JPH0770012A - 興奮性アミノ酸レセプターアンタゴニストの製造方法および中間体 - Google Patents

興奮性アミノ酸レセプターアンタゴニストの製造方法および中間体

Info

Publication number
JPH0770012A
JPH0770012A JP5289169A JP28916993A JPH0770012A JP H0770012 A JPH0770012 A JP H0770012A JP 5289169 A JP5289169 A JP 5289169A JP 28916993 A JP28916993 A JP 28916993A JP H0770012 A JPH0770012 A JP H0770012A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
alkenyl
group
hydrogen
con
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP5289169A
Other languages
English (en)
Inventor
Anita Melikian-Badalian
アニタ・メリキアン−バダリアン
Paul L Ornstein
ポール・レスリー・オーンスタイン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of JPH0770012A publication Critical patent/JPH0770012A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/49—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/44—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 興奮性アミノ酸レセプタ−アンタゴニストの
調製に有用な新規な中間体を提供する。さらに中枢神経
系活性を有するヒドロイソキノリン化合物をエナンチオ
マ−選択的に調製する方法を提供する。 【構成】 一般式Ｉの中間体化合物及び一般式IIのヒド
ロイソキノリン化合物。 具体例にはそれぞれ、メチル２Ｓ−２−Ｎ−アクリロイ
ル−２−Ｎ−ベンジルアミノ−６−オキソ−ヘプタ−４
−Ｅ−エノエート及び３Ｓ，４ａＳ，８ａＲ−Ｎ−ベン
ジル−１，６−ジオキソ−１，２，３，４，４ａ，５，
６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カル
ボキシレートがある。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、興奮性アミノ酸レセプ
タ−アンタゴニストの製造に有用な新規な中間体、およ
び中枢神経系活性を有するヒドロイソキノリン化合物を
エナンチオマ−選択的に製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】中枢神経系における興奮性シナプス伝達
の支配的なメディエ−タ−としての、グルタミン酸およ
びアスパラギン酸のような興奮性アミノ酸の役割は十分
確認されている（Watkins & Evans, Ann. Rev. Pharmac
ol. Toxicol., 21, 165 (1981); Monaghan, Bridges,
およびCotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 3
65 (1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen, およびHonor
e, Trans. Pharm. Sci.,11, 25 (1990)）。これらのア
ミノ酸は、興奮性アミノ酸レセプタ−を介して、シナプ
ス伝達の最初に機能する。これらのアミノ酸はまた、
運動制御、呼吸、心血管調節、感覚知覚、および認識等
のような他の様々な生理学的プロセスにも関与してい
る。
【０００３】興奮性アミノ酸（ＥＥＡ）レセプタ−は、
大きく２つのタイプに分類される。ニュ−ロンの細胞膜
中のカチオンチャンネルの開始に直接関係するレセプタ
−は、「イオノトロピック」レセプタ−と呼ばれる。こ
のタイプのレセプタ−は、少なくとも３つのサブタイプ
に細分類される。これは、選択的アンタゴニストである
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルタ−ト（ＮＭＤＡ）、α−ア
ミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソザゾ−ル−４−
プロピオン酸（ＡＭＰＡ）、およびカイニン酸（ＫＡ）
の減極作用によって定義される。第二のタイプは、Ｇタ
ンパク質あるいは第二メッセンジャ−に結合した「メタ
ボトロピック」興奮性アミノ酸レセプタ−である。この
第二のタイプは、アゴニストのキスキアラ−ト、イボテ
ナ−ト、あるいはトランス−１−アミノシクロペンタン
−１、３−ジカルボン酸で活性化された場合、シナプス
後細胞中での増幅されたホスホイノシタイド加水分解に
至る。両方のタイプのレセプタ−とも、興奮性経路に沿
った通常のシナプス伝達を媒介するのみならず、生涯に
わたるシナプス伝達の効率の変化および発達の間におけ
るシナプス連結の改変にも関与しているようである（Sc
hoepp, Bockaert,およびSladeczek, Trends in Pharmac
ol. Sci., 11, 508 (1990); McDonaldおよびJohnson, B
rain Research Reviews, 15, 41 (1990)）。
【０００４】興奮性アミノ酸レセプタ−の過剰なあるい
は不適切な刺激により、興奮性毒性として知られる機構
によって、ニュ−ロン細胞の打撃あるいは損失が起き
る。このプロセスは、様々な条件下でのニュ−ロンの退
化を媒介していると言われている。このようなニュ−ロ
ンの退化の医学的な結果からみて、このような神経学的
退化プロセスの減少が、重要な治療上の目的となってい
る。
【０００５】興奮性アミノ酸の興奮性毒性は、多くの急
性および慢性の神経退化の症状の病態生理学に関連して
いる。このような症状には、心臓バイパス手術および移
植の後の大脳欠損、発作、大脳性虚血、脊髄損傷、頭損
傷、アルツハイマ−病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性
側策硬化症、エイズ痴呆症、分娩時の低酸素症、心拍低
下、低血糖誘発ニュ−ロン損傷、眼の損傷、ならびに特
発性および薬剤誘導性パ−キンソン病が含まれる。グル
タミン酸塩機能不全により引き起こされる、他の神経学
的症状は、神経調節を必要とする。これらの神経学的症
状には、筋肉の痙攣、偏頭痛、尿失禁、精神病、アヘン
耐性および禁断、不安、悪阻、尿水腫、慢性の痛み、痙
攣、および遅発性ジスキネジアが含まれる。ＮＭＤＡレ
セプタ−アンタゴニストのような神経保護剤を使用する
ことは、このような障害を治療するのに、および／ある
いはこれらの障害に関連した神経学的打撃の量を減少さ
せるのに、有用であると考えられている。ＥＡＡアンタ
ゴニストもまた、鎮痛剤として有用である。
【０００６】多くのＥＡＡレセプタ−アンタゴニスト、
特にＮＭＤＡレセプタ−アンタゴニストは、ヒドロイソ
キノリンを基にした構造を有している。
【０００７】一般的なヒドロイソキノリンおよびアルカ
ロイド化合物の合成は、これまで困難であった。キニン
の構造は、１９００年代の始めに解明されたが、それか
ら３０年間は、キニンの全体の合成について文献は出な
かった。アルカロイドの大量生産に適したプロセスは、
特にわかりにくかった。１つの既知のヒドロイソキノリ
ンの調製法では、立体選択性を強化し得る。しかし、こ
の方法は、光学異性のない出発物質を用いているため、
この方法による産物は、ラセミ体混合物である（Wilso
n, S., Di Grandi J., J. Org. Chem. 56, 4766-4772
(1991)）。
【０００８】
【発明の要旨】本発明は、ヒドロイソキノリン化合物を
製造するための高度にエナンチオマ−選択的な方法を提
供する。驚くべきことに、本発明の特許請求の範囲に記
載のエナンチオマ−選択的方法では、非ラセミ体の出発
物質を用いて、実質的にエナンチオマ−として純粋な非
ラセミ体の産物を得る。さらに、新規なＣ３置換中間体
は、相対的および絶対的な立体制御を促進し、一方、本
発明の方法を用いて非ラセミ体の産物を生産する。
【０００９】このような新規な中間体の１つのグル−プ
は、以下の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容
し得る塩である：
【化５】 Ｒ11は、ＣＯ2Ｒ2、ＣＯＮ（Ｒ2）2、ＣＮ、ＣＨ2Ｏ
Ｈ、あるいは保護されたヒドロキシメチルであり；Ｒ2
は、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケ
ニル、アリ−ル、およびＣ7−Ｃ16アリ−ルアルキルで
あり； あるいはＣＯＮ（Ｒ2）2のＲ2基は、窒素と共
に、複素環式３〜８員環を形成し；Ｒ3は、水素、Ｃ1−
Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、ＣＯＮ（Ｒ6）2、
ＳＯ2Ｒ6、ＣＯＲ6、ＣＯ2Ｒ6、あるいはベンジルであ
り、または、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキ
ル、ＮＯ2、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ3−Ｃ
6アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ3）
アルキル、フェニル、Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ5
−Ｃ8シクロアルケニル−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ＣＯ
Ｒ2、Ｃ1−Ｃ10アルカノイル、ＯＲ2、およびＣ7−Ｃ16
アリ−ルアルキルからなる群より独立して選択される１
つから２つの置換基を有する置換されたベンジルであ
り； または、Ｒ11とＲ3はともに、複素環式５〜７員
環を形成し； Ｒ4は、水素、ＳＯ2Ｒ7、ＣＯ2Ｒ7、ＳｉＭｅ3、あるい
はＣＨＯであり；Ｒ5は、シリル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、
あるいはＣ1−Ｃ10アルカノイルであり；そして、Ｒ6お
よびＲ7は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリ−ル、Ｃ7−Ｃ16ア
リ−ルアルキルおよびＣ3−Ｃ6アルケニルからなる群よ
り独立して選択される）。
【００１０】本発明の中間体の他のグル−プは、以下の
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩
である：
【化６】 （ここで、Ｒ11、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、およびＸ
は前述の通りであり；Ｘが−ＣＨ2−の時、Ｒ11はＣＯ2
Ｒ2であり、Ｒ4は水素であり、そしてＲ3は、Ｃ1−Ｃ6
アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、ＣＯＮ（Ｒ6）2、ＳＯ
2Ｒ6、ＣＯＲ6、ベンジル、およびＣ1−Ｃ6アルキル、
Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＮＯ2、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ
6）アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロア
ルキル−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、フェニル、Ｃ5−Ｃ8シ
クロアルケニル、Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル−（Ｃ1−
Ｃ3）アルキル、ＣＯＲ2、Ｃ1−Ｃ10アルカノイル、Ｏ
Ｒ2、およびＣ7−Ｃ16アリ−ルアルキルからなる群より
独立して選択される１つから２つの置換基を有する置換
されたベンジル、からなる群より選択され； Ｒ10は、シリル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、あるいはＣ1−Ｃ
10アルカニオイルである）。
【００１１】本発明はさらに、次式（ＩＩａ）の化合物
またはその薬学的に許容し得る塩をエナンチオマ−選択
的に製造する方法であって式：
【化７】 （ここで、Ｒ11、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｑ、Ｒ10、およ
びＸは前述の通りであり；Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ6アル
キル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、ＣＯＮ（Ｒ6）2、ＳＯ
2Ｒ6、ＣＯＲ6、ＣＯ2Ｒ6、ベンジル、およびＣ1−Ｃ6
アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＮＯ2、ハロ、ハ
ロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−
Ｃ8シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、フェニ
