JPH0770029A - Ｈｉｖプロテアーゼ抑制剤 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 抗ＨＩＶ活性、特にＨＩＶプロテアーゼ抑制
活性を有する誘導アミノ酸単位を含有するペプチド化合
物、その調製方法およびその薬剤組成物を提供すること
である。 【構成】 一般式Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ〔式中、ＸはR1OC(O)
、R1NHC(O)またはR1C(O)であって、Ｒ1 は、例えば、
アルキル、任意に置換し得るフェニルまたは任意に置換
し得るベンジルであり；Ａは非ペプチド結合単位、例え
ば、スタチルまたはPhr Ψ〔CH2NH 〕Leu であり；Ｂは
グルタミン酸またはその関連誘導体のアミノ酸残基であ
り；アルコキシ、シクロアルコシキ、置換アルコキシま
たは置換アミノ基、例えば、シクロアルキルアルコキ
シ、アラルコキシ、アルキルアミノ、（シクロアルキ
ル）アルキルアミノまたはアラルキルアミのである〕の
化合物が提供される。これらの化合物はヒト免疫不全ウ
ィルス（ＨＩＶ）プロテアーゼの活性を抑制し、ヒト細
胞中でのＨＩＶ誘起細胞病原効果を干渉する。これらの
性質は上記化合物をＨＩＶ感染を撲滅するのに有用なも
のにする。
活性を有する誘導アミノ酸単位を含有するペプチド化合
物、その調製方法およびその薬剤組成物を提供すること
である。 【構成】 一般式Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ〔式中、ＸはR1OC(O)
、R1NHC(O)またはR1C(O)であって、Ｒ1 は、例えば、
アルキル、任意に置換し得るフェニルまたは任意に置換
し得るベンジルであり；Ａは非ペプチド結合単位、例え
ば、スタチルまたはPhr Ψ〔CH2NH 〕Leu であり；Ｂは
グルタミン酸またはその関連誘導体のアミノ酸残基であ
り；アルコキシ、シクロアルコシキ、置換アルコキシま
たは置換アミノ基、例えば、シクロアルキルアルコキ
シ、アラルコキシ、アルキルアミノ、（シクロアルキ
ル）アルキルアミノまたはアラルキルアミのである〕の
化合物が提供される。これらの化合物はヒト免疫不全ウ
ィルス（ＨＩＶ）プロテアーゼの活性を抑制し、ヒト細
胞中でのＨＩＶ誘起細胞病原効果を干渉する。これらの
性質は上記化合物をＨＩＶ感染を撲滅するのに有用なも
のにする。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は特にレトロウィルスに対
して活性を示す化合物、該化合物の調製方法、該化合物
の製薬調製物、および該化合物を用いてレトロウィルス
によって生じた感染を撲滅する方法に関する。
して活性を示す化合物、該化合物の調製方法、該化合物
の製薬調製物、および該化合物を用いてレトロウィルス
によって生じた感染を撲滅する方法に関する。
【０００２】
【発明の背景】過去１０年間において、増々の注目がレ
トロウィルスに集まって来ている。これらのウィルスは
脊椎動物において種々の疾患を引起し、ヒトに対して最
も潜行性であるのは免疫不全およびがんである。１９８
３年、ヒト免疫不全ウィルスタイプ１（ＨＩＶ−１）と
して公知のレトロウィルスは後天性免疫不全症候群（Ａ
ＩＤＳ）の原因因子として確められた。このウィルスは
警鐘的な割合の悪疫となっている。より最近、密接に相
関するウィルス、ヒト免疫不全ウィルスタイプ２（ＨＩ
Ｖ−２）もＡＩＤＳの第２原因因子として同定されてい
る。（以下、用語“ＨＩＶ”はＨＩＶ−１およびＨＩＶ
−２の両方並びにこれらのすべての変異体を包含するも
のとする。）現在、数種の化合物がＡＩＤＳ用の可能性
ある治療剤として臨床において評価されている。もう１
つの化合物、３−デオキシチミジン（ジドブジンまたは
ＡＺＴとしても知られている）は臨床においてＡＩＤＳ
患者の死亡率および日和見感染の繁発を低減することを
示している。この化合物は症候的なＨＩＶ感染を有する
ある種の患者を治療するに用いられている。しかしなが
ら、最近の進歩にもかかわらず、ＡＩＤＳ用の有効な治
療に対する要望は依然として存在する。最近の文献とし
ては、R. A. Weiss, "Molecular Basis of Virus Disea
se" 、Symposium of the Society for General Microbi
ology, Vol. 40 ; W. C. Russel およびJ. W. Almand
編、University press社、英国ケンブリッヂ、1987、pp
167-192 ；およびR. C. Gallo およびL. Montagnier, S
cientific American、259 、(4) 、40(1988)を参照され
たい。
トロウィルスに集まって来ている。これらのウィルスは
脊椎動物において種々の疾患を引起し、ヒトに対して最
も潜行性であるのは免疫不全およびがんである。１９８
３年、ヒト免疫不全ウィルスタイプ１（ＨＩＶ−１）と
して公知のレトロウィルスは後天性免疫不全症候群（Ａ
ＩＤＳ）の原因因子として確められた。このウィルスは
警鐘的な割合の悪疫となっている。より最近、密接に相
関するウィルス、ヒト免疫不全ウィルスタイプ２（ＨＩ
Ｖ−２）もＡＩＤＳの第２原因因子として同定されてい
る。（以下、用語“ＨＩＶ”はＨＩＶ−１およびＨＩＶ
−２の両方並びにこれらのすべての変異体を包含するも
のとする。）現在、数種の化合物がＡＩＤＳ用の可能性
ある治療剤として臨床において評価されている。もう１
つの化合物、３−デオキシチミジン（ジドブジンまたは
ＡＺＴとしても知られている）は臨床においてＡＩＤＳ
患者の死亡率および日和見感染の繁発を低減することを
示している。この化合物は症候的なＨＩＶ感染を有する
ある種の患者を治療するに用いられている。しかしなが
ら、最近の進歩にもかかわらず、ＡＩＤＳ用の有効な治
療に対する要望は依然として存在する。最近の文献とし
ては、R. A. Weiss, "Molecular Basis of Virus Disea
se" 、Symposium of the Society for General Microbi
ology, Vol. 40 ; W. C. Russel およびJ. W. Almand
編、University press社、英国ケンブリッヂ、1987、pp
167-192 ；およびR. C. Gallo およびL. Montagnier, S
cientific American、259 、(4) 、40(1988)を参照され
たい。
【０００３】抗ＨＩＶ活性を有する薬剤を見い出す１つ
の試みはＨＩＶコード酵素の作用を抑制することであ
る。この抑制方法はウィルスの複製と繁殖を干渉する。
そのような試みはウィルスコード酵素、逆転写酵素（Ｒ
Ｔ）の抑制についての研究において成功裏に応用されて
来ている。より明確には、前述のジドブジンはウィルス
複製において必要とするＰＴを抑制するこが見い出され
た。その後、ジドブジンは抗ＨＩＶ剤として開発され
た。さらに最近、この試みはＨＩＶプロテアーゼとして
知られるＨＩＶコード酵素をターゲット酵素として使用
して研究されている。１つの例として、ペプスタチンＡ
はＨＩＶgag たん白質の細胞内プロセッシングの一部を
抑制することが見い出された。S. Seelmeier等、Proc.
Natl. Acad.Sci. USA、85、6612(1988)参照。しかしな
がら、ペプスタチンの抗ＨＩＶ剤としての開発はその多
様な活性の点から不適当なように思える。その後、M.
L. Moore 等、Biochem. Biophys. Res. Comn., 159 、4
20(1989) およびG. B. Dreyer等、Proc. Natl. Acad. S
ci. USA、86、9752(1989)はヘキサペプチドおよびヘプ
タペプチドアナログによるＨＩＶプロテアーゼの抑制を
示唆する研究について報告した。A. D. Richards等、FE
BS Lettees, 247 、113(1989) もまたアセチルペプスチ
ンおよびオクタペプチドアナログがインビトロでＨＩＶ
プロテアーゼを抑制することを報告している。同様に、
ＨＩＶポリプロティンの６〜１０個のアミノ酸のアミノ
酸配列に基づく修蝕ペプチド基質によるＨＩＶプロテア
ーゼ活性のインビトロ抑制がS. Billich等、J. Biol. C
hem., 263 、17905(1988) およびM. Kotler 等、Proc.
Natl. Acad. Sci. USA、85、4185(1988)により報告され
ている。特許出願の最近の公開、典型的には、レトロウ
ィルスプロテアーゼ抑制を有するペプチド様化合物を開
示している。１９８８年１０月２６日付で公告されたB.
Weidmamnnの英国特許第2,203,740 号、１９８９年１０
月１８日付で公開されたI. S. Sigal 等のヨーロッパ特
許出願第337,714 号、および１９８９年１１月１６日付
で公開されたD. J. Kempf 等のＰＣＴ特許出願ＷＯ第89
／10752 号はこの分野での増々の興味を示唆している。
の試みはＨＩＶコード酵素の作用を抑制することであ
る。この抑制方法はウィルスの複製と繁殖を干渉する。
そのような試みはウィルスコード酵素、逆転写酵素（Ｒ
Ｔ）の抑制についての研究において成功裏に応用されて
来ている。より明確には、前述のジドブジンはウィルス
複製において必要とするＰＴを抑制するこが見い出され
た。その後、ジドブジンは抗ＨＩＶ剤として開発され
た。さらに最近、この試みはＨＩＶプロテアーゼとして
知られるＨＩＶコード酵素をターゲット酵素として使用
して研究されている。１つの例として、ペプスタチンＡ
はＨＩＶgag たん白質の細胞内プロセッシングの一部を
抑制することが見い出された。S. Seelmeier等、Proc.
Natl. Acad.Sci. USA、85、6612(1988)参照。しかしな
がら、ペプスタチンの抗ＨＩＶ剤としての開発はその多
様な活性の点から不適当なように思える。その後、M.
L. Moore 等、Biochem. Biophys. Res. Comn., 159 、4
20(1989) およびG. B. Dreyer等、Proc. Natl. Acad. S
ci. USA、86、9752(1989)はヘキサペプチドおよびヘプ
タペプチドアナログによるＨＩＶプロテアーゼの抑制を
示唆する研究について報告した。A. D. Richards等、FE
BS Lettees, 247 、113(1989) もまたアセチルペプスチ
ンおよびオクタペプチドアナログがインビトロでＨＩＶ
プロテアーゼを抑制することを報告している。同様に、
ＨＩＶポリプロティンの６〜１０個のアミノ酸のアミノ
酸配列に基づく修蝕ペプチド基質によるＨＩＶプロテア
ーゼ活性のインビトロ抑制がS. Billich等、J. Biol. C
hem., 263 、17905(1988) およびM. Kotler 等、Proc.
Natl. Acad. Sci. USA、85、4185(1988)により報告され
ている。特許出願の最近の公開、典型的には、レトロウ
ィルスプロテアーゼ抑制を有するペプチド様化合物を開
示している。１９８８年１０月２６日付で公告されたB.
Weidmamnnの英国特許第2,203,740 号、１９８９年１０
月１８日付で公開されたI. S. Sigal 等のヨーロッパ特
許出願第337,714 号、および１９８９年１１月１６日付
で公開されたD. J. Kempf 等のＰＣＴ特許出願ＷＯ第89
／10752 号はこの分野での増々の興味を示唆している。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本出願はＨＩＶプロテ
アーゼの強力な抑制剤である１群の化合物を開示する。
さらにまた、ヒト細胞中のＨＩＶ誘起細胞病原作用を抑
制する能力が上記の化合物の多くにおいて発揮されてい
る。そのような性質は、比較的選択性の活性および明ら
かな毒性の欠如と相まって、上記の化合物をＨＩＶ感染
撲滅用の薬剤として有用なものにしている。
アーゼの強力な抑制剤である１群の化合物を開示する。
さらにまた、ヒト細胞中のＨＩＶ誘起細胞病原作用を抑
制する能力が上記の化合物の多くにおいて発揮されてい
る。そのような性質は、比較的選択性の活性および明ら
かな毒性の欠如と相まって、上記の化合物をＨＩＶ感染
撲滅用の薬剤として有用なものにしている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物はアミノ
酸残基および／またはその構造中に含有させた誘導アミ
ノ残基を有するのでペプチド誘導体にありがちな関係を
有しペプスタチンＡおよび前述のペプチドアナログに対
して部分的な構造類似性を有するものと考えることがで
きる。本発明の化合物はまたレニン抑制剤であると報告
されたペプチド誘導体に対しても部分的構造類似性を有
する；例えば、１９８３年４月２０日で公開されたD.
F. Veber 等のヨーロッパ特許出願第77,028号、１９８
７年５月２１日付で公開されたR. E. Ten Brink のＰＣ
Ｔ特許出願ＷＯ87／02986 号、１９８７年１２月１７日
付で公開されたP. Raddatzのオーストラリア特許出願第
73833 ／87号、１９８８年５月１０日付で発行されたJ.
P. Hudspeth等の米国特許第4,743,585 号、１９８８年
７月６日付で公開されたW. J. Greenlee等のヨーロッパ
特許出願第273,696 号および１９８８年２月４日付で公
開されたA. Wagner 等のオーストラリア特許出願第7624
1 ／87号を参照されたい。その他の構造的特徴および生
物学的性質の差異は、殆んど無数の化合物を包含してい
るTen Brink およびSigal 等の上述の特許出願において
見い出されるような広範な包括的開示の存在にもかかわ
らず、従来技術の化合物と本発明のペプチド誘導体を別
のものとしている。
酸残基および／またはその構造中に含有させた誘導アミ
ノ残基を有するのでペプチド誘導体にありがちな関係を
有しペプスタチンＡおよび前述のペプチドアナログに対
して部分的な構造類似性を有するものと考えることがで
きる。本発明の化合物はまたレニン抑制剤であると報告
されたペプチド誘導体に対しても部分的構造類似性を有
する；例えば、１９８３年４月２０日で公開されたD.
F. Veber 等のヨーロッパ特許出願第77,028号、１９８
７年５月２１日付で公開されたR. E. Ten Brink のＰＣ
Ｔ特許出願ＷＯ87／02986 号、１９８７年１２月１７日
付で公開されたP. Raddatzのオーストラリア特許出願第
73833 ／87号、１９８８年５月１０日付で発行されたJ.
P. Hudspeth等の米国特許第4,743,585 号、１９８８年
７月６日付で公開されたW. J. Greenlee等のヨーロッパ
特許出願第273,696 号および１９８８年２月４日付で公
開されたA. Wagner 等のオーストラリア特許出願第7624
1 ／87号を参照されたい。その他の構造的特徴および生
物学的性質の差異は、殆んど無数の化合物を包含してい
るTen Brink およびSigal 等の上述の特許出願において
見い出されるような広範な包括的開示の存在にもかかわ
らず、従来技術の化合物と本発明のペプチド誘導体を別
のものとしている。
【０００６】本発明の化合物は、式１： Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ (1) 〔式中、ＸはR1OC(O) 、R1NHC(O)またはR1C(O)であっ
て、式中、Ｒ1 は（ｉ）低級アルキル、（ii) 低級シク
ロアルキル、（iii)（低級シクロアルキル）−（低級ア
ルキル）、（iv) フェニル、またはヒドロキシ、低級ア
ルキル、低級アルコキシまたはハロでモノ置換されたフ
ェニル、または（ｖ）フェニル（低級）アルキル、また
は芳香部分上でヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコ
キシまたはハロでモノ置換されたフェニル（低級）アル
キル、であり；Ａは式NHCH(R2)-Tの誘導アミノ酸基であ
って、式中、Ｒ2 はＲ1 について上記で定義したのと同
じ意味を有し、ＴはCH(OH)CH2C(O) 、CH(OH)CH2CH2C(O)
またはCH2NHCH(R3)C(O)(式中、Ｒ3 はＲ1 について上
記で定義したのと同じ意味を有する）であるか；または
Ａは式NHCH〔CH(OH)-R3A〕CH(OH)-CH2(O)(式中、Ｒ3Aは
Ｒ1 について上記で定義したのと同じ意味を有する）の
誘導アミノ酸基であって、この基について描かれた第３
級炭素原子の３個の不斉中心が順次（Ｓ）、（Ｒ）およ
び（Ｓ）キラル形状を有し；ＢはNHCH(R4)C(U)であっ
て、式中、Ｒ4 はCR 5(R6)CR7(R8)C(O)V(式中、Ｒ5 、Ｒ
6 、Ｒ7 およびＲ8 は、各々個々に、水素または低級ア
ルキルであり、Ｖはヒドロキシまたは低級アルコキシで
ある）であり、Ｕはオキソまたはチオキソであり；Ｙは
OR9 であって、Ｒ9 は（ｉ）（１−１０Ｃ）アルキル、
（ii) 低級シクロアルキル、（iii)（低級シクロアルキ
ル）−（低級アルキル）、（iv) フェニル（低級）アル
キル、または芳香部分がヒドロキシ、ハロ、低級アルコ
キシ、低級アルキル、SO2NH2またはS(O)n R10(式中、ｎ
は０、１または２であり、Ｒ10は低級アルキルである）
でモノ置換されているフェニル（低級）アルキル、
（ｖ）Het-低級アルキル（Het は窒素、酸素および硫黄
から選ばれれた１個または２個のヘテロ原子を含有する
５員または６員の複素環基を示す）、または（vi) CH2
CH2O-(CH2)m -Ph （式中、ｍは０または１である）、ま
たは CH2CH2O-(CH2)m -Ph （その芳香部分がヒドロキ
シ、ハロ、低級アルコキシまたは低級アルキルで置換さ
れており、ｍは０または１である）、であり; またはＹ
はNR11R12 であって、式中、Ｒ11は水素または低級アル
キルであり、Ｒ12はＲ9 について上記で定義したのと同
じ意味を有する〕またはその治療上許容し得る塩によっ
て示される。
て、式中、Ｒ1 は（ｉ）低級アルキル、（ii) 低級シク
ロアルキル、（iii)（低級シクロアルキル）−（低級ア
ルキル）、（iv) フェニル、またはヒドロキシ、低級ア
ルキル、低級アルコキシまたはハロでモノ置換されたフ
ェニル、または（ｖ）フェニル（低級）アルキル、また
は芳香部分上でヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコ
キシまたはハロでモノ置換されたフェニル（低級）アル
キル、であり；Ａは式NHCH(R2)-Tの誘導アミノ酸基であ
って、式中、Ｒ2 はＲ1 について上記で定義したのと同
じ意味を有し、ＴはCH(OH)CH2C(O) 、CH(OH)CH2CH2C(O)
またはCH2NHCH(R3)C(O)(式中、Ｒ3 はＲ1 について上
記で定義したのと同じ意味を有する）であるか；または
Ａは式NHCH〔CH(OH)-R3A〕CH(OH)-CH2(O)(式中、Ｒ3Aは
Ｒ1 について上記で定義したのと同じ意味を有する）の
誘導アミノ酸基であって、この基について描かれた第３
級炭素原子の３個の不斉中心が順次（Ｓ）、（Ｒ）およ
び（Ｓ）キラル形状を有し；ＢはNHCH(R4)C(U)であっ
て、式中、Ｒ4 はCR 5(R6)CR7(R8)C(O)V(式中、Ｒ5 、Ｒ
6 、Ｒ7 およびＲ8 は、各々個々に、水素または低級ア
ルキルであり、Ｖはヒドロキシまたは低級アルコキシで
ある）であり、Ｕはオキソまたはチオキソであり；Ｙは
OR9 であって、Ｒ9 は（ｉ）（１−１０Ｃ）アルキル、
（ii) 低級シクロアルキル、（iii)（低級シクロアルキ
ル）−（低級アルキル）、（iv) フェニル（低級）アル
キル、または芳香部分がヒドロキシ、ハロ、低級アルコ
キシ、低級アルキル、SO2NH2またはS(O)n R10(式中、ｎ
は０、１または２であり、Ｒ10は低級アルキルである）
でモノ置換されているフェニル（低級）アルキル、
（ｖ）Het-低級アルキル（Het は窒素、酸素および硫黄
から選ばれれた１個または２個のヘテロ原子を含有する
５員または６員の複素環基を示す）、または（vi) CH2
CH2O-(CH2)m -Ph （式中、ｍは０または１である）、ま
たは CH2CH2O-(CH2)m -Ph （その芳香部分がヒドロキ
シ、ハロ、低級アルコキシまたは低級アルキルで置換さ
れており、ｍは０または１である）、であり; またはＹ
はNR11R12 であって、式中、Ｒ11は水素または低級アル
キルであり、Ｒ12はＲ9 について上記で定義したのと同
じ意味を有する〕またはその治療上許容し得る塩によっ
て示される。
【０００７】本発明の好ましい群の化合物は、ＸがR1OC
(O) 、R1NHC(O)またはR1C(O)であって、式中、Ｒ1 は、
（ｉ）低級アルキル、（ii) シクロプロピル、シクロペ
ンチルまたはシクロヘキシル、（iii)シクロプロピルメ
チル、シクロヘキシルメチルまたは２−シクロヘキシエ
チル、（iv) フェニル、４−クロロフェニル、４−メチ
ルフェニル、または４−メトキシフェニル、または
（ｖ）ベンジル、（４−クロロフェニル）メチル、（４
−メチルフェニル）メチルまたは（４−メトキシフェニ
ル）メチル、であり；ＡがNHCH(R2)-Tであって、Ｒ2 が
低級アルキル、（低級シクロアルキル）メチル、２−
（低級シクロアルキル）エチル、ベンジル、（４−ヒド
ロキシフェニル）メチル、４（フルオロフェニル）メチ
ルまたは（４−メトキシフェニル）メチルであり、Ｔが
CH(OH)CH2C(O) 、CH(OH)CH2CH2C(O)、またはCH2NHCH
(R3)C(O)(式中、Ｒ3 は低級アルキル、シクロプロピル
メチル、シクロヘキシルメチル、フェニルまたはベンジ
ルである）であるか、またはＡが(S,R,S)-NHCH〔CH(OH)
-(低級シクロアルキル)CH(OH)-CH2C(O) であり；ＢがNH
CH(R4)C(U)であって、Ｒ4 はCH2CH2C(O)OH、CH2CH(CH3)
C(O)OH、CH(C2H5)CH2C(O)OH 、CH2CH2C(O)OCH3、CH2CH2
C(O)OC2H5 、CH2CH(CH3)C(O)OCH3またはCH(CH3)CH(CH3)
C(O)OCH3であり、Ｕはオキソまたはチオキソであり；Ｙ
がOR9 であって、Ｒ9 は（ｉ）（１−１０Ｃ）アルキ
ル、（ii) シクロプロピル、シクロペンチルまたはシク
ロヘキシル、（iii)シクロプロピルメチル、２−シクロ
プロピルエチル、３−シクロプロピルプロピル、シクロ
ヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチルまたは３−
シクロヘキシルプロピル、（iv) フェニル（低級）アル
キル、またはフェニルの４位置でヒドロキシ、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、低級アルコキシ、低級アルキル、
SO2NH2、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニ
ルで置換したフェニル（低級）アルキル、（ｖ）Het-が
２−ピロリル、２−フリル、２−チエニル、２−イソキ
サゾイルおよび２−チオゾリルから選ばれた複素環基で
あるHet-低級アルキル、または（vi) CH2CH2O-(CH2)m
-Ph （ｍは０または１である）または CH2CH2O-(CH2)m
-Ph （その芳香部分がヒドロキシ、フルオロ、クロロ、
ブロモ、低級アルコキシまたは低級アルキルでモノ置換
されており、ｍは０または１である）、であり；または
ＹがNR11R12 であって、Ｒ11は水素またはメチルであ
り、Ｒ12はＲ9 について上記で定義したのと同じ意味を
有する式１またはその治療上許容し得る塩によって示さ
れる。本発明のより好ましい群の化合物は、ＸがR1OC
(O) またはR1C(O)であって、Ｒ 1 はメチル、エチル、１
−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、プロピル、
１−メチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチル
プロピル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチ
ルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ブチル、シク
ロプロピル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、
シクロヘキシルメチル、フェニル、４−メトキシフェニ
ル、ベンジル、（４−クロロフェニル）メチルまたは
（４−メトキシフェニル）メチルであり；ＡがNHCH(R2)
-Tであって、Ｒ2 が１−メチルエチル、プロピル、１−
メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチ
ルエチル、２，２−ジメチルプロピル、ブチル、シクロ
プロピルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘ
キシルエチル、ベンジル、（４−ヒドロキシフェニル）
メチル、（４−フルオロフェニル）メチルまたは（４−
メトキシフェニル）メチルであり、ＴがCH(OH)CH2C(O)
、CH(OH)CH2CH2C(O)またはCH2NHCH(R3)C(O) であって
Ｒ3 は１−メチルエチル、プロピル、１−メチルプロピ
ル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ブ
チル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、
