JPH0769880A

JPH0769880A - 経皮吸収製剤

Info

Publication number: JPH0769880A
Application number: JP6498794A
Authority: JP
Inventors: Sumiko Kawaguchi; 須美子川口; Tatsutake Shimizu; 達丈清水; Kiyoshi Kuriyama; 澄栗山
Original assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Current assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Priority date: 1993-06-28
Filing date: 1994-04-01
Publication date: 1995-03-14

Abstract

(57)【要約】【目的】硝酸エステルによって生じる頭痛を抑えるこ
とができ、所期の薬効を発現させるに充分な血中濃度で
抗狭心症剤である硝酸エステルを投与することができ、
さらに冠状動脈狭窄による血液凝固により狭心症の症状
が悪化するのを予防しうる経皮吸収製剤の提供する。【構成】基剤、抗狭心症剤及び鎮痛作用と血液抗凝固
作用とを有する薬物からなり、前記抗狭心症剤が硝酸エ
ステルであり、前記鎮痛作用と血液抗凝固作用とを有す
る薬物がアニリン系化合物、サリチル酸系化合物、ピラ
ゾロン系化合物、フェニル酢酸系化合物、フェニルプロ
ピオン酢酸系化合物、インドメタシン、アセメタシン、
マレイン酸プログルメタシン、グラフェニン、トルメチ
ンナトリウム、ブコローム、スリンダク、ピロキシカム
及びテノキシカムよりなる群から選ばれる少なくとも一
種の化合物である経皮吸収製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、経皮吸収製剤に関す
る。さらに詳しくは、硝酸エステルによって生じる頭痛
を抑えることができ、抗狭心症剤である硝酸エステル
を、所期の薬効を発現させるに充分な血中濃度で投与す
ることができる経皮吸収製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】硝酸エステルは抗狭心症作用を有する薬
物として重用されている。しかし硝酸エステルを経口投
与した場合、胃又は腸内のｐＨ値や食物残渣の有無等の
投与環境の状態により吸収性が左右され、その吸収量が
一定しないため、時として薬物の血中濃度の急激な上昇
が生じて、起立性貧血等の副作用が生じることがある。
また、経口投与では、上記硝酸エステルは血中における
有効濃度の持続時間が短いため、睡眠中の狭心症発作を
抑制できない場合がある。

【０００３】上記問題点を解決するために、一定した有
効血中濃度を長時間持続でき、しかも利便性を有する経
皮吸収製剤が提案されており、例えば、特開昭５３−７
３７９２号公報には、ニトログリセリンを主成分とする
薬物を基剤に含有させた皮膚外用剤が、特開昭５７−１
１６０１１号公報には、硝酸イソソルビド又は四硝酸ペ
ンタエリスリトールを、ガラス転移温度が−７０〜−１
０℃であり常温で感圧接着性を有する重合物に含有させ
た経皮吸収貼付剤が、それぞれ開示されている。

【０００４】しかし、上記各製剤は、所期の薬効を発現
させるに充分な血中濃度を持続すると、副作用として硝
酸エステルによる頭痛が生じる欠点があった。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記に鑑
み、硝酸エステルによって生じる頭痛を抑えることがで
き、所期の薬効を発現させるに充分な血中濃度で抗狭心
症剤である硝酸エステルを投与することができ、さらに
冠状動脈狭窄による血液凝固により狭心症の症状が悪化
するのを予防しうる経皮吸収製剤の提供を目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明の要旨は、経皮吸
収製剤を、基剤、抗狭心症剤及び鎮痛作用と血液抗凝固
作用とを有する薬物で構成するところに存する。

【０００７】上記抗狭心症剤としては、抗狭心症作用を
有する硝酸エステルであれば特に限定されず、例えば、
硝酸イソソルビド（以下「ＩＳＤＮ」という）、ニトロ
グリセリン、四硝酸ペンタエリスリトール、ニコランジ
ル等が挙げられる。

【０００８】上記抗狭心症剤の含有量は、硝酸エステル
の種類により異なるが、少なすぎると薬効が低下し、多
すぎると頭痛等の副作用が起こり易くなるので、通常、
本発明の経皮吸収製剤（以下「本製剤」という）中０．
５〜４０重量％が好ましい。

【０００９】上記鎮痛作用と血液抗凝固作用とを有する
薬物は、アニリン系化合物、サリチル酸系化合物、ピラ
ゾロン系化合物、フェニル酢酸系化合物、フェニルプロ
ピオン酢酸系化合物、インドメタシン、アセメタシン、
マレイン酸プログルメタシン、グラフェニン、トルメチ
ンナトリウム、ブコローム、スリンダク、ピロキシカム
及びテノキシカムよりなる群から選ばれる少なくとも一
種の化合物である。