ル、Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ5−Ｃ8シクロアルケ
ニル−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ＣＯＲ2、Ｃ1−Ｃ10アル
カノイル、ＯＲ2、およびＣ7−Ｃ16アリ−ルアルキルか
らなる群より独立して選択される１つから２つの置換基
を有する置換されたベンジルであり；Ｒ11とＲ3はとも
に、複素環式５〜７員環を形成する）で示される化合物
の製造方法であって、以下の式（Ｉａ）の基質またはそ
の薬学的に許容し得る塩を、有機溶媒の存在下において
シリル化合物および第三アミンと接触させる工程を含む
製造方法を提供するものである：
【化８】 （ここで、Ｒ1、Ｒ11、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｘ
は、前述の通りである）。
【００１２】
【発明の構成】本明細書では、用語「シリル化合物」
は、Ｓｉ（Ｒ14）3Ｙ、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｓｉ（Ｒ
14）2Ｙ、あるいは（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2Ｓｉ（Ｒ14）
Ｙであり、ここでＹは、ハロゲン化物あるいはＯＳＯ2
ＣＦ3（トリフラ−ト）であり；そして、Ｒ14は、Ｃ1−
Ｃ6アルキルおよびアリ−ルからなる群より独立して選
択される。シリル化合物が１つより多いＲ14を有すると
き、Ｒ14基は、それぞれＣ1−Ｃ6アルキルおよびアリ−
ルからなる群より独立して選択される。
【００１３】もっとも好ましいシリル化合物は、Ｓｉ
（Ｒ14）3Ｙおよび（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｓｉ（Ｒ14）2
Ｙである。ここで、Ｒ14は、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびア
リ−ルからなる群より選択され、Ｙは、ハロゲン化物あ
るいはトリフラ−トである。特に好ましいシリル化合物
は、トリフラ−トおよび塩化物である。もっとも好まし
いシリルトリフラ−トは、トリメチルシリルトリフラ−
ト、トリエチルシリルトリフラ−ト、および第三ブチル
ジメチルシリルトリフラ−トである。用語「トリフラ−
ト」は、トリフルオロメタンスルフォナ−トのことをい
う。
【００１４】本明細書の用語「シリル」は、Ｓｉ
（Ｒ14）3、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｓｉ（Ｒ14）2、ある
いは（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2Ｓｉ（Ｒ14）のことをい
う。ここで、Ｒ14は、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびアリ−ル
からなる群より独立して選択される。シリルが１つより
多いＲ14を有するとき、Ｒ14基は、それぞれＣ1−Ｃ6ア
ルキルおよびアリ−ルからなる群より独立して選択され
得る。
【００１５】もっとも好ましいシリルは、Ｓｉ（Ｒ14）
3および（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｓｉ（Ｒ14）2である。こ
こで、Ｒ14は、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびアリ−ルからな
る群より選択される。特にもっとも好ましいシリルは、
トリメチルシリル、トリエチルシリル、および第三ブチ
ルジメチルシリルである。
【００１６】用語「保護されたヒドロキシメチル」は、
式−ＣＨ2ＯＲ12の置換基をいう。ここで、Ｒ12は、ヒ
ドロキシ保護基のことである。「ヒドロキシ保護基」
は、化合物中の他の基が反応する間、その化合物中のヒ
ドロキシ基をブロックあるいは保護するのに通常用いら
れるヒドロキシ基の置換基のことをいうものとして当該
分野で知られている。ヒドロキシ保護基としては、例え
ば、Ｃ1−Ｃ6アルキル、（Ｃ1−Ｃ3アルキル）ＯＣ
Ｈ3、（Ｃ1−Ｃ3アルキル）Ｓｉ（Ｒ13）3、（Ｃ1−Ｃ3
アルキル）ＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2Ｏ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）
ＯＣＨ3、Ｒ13Ｃ（Ｏ）およびシリルが挙げられる。こ
こで、Ｒ13は、Ｃ1−Ｃ6アルキルあるいはアリ−ルであ
る。好ましいヒドロキシ保護基には、Ｃ1−Ｃ3アルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ2アルキル）ＯＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ2アルキ
ル）Ｓｉ（Ｒ13）3、（Ｃ1−Ｃ2アルキル）ＯＣＨ2Ｐ
ｈ、およびシリルが包含される。もっとも好ましいヒド
ロキシ保護基は、シリル、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、
ＣＨ2ＣＨ2Ｓｉ（ＣＨ3）3、Ｃ1−Ｃ3アルキル、および
ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈである。さらに、これらの基の例は、
E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistr
y", J.G.W. McOmie編、 PlenumPress, New York, N.Y.,
1973, および T.W. Green, "Protective Groups in Or
ganic Synthesis", John Wiley およびSons, New Yor
k, N.Y., 1981に記載されている。
【００１７】用語「有機溶媒」には、ハロゲン化炭化水
素、エ−テル、トルエン、キシレン、ベンゼン、および
テトラヒドロフランのような炭素を含む溶媒が包含され
る。より好ましい有機溶媒には、ハロゲン化炭化水素お
よびテトラヒドロフランが含まれる。特に好ましいの
は、ハロゲン化炭化水素であり、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ
3、およびＣｌＣＨ2ＣＨ2Ｃｌなどのハロゲン化炭化水
素が含まれる。
【００１８】用語「ハロゲン化炭化水素」は、式Ｃ1−
Ｃ6アルキル−（Ｒ16）n、Ｃ3−Ｃ6アルケニル−
（Ｒ16）n、アリ−ル−（Ｒ16）n、Ｃ3−Ｃ8シクロアル
キル−（Ｒ16）n、 Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル−（Ｒ
16）n、（Ｃ7−Ｃ16）アリ−ルアルキル−（Ｒ16）n、
Ｃ5−Ｃ8シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−（Ｒ
16）n、Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル−（Ｃ1−Ｃ3）アル
キル−（Ｒ16）n、およびＣ1−Ｃ10アルカノイル−（Ｒ
16）nの溶媒を言う。ここで、Ｒ16は、クロロ、フルオ
ロ、およびブロモからなる群より独立して選択される。
Ｒ16ハロゲンは、いずれかの利用し得る炭素原子のとこ
ろで置換され得る。より好ましいハロゲン化炭化水素
は、Ｃ1−Ｃ6アルキル−（Ｒ16）nおよびＣ3−Ｃ6アル
ケニル−（Ｒ16）nである。もっとも好ましいハロゲン
化炭化水素は、Ｒ16がクロロであるＣ1−Ｃ6アルキル−
（Ｒ16）nおよびＣ3−Ｃ6アルケニル−（Ｒ16）nであ
る。 18、およびＲ19は、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ6
アルケニル、アリ−ル、Ｃ5−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5
−Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ7−Ｃ16アリ−ルアルキル、
Ｃ5−Ｃ8シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、およ
びＣ5−Ｃ8シクロアルケニル−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルか
らなる群より独立して選択される。あるいは、Ｒ17およ
びＲ18は窒素と共に、３つのＣ1−Ｃ5アルキル置換基ま
でで置換され得る、複素環式飽和３〜８員環を形成す
る。あるいは、Ｒ17およびＲ18は窒素と共に、複素環式
不飽和３〜８員環を形成する。好ましい第三アミンは、
Ｒ17、Ｒ18、およびＲ19が、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、
およびＣ3−Ｃ6アルケニルからなる群より独立して選択
されるものか、あるいはＲ17およびＲ18が窒素と共に、
複素環式飽和５〜８員環を形成するものである。好まし
い第三アミンの例には、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、ピリジン、２、４、６−トリメチル
ピリジン、２、６−ジメチルピリジン、２、６−ジ−ｔ
−ブチルピリジン、２、６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチ
ルピリジン、４−ピロリジノピリジン、４−ジメチルア
ミノピリジン、およびＮ−メチルモルフォリンが含まれ
る。もっとも好ましい第三アミンは、Ｒ17、Ｒ18、およ
びＲ19が、Ｃ1−Ｃ8アルキルのものである。
【００２０】用語「ハロゲン化物」、「ハロゲン」、お
よび「ハロ」には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素
が含まれる。より好ましい「ハロ」グル−プは、塩素で
ある。
【００２１】用語「ハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、
ハロゲン化アルキル置換基のことを言う。アルキル置換
基は、それぞれ独立して選択された、１つから３つのハ
ロゲンを有し得る。この用語には、トリクロロメチル、
トリフルオロメチル、ジクロロエチル、１、４−ジクロ
ロブチル、３−ブロモペンチル、１、３−ジクロロブチ
ル、１、１−ジクロロプロピル等のような置換基が包含
される。より好ましいハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルに
は、トリクロロメチル、トリクロロエチル、およびトリ
フルオロメチルが含まれる。もっとも好ましいハロ−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、トリフルオロメチルである。
【００２２】用語「振動させる」には、撹拌、遠心分
離、混合、および他の同様の方法のような技術が含まれ
る。
【００２３】用語「非プロトン性溶媒」は、比較的高い
誘電率を持ち、酸性ハロゲンを含まない、極性溶媒のこ
とを言う。よく使われる非プロトン性溶媒の例は、ジメ
チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミ
ド、スルフォラン、テトラヒドロフラン、エ−テル、メ
チル−ｔ−ブチルエ−テル、あるいは、１、２−ジメト
キシエタンである。
【００２４】用語「プロトン性溶媒」は、酸素と結合し
たハロゲンを含み、それ故に酸性と認められる溶媒のこ
とを言う。一般的なプロトン性溶媒には、水、メタノ−
ル、エタノ−ル、２−プロパノ−ル、および１−ブタノ
−ルのような溶媒が含まれる。
【００２５】用語「不活性雰囲気」は、混合物が窒素あ
るいはアルゴンのような不活性ガスの層に覆われている
反応条件のことを言う。
【００２６】本明細書の用語「Ｃ1−Ｃnアルキル」（こ
こで、ｎ＝３〜１０）は、１つから特定の数の炭素原子
を有する分枝状あるいは直鎖状アルキル基を言う。代表
的なＣ1−Ｃ6アルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチ
ル、第三ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれる。
【００２７】用語「Ｃ1−Ｃ10アルカノイル」は、式Ｃ
（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ9）アルキルの基を表す。代表的なＣ1
−Ｃ10アルカノイル基には、アセチル、プロパノイル、
ブタノイル等が含まれる。
【００２８】用語「Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ」は、式
（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨの基のことを言う。この用語
には、モノアルキルアミノあるいはジアルキルアミノが
包含される。この基のアルキル部分は、直鎖状あるいは
分枝状であり得る。
【００２９】用語「Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル」は、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを表
す。
【００３０】用語「Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル−（Ｃ1−
Ｃ3）アルキル」は、末端の炭素が、Ｃ3−Ｃ8シクロア
ルキル基で置き換えられたＣ1−Ｃ3アルキル鎖を表す。