フェニルまたはベンジルであるか、またはＡが(S,R,S)-
NHCH〔CH(OH)- シクロヘキシル〕CH(OH)CH2C(O) であ
り；ＢがNHCH(R 4)C(U)であってＲ4 はCH2CH2C(O)OH、CH
2CH2C(O)OMe 、CH2CH(CH3)C(O)OHまたはCH2CH(CH3)C(O)
OCH3であり、Ｕはオキソであり；Ｙはメトキシ、エトキ
シ、ヘキシロキシ、オクチロキシ、シクロプロピルキ
シ、３−シクロプロピルプロポキシ、２−シクロヘキシ
ルエトキシ、３−シクロヘキシルプロピル、２−フェニ
ルエトキシ、２−〔４−（アミノスルホニル）フェニ
ル〕エトキシ、２−（４−フルオロフェニル）エトキ
シ、２−〔４−（メチルチオ）フェニル〕エトキシ、３
−フェニルプロポキシ、３−（４−フルオロフェニル）
プロポキシ、３−（４−クロロフェニル）プロポキシ、
３−（４−ヒドロキシフェニル）プロポキシ、３−（４
−プロポキシフェニル）プロポキシ、３−〔４−（メチ
ルチオ）フェニル〕プロポキシ、３−〔４−（メチルス
ルホニル）フェニル〕プロポキシ、２−（フェノキシ）
エトキシ、２−（２−クロロフェノキシ）エトキシ、２
−（４−メチルフェノキシ）エトキシ、２−（フェニル
メトキシ）エトキシ、ブチルアミノ、ヘキシルアミノ、
オクチルアミノ、シクロプロピルアミノ、３−シクロプ
ロピルプロピルアミノ、２−シクロヘキシルエチルアミ
ノ、３−シクロヘキシルプロピルアミノ、２−フェニル
エチルアミノ、２−〔４−（アミノスルホニル）−フェ
ニル〕エチルアミノ、２−（４−フルオロフェニル）エ
チルアミノ、２−（４−クロロフェニル）エチルアミ
ノ、２−〔４−（メチルチオ）フェニル〕エチルアミ
ノ、２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ、３−
フェニルプロピルアミノ、３−（４−フルオロフェニ
ル）プロピルアミノ、３−（４−クロロフェニル）プロ
ピルアミノ、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル
アミノ、３−（４−メトキシフェニル）プロピルアミ
ノ、３−（４−プロポキシフェニル）プロピルアミノ、
３−〔４−（メチルチオ）フェニル〕プロピルアミノ、
３−〔４−メチルスルホニル）フェニル〕プロピルアミ
ノ、３−（２−フリル）プロピルアミノ、３−（２−チ
エニル）プロピルアミノ、２−（フェノキシ）エチルア
ミノ、２−（２−クロロフェノキシ）エチルアミノ、２
−（４−メチルフェノキシ）エチルアミノまたは２−
（フェニルメトキシ）エチルアミノである式１またはそ
の治療上許容し得る塩で示される。
(O) 、R1NHC(O)またはR1C(O)であって、式中、Ｒ1 は、
（ｉ）低級アルキル、（ii) シクロプロピル、シクロペ
ンチルまたはシクロヘキシル、（iii)シクロプロピルメ
チル、シクロヘキシルメチルまたは２−シクロヘキシエ
チル、（iv) フェニル、４−クロロフェニル、４−メチ
ルフェニル、または４−メトキシフェニル、または
（ｖ）ベンジル、（４−クロロフェニル）メチル、（４
−メチルフェニル）メチルまたは（４−メトキシフェニ
ル）メチル、であり；ＡがNHCH(R2)-Tであって、Ｒ2 が
低級アルキル、（低級シクロアルキル）メチル、２−
（低級シクロアルキル）エチル、ベンジル、（４−ヒド
ロキシフェニル）メチル、４（フルオロフェニル）メチ
ルまたは（４−メトキシフェニル）メチルであり、Ｔが
CH(OH)CH2C(O) 、CH(OH)CH2CH2C(O)、またはCH2NHCH
(R3)C(O)(式中、Ｒ3 は低級アルキル、シクロプロピル
メチル、シクロヘキシルメチル、フェニルまたはベンジ
ルである）であるか、またはＡが(S,R,S)-NHCH〔CH(OH)
-(低級シクロアルキル)CH(OH)-CH2C(O) であり；ＢがNH
CH(R4)C(U)であって、Ｒ4 はCH2CH2C(O)OH、CH2CH(CH3)
C(O)OH、CH(C2H5)CH2C(O)OH 、CH2CH2C(O)OCH3、CH2CH2
C(O)OC2H5 、CH2CH(CH3)C(O)OCH3またはCH(CH3)CH(CH3)
C(O)OCH3であり、Ｕはオキソまたはチオキソであり；Ｙ
がOR9 であって、Ｒ9 は（ｉ）（１−１０Ｃ）アルキ
ル、（ii) シクロプロピル、シクロペンチルまたはシク
ロヘキシル、（iii)シクロプロピルメチル、２−シクロ
プロピルエチル、３−シクロプロピルプロピル、シクロ
ヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチルまたは３−
シクロヘキシルプロピル、（iv) フェニル（低級）アル
キル、またはフェニルの４位置でヒドロキシ、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、低級アルコキシ、低級アルキル、
SO2NH2、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニ
ルで置換したフェニル（低級）アルキル、（ｖ）Het-が
２−ピロリル、２−フリル、２−チエニル、２−イソキ
サゾイルおよび２−チオゾリルから選ばれた複素環基で
あるHet-低級アルキル、または（vi) CH2CH2O-(CH2)m
-Ph （ｍは０または１である）または CH2CH2O-(CH2)m
-Ph （その芳香部分がヒドロキシ、フルオロ、クロロ、
ブロモ、低級アルコキシまたは低級アルキルでモノ置換
されており、ｍは０または１である）、であり；または
ＹがNR11R12 であって、Ｒ11は水素またはメチルであ
り、Ｒ12はＲ9 について上記で定義したのと同じ意味を
有する式１またはその治療上許容し得る塩によって示さ
れる。本発明のより好ましい群の化合物は、ＸがR1OC
(O) またはR1C(O)であって、Ｒ 1 はメチル、エチル、１
−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、プロピル、
１−メチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチル
プロピル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチ
ルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ブチル、シク
ロプロピル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、
シクロヘキシルメチル、フェニル、４−メトキシフェニ
ル、ベンジル、（４−クロロフェニル）メチルまたは
（４−メトキシフェニル）メチルであり；ＡがNHCH(R2)
-Tであって、Ｒ2 が１−メチルエチル、プロピル、１−
メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチ
ルエチル、２，２−ジメチルプロピル、ブチル、シクロ
プロピルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘ
キシルエチル、ベンジル、（４−ヒドロキシフェニル）
メチル、（４−フルオロフェニル）メチルまたは（４−
メトキシフェニル）メチルであり、ＴがCH(OH)CH2C(O)
、CH(OH)CH2CH2C(O)またはCH2NHCH(R3)C(O) であって
Ｒ3 は１−メチルエチル、プロピル、１−メチルプロピ
ル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ブ
チル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、
フェニルまたはベンジルであるか、またはＡが(S,R,S)-
NHCH〔CH(OH)- シクロヘキシル〕CH(OH)CH2C(O) であ
り；ＢがNHCH(R 4)C(U)であってＲ4 はCH2CH2C(O)OH、CH
2CH2C(O)OMe 、CH2CH(CH3)C(O)OHまたはCH2CH(CH3)C(O)
OCH3であり、Ｕはオキソであり；Ｙはメトキシ、エトキ
シ、ヘキシロキシ、オクチロキシ、シクロプロピルキ
シ、３−シクロプロピルプロポキシ、２−シクロヘキシ
ルエトキシ、３−シクロヘキシルプロピル、２−フェニ
ルエトキシ、２−〔４−（アミノスルホニル）フェニ
ル〕エトキシ、２−（４−フルオロフェニル）エトキ
シ、２−〔４−（メチルチオ）フェニル〕エトキシ、３
−フェニルプロポキシ、３−（４−フルオロフェニル）
プロポキシ、３−（４−クロロフェニル）プロポキシ、
３−（４−ヒドロキシフェニル）プロポキシ、３−（４
−プロポキシフェニル）プロポキシ、３−〔４−（メチ
ルチオ）フェニル〕プロポキシ、３−〔４−（メチルス
ルホニル）フェニル〕プロポキシ、２−（フェノキシ）
エトキシ、２−（２−クロロフェノキシ）エトキシ、２
−（４−メチルフェノキシ）エトキシ、２−（フェニル
メトキシ）エトキシ、ブチルアミノ、ヘキシルアミノ、
オクチルアミノ、シクロプロピルアミノ、３−シクロプ
ロピルプロピルアミノ、２−シクロヘキシルエチルアミ
ノ、３−シクロヘキシルプロピルアミノ、２−フェニル
エチルアミノ、２−〔４−（アミノスルホニル）−フェ
ニル〕エチルアミノ、２−（４−フルオロフェニル）エ
チルアミノ、２−（４−クロロフェニル）エチルアミ
ノ、２−〔４−（メチルチオ）フェニル〕エチルアミ
ノ、２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ、３−
フェニルプロピルアミノ、３−（４−フルオロフェニ
ル）プロピルアミノ、３−（４−クロロフェニル）プロ
ピルアミノ、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル
アミノ、３−（４−メトキシフェニル）プロピルアミ
ノ、３−（４−プロポキシフェニル）プロピルアミノ、
３−〔４−（メチルチオ）フェニル〕プロピルアミノ、
３−〔４−メチルスルホニル）フェニル〕プロピルアミ
ノ、３−（２−フリル）プロピルアミノ、３−（２−チ
エニル）プロピルアミノ、２−（フェノキシ）エチルア
ミノ、２−（２−クロロフェノキシ）エチルアミノ、２
−（４−メチルフェノキシ）エチルアミノまたは２−
（フェニルメトキシ）エチルアミノである式１またはそ
の治療上許容し得る塩で示される。
【０００８】本発明の最も好ましい群の化合物は、Ｘが
メトキシカルボニル、１−メチルエトキシカルボニル、
１，１−ジメチルエトキシカルボニル、１−オキソブチ
ル、３−メチル−１−オキソブチル、２−エチル−１−
オキソブチル、２，２−ジメチル−１−オキソブチル、
２，３−ジメチル−１−オキソブチル、３，３−ジメチ
ル−１−オキソブチルまたはシクロヘキシルカルボニル
であり；Ａが基NHCH(R 2)CH(OH)-CH2C(O)であって、Ｒ2
が２，２−ジメチルプロピル、ブチル、シクロプロピル
メチル、シクロヘキシルメチルまたは２−シクロヘキシ
ルエチルであり、この基の２個の不斉中心は（Ｓ）キラ
ル形状を有するか、またはＡが基NHCH(R 2)CH2NHCH(R3)C
(O) であってＲ2 がシクロヘキシルメチル、ベンジルま
たは（４−フルオロフェニル）メチルでありＲ3 が１−
メチルエチル、２−メチルプロピル、ブチルまたはシク
ロプロピルメチルであり、この基の２個の不斉中心は
（Ｓ）キラル形状を有するか、またはＡが(S,R,S)-NHCH
〔CH(OH)シクロヘキシル〕-CH(OH)CH2C(O)であり；Ｂが
Glu 、Glu(OMe)またはNHCH〔CH2CH(CH3)-COOH 〕C(O)で
あり；Ｙが２−フェニルエトキシ、３−フェニルプロポ
キシ、ヘキシルアミノ、オクチルアミノ、３−シクロヘ
キシルプロピルアミノ、２−フェニルエチルアミノ、２
−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ、２−（４−
クロロフェニル）エチルアミノ、２−〔４−（メチルチ
オ）フェニル〕エチルアミノ、２−（４−メトキシフェ
ニル）エチルアミノ、３−フェニルプロピルアミノ、３
−（４−フルオロフェニル）プロピルアミノ、３−（４
−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ、３−（４−プ
ロポキシフェニル）プロピルアミノ、３−〔４−（メチ
ルチオ）フェニル〕プロピルアミノ、３（−２−フリ
ル）プロピルアミノ、３−（２−チエニル）プロピルア
ミノ、２−（フェノキシ）エチルアミノ、２−（２−ク
ロロ−フェノキシ）エチルアミノまたは２−（フェニル
メトキシ）エチルアミノである式１またはその治療上許
容し得る塩で示される。
メトキシカルボニル、１−メチルエトキシカルボニル、
１，１−ジメチルエトキシカルボニル、１−オキソブチ
ル、３−メチル−１−オキソブチル、２−エチル−１−
オキソブチル、２，２−ジメチル−１−オキソブチル、
２，３−ジメチル−１−オキソブチル、３，３−ジメチ
ル−１−オキソブチルまたはシクロヘキシルカルボニル
であり；Ａが基NHCH(R 2)CH(OH)-CH2C(O)であって、Ｒ2
が２，２−ジメチルプロピル、ブチル、シクロプロピル
メチル、シクロヘキシルメチルまたは２−シクロヘキシ
ルエチルであり、この基の２個の不斉中心は（Ｓ）キラ
ル形状を有するか、またはＡが基NHCH(R 2)CH2NHCH(R3)C
(O) であってＲ2 がシクロヘキシルメチル、ベンジルま
たは（４−フルオロフェニル）メチルでありＲ3 が１−
メチルエチル、２−メチルプロピル、ブチルまたはシク
ロプロピルメチルであり、この基の２個の不斉中心は
（Ｓ）キラル形状を有するか、またはＡが(S,R,S)-NHCH
〔CH(OH)シクロヘキシル〕-CH(OH)CH2C(O)であり；Ｂが
Glu 、Glu(OMe)またはNHCH〔CH2CH(CH3)-COOH 〕C(O)で
あり；Ｙが２−フェニルエトキシ、３−フェニルプロポ
キシ、ヘキシルアミノ、オクチルアミノ、３−シクロヘ
キシルプロピルアミノ、２−フェニルエチルアミノ、２
−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ、２−（４−
クロロフェニル）エチルアミノ、２−〔４−（メチルチ
オ）フェニル〕エチルアミノ、２−（４−メトキシフェ
ニル）エチルアミノ、３−フェニルプロピルアミノ、３
−（４−フルオロフェニル）プロピルアミノ、３−（４
−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ、３−（４−プ
ロポキシフェニル）プロピルアミノ、３−〔４−（メチ
ルチオ）フェニル〕プロピルアミノ、３（−２−フリ
ル）プロピルアミノ、３−（２−チエニル）プロピルア
ミノ、２−（フェノキシ）エチルアミノ、２−（２−ク
ロロ−フェノキシ）エチルアミノまたは２−（フェニル
メトキシ）エチルアミノである式１またはその治療上許
容し得る塩で示される。
【０００９】本発明の範囲には、式１の化合物またはそ
の治療上許容し得る塩および薬学上許容し得る担体とを
含むヒトのＨＩＶ感染の治療用薬剤組成物も包含され
る。本発明の範囲はまた有効量の式Ｉの化合物またはそ
の治療上許容し得る塩を投与することを含むヒトのＨＩ
Ｖ感染の治療方法も包含する。また、本発明の範囲に
は、ヒト細胞を有効量の式Ｉの化合物またはその治療上
許容し得るので処理することを含むヒト細胞をＨＩＶ病
原に対して保護する方法も包含される。
の治療上許容し得る塩および薬学上許容し得る担体とを
含むヒトのＨＩＶ感染の治療用薬剤組成物も包含され
る。本発明の範囲はまた有効量の式Ｉの化合物またはそ
の治療上許容し得る塩を投与することを含むヒトのＨＩ
Ｖ感染の治療方法も包含する。また、本発明の範囲に
は、ヒト細胞を有効量の式Ｉの化合物またはその治療上
許容し得るので処理することを含むヒト細胞をＨＩＶ病
原に対して保護する方法も包含される。
【００１０】式１の化合物の調製方法を次に説明する。一般事項 アミノ酸に関しての用語“残基”は相応するα−アミノ
酸に由来しそのカルボキシ基のヒドロキシ基およびα−
アミノ基の１つの水素を除いた基を意味する。一般的に
は、アミノ酸および保護基を表示するのに本明細書で使
用する略号はＩＵＰＡＣ−ＩＵＢバイオケミカル命名委
員会（Commission of Biochemical Nomenclature) の推
奨に基づく〔European Journal of Biochemistry, 138
、9(1984) を参照されたい〕。例えば、Vol, Glu, Ty
r, Ala, Ile, Asp, Phe, Leu, およびGly は、それぞ
れ、Ｌ−バリン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−チロシン、Ｌ
−アラニン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−アスパラギン酸、
Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−ロイシンおよびグリシンの
残基を示す。記号“CPa"および"Cha" は、それぞれ、２
（Ｓ）−アミノ−３−シクロプロピルプロピオン酸（Ｌ
−シクロプロピルアラニン）および２（Ｓ）−アミノ−
３−シクロヘキシルプロピオン酸（Ｌ−シクロヘキシル
アラニン）の残基を示す。記号“Nle"、"Nva" および"T
bg" は、それぞれ、２（Ｓ）−アミノヘキサン酸（Ｌ−
ノル−ロイシン）、２（Ｓ）−アミノペンタン酸（Ｌ−
ノルバリン）および２（Ｓ）−アミノ−３，３−ジメチ
ル酪酸の残基を示す、記号“Tyr(Me)"はＯ4 −メチルチ
ロシンの残基を示す。記号“Glu(OMe)" はＯ5 −メチル
水素グルタメートの残基を示す。記号“4F−Ph" は２
（Ｓ）−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロパ
ン酸の残基を示す。
酸に由来しそのカルボキシ基のヒドロキシ基およびα−
アミノ基の１つの水素を除いた基を意味する。一般的に
は、アミノ酸および保護基を表示するのに本明細書で使
用する略号はＩＵＰＡＣ−ＩＵＢバイオケミカル命名委
員会（Commission of Biochemical Nomenclature) の推
奨に基づく〔European Journal of Biochemistry, 138
、9(1984) を参照されたい〕。例えば、Vol, Glu, Ty
r, Ala, Ile, Asp, Phe, Leu, およびGly は、それぞ
れ、Ｌ−バリン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−チロシン、Ｌ
−アラニン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−アスパラギン酸、
Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−ロイシンおよびグリシンの
残基を示す。記号“CPa"および"Cha" は、それぞれ、２
（Ｓ）−アミノ−３−シクロプロピルプロピオン酸（Ｌ
−シクロプロピルアラニン）および２（Ｓ）−アミノ−
３−シクロヘキシルプロピオン酸（Ｌ−シクロヘキシル
アラニン）の残基を示す。記号“Nle"、"Nva" および"T
bg" は、それぞれ、２（Ｓ）−アミノヘキサン酸（Ｌ−
ノル−ロイシン）、２（Ｓ）−アミノペンタン酸（Ｌ−
ノルバリン）および２（Ｓ）−アミノ−３，３−ジメチ
ル酪酸の残基を示す、記号“Tyr(Me)"はＯ4 −メチルチ
ロシンの残基を示す。記号“Glu(OMe)" はＯ5 −メチル
水素グルタメートの残基を示す。記号“4F−Ph" は２
（Ｓ）−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロパ
ン酸の残基を示す。
【００１１】２個のアミノ酸残基の３文字表示間で使用
する記号“Ψ〔CSNH〕" はこれら残基間の通常のアミド
結合がチオアミド結合によって置き換っていることを示
す。単独または１つの基を組合せて本明細書で使用する
ときの用語“低級アルキル”は１〜６個の炭素原子を有
する直鎖アルキル基および３〜６個の炭素原子を有する
枝分れ鎖アルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ヘキシル、１−メチルエチル、１−メチル
プロピル、２−メチルプロピルおよび１，１′−ジメチ
ルエチルを包含する。
する記号“Ψ〔CSNH〕" はこれら残基間の通常のアミド
結合がチオアミド結合によって置き換っていることを示
す。単独または１つの基を組合せて本明細書で使用する
ときの用語“低級アルキル”は１〜６個の炭素原子を有
する直鎖アルキル基および３〜６個の炭素原子を有する
枝分れ鎖アルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ヘキシル、１−メチルエチル、１−メチル
プロピル、２−メチルプロピルおよび１，１′−ジメチ
ルエチルを包含する。
【００１２】本明細書で使用するときの用語“（１−１
０Ｃ）アルキル”は１〜１０個の炭素原子を含有する直
鎖または枝分れ鎖のアルキル基を意味し、例えば、メチ
ル、エチル、ヘキシル、オクチル、デシル、１−メチル
プロピルおよび４−メチルペンチルを包含する。本明細
書で使用するときの用語“低級シクロアルキル”は、単
独または１つの基と組合せて、３〜６個の炭素原子を含
有する飽和環状炭化水素基を意味し、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを
意味する。
０Ｃ）アルキル”は１〜１０個の炭素原子を含有する直
鎖または枝分れ鎖のアルキル基を意味し、例えば、メチ
ル、エチル、ヘキシル、オクチル、デシル、１−メチル
プロピルおよび４−メチルペンチルを包含する。本明細
書で使用するときの用語“低級シクロアルキル”は、単
独または１つの基と組合せて、３〜６個の炭素原子を含
有する飽和環状炭化水素基を意味し、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを
意味する。
【００１３】本明細書で使用するときの用語“低級アル
コキシ”は１〜６個の炭素原子を含有する直鎖アルコキ
シ基および３〜４個の炭素原子を含有する枝分れ鎖アル
コキシ基を意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ヘキソキシ、１−メチル−エトキシ、ブトシキおよび
１，１−ジメトキシエトキシを包含する。後者の基はタ
ーシャリーブトキシとして普通知られている。
コキシ”は１〜６個の炭素原子を含有する直鎖アルコキ
シ基および３〜４個の炭素原子を含有する枝分れ鎖アル
コキシ基を意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ヘキソキシ、１−メチル−エトキシ、ブトシキおよび
１，１−ジメトキシエトキシを包含する。後者の基はタ
ーシャリーブトキシとして普通知られている。
【００１４】本明細書で使用するときの用語“ハロ”は
ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードから選択された
ハロ基を意味する。記号“Boc"はターシャリーブチロキ
シカルボニルとして知られる１，１−ジメチルエトキシ
カルボニルを示す。記号“Moc"はメトキシカルボニルを
示す。記号“Ipoc" は１−メチルエトキシカルボニルを
示す。記号“Ph" はフェニル基を示す。他の記号には２
−クロロフェニルの“2Cl-Ph" 、４−フルオロフェニル
の“4F−Ph" 、４−ヒドロキシフェニルの“4HO-Ph" 、
４−（メチルチオ）フェニルの“4MeS−Ph" 、４−プロ
ポキシフェニルの“4PrO−Ph" および４−（アミノスル
ホニル）フェニルの“4NH2SO2-Ph”がある。
ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードから選択された
ハロ基を意味する。記号“Boc"はターシャリーブチロキ
シカルボニルとして知られる１，１−ジメチルエトキシ
カルボニルを示す。記号“Moc"はメトキシカルボニルを
示す。記号“Ipoc" は１−メチルエトキシカルボニルを
示す。記号“Ph" はフェニル基を示す。他の記号には２
−クロロフェニルの“2Cl-Ph" 、４−フルオロフェニル
の“4F−Ph" 、４−ヒドロキシフェニルの“4HO-Ph" 、
４−（メチルチオ）フェニルの“4MeS−Ph" 、４−プロ
ポキシフェニルの“4PrO−Ph" および４−（アミノスル
ホニル）フェニルの“4NH2SO2-Ph”がある。
【００１５】一般式１の記号Ａに関しては、Ｒ2 が前記
で定義したとおりでありＴがCH(OH)CH2C(O) である“-N
HCH(R2)-T-" はスタチン（即ち、４（Ｓ）−アミノ−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸）として知
られるアミノ酸およびその近似のアナログから誘導され
た基を意味する。この基は相応するγ−アミノ酸のカル
ボキシ基のヒドロキシとアミノ基の１つの水素とを取り
除くことによって誘導される。そのような基は各々２つ
のキラル中心を有し、かくして、種々の光学活性形また
は光学不活性形で存在し得る。すべての形が式１の化合
物においておよびその適当な中間体において含まれ、そ
の中で、４（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−ヒドロキシ鏡像
体が好ましい。シントンを合成して上記の基を式１の化
合物に含有させるために必要な４−アミノ−３−ヒドロ
キシペンタン酸はD. H. RichおよびE. T. O. Sux, J. M
ed. Chem.,23、27(1980)およびその中の引用文献に記載
された方法により調製できる；また、A. H. Fray等、J.