【００１０】上記アニリン系化合物としては、例えば、
アセトアミノフェン、フェナセチン等が挙げられ、上記
サリチル酸系化合物としては、例えば、アスピリン、ア
スピリンアルミニウム、エテンザミド、サリチル酸コリ
ン等が挙げられ、上記ピラゾロン系化合物としては、例
えば、アンチピリン等が挙げられる。

【００１１】上記フェニル酢酸系化合物としては、例え
ば、フェンブフェン、ジクロフェナクナトリウム等が挙
げられ、上記フェニルプロピオン酢酸系化合物として
は、例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロ
キセン、フェノプロフェンカルシウム、プラノプロフェ
ン等が挙げられる。

【００１２】上記鎮痛作用と血液抗凝固作用とを有する
薬物の含有量は、薬物の種類により異なるが、少なすぎ
ると頭痛等の副作用低減効果が低下し、多すぎると本製
剤の本来の薬効である抗狭心症作用効果が低下するの
で、本製剤中０．０１〜５０重量％が好ましい。

【００１３】上記鎮痛作用と血液抗凝固作用とを有する
薬物の含有量は、抗狭心症剤である硝酸エステルの種類
によっても異なり、例えば、ＩＳＤＮを用いた場合、Ｉ
ＳＤＮ１重量部に対して、アセトアミノフェン１０〜３
０重量部、フェナセチン１０〜２５重量部、アスピリン
１０〜１００重量部、アスピリンアルミニウム１０〜１
２０重量部、エテンザミド０．５〜５重量部、サリチル
酸コリン２０〜１００重量部、アンチピリン５〜２０重
量部、フェンブフェン５〜１２重量部、ジクロフェナク
ナトリウム１０〜３０重量部、イブプロフェン５０〜７
０重量部、ケトプロフェン３〜７重量部、ナプロキセン
２０〜７０重量部、フェノプロフェンカルシウム１０〜
１００重量部、プラノプロフェン６〜９重量部、インド
メタシン２〜３重量部、アセメタシン２〜４重量部、マ
レイン酸プログルメタシン８〜１０重量部、グラフェニ
ン１０〜３０重量部、トルメチンナトリウム１０〜３０
重量部、ブコローム５０〜１３０重量部、スリンダク２
０〜４０重量部、ピロキシカム１〜３重量部、テノキシ
カム０．５〜２．５重量部が好ましい。

【００１４】本製剤の剤型としては、基剤を有する経皮
吸収製剤であれば特に限定されず、例えば、基剤そのも
のからなる軟膏剤、リニメント剤、ローション剤等；基
剤を支持体に積層してなるパップ剤、プラスター剤、パ
ッチ剤、テープ剤等が挙げられる。上記軟膏剤、リニメ
ント剤、ローション剤、パップ剤、プラスター剤、パッ
チ剤等は、有効成分を基剤中に溶解又は混合分散させて
クリーム状、ペースト状、ジェリー状、ゲル状、乳液
状、液状等の形状としたものであり、上記テープ剤等は
有効成分及び経皮吸収促進剤を基剤である粘着剤中に溶
解又は混合分散させたものである。

【００１５】上記基剤としては、薬学的に許容しうるも
のであればよく、従来から軟膏剤、リニメント剤、ロー
ション剤等に用いられていたものが使用でき、本製剤の
剤型に応じて適宜選定され、例えば、アルギン酸ナトリ
ウム、ゼラチン、コーンスターチトラガントガム、メチ
ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース、デキストリン、カルボキシメチル
デンプン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナト
リウム、メトキシエチレン−無水マレイン酸共重合体、
ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン等のポリマ
ー；ミツロウ、オリーブ油、カカオ油、ゴマ油、ダイズ
油、ツバキ油、落花生油、牛油、豚油、ラノリン等の油
脂；白色ワセリン；パラフィン；プラスチベース；ハイ
ドロカーボンゲル；ミリスチン酸イソプロピル、セバシ
ン酸ジエチル等の高級脂肪族エステル；ステアリン酸等
の高級脂肪酸；セチルアルコール、ステアリルアルコー
ル等の高級アルコール；エタノール；ポリエチレングリ
コール；水等が挙げられる。

【００１６】上記基剤は、必要に応じて、カオリン、ベ
ントナイト、酸化亜鉛、酸化チタン等の無機充填剤；粘
度調節剤；老化防止剤；ｐＨ調節剤等が添加されていて
もよく、さらに、パップ剤に使用する際には、グリセリ
ン、プロピレングリコール等の保湿剤が添加されていて
もよい。