代表的なアルキルシクロアルキル基には、シクロヘキシ
ルエチル、シクロヘキシルメチル、３−シクロペンチル
プロピル等が含まれる。
【００３１】用語「Ｃ3−Ｃ6アルケニル」は、３個から
６個の炭素原子を有する、オレフィン系の不飽和分枝状
あるいは直鎖状の基を表す。この用語には、１−プロペ
ニル、２−プロペニル、イソブテニル、ヘキセニル、ペ
ンテニル等のような基が包含される。
【００３２】用語「Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル」は、５
個から８個の炭素原子を有するオレフィン系の不飽和環
を表す。例えば、シクロヘキサジエニル、シクロヘキセ
ニル、シクロペンテニル等である。
【００３３】用語「Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル−（Ｃ1
−Ｃ3）アルキル」は、Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル基で
置換された、直鎖状のＣ1−Ｃ3アルキル基を表す。
【００３４】用語「アリ−ル」は、フェニルあるいは他
の芳香族誘導体の縮合６炭素環を表す。例えば、アリ−
ル基は、フェニルあるいはナフチルであり得る。用語
「アリ−ル」には、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロ
アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキ
ル−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、フェニル、Ｃ5−Ｃ8シクロ
アルケニル、Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル−（Ｃ1−Ｃ3）
アルキル、ＣＯＲ2、Ｃ1−Ｃ10アルカノイル、ＯＲ2、
およびＣ7−Ｃ16アリ−ルアルキルからなる群から独立
して選択される１つから２つの置換基によって置換され
た、アリ−ルが含まれるが、これらには限定されない。
このようなアリ−ル置換基は、アリ−ル環上の利用し得
るどの場所にも位置し得る。
【００３５】用語「Ｃ7−Ｃ16アリ−ルアルキル」は、
アリ−ル−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル置換基を表す。ここ
でアルキル基は、ベンジル、フェネチル、および３−フ
ェニルプロピルのような直鎖状である。
【００３６】用語「複素環式環」は、飽和あるいは不飽
和であり得る、未置換のあるいは置換された、単環式あ
るいは複素環式５〜７員環を表す。複素環式環は、炭素
原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して
選択されるヘテロ原子とからなる。窒素および硫黄のヘ
テロ原子は、任意に酸化され得る。そして、窒素ヘテロ
原子は、任意に４つからなり得る。複素環式環は、ハ
ロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ
1−Ｃ10アルカノイル、およびＣ1−Ｃ4アルキルアミノ
からなる群より独立して選択される１個、２個、あるい
は３個の置換基によって置換されているかあるいは置換
されていない。より好ましくは、複素環式環は、飽和し
ており、置換されている。もっとも好ましい置換は、Ｃ
1−Ｃ4アルキルである。
【００３７】ＸがＣ（Ｏ）あるいはＣ（Ｓ）の時のＲ11
およびＲ3によって形成される、もっとも好ましい複素
環式環は、オキサゾリジン−５−ワン環である。
【００３８】用語「ベンジル」とは、式ＣＨ2Ｐｈの基
を言う。用語「置換されたベンジル」とは、ベンジル環
上のいずれかの所望の位置が、１つから２つの独立して
選択された置換基で置換され得るベンジル基を言う。置
換基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、
ＮＯ2、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ3−Ｃ6ア
ルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ3）アル
キル、フェニル、Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ5−Ｃ8
シクロアルケニル−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ＣＯＲ2、
Ｃ1−Ｃ10アルカノイル、ＯＲ2、およびＣ7−Ｃ16アリ
−ルアルキルからなる群より選択される。
【００３９】本明細書で用いられる略語は、特に示さな
いかぎり通常用いられている意味を有する。例えば「Ｍ
ｅ」は、メチルのことを言い、「Ｅｔ」は、エチルのこ
とを言い、「Ｂｕ」は、ブチルのことを言い、「ｔ−Ｂ
ｕ」および「ｔ−ブチル」は、第三ブチルのことを言
い、そして「Ｐｈ」は、フェニルのことを言う。
【００４０】 オカルボニル基を表す。
【００４１】本発明の特定の化合物は、広範囲にわたる
無機酸および有機酸とともに酸付加塩を形成し得る。用
いられ得る代表的な酸には、硫酸、塩酸、臭化水素酸、
リン酸、３０次リン酸、ヨウ化水素酸、スルファミン
酸、クエン酸、酢酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク
酸、酒石酸、経皮酸、安息香酸、アスコルビン酸、マン
デル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、馬尿酸等が
包含される。式（Ｉ）および式（ＩＩ）の薬学的に許容
され得る酸付加塩は、特に好ましい。
【００４２】本発明は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の新
規な中間体化合物を提供する。式（Ｉ）および式（Ｉ
Ｉ）の化合物は、中枢神経系に影響を与えるのに有用な
薬剤である、ヒドロイソキノリン化合物の調製に有用で
ある。表Ｉは、式（Ｉ）の中間体のいくつかを表してい
る。表Ｉの最初の列にある用語は、式（Ｉ）に関するも
のである。略語「ＰＨＭ］は、既述したように、保護さ
れたヒドロキシメチルを意味する。
【化９】
【表１】
【００４３】
【表２】
【表３】
【００４４】表ＩＩは、本発明の他の新規な中間体を表
している。表ＩＩの最初の列にある用語は、式（ＩＩ）
に関するものである。略語「ＰＨＭ］は、既述したよう
に、保護されたヒドロキシメチルを意味する。
【化１０】
【表４】
【表５】
【表６】
【００４５】本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下のよう
に、少なくとも１つの不斉中心を有する。さらに本発明
の式（ＩＩ）の化合物は、以下に示すように、少なくと
も３つの不斉中心を有する。
【化１１】
【００４６】Ｒ1およびＲ4が結合している二重結合の立
体化学は、Ｒ4が水素でないとき、純粋なＥ、純粋な
Ｚ、あるいはＥＺ混合物であり得る。
【００４７】式（ＩＩ）の不斉中心は、環ＮＲ3（３）
に隣接する、置換された炭素原子、２つの接点の炭素原
子（４ａおよび８ｂ）、およびＲ4が水素でない場合、
（８）位の置換された炭素原子である。式（ＩＩ）の不
斉中心は、上記で、炭素の番号が示されている。このよ
うに、化合物は、ジアステレオマ−として存在し、その
それぞれがエナンチオマ−のラセミ体混合物として存在
し得る。本発明には、ラセミ化合物のみならず、それぞ
れのエナンチオマ−も含まれる。
【００４８】より好ましい相対的および絶対的な立体化
学は、以下の式（Ｉ’）および（ＩＩ’）に示される。
【化１２】
【００４９】本発明に含まれる、すべての８つの異性体
が、反応物の選択により、以下のパラグラフで述べるよ
うにして調製され得る。
【００５０】式（Ｉ）の新規な中間体は、有機化学の分
野で知られている様々な化学的方法により調製され得
る。同様に式（Ｉａ）の中間体も当業者に知られている
方法により調製され得る。
【００５１】本発明は、式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）
の化合物の調製のための、高度にエナンチオマ−選択的
な方法を提供する。この方法は、大量生産用に適当であ
るため、特に有利である。この方法は、ポリマ−支持試
薬への応用に適当である。この方法を実行するために必
要な設備は、有機化学処理プラントに普通にみられるタ
イプである。
【００５２】反応物の濃度は重要ではない。当業者は、
所望の反応割合および産物の収量を得るために、濃度を
変化させ得る。記載された、この方法を実行するための
時間は、重要ではない。化学ではよくみられるように、
反応の割合は、例えば、温度および調製される化合物な
どの様々な要因によって左右される。反応の過程は、薄
層クロマトグラフィ−（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグ
ラフィ−（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィ−（Ｇ
Ｃ）、および核磁気共鳴分光器（ＮＭＲ）等の方法によ
って追跡され、反応の完了の程度を検出し得る。この方
法を用いて、反応時間を延ばすことにより、最大の収量
を得ることができる。あるいは、最大の効率を得たい場
合、経済的な反応完了の程度に達したとき反応を停止さ
せることもできる。
【００５３】以下の方法の工程での産物が油性である場
合、それを常法により単離し得る。この方法には、蒸
留、フラッシュクロマトグラフィ−、およびＨＰＬＣな
どが含まれる。
【００５４】本発明の新規な方法に用いる、新規な化合
物（６）あるいは（７）の出発物質の調製は、反応式
（Ｉ）に示されている。本発明の新規な方法に用いられ
る、すべての他の試薬は、有機化学の分野で周知であ
り、容易に購入したり、あるいは確立された化学的方法
により調製したりし得る。有機化学者の便宜のために、
中間体の調製の出発物質は、通常以下のパラグラフにお
いて記載している。
【００５５】対応する新規なチオカルボニル中間体は、
ロウエッセン試薬を用いた常法により調製され得る。ア
ミドの硫黄化へのロウエッセン試薬の使用を記載した、
有益な文献には、Synthesis 941 (1979) およびTetrahe
dron 35, 2433 (1979)が含まれる。この文献のすべて
は、本明細書に参考として援用されている。チオカルボ
ニル中間体の調製は、総括的に、反応式Ｉに記載してあ
る。本発明の方法に用いられる、他のすべての出発物質
は、有機化学者に周知であり、容易に購入あるいは調製
され得る。
【００５６】反応式Ｉに用いられている用語および略語
の意味は、本明細書中で前述したとおりである。用語
「Ｒ3ＨＡＬ」は、ハロゲンで置換したＲ3化合物のこと
を言う。ここで、Ｒ3は、前に定義したとおりであり、
そして「ＨＡＬ」は、ハロゲン化 物である。用語「Ｒ3
ＨＡＬ」には、４−ＭｅＯ−Ｐｈ−ＣＨ2Ｂｒ（４−メ
トキシベンジルブロミド）、３、４−ジＭｅＯ−Ｐｈ−
ＣＨ2Ｂｒ（３、４−ジメト キシベンジルブロミド）、
ＣＨ3Ｂｒ、ＣＨ3Ｃｌ、ＣＨ3Ｉ、ＣＨ2＝ＣＨＣＨ2 Ｂ
ｒ、ＣＨ2＝ＣＨＣＨ2Ｃｌ、ＣＨ2＝ＣＨＣＨ2Ｉ、Ｐｈ
ＣＨ2Ｂｒ、ＰｈＣＨ2Ｃｌ、ＰｈＣＨ2Ｉなどのような
化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【化１３】
【００５７】式（１）の出発物質は、化学試薬の認可さ
れた販売元から購入し得る。式（１）を塩化チオニルあ
るいは塩化オキサリルと不活性雰囲気下で接触させる。
その後、テトラヒドロフランおよびトリブチルチンヒド
リドを加える。より好ましくは、パラジウム（０）試薬
のような触媒を混合物に加える。もっとも好ましくは、
このパラジウム試薬は、テトラキス（トリフェニルフォ
スフィン）パラジウム（０）である。さらに必要に応じ
て、トリブチルチンヒドリドを加え得る。得られた式
（１）の中間体は、所望であれば、洗浄され、精製され
得る。
【００５８】式（１）の中間体を、アルコ−ル、トリメ
チルオルトホルメ−ト、および強いプロトン性酸に接触
させる。好ましくは、アルコ−ルは、Ｃ1−Ｃ6アルコ−
ルである。もっとも好ましくは、アルコ−ルは、メタノ
−ルである。塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびシ
ョウノウスルホン酸のような強プロトン性酸が適切であ
る。もっとも好ましい強プロトン性酸は、ｐ−トルエン
スルホン酸である。もっとも好ましくは、反応混合物
を、触媒を用いた水素添加工程中でアセタ−ル（２）を
用いる前に、還流し冷却する。
【００５９】触媒を用いた水素添加工程は、上記のよう
にして調製したアセタ−ル（２）の一部と、適当な溶媒
および触媒とを、水素の存在下で接触させて完了する。
溶媒は、Ｒ11がエステルの場合、エステル交換反応を避
けるように、注意深く選択しなければならない。Ｒ11が
エステルの場合、好ましい溶媒には、メタノ−ルおよび
エタノ−ルが含まれる。もっとも好ましい溶媒は、メタ
ノ−ルである。好ましい触媒は、炭素上の５％パラジウ
ムである。混合物を圧力下で振動させ得る。産物（３）
は、油として単離され得る。
【００６０】あるいは、産物（３）は、１０％Ｐｄ／Ｃ
のような触媒を用いた、プロトン性溶媒および適当な水
素源の存在下における、トランスファ−水素添加により
調製され得る。好ましいプロトン性溶媒は、メタノ−ル
である。好ましい水素源には、アンモニウムホルマ−
ト、トリエチルアンモニウムホルマ−ト、テトラブチル
アンモニウムホルマ−ト、シクロヘキサン、および１、
３−シクロヘキサジエンが含まれる。もっとも好ましい
水素源には、アンモニウムホルマ−トおよび１、３−シ
クロヘキサジエンが含まれる。