Org. Chem.,51、4828(1986)およびその中の引用文献も
参照されたい。
で定義したとおりでありＴがCH(OH)CH2C(O) である“-N
HCH(R2)-T-" はスタチン（即ち、４（Ｓ）−アミノ−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸）として知
られるアミノ酸およびその近似のアナログから誘導され
た基を意味する。この基は相応するγ−アミノ酸のカル
ボキシ基のヒドロキシとアミノ基の１つの水素とを取り
除くことによって誘導される。そのような基は各々２つ
のキラル中心を有し、かくして、種々の光学活性形また
は光学不活性形で存在し得る。すべての形が式１の化合
物においておよびその適当な中間体において含まれ、そ
の中で、４（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−ヒドロキシ鏡像
体が好ましい。シントンを合成して上記の基を式１の化
合物に含有させるために必要な４−アミノ−３−ヒドロ
キシペンタン酸はD. H. RichおよびE. T. O. Sux, J. M
ed. Chem.,23、27(1980)およびその中の引用文献に記載
された方法により調製できる；また、A. H. Fray等、J.
Org. Chem.,51、4828(1986)およびその中の引用文献も
参照されたい。
【００１６】用語“Sta"はスタチンから誘導された基−
NHCH（２−メチルプロピル）CH-(OH)CH2C(O)- を示す。
用語"Nor-Sta" は４−アミノ−３−ヒドロキシオクタン
酸から誘導された基-NHCH(CH2CH2CH2CH3)CH(OH)CH2C(O)
- を示す。用語"ACPPA" は４−アミノ−５−シクロプロ
ピル−３−ヒドロキシペンタン酸から誘導された基NHCH
（シクロプロピルメチル）CH(OH)-CH2C(O)- を示す。用
語" ACHPA"は４−アミノ−５−シクロヘキシル−３−ヒ
ドロキシペンタン酸から誘導された基-NHCH （シクロヘ
キシルメチル)CH(OH)CH2C-(O)-を示す。用語"homo ACHP
A"は４−アミノ−６−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ
ヘキサン酸から誘導された基-NHCH(CH2CH2−シクロヘキ
シル）CH(OH)CH2C(O) を示す。用語" AHPPA"は４−アミ
ノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸から誘導
された基−NHCH（ベンジル）CH(OH)CH2C(O)-を示す。用
語" AHDHA"は４−アミノ−３−ヒドロキシ−６，６−ジ
メチルヘプタン酸から誘導された基-NH-CH- 〔CH2C-(CH
3)3 〕CH(OH)CH2CO-を示す。これら７つの態様の４
（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−ヒドロキシ鏡像体が好まし
い。（３Ｒ，４Ｒ）のような先行表示によって特に断ら
ない限り、用語Sta, Nor, Sta, ACPPA, ACHPA, homo AC
HPA, AHPPAおよびAHDHA はこれら各々の４（Ｓ）−アミ
ノ−３（Ｓ）−ヒドロキシ鏡像体を示す。“HACHPA" は
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−５−シクロヘキシ
ル−３，５ジヒドロキシペンタン酸から誘導された基 -
NHCH〔CH(OH)−シクロヘキシル〕CH(OH)CH2CO-を示す。
NHCH（２−メチルプロピル）CH-(OH)CH2C(O)- を示す。
用語"Nor-Sta" は４−アミノ−３−ヒドロキシオクタン
酸から誘導された基-NHCH(CH2CH2CH2CH3)CH(OH)CH2C(O)
- を示す。用語"ACPPA" は４−アミノ−５−シクロプロ
ピル−３−ヒドロキシペンタン酸から誘導された基NHCH
（シクロプロピルメチル）CH(OH)-CH2C(O)- を示す。用
語" ACHPA"は４−アミノ−５−シクロヘキシル−３−ヒ
ドロキシペンタン酸から誘導された基-NHCH （シクロヘ
キシルメチル)CH(OH)CH2C-(O)-を示す。用語"homo ACHP
A"は４−アミノ−６−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ
ヘキサン酸から誘導された基-NHCH(CH2CH2−シクロヘキ
シル）CH(OH)CH2C(O) を示す。用語" AHPPA"は４−アミ
ノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸から誘導
された基−NHCH（ベンジル）CH(OH)CH2C(O)-を示す。用
語" AHDHA"は４−アミノ−３−ヒドロキシ−６，６−ジ
メチルヘプタン酸から誘導された基-NH-CH- 〔CH2C-(CH
3)3 〕CH(OH)CH2CO-を示す。これら７つの態様の４
（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−ヒドロキシ鏡像体が好まし
い。（３Ｒ，４Ｒ）のような先行表示によって特に断ら
ない限り、用語Sta, Nor, Sta, ACPPA, ACHPA, homo AC
HPA, AHPPAおよびAHDHA はこれら各々の４（Ｓ）−アミ
ノ−３（Ｓ）−ヒドロキシ鏡像体を示す。“HACHPA" は
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−５−シクロヘキシ
ル−３，５ジヒドロキシペンタン酸から誘導された基 -
NHCH〔CH(OH)−シクロヘキシル〕CH(OH)CH2CO-を示す。
【００１７】また、ＡがＲ2 が前記で定義したとおりで
ありＴがCH2NHCH(R3)C(O) （式中、Ｒ3 は前記で定義し
たとおりである）である基“NHCH(R2)-T" である場合、
この基は２つの残基を結合しているアミド結合を還元し
た２つの隣接の相応するアミノ酸残基（または誘導アミ
ノ酸残基）と等価である。取決めに従えば、この基は２
つの隣接アミノ酸残基の表示間に挿入した記号“Ψ〔CH
2NH 〕" を有する２個のアミノ酸残基（３文字方式にお
いて）として記号的に表わし得る。この場合、この基は
α−炭素原子の（Ｒ）−または恐らくは（Ｓ）−キラル
形状を有するα−アミノ酸から誘導し得る。従って、例
えば、Ｘがアセチルであり、Ａが２つの（Ｓ）−不斉中
心を有するNHCH（ベンジル）CH2NHCH(２−メチルプロピ
ル)C(O)であり、ＢがGlu であり、Ｙが３−フェニルプ
ロピルアミノである式１の化合物はBoc-Phe Ψ〔CH2NH
〕Leu-Glu-NHCH2CH2CH2Ph として表示できる。
ありＴがCH2NHCH(R3)C(O) （式中、Ｒ3 は前記で定義し
たとおりである）である基“NHCH(R2)-T" である場合、
この基は２つの残基を結合しているアミド結合を還元し
た２つの隣接の相応するアミノ酸残基（または誘導アミ
ノ酸残基）と等価である。取決めに従えば、この基は２
つの隣接アミノ酸残基の表示間に挿入した記号“Ψ〔CH
2NH 〕" を有する２個のアミノ酸残基（３文字方式にお
いて）として記号的に表わし得る。この場合、この基は
α−炭素原子の（Ｒ）−または恐らくは（Ｓ）−キラル
形状を有するα−アミノ酸から誘導し得る。従って、例
えば、Ｘがアセチルであり、Ａが２つの（Ｓ）−不斉中
心を有するNHCH（ベンジル）CH2NHCH(２−メチルプロピ
ル)C(O)であり、ＢがGlu であり、Ｙが３−フェニルプ
ロピルアミノである式１の化合物はBoc-Phe Ψ〔CH2NH
〕Leu-Glu-NHCH2CH2CH2Ph として表示できる。
【００１８】同様に、取決めによれば、Ａが基“NHCH(R
2)CH(OH)CH2CH2C(O)" であって、Ｒ 2 が前記で定義した
とおりである場合、この基は、２つの残基を通常結合し
ているアミド結合を“CH(OH)CH2 " で置き換えたグリシ
ン残基に結合させたアミノ酸または誘導アミノ酸残基と
みなし得る。従って、この基は２つのアミノ酸記号間に
挿入した記号“Ψ〔CH(OH)CH2 〕" を有する３文字方式
での２つのアミノ酸残基として表示し得る。例えば、Ｘ
がR1OC(O) であってＲ1 が１，１−ジメチルエチルであ
り、Ａが２個の（Ｓ）不斉中心を有するNHCH(CH2−シク
ロヘキシル）CH(OH)CH2CH2C(O)であり、ＢがGlu であ
り、Ｙが３−フェニルプロピルアミノである場合の式１
の化合物はBoc-Cha Ψ〔CH(OH)CH2 〕Gly-Glu-NHCH2CH2
CH2Ph として表示し得る。
2)CH(OH)CH2CH2C(O)" であって、Ｒ 2 が前記で定義した
とおりである場合、この基は、２つの残基を通常結合し
ているアミド結合を“CH(OH)CH2 " で置き換えたグリシ
ン残基に結合させたアミノ酸または誘導アミノ酸残基と
みなし得る。従って、この基は２つのアミノ酸記号間に
挿入した記号“Ψ〔CH(OH)CH2 〕" を有する３文字方式
での２つのアミノ酸残基として表示し得る。例えば、Ｘ
がR1OC(O) であってＲ1 が１，１−ジメチルエチルであ
り、Ａが２個の（Ｓ）不斉中心を有するNHCH(CH2−シク
ロヘキシル）CH(OH)CH2CH2C(O)であり、ＢがGlu であ
り、Ｙが３−フェニルプロピルアミノである場合の式１
の化合物はBoc-Cha Ψ〔CH(OH)CH2 〕Gly-Glu-NHCH2CH2
CH2Ph として表示し得る。
【００１９】式１の化合物においては、記号Ｂによって
示されるアミノ酸残基または誘導アミノ酸残基の不斉α
−炭素原子はＳ形状を有し、一方、これらアミノ酸また
は誘導アミノ酸残基の側鎖内に存在する不斉炭素原子も
またＲ形状を有することに留意されたい。本明細書で使
用するときの用語“カップリング剤”は１つの反応物の
遊離カルボキシ基ともう１つの反応物の遊離アミノ基と
の脱水カップリングを行って各反応物間にアミド結合を
形成し得る薬剤を意味する。これらカップリング剤はカ
ルボキシ基を活性化することによって脱水カップリング
を促進または容易にする。そのようなカップリング剤お
よび活性化用基の説明はペプチド化学の一般的な参考
書、例えば、E. Schroder およびK. L. Lubke, "The Pe
ptides", Vol. １、アカデミックプレス社、ニューヨー
ク州ニューヨーク、1965、pp2-128 、およびK.D. Koppl
e, "Peptides and Amino acids", W. A. ベンジャミン
社、ニューヨーク州ニューヨーク、1966、 pp33-51にお
いてなされている。カップリング剤の例は塩化チオニ
ル、ジフェニルホスホリルアジド、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、または
ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下での１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールである。極めて実用的で有用
なカップリング剤は、B. Castro 等、Tetrahedron Lett
ers, 1219(1975)(また、D. Hudson, J. Org. Chem., 5
3、619(1988) も参照されたい〕に記載されている単独
または１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下での
（ベンゾトリアゾール−１−イロキシ）トリス（ジメチ
ルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートで
ある。
示されるアミノ酸残基または誘導アミノ酸残基の不斉α
−炭素原子はＳ形状を有し、一方、これらアミノ酸また
は誘導アミノ酸残基の側鎖内に存在する不斉炭素原子も
またＲ形状を有することに留意されたい。本明細書で使
用するときの用語“カップリング剤”は１つの反応物の
遊離カルボキシ基ともう１つの反応物の遊離アミノ基と
の脱水カップリングを行って各反応物間にアミド結合を
形成し得る薬剤を意味する。これらカップリング剤はカ
ルボキシ基を活性化することによって脱水カップリング
を促進または容易にする。そのようなカップリング剤お
よび活性化用基の説明はペプチド化学の一般的な参考
書、例えば、E. Schroder およびK. L. Lubke, "The Pe
ptides", Vol. １、アカデミックプレス社、ニューヨー
ク州ニューヨーク、1965、pp2-128 、およびK.D. Koppl
e, "Peptides and Amino acids", W. A. ベンジャミン
社、ニューヨーク州ニューヨーク、1966、 pp33-51にお
いてなされている。カップリング剤の例は塩化チオニ
ル、ジフェニルホスホリルアジド、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、または
ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下での１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールである。極めて実用的で有用
なカップリング剤は、B. Castro 等、Tetrahedron Lett
ers, 1219(1975)(また、D. Hudson, J. Org. Chem., 5
3、619(1988) も参照されたい〕に記載されている単独
または１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下での
（ベンゾトリアゾール−１−イロキシ）トリス（ジメチ
ルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートで
ある。
【００２０】本明細書で使用するときの用語“薬学的に
許容し得る担体”は活性成分に悪影響を与えない活性成
分用の無毒で一般に不活性のベヒクルを意味する。本明
細書で使用するときの用語“有効量”はインビボでＨＩ
Ｖに対して有効であるべき本発明の化合物の所定量を意
味する。方法 式１の化合物はアミノ酸残基および／またはペプチドフ
ラグメントの古典的な溶液カップリングのようなペプチ
ド合成において普通に用いられる方法のような方法によ
って調製できる。そのような方法は、例えば、上記で引
用したE. Schroder およびK. Lubke、参考書シリーズ
“The Peptides ; Analysis, Synthesis,Biology"、E.
Gross編、アカデミックプレス社、ニューヨーク州ニュ
ーヨーク、1979−1987、Vol.１〜８、およびJ. M. Stew
art およびJ. D. Young, "Solid phase Peptide Synthe
sis"、第２版、ビースケミカル社、イリノイ州ロックフ
ォード、１９８４によって開示されている。
許容し得る担体”は活性成分に悪影響を与えない活性成
分用の無毒で一般に不活性のベヒクルを意味する。本明
細書で使用するときの用語“有効量”はインビボでＨＩ
Ｖに対して有効であるべき本発明の化合物の所定量を意
味する。方法 式１の化合物はアミノ酸残基および／またはペプチドフ
ラグメントの古典的な溶液カップリングのようなペプチ
ド合成において普通に用いられる方法のような方法によ
って調製できる。そのような方法は、例えば、上記で引
用したE. Schroder およびK. Lubke、参考書シリーズ
“The Peptides ; Analysis, Synthesis,Biology"、E.
Gross編、アカデミックプレス社、ニューヨーク州ニュ
ーヨーク、1979−1987、Vol.１〜８、およびJ. M. Stew
art およびJ. D. Young, "Solid phase Peptide Synthe
sis"、第２版、ビースケミカル社、イリノイ州ロックフ
ォード、１９８４によって開示されている。
【００２１】本発明化合物を調製する上記方法の共通の
特徴は各反応物の任意の反応活性側鎖基をその側鎖で起
る化学反応を防止する適当な保護基によってこの保護基
と最終的に除去するまで保護することである。また、通
常はその存在がカルボキシ基で反応するアミノ酸または
フラグメントのα−アミノ基を保護し次いでα−アミノ
保護基を選択的に除去してその後の反応をその位置で起
るようにすることが普通である。
特徴は各反応物の任意の反応活性側鎖基をその側鎖で起
る化学反応を防止する適当な保護基によってこの保護基
と最終的に除去するまで保護することである。また、通
常はその存在がカルボキシ基で反応するアミノ酸または
フラグメントのα−アミノ基を保護し次いでα−アミノ
保護基を選択的に除去してその後の反応をその位置で起
るようにすることが普通である。
【００２２】さらに明確には、式１の化合物の有利で実
用的な調製はカップリング剤を用いて式Ｘ−Ａ−ＯＨ
（ＸおよびＡは前記で定義したとおりである）の第１の
フラグメントを式Ｈ−Ｂ1 −Ｙ（式中、Ｂ1 は側鎖カル
ボキシまたはエステル（アルコキシカルボニル）基が保
護カルボニルによって置き換っている以外はＢについて
前記で定義したのと同じ意味を有し、Ｙは前記で定義し
たとおりである）の第２フラグメントとカップリングさ
せる主工程を含む。これら２つのフラグメントのカップ
リングにより、式Ｘ−Ａ−Ｂ1 −Ｙ（式中、Ｘ、Ａ、Ｂ
1 およびＹは前記で定義したとおりである）の相応する
保護中間体を調製する。その後、この保護中間体をカル
ボキシ脱保護に供し、さらに、必要に応じて、カルボキ
シ基のエステル化および／または分割に供して相応する
式１の化合物を得る。
用的な調製はカップリング剤を用いて式Ｘ−Ａ−ＯＨ
（ＸおよびＡは前記で定義したとおりである）の第１の
フラグメントを式Ｈ−Ｂ1 −Ｙ（式中、Ｂ1 は側鎖カル
ボキシまたはエステル（アルコキシカルボニル）基が保
護カルボニルによって置き換っている以外はＢについて
前記で定義したのと同じ意味を有し、Ｙは前記で定義し
たとおりである）の第２フラグメントとカップリングさ
せる主工程を含む。これら２つのフラグメントのカップ
リングにより、式Ｘ−Ａ−Ｂ1 −Ｙ（式中、Ｘ、Ａ、Ｂ
1 およびＹは前記で定義したとおりである）の相応する
保護中間体を調製する。その後、この保護中間体をカル
ボキシ脱保護に供し、さらに、必要に応じて、カルボキ
シ基のエステル化および／または分割に供して相応する
式１の化合物を得る。
【００２３】上記の第２フラグメントの特徴についてさ
らにもっと明確にすれば、Ｂ1 は基NHCH(R4A)C(U) を示
し、Ｒ4AはCR5(R6)CR7(R8)COV1（Ｒ5 〜Ｒ8 は前記で定
義したとおりであり、Ｖ1 はカルボキシ保護基、例え
ば、ベンジロキシ、シクロヘキシロキシまたは２，６−
ジクロロベンジロキシである）であり、Ｕはオキソまた
はチオキソである。従って、第２フラグメントは、Ｕが
オキソかチオキソであるかによって、それぞれエステル
結合、チオエステル結合、アミド結合またはチオアミド
結合を含有し得る。
らにもっと明確にすれば、Ｂ1 は基NHCH(R4A)C(U) を示
し、Ｒ4AはCR5(R6)CR7(R8)COV1（Ｒ5 〜Ｒ8 は前記で定
義したとおりであり、Ｖ1 はカルボキシ保護基、例え
ば、ベンジロキシ、シクロヘキシロキシまたは２，６−
ジクロロベンジロキシである）であり、Ｕはオキソまた
はチオキソである。従って、第２フラグメントは、Ｕが
オキソかチオキソであるかによって、それぞれエステル
結合、チオエステル結合、アミド結合またはチオアミド
結合を含有し得る。
【００２４】上記の式Ｘ−Ａ−ＯＨの第１フラグメント
は、Ａが基NHCH(R2)CH(OH)CH2C(O)またはNHCH(R2)CH2NH
CH(R)3C(O) であるかによる２つの通常の方法のいずれ
かによって調製する。第１の場合、即ち、ＡがNHCH(R2)
CH(OH)CH2C(O) である場合、第１フラグメントは適当な
４−アミノ−３−ヒドロキシペンタン酸（所望または必
要に応じて、カルボキシまたはカルボキシ保護を有す
る）と適当な反応物とを反応させて２つの反応物間にウ
レタン、ウレアまたはアミド結合を形成させ、次いで、
必要に応じてヒドロキシおよび／またはカルボキシ脱保
護を行うことによって得ることができる。そのような反
応は当該技術において周知であり；例えば、ジ−ｔ−ブ
チルジカーボネートと４−アミノ−５−シクロヘキシル
−３−ヒドロキシペンタン酸との有機塩基の存在下での
反応はBoc-ACHPA-OHを与える。第２の場合、即ち、Ａが
NHCH(R2)CH2NHCH(R)3C(O) である場合、第１フラグメン
トは２つの反応物間の還元性Ｎ−アルキル化によって得
ることができ；１つの反応物は最終生成物用の末端ウレ
タン、ウレアまたはアミド結合を含み、各反応物はＡ単
位のプレカーサー部分を含有しそれによってＡ単位のCH
2NH 結合が形成される。例えば、Leu-OHのｐ−ニトロベ
ンジルエステルのBoc-フェニルアラニナルによるナトリ
ウムシアノボロハイドライドの存在下での還元性Ｎ−ア
ルキル化とその後の中間体のＣ−末端カルボニルの脱保
護は相応する第１フラグメント、即ち、Boc-Phe Ψ〔CH
2NH 〕Leu-OHを与える（実施例１Ｂおよび１Ｃを参照さ
れたい）。
は、Ａが基NHCH(R2)CH(OH)CH2C(O)またはNHCH(R2)CH2NH
CH(R)3C(O) であるかによる２つの通常の方法のいずれ
かによって調製する。第１の場合、即ち、ＡがNHCH(R2)
CH(OH)CH2C(O) である場合、第１フラグメントは適当な
４−アミノ−３−ヒドロキシペンタン酸（所望または必
要に応じて、カルボキシまたはカルボキシ保護を有す
る）と適当な反応物とを反応させて２つの反応物間にウ
レタン、ウレアまたはアミド結合を形成させ、次いで、
必要に応じてヒドロキシおよび／またはカルボキシ脱保
護を行うことによって得ることができる。そのような反
応は当該技術において周知であり；例えば、ジ−ｔ−ブ
チルジカーボネートと４−アミノ−５−シクロヘキシル
−３−ヒドロキシペンタン酸との有機塩基の存在下での
反応はBoc-ACHPA-OHを与える。第２の場合、即ち、Ａが
NHCH(R2)CH2NHCH(R)3C(O) である場合、第１フラグメン
トは２つの反応物間の還元性Ｎ−アルキル化によって得
ることができ；１つの反応物は最終生成物用の末端ウレ
タン、ウレアまたはアミド結合を含み、各反応物はＡ単
位のプレカーサー部分を含有しそれによってＡ単位のCH
2NH 結合が形成される。例えば、Leu-OHのｐ−ニトロベ
ンジルエステルのBoc-フェニルアラニナルによるナトリ
ウムシアノボロハイドライドの存在下での還元性Ｎ−ア
ルキル化とその後の中間体のＣ−末端カルボニルの脱保
護は相応する第１フラグメント、即ち、Boc-Phe Ψ〔CH
2NH 〕Leu-OHを与える（実施例１Ｂおよび１Ｃを参照さ
れたい）。
【００２５】同様に、上述のＨ−Ｂ1 −Ｙの第２フラグ
メントも通常の方法によって調製する。Ｙが置換アミノ
である第２フラグメントの好都合な調製方法はアミノ酸
単位Ｂおよびアミン単位Ｙ用の各プレカーサー部分を示
す２つの反応物間でアミド結合を形成させ次いで必要に
応じてアミド結合をチオアミド結合に転化することを含
む。さらに詳細には、式apg-NH-CH(R4A )C(O)OH 〔式
中、apg はα−アミノ保護基（例えば、Boc)であり、Ｒ
4Aは前述したとおりである〕のアミノ酸誘導体を、カッ
プリング剤により、式 HNR11R12 （式中、Ｒ11とＲ12は
前述したとおりである）の適当なアミンとカップリング
させて式 apg-NHCH(R4A )C(O)NR11R12の相応する保護ア
ミドを得、これは、アミノ脱保護により、アミド結合を
含有する相応する第２フラグメントを与える。チオアミ
ド結合を含有する相応する第２フラグメントを所望する
場合には、上記の保護アミドをアミド基をチオアミド基
に転化し得る薬剤、例えば、五硫化リンまたは好ましく
はラウェッソン（Lawesson's) 試薬〔U. Pederson 等、
Tetrahedron, 38 、3267(1982)参照〕と反応させて相応
する式 apg-NH-CH(R4A)C(S)NR13R14の保護チオアミドを
得、これにアミノ脱保護時に相応するチオアミド結合含
有第２フラグメントを与える。
メントも通常の方法によって調製する。Ｙが置換アミノ
である第２フラグメントの好都合な調製方法はアミノ酸
単位Ｂおよびアミン単位Ｙ用の各プレカーサー部分を示
す２つの反応物間でアミド結合を形成させ次いで必要に
応じてアミド結合をチオアミド結合に転化することを含
む。さらに詳細には、式apg-NH-CH(R4A )C(O)OH 〔式
中、apg はα−アミノ保護基（例えば、Boc)であり、Ｒ
4Aは前述したとおりである〕のアミノ酸誘導体を、カッ
プリング剤により、式 HNR11R12 （式中、Ｒ11とＲ12は
前述したとおりである）の適当なアミンとカップリング
させて式 apg-NHCH(R4A )C(O)NR11R12の相応する保護ア
ミドを得、これは、アミノ脱保護により、アミド結合を
含有する相応する第２フラグメントを与える。チオアミ
ド結合を含有する相応する第２フラグメントを所望する
場合には、上記の保護アミドをアミド基をチオアミド基
に転化し得る薬剤、例えば、五硫化リンまたは好ましく
はラウェッソン（Lawesson's) 試薬〔U. Pederson 等、
Tetrahedron, 38 、3267(1982)参照〕と反応させて相応
する式 apg-NH-CH(R4A)C(S)NR13R14の保護チオアミドを
得、これにアミノ脱保護時に相応するチオアミド結合含
有第２フラグメントを与える。
【００２６】式Ｈ−Ｂ1 −Ｙ（式中、Ｙは低級アルコキ
シ、低級シクロアルコキシ等である）の第２フラグメン
トの調製においては、第２フラグメント（Ｙ＝置換アミ
ノ）において述べたのと同じ方法を使用できるが、式 R
9OH の適当なアルコールを式HNR11R12の代りに用いる。
この方法において、エステルまたはチオエステル結合を
含有する相応する第２フラグメントを得る。
シ、低級シクロアルコキシ等である）の第２フラグメン
トの調製においては、第２フラグメント（Ｙ＝置換アミ
ノ）において述べたのと同じ方法を使用できるが、式 R
9OH の適当なアルコールを式HNR11R12の代りに用いる。
この方法において、エステルまたはチオエステル結合を
含有する相応する第２フラグメントを得る。
【００２７】その後、上記の第１および第２フラグメン
トを前述の主カップリング工程において用いて式１の化
合物を調製する。本発明の式１の化合物は治療上許容し
得る塩の形で得ることができる。特定のペプチドが塩基
として機能する残基を有する場合には、そのような塩の
例は有機酸、例えば、酢酸、乳酸、コハク酸、安息香
酸、サリチル酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエン
スルホン酸、およびタンニン酸またはカルボキシメチル
セルロースのような高分子酸による塩、並びにハロゲン
化水素酸、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸のような無
機酸による塩である。必要ならば、特定の酸付加塩は無
毒の薬学上許容し得る塩のようなもう１つの酸付加塩
に、R. A. Boissonnas等、Helv. Chim. Acta, 43、1849
(1960)に記載された方法の適当なイオン交換樹脂による
処理によって転化する。特定のペプチドが１個以上の遊
離カルボキシ基を有する場合には、そのような塩の例は
ナトリウム、カリウムまたはカルシウムカチオンによる
塩、または有機塩基、例えば、トリエチルアミンまたは
Ｎ−メチルモルホリンによる塩である。
トを前述の主カップリング工程において用いて式１の化
合物を調製する。本発明の式１の化合物は治療上許容し
得る塩の形で得ることができる。特定のペプチドが塩基
として機能する残基を有する場合には、そのような塩の
例は有機酸、例えば、酢酸、乳酸、コハク酸、安息香
酸、サリチル酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエン
スルホン酸、およびタンニン酸またはカルボキシメチル
セルロースのような高分子酸による塩、並びにハロゲン
化水素酸、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸のような無
機酸による塩である。必要ならば、特定の酸付加塩は無
毒の薬学上許容し得る塩のようなもう１つの酸付加塩
に、R. A. Boissonnas等、Helv. Chim. Acta, 43、1849
(1960)に記載された方法の適当なイオン交換樹脂による
処理によって転化する。特定のペプチドが１個以上の遊
離カルボキシ基を有する場合には、そのような塩の例は
ナトリウム、カリウムまたはカルシウムカチオンによる
塩、または有機塩基、例えば、トリエチルアミンまたは
Ｎ−メチルモルホリンによる塩である。
【００２８】一般に、式１のペプチドの治療上許容し得
る塩はペプチド自体と生物学的に十分に等価である。生物学的局面 式１の化合物またはその治療上許容し得る塩のＨＩＶプ
ロテアーゼ抑制性およびＨＩＶ病原に対する細胞保護効
果は生化学、微生物学および生物学的方法によって示す
ことができる。
る塩はペプチド自体と生物学的に十分に等価である。生物学的局面 式１の化合物またはその治療上許容し得る塩のＨＩＶプ
ロテアーゼ抑制性およびＨＩＶ病原に対する細胞保護効
果は生化学、微生物学および生物学的方法によって示す
ことができる。
【００２９】式１の化合物またはその治療上許容し得る
塩のＨＩＶプロテアーゼ抑制性を示す特定の有用な手順
は“リコンビナントＨＩＶプロテアーゼＨＬＰＣアッセ
イ”である。この手順はＨＩＶポリプロティンの公知の
ＨＩＶプロテアーゼ分裂サイトを含有するアミノ酸配列
を有するデカペプチド（基質）のＨＩＶプロテアーゼに
よる酵素分裂を抑制する試験化合物の能力に基づく；H.