【００１７】上記支持体は、特に限定されず、その剤型
（例えば、パップ剤、プラスター剤、テープ剤等）に応
じて適宜選択されるが、有効成分が不透過又は難透過性
であって柔軟なものが好ましく、例えば、酢酸セルロー
ス、エチルセルロース、ポリエチレン、ポリプロピレ
ン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合
体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−酢酸ビ
ニル−一酸化炭素共重合体、エチレン−ブチルアクリレ
ート−一酸化炭素共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリ
ウレタン、ナイロン、ポリエチレンテレフタレート、ポ
リブチレンテレフタレート等の樹脂フィルム、アルミニ
ウムシート等が挙げられ、これらの積層シートであって
もよく、織布や不織布と積層されてもよい。

【００１８】上記粘着剤は、薬学的に許容しうるもので
あれば特に限定されず、例えば、アクリル系粘着剤、ゴ
ム系粘着剤、シリコーン系粘着剤、ウレタン系粘着剤等
が挙げられ、特にアクリル系粘着剤及びゴム系粘着剤が
好ましい。また、粘着剤の性状は溶剤系、エマルジョン
系、ホットメルト系等任意のものであってよい。

【００１９】上記アクリル系粘着剤は、アクリル（メ
タ）アクリレートを共重合して得られるポリアクリル
（メタ）アクリレート、又は、アクリル（メタ）アクリ
レートと共重合可能な多官能性モノマーやその他のビニ
ルモノマーとの共重合体を主体とする粘着剤である。上
記アクリル（メタ）アクリレートとしては、特に限定さ
れず、例えば、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレー
ト、ドデシル（メタ）アクリレート等が挙げられ、上記
多官能性モノマーとしては、特に限定されず、例えば、
１，６−ヘキサングリコールジメタクリルレート、テト
ラエチレングリコールジアクリレート等が挙げられ、上
記その他のビニルモノマーとしては、例えば、Ｎ−ビニ
ル−２−ピロリドン、酢酸ビニル等が挙げられる。

【００２０】上記ゴム系粘着剤は天然ゴム、スチレン−
イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−オ
レフィン−スチレンブロック共重合体等のゴムを含有す
る粘着剤であって、一般に、ロジン、水添ロジン、ロジ
ンエステル、テルペン樹脂、テルペンフェノール樹脂、
石油系樹脂、クマロン樹脂、クマロン−インデン樹脂等
の粘着付与剤が添加されてなる。

【００２１】

【実施例】以下に実施例を掲げて、本発明をさらに詳し
く説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。なお、以下「部」とあるのは「重量部」を意味す
る。実施例１〜２３及び比較例１表１及び表２に示した所定量（部）のハイドロカーボン
ゲル、抗狭心症剤である硝酸エステルとしてＩＳＤＮ、
及び、鎮痛作用と血液抗凝固作用とを有する薬物を乳鉢
に供給し、ハイドロカーボンゲルに他の添加物が溶解す
るまで混練して軟膏剤を得た。

【００２２】

【表１】

【００２３】

【表２】

【００２４】実施例２４アクリル系粘着剤の合成２−エチルヘキシルアクリレート３０２．０部、Ｎ−ビ
ニル−２−ピロリドン９８．０部、１，６−ヘキサング
リコールジメタクリレート０．０４部及び酢酸エチル４
００．０部を、攪拌装置及び冷却装置付きセパラブルフ
ラスコに供給し、攪拌及び窒素置換しながら６０℃に昇
温した。次いで、過酸化ラウロイル２．０部をシクロヘ
サン１００．０部に溶解した溶液を１０分割し、その１
をセパラブルフラスコに添加して重合を開始した。重合
開始後、５時間目から残部の９を１時間間隔で添加し、
添加終了後さらに１９時間反応した。なお、粘度調節の
ため反応開始後、５時間毎に酢酸エチルを４８部づつ５
回添加した。反応終了後、冷却し、次いで酢酸エチルを
追加して固形分濃度が３５重量％の粘着剤溶液を得た。

【００２５】テープ剤の作成上記粘着剤溶液に、ＩＳＤＮ及びエテンザミドを全固形
分（アクリル系粘着剤＋ＩＳＤＮ＋エテンザミド）中の
濃度がそれぞれ１２重量％及び１０重量％となるように
加えて、液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合
液を得た。得られた混合液を、シリコン処理されたポリ
エチレンテレフタレートフィルム（厚さ３８μｍ）上に
塗布した後、６０℃で３０分間乾燥して厚さ８３μｍの
粘着剤層を形成した。次いで、厚さ３４μｍのポリエチ
レンテレフタレート・エチレン−酢酸ビニル共重合体積
層フィルムのエチレン−酢酸ビニル共重合体上に上記粘
着剤層を転写してテープ剤を得た。