【００６１】第三アミン塩基の一部、非プロトン性溶
媒、および適当なハロゲン化物を産物（３）の水素添加
工程に加える。好ましい第三アミン塩基には、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、およびＮ−メ
チルモルフォリンが含まれる。もっとも好ましい第三ア
ミン塩基は、トリエチルアミンである。もっとも好まし
い非プロトン性溶媒は、ジメチルホルムアミドである。
好ましいハロゲン化物には、アルケニルハロゲン化物、
アリ−ルアルキルハロゲン化物、およびアルキルハロゲ
ン化物が含まれる。例えば、メチル３Ｓ、４ａＳ、８ａ
Ｒ−Ｎ−ベンジル−１、６−ジオキソ−１、２、３、
４、４ａ、５、６、７、８、８ａ−デカヒドロイソキノ
リン−３−カルボキシラ−トが所望の場合、ベンジルブ
ロミドがもっとも好ましハロゲン化物である。混合物を
ほぼ室温で振動させる。産物（４）を単離し、核磁気共
鳴分光器により特徴を調べ、次の反応に用いる。
【００６２】アルキル化反応の産物（４）を、ジクロロ
メタン、トリエチルアミン、および適当なアシル化剤と
接触させる。アシル化剤は、所望のＲ4置換基に対応す
るように選択するべきである。適当なアシル化剤は、フ
マル酸モノエチルエステル（アルドリッチ）、フマルア
ルデヒド酸（Chem. Abst. 66 28364h (1967)）、および
３−ベンゼンスルフォニルアクリル酸（Chem. Abst. 71
112555g (1969)）から調製し得る。カルボキシル酸
は、周知の方法により、対応するアシル化剤に変換され
得る。Campbell, P.G., J. Org. Chem. 26 697 (196
1)。他の有用なアシル化剤には、３−（トリメチルシリ
ル）−２−プロペノイルクロリド（Wilson,S., Di Gran
di J., J. Org. Chem. 56, 4766-4772 (1991))、および
アクロイルクロリド（アルドリッチ）が含まれる。もっ
とも好ましいアシル化剤は、アクロイルクロリドであ
る。
【００６３】混合物を振動し、反応が所望の割合で完了
した時点で、ジクロロメタンにより抽出し得る。アセタ
−ルから対応するアルデヒドへ加水分解するために、中
間体（５）を水性酸および共溶媒とともに混合する。好
ましい共溶媒には、メタノ−ル、アセトニトリル、およ
びテトラヒドロフランが含まれる。好ましい酸には、塩
酸およびスルホン酸が含まれる。より好ましくは、ＣＨ
3ＣＮを水および塩酸あるいはスルホン酸のような酸と
共に混合する。もっとも好ましくは、酸は、塩酸であ
る。混合物は、中間体（５）の製造を促進するために振
動してもよい。
【化１４】
【００６４】上記の加水分解は、ＸがＣＨ2であり、そ
してＲ3が水素、アルキル、アルケニル、ベンジル、あ
るいは置換されたベンジルである化合物には効果的では
ない。従って、例えば化合物（１１）のようなこれらの
化合物が所望の場合、反応式（ＩＩ）の反応が用いられ
得る。化合物（８）から化合物（９）への水素添加分解
は、本明細書に記載のようにして行なわれ得る。化合物
（９）をアルキル化してメチルエステル（１０）を形成
することは、上記の方法を用いて行なわれ得る。出発物
質（８）の調製は知られている（Gregory, H.ら、 J. C
hem. Soc. 1968,715）。メチルエステル（１０）の、対
応するアルデヒド（１１）への還元は、Gunterら、Lieb
igs Ann. Chem. 1984, 1424に記載の方法によって行な
われ得る。得られた化合物（１１）は、中間体（５）と
して次の反応に用いることができる。
【００６５】中間体（５）をウィティッヒあるいはホ−
ナ−−エモンズ試薬と接触させる。もっとも好ましいウ
ィティッヒ試薬は、（トリフェニルホスホスホルアニリ
デン）アセトンである。あるいは、中間体を１−（ジエ
チルホスホノ）−２−プロパノンあるいは１−（ジイソ
プロピルホスホノ）−２−プロパノンおよびテトラヒド
ロフラン中の塩基と接触させてもよい。
【００６６】好ましい塩基には、ＮａＨ、ＫＯｔ−Ｂ
ｕ、ＫＮ（ＳｉＭｅ3）2、ＮａＮ（ＳｉＭｅ3）2、およ
びＬｉＮ（ＳｉＭｅ3）2が含まれる。ホ−ナ−−エモン
ズ試薬は、所望の産物の精製を促進させるのに好まし
い。混合物を約０℃にして、不活性雰囲気下で還流し
た。所望の化合物（６）を単離し特徴を調べることがで
きる。
【００６７】対応するチオカルボニル（７）が所望の場
合、反応式Ｉに表すように、化合物（６）をロウエッセ
ン試薬と接触させてもよい。
【化１５】
【００６８】あるいは、反応式（ＩＩＩ）の方法を用い
て、他の有用な出発物質を調製することもできる。反応
式（ＩＩＩ）で用いられる「ＰＧ」は、Ｒ2あるいはＲ
12であり 、「ＣＢＺ」は、カルボベンゾキシを表し、
そして「ＨＡＬ」は、ハロゲン化物を表す。
【００６９】反応式（ＩＩＩ）の方法は、Ｒ11の位置に
保護されたヒドロキシメチル基が所望の場合に用いられ
得る。反応式（ＩＩＩ）に示されるように、式（１２）
の化合物を、リチウムボロヒドリドおよびテトラヒドロ
フランを用いて還元し、式（１３）の化合物を調製す
る。あるいは、（１３）は、エステル（１２）の加水分
解によりカルボキシル酸中間体を作成し、それを還元す
ることにより調製され得る。エステル（１２）の加水分
解は、塩基、水、および共溶媒を用いて行なわれ得る。
好ましい塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化リチウ
ム、および水酸化カリウムである。もっとも好ましい共
溶媒は、メタノ−ルである。次にカルボキシル酸中間体
を、テトラヒドロフラン中のボランジメチルスルフィド
を用いて還元し、式（１３）の化合物をつくる。
【００７０】化合物（１４）は、（１３）を式ＰＧ−Ｈ
ＡＬの化合物およびテトラヒドロフランと接触させるこ
とにより、調製される。あるいは、ＰＧ−ＨＡＬをジク
ロロメタン、塩基、および第三アミンと加え得る。用語
「塩基」および「第三アミン」は、前述の通りである。
【００７１】当業者には、式（１４）の化合物が、一般
的な化学的方法によりアルキル化され得ることは公知で
ある。この方法で、Ｒ11が保護されたヒドロキシメチル
であり、ＸがＣＨ2である化合物が提供される。
【化１６】
【００７２】Ｒ3がカルバミン酸塩あるいはアミドの場
合、アルキル化は、アルキル化を達成するためにハロゲ
ン化アリル、酸化銀、およびジメチルホルムアミドを用
いて行なわれる（J. Med. Chem., 29, 802-809 (198
6)）。この反応は、反応式（ＩＶ ）に示されている。
好ましいハロゲン化アリルは、臭化アリルおよびヨウ化
アリルである。
【００７３】Ｒ4がＳＯ2Ｐｈの化合物が所望の場合、Ｒ
3は、カルバミン酸塩、アミド、アルキル、アルケニ
ル、ベンジル、あるいは置換されたベンジルであり、ア
ルキル化は、３−ブロモ−１−（フェニルスルフォニ
ル）−１−プロペンを用いて行ない得る。３−ブロモ−
１−（フェニルスルフォニル）１−プロペンは、１−プ
ロペニルフェニルスルフォネ−ト、ブロミン、およびト
リエチルアミンを用いて調製し得る。この反応は、J. O
rg. Chem., 44, 18, 3278 (1979)に詳しく記載されてい
る。他の好ましいアリル臭化物は、市販されている４−
ブロモクロトネ−ト、および公知の方法（Chem. Abst.
91 56319g (1979) Chem. Abst. 74 25 140837f (197
1)）で調製できる４−ブロモクロトンアルデヒドであ
る。
【化１７】
【００７４】Ｒ3がカルバミン酸塩あるいはアミドの場
合、アシル化は、シリルアミド塩基、ハロゲン化アクリ
ロイル、および非プロトン性溶媒を用いて行なわれ得
る。好ましいシリルアミドは、ＫＮ（ＳｉＭｅ3）2、Ｎ
ａＮ（ＳｉＭｅ3）2、およびＬｉＮ（ＳｉＭｅ3）2であ
る。好ましいハロゲン化アクリロイルは、塩化アクリロ
イルである。もっとも好ましい非プロトン性溶媒は、テ
トラヒドロフランである。反応を、反応式（Ｖ）に示
す。
【化１８】
【００７５】本発明の新規な方法は、反応式（ＶＩ）に
よって表されている。新しいディ−ルス−アルダ−型方
法の出発物質は、前述した方法により調製され得る、適
当な式（Ｉａ）の化合物である。式（Ｉａ）化合物の一
部を、適当なシリル化合物、第三アミンの一部および適
当な溶媒と接触させる。適当なシリル化合物には、シリ
ルトリフラ−トおよびシリルクロリドが含まれる。好ま
しいシリル化合物は、トリメチルシリルトリフラ−ト、
トリエチルシリルトリフラ−ト、およびｔ−ブチルジメ
チルシリルトリフラ−トである。もっとも好ましいシリ
ル化合物は、トリエチルシリルトリフラ−トである。好
まし第三アミンには、ジイソプロピルエチルアミン、ピ
リジン、４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡ
Ｐ）およびトリエチルアミンが含まれる。もっとも好ま
しい第三アミンは、トリエチルアミンである。適当な溶
媒には、ハロゲン化炭化水素、エ−テル、トルエン、キ
シレン、ベンゼン、およびテトラヒドロフランが含まれ
る。より好ましい溶媒には、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3、
およびＣｌＣＨ2ＣＨ2Ｃｌのようなハロゲン化炭化水
素、およびテトラヒドロフランが含まれる。もっとも好
ましい溶媒は、ジクロロメタンである。
【００７６】反応式（ＶＩ）で用いられている用語およ
び略語は、前述の通りである。
【００７７】この方法は、広い温度範囲で行なうことが
できる。この方法は、好ましくは、約−７８℃から約８
０℃までで行なう。この方法は、ルイス酸の存在で行な
い得る。好ましいルイス酸には、ジエチルアルミニウム
クロリド、エチルアルミニウムジクロリド、塩化錫（Ｉ
Ｖ）、ボロントリフルオリドジエチルエタレ−ト、シリ
カゲル、およびチタニウム（ＩＶ）クロリドが含まれ
る。この方法は、ルイス酸が存在しない場合でも行なう
ことができる。
【００７８】ディ−ルス−アルダ−型方法が所望の程度
まで完了したときに、産物（ＩＩａ 常法により加水分解され得る。当業者には、例えば水性
酸および共溶媒あるいはメタノ−ル中のフッ化カリウム
のような適当な加水分解剤は、容易に理解し得る。好ま
しい共溶媒には、メタノ−ル、アセトニトリル、および
テトラヒドロフランが含まれる。好ましい酸には、塩酸
およびスルホン酸が含まれる。残留物は水と適当な有機
溶媒との間で分割され得る。好ましい有機溶媒は、酢酸
エチルである。有機溶媒の抽出物を塩水で洗浄し、適当
な乾燥剤と接触させ得る。好ましい乾燥剤は、硫酸マグ
ネシウムである。次に産物を、フラッシュクロマトグラ
フィ−、蒸留、高速液体クロマトグラフィ−、あるいは
他の適当な方法を用いて単離し得る。産物は、再結晶さ
せ単離し得る。
【００７９】単離のための多くの手段を用いることがで
きる。例えば、産物を簡単な濾過法によって単離し得
る。このような濾過法には、砂、焼結ガラス、多孔性
膜、あるいは紙による濾過が含まれる。あるいは、産物
は、遠心分離によって回収され得る。もっとも好ましい
単離法は、多孔性膜、焼結ガラス、あるいは紙を用いた
簡単な濾過である。
【００８０】この産物をさらに精製する必要はない。こ
の新規な中間体産物を重要な興奮性アミノ酸レセプタ−
アンタゴニストの調製に用いる。
【００８１】この中間体産物の所望のイソキノリンカル
ボン酸への変換は、化学分野の当業者には公知の方法に
よって行なわれる。可能性のある変換の産物には、（３
Ｓ、４ａＲ、６Ｓ、８ａＲ）−６−（ホスホノメチル）
−１、２、３、４、４ａ、５、６、７、８、８ａ−デカ
ヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、（３Ｓ、４ａ
Ｒ、６Ｓ、８ａＲ）−６−（（１Ｈ−テトラゾ−ル−５
−イル）メチル）−１、２、３、４、４ａ、５、６、
７、８、８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸、および（３Ｓ、４ａＲ、６Ｓ、８ａＲ）−６−（カ
ルボキシメチル）−１、２、３、４、４ａ、５、６、
７、８、８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸が含まれる。
【００８２】化学分野の当業者の便宜のために、中間産
物（ＩＩａ）の対応する興奮性アミノ酸レセプタ−アン
タゴニストへの簡単な変換を反応式（ＶＩＩ）に示す。
もしＱ の前に加水分解されなければならない。反応式（ＶＩ
Ｉ）で用いられている用語は、前述したとおりであり、
前述されていない用語の意味は、以下の通りである。す
なわち、Ｒ20は、ＰＯ3Ｅｔ2、ＣＮ、あるいはＣＯ2Ｅ
ｔであり、Ｒ21は、ＰＯ3Ｈ2、テトラゾ−ル、あるいは
ＣＯ2Ｈである。用語テトラゾ−ルには、
【化１９】 が含まれる。
【化２０】 反応式（ＶＩＩ）に示されるように、式（２０）の化合
物を、まず（２０）をトリメチルオルトホルメ−ト、プ
ロトン性酸、およびアルコ−ルと接触させることによっ
て還元する。次に、テトラヒドロフラン中のＢＨ3・Ｓ
Ｍｅ2、そして水で薄めた塩酸を（ＸＩＩＩ）混合物に
加え、式（２１）の化合物を作成する。（２１）化合物
はＭｅＯＣ（Ｏ）Ｃｌと接触させて、（２２ａ）化合物
を作成し得る。
【００８３】あるいは、（２１）を、水酸化ナトリウ
ム、テトラヒドロフラン、およびＲ20ＣＨ2ＰＯ3Ｅｔ2
に接触させ、式（２２ｂ）の化合物を作る。（２２ｂ）
の化合物は、触媒を用いた水素添加工程に供する。触媒
を用いた水素添加は、炭素上のパラジウムのような触媒
を用いて、水素および共触媒の存在下で行なわれる。好
ましい共触媒には、メタノ−ルおよびエタノ−ルが含ま
れる。（２２ｂ）から（２３）への変換は、任意に酢酸
の存在下において行なわれ得る。
【００８４】Ｒ20がＰＯ3Ｅｔ2あるいはＣＯ2Ｅｔであ