G. Krausslich等、Proc. Acad. Sci. USA、86、807(19
89) 参照。このアッセイの詳細は式１の例示化合物にお
いて得られた結果と共に後の実施例において述べる。
塩のＨＩＶプロテアーゼ抑制性を示す特定の有用な手順
は“リコンビナントＨＩＶプロテアーゼＨＬＰＣアッセ
イ”である。この手順はＨＩＶポリプロティンの公知の
ＨＩＶプロテアーゼ分裂サイトを含有するアミノ酸配列
を有するデカペプチド（基質）のＨＩＶプロテアーゼに
よる酵素分裂を抑制する試験化合物の能力に基づく；H.
G. Krausslich等、Proc. Acad. Sci. USA、86、807(19
89) 参照。このアッセイの詳細は式１の例示化合物にお
いて得られた結果と共に後の実施例において述べる。
【００３０】式１の化合物またはその治療上許容し得る
塩のＨＩＶ感染に対して細胞を保護する能力は試験化合
物のヒトＴ４細胞系におけるＨＩＶの細胞病原性に対し
ての抑制効果を評価する微生物学的手順によって示し得
る。そのような手順の典型はS. Harada およびN. Yamam
oto, Jpn. J. Cancer Res. (Gann) 、76、432(1985)お
よびS. Harada 等、Science, 229、563(1985) によって
開示された方法である。後者の手順に基づくアッセイは
後の実施例において述べる。
塩のＨＩＶ感染に対して細胞を保護する能力は試験化合
物のヒトＴ４細胞系におけるＨＩＶの細胞病原性に対し
ての抑制効果を評価する微生物学的手順によって示し得
る。そのような手順の典型はS. Harada およびN. Yamam
oto, Jpn. J. Cancer Res. (Gann) 、76、432(1985)お
よびS. Harada 等、Science, 229、563(1985) によって
開示された方法である。後者の手順に基づくアッセイは
後の実施例において述べる。
【００３１】本発明の化合物またはその治療上許容し得
る塩を用いてヒトのＨＩＶ感染に対処する場合、該ペプ
チドは、１種以上の薬学上許容し得る担体中で、経口、
局所または非経口的に投与でき、その割合は化合物の溶
解性と化学的性質、使用する投与経路および標準の生物
学的実務によって決定する。経口投与においては、本発
明の化合物またはその治療上許容し得る塩に各々が薬学
的に許容し得る担体中に約２５〜５００mgの範囲の所定
量の活性成分を含有するカプセルまたは錠剤のような単
位投与形で調製できる。局所投与においては、本発明の
化合物は0.１〜１０％好ましくは0.５〜５％の活性薬剤
を含有する薬学上許容し得るベヒクル中で調製し得る。
そのような調製物はクリーム、ローション、舌下錠、ま
たは好ましくは経皮パッチまたは頬面パッチの形であり
得る。非経口投与においては、式１の化合物は薬学上許
容し得るベヒクルまたは担体中で静脈内、皮下または筋
肉内い注射によって投与する。注射による投与において
は、バッファーまたは保存剤並びに溶液を等張性にする
のに十分な量の薬学上許容し得る塩またはグルコースの
ような他の溶解物をも含有し得る滅菌水性ベヒクル中の
溶液中で本発明の化合物を用いるのが好ましい。
る塩を用いてヒトのＨＩＶ感染に対処する場合、該ペプ
チドは、１種以上の薬学上許容し得る担体中で、経口、
局所または非経口的に投与でき、その割合は化合物の溶
解性と化学的性質、使用する投与経路および標準の生物
学的実務によって決定する。経口投与においては、本発
明の化合物またはその治療上許容し得る塩に各々が薬学
的に許容し得る担体中に約２５〜５００mgの範囲の所定
量の活性成分を含有するカプセルまたは錠剤のような単
位投与形で調製できる。局所投与においては、本発明の
化合物は0.１〜１０％好ましくは0.５〜５％の活性薬剤
を含有する薬学上許容し得るベヒクル中で調製し得る。
そのような調製物はクリーム、ローション、舌下錠、ま
たは好ましくは経皮パッチまたは頬面パッチの形であり
得る。非経口投与においては、式１の化合物は薬学上許
容し得るベヒクルまたは担体中で静脈内、皮下または筋
肉内い注射によって投与する。注射による投与において
は、バッファーまたは保存剤並びに溶液を等張性にする
のに十分な量の薬学上許容し得る塩またはグルコースの
ような他の溶解物をも含有し得る滅菌水性ベヒクル中の
溶液中で本発明の化合物を用いるのが好ましい。
【００３２】上記の調製物用の適当なベヒクルまたは担
体は標準の薬学書、例えば、“Remington's Pharmaceu
tical Sciences" 、第16版、マックパブリッシング社、
ペンシルバニア州イーストン、1980において見い出し得
る。本発明の化合物の投与量は投与の態様および使用し
た特定の活性成分によって変化するであろう。さらにま
た、投与量は治療中の特定の宿主によっても変化するで
あろう。一般的には、治療はペプチドの最適投与量より
も実質的に少ない小投与量によって開始する。その後、
投与量を状況下での最適の効果が得られるまで小増分に
より増大させる。一般的には、本発明の化合物は有害な
また有毒な副作用を何ら起すことなしに抗ウィルス的に
有効な結果を一般的に得る濃度値で投与するのが最も望
ましい。
体は標準の薬学書、例えば、“Remington's Pharmaceu
tical Sciences" 、第16版、マックパブリッシング社、
ペンシルバニア州イーストン、1980において見い出し得
る。本発明の化合物の投与量は投与の態様および使用し
た特定の活性成分によって変化するであろう。さらにま
た、投与量は治療中の特定の宿主によっても変化するで
あろう。一般的には、治療はペプチドの最適投与量より
も実質的に少ない小投与量によって開始する。その後、
投与量を状況下での最適の効果が得られるまで小増分に
より増大させる。一般的には、本発明の化合物は有害な
また有毒な副作用を何ら起すことなしに抗ウィルス的に
有効な結果を一般的に得る濃度値で投与するのが最も望
ましい。
【００３３】経口投与においては、本発明の化合物また
はその治療上許容し得る塩は1.０〜７５mg／体重kg／日
の範囲で投与し、好ましい範囲は2.５〜２０mg／kgであ
る。全身的投与に関しては、式１の化合物１０〜１００
０mcg ／体重kg／日の投与量で投与するのが、その変量
もあるであろう。しかしながら、約５０〜５００mcg／
体重kg／日の範囲にある投与量を用いて有効な結果を得
るのが最も望ましい。
はその治療上許容し得る塩は1.０〜７５mg／体重kg／日
の範囲で投与し、好ましい範囲は2.５〜２０mg／kgであ
る。全身的投与に関しては、式１の化合物１０〜１００
０mcg ／体重kg／日の投与量で投与するのが、その変量
もあるであろう。しかしながら、約５０〜５００mcg／
体重kg／日の範囲にある投与量を用いて有効な結果を得
るのが最も望ましい。
【００３４】上述の調合物はＨＩＶ感染と治療するのに
有効でかつ比較的安全な薬剤であるけれども、これら調
合物と他の抗ウィルス薬または剤との有効な結果を得る
ための適切な併用投与も対象外ではない。そのような他
の抗ウィルス薬または剤には可溶性ＣＤ4 、ジドブジ
ン、ジオキシシチジン、ホスホノホルメート、リババリ
ンまたは抗ウィルスインターフェロン（例えば、α−イ
ンターフェロンまたはインターロイキン−２）がある。
有効でかつ比較的安全な薬剤であるけれども、これら調
合物と他の抗ウィルス薬または剤との有効な結果を得る
ための適切な併用投与も対象外ではない。そのような他
の抗ウィルス薬または剤には可溶性ＣＤ4 、ジドブジ
ン、ジオキシシチジン、ホスホノホルメート、リババリ
ンまたは抗ウィルスインターフェロン（例えば、α−イ
ンターフェロンまたはインターロイキン−２）がある。
【００３５】
【実施例】以下の実施例は本発明をより具体的に説明す
る。溶液パーセントまたは比率は特に断らない限り容量
対容量対比を表わす。温度は摂氏である。プロトン核磁
気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは２００MHz で得た。実施
例中で用いた略号にはBoc:ｔ−ブチロキシカルボニル；
Bop:（ベンゾトリアゾール−１−イロキシ）トリス（ジ
メチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェー
ト；Bzl ：ベンジル；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；
Et2O：ジエチルエーテル；EtOAc ：酢酸エチル；EtOH：
エタノール；HPLC：高性能液体クロマトグラフィー；Me
OH：メタノール；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：
テトラヒドロフラン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィ
ー；Ｚ：ベンジロキシカルボニルがある。 実施例１Boc-PheΨ〔CH2NH 〕Leu-Glu-NHCH2CH2CH2Ph Ａ）Boc-Glu(OBzl)-NHCH2CH2CH2Ph Ｎ−メチルモルホリン（3.３ml、5.５ミリモル）、置換
アミン、３−フェニルプロピルアミン（0.７８ml、5.５
ミリモル）およびＢＯＰ（2.４３ｇ、5.５モル）をBoc-
Glu-(OBzl)OH（1.６９ｇ、5.０ミリモル）のアセトニト
リル（５０ml）中溶液に加えた。混合物を室温（２０−
２２゜）で１時間撹拌し、減圧下にその元の容量の半分
に濃縮し、次いで、EtOAc （５０ml）で希釈した。得ら
れた混合物を冷１モル希HCl(３×１５ml) 、飽和NaHCO3
水溶液（２×１５ml）および飽和NaCl水溶液（２０ml）
で連続的に洗浄した。有機相を乾燥させ（Na2SO4) 、減
圧下で濃縮した。残留物を温EtOAc 中に溶解させた。溶
液を１５０mlのEt2Oで希釈した。この溶液をH2O で数回
洗浄し次いでNaCl飽和水溶液で洗浄した。有機相を乾燥
させ(Na2SO4)次いで減圧下に濃縮した。残留物をEtOAc
−ヘキサンから結晶化してＹがNHCH2CH2CH2Ph である式
１の化合物の調製で使用するのが適する所望生成物を白
色固形物（1.４３ｇ、６３％）として得た。1H NMR(CDC
l3) δ1.42(9H, s) 、1.81(3H,複雑なm)、2.10(1H,複雑
なm)、2.42-2.55(2H, 複雑なm)、2.64(2H, t, J=7.1H
z)、3.27(2H, q, J=6.8Hz)、4.08(1H, q, J=5.6Hz)、5.
13(2H, s) 、5.17(1H,広いm)、6.15(1H, 広いm)、7.15
-7.35(10H,複雑なm)、1H NMRはまた生成物が５モル％の
ヘキサメチルホスホリックトリアミドを含有しているこ
とも示した。 Ｂ） Boc-PheΨ〔CH2NH 〕Leu-OH ｐ−ニトロベンジル
エステル ナトリウムシアノボロハイドライド（2.８３ｇ、４5.０
ミリモル）をＭＥＯＨ（２５０ml）中の H-Leu-OH ｐニ
トロベンジルエステルヒドロクロリド（１0.３６ｇ、３
6.３ミリモル）とD. H. RichおよびE. T. O. Sun（前
出）によって開示されたBoc-フェニルアラニナル（１5.
０６ｇ、７0.０ミリモル）との撹拌溶液に分割して１５
分に亘って加えた。得られた混合物を１８時間撹拌し
た。反応混合物を滴下しながら撹拌氷冷飽和NaHCO3水溶
液（2.５リットル）に加えた。この水溶液をEtOAc で２
回抽出した。集めた有機抽出物をNaCl飽和水溶液で３回
洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（MgSO4)、濃縮した。
残留物をヘキサンですり潰して固形物を得た。固形物を
シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出剤：EtOAc −
ヘキサン、１：４）で精製して Boc-PheΨ〔CH2NH 〕Le
u-OH ｐ−ニトロベンジルエステルを白色固形物（１2.
３３ｇ、７６％）として得た。1H NMR(CDCl3) δ0.85-
0.95(6H, m)、1.3-1.85(12H, m)、2.3-2.75(12H, m)、
2.75-2.9(2H, m) 、3.7-3.9(1H, m)、4.5-4.7(1H, m)、
5.2(2H, s)、7.1-7.4(5H, m)、7.45-8.25(4H, 2d) 。 Ｃ） Boc-PheΨ〔CH2NH 〕Leu-OH 上記生成物（2.５５mg、0.５６９ミリモル）をMeOH（５
ml）中に溶解した。酸素を溶液から乾燥窒素流によって
除去した。窒素雰囲気下に木炭上の１０％パラジウム
（２５mg）を溶液に加えた。混合物をパールハイドロジ
ェネレーター上で水素雰囲気下で４時間振盪させた。混
合物をケイ藻土で濾過し濾液を濃縮乾燥させた。残留物
のEt2Oによりすり潰し（trituration)により、第１フラ
グメント Boc-PheΨ〔CH2NH 〕Leu-OHを白色固形物（７
7.９mg、３８％）として得た。1H NMR(MeOH-d4) δ1.00
(6H, t, J=6.0Hz)、1.40(9H, s) 、1.56-1.84(3H, 複雑
なm)、2.80-3.06(3H, 複雑なm)、3.20(1H, dd, J1=3.8H
z, J2=12.9Hz) 、3.54(1H, t, J=6.9Hz)、4.05(1H, m)
、7.28(5H, m) 。 Ｄ） Boc-PheΨ〔CH2NH 〕Leu-Glu(OBzl)-NHCH2CH2CH2P
h ６Ｎ HCl ／ジオキサン（３ml）中の Boc-Glu(OBzl)-N
HCH2CH2CH2Ph（１２０mg、0.２６４ミリモル）の溶液を
室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留
物を高真空中で乾燥させた（１５分間）。残留物をアセ
トニトリル（５ml）およびＤＭＦ（１ml）中で溶解させ
た。Ｎ−メチルモルホリン（１７４μリットル、1.５８
ミリモル）、 Boc-PheΨ〔CH2NH 〕Leu-OH（９6.２mg、
0.２６４ミリモル）およびＢＯＰ（１２８mg、2.９０ミ
リモル）を溶液に加えた。混合物を１時間室温で撹拌し
た。ジメチルスルホキシド（0.５ml）を加え、混合物を
追加の３０分間撹拌した。反応混合物を EtOAc（３０m
l）で希釈し、冷１Ｍ HCl水溶液（２×１０ml）、飽和
NaHCO2水溶液（２×１０ml）および飽和塩水で洗浄し
た。有機層を分離し、乾燥させ（Na2SO4) 、減圧下で濃
縮した。残留物をＴＬＣ級シリカゲル上のクロマトグラ
フィー（溶出剤： EtOAc−ヘキサン、３：２）により精
製して所望化合物を白色固形物（１３１mg、７１％）と
して得た。1H (CDCl3)δ0.90(6H, t, J=6.4Hz)、1.37(9
H, s) 、1.51-2.20(7H, 複雑なm)、2.35-2.64(7H, 複雑
なm)、2.79(2H, d, J=6.3Hz)、3.10-3.29(3H, 複雑な
m)、3.87(1H,広いq, J=5.7Hz) 、4.37(1H, q, J=5.8H
z)、4.83(1H, d, J=7.6Hz)、5.12(2H,s) 、6.47(1H, t,
J=5.4Hz)、7.13-7.34(15H,複雑なm)、7.82(1H, d, J=
7.4Hz)。 Ｅ）本実施例の標題化合物 MeOH（１０ml）の溶液中の上記生成物（１３２mg、0.１
８ミリモル）を、２０％ Pd(OH)2／Ｃを触媒として用い
て水素化分解に１時間供した。（本実施例Ｃ項を参照さ
れたい。）反応混合物を４５μｍ膜により濾過し、濾液
を濃縮した。残留物をEt2Oですり潰して Boc-PheΨ〔CH
2NH 〕Leu-Glu-NHCH2CH2CH2Ph を白色固形物（１０８m
g、９４％）として得た。1H NMR(CDCl3) δ0.92および
0.97(6H, d, J=6.0Hz)、1.40(9H, s) 、1.60-2.11(9H,
複雑なm)、2.38(2H, t, J=7.1Hz)、2.65(2H, t, 8.0H
z)、2.84(4H, t, J=6.3Hz)、3.31(2H, m) 、3.94(1H,
m) 、4.40(1H, dd, J=5.7Hz) 、7.16-7.74(10H,複雑な
m)、8.06(1H, t, J=5.8Hz)。 実施例２Boc-PheΨ〔CH2NH 〕Cpa-Glu-NHCH2CH2CH2Ph 実施例１の手順を追試したが H-Cpa-OH ｐ−ニトロベン
ジルエステルヒドロクロリドの代りに用いて、標題化合
物を得た。質量スペクトル：６０９（Ｍ＋Ｈ） + 、６３
１（Ｍ＋Na）+ 。アミノ酸分析：Glu, 1.0；フェニルプ
ロピルアミン、存在（Phe Ψ〔CH2NH 〕Cpa は加水分解
しない) 。 実施例３(C2H5)2CHC(O)-Phe Ψ〔CH2NH 〕Cpa-Glu-NHCH2CH2CH2P
h 実施例１の手順を追試したが(C2H5)2CHC(O)-フェニルア
ラニナルをBoc-フェニルアラニナルの代りに用い、標題
化合物を得た。質量スペクトル：６０７（Ｍ＋Ｈ）+ 、
６２９（Ｍ＋Na）+ 。アミノ酸分析：Glu, 1.0；フェニ
ルプロピルアミン、存在（Phe Ψ〔CH2NH 〕Cpa は加水
分解しない) 。
る。溶液パーセントまたは比率は特に断らない限り容量
対容量対比を表わす。温度は摂氏である。プロトン核磁
気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは２００MHz で得た。実施
例中で用いた略号にはBoc:ｔ−ブチロキシカルボニル；
Bop:（ベンゾトリアゾール−１−イロキシ）トリス（ジ
メチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェー
ト；Bzl ：ベンジル；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；
Et2O：ジエチルエーテル；EtOAc ：酢酸エチル；EtOH：
エタノール；HPLC：高性能液体クロマトグラフィー；Me
OH：メタノール；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：
テトラヒドロフラン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィ
ー；Ｚ：ベンジロキシカルボニルがある。 実施例１Boc-PheΨ〔CH2NH 〕Leu-Glu-NHCH2CH2CH2Ph Ａ）Boc-Glu(OBzl)-NHCH2CH2CH2Ph Ｎ−メチルモルホリン（3.３ml、5.５ミリモル）、置換
アミン、３−フェニルプロピルアミン（0.７８ml、5.５
ミリモル）およびＢＯＰ（2.４３ｇ、5.５モル）をBoc-
Glu-(OBzl)OH（1.６９ｇ、5.０ミリモル）のアセトニト
リル（５０ml）中溶液に加えた。混合物を室温（２０−
２２゜）で１時間撹拌し、減圧下にその元の容量の半分
に濃縮し、次いで、EtOAc （５０ml）で希釈した。得ら
れた混合物を冷１モル希HCl(３×１５ml) 、飽和NaHCO3
水溶液（２×１５ml）および飽和NaCl水溶液（２０ml）
で連続的に洗浄した。有機相を乾燥させ（Na2SO4) 、減
圧下で濃縮した。残留物を温EtOAc 中に溶解させた。溶
液を１５０mlのEt2Oで希釈した。この溶液をH2O で数回
洗浄し次いでNaCl飽和水溶液で洗浄した。有機相を乾燥
させ(Na2SO4)次いで減圧下に濃縮した。残留物をEtOAc
−ヘキサンから結晶化してＹがNHCH2CH2CH2Ph である式
１の化合物の調製で使用するのが適する所望生成物を白
色固形物（1.４３ｇ、６３％）として得た。1H NMR(CDC
l3) δ1.42(9H, s) 、1.81(3H,複雑なm)、2.10(1H,複雑
なm)、2.42-2.55(2H, 複雑なm)、2.64(2H, t, J=7.1H
z)、3.27(2H, q, J=6.8Hz)、4.08(1H, q, J=5.6Hz)、5.
13(2H, s) 、5.17(1H,広いm)、6.15(1H, 広いm)、7.15
-7.35(10H,複雑なm)、1H NMRはまた生成物が５モル％の
ヘキサメチルホスホリックトリアミドを含有しているこ
とも示した。 Ｂ） Boc-PheΨ〔CH2NH 〕Leu-OH ｐ−ニトロベンジル
エステル ナトリウムシアノボロハイドライド（2.８３ｇ、４5.０
ミリモル）をＭＥＯＨ（２５０ml）中の H-Leu-OH ｐニ
トロベンジルエステルヒドロクロリド（１0.３６ｇ、３
6.３ミリモル）とD. H. RichおよびE. T. O. Sun（前
出）によって開示されたBoc-フェニルアラニナル（１5.