【００２６】実施例２５アクリル系粘着剤の合成オクチルアクリレート８０．０部、エチルアクリレート
１００．０部、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン２０．０部
及び酢酸エチル２００．０部を用いた以外は実施例２４
と同様にして固形分濃度が３５重量％の粘着剤溶液を得
た。テープ剤の作成上記粘着剤溶液に、四硝酸ペンタエリスリトール及びエ
テンザミドを全固形分（アクリル系粘着剤＋四硝酸ペン
タエリスリトール＋エテンザミド）中の濃度がそれぞれ
１５重量％及び１０重量％となるように加え、粘着剤層
の厚みを８０μｍとした以外は、実施例２４と同様にし
てテープ剤を得た。

【００２７】実施例２６ゴム系粘着剤の調製スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（シ
ェル化学社製、商品名；カリフレックスＴＲ１１０７）
１００部、脂環族水素添加石油樹脂（荒川化学社製、商
品名；アルコン−Ｐ９０）１４０部、ポリブテン（日石
化学社製、ＨＶ−３００）２５部及びシクロヘキサン４
９０部を、攪拌装置及び冷却装置付きセパラブルフラス
コに供給し、２５℃で１０時間攪拌して溶解し、固形分
濃度が３５重量％の粘着剤溶液を得た。テープ剤の作成上記溶液に、ニトログリセリン及びアンチピリンを全固
形分（アクリル系粘着剤＋ニトログリセリン＋アンチピ
リン）中の濃度がそれぞれ３重量％及び１０重量％とな
るように加え、粘着剤層の厚みを２２５μｍとした以外
は、実施例２４と同様にしてテープ剤を得た。

【００２８】実施例２７エテンザミドにかえてアセトアミノフェン５０重量％と
した以外は、実施例２４と同様にしてテープ剤を得た。

【００２９】実施例２８エテンザミドにかえてアスピリン５０重量％とした以外
は、実施例２４と同様にしてテープ剤を得た。

【００３０】実施例２９エテンザミドにかえてイブプロフェン１０重量％とした
以外は、実施例２４と同様にしてテープ剤を得た。

【００３１】比較例２エテンザミドを用いなかった以外は、実施例２４と同様
にしてテープ剤を得た。

【００３２】比較例３エテンザミドを用いなかった以外は、実施例２５と同様
にしてテープ剤を得た。

【００３３】比較例４アンチピリンを用いなかった以外は、実施例２６と同様
にしてテープ剤を得た。

【００３４】皮膚透過量試験実施例１〜２９及び比較例１〜４で得られた経皮吸収製
剤を用い、図１に示した拡散セル１により、皮膚透過量
（μｇ）を測定した。拡散セル１は、有底円筒状のレセ
プター槽２と、同槽２の上に配置された有底円筒状のド
ナー槽３から形成されている。ドナー槽３の底壁中央部
には開口部４が設けられており、底壁は周囲方向に延設
されフランジ５が設けられている。レセプター槽２の上
部にはフランジ６が設けられ、側壁には側方に突出した
サンプリング口７が取り付けれらている。フランジ５と
フランジ６が対向して重ね合わされ、ドナー槽３とレセ
プター槽２が気密状かつ同心状に積み重ねられている。
また、レセプター槽２の内部にはマグネット攪拌子９が
入れてある。

【００３５】ヘアレスマウス（６週齢、雄）を頸椎脱臼
により屠殺した後、直ちに背部皮膚を剥離し、皮下脂肪
と筋層を除去して約５ｃｍ×５ｃｍの皮膚片８を得た。
得られた皮膚片８を拡散セル１のフランジ５とフランジ
６との間に挟着し、ドナー層３の開口部４を皮膚片８で
完全に閉じた。上記得られた経皮吸収製剤１０を円形
（３．１４ｃｍ²）に切除し（実施例１〜２３及び比較
例１の場合は、３．１４ｃｍ²の大きさの円形ポリエチ
レンテレフタレートフィルム上に、上記得られた軟膏剤
を展延したものを使用。）、粘着剤層が皮膚片８に接す
るように皮膚片８の中央に貼付した。