る（２３）化合物は、６Ｎの塩酸を用いておよそ還流の
温度で、式（２４）の化合物に変換し得る。この（２
４）の産物は、アニオン交換あるいはカチオン交換によ
り単離する。
【００８５】Ｒ20がＣＮである（２３）化合物は、ｎＢ
ｕ3ＳｎＮ3を用いて、約８０℃にて式（２４）の化合物
に変換され得る。次に、６Ｎの塩酸をおよそ還流の温度
で加える。この（２４）の産物は、アニオン交換あるい
はカチオン交換により単離する。
【００８６】反応式（ＶＩＩ）は、１つの可能性のある
立体化学配置を示している。異なる配置をもつ反応物に
より対応するジアステレオマ−の産物ができることは、
理解される。
【００８７】これらの式により表される化合物の特定の
クラスは、本発明の方法に用いるのに好ましい。そして
この方法を行なうための特定の条件が好ましい条件であ
る。以下のリストに表の形で好ましい条件および中間体
が示されている。本発明の、異なる、より限定された好
ましい態様を行なうために、様々な好ましい条件および
中間体を組合せ得ることは理解される。
【００８８】 ｂ）Ｒ3は、ＣＨ3、ベンジル、あるいは置換されたベン
ジルである： ｃ）Ｒ11は、ＣＯ2Ｒ2であり；ここでＲ2は、Ｃ1−Ｃ6
アルキルあるいはＣ7−Ｃ10アリ−ルアルキルである： ｅ）Ｒ5は、シリルである： ｆ）Ｒ4は、水素である： ｈ）Ｒ10は、シリルである： ｉ）シリル化合物は、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｓｉ
（Ｒ14）2Ｙ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2Ｓｉ（Ｒ14）Ｙ、
およびＳｉ（Ｒ14）3Ｙであり、ここでＲ14は、Ｃ1−Ｃ
4アルキルおよびアリ−ルからなる群より独立して選択
され、Ｙは、ハロゲン化物あるいはトリフラ−トであ
る： ｊ）第三アミン塩基は、 からなる群より独立して選択され、Ｒ17とＲ18とは、窒
素と共に、飽和複素環式５〜８員環を形成し得、そして
Ｒ17とＲ18とは、窒素と共に、不飽和複素環式５〜８員
環を形成し得る： ｋ）有機溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エ−テル、トル
エン、キシレンおよびテトラヒドロフランからなる群よ
り選択される： ｌ）有機溶媒は、ハロゲン化炭化水素である： ｍ）第三アミン塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、ピリジン、２、４、６−トリメチル
ピリジン、２、６−ジメチルピリジン、２、６−ジ−ｔ
−ブチルピリジン、２、６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチ
ルピリジン、４−ピロリジノピリジン、４−ジメチルア
ミノピリジン、およびＮ−メチルモルフォリンからなる
群より選択される： ｎ）シリル化合物は、シリルトリフラ−トである： ｏ）有機溶媒は、テトラヒドロフランあるいはジクロロ
メタンである： ｐ）シリル化合物は、トリメチルシリルメチルトリフラ
−ト、トリエチルシリルトリフラ−ト、あるいは第三ブ
チルジメチルシリルトリフラ−トである： ｑ）Ｒ3は、ベンジルである： ｒ）Ｒ11は、ＣＯ2Ｒ2であり、Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキ
ルである： ｓ）Ｒ4は、水素である： ｖ）Ｒ5は、Ｓｉ（Ｒ14）3、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｓｉ
（Ｒ14）2、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2Ｓｉ（Ｒ14）からな
る群より選択されるシリルである：ここで、Ｒ14は、Ｃ
1−Ｃ6アルキルおよびアリ−ルからなる群より独立して
選択される： ｗ）Ｒ10は、Ｓｉ（Ｒ14）3、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｓ
ｉ（Ｒ14）2、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2Ｓｉ（Ｒ14）から
なる群より選択されるシリルである：ここで、Ｒ14は、
Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびアリ−ルからなる群より独立し
て選択される： ｘ）Ｒ3は、ＣＨ3、ベンジル、ＣＯＲ6、ＣＯＮ（Ｒ6）
2、ＳＯ2Ｒ6あるいは置換されたベンジルである： ｙ）Ｒ4は、水素あるいはＳＯ2Ｒ2である。
【００８９】本発明の方法に用いるのに好ましい、本発
明の中間体は、ａ−ｈの特徴を含む。本発明の好ましい
方法には、条件ｉ−ｋを用いる。
【００９０】本発明のより好ましい条件および中間体に
は、ａ−ｈおよびｌ−ｎの特徴が含まれる。本発明のも
っとも好ましい条件および中間体には、ｍおよびｏ−ｗ
の特徴が含まれる。
【００９１】ＸがＣＨ2である化合物が所望の場合、本
発明の方法に用いるのに好ましい条件および中間体に
は、ａ、ｃ、ｅ、ｇ、ｈ、ｘ、およびｙの特徴が含まれ
る。ＸがＣＨ2の場合、より好ましい条件および中間体
は、ｌ−ｎ、ｑ、ｒ、およびｕ−ｙの特徴を含む。
【００９２】製造例１ メチル２Ｓ−Ｎ−カルボベンゾキシ−２−アミノ−４−
オキソブタノエ−トの調製 Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパラギン酸 α−メチ
ルエステル（４０ｇ）をチオニルクロリド（１００ｍ
Ｌ）と共に、窒素下で室温にて一晩撹拌し、次に真空下
で濃縮して乾燥した。この酸クロリドに、テトラヒドロ
フラン（４００ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０）（７ｇ）、およびトリ−ｎ−
ブチルチンヒドリド（４２ｍＬ）を加えた。この混合物
を約４時間撹拌し、そしてさらに、テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｇ）を加え
た。１時間後、さらにトリ−ｎ−ブチルチンヒドリド
（３０ｍＬ）を加えた。さらに１５分後、1Ｈ ＮＭＲ
分析により、反応が完了したことがわかった。反応液を
真空下において濃縮し、残留物をエ−テル（１０００ｍ
Ｌ）中に溶解し、沈殿を濾過により除去し、濾液を真空
下で濃縮した。残留物をエ−テル（５００ｍＬ）中に溶
かし、沈殿を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮し
た。残留物をアセトニトリル（５００ｍＬ）中に溶か
し、ペンタン（３００ｍＬ）で３回洗浄し、そしてアセ
トニトリル層を真空下で濃縮し、３５ｇのタイトルの化
合物を茶色の油として得た。
【００９３】製造例２ メチル２Ｓ−Ｎ−カルボベンゾキシ−２−アミノ−４、
４−ジメトキシブタノエ−トの調製 メチル２Ｓ−Ｎ−カルボベンゾキシ−２−アミノ−４−
オキソブタノエ−ト（３０ｇ）、メタノ−ル（３００ｍ
Ｌ）、トリメチルオルトホルメ−ト（１６．６ｍＬ）、
およびｐ−トルエンスルホン酸（２．５ｇ）を熱して、
３０分間還流した。この混合物を室温まで冷却し、真空
下で濃縮し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０
０ｍＬ）およびジクロロメタン（５００ｍＬ）の間で分
割した。水層を分離してジクロロメタン（３００ｍＬ）
で２回抽出した。そして結合した有機抽出物を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。
残留物の６５％酢酸エチル／ヘキサンでのフラッシュク
ロマトグラフィ−により２９ｇのタイトルの化合物を得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２.９０（ｑ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ,２Ｈ），３.２９（ｓ,３Ｈ），３.３２（ｓ,３
Ｈ），３.７３（ｓ，３Ｈ），４.４２（ｔ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ，２Ｈ），５.１０（ｓ，２Ｈ），５.６６（ｄ，Ｊ＝
６Ｈｚ，１Ｈ），７.３４（ｓ，５Ｈ） Ｃ15Ｈ21ＮＯ6の計算値：％Ｃ，５７.８７； ％Ｈ，６.
８０； ％Ｎ，４.５０ 実測値：％Ｃ，５７.８９； ％Ｈ，６.８０； ％Ｎ，
４.６６ ［α］D＝−２６．６°（ｃ＝１、メタノ−ル）
【００９４】製造例３ メチル２Ｓ−２−Ｎ−ベンジルアミノ−４、４−ジメト
キシブタノエ−トの調製 メタノ−ル（３００ｍＬ）中のメチル２Ｓ−Ｎ−カルボ
ベンゾキシ−２−アミノ−４、４−ジメトキシブタノエ
−ト（２０ｇ）に、炭酸上の５％パラジウム（２０ｇ）
の存在下、室温にて４０ｐｓｉで水素添加した。混合物
を珪藻土で濾過し、濾液を真空下で濃縮し、９．５ｇの
メチル２Ｓ−２−アミノ−４、４−ジメトキシブタノエ
−トを得た。上記化合物（３．７ｇ）、トリエチルアミ
ン（５．３ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）
および臭化ベンジル（２．５ｍＬ）を約５６時間、窒素
下において室温で撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留
物を水（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（４０ｍＬ）
で分割し、水層を分離して、ジクロロメタン（４０ｍ
Ｌ）で３回抽出した。次に結合した有機抽出物を塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に
おいて濃縮した。残留物の３０％酢酸エチル／ヘキサン
でのフラッシュクロマトグラフィ−により３ｇのタイト
ルの化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.８５（ｍ,２Ｈ），
１.９６（ｍ,１Ｈ），３.２９（ｓ,３Ｈ），３.３０
（ｓ，３Ｈ），３.３７（ｄｄ，Ｊ＝８，５Ｈｚ，１
Ｈ），３.６１（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３.７２
（ｓ，３Ｈ），３.８２（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），
４．５８（ｄｄ，Ｊ＝７，５Ｈｚ，１Ｈ），７.２８
（ｍ，５Ｈ） Ｃ14Ｈ21ＮＯ4の計算値：％Ｃ，６２.９０； ％Ｈ，７.
９２； ％Ｎ，５.２４ 実測値：％Ｃ，６２.６９； ％Ｈ，７.７５； ％Ｎ，
５.２９ ［α］D＝−３８．４°（ｃ＝１．２５、メタノ−ル）
【００９５】製造例４ メチル２Ｓ−２−Ｎ−アクリロイル−２−Ｎ−ベンジル
アミノ−４−オキソブタノエ−トの調製 Ａ．ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のメチル２Ｓ−２−
Ｎ−ベンジルアミノ−４、４−ジメトキシブタノエ−ト
（２．８５ｇ）の０℃の溶液に、５分間かけて、トリエ
チルアミン（３．２６ｍＬ）を加えた。アクリロイルク
ロリド（１．７３ｍＬ）を混合物にゆっくり加え、次に
１時間室温で撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物
をジクロロメタンで３回抽出した。結合した有機抽出物
を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
真空下において濃縮した。残留物の４０％酢酸エチル／
ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィ−により３ｇ
のメチル２Ｓ−２−Ｎ−アクリロイル−２−Ｎ−ベンジ
ルアミノ−４、４−ジメトキシブタノエ−トを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：：２.０２（ｍ,１Ｈ），
２.４６（ｍ,１Ｈ），３.２２（ｓ,３Ｈ），３.２６
（ｓ，３Ｈ），３.６３（ｓ，３Ｈ），４.４０（ｍ，１
Ｈ），４.４５（ｍ，１Ｈ），４.５６（ｄ，Ｊ＝１８Ｈ
ｚ，１Ｈ），４.７２（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），５.
６９（ｍ，１Ｈ），６.４６（ｍ，２Ｈ），７.３１
（ｍ，５Ｈ） ［α］D＝−８３．５°（ｃ＝１、メタノ−ル） Ｃ17Ｈ23ＮＯ5の計算値：％Ｃ，６３.５４； ％Ｈ，７.
２１； ％Ｎ，４.３６ 実測値：％Ｃ，６３.２４； ％Ｈ，７.１８； ％Ｎ，
４.３３ Ｂ．上記化合物（２．７５ｇ）をアセトニトリル（４０
ｍＬ）に入れた溶液および１０％希塩酸（１０ｍＬ）を
１時間室温にて撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液（５０ｍＬ）で冷却し、水層をジクロロメタン
（５０ｍＬ）で３回抽出した。結合した有機抽出物を塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空
下において濃縮した。残留物の４０％酢酸エチル／ヘキ
サンでのフラッシュクロマトグラフィ−により２．３ｇ
のタイトルの化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：：２.８０（ｄｄ，Ｊ＝
１８，６Ｈｚ，１Ｈ），３.６０（ｄｄ，Ｊ＝１８，６
Ｈｚ，１Ｈ），３.６６（ｓ,３Ｈ），４.６６（ｔ，Ｊ
＝６Ｈｚ，１Ｈ），４.７（ｓ，２Ｈ），５.７３（ｄ
ｄ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，１Ｈ），６.５０（ｍ，１
Ｈ），６.４６（ｄｄ，Ｊ＝２０，１Ｈｚ，１Ｈ），７.