０６ｇ、７0.０ミリモル）との撹拌溶液に分割して１５
分に亘って加えた。得られた混合物を１８時間撹拌し
た。反応混合物を滴下しながら撹拌氷冷飽和NaHCO3水溶
液（2.５リットル）に加えた。この水溶液をEtOAc で２
回抽出した。集めた有機抽出物をNaCl飽和水溶液で３回
洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（MgSO4)、濃縮した。
残留物をヘキサンですり潰して固形物を得た。固形物を
シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出剤：EtOAc −
ヘキサン、１：４）で精製して Boc-PheΨ〔CH2NH 〕Le
u-OH ｐ−ニトロベンジルエステルを白色固形物（１2.
３３ｇ、７６％）として得た。1H NMR(CDCl3) δ0.85-
0.95(6H, m)、1.3-1.85(12H, m)、2.3-2.75(12H, m)、
2.75-2.9(2H, m) 、3.7-3.9(1H, m)、4.5-4.7(1H, m)、
5.2(2H, s)、7.1-7.4(5H, m)、7.45-8.25(4H, 2d) 。 Ｃ） Boc-PheΨ〔CH2NH 〕Leu-OH 上記生成物（2.５５mg、0.５６９ミリモル）をMeOH（５
ml）中に溶解した。酸素を溶液から乾燥窒素流によって
除去した。窒素雰囲気下に木炭上の１０％パラジウム
（２５mg）を溶液に加えた。混合物をパールハイドロジ
ェネレーター上で水素雰囲気下で４時間振盪させた。混
合物をケイ藻土で濾過し濾液を濃縮乾燥させた。残留物
のEt2Oによりすり潰し（trituration)により、第１フラ
グメント Boc-PheΨ〔CH2NH 〕Leu-OHを白色固形物（７
7.９mg、３８％）として得た。1H NMR(MeOH-d4) δ1.00
(6H, t, J=6.0Hz)、1.40(9H, s) 、1.56-1.84(3H, 複雑
なm)、2.80-3.06(3H, 複雑なm)、3.20(1H, dd, J1=3.8H
z, J2=12.9Hz) 、3.54(1H, t, J=6.9Hz)、4.05(1H, m)
、7.28(5H, m) 。 Ｄ） Boc-PheΨ〔CH2NH 〕Leu-Glu(OBzl)-NHCH2CH2CH2P
h ６Ｎ HCl ／ジオキサン（３ml）中の Boc-Glu(OBzl)-N
HCH2CH2CH2Ph（１２０mg、0.２６４ミリモル）の溶液を
室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留
物を高真空中で乾燥させた（１５分間）。残留物をアセ
トニトリル（５ml）およびＤＭＦ（１ml）中で溶解させ
た。Ｎ−メチルモルホリン（１７４μリットル、1.５８
ミリモル）、 Boc-PheΨ〔CH2NH 〕Leu-OH（９6.２mg、
0.２６４ミリモル）およびＢＯＰ（１２８mg、2.９０ミ
リモル）を溶液に加えた。混合物を１時間室温で撹拌し
た。ジメチルスルホキシド（0.５ml）を加え、混合物を
追加の３０分間撹拌した。反応混合物を EtOAc（３０m
l）で希釈し、冷１Ｍ HCl水溶液（２×１０ml）、飽和
NaHCO2水溶液（２×１０ml）および飽和塩水で洗浄し
た。有機層を分離し、乾燥させ（Na2SO4) 、減圧下で濃
縮した。残留物をＴＬＣ級シリカゲル上のクロマトグラ
フィー（溶出剤： EtOAc−ヘキサン、３：２）により精
製して所望化合物を白色固形物（１３１mg、７１％）と
して得た。1H (CDCl3)δ0.90(6H, t, J=6.4Hz)、1.37(9
H, s) 、1.51-2.20(7H, 複雑なm)、2.35-2.64(7H, 複雑
なm)、2.79(2H, d, J=6.3Hz)、3.10-3.29(3H, 複雑な
m)、3.87(1H,広いq, J=5.7Hz) 、4.37(1H, q, J=5.8H
z)、4.83(1H, d, J=7.6Hz)、5.12(2H,s) 、6.47(1H, t,
J=5.4Hz)、7.13-7.34(15H,複雑なm)、7.82(1H, d, J=
7.4Hz)。 Ｅ）本実施例の標題化合物 MeOH（１０ml）の溶液中の上記生成物（１３２mg、0.１
８ミリモル）を、２０％ Pd(OH)2／Ｃを触媒として用い
て水素化分解に１時間供した。（本実施例Ｃ項を参照さ
れたい。）反応混合物を４５μｍ膜により濾過し、濾液
を濃縮した。残留物をEt2Oですり潰して Boc-PheΨ〔CH
2NH 〕Leu-Glu-NHCH2CH2CH2Ph を白色固形物（１０８m
g、９４％）として得た。1H NMR(CDCl3) δ0.92および
0.97(6H, d, J=6.0Hz)、1.40(9H, s) 、1.60-2.11(9H,
複雑なm)、2.38(2H, t, J=7.1Hz)、2.65(2H, t, 8.0H
z)、2.84(4H, t, J=6.3Hz)、3.31(2H, m) 、3.94(1H,
m) 、4.40(1H, dd, J=5.7Hz) 、7.16-7.74(10H,複雑な
m)、8.06(1H, t, J=5.8Hz)。 実施例２Boc-PheΨ〔CH2NH 〕Cpa-Glu-NHCH2CH2CH2Ph 実施例１の手順を追試したが H-Cpa-OH ｐ−ニトロベン
ジルエステルヒドロクロリドの代りに用いて、標題化合
物を得た。質量スペクトル：６０９（Ｍ＋Ｈ） + 、６３
１（Ｍ＋Na）+ 。アミノ酸分析：Glu, 1.0；フェニルプ
ロピルアミン、存在（Phe Ψ〔CH2NH 〕Cpa は加水分解
しない) 。 実施例３(C2H5)2CHC(O)-Phe Ψ〔CH2NH 〕Cpa-Glu-NHCH2CH2CH2P
h 実施例１の手順を追試したが(C2H5)2CHC(O)-フェニルア
ラニナルをBoc-フェニルアラニナルの代りに用い、標題
化合物を得た。質量スペクトル：６０７（Ｍ＋Ｈ）+ 、
６２９（Ｍ＋Na）+ 。アミノ酸分析：Glu, 1.0；フェニ
ルプロピルアミン、存在（Phe Ψ〔CH2NH 〕Cpa は加水
分解しない) 。
【００３６】実施例１の手順を追試し適当な第１フラグ
メント（例えば、Boc-A-OH、式中、Ａは前記で定義した
とおりである）を用い、および／または適当なアミンま
たはアルコールを実施例１のＡ項の置換アミンの代りに
用いて、次の式１の化合物を得た： PhCH2C(O)-Tyr Ψ〔CH2NH 〕Leu-Glu-NHCH2CH2CH2-(cyc
lohexyl) Boc-Phe Ψ〔CH2NH 〕Leu-NHCH(CH2CH2CH2COOH)C(O)-NH
CH2CH2CH2Ph Boc-Phe Ψ〔CH2NH 〕Leu-Glu-OCH2CH2CH2Ph Boc-Phe Ψ〔CH2NH 〕Cpa-Glu-OCH2CH2CH2Ph (C2H5)2CHC(O)-Cpa Ψ〔CH2NH 〕Phe-Glu-OCH2CH2CH2CH
3 実施例４Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2CH2Ph ６Ｎ HCl ／ジオキサン（１０ml）中の実施例１で記載
したBoc-Glu(OBzl)NHCH2CH2CH2Ph（６１8.５mg、1.３６
ミリモル）の溶液を室温で窒素雰囲気下で１５分間撹拌
した。溶媒を蒸発させ、残留物を乾燥アセトニトリル
（３０ml）中で懸濁させた。窒素雰囲気下に、懸濁液を
pH８（ウェットpH紙）にＮ−メチルモルホリンの添加
（過剰）により調整し、次いで、第１フラグメントBoc-
ACHPA-OH（４２９mg、1.３６ミリモル）およびＢＯＰ
（６６１mg、1.５０ミリモル）を加えた。混合物を室温
で２時間撹拌した。混合物をNaCl飽和水溶液中に注ぎ込
んだ。水溶液をEtOAc で２回抽出した。集めた有機抽出
物を５％ HCl水（２回）、飽和NaHCO3水（２回）および
飽和NaCl水（2 回) で連続的に洗浄した。有機抽出物を
乾燥させ（Na2SO4) 、蒸発乾固した。CHCl3 中１〜５％
のMeOH勾配を用いての残留物のシリガケル（３０ｇ）上
でのクロマトグラフィーにより、粗生成物（６２０mg）
を得た。この生成物は幾分かのヘキサメチルリン酸トリ
アミド（ＮＭＲで測定したとき）を介在した所望中間体
Boc-ACHPA-Glu(OBzl)-NHCH2CH2CH2Ph を含んでいた。こ
の粗生成物を溶出剤としてEtOAc を用いてシリカゲル
（２５ｇ）上でクロマトグラフィーに供することによっ
て、純中間体を油状物（５８０mg、５３％）として得
た。1H NMR(CDCl3) δ1.1-1.6(11H, m) 、1.4(2H, s)、
1.8(2H, m)、2.3-2.6(4H, m)、2.6(2H, t)、3.5-3.6(2
H, m)、4.0(1H, m)、4.4(1H, m)、4.55(1H, d) 、5.1(2
H, s)、6.7(2H, m)、7.1-7.4(10H, m) 。
メント（例えば、Boc-A-OH、式中、Ａは前記で定義した
とおりである）を用い、および／または適当なアミンま
たはアルコールを実施例１のＡ項の置換アミンの代りに
用いて、次の式１の化合物を得た： PhCH2C(O)-Tyr Ψ〔CH2NH 〕Leu-Glu-NHCH2CH2CH2-(cyc
lohexyl) Boc-Phe Ψ〔CH2NH 〕Leu-NHCH(CH2CH2CH2COOH)C(O)-NH
CH2CH2CH2Ph Boc-Phe Ψ〔CH2NH 〕Leu-Glu-OCH2CH2CH2Ph Boc-Phe Ψ〔CH2NH 〕Cpa-Glu-OCH2CH2CH2Ph (C2H5)2CHC(O)-Cpa Ψ〔CH2NH 〕Phe-Glu-OCH2CH2CH2CH
3 実施例４Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2CH2Ph ６Ｎ HCl ／ジオキサン（１０ml）中の実施例１で記載
したBoc-Glu(OBzl)NHCH2CH2CH2Ph（６１8.５mg、1.３６
ミリモル）の溶液を室温で窒素雰囲気下で１５分間撹拌
した。溶媒を蒸発させ、残留物を乾燥アセトニトリル
（３０ml）中で懸濁させた。窒素雰囲気下に、懸濁液を
pH８（ウェットpH紙）にＮ−メチルモルホリンの添加
（過剰）により調整し、次いで、第１フラグメントBoc-
ACHPA-OH（４２９mg、1.３６ミリモル）およびＢＯＰ
（６６１mg、1.５０ミリモル）を加えた。混合物を室温
で２時間撹拌した。混合物をNaCl飽和水溶液中に注ぎ込
んだ。水溶液をEtOAc で２回抽出した。集めた有機抽出
物を５％ HCl水（２回）、飽和NaHCO3水（２回）および
飽和NaCl水（2 回) で連続的に洗浄した。有機抽出物を
乾燥させ（Na2SO4) 、蒸発乾固した。CHCl3 中１〜５％
のMeOH勾配を用いての残留物のシリガケル（３０ｇ）上
でのクロマトグラフィーにより、粗生成物（６２０mg）
を得た。この生成物は幾分かのヘキサメチルリン酸トリ
アミド（ＮＭＲで測定したとき）を介在した所望中間体
Boc-ACHPA-Glu(OBzl)-NHCH2CH2CH2Ph を含んでいた。こ
の粗生成物を溶出剤としてEtOAc を用いてシリカゲル
（２５ｇ）上でクロマトグラフィーに供することによっ
て、純中間体を油状物（５８０mg、５３％）として得
た。1H NMR(CDCl3) δ1.1-1.6(11H, m) 、1.4(2H, s)、
1.8(2H, m)、2.3-2.6(4H, m)、2.6(2H, t)、3.5-3.6(2
H, m)、4.0(1H, m)、4.4(1H, m)、4.55(1H, d) 、5.1(2
H, s)、6.7(2H, m)、7.1-7.4(10H, m) 。
【００３７】この中間体（８０mg、0.１０ミリモル）を
MeOH（２０ml）に溶解し、触媒として炭素上の２０％ P
d(OH)2を用いて水素化分解に供した。反応混合物を通常
の方法（実施例１のＣ項参照）で処理して標題化合物を
油状物として得た（３６mg、５３％）。質量スペクト
ル：５６２（Ｍ＋Ｈ）+ 。アミノ酸分析：Glu,1.００；
ACHPA,1.０５。1H NMR(CDCl3) δ1.42(9H, s) 、0.5-2.
75（23H,複雑で広いm)、3.20(2H,広いm)、3.59(2H,広い
m)、3.94(1H,広いm)、4.46(1H,広いm)、5.11(1H,広い
m)、3.6-5.2(1H, 広いm)、6.95-7.32(5H,m) 、7.32-7.8
0(2H, 広いm)。 実施例５Boc-ACHPA-Glu(OMe)-NHCH2CH2CH2Ph 実施例４の標題化合物（１８mg）を乾燥Et2O（１０ml）
中に溶解させた。幾分過剰の乾燥Et2O中のジアゾメタン
を溶液に加えた（黄色を維持する混合物によって示され
るようにして）。混合物を蒸発乾燥させて、残留油状物
を高真空下に乾燥させて定量的収率の標題化合物を得
た。質量スペクトル：５７６（Ｍ＋Ｈ）+。アミノ酸分
析：Glu,1.００；ACHPA,1.００。 実施例６(C2H5)2CHC(O)-ACHPA-Glu-NHCH2CH2Ph 下記の調製のために、Boc-Glu(OBzl)-NHCH2CH2Phを実施
例１のBoc-Glu(OBzl)-NH-CH2CH2CH2Phにおいて述べたの
と同じ方法で調製した。ただし、２−フェニルエチルア
ミンを３−フェニルプロピルアミンの代りに用いた。
MeOH（２０ml）に溶解し、触媒として炭素上の２０％ P
d(OH)2を用いて水素化分解に供した。反応混合物を通常
の方法（実施例１のＣ項参照）で処理して標題化合物を
油状物として得た（３６mg、５３％）。質量スペクト
ル：５６２（Ｍ＋Ｈ）+ 。アミノ酸分析：Glu,1.００；
ACHPA,1.０５。1H NMR(CDCl3) δ1.42(9H, s) 、0.5-2.
75（23H,複雑で広いm)、3.20(2H,広いm)、3.59(2H,広い
m)、3.94(1H,広いm)、4.46(1H,広いm)、5.11(1H,広い
m)、3.6-5.2(1H, 広いm)、6.95-7.32(5H,m) 、7.32-7.8
0(2H, 広いm)。 実施例５Boc-ACHPA-Glu(OMe)-NHCH2CH2CH2Ph 実施例４の標題化合物（１８mg）を乾燥Et2O（１０ml）
中に溶解させた。幾分過剰の乾燥Et2O中のジアゾメタン
を溶液に加えた（黄色を維持する混合物によって示され
るようにして）。混合物を蒸発乾燥させて、残留油状物
を高真空下に乾燥させて定量的収率の標題化合物を得
た。質量スペクトル：５７６（Ｍ＋Ｈ）+。アミノ酸分
析：Glu,1.００；ACHPA,1.００。 実施例６(C2H5)2CHC(O)-ACHPA-Glu-NHCH2CH2Ph 下記の調製のために、Boc-Glu(OBzl)-NHCH2CH2Phを実施
例１のBoc-Glu(OBzl)-NH-CH2CH2CH2Phにおいて述べたの
と同じ方法で調製した。ただし、２−フェニルエチルア
ミンを３−フェニルプロピルアミンの代りに用いた。
【００３８】６Ｎ HCl ／ジオキサン（１０ml）中のBo
c-Glu(OBzl)-NHCH2CH2Ph（1.３２ｇ、３．０ミリモル）
の溶液を窒素雰囲気下に室温で１５分間撹拌した。溶媒
を蒸発させ、残留物を高真空下に乾燥させた。固形残留
物を乾燥アセトニトリル（３０ml）中で懸濁させた。窒
素雰囲気下で、撹拌懸濁液をpH８（湿潤pH紙）にＮ−メ
チルモルホリンの添加により調整し、次いで、Boc-ACHP
A-OH（1.３２mg、3.３ミリモル）とＢＯＰ（1.４６ｇ、
3.３ミリモル）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し
た。
c-Glu(OBzl)-NHCH2CH2Ph（1.３２ｇ、３．０ミリモル）
の溶液を窒素雰囲気下に室温で１５分間撹拌した。溶媒
を蒸発させ、残留物を高真空下に乾燥させた。固形残留
物を乾燥アセトニトリル（３０ml）中で懸濁させた。窒
素雰囲気下で、撹拌懸濁液をpH８（湿潤pH紙）にＮ−メ
チルモルホリンの添加により調整し、次いで、Boc-ACHP
A-OH（1.３２mg、3.３ミリモル）とＢＯＰ（1.４６ｇ、
3.３ミリモル）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し
た。
【００３９】混合物をNaClの飽和水溶液中に注ぎ込ん
だ。水溶液をEtOAc で２回抽出した。集めた有機抽出物
を５％ HCl水（２回）、飽和NaHCO3水（２回）および飽
和NaCl水（２回）で連続的に洗浄した。その後、抽出物
を乾燥させ（Na2SO4) 、濃縮乾燥させた。CHCl3 中の１
〜５％ MeOH 勾配を用いての残留物のシリカゲル（３０
ｇ）上でのクロマトグラフィーにより、Boc-ACHPA-Glu
(OBzl)-NHCH2CH2Ph（1.１ｇ、５７％）を得た。この化
合物（１５９mg、0.２５ミリモル）の６Ｎ HCl ／ジオ
キサン（３ml）中溶液を室温で１５分間窒素雰囲気中で
撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物を乾燥アセトニト
リル（１０ml）中に懸濁させた。窒素雰囲気下で、撹拌
懸濁液をpH８（ウェットpH紙）にＮ−メチルモルホリン
を添加して調整し、次いで、２−エチル酪酸（３１リッ
トル、0.２５ミリモル）とＢＯＰ（１２1.６ｍｇ、0.２
７５ミリモル）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌し
た。混合物をNaCl飽和水溶液中に注ぎ込んだ。水溶液を
EtOAc で２回抽出した。集めた有機抽出物を５％ HCl水
（２回）、飽和NaHCO3水（２回）および飽和NaCl水（２
回）で連続的に洗浄した。その後、有機抽出物を乾燥さ
せ（Na2SO4) 、濃縮乾固させた。CHCl3 中の１〜５％ M
eOH の勾配を用いての残留物のシリカゲル（２０ｇ）上
でのクロマトグラフィーにより、粗生成物を得た。この
粗生成物を、EtOAcを溶出剤として用いて、ＴＬＣ級シ
リカゲル（１０ｇ）上でのクロマトグラフィーに供して
純(C2H5)2CHC(O)-ACHPA-Glu(OBzl)NHCH2CH2Ph を得た。
だ。水溶液をEtOAc で２回抽出した。集めた有機抽出物
を５％ HCl水（２回）、飽和NaHCO3水（２回）および飽
和NaCl水（２回）で連続的に洗浄した。その後、抽出物
を乾燥させ（Na2SO4) 、濃縮乾燥させた。CHCl3 中の１
〜５％ MeOH 勾配を用いての残留物のシリカゲル（３０
ｇ）上でのクロマトグラフィーにより、Boc-ACHPA-Glu
(OBzl)-NHCH2CH2Ph（1.１ｇ、５７％）を得た。この化
合物（１５９mg、0.２５ミリモル）の６Ｎ HCl ／ジオ
キサン（３ml）中溶液を室温で１５分間窒素雰囲気中で
撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物を乾燥アセトニト
リル（１０ml）中に懸濁させた。窒素雰囲気下で、撹拌
懸濁液をpH８（ウェットpH紙）にＮ−メチルモルホリン
を添加して調整し、次いで、２−エチル酪酸（３１リッ
トル、0.２５ミリモル）とＢＯＰ（１２1.６ｍｇ、0.２
７５ミリモル）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌し
た。混合物をNaCl飽和水溶液中に注ぎ込んだ。水溶液を
EtOAc で２回抽出した。集めた有機抽出物を５％ HCl水
（２回）、飽和NaHCO3水（２回）および飽和NaCl水（２
回）で連続的に洗浄した。その後、有機抽出物を乾燥さ
せ（Na2SO4) 、濃縮乾固させた。CHCl3 中の１〜５％ M
eOH の勾配を用いての残留物のシリカゲル（２０ｇ）上
でのクロマトグラフィーにより、粗生成物を得た。この
粗生成物を、EtOAcを溶出剤として用いて、ＴＬＣ級シ
リカゲル（１０ｇ）上でのクロマトグラフィーに供して
純(C2H5)2CHC(O)-ACHPA-Glu(OBzl)NHCH2CH2Ph を得た。
【００４０】この化合物を実施例１の水素化分解におい
て述べたのと同じ方法で水素化分解に供した。反応混合
物を通常に処理して油状物を得た。この油状物はヘキサ
ンによりすり潰しによって標題化合物を白色固形物（２
7.１mg、２０％）として与えた。質量スペクトル：５４
６（Ｍ＋Ｈ）+ 。アミノ酸分析：Glu,1.００；ACHPA,1.
０４。
て述べたのと同じ方法で水素化分解に供した。反応混合
物を通常に処理して油状物を得た。この油状物はヘキサ
ンによりすり潰しによって標題化合物を白色固形物（２
7.１mg、２０％）として与えた。質量スペクトル：５４
６（Ｍ＋Ｈ）+ 。アミノ酸分析：Glu,1.００；ACHPA,1.
０４。
【００４１】下記の式１の化合物を実施例４、５または
６の手順を用い、適当な第１フラグメント（例えば、Bo
c-A-OH、式中、Ａは前記で定義したとおりである）を用
い、および／または適当な保護エステル〔例えば、Boc-
NHCH(R4)C(O)-Y、式中、Ｒ4とＹは前記で定義したとお
りである〕を相応する保護アミド（実施例４参照）の代
りに用いることによって調製した。 実施例７：Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2Ph、質量スペクト
ル：５４８（Ｍ＋Ｈ）+ 、アミノ酸分析：Glu,1.０３;
ACHPA,0.９８; フェネチルアミン、1.０１。 実施例８：C2H5C(CH3)2C(O)-ACHPA-Glu-NHCH2CH2Ph、質
量スペクトル：５４６（Ｍ＋Ｈ）+ 、アミノ酸分析：Gl
u,1.００; ACHPA,1.０３。 実施例９：CH3C(CH3)2CH2C(O)-ACHPA-Glu-NHCH2CH2Ph、
質量スペクトル：５４６（Ｍ＋Ｈ）+ 、アミノ酸分析：
Glu,1.００; ACHPA,1.０８。 実施例10：CH3CH2CH2C(O)-ACHPA-Glu-NHCH2CH2Ph、質量
スペクトル：５１８（Ｍ＋Ｈ）+ 、アミノ酸分析：Glu,
1.０４; ACHPA,0.９９；フェネチルアミン、0.９８。 実施例11：CH3CH(CH3)CH2C(O)-ACHPA-Glu-NHCH2CH2Ph、
質量スペクトル：５３２（Ｍ＋Ｈ）+ 、アミノ酸分析：
Glu,1.０４; ACHPA,0.９７；フェネチルアミン、0.９
９。 実施例12：（シクロヘキシルカルボニル)-ACHPA-Glu-NH
CH2CH2Ph、質量スペクトル：５５８（Ｍ＋Ｈ）+ 、アミ
ノ酸分析：Glu,1.０４; ACHPA,0.９８；フェネチルアミ
ン、0.９８。 実施例13：Boc-ACHPA-Glu-NH(CH2)7CH3 、質量スペクト
ル：５５６（Ｍ＋Ｈ）+および５７８（Ｍ＋Na）+ 、ア
ミノ酸分析：Glu,1.０８; ACHPA,0.９２。 実施例14：(C2H5)2CHC(O)-ACHPA-Glu-NHCH2CH2CH2Ph 、
質量スペクトル：560.5（Ｍ＋Ｈ）+ 、アミノ酸分析：G
lu,1.００; ACHPA,1.０８。 実施例15：Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2CH2-（シクロヘキシ
ル）、質量スペクトル：５６８（Ｍ＋Ｈ）+ および５９
０（Ｍ＋Na）+ 、アミノ酸分析：Glu,1.０９; ACHPA,0.