【００３６】レセプター層２にはレセプター溶液を満た
し、温度３７℃に保持された恒温槽内に設置し、マグネ
ット攪拌装置によりマグネット攪拌子９を回転させて攪
拌した。試験開始後、２４時間後に、サンプリング口７
からレセプター液１ｍｌを採取し、採取したレセプター
液中の薬物量を高速クロマトグラフィーにより測定し
た。レセプター液の採取に際しては、採取後レセプター
液を補充した。また、試験はサンプル数ｎ＝３で行い、
平均値を計算した。結果を表３〜表５に示した。

【００３７】なお、レセプター液は、ＮａＨ₂ＰＯ₄５
×１０^-4ｍｏｌ、Ｎａ₂ＨＰＯ₄２×１０^-4ｍｏｌ、Ｎ
ａＣｌ１．５×１０^-1ｍｏｌ及びゲンタマイシン１０ｐ
ｐｍが溶解された水溶液にＮａＯＨの１Ｎ水溶液を添加
してｐＨを７．２に調製した水溶液８０部に、ポリエチ
レングリコール４００を２０部溶解することにより得
た。

【００３８】ヒト貼付性試験実施例２４、２６〜２９並びに比較例２及び比較例４で
得られた経皮吸収製剤を円形（４０ｃｍ²）に切断し、
各製剤を健常人男子５人の胸部に２４時間貼付した。貼
付終了後、経皮吸収製剤を回収し、経皮吸収製剤中の薬
物（ＩＳＤＮ及びニトログリセリン）の残存量を液体ク
ロマトグラフィーにより測定し、初期の薬物（ＩＳＤＮ
及びニトログリセリン）含有量から上記残存量を差し引
き、ヒトへの移行量を求めた。また、それぞれの経皮吸
収製剤について貼付時の頭痛の有無をモニターした。結
果を表３及び表５に示した。表中（ａ）は硝酸エステル
を、（ｂ）は鎮痛作用と血液抗凝固作用とを有する化合
物を、それぞれ示す。

【００３９】

【表３】

【００４０】

【表４】

【００４１】

【表５】

【００４２】血液抗凝固作用実施例２４、２６〜２９並びに比較例２及び比較例４で
得られた経皮吸収製剤を円形（３．１４ｃｍ²）に切断
し、各製剤を電気バリカン及び電気シェーバーで剪毛し
たラット（体重３２０〜４００ｇ）背部皮膚に２４時間
貼付した後、尾の先端をカミソリで切断し、ペントバル
ビタール（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）麻酔下、直ち
に３７℃に加温した生理食塩液中にラットの尾を浸し
た。１５秒以上の止血が得られた場合を止血と判断し、
その時間を測定した。なお、３０分以上出血が続いた場
合、３０分とした。また、対照として、生理食塩液及び
ヘパリン（１００ｕｎｉｔ／ｋｇ、静脈内投与）を投与
したものについても同様の操作を行った。結果を表６に
示した。

【００４３】

【表６】

【００４４】

【発明の効果】本発明の経皮吸収製剤は、抗狭心症剤で
ある硝酸エステルと、鎮痛作用と血液抗凝固作用とを有
する薬物とを併用してあるので、前記硝酸エステルによ
って生じる頭痛を抑えることができ、抗狭心症剤である
硝酸エステルを所期の薬効を発現させるに充分な血中濃
度で投与することができ、しかも血液抗凝固作用によ
り、冠動脈閉塞を予防することにより、抗狭心症作用を
さらに高めることが可能となる。

【図面の簡単な説明】

【図１】皮膚透過性試験に用いた拡散セルの斜視図。

【符号の説明】１拡散セル２レセプター槽３ドナー槽４開口部５、６フランジ７サンプリング口８皮膚片９マグネット攪拌子１０経皮吸収製剤

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/19 9454−4Ｃ 31/40 9454−4Ｃ 31/415 9454−4ＣＡＣＢ 9454−4Ｃ 31/47 9454−4Ｃ 31/495 9454−4Ｃ 31/54 9454−4Ｃ 31/60 9454−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】基剤、抗狭心症剤及び鎮痛作用と血液抗
凝固作用とを有する薬物からなり、前記抗狭心症剤が硝
酸エステルであり、前記鎮痛作用と血液抗凝固作用とを
有する薬物がアニリン系化合物、サリチル酸系化合物、
ピラゾロン系化合物、フェニル酢酸系化合物、フェニル
プロピオン酢酸系化合物、インドメタシン、アセメタシ
ン、マレイン酸プログルメタシン、グラフェニン、トル
メチンナトリウム、ブコローム、スリンダク、ピロキシ
カム及びテノキシカムよりなる群から選ばれる少なくと
も一種の化合物であることを特徴とする経皮吸収製剤。