２０−７.４２（ｍ，５Ｈ），９.７０（ｓ，１Ｈ） Ｃ15Ｈ19ＮＯ4の計算値：％Ｃ，６５．４４； ％Ｈ，
６．２２； ％Ｎ，５．０９ 実測値：％Ｃ，６５．１５； ％Ｈ，６．３５； ％Ｎ，
５．００ ［α］D＝−９６．１°（ｃ＝１、メタノ−ル）
【００９６】製造例５ メチル２Ｓ−２−Ｎ−アクリロイル−２−Ｎ−カルボベ
ンゾキシ−４、４−ジメトキシブタノエ−トの調製 テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のメチル２Ｓ−Ｎ−
カルボベンゾキシ−２−アミノ−４、４−ジメトキシブ
タノエ−ト（０．５２ｇ）の溶液に、窒素下、−７８℃
にて、カリウム ビス（トリメチルシリル）アミド
（３．５ｍＬ）を、滴下して加え、混合物を−７８℃に
て１０分間撹拌した。アクリロイルクロリド（０．２７
ｍＬ）を混合物に加え、混合物を０℃に暖め、１時間撹
拌した。反応液を水で冷却し、次にジクロロメタンで３
回抽出した。結合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、真空下において濃縮し、０．０８ｇの
タイトルの化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：：２.１（ｍ，１Ｈ），
２.４８（ｍ，１Ｈ），３.２２（ｓ，３Ｈ），３.２４
（ｓ，３Ｈ），３.５１（ｓ，３Ｈ），４.４２（ｔ，Ｊ
＝６Ｈｚ，１Ｈ），５.１８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１
Ｈ），５.２４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５.３０−
５.４０（ｍ，１Ｈ），５.７９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１
Ｈ），６.４０（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ），７.０４
（ｄｄ，Ｊ＝２０，１２Ｈｚ，１Ｈ），７.４０（ｓ，
５Ｈ）
【００９７】
【実施例】実施例１ メチル２Ｓ−２−Ｎ−アクリロイル−２−Ｎ−ベンジル
アミノ−６−オキソ−ヘプタ−４−Ｅ−エノエ−トの調
製 テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のメチル２Ｓ−２−
Ｎ−アクリロイル−２−Ｎ−ベンジルアミノ−４−オキ
ソブタノエ−ト（３．１ｇ）および１−（トリフェニル
ホスホルアニリデン）−２−プロパノン（４．７ｇ）の
混合物を窒素下で一晩還流した。混合物を真空下で濃縮
し、エ−テル（２５０ｍＬ）で処理し、得られたトリフ
ェニルホスフィンオキシドの白い沈殿を濾過により取り
のぞき、濾液を真空下で濃縮した。残留物の３０％酢酸
エチル／ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィ−に
より３．７７ｇのタイトルの化合物を、トリフェニルホ
スフィンオキシドとの分離できない混合物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：：２.１５（ｓ，３
Ｈ），２.７３（ｍ，１Ｈ），２.９２（ｍ，１Ｈ），
３.６５（ｓ，３Ｈ），４.６１（ｍ，３Ｈ），５.７４
（ｄｄ，Ｊ＝１０，３Ｈｚ，１Ｈ），５.９４（ｄ，Ｊ
＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６.４６（ｍ，２Ｈ），６.５９
（ｄｔ，Ｊ＝１６，１０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，
５Ｈ）
【００９８】実施例１ａ メチル２Ｓ−２−Ｎ−アクリロイル−２−Ｎ−ベンジル
アミノ−６−オキソ−ヘプタ−４−Ｅ−エノエ−トの、
ホ−ナ−エモンズ反応を用いた調製 水酸化ナトリウム（０．９４ｇ、鉱油中６０％重量）の
テトラヒドロフラン（６５ｍＬ）中の懸濁液に、ジエチ
ル（２−オキソプロピル）ホスホネ−ト（５．３ｇ）を
加え、混合物を室温にて窒素下で撹拌した。数分以内
に、無色の均一な混合物が形成された。この混合物を０
℃に冷却し、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中のメチ
ル２Ｓ−２−Ｎ−アクリロイル−２−Ｎ−ベンジルアミ
ノ−４−オキソブタノエ−ト（５．４ｇ）を滴下して加
え、次に０℃にて１．５時間撹拌した。混合物を水で冷
却し、酢酸エチルで３回抽出した。結合した有機抽出物
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下において
濃縮した。残留物の５０％酢酸エチル／ヘキサンでのフ
ラッシュクロマトグラフィ−により、４．０ｇのタイト
ルの化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：：２.１５（ｓ，３
Ｈ），２.７３（ｍ，１Ｈ），２.９２（ｍ，１Ｈ），
３.６５（ｓ，３Ｈ），４.６１（ｍ，３Ｈ），５.７４
（ｄｄ，Ｊ＝１０，３Ｈｚ，１Ｈ），５.９４（ｄ，Ｊ
＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６.４６（ｍ，２Ｈ），６.５９
（ｄｔ，Ｊ＝１６，１０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，
５Ｈ） Ｃ18Ｈ21ＮＯ4の計算値：％Ｃ，６８．５５； ％Ｈ，
６．７１； ％Ｎ，４．４４ 実測値：％Ｃ，６８．３５； ％Ｈ，６．８９； ％Ｎ，
４．４４ ［α］D＝−７４．８°（ｃ＝１、メタノ−ル）
【００９９】実施例２ トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネ−トを用
いた、３Ｓ、４ａＳ、８ａＲ−Ｎ−ベンジル−１、６−
ジオキソ−１、２、３、４、４ａ、５、６、７、８、８
ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレ−トの
調製 トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネ−ト
（０．８６ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．６６ｍ
Ｌ）を含む重水素ジクロロメタン−ｄ2（１０ｍＬ）
を、室温にて５分間撹拌した。この混合物に、メチル２
Ｓ−２−Ｎ−アクリロイル−２−Ｎ−ベンジルアミノ−
６−オキソ−ヘプト−４−Ｅ−エノエ−ト（１．０ｇ、
実施例１ａの方法を用いて調製した）を含む重水素ジク
ロロメタン−ｄ2溶液（１ｍＬ）を加え、得られた混合
物を、室温にて、１時間撹拌した。1ＨＮＭＲ分析によ
って、結晶化が起こったことがわかる。飽和重炭酸ナト
リウム水溶液（１０ｍＬ）を混合物に加え、有機層を分
離し水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出し
た。結合した有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、真空下において濃縮し、１．０
ｇのメチル３Ｓ、４ａＳ、８ａＲ−Ｎ−ベンジル−１−
オキソ−６−（トリエチルシリル（オキソ））−１、
２、３、４、４ａ、７、８、８ａ−オクタヒドロイソキ
ノリン−３−カルボキシレ−トを得た。
【０１００】上記化合物（１．０ｇ）およびフッ化カリ
ウム２水和物（０．３５ｇ）を含むメタノ−ル（５ｍ
Ｌ）混合物を、室温にて一晩撹拌し、真空下にて濃縮し
た。残留物を水（５ｍＬ）およびジクロロメタン（１０
ｍＬ）で分けた。有機層を分離し水層をジクロロメタン
（１０ｍＬ）で２回抽出した。結合した有機抽出物を塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空
下において濃縮し、０．６ｇの固体を得た。酢酸エチル
からの再結晶化により、０．４ｇのタイトルの化合物を
得た。
【０１０１】タイトルの化合物の粗生成物を、再結晶化
する前に、Ｕｌｔｒａ１架橋メチルシリコンカラム（２
５ｍＸ０．３２ｍｍＸ０．５２μｍ）を用いて、カラム
温度２４０℃で、ＨＰ５８９０シリ−ズＩＩキャピラリ
−ＧＣでガスクロマトグラフィ−分析したところ、３つ
の主要な産物がみられ、それぞれ保持時間１０．１４、
１１．１５、および１１．３３分で、７０．６％：１
４．６％：１４．８％の割合であった。タイトルの化合
物の再結晶した後の、Ｕｌｔｒａ１架橋メチルシリコン
カラム（２５ｍＸ０．３２ｍｍＸ０．５２μｍ）を用い
た、カラム温度２４０℃、ＨＰ５８９０シリ−ズＩＩキ
ャピラリ−ＧＣでのガスクロマトグラフィ−分析では、
１つの化合物しか現われず、保持時間は、１０．１４分
であった。 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.９１−２.１５（ｍ，
４Ｈ），２.２４−２.４０（ｍ，４Ｈ），２.５９
（ｍ，１Ｈ），２.８９（ｍ，１Ｈ），３.６８（ｄ，Ｊ
＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３.９５
（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５.４７（ｄＪ＝１３Ｈ
ｚ，１Ｈ），７.１４−７.３６（ｍ，５Ｈ） Ｃ18Ｈ21ＮＯ4の計算値：％Ｃ，６８.５５； ％Ｈ，６.
７１； ％Ｎ，４.４４ 実測値：％Ｃ，６８.３１； ％Ｈ，６．８３； ％Ｎ,
４.４０ ［α］D＝−２４．０°（ｃ＝１、メタノ−ル）
【０１０２】実施例３ 第三ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネ
−トを用いた、メチル３Ｓ、４ａＳ、８ａＲ−Ｎ−ベン
ジル−１、６−ジオキソ−１、２、３、４、４ａ、５、
６、７、８、８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カル
ボキシレ−トの調製 第三ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネ
−ト（０．１ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１ｍ
Ｌ）を含む重水素ジクロロメタン−ｄ2（２ｍＬ）を、
室温にて５分間撹拌した。この混合物に、メチル２Ｓ−
２−Ｎ−アクリロイル−２−Ｎ−ベンジルアミノ−６−
オキソ−ヘプト−４−Ｅ−エノエ−ト（０．５ｇ、実施
例１ａの方法を用いて調製した）を含む重水素ジクロロ
メタン−ｄ2（０．５ｍＬ）溶液を加え、得られた混合
物を、室温にて、１．５時間撹拌した。1ＨＮＭＲ分析
によって、結晶化なしに、エノ−ルシリルエ−テルが形
成されていることがわかる。この混合物に、シリカゲル
（０．０５ｇ、フラッシュクロマトグラフィ−グレ−
ド）を加え、室温にて３日間撹拌した。反応液を濾過
し、1ＨＮＭＲ分析によって、結晶化が起こったことが
わかった。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を混
合物に加え、有機層を分離し水層をジクロロメタン（５
ｍＬ）で３回抽出した。結合した有機抽出物を塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下にお
いて濃縮し、メチル３Ｓ、４ａＳ、８ａＲ−Ｎ−ベンジ
ル−１−オキソ−６−（第三ブチルジメチルシリル（オ
キシ））−１、２、３、４、４ａ、７、８、８ａ−オク
タヒドロイソキノリン−３−カルボキシレ−トを得た。
【０１０３】上記化合物およびフッ化カリウム２水和物
（０．０５ｇ）を含むメタノ−ル（５ｍＬ）の混合物
を、２時間還流し、次に冷却して、真空下にて濃縮し
た。残留物を水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍ
Ｌ）の間で分けた。水層を分離して酢酸エチル（５０ｍ
Ｌ）で３回抽出した。結合した有機抽出物を塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下におい
て濃縮し、タイトルの粗生成物を得た。
【０１０４】タイトルの化合物の粗生成物を、再結晶す
る前に、Ｕｌｔｒａ１架橋メチルシリコンカラム（２５
ｍＸ０．３２ｍｍＸ０．５２μｍ）を用いて、カラム温
度２４０℃で、ＨＰ５８９０シリ−ズＩＩキャピラリ−
ＧＣでガスクロマトグラフィ−分析したところ、３つの
主要な産物がみられ、それぞれ保持時間１０．１４、１
１．１５、および１１．３３分で、６８．３％：１８．
０％：１３．７％の割合であった。
【０１０５】実施例４ トリメチルシリルトリフラ−トを用いた、メチル３Ｓ、