９１。 実施例16：Boc-ACHPA-Glu(OMe)-NHCH2CH2CH2-(シクロヘ
キシル）、質量スペクトル：５８２（Ｍ＋Ｈ）+ および
６０４（Ｍ＋Na）+ 、アミノ酸分析：Glu,1.００; ACHP
A,0.７０。 実施例17：Boc-NorSta-Glu-NHCH2CH2CH2Ph、アミノ酸分
析：Glu,1.００; NorSta, 1.００；質量スペクトル：５
２２（Ｍ＋Ｈ）+ および５４４（Ｍ＋Na）+ 。 実施例18：Boc-ACPPA-Glu-NHCH2CH2CH2Ph 、質量スペク
トル：５２０(M＋H)+ 、アミノ酸分析：Glu,1.００; AC
PPA,1.００。 実施例19：Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2- 〔4NH2SO2-Ph〕、
質量スペクトル：６２７（Ｍ＋Ｈ）+ 、６４９（Ｍ＋N
a）+ 、アミノ酸分析：Glu,1.０６；ACHPA,0.９６；４
−（アミノスルホニル）フェニルエチルアミン、0.９
８。 実施例20：Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2CH2-(4HO-Ph)、質量
スペクトル：６００（Ｍ＋Na）+ 、アミノ酸分析：Glu,
1.０５；ACHPA,0.９５。 実施例21：Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2-(4F-Ph)、質量スペ
クトル：５６６(M＋H)+および５８８（Ｍ＋Na）+ 、ア
ミノ酸分析：Glu,1.０；ACHPA,1.06；４−フルオロフェ
ニルアミン、1.３６。 実施例22：Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2-(4MeS-Ph)、質量ス
ペクトル：５９４（Ｍ＋Ｈ）+ および６１６（Ｍ＋Ｈ）
+ 、アミノ酸分析：Glu,1.06; ACHPA,0.９４；４−（メ
チルチオ）フェニルエチルアミン、存在。 実施例23：Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2CH2-(4PrO-Ph) 、質
量スペクトル：６２０（Ｍ＋Ｈ）+ および６４２（Ｍ＋
Na）+ 、アミノ酸分析：Glu,1.０８；ACHPA,0.９２。 実施例24：Moc-ACHPA-Glu(OMe)-NHCH2CH2CH2Ph、質量ス
ペクトル：５３４（Ｍ＋Ｈ）+ および５５６（Ｍ＋Na）
+ 。 実施例25：Boc-ACHPA-Glu-OCH2CH2CH2Ph、質量スペクト
ル：５６３（Ｍ＋Ｈ）+および５８５（Ｍ＋Na）+ 、ア
ミノ酸分析：Glu,1.００；ACHPA,存在；フェニルプロピ
ルアミン、1.０４。 実施例26：(CH3)3CNHCO-ACHPA-Glu-NHCH2CH2CH2Ph 、質
量スペクトル：５６１（Ｍ＋Ｈ）+ および５８３（Ｍ＋
Na）+ 、アミノ酸分析：Glu,1.０；ACHPA,存在；プロピ
ルアミン、1.０４。
６の手順を用い、適当な第１フラグメント（例えば、Bo
c-A-OH、式中、Ａは前記で定義したとおりである）を用
い、および／または適当な保護エステル〔例えば、Boc-
NHCH(R4)C(O)-Y、式中、Ｒ4とＹは前記で定義したとお
りである〕を相応する保護アミド（実施例４参照）の代
りに用いることによって調製した。 実施例７：Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2Ph、質量スペクト
ル：５４８（Ｍ＋Ｈ）+ 、アミノ酸分析：Glu,1.０３;
ACHPA,0.９８; フェネチルアミン、1.０１。 実施例８：C2H5C(CH3)2C(O)-ACHPA-Glu-NHCH2CH2Ph、質
量スペクトル：５４６（Ｍ＋Ｈ）+ 、アミノ酸分析：Gl
u,1.００; ACHPA,1.０３。 実施例９：CH3C(CH3)2CH2C(O)-ACHPA-Glu-NHCH2CH2Ph、
質量スペクトル：５４６（Ｍ＋Ｈ）+ 、アミノ酸分析：
Glu,1.００; ACHPA,1.０８。 実施例10：CH3CH2CH2C(O)-ACHPA-Glu-NHCH2CH2Ph、質量
スペクトル：５１８（Ｍ＋Ｈ）+ 、アミノ酸分析：Glu,
1.０４; ACHPA,0.９９；フェネチルアミン、0.９８。 実施例11：CH3CH(CH3)CH2C(O)-ACHPA-Glu-NHCH2CH2Ph、
質量スペクトル：５３２（Ｍ＋Ｈ）+ 、アミノ酸分析：
Glu,1.０４; ACHPA,0.９７；フェネチルアミン、0.９
９。 実施例12：（シクロヘキシルカルボニル)-ACHPA-Glu-NH
CH2CH2Ph、質量スペクトル：５５８（Ｍ＋Ｈ）+ 、アミ
ノ酸分析：Glu,1.０４; ACHPA,0.９８；フェネチルアミ
ン、0.９８。 実施例13：Boc-ACHPA-Glu-NH(CH2)7CH3 、質量スペクト
ル：５５６（Ｍ＋Ｈ）+および５７８（Ｍ＋Na）+ 、ア
ミノ酸分析：Glu,1.０８; ACHPA,0.９２。 実施例14：(C2H5)2CHC(O)-ACHPA-Glu-NHCH2CH2CH2Ph 、
質量スペクトル：560.5（Ｍ＋Ｈ）+ 、アミノ酸分析：G
lu,1.００; ACHPA,1.０８。 実施例15：Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2CH2-（シクロヘキシ
ル）、質量スペクトル：５６８（Ｍ＋Ｈ）+ および５９
０（Ｍ＋Na）+ 、アミノ酸分析：Glu,1.０９; ACHPA,0.
９１。 実施例16：Boc-ACHPA-Glu(OMe)-NHCH2CH2CH2-(シクロヘ
キシル）、質量スペクトル：５８２（Ｍ＋Ｈ）+ および
６０４（Ｍ＋Na）+ 、アミノ酸分析：Glu,1.００; ACHP
A,0.７０。 実施例17：Boc-NorSta-Glu-NHCH2CH2CH2Ph、アミノ酸分
析：Glu,1.００; NorSta, 1.００；質量スペクトル：５
２２（Ｍ＋Ｈ）+ および５４４（Ｍ＋Na）+ 。 実施例18：Boc-ACPPA-Glu-NHCH2CH2CH2Ph 、質量スペク
トル：５２０(M＋H)+ 、アミノ酸分析：Glu,1.００; AC
PPA,1.００。 実施例19：Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2- 〔4NH2SO2-Ph〕、
質量スペクトル：６２７（Ｍ＋Ｈ）+ 、６４９（Ｍ＋N
a）+ 、アミノ酸分析：Glu,1.０６；ACHPA,0.９６；４
−（アミノスルホニル）フェニルエチルアミン、0.９
８。 実施例20：Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2CH2-(4HO-Ph)、質量
スペクトル：６００（Ｍ＋Na）+ 、アミノ酸分析：Glu,
1.０５；ACHPA,0.９５。 実施例21：Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2-(4F-Ph)、質量スペ
クトル：５６６(M＋H)+および５８８（Ｍ＋Na）+ 、ア
ミノ酸分析：Glu,1.０；ACHPA,1.06；４−フルオロフェ
ニルアミン、1.３６。 実施例22：Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2-(4MeS-Ph)、質量ス
ペクトル：５９４（Ｍ＋Ｈ）+ および６１６（Ｍ＋Ｈ）
+ 、アミノ酸分析：Glu,1.06; ACHPA,0.９４；４−（メ
チルチオ）フェニルエチルアミン、存在。 実施例23：Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2CH2-(4PrO-Ph) 、質
量スペクトル：６２０（Ｍ＋Ｈ）+ および６４２（Ｍ＋
Na）+ 、アミノ酸分析：Glu,1.０８；ACHPA,0.９２。 実施例24：Moc-ACHPA-Glu(OMe)-NHCH2CH2CH2Ph、質量ス
ペクトル：５３４（Ｍ＋Ｈ）+ および５５６（Ｍ＋Na）
+ 。 実施例25：Boc-ACHPA-Glu-OCH2CH2CH2Ph、質量スペクト
ル：５６３（Ｍ＋Ｈ）+および５８５（Ｍ＋Na）+ 、ア
ミノ酸分析：Glu,1.００；ACHPA,存在；フェニルプロピ
ルアミン、1.０４。 実施例26：(CH3)3CNHCO-ACHPA-Glu-NHCH2CH2CH2Ph 、質
量スペクトル：５６１（Ｍ＋Ｈ）+ および５８３（Ｍ＋
Na）+ 、アミノ酸分析：Glu,1.０；ACHPA,存在；プロピ
ルアミン、1.０４。
【００４２】上述の手順により調製できるさらに他の式
１の化合物は次のとおりである： 実施例27：Boc-ACHPA-Glu-OCH2CH2-(4F-Ph) 実施例28：CH3CH2C(CH3)2C(O)-ACHPA-Glu(OMe)-OCH2CH2
CH2Ph 実施例29：Boc-Phe Ψ〔CH2NH 〕Cpa-Glu(OMe)-NHCH2CH
2CH2Ph 実施例30：(C2H5)2CHC(O)-Phe Ψ〔CH2NH 〕Cpa-Glu(OM
e)-NHCH2CH2Ph 実施例３１Boc-ACHPA-Glu Ψ〔CSNH〕-NHCH2CH2CH2Ph Ａ）Boc-Glu(OBzl) Ψ〔CSNH〕-NHCH2CH2CH2Ph 実施例１のBoc-Glu(OBzl)-NHCH2CH2CH2Ph(２２７mg、0.
５ミリモル）とラウェッセン試薬〔２，４ビス（４−メ
トキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアホスフェタ
ン２，４−ジスルフィド、１２０mg、0.３ミリモル〕
〔K. Clausen等、Chemica Scripta 、20、14(1982)参
照〕との乾燥ＴＨＦ（５ml）中の撹拌溶液を６０゜に１
５分間加熱した。反応溶媒は減圧下に蒸発させた。得ら
れた黄色油状物を、溶出剤としてEtOAc −ヘキサン
（３：７）を用いてＴＬＣ級シリカゲル（３０ｇ）上で
クロマトグラフィーに供した。所望のチオアミド、即
ち、本項の標題化合物を無色油状物（２０２mg、８６
％）として得た。1H NMR(CDCl3) δ1.42(9H, s) 、1.88
-2.16(4H, 複雑なm)、2.31-2.59(2H, m)、2.67(2H, t,
J=7.3Hz)、3.65(2H, q, 6.7Hz)、4.38(4H, q, J=6.1H
z)、5.12(2H, s) 、5.53(1H,d, J=8.3Hz) 、7.15-7.34
(10H, m) 、8.07(1H,広い m) 。 Ｂ）Boc-ACHPA-Glu(OBzl) Ψ〔CSNH〕-NHCH2CH2CH2Ph 本実施例のＡ）項の標題化合物（２００mg、0.４３ミリ
モル）をBoc-ACHPA-OH（１３５mg、0.４３ミリモル）と
ＢＯＰ（２２８mg、0.５１ミリモル）を用いて実施例で
述べた手順に従ってカップリングさせ、シリカゲル上で
のクロマトグラフィー（溶出剤＝EtOAc −ヘキサン、
１：１）による精製後に、本項の標題化合物を得た。 Ｃ）本実施例の標題化合物 NaOH（３５４μＬ、0.３５ミリモル）の１Ｍ水溶液を本
実施例のＢ）項の標題化合物（１８２mg、0.２７ミリモ
ル）のMeOH（4.５ml）およびH2O(2.５ml）中の溶液に加
えた。室温で１時間放置したのち、追加のメタノール
（１０ml）を反応混合物に加えた。混合物を６０℃で１
時間加熱した。混合物をその元の容量の半分に濃縮し、
H2O(１０ml）で希釈し、CH2Cl2（３×５ml）で抽出し
た。抽出物を乾燥させ（Na2SO4) 、濃縮乾固させた。CH
Cl3 中１〜２０％ MeOH の勾配を用いての、残留物のシ
リカゲル（２０ｇ）上でのクロマトグラフィーにより、
白色固形物を得た。この固形物をペンタンですり潰して
本実施例の標題化合物を白色固形物（７4.３mg、４７
％）として得た。1H NMR(CDCl3, Me ester, CH2N2-Et
2O）δ0.8-0.84(2H, m) 、1.14-1.34(5H, 複雑な m) 、
1.44(9H, s) 、1.54-1.80(6H, 広いm)、1.90-2.19(4H,
複雑なm)、2.28-2.55(4H, 複雑なm)、2.67(2H, t, J=8.
1Hz)、3.67(3H, s) 、3.58-3.72(3H, m)、3.98(1H, m)
、4.70-4.77(2H, m)、7.16-7.33(6H, m)、8.80(1H,広
いm)。
１の化合物は次のとおりである： 実施例27：Boc-ACHPA-Glu-OCH2CH2-(4F-Ph) 実施例28：CH3CH2C(CH3)2C(O)-ACHPA-Glu(OMe)-OCH2CH2
CH2Ph 実施例29：Boc-Phe Ψ〔CH2NH 〕Cpa-Glu(OMe)-NHCH2CH
2CH2Ph 実施例30：(C2H5)2CHC(O)-Phe Ψ〔CH2NH 〕Cpa-Glu(OM
e)-NHCH2CH2Ph 実施例３１Boc-ACHPA-Glu Ψ〔CSNH〕-NHCH2CH2CH2Ph Ａ）Boc-Glu(OBzl) Ψ〔CSNH〕-NHCH2CH2CH2Ph 実施例１のBoc-Glu(OBzl)-NHCH2CH2CH2Ph(２２７mg、0.
５ミリモル）とラウェッセン試薬〔２，４ビス（４−メ
トキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアホスフェタ
ン２，４−ジスルフィド、１２０mg、0.３ミリモル〕
〔K. Clausen等、Chemica Scripta 、20、14(1982)参
照〕との乾燥ＴＨＦ（５ml）中の撹拌溶液を６０゜に１
５分間加熱した。反応溶媒は減圧下に蒸発させた。得ら
れた黄色油状物を、溶出剤としてEtOAc −ヘキサン
（３：７）を用いてＴＬＣ級シリカゲル（３０ｇ）上で
クロマトグラフィーに供した。所望のチオアミド、即
ち、本項の標題化合物を無色油状物（２０２mg、８６
％）として得た。1H NMR(CDCl3) δ1.42(9H, s) 、1.88
-2.16(4H, 複雑なm)、2.31-2.59(2H, m)、2.67(2H, t,
J=7.3Hz)、3.65(2H, q, 6.7Hz)、4.38(4H, q, J=6.1H
z)、5.12(2H, s) 、5.53(1H,d, J=8.3Hz) 、7.15-7.34
(10H, m) 、8.07(1H,広い m) 。 Ｂ）Boc-ACHPA-Glu(OBzl) Ψ〔CSNH〕-NHCH2CH2CH2Ph 本実施例のＡ）項の標題化合物（２００mg、0.４３ミリ
モル）をBoc-ACHPA-OH（１３５mg、0.４３ミリモル）と
ＢＯＰ（２２８mg、0.５１ミリモル）を用いて実施例で
述べた手順に従ってカップリングさせ、シリカゲル上で
のクロマトグラフィー（溶出剤＝EtOAc −ヘキサン、
１：１）による精製後に、本項の標題化合物を得た。 Ｃ）本実施例の標題化合物 NaOH（３５４μＬ、0.３５ミリモル）の１Ｍ水溶液を本
実施例のＢ）項の標題化合物（１８２mg、0.２７ミリモ
ル）のMeOH（4.５ml）およびH2O(2.５ml）中の溶液に加
えた。室温で１時間放置したのち、追加のメタノール
（１０ml）を反応混合物に加えた。混合物を６０℃で１
時間加熱した。混合物をその元の容量の半分に濃縮し、
H2O(１０ml）で希釈し、CH2Cl2（３×５ml）で抽出し
た。抽出物を乾燥させ（Na2SO4) 、濃縮乾固させた。CH
Cl3 中１〜２０％ MeOH の勾配を用いての、残留物のシ
リカゲル（２０ｇ）上でのクロマトグラフィーにより、
白色固形物を得た。この固形物をペンタンですり潰して
本実施例の標題化合物を白色固形物（７4.３mg、４７
％）として得た。1H NMR(CDCl3, Me ester, CH2N2-Et
2O）δ0.8-0.84(2H, m) 、1.14-1.34(5H, 複雑な m) 、
1.44(9H, s) 、1.54-1.80(6H, 広いm)、1.90-2.19(4H,
複雑なm)、2.28-2.55(4H, 複雑なm)、2.67(2H, t, J=8.
1Hz)、3.67(3H, s) 、3.58-3.72(3H, m)、3.98(1H, m)
、4.70-4.77(2H, m)、7.16-7.33(6H, m)、8.80(1H,広
いm)。
【００４３】式１の同族のチオアミドは適当な反応物を
用い、本実施例の手順を追試することによって調製でき
る。そのようなチオアミドの例は次の如くである： Boc-Phe Ψ〔CH2NH 〕Leu-Glu Ψ〔CSNH〕-NHCH2CH2CH2
Ph Boc-ACHPA-Glu(OMe)Ψ〔CSNH〕-NHCH2CH2Ph Boc-ACHPA-Glu Ψ〔CSNH〕-NH(CH2)5CH3 Bzl-C(O)-PheΨ〔CH2NH 〕Cpa-Glu Ψ〔CSNH〕-NHCH2CH
2CH2Ph 実施例３２ ４−｛〔４β（Ｒ），５β（Ｓ）〕−５−シクロヘキシ
ル−２，２−ジメチル−３−（２，２−ジメチルエトキ
シカルボニル）オキサゾリジン｝−（Ｒ，Ｓ）−β−ヒ
ドロキシプロパン酸 〔Ａが（S,R,S)-NHCH 〔CH(OH)- シクロヘキシル〕CH(O
H)CH2C(O) 、である、即ち、ＡがHACHPAである式１化合
物用の中間体〕 （2RS,3S)-PhCH(OH)CH(NHZ)COOEt（３０ｇ）、〔H. Ume
zawa等、Ger. Offen,2,632,396 、1977年２月３日、お
よびChem. Abst., 87 、23736e(1977)を参照〕、新しく
粉砕した粗パパイン（９０ｇ、１IU／mg）、セファデッ
クスＧ−５０（９０ｇ）および0.３Ｍクエン酸カリウム
バッファー（１５０ml、pH７）を４５分間３７℃でイン
キュベートした。EtOH（７５０ml中の１８クラウン−６
−エーテル（１1.８８ｇ）の溶液を加え、得られた混合
物を３７℃で４日間撹拌した。反応の後、ＴＬＣ（MeOH
-AcOH-CHCl3 、１０：１：８９）を行った。混合物を濾
過し、濾液を濃縮乾固させた。残留物をクロマトグラフ
ィー（SiO2：MeOH-AcOH-CH 2Cl2、１０：１：８９）によ
り精製して（2S,3S)-PhCH(OH)CH(NHZ)COOH（6.３ｇ）を
得た。
用い、本実施例の手順を追試することによって調製でき
る。そのようなチオアミドの例は次の如くである： Boc-Phe Ψ〔CH2NH 〕Leu-Glu Ψ〔CSNH〕-NHCH2CH2CH2
Ph Boc-ACHPA-Glu(OMe)Ψ〔CSNH〕-NHCH2CH2Ph Boc-ACHPA-Glu Ψ〔CSNH〕-NH(CH2)5CH3 Bzl-C(O)-PheΨ〔CH2NH 〕Cpa-Glu Ψ〔CSNH〕-NHCH2CH
2CH2Ph 実施例３２ ４−｛〔４β（Ｒ），５β（Ｓ）〕−５−シクロヘキシ
ル−２，２−ジメチル−３−（２，２−ジメチルエトキ
シカルボニル）オキサゾリジン｝−（Ｒ，Ｓ）−β−ヒ
ドロキシプロパン酸 〔Ａが（S,R,S)-NHCH 〔CH(OH)- シクロヘキシル〕CH(O
H)CH2C(O) 、である、即ち、ＡがHACHPAである式１化合
物用の中間体〕 （2RS,3S)-PhCH(OH)CH(NHZ)COOEt（３０ｇ）、〔H. Ume
zawa等、Ger. Offen,2,632,396 、1977年２月３日、お
よびChem. Abst., 87 、23736e(1977)を参照〕、新しく
粉砕した粗パパイン（９０ｇ、１IU／mg）、セファデッ
クスＧ−５０（９０ｇ）および0.３Ｍクエン酸カリウム
バッファー（１５０ml、pH７）を４５分間３７℃でイン
キュベートした。EtOH（７５０ml中の１８クラウン−６
−エーテル（１1.８８ｇ）の溶液を加え、得られた混合
物を３７℃で４日間撹拌した。反応の後、ＴＬＣ（MeOH
-AcOH-CHCl3 、１０：１：８９）を行った。混合物を濾
過し、濾液を濃縮乾固させた。残留物をクロマトグラフ
ィー（SiO2：MeOH-AcOH-CH 2Cl2、１０：１：８９）によ
り精製して（2S,3S)-PhCH(OH)CH(NHZ)COOH（6.３ｇ）を
得た。
【００４４】この生成物（6.３ｇ）をEt2O溶液中で過剰
のジアゾメタンと反応させた。反応の終りで、過剰のシ
アゾメタンはAcOHで消費し、得られた混合物を蒸発乾燥
させた。残留物をクロマトグラフィー（SiO2、溶出剤：
EtOAc −ヘキサン１：４、次いでEtOAc ）により精製し
て（2S,3S)-PhCH(OH)CH(NHZ)COOCH3（4.７ｇ）を得た。
のジアゾメタンと反応させた。反応の終りで、過剰のシ
アゾメタンはAcOHで消費し、得られた混合物を蒸発乾燥
させた。残留物をクロマトグラフィー（SiO2、溶出剤：
EtOAc −ヘキサン１：４、次いでEtOAc ）により精製し
て（2S,3S)-PhCH(OH)CH(NHZ)COOCH3（4.７ｇ）を得た。
【００４５】上記生成物（4.２ｇ）をＴＨＦ（１５０m
l）中に溶解した。(Boc)2O(3.０ｇ）および木炭上の１
０％パラジウムを溶液に加えた。混合物をパールハイド
ロジェネーター上で１気圧の水素中で１８時間振盪さ
せ、追加の木炭上１０％パラジウムは混合物に最初の１
時間後に加えた。混合物をケイ藻土で濾過し、濾液を濃
縮乾固させた。残留物をクロマトグラフィー（SiO2、溶
出剤：EtOAc −CH2Cl2、１：９）で精製して（2S,3S)-P
hCH(OH)CH(NHBoc)COOCH3（3.５ｇ）を得た。
l）中に溶解した。(Boc)2O(3.０ｇ）および木炭上の１
０％パラジウムを溶液に加えた。混合物をパールハイド
ロジェネーター上で１気圧の水素中で１８時間振盪さ
せ、追加の木炭上１０％パラジウムは混合物に最初の１
時間後に加えた。混合物をケイ藻土で濾過し、濾液を濃
縮乾固させた。残留物をクロマトグラフィー（SiO2、溶
出剤：EtOAc −CH2Cl2、１：９）で精製して（2S,3S)-P
hCH(OH)CH(NHBoc)COOCH3（3.５ｇ）を得た。
【００４６】上記生成物（3.５ｇ）をMeOH（７０ml）中
に溶解した。Rh／Al2O3 （７００mg）を溶液に加えた。
混合物を水素雰囲気（４５psi)下にパールハイドロジェ
ネーターで２日半振盪させた。混合物を濾過し濾液を蒸
発させて、（2S,3S)−シクロヘキシル−CH(OH)CH(NHBo
c)COOCH3 （3.７ｇ）を得た。上記生成物（3.７ｇ）、
２，２−ジメトキシプロパン（３ml）、ｐ−トルエンス
ルホン酸（３０mg）のベンゼン中溶液をデイーン−スタ
ークリフレックス装置中で６時間還流下に加熱し、追加
量（１ml）の２，２−ジメトキシプロパンは混合物を最
初の２時間後に加えた。混合物を濃縮し、Et2Oで希釈
し、１０％ NaOAc水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃
縮乾固させた。残留物をクロマトグラフィー（SiO2、溶
出剤：EtOAc −ヘキサン４：１）で精製して相応する
Ｏ，Ｎ−アセトニド（3.５ｇ）、即ち、４−｛〔４β
（Ｓ），５β（Ｓ）〕−５−シクロヘキシル−２，２−
ジメチル−３−（２，２−ジメチルエトキシカルボニ
ル）−オキサゾリジン｝カルボン酸メチルエステルを得
た。
に溶解した。Rh／Al2O3 （７００mg）を溶液に加えた。
混合物を水素雰囲気（４５psi)下にパールハイドロジェ
ネーターで２日半振盪させた。混合物を濾過し濾液を蒸
発させて、（2S,3S)−シクロヘキシル−CH(OH)CH(NHBo
c)COOCH3 （3.７ｇ）を得た。上記生成物（3.７ｇ）、
２，２−ジメトキシプロパン（３ml）、ｐ−トルエンス
ルホン酸（３０mg）のベンゼン中溶液をデイーン−スタ
ークリフレックス装置中で６時間還流下に加熱し、追加
量（１ml）の２，２−ジメトキシプロパンは混合物を最
初の２時間後に加えた。混合物を濃縮し、Et2Oで希釈
し、１０％ NaOAc水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃
縮乾固させた。残留物をクロマトグラフィー（SiO2、溶
出剤：EtOAc −ヘキサン４：１）で精製して相応する
Ｏ，Ｎ−アセトニド（3.５ｇ）、即ち、４−｛〔４β
（Ｓ），５β（Ｓ）〕−５−シクロヘキシル−２，２−
ジメチル−３−（２，２−ジメチルエトキシカルボニ
ル）−オキサゾリジン｝カルボン酸メチルエステルを得
た。
【００４７】上記Ｏ，Ｎ−アセトニド（2.０ｇ）のＴＨ
Ｆ（２０ml）の溶液を０℃に冷却した。リチウムアルミ
ニウムハイドライド（0.５０ｇ）を小分割して冷却溶液
に加えた。０゜で１時間後、ケイ藻土を反応混合物に加
えて混合物を中性にし、過剰のリチウムアルミニウムハ
イドライドを０゜でのH2O の滴下による添加によって分
解させた。得られた混合物を濾過した。フィルター上で
集めた物質をEtOAc およびH2O で洗浄した。一緒にした
濾液と洗浄液を分離ロートに注入した。有機相を分離
し、乾燥させ（MgSO4)、濾過し、濃縮させて相応するア
ルコール、即ち、４−｛〔４β（Ｒ），５β（Ｓ）〕−
５−シクロヘキシル−２，２−ジメチル−３−（２，２
−ジメチルエトキシカルボニル）−オキサゾリジン｝メ
タノール（1.77ｇ）、1H NMR(CDCl3) δ3.7(2H, m)、3.