４ａＳ、８ａＲ−Ｎ−ベンジル−１、６−ジオキソ−
１、２、３、４、４ａ、５、６、７、８、８ａ−デカヒ
ドロイソキノリン−３−カルボキシレ−トの調製 トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネ−ト
（０．１１ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１ｍ
Ｌ）を含む重水素ジクロロメタン−ｄ2（２ｍＬ）を、
室温にて５分間撹拌した。この混合物に、メチル２Ｓ−
２−Ｎ−アクリロイル−２−Ｎ−ベンジルアミノ−６−
オキソ−ヘプト−４−Ｅ−エノエ−ト（０．５ｇ、実施
例１ａの方法を用いて調製した）を含む重水素ジクロロ
メタン−ｄ2（０．５ｍＬ）溶液を加え、得られた混合
物を、室温にて、３日間撹拌した。1ＨＮＭＲ分析によ
って、結晶化がおこったことがわかった。飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液（２ｍＬ）を混合物に加え、有機層を分
離し水層をジクロロメタン（５ｍＬ）で３回抽出した。
結合した有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、真空下において濃縮し、メチル３
Ｓ、４ａＳ、８ａＲ−Ｎ−ベンジル−１−オキソ−６−
（トリメチルシリル（オキシ））−１、２、３、４、４
ａ、７、８、８ａ−オクタヒドロイソキノリン−３−カ
ルボキシレ−トを得た。
【０１０６】上記化合物およびフッ化カリウム２水和物
（０．０５ｇ）を含むメタノ−ル（５ｍＬ）の混合物
を、２時間還流し、次に冷却して、真空下にて濃縮し
た。残留物を水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍ
Ｌ）の間で分けた。水層を分離して酢酸エチル（５０ｍ
Ｌ）で３回抽出した。結合した有機抽出物を塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下におい
て濃縮し、タイトルの粗生成物を得た。
【０１０７】タイトルの化合物の粗生成物を、再結晶す
る前に、Ｕｌｔｒａ１架橋メチルシリコンカラム（２５
ｍＸ０．３２ｍｍＸ０．５２μｍ）を用いて、カラム温
度２４０℃で、ＨＰ５８９０シリ−ズＩＩキャピラリ−
ＧＣでガスクロマトグラフィ−分析したところ、３つの
主要な産物がみられ、それぞれ保持時間１０．１４、１
１．１５、および１１．３３分で、５９．８％：２７．
９％：１２．３％の割合であった。
【０１０８】実施例５ エチル３ＳＲ、４ａＳＲ、８ａＲＳ−６−オキソ−１、
２、３、４、４ａ、５、６、７、８、８ａ−デカヒドロ
イソキノリン−３−カルボキシレ−トの調製 ヨ−ドトリメチルシラン（７．１ｇ）およびエチル３Ｓ
Ｒ、４ａＳＲ、８ａＲＳ−６−オキソ−Ｎ−カルボメト
キシ−１、２、３、４、４ａ、５、６、７、８、８ａ−
デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレ−ト（５
ｇ）を含むクロロホルムの混合物（２５ｍＬ）を２．５
時間還流し、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチ
ングして、ジクロロメタンで３回抽出した。結合した有
機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、真空下において濃縮し、タイトルの粗生成物を
２．３ｇ得た。
【０１０９】実施例６ エチル３ＳＲ、４ａＳＲ、８ａＲＳ−６−オキソ−Ｎ−
ベンジル−１、２、３、４、４ａ、５、６、７、８、８
ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレ−トの
調製 エチル３ＳＲ、４ａＳＲ、８ａＲＳ−６−オキソ−１、
２、３、４、４ａ、５、６、７、８、８ａ−デカヒドロ
イソキノリン−３−カルボキシレ−ト（２．３ｇ）、ジ
イソプロピルエチルアミン（１．０ｇ）、および臭化ベ
ンジル（２．２ｇ）を含むジメチルホルムアミド（１０
ｍＬ）混合物を窒素下４０℃で一晩熱した。混合物を冷
却して、真空下にて濃縮し、次に飽和重炭酸ナトリウム
水溶液（およびジクロロメタンの間で分けた。有機層を
分離して、水層をジクロロメタンで２回抽出した。結合
した有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、真空下において濃縮した。残留物を小さ
なシリカゲルプラグで濾過し、２ｇのタイトルの化合物
を得た。
【０１１０】実施例７ ３ＳＲ、４ａＳＲ、８ａＲＳ−６−オキソ−Ｎ−ベンジ
ル−１、２、３、４、４ａ、５、６、７、８、８ａ−デ
カヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の調製 エチル３ＳＲ、４ａＳＲ、８ａＲＳ−６−オキソ−Ｎ−
ベンジル−１、２、３、４、４ａ、５、６、７、８、８
ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレ−ト
（０．３３ｇ）、および１Ｎ水酸化ナトリウム（１．２
ｍＬ）を含むエタノ−ル（５ｍＬ）混合物を８０℃で４
８時間熱した。この時さらに１Ｎの水酸化ナトリウム
（１．１９ｍＬ）を加え、混合物をさらに７２時間、８
０℃にて撹拌した。混合物を冷却して、真空下にて濃縮
し、０．３０ｇのタイトルの化合物を得た。
【０１１１】実施例８ メチル３ＳＲ、４ａＳＲ、８ａＲＳ−６−オキソ−Ｎ−
ベンジル−１、２、３、４、４ａ、５、６、７、８、８
ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレ−トの
調製 ３ＳＲ、４ａＳＲ、８ａＲＳ−６−オキソ−Ｎ−ベンジ
ル−１、２、３、４、４ａ、５、６、７、８、８ａ−デ
カヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（０．３０ｇ）
を含む、塩酸で飽和させたメタノ−ルの混合物を、一晩
還流した。混合物を冷却し、真空下で濃縮し、茶色の油
を得た。残留物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および
ジクロロメタンの間で分けた。有機層を分離して、水層
をジクロロメタンで２回抽出した。結合した有機抽出物
を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
真空下において濃縮し、タイトルの化合物を得た。
【０１１２】キラセルRＯＪカラム（４．６Ｘ２５０ｍ
ｍ）を用いて、４％エタノ−ル／ヘキサンで２．５ｍＬ
／分で溶出する、２２０ｎｍのＵＶ検出で、キラルパッ
クＨＰＬＣ分析したところ、２つの等しいピ−クがみら
れ、それぞれ保持時間７．６６、および９．００分であ
る。実施例８の化合物は、実施例１１Ａの産物のエナン
チオマ−純度を確立するための参考として用いられ得
る。
【０１１３】実施例９ メチル３ＳＲ、４ａＳＲ、８ａＲＳ−Ｎ−カルボメトキ
シ−６−オキソ−１、２、３、４、４ａ、５、６、７、
８、８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレ
−トの調製 室温のマグネシウム（４．３ｇ）のメタノ−ル溶液（２
５０ｍＬ）に、エチル３ＳＲ、４ａＳＲ、８ａＲＳ−Ｎ
−カルボメトキシ−６−オキソ−１、２、３、４、４
ａ、５、６、７、８、−デカヒドロイソキノリン−３−
カルボキシレ−ト（５．０ｇ）を加えた。混合物を３日
間、室温にて撹拌し、次に真空下において濃縮した。残
留物を６Ｎ塩酸（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００
ｍＬ）との間で分けた。有機層を分離して、水層を酢酸
エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。結合した有機抽
出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、真空下において濃縮した。残留物の、５０％酢酸エ
チル／ヘキサンによるフラッシュクロマトグラフィ−
で、３．５ｇのタイトルの化合物を得た。
【０１１４】Ｕｌｔｒａ１架橋メチルシリコンカラム
（２５ｍＸ０．３２ｍｍＸ０．５２μｍ）を用いて、カ
ラム温度２４０℃で、ＨＰ５８９０シリ−ズＩＩキャピ
ラリ−ＧＣでガスクロマトグラフィ−分析したところ、
保持時間が２．４７分、９７．７％のジアステレオマ−
純度であることが示された。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、アミドロ−タマ−ゆえにダブ
リング）δ １.６０−２.４０（ｍ，９Ｈ），２.５９
（ｄｄ，Ｊ＝１４，６Ｈｚ，１Ｈ），３.３０または３.
２０（ｄｄ，Ｊ＝１４，３Ｈｚ，１Ｈ），３.７１また
は３.６８（ｓ，３Ｈ），３.７３（ｓ，３Ｈ），４.０
６または３.９１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４.９９
または４.９１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ） Ｃ18Ｈ21ＮＯ4の計算値：％Ｃ，５７.９８； ％Ｈ，７.
１１； ％Ｎ,５.２０ 実測値：％Ｃ，５８.１３； ％Ｈ，７.１１； ％Ｎ,５.
１３
【０１１５】実施例１０ メチル３Ｓ、４ａＳ、８ａＲ−Ｎ−ベンジル−１−オキ
ソ−６、６−ジメトキシ−１、２、３、４、４ａ、５、
６、７、８、８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カル
ボキシレ−トの調製 メチル３Ｓ、４ａＳ、８ａＲ−Ｎ−ベンジル−１、６−
ジオキソ−１、２、３、４、４ａ、５、６、７、８、８
ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレ−ト
（０．２５ｇ）、ｐ−トルエンスルオン酸（０．０３０
ｇ）およびトリメチルオルトホルメ−ト（０．１１ｇ）
を含むメタノ−ル（１０ｍＬ）混合物を窒素下、１．５
時間還流し、次に冷却して、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液およびジクロロメタンの間で分けた。有機層を分離し
て、水層をジクロロメタンで２回抽出した。結合した有
機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、真空下において濃縮し、０．３２ｇのタイトル
の化合物を得た。
【０１１６】実施例１１ メチル３Ｓ、４ａＳ、８ａＲ−Ｎ−カルボメトキシ−６
−オキソ−１、２、３、４、４ａ、５、６、７、８、８
ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレ−トの
調製 Ａ．メチル３Ｓ、４ａＳ、８ａＲ−Ｎ−ベンジル−１−
オキソ−６、６−ジメトキシ−１、２、３、４、４ａ、
５、６、７、８、８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−
カルボキシレ−ト（０．３２ｇ）、およびボラン−メチ
ルスルフィド（テトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液、０．
５３ｍＬ）を含むテトラヒドロフラン混合物（５ｍＬ）
を、３時間かけて還流した。この溶液に、６Ｎの塩酸
（１ｍＬ）を加え、さらに３０分間還流を続けた。混合
物を冷却して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチ
ングし、酢酸エチルで３回抽出した。結合した有機抽出
物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、真空下において濃縮した。３０％酢酸エチル／ヘキ
サンによるラジアルクロマトグラフィ−で、０．０７ｇ
のメチル３Ｓ、４ａＳ、８ａＲ−Ｎ−ベンジル−６−オ
キソ−１、２、３、４、４ａ、５、６、７、８、８ａ−
デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレ−トを得
た。キラセルRＯＪカラム（４．６Ｘ２５０ｍｍ）を用
いて、４％エタノ−ル／ヘキサンで２．５ｍＬ／分で溶
出する、２２０ｎｍのＵＶ検出で、キラルパックＨＰＬ
Ｃ分析したところ、ただ１つのピ−クがみられ、保持時
間７．６２分、＞９９％のエナンチオマ−純度であっ
た。 ｍ．ｐ．１１５．３℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.７０−１.８６（ｍ，
４Ｈ），２.０８−２.５４（ｍ，７Ｈ），３.２３（ｄ
ｄ，Ｊ＝１２，２ Ｈｚ，１Ｈ），３.５１（ｔ，Ｊ＝
４Ｈｚ，１Ｈ），３.７１（ｓ，４Ｈ），７.２１−７.