85(1H, m) 、4.1(1H, m)を得た。
Ｆ（２０ml）の溶液を０℃に冷却した。リチウムアルミ
ニウムハイドライド（0.５０ｇ）を小分割して冷却溶液
に加えた。０゜で１時間後、ケイ藻土を反応混合物に加
えて混合物を中性にし、過剰のリチウムアルミニウムハ
イドライドを０゜でのH2O の滴下による添加によって分
解させた。得られた混合物を濾過した。フィルター上で
集めた物質をEtOAc およびH2O で洗浄した。一緒にした
濾液と洗浄液を分離ロートに注入した。有機相を分離
し、乾燥させ（MgSO4)、濾過し、濃縮させて相応するア
ルコール、即ち、４−｛〔４β（Ｒ），５β（Ｓ）〕−
５−シクロヘキシル−２，２−ジメチル−３−（２，２
−ジメチルエトキシカルボニル）−オキサゾリジン｝メ
タノール（1.77ｇ）、1H NMR(CDCl3) δ3.7(2H, m)、3.
85(1H, m) 、4.1(1H, m)を得た。
【００４８】上記アルコールを相応するアルデヒドに酸
化し、次いで、次のようにしてアルキル化した。無水Ｎ
2 雰囲気下に、CH2Cl2（２０ml）中のオキサリルクロリ
ド（５００μｌ、1.１当量）の溶液を−７０゜に冷却し
た。ジメチルスルホキシド（４７５μｌ、1.３当量）を
冷却溶液に加えた。１５分後、CH2Cl2（８ml）中の上記
アルコール（1.７７ｇ）の溶液を滴下して加えた。さら
に−７０゜で９０分後に、ジイソプロピルエチルアミン
（4.５ml、５当量）を混合物に加え、得られた溶液を−
７０℃でさらに９０分間放置した。この溶液（即ち、第
１溶液）に、第２溶液をカニューラにより＜−５５゜の
反応温度を保ちながら加えた；第２溶液は次のようにし
て調製した：無水Ｎ2 雰囲気下に、痕跡量の２，２′−
ジピリジルを含有するＴＨＦ（１５ml）中のジイソプロ
ピルアミン（2.５ml、3.３当量）の溶液を−５゜に冷却
した。ブチルリチウム（ヘキサン中1.６Ｍ溶液の１0.５
ml、3.３当量）をこの第２冷却溶液に加えた。２０分
後、混合物を−７０゜に冷却し、EtOAc(1.５ml、3.０当
量）を滴下して加えた。１時間後に、得られた第２溶液
をカニューラにより無水条件下でかつ低温で第１溶液に
加えた。２つの溶液の混合物を−６０゜で３０分間保っ
た。その後、NH4Cl の１０％水溶液を加えた。混合物を
EtOAc(２ｘ）で抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、乾燥
させ（MgSO4)、蒸発乾固させた。残留物をクロマトグラ
フィー（SiO2、溶出剤：EtOAc −ヘキサン、３：１７）
により精製してエステル、４−｛〔４β（Ｒ），５β
（Ｓ）〕−５−シクロヘキシル−２，２−ジメチル−３
−（２，２−ジメチルエトキシカルボニル）オキサリジ
ン｝−（Ｒ，Ｓ）−β−ヒドロキシプロパン酸エチルエ
ステル（1.１ｇ）を得た。
化し、次いで、次のようにしてアルキル化した。無水Ｎ
2 雰囲気下に、CH2Cl2（２０ml）中のオキサリルクロリ
ド（５００μｌ、1.１当量）の溶液を−７０゜に冷却し
た。ジメチルスルホキシド（４７５μｌ、1.３当量）を
冷却溶液に加えた。１５分後、CH2Cl2（８ml）中の上記
アルコール（1.７７ｇ）の溶液を滴下して加えた。さら
に−７０゜で９０分後に、ジイソプロピルエチルアミン
（4.５ml、５当量）を混合物に加え、得られた溶液を−
７０℃でさらに９０分間放置した。この溶液（即ち、第
１溶液）に、第２溶液をカニューラにより＜−５５゜の
反応温度を保ちながら加えた；第２溶液は次のようにし
て調製した：無水Ｎ2 雰囲気下に、痕跡量の２，２′−
ジピリジルを含有するＴＨＦ（１５ml）中のジイソプロ
ピルアミン（2.５ml、3.３当量）の溶液を−５゜に冷却
した。ブチルリチウム（ヘキサン中1.６Ｍ溶液の１0.５
ml、3.３当量）をこの第２冷却溶液に加えた。２０分
後、混合物を−７０゜に冷却し、EtOAc(1.５ml、3.０当
量）を滴下して加えた。１時間後に、得られた第２溶液
をカニューラにより無水条件下でかつ低温で第１溶液に
加えた。２つの溶液の混合物を−６０゜で３０分間保っ
た。その後、NH4Cl の１０％水溶液を加えた。混合物を
EtOAc(２ｘ）で抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、乾燥
させ（MgSO4)、蒸発乾固させた。残留物をクロマトグラ
フィー（SiO2、溶出剤：EtOAc −ヘキサン、３：１７）
により精製してエステル、４−｛〔４β（Ｒ），５β
（Ｓ）〕−５−シクロヘキシル−２，２−ジメチル−３
−（２，２−ジメチルエトキシカルボニル）オキサリジ
ン｝−（Ｒ，Ｓ）−β−ヒドロキシプロパン酸エチルエ
ステル（1.１ｇ）を得た。
【００４９】上記エステル（1.２ｇ）のEtOH（１００m
l）中の溶液を０゜に冷却した。１ＮNaOH水をこの冷却
溶液に滴下して加えた。このエステルの加水分解に続い
てＴＬＣ（EtOAc −ヘキサン、１：４）を行った。３時
間後、追加の１Ｎ NaOH 水（0.５ml）を加えた。さらに
３時間後、反応混合物を小容量に濃縮し、H2O で希釈
し、Et2Oで洗浄した。この水性相を５％クエン酸水で酸
性化し、EtOAc で抽出し（３ｘ）、乾燥させ（MgSO4)、
濃縮して相応する遊離の酸（1.０ｇ）、即ち、標題化合
物を得た。
l）中の溶液を０゜に冷却した。１ＮNaOH水をこの冷却
溶液に滴下して加えた。このエステルの加水分解に続い
てＴＬＣ（EtOAc −ヘキサン、１：４）を行った。３時
間後、追加の１Ｎ NaOH 水（0.５ml）を加えた。さらに
３時間後、反応混合物を小容量に濃縮し、H2O で希釈
し、Et2Oで洗浄した。この水性相を５％クエン酸水で酸
性化し、EtOAc で抽出し（３ｘ）、乾燥させ（MgSO4)、
濃縮して相応する遊離の酸（1.０ｇ）、即ち、標題化合
物を得た。
【００５０】同じ方法において、ＡがNHCH〔CH(OH)-
R3A〕CH(OH)CH2C(O) （式中、Ｒ3Aは前述したとおりで
ある）である式１の化合物用の他の中間体は（２Ｓ，３
Ｓ）−シクロヘキシル−CH(OH)CH(NHBoc)COOCH3 を適当
に末端置換したエステルと置き換えることによって調製
できる。中間体はこの段階で分割することができあるい
は別法として、（Ｓ，Ｒ，ＲＳ）ジアステレオ異性体混
合物を所望の式１の化合物に転化し、ここで分割しても
よい。例えば、次の実施例を参照されたい。 実施例３３ Boc-HACHPA-Glu-NHCH2CH2CH2Ph CH2Cl2−ＴＦＡ（１：１、１０ml）中の実施例１のBoc-
Glu(OBzl)-NHCH2CH2CH 2Ph （２００mg）の溶液を３０分
間室温で放置した。その後、この溶液を減圧下に濃縮し
た。ヘキサンを残留物に加え、混合物を減圧下で濃縮乾
燥（２ｘ）させてH-Glu(OBzl)-NHCH2CH2CH2Ph を得た。
この生成物（1.０当量）をCH2Cl2（１５ml）中に溶解し
た。実施例３２の標題化合物（１７８mg、1.０５当量）
およびＢＯＰ（２１１mg、1.０５当量）を溶液に加え
た。溶液を０℃に冷却し、溶液のpHをジイソプロピルエ
チルアミンを添加することによって８に調整した。９０
分後に、５％ Na2SO4 水を加え、得られた混合物をEtOA
c で抽出した。抽出物を５％クエン酸水および塩水で洗
浄し、乾燥させ（MgSO4)、濃縮乾固させて〔（Ｓ，Ｒ，
ＲＳ）−シクロヘキシル−CH(OH)CH(NHBoc)-CH(OH)CH2C
(O) 〕-Glu(OBzl)-NHCH2CH2CH2PhのＯ，Ｎ−アセトニド
（３２３mg）を得た。
R3A〕CH(OH)CH2C(O) （式中、Ｒ3Aは前述したとおりで
ある）である式１の化合物用の他の中間体は（２Ｓ，３
Ｓ）−シクロヘキシル−CH(OH)CH(NHBoc)COOCH3 を適当
に末端置換したエステルと置き換えることによって調製
できる。中間体はこの段階で分割することができあるい
は別法として、（Ｓ，Ｒ，ＲＳ）ジアステレオ異性体混
合物を所望の式１の化合物に転化し、ここで分割しても
よい。例えば、次の実施例を参照されたい。 実施例３３ Boc-HACHPA-Glu-NHCH2CH2CH2Ph CH2Cl2−ＴＦＡ（１：１、１０ml）中の実施例１のBoc-
Glu(OBzl)-NHCH2CH2CH 2Ph （２００mg）の溶液を３０分
間室温で放置した。その後、この溶液を減圧下に濃縮し
た。ヘキサンを残留物に加え、混合物を減圧下で濃縮乾
燥（２ｘ）させてH-Glu(OBzl)-NHCH2CH2CH2Ph を得た。
この生成物（1.０当量）をCH2Cl2（１５ml）中に溶解し
た。実施例３２の標題化合物（１７８mg、1.０５当量）
およびＢＯＰ（２１１mg、1.０５当量）を溶液に加え
た。溶液を０℃に冷却し、溶液のpHをジイソプロピルエ
チルアミンを添加することによって８に調整した。９０
分後に、５％ Na2SO4 水を加え、得られた混合物をEtOA
c で抽出した。抽出物を５％クエン酸水および塩水で洗
浄し、乾燥させ（MgSO4)、濃縮乾固させて〔（Ｓ，Ｒ，
ＲＳ）−シクロヘキシル−CH(OH)CH(NHBoc)-CH(OH)CH2C
(O) 〕-Glu(OBzl)-NHCH2CH2CH2PhのＯ，Ｎ−アセトニド
（３２３mg）を得た。
【００５１】上記生成物（３２２mg）、（±）−１０−
カムフォア−SO3H（痕跡量）、H2O(３５μｌ）およびア
セトニトリル（３ml）を還流下に５1/2 時間加熱し、追
加量の（±）−１０−カムフォア−SO3H（痕跡量）およ
びH2O(５０μｌ）を最初の２時間後に加えた。混合物を
冷却し、EtOAc で抽出した。抽出物を１０％ NH4OAc小
および塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4)、蒸発乾燥させ
た。粗生成物のＮＭＲ試験は反応がアセトニドを開裂さ
せ部分的にＢoc保護基を除去したことを示していた。粗
生成物を、触媒として炭素上の１０％パラジウムを使用
して、２時間水素化分解に供した。反応混合物をケイ藻
土で濾過し、濾液を蒸発させて標題化合物とH-HACHPA-G
lu-NHCH2CH2CH2Phの（Ｓ，Ｒ，ＲＳ）異性体混合物（２
２８mg）を得た。この粗生成物をｔ−ブタノール（５m
l）中に溶解した。(Boc)2O(７6.９mg）と１Ｎ NaOH 水
（0.３５５ml）を溶液に加えた。得られた混合物を室温
で４時間放置した。NaOH水（３滴）を加えた。混合物を
H2O で希釈しEt2Oで洗浄した。水性相を５％クエン酸水
で酸性化しEtOAc で抽出した。この抽出物を乾燥させ
（MgSO4)、蒸発させて粗生成物（２２０mg）、（Ｓ，
Ｒ，ＲＳ）異性体混合物を得た。各ジアステレオ異性体
を、ワットマンパーチシル（Whatman Partisil、登録商
標) １０ ＯＤＳ−３カラム（2.２×５０cm）、１０ミ
クロン粒度を用いてＨＰＬＣにより分離した。２つの溶
液を溶出に用いた：溶液Ａ、H2O 中0.０６％ＴＨＦ；お
よび溶液Ｂ、アセトニトリル中0.０６％ＴＦＡ。溶出勾
配は８０分間で溶液Ｂの２０％−７０％であった；流速
＝２０ml／分。分析用ＨＰＬＣで測定したときの２つの
純粋フラクションを得た。より極性の異性体（２５mg）
は3(R)-HACHPA を含有しているジアステレオ異性体であ
り、極性の小さい異性体（７０mg）は本実施例の標題化
合物、質量スペクトル：５７８(M＋H)+ であった。 実施例３４ リコンビナントＨＩＶプロテアーゼＨＰＬＣアッセイ： 酵素：ＨＩＶプロテアーゼは下記のプロトコールに従っ
てE.コリ〔構築物 pBRT1prt + 、W. G. Farmerie等、Sc
ience, 236、305(1987) 〕中で発現させた：特に断らな
い限り、すべての溶液は水溶液である。 (i) ファーメンテーション（発酵） pBRT1prt+ プラスミドを含有するE.コリ細胞を用いて１
００μｇ／mlのアンピシリン含有ルリア−ベルタニ培地
（Luria-Bertani Broth)からなるシード培養培地を接種
した。フラスコを３７゜で撹拌下に１７時間インキュベ
ートした。１００μｇ／mlのアンピシリン加減菌Ｍ９培
地を含有する生産フラスコを上記のシード培養物を用い
て１％（v/v)の量で接種した。各生産フラスコの中の総
容量は２リットルのエーレンマイヤーフラスコ中で５０
０mlであった。各フラスコを３７゜で撹拌下に0.６の光
学濃度（λ＝５４０ｍ）に相当する細胞濃度に達する
（希釈なし）までインキュベートした。この時間長は通
常３〜４時間であった。各フラスコに５ミリモルのイソ
プロピルチオガラクトシド（ＩＰＴＧ、米国オハイオ州
クリーブランドのリサーチオルガニックス社）を加え、
インキュベーションを細胞濃度が１６倍希釈で0.２の光
学濃度に達するまで続行した。各フラスコに１ミリモル
フェニルメチルスルホニルフルオライド（ＰＭＳＦ）
を加え４゜に急冷した。バクテリア細胞を４゜での遠心
により回収した。ウェットペレットを−７０゜で保有し
た。 (ii) アッセイ級酵素の抽出および調製 以下の工程は特に断らない限りすべて４゜で行った。溶
解細胞をバッファーＡ〔５０mMのトリス（ヒドロキシメ
チル）アミノエタンHCl （Tris-HCl、pH7.４）；0.６mM
のエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）；0.３７５
ＭのNaCl、0.２％のノニデット（Nonidet)Ｐ−４０（英
国プーレのＢＤＨケミカルズ社）；１mMのＰＭＳＦ〕と
１部の細胞対９部のバッファーＡの比で混合した。ケイ
藻土（セライト５４５、米国カルフォニア州ロンボック
のジョンモンビーレ社）を２部対１部のウェット細胞重
量の比で加える。得られたスラリーをワリング（Warin
g)工業用混合機で８×１５秒パルスで高速（約20,000rp
m)で均質化した。細胞片／セライトを遠心により集め、
得られたベレットを4.５部のバッファーＡ対１部のウェ
ット固形物で上記の均質化手順を用いて抽出した。両均
質化工程からの上清を一緒にし、可溶性たん白質を固形
（NH4)2SO4の添加により沈降させて７５％飽和の最終濃
度を得た。この混合物を６０分間撹拌し、沈降物を遠心
により回収した。得られたペレットをバッファーＢ〔５
０mMのTris-HCl、pH８；３０mMのNaCl；１mMのＤＬ−ジ
チオースレイトール（ＤＴＴ）；１mMのＥＤＴＡ；１mM
のＰＭＳＦ；１０％のグリセリン〕中に懸濁させ、同じ
バッファーに対して１８時間透析させた。
カムフォア−SO3H（痕跡量）、H2O(３５μｌ）およびア
セトニトリル（３ml）を還流下に５1/2 時間加熱し、追
加量の（±）−１０−カムフォア−SO3H（痕跡量）およ
びH2O(５０μｌ）を最初の２時間後に加えた。混合物を
冷却し、EtOAc で抽出した。抽出物を１０％ NH4OAc小
および塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4)、蒸発乾燥させ
た。粗生成物のＮＭＲ試験は反応がアセトニドを開裂さ
せ部分的にＢoc保護基を除去したことを示していた。粗
生成物を、触媒として炭素上の１０％パラジウムを使用
して、２時間水素化分解に供した。反応混合物をケイ藻
土で濾過し、濾液を蒸発させて標題化合物とH-HACHPA-G
lu-NHCH2CH2CH2Phの（Ｓ，Ｒ，ＲＳ）異性体混合物（２
２８mg）を得た。この粗生成物をｔ−ブタノール（５m
l）中に溶解した。(Boc)2O(７6.９mg）と１Ｎ NaOH 水
（0.３５５ml）を溶液に加えた。得られた混合物を室温
で４時間放置した。NaOH水（３滴）を加えた。混合物を
H2O で希釈しEt2Oで洗浄した。水性相を５％クエン酸水
で酸性化しEtOAc で抽出した。この抽出物を乾燥させ
（MgSO4)、蒸発させて粗生成物（２２０mg）、（Ｓ，
Ｒ，ＲＳ）異性体混合物を得た。各ジアステレオ異性体
を、ワットマンパーチシル（Whatman Partisil、登録商
標) １０ ＯＤＳ−３カラム（2.２×５０cm）、１０ミ
クロン粒度を用いてＨＰＬＣにより分離した。２つの溶
液を溶出に用いた：溶液Ａ、H2O 中0.０６％ＴＨＦ；お
よび溶液Ｂ、アセトニトリル中0.０６％ＴＦＡ。溶出勾
配は８０分間で溶液Ｂの２０％−７０％であった；流速
＝２０ml／分。分析用ＨＰＬＣで測定したときの２つの
純粋フラクションを得た。より極性の異性体（２５mg）
は3(R)-HACHPA を含有しているジアステレオ異性体であ
り、極性の小さい異性体（７０mg）は本実施例の標題化
合物、質量スペクトル：５７８(M＋H)+ であった。 実施例３４ リコンビナントＨＩＶプロテアーゼＨＰＬＣアッセイ： 酵素：ＨＩＶプロテアーゼは下記のプロトコールに従っ
てE.コリ〔構築物 pBRT1prt + 、W. G. Farmerie等、Sc
ience, 236、305(1987) 〕中で発現させた：特に断らな
い限り、すべての溶液は水溶液である。 (i) ファーメンテーション（発酵） pBRT1prt+ プラスミドを含有するE.コリ細胞を用いて１
００μｇ／mlのアンピシリン含有ルリア−ベルタニ培地
（Luria-Bertani Broth)からなるシード培養培地を接種
した。フラスコを３７゜で撹拌下に１７時間インキュベ
ートした。１００μｇ／mlのアンピシリン加減菌Ｍ９培
地を含有する生産フラスコを上記のシード培養物を用い
て１％（v/v)の量で接種した。各生産フラスコの中の総
容量は２リットルのエーレンマイヤーフラスコ中で５０
０mlであった。各フラスコを３７゜で撹拌下に0.６の光
学濃度（λ＝５４０ｍ）に相当する細胞濃度に達する
（希釈なし）までインキュベートした。この時間長は通
常３〜４時間であった。各フラスコに５ミリモルのイソ
プロピルチオガラクトシド（ＩＰＴＧ、米国オハイオ州
クリーブランドのリサーチオルガニックス社）を加え、
インキュベーションを細胞濃度が１６倍希釈で0.２の光
学濃度に達するまで続行した。各フラスコに１ミリモル
フェニルメチルスルホニルフルオライド（ＰＭＳＦ）
を加え４゜に急冷した。バクテリア細胞を４゜での遠心
により回収した。ウェットペレットを−７０゜で保有し
た。 (ii) アッセイ級酵素の抽出および調製 以下の工程は特に断らない限りすべて４゜で行った。溶
解細胞をバッファーＡ〔５０mMのトリス（ヒドロキシメ
チル）アミノエタンHCl （Tris-HCl、pH7.４）；0.６mM
のエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）；0.３７５
ＭのNaCl、0.２％のノニデット（Nonidet)Ｐ−４０（英
国プーレのＢＤＨケミカルズ社）；１mMのＰＭＳＦ〕と
１部の細胞対９部のバッファーＡの比で混合した。ケイ
藻土（セライト５４５、米国カルフォニア州ロンボック
のジョンモンビーレ社）を２部対１部のウェット細胞重
量の比で加える。得られたスラリーをワリング（Warin
g)工業用混合機で８×１５秒パルスで高速（約20,000rp
m)で均質化した。細胞片／セライトを遠心により集め、
得られたベレットを4.５部のバッファーＡ対１部のウェ
ット固形物で上記の均質化手順を用いて抽出した。両均
質化工程からの上清を一緒にし、可溶性たん白質を固形
（NH4)2SO4の添加により沈降させて７５％飽和の最終濃
度を得た。この混合物を６０分間撹拌し、沈降物を遠心
により回収した。得られたペレットをバッファーＢ〔５
０mMのTris-HCl、pH８；３０mMのNaCl；１mMのＤＬ−ジ
チオースレイトール（ＤＴＴ）；１mMのＥＤＴＡ；１mM
のＰＭＳＦ；１０％のグリセリン〕中に懸濁させ、同じ
バッファーに対して１８時間透析させた。
【００５２】１５０mgの上記たん白質を含有する透析抽
出物の１つのアリコートを７０cm長および2.５cmの直径
の床寸法を有するジェファデックス（Sephadex) Ａ２５
アニオン交換カラム（スウェーデンウプサラのファルマ
シア社）上に充填した。サンプルをバッファーＢにより
１０cm／ｈの直線流速で一様に溶出させた。ＨＩＶプロ
テアーゼ活性（アッセイの説明についての下記参照）を
含有するフラクションを集め、可溶性たん白質を飽和
（NH4)2SO4の添加により沈降させて８５％飽和の総（NH
4)2SO4濃度を得た。沈降たん白質を遠心により除去し、
得られたペレットをバッファーＣ〔５０mMの２−（４−
モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、pH5.５；１
５０mMのNaCl；１mMのＤＴＴ；１mMのＥＤＴＡ；１０％
のグリセリン〕中に溶解させた。この調製液をバッファ
ーＣに対して１８時間透析し次いで−７０゜で凍結させ
た。粗抽出物のすべてを１５０mgのたん白質を含有する
各アリコート中のクロマトグラフィーにより上述と同じ
方法で精製した。各バッチからの最終調製液をプール
し、３４μＬアリコートに分割し、−７０゜で保有し
た。２０Ｌ発酵物から回収した最終たん白質は１8.２ミ
リモルの分裂基質／分／mgのＨＩＶプロテアーゼ比活性
を有する典型的に３００mgであった。
出物の１つのアリコートを７０cm長および2.５cmの直径
の床寸法を有するジェファデックス（Sephadex) Ａ２５
アニオン交換カラム（スウェーデンウプサラのファルマ
シア社）上に充填した。サンプルをバッファーＢにより
１０cm／ｈの直線流速で一様に溶出させた。ＨＩＶプロ
テアーゼ活性（アッセイの説明についての下記参照）を
含有するフラクションを集め、可溶性たん白質を飽和
（NH4)2SO4の添加により沈降させて８５％飽和の総（NH
4)2SO4濃度を得た。沈降たん白質を遠心により除去し、
得られたペレットをバッファーＣ〔５０mMの２−（４−
モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、pH5.５；１
５０mMのNaCl；１mMのＤＴＴ；１mMのＥＤＴＡ；１０％
のグリセリン〕中に溶解させた。この調製液をバッファ
ーＣに対して１８時間透析し次いで−７０゜で凍結させ
た。粗抽出物のすべてを１５０mgのたん白質を含有する
各アリコート中のクロマトグラフィーにより上述と同じ
方法で精製した。各バッチからの最終調製液をプール
し、３４μＬアリコートに分割し、−７０゜で保有し
た。２０Ｌ発酵物から回収した最終たん白質は１8.２ミ
リモルの分裂基質／分／mgのＨＩＶプロテアーゼ比活性
を有する典型的に３００mgであった。
【００５３】各アリコートを使用前にバッファー（下記
参照）で元の濃度の１／３８に希釈した（即ち、酵素発
酵参照）。 基質：VSFNFPQITL-NH2、NW1164〔Krausslich等、Proc.