２９（ｍ，５Ｈ） ＦＤマススペクトラ：ｍ／ｅ＝３０１ ［α］D＝−４６．０°（ｃ＝１、メタノ−ル）
【０１１７】Ｂ．メチル３Ｓ、４ａＳ、８ａＲ−Ｎ−ベ
ンジル−６−オキソ−１、２、３、４、４ａ、５、６、
７、８、８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキ
シレ−ト（０．１５ｇ、＞９９％のエナンチオマ−純
度）、メチルクロロホルメ−ト（１．６ｍＬ）およびメ
タノ−ル（１０ｍＬ）の混合物を一晩還流した。さらに
メチルクロロホルメ−ト（１．６ｍＬ）を加え、混合物
を反応が完了するまで還流した。この混合物を真空下で
濃縮し、０．１３ｇのタイトルの化合物を得た。残留物
の、５０％酢酸エチル／ヘキサンによるフラッシュクロ
マトグラフィ−で、０．０３５ｇのタイトルの化合物を
得た。この化合物の1Ｈ ＮＭＲスペクトラムは、実施
例９において調製されたラセミ体化合物のものと同一で
あった。
【０１１８】Ｕｌｔｒａ１架橋メチルシリコンカラム
（２５ｍＸ０．３２ｍｍＸ０．５２μｍ）を用いて、カ
ラム温度２４０℃で、ＨＰ５８９０シリ−ズＩＩキャピ
ラリ−ＧＣでガスクロマトグラフィ−分析したところ、
保持時間が２．４７分、９６．５％のジアステレオマ−
純度であることが示された。この保持時間は、実施例９
で得られたラセミ体化合物と同一である。 ｍ．ｐ． １１４．５℃ Ｃ13Ｈ19ＮＯ5の計算値：％Ｃ，５７．９８； ％Ｈ，
７.１１； ％Ｎ,５.２０ 実測値：％Ｃ，５７．８７； ％Ｈ，７.２７； ％Ｎ,
５.１９ ［α］D＝−５５．０°（ｃ＝１、メタノ−ル）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 237/22 7106−4Ｈ 255/30 9357−4Ｈ 275/20 7188−4Ｈ 275/46 7188−4Ｈ 317/28 7419−4Ｈ 317/44 7419−4Ｈ 327/40 7106−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 221/02 Ｃ０７Ｆ 7/10 Ｃ Ｇ Ｊ 7/18 Ａ (72)発明者 ポール・レスリー・オーンスタイン アメリカ合衆国46268インディアナ州イン ディアナポリス、フォーダム・ストリート 9250番

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式（Ｉ）の化合物、またはその薬
    学的に許容し得る塩： 【化１】 Ｒ11は、ＣＯ2Ｒ2、ＣＯＮ（Ｒ2）2、ＣＮ、ＣＨ2Ｏ
    Ｈ、あるいは保護されたヒドロキシメチルであり；Ｒ2
    は、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケ
    ニル、アリ−ル、およびＣ7−Ｃ16アリ−ルアルキルで
    あり； あるいはＣＯＮ（Ｒ2）2のＲ2基は、窒素と共
    に、複素環式３〜８員環を形成し；Ｒ3は、水素、Ｃ1−
    Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、ＣＯＮ（Ｒ6）2、
    ＳＯ2Ｒ6、ＣＯＲ6、ＣＯ2Ｒ6、ベンジル、または、Ｃ1
    −Ｃ6アル キル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＮＯ2、ハ
    ロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、
    Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、フェ
    ニル 、Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ5−Ｃ8シクロア
    ルケニル−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ＣＯＲ2、Ｃ1−Ｃ10
    アルカノイル、ＯＲ2、およびＣ7−Ｃ16アリ−ルアルキ
    ルからなる群より独立して選択される１つから２つの置
    換基を有する置換されたベンジルであるか、または、 Ｒ11とＲ3はともに、複素環式５〜７員環を形成し； Ｒ4は、水素、ＳＯ2Ｒ7、ＣＯ2Ｒ7、ＳｉＭｅ3、あるい
    はＣＨＯであり；Ｒ5は、シリル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、
    あるいはＣ1−Ｃ10アルカニオイルであり；そして、 Ｒ6およびＲ7は独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリ−
    ル、Ｃ7−Ｃ16アリ−ルアルキル およびＣ3−Ｃ6アルケ
    ニルからなる群より選択される］。
  2. 【請求項２】 以下の式（ＩＩ）の化合物、またはその
    薬学的に許容し得る塩： 【化２】 ［ここで、Ｒ11は、ＣＯ2Ｒ2、ＣＯＮ（Ｒ2）2、ＣＮ、
    ＣＨ2ＯＨ、あるいは保 護されたヒドロキシメチルであ
    り；Ｒ2は、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−
    Ｃ6アルケニル、アリ−ル、あるいはＣ7−Ｃ16アリ−ル
    アルキルであり； あるいはＣＯＮ（Ｒ2）2のＲ2基
    は、窒素と共に、複素環式３〜８員環を形成し；Ｒ
    3は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、
    ＣＯＮ（Ｒ6）2、ＳＯ2Ｒ6、ＣＯＲ6、ＣＯ2Ｒ6、ある
    いはベンジルであるか、または、Ｃ1−Ｃ6アル キル、
    Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＮＯ2、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ
    6）アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロア
    ルキル−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、フェニル 、Ｃ5−Ｃ8
    シクロアルケニル、Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル−（Ｃ1
    −Ｃ3）アルキル、ＣＯＲ2、Ｃ1−Ｃ10アルカノイル、
    ＯＲ2、およびＣ7−Ｃ16アリ−ルアルキルからなる群よ
    り独立して選択される１つから２つの置換基を有する置
    換されたベンジルであるか、または、 Ｒ11とＲ3はともに、複素環式５〜７員環を形成し；Ｒ4
    は、水素、ＳＯ2Ｒ7、ＣＯ2Ｒ7、ＳｉＭｅ3、あるいは
    ＣＨＯであり； Ｒ6およびＲ7は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリ−ル、Ｃ7−
    Ｃ16アリ−ルアルキルおよびＣ3−Ｃ6アルケニルからな
    る群より独立して選択され； Ｒ10は、シリル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、あるいはＣ1−Ｃ
    10アルカニオイルである］。
  3. 【請求項３】 次式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学
    的に許容し得る塩をエナンチオマ−選択的に製造する方
    法であって： 【化３】 ［ここで、Ｒ11は、ＣＯ2Ｒ2、ＣＯＮ（Ｒ2）2、ＣＮ、
    ＣＨ2ＯＨ、あるいは保 護されたヒドロキシメチルであ
    り；Ｒ2は、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−
    Ｃ6アルケニル、アリ−ル、あるいはＣ7−Ｃ16アリ−ル
    アルキルであり； あるいはＣＯＮ（Ｒ2）2のＲ2基
    は、窒素と共に、複素環式３〜８員環を形成し；Ｒ
    3は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、
    ＣＯＮ（Ｒ6）2、ＳＯ2Ｒ6、ＣＯＲ6、ＣＯ2Ｒ6、ある
    いはベンジルであり、または、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3
    −Ｃ8シクロアルキル、ＮＯ2、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキ
    ル−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、フェニル、Ｃ5−Ｃ8シクロ
    アルケニル、Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル−（Ｃ1−Ｃ3）
    アルキル、ＣＯＲ2、Ｃ1−Ｃ10アルカノイル、ＯＲ2、
    およびＣ7−Ｃ16アリ−ルアルキルからなる群より独立
    して選択される１つから２つの置換基を有する置換され
    たベンジルであり； または、 Ｒ11とＲ3はともに、複素環式５〜７員環を形成し；Ｒ4
    は、水素、ＳＯ2Ｒ7、ＣＯ2Ｒ7、ＳｉＭｅ3、あるいは
    ＣＨＯであり； Ｒ6およびＲ7は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリ−ル、Ｃ7−
    Ｃ16アリ−ルアルキルおよびＣ3−Ｃ6アルケニルからな
    る群より独立して選択され； Ｒ10は、シリル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、あるいはＣ1−Ｃ
    10アルカニオイルであり］、 以下の式（Ｉａ）の基質またはその薬学的に許容し得る
    塩を、有機溶媒の存在下においてシリル化合物および第
    三アミンと接触させる工程を含む製造方法： 【化４】 Ｒ11は、ＣＯ2Ｒ2、ＣＯＮ（Ｒ2）2、ＣＮ、ＣＨ2Ｏ
    Ｈ、あるいは保護されたヒドロキシメチルであり；Ｒ2
    は、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケ
    ニル、アリ−ル、およびＣ７−Ｃ16アリ−ルアルキルで
    あり； あるいはＣＯＮ（Ｒ2）2のＲ2基は、窒素と共
    に、複素環式３〜８員環を形成し；Ｒ3は、水素、Ｃ1−
    Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、ＣＯＮ（Ｒ6）2、
    ＳＯ2Ｒ6、ＣＯＲ6、ＣＯ2Ｒ6、あるいはベンジルであ
    り、または、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキ
    ル、ＮＯ2、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ3−Ｃ
    6アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ3）
    アルキル、フェニル、Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ5
    −Ｃ8シクロアルケニル−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ＣＯ
    Ｒ2、Ｃ1−Ｃ10アルカノイル、ＯＲ2、およびＣ7−Ｃ16
    アリ−ルアルキルからなる群より独立して選択される１
    つから２つの置換基を有する置換されたベンジルであ
    り； または、 Ｒ11とＲ3はともに、複素環式５〜７員環を形成し； Ｒ4は、水素、ＳＯ2Ｒ7、ＣＯ2Ｒ7、ＳｉＭｅ3、あるい
    はＣＨＯであり；Ｒ5は、シリル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、
    あるいはＣ1−Ｃ10アルカニオイルであり；そして、 Ｒ6およびＲ7は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリ−ル、Ｃ7−
    Ｃ16アリ−ルアルキルおよびＣ3−Ｃ6アルケニルからな
    る群より独立して選択される］。
JP5289169A 1992-11-18 1993-11-18 興奮性アミノ酸レセプターアンタゴニストの製造方法および中間体 Withdrawn JPH0770012A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/977,940 US5470978A (en) 1992-11-18 1992-11-18 Process and intermediates for the preparation of excitatory amino acid receptor antagonists
US977940 1992-11-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH0770012A true JPH0770012A (ja) 1995-03-14

Family

ID=25525668

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5289169A Withdrawn JPH0770012A (ja) 1992-11-18 1993-11-18 興奮性アミノ酸レセプターアンタゴニストの製造方法および中間体

Country Status (4)

Country Link
US (3) US5470978A (ja)
EP (1) EP0599518A1 (ja)
JP (1) JPH0770012A (ja)
CA (1) CA2102931A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002509104A (ja) * 1998-01-13 2002-03-26 シンクロニューロン エルエルシー 遅発性ジスキネジア及び他の運動障害の治療方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2255848B1 (es) * 2004-12-16 2007-07-01 Consejo Superior Investig. Cientificas Derivados de isoquinolina como inhibidores de calpaina.
EP1892231A1 (en) * 2006-08-21 2008-02-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft A large scale method for the deoxofluorination of ketones

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4902695A (en) * 1989-02-13 1990-02-20 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002509104A (ja) * 1998-01-13 2002-03-26 シンクロニューロン エルエルシー 遅発性ジスキネジア及び他の運動障害の治療方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP0599518A1 (en) 1994-06-01
CA2102931A1 (en) 1994-05-19
US5670684A (en) 1997-09-23
US5576435A (en) 1996-11-19
US5470978A (en) 1995-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4691022A (en) Process for the preparation of monocyclic, bicyclic and tricyclic aminoacids
IE58524B1 (en) Polypeptide derivatives containing 5-amino-2,5-disubstituted-4-hydroxypentanoic acid residues
DE69736308T2 (de) 2-Substituierte Hydroxy-2-indolinylbuttersäureesterverbindungen des S-Typs und Verfahren zu ihrer Herstellung
TWI438188B (zh) 用於合成醫藥品之中間化合物的製造方法
JPH07121939B2 (ja) 窒素含有４または５員複素環で置換されたイミダゾリルまたはイミダゾイルアルキル化合物
JPH06321907A (ja) シス−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の合成
AU703557B2 (en) Benzopyran and benzo-fused compounds, their preparation and their use as leukotriene B4' (LTB4) antagonists
KR19990087826A (ko) 7-아미노-2-헵테노에이트 및 이를 이용한 메틸페니데이트의제조방법
US4785089A (en) Novel sulfonic acid esters and their preparation
Alcaide et al. Preparation of. alpha.-Methylene and. alpha.-Ethylidene. beta.-Lactams via the Ester Enolate-Imine Condensation Using. beta.-(Dialkylamino) Esters as Starting Materials: Scope and Synthetic Applications
US6011159A (en) Processes and intermediates for preparing substituted indazole derivatives
US5670684A (en) Process and intermediates for the preparation of excitatory amino acid receptor antagonists
AU694149B2 (en) Process and intermediates for preparing naphthyridonecarboxylic acid salts
KR20010100822A (ko) 에탄설포닐-피페리딘 유도체의 제조 방법
JP3541952B2 (ja) ４−アリールイソインドール鎮痛薬
US5654439A (en) N-1-alkyl-2,5-Di(trialkyl silyl) pyrrolidines
JPH06312989A (ja) （１ｒｓ，２ｒｓ，４ｓｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの製造方法
US6426417B1 (en) Processes and intermediates useful to make antifolates
US5426114A (en) ω-[2-(tetrazolylalkyl)cyclohexyl]-2-aminoalkanoic acids as antagonists of excitatory amino acid receptors
WO1992022550A1 (en) Azaspiro quinolone antibacterial agents
JPH10279552A (ja) ７−（ｎ−置換アミノ）−２−フェニルヘプタン酸 エステル誘導体及び該誘導体の製造方法
JP2620533B2 (ja) 新規なアミノ酸誘導体
US5151544A (en) Intermediates in the preparation of chiral spirofluorenehydantoins
JP2000007664A (ja) 光学活性ピペラジン化合物、その中間体及びそれらの製造方法
US5929240A (en) Process and intermediates for preparing naphthyridonecarboxylic acid salts

Legal Events

Date Code Title Description
A300 Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300

Effective date: 20010130