Natl. Acad. Sci. USA、86、807(1989) 参照〕を基質と
して使用した。基質をＤＭＳＯ中の１０mMストック液と
して調製し、４゜で保存した。使用前に、このストック
液をバッファーで希釈して４００μＭ溶液を得た（即
ち、基質発酵溶液）。
参照）で元の濃度の１／３８に希釈した（即ち、酵素発
酵参照）。 基質：VSFNFPQITL-NH2、NW1164〔Krausslich等、Proc.
Natl. Acad. Sci. USA、86、807(1989) 参照〕を基質と
して使用した。基質をＤＭＳＯ中の１０mMストック液と
して調製し、４゜で保存した。使用前に、このストック
液をバッファーで希釈して４００μＭ溶液を得た（即
ち、基質発酵溶液）。
【００５４】バッファー：ＭＥＳ（１００mM) 、ＫＣｌ
（３００mM) およびＥＤＴＡ（５mM) を蒸留H2O （９０
ml）中に溶解し、溶液を濃NaOH液でpH5.５に調整した。
この溶液をH2O で１００mlに希釈してバッファーを得
た。 手順：(1) アッセイ混合物を２０μＬの基質発酵溶液、
１０μＬの１０％ＤＭＳＯ中試験化合物溶液および１０
μＬの酵素発酵溶液とを混合することによって調製し
た。(2) アッセイ混合物を３７℃で３０分間インキュベ
ートした。(3) 反応を２００μＬの２％ＴＦＡ水溶液を
加えることによって冷却した。(4) 基質と産生物（即
ち、VSFNF とPQITL-NH2)を１００μＬの上記冷却アッセ
イ混合物をパーキン−エルマー（Perkin-Elmer) ３×３
ＣＲＣ８カラム（米国コネチカット州ノルウォークのパ
ーキンエマルマー社）を用いて４ml／分の流速での段階
的勾配によりＨＰＬＣに供した。勾配は次のとおりであ
る： 0 - 0.5 分、70％Ａ／30％Ｂ； 0.5 - 3.0 分、67％Ａ／33％Ｂ； 3.0 - 5.0 分、20％Ａ／80％Ｂ； 5.0 - 6.5 分、70％Ａ／30％Ｂ； 上記において、ＡはH2O 中の３mMドデシル硫酸ナトリウ
ム／0.０５％ H3PO4であり、Ｂはアセトニトリル中0.０
５％ H3PO4である。溶出を２１０nmでモニターした。
(5) 試験化合物を含まないアッセイ混合物であるコント
ロールを同時に工程２〜４に供した。
（３００mM) およびＥＤＴＡ（５mM) を蒸留H2O （９０
ml）中に溶解し、溶液を濃NaOH液でpH5.５に調整した。
この溶液をH2O で１００mlに希釈してバッファーを得
た。 手順：(1) アッセイ混合物を２０μＬの基質発酵溶液、
１０μＬの１０％ＤＭＳＯ中試験化合物溶液および１０
μＬの酵素発酵溶液とを混合することによって調製し
た。(2) アッセイ混合物を３７℃で３０分間インキュベ
ートした。(3) 反応を２００μＬの２％ＴＦＡ水溶液を
加えることによって冷却した。(4) 基質と産生物（即
ち、VSFNF とPQITL-NH2)を１００μＬの上記冷却アッセ
イ混合物をパーキン−エルマー（Perkin-Elmer) ３×３
ＣＲＣ８カラム（米国コネチカット州ノルウォークのパ
ーキンエマルマー社）を用いて４ml／分の流速での段階
的勾配によりＨＰＬＣに供した。勾配は次のとおりであ
る： 0 - 0.5 分、70％Ａ／30％Ｂ； 0.5 - 3.0 分、67％Ａ／33％Ｂ； 3.0 - 5.0 分、20％Ａ／80％Ｂ； 5.0 - 6.5 分、70％Ａ／30％Ｂ； 上記において、ＡはH2O 中の３mMドデシル硫酸ナトリウ
ム／0.０５％ H3PO4であり、Ｂはアセトニトリル中0.０
５％ H3PO4である。溶出を２１０nmでモニターした。
(5) 試験化合物を含まないアッセイ混合物であるコント
ロールを同時に工程２〜４に供した。
【００５５】抑制試験：分裂産生物および残りの原基質
をピーク高又は適当なＨＰＬＣピークの積算によって定
量した。気質転換を次の関係式を用いて計算した： ％転換＝産生物のピーク高またはピーク領域の総和×１
００／基質および産生物のピーク高またはピーク領域の
総和 試験化合物の酵素抑制は次のようにして計算した： ％抑制＝１００−アッセイ混合物の％転換／コントロー
ルの％転換×１００ ＨＩＶプロテアーゼの５０％抑制を起す試験化合物の濃
度、即ち、ＩＣ50を次のようにして測定した。酵素の％
抑制を３つの異なる濃度の試験化合物の下限について測
定した。その後、ＩＣ50を酵素の％抑制を試験化合物の
濃度に対してプロットすることによりグラフによって決
定した。
をピーク高又は適当なＨＰＬＣピークの積算によって定
量した。気質転換を次の関係式を用いて計算した： ％転換＝産生物のピーク高またはピーク領域の総和×１
００／基質および産生物のピーク高またはピーク領域の
総和 試験化合物の酵素抑制は次のようにして計算した： ％抑制＝１００−アッセイ混合物の％転換／コントロー
ルの％転換×１００ ＨＩＶプロテアーゼの５０％抑制を起す試験化合物の濃
度、即ち、ＩＣ50を次のようにして測定した。酵素の％
抑制を３つの異なる濃度の試験化合物の下限について測
定した。その後、ＩＣ50を酵素の％抑制を試験化合物の
濃度に対してプロットすることによりグラフによって決
定した。
【００５６】式Ｉの例示化合物の下記の表はリコンビナ
ントＨＩＶプロテアーゼＨＰＬＣアッセイにおいて測定
したときのそのＩＣ50を示す。 表 １ 化 合 物 化合物を調製 ＩＣ50 した実施例 (nM) ─────────────────────────────────── Boc-Phe Ψ〔CH2NH 〕Leu-Glu-NHCH2CH2CH2Ph 1 36 Boc-Phe Ψ〔CH2NH 〕Cpa-Glu-NHCH2CH2CH2Ph 2 13 Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2CH2Ph 4 7 Boc-ACHPA-Glu(OMe)-NHCH2CH2CH2Ph 5 110 (C2H5)2CHC(O)-ACHPA-Glu-NHCH2CH2Ph 6 93 (Cyclohexylcarbonyl)-ACHPA-Glu-NHCH2CH2Ph 12 130 Boc-ACHPA-Glu-NH(CH2)7CH3 13 40 Boc-ACPPA-Glu-NHCH2CH2CH2Ph 18 180 Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2-(4MeS-Ph) 22 18 Boc-ACHPA-Glu-OCH2CH2CH2Ph 25 85 (CH3)3CNHC(O)-ACHPA-Glu-NHCH2CH2CH2Ph 26 120 Boc-ACHPA-Glu Ψ〔CSNH〕-NHCH2CH2CH2Ph 31 380 ─────────────────────────────────── 化合物３５ 本発明の範囲に属するペプチドの他の例をリコンビナン
トＨＩＶプロテアーゼＨＰＬＣアッセイで測定したその
ＩＣ50（カッコ内に示す）と共に下記に列挙する： Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2CH2-(4F-Ph)(5.6 nM) 、Boc-AC
HPA-Glu-NHCH2CH2-(4-Cl-Ph)(12 nM) 、Moc-ACHPA-Glu-
NHCH2CH2CH2Ph (15 nM) 、Boc-ACHPA-｛(S)-NHCH〔CH2C
H(CH3)COOH〕｝C(O)-NHCH2CH2CH2Ph(18 nM) 、Boc-ACHP
A-Glu-NHCH2CH2CH2-(2-furyl)(25 nM)、Boc-AHDHA-Glu-
NHCH2CH2CH2Ph (32 nM) 、Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2-(4-
MeO-Ph) (33 nM) 、Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2CH2-(2-thi
enyl) (33 nM) 、Boc-ACHPA-Glu(OMe)-NHCH2CH2CH2-(4F
-Ph) (83 nM)、Boc-ACHPA-Glu(OMe)-NHCH2CH2-(4MeS-P
h) (91 nM) 、Boc-Phe Ψ〔CH2NH 〕Cpa-Glu-NHCH2CH2C
H2-(4F-Ph) (8 nM)、Boc-Phe Ψ〔CH2NH 〕Cpa-Glu-NHC
H2CH2-(4F-Ph)(8.4 nM)、Boc-Phe Ψ〔CH2NH 〕Nle-Glu
-NHCH2CH2CH2Ph (12 nM) 、Boc-(4F-Phe)Ψ〔CH2NH 〕C
pa-Glu-NHCH2CH2-(4F-Ph)(15 nM) 、Boc-Phe Ψ〔CH2NH
〕Cpa-Glu-NHCH2CH2Ph (16 nM) Boc-Phe Ψ〔CH2NH 〕Val-Glu-NHCH2CH2CH2Ph (30 nM) Ipoc-ACHPA-Glu-NH-CH2CH2CH2Ph (6.3 nM) Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2O-(2Cl-Ph)(6.6 nM) Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2OBzl (7.1 nM) Boc-HACHPA-Glu-NHCH2CH2CH2Ph (7.7 nM) Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2OPh (8.6 nM) Boc-ACHPA-｛(S)-NHCH〔CH2C(CH3)2COOH〕｝C(O)-NHCH2
CH2CH2Ph (9.4 nM) Boc-Cha Ψ〔CH(OH)CH2 〕Gly-Glu-NHCH2CH2CH2Ph (14
nM) Boc-homoACHPA-Glu-NHCH2CH2CH2Ph (68 nM) Boc-ACHPA-｛(S)-NHCH〔CH2C(CH3)2COOH〕｝C(O)-NHCH2
CH2CH2Ph (69 nM) Boc-HACHPA-Glu(OMe)-NHCH2CH2CH2Ph (120 nM) Boc-ACHPA-Glu(OMe)-NHCH2CH2O-(2Cl-Ph) (140 nM) Ipoc-ACHPA-Glu(OMe)-NHCH2CH2OBzl (150 nM) CH3C(O)-ACHPA-Glu-NHCH2CH2CH2Ph (160 nM) Boc-ACHPA-Glu(OMe)-NHCH2CH2OBzl (260 nM)および Boc-Cha Ψ〔CH(OH)CH2 〕Gly-Glu(OMe)-NHCH2CH2CH2Ph
(600 nM) 実施例３６ 式１の化合物の抗ウィルス効果をスクリーニングするの
に用いて次のプロトコールはHarada等（前出）によって
開発されたＨＴＬＶ−１形質転換細胞を用いるプラーク
アッセイから採用する。ＨＴＬＶ−１形質転換細胞はＨ
ＩＶがこれら細胞中で複製するその速さ故にこれらのア
ッセイで用いる。 １．試験化合物をジメチルスルホキシド中に５mg／mlの
濃度に溶解する。得られた溶液は使用するまで４゜で保
存できる。 ２．得られた溶液をＲＰＭＩ１６４０（米国マサチュー
セッツ州セントローレンスのギブコラボラトリーズ社）
中で４倍（４ｘ）の試験すべき最終濃度に希釈する。１
度ＲＰＭＩ１６４０中で希釈した場合、その溶液は細胞
培養アッセイにおいて４時間以内で使用する。 ３．４ｘ溶液（５０μＬ）を９６ウェル平底マイクロタ
イタープレートの三重ウェルに加える。ＲＰＭＩ ５０
μＬもコントロールウェルに加える。 ４．５０μＬのＨＥＰＥＳ緩衝化ＲＰＴＩ１６４０、１
０％加熱不活化仔牛血性（ＦＣＳ）、１2.５μＬ／mlの
ゲンタマイシン（完全培地）中のＣ８１６６細胞（５ｘ
１０-4) をすべてのウェルに加える。 ５．１００μＬの完全培地中のＨ９／ＨＴＬＶ−III Ｂ
ストック（５０％のＦＣＳ中の細胞培養上清として液体
窒素中に保存）の５０倍のＴＣＩＤ50をすべてのウェル
に加える。ウィルスストックの感染価をＣ８１６６細胞
上の終点希釈により前以って測定する。ストックの力価
は−１９３゜で保有したときは６〜１２ケ月間安定であ
る。 ６．マイクロタイタープレートをその後３７゜５％ CO2
湿潤インキュベーターの水平棚上に７２時間置く。 ７．次に、各プレートを取り出し、シンシチウムの中心
を各ウェル中で低出力相対比光顕微鏡で計数する。何ら
かのシンシチウム形成の証拠を示す各細胞クラスターを
シンシチウムの中心として計数する。コントロールウェ
ルはウェル当り２５〜７５個のシンシチウム中心を有す
べきである。 ８．シンシチウム形成の％抑制は式： ％抑制＝｛１００（コントロールウェル中の #シンシチ
ウム中心）−（試験ウェルの #シンシチウム中心）｝／
コントロールウェル中の #シンシチウム中心 上記の手順によって試験したときは、実施例２のBoc-Ph
e Ψ〔CH2NH 〕Cpa-Glu-NHCH2CH2CH2Ph および実施例４
のBoc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2CH2Ph は２０μｇ／mlで５４
％および９６％抑制を示した。
ントＨＩＶプロテアーゼＨＰＬＣアッセイにおいて測定
したときのそのＩＣ50を示す。 表 １ 化 合 物 化合物を調製 ＩＣ50 した実施例 (nM) ─────────────────────────────────── Boc-Phe Ψ〔CH2NH 〕Leu-Glu-NHCH2CH2CH2Ph 1 36 Boc-Phe Ψ〔CH2NH 〕Cpa-Glu-NHCH2CH2CH2Ph 2 13 Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2CH2Ph 4 7 Boc-ACHPA-Glu(OMe)-NHCH2CH2CH2Ph 5 110 (C2H5)2CHC(O)-ACHPA-Glu-NHCH2CH2Ph 6 93 (Cyclohexylcarbonyl)-ACHPA-Glu-NHCH2CH2Ph 12 130 Boc-ACHPA-Glu-NH(CH2)7CH3 13 40 Boc-ACPPA-Glu-NHCH2CH2CH2Ph 18 180 Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2-(4MeS-Ph) 22 18 Boc-ACHPA-Glu-OCH2CH2CH2Ph 25 85 (CH3)3CNHC(O)-ACHPA-Glu-NHCH2CH2CH2Ph 26 120 Boc-ACHPA-Glu Ψ〔CSNH〕-NHCH2CH2CH2Ph 31 380 ─────────────────────────────────── 化合物３５ 本発明の範囲に属するペプチドの他の例をリコンビナン
トＨＩＶプロテアーゼＨＰＬＣアッセイで測定したその
ＩＣ50（カッコ内に示す）と共に下記に列挙する： Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2CH2-(4F-Ph)(5.6 nM) 、Boc-AC
HPA-Glu-NHCH2CH2-(4-Cl-Ph)(12 nM) 、Moc-ACHPA-Glu-
NHCH2CH2CH2Ph (15 nM) 、Boc-ACHPA-｛(S)-NHCH〔CH2C
H(CH3)COOH〕｝C(O)-NHCH2CH2CH2Ph(18 nM) 、Boc-ACHP
A-Glu-NHCH2CH2CH2-(2-furyl)(25 nM)、Boc-AHDHA-Glu-
NHCH2CH2CH2Ph (32 nM) 、Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2-(4-
MeO-Ph) (33 nM) 、Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2CH2-(2-thi
enyl) (33 nM) 、Boc-ACHPA-Glu(OMe)-NHCH2CH2CH2-(4F
-Ph) (83 nM)、Boc-ACHPA-Glu(OMe)-NHCH2CH2-(4MeS-P
h) (91 nM) 、Boc-Phe Ψ〔CH2NH 〕Cpa-Glu-NHCH2CH2C
H2-(4F-Ph) (8 nM)、Boc-Phe Ψ〔CH2NH 〕Cpa-Glu-NHC
H2CH2-(4F-Ph)(8.4 nM)、Boc-Phe Ψ〔CH2NH 〕Nle-Glu
-NHCH2CH2CH2Ph (12 nM) 、Boc-(4F-Phe)Ψ〔CH2NH 〕C
pa-Glu-NHCH2CH2-(4F-Ph)(15 nM) 、Boc-Phe Ψ〔CH2NH
〕Cpa-Glu-NHCH2CH2Ph (16 nM) Boc-Phe Ψ〔CH2NH 〕Val-Glu-NHCH2CH2CH2Ph (30 nM) Ipoc-ACHPA-Glu-NH-CH2CH2CH2Ph (6.3 nM) Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2O-(2Cl-Ph)(6.6 nM) Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2OBzl (7.1 nM) Boc-HACHPA-Glu-NHCH2CH2CH2Ph (7.7 nM) Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2OPh (8.6 nM) Boc-ACHPA-｛(S)-NHCH〔CH2C(CH3)2COOH〕｝C(O)-NHCH2
CH2CH2Ph (9.4 nM) Boc-Cha Ψ〔CH(OH)CH2 〕Gly-Glu-NHCH2CH2CH2Ph (14
nM) Boc-homoACHPA-Glu-NHCH2CH2CH2Ph (68 nM) Boc-ACHPA-｛(S)-NHCH〔CH2C(CH3)2COOH〕｝C(O)-NHCH2
CH2CH2Ph (69 nM) Boc-HACHPA-Glu(OMe)-NHCH2CH2CH2Ph (120 nM) Boc-ACHPA-Glu(OMe)-NHCH2CH2O-(2Cl-Ph) (140 nM) Ipoc-ACHPA-Glu(OMe)-NHCH2CH2OBzl (150 nM) CH3C(O)-ACHPA-Glu-NHCH2CH2CH2Ph (160 nM) Boc-ACHPA-Glu(OMe)-NHCH2CH2OBzl (260 nM)および Boc-Cha Ψ〔CH(OH)CH2 〕Gly-Glu(OMe)-NHCH2CH2CH2Ph
(600 nM) 実施例３６ 式１の化合物の抗ウィルス効果をスクリーニングするの
に用いて次のプロトコールはHarada等（前出）によって
開発されたＨＴＬＶ−１形質転換細胞を用いるプラーク
アッセイから採用する。ＨＴＬＶ−１形質転換細胞はＨ
ＩＶがこれら細胞中で複製するその速さ故にこれらのア
ッセイで用いる。 １．試験化合物をジメチルスルホキシド中に５mg／mlの
濃度に溶解する。得られた溶液は使用するまで４゜で保
存できる。 ２．得られた溶液をＲＰＭＩ１６４０（米国マサチュー
セッツ州セントローレンスのギブコラボラトリーズ社）
中で４倍（４ｘ）の試験すべき最終濃度に希釈する。１
度ＲＰＭＩ１６４０中で希釈した場合、その溶液は細胞
培養アッセイにおいて４時間以内で使用する。 ３．４ｘ溶液（５０μＬ）を９６ウェル平底マイクロタ
イタープレートの三重ウェルに加える。ＲＰＭＩ ５０
μＬもコントロールウェルに加える。 ４．５０μＬのＨＥＰＥＳ緩衝化ＲＰＴＩ１６４０、１
０％加熱不活化仔牛血性（ＦＣＳ）、１2.５μＬ／mlの
ゲンタマイシン（完全培地）中のＣ８１６６細胞（５ｘ
１０-4) をすべてのウェルに加える。 ５．１００μＬの完全培地中のＨ９／ＨＴＬＶ−III Ｂ
ストック（５０％のＦＣＳ中の細胞培養上清として液体
窒素中に保存）の５０倍のＴＣＩＤ50をすべてのウェル
に加える。ウィルスストックの感染価をＣ８１６６細胞
上の終点希釈により前以って測定する。ストックの力価
は−１９３゜で保有したときは６〜１２ケ月間安定であ
る。 ６．マイクロタイタープレートをその後３７゜５％ CO2
湿潤インキュベーターの水平棚上に７２時間置く。 ７．次に、各プレートを取り出し、シンシチウムの中心
を各ウェル中で低出力相対比光顕微鏡で計数する。何ら
かのシンシチウム形成の証拠を示す各細胞クラスターを
シンシチウムの中心として計数する。コントロールウェ
ルはウェル当り２５〜７５個のシンシチウム中心を有す
べきである。 ８．シンシチウム形成の％抑制は式： ％抑制＝｛１００（コントロールウェル中の #シンシチ
ウム中心）−（試験ウェルの #シンシチウム中心）｝／
コントロールウェル中の #シンシチウム中心 上記の手順によって試験したときは、実施例２のBoc-Ph
e Ψ〔CH2NH 〕Cpa-Glu-NHCH2CH2CH2Ph および実施例４
のBoc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2CH2Ph は２０μｇ／mlで５４
％および９６％抑制を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シュマナス ラキット カナダ エイチ９エイ ３エイ５ ケベッ ク ドラール ド オルモー テカンジー 1277 (72)発明者 クリスチャン ヨアキム カナダ エイチ７ジー ４ティ５ ケベッ ク ラヴァル ジアンシェッティ 63
Claims (9)
- 【請求項１】 式１： Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ (1) 〔式中、ＸはR1OC(O) 、R1NHC(O)またはR1C(O)であっ
て、式中、Ｒ1 は （ｉ）低級アルキル、 （ii) 低級シクロアルキル、 （iii)（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）、 （iv) フェニル、またはヒドロキシ、低級アルキル、低
級アルコキシまたはハロでモノ置換されたフェニル、ま
たは （ｖ）フェニル（低級）アルキル、または芳香部分上で
ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ
でモノ置換されたフェニル（低級）アルキル、 であり；Ａは式NHCH(R2)-Tの誘導アミノ酸基であって、
式中、Ｒ2 はＲ1 について上記で定義したのと同じ意味
を有し、ＴはCH(OH)CH2C(O) 、CH(OH)CH2CH2C(O) また
はCH2NHCH(R3)C(O)(式中、Ｒ3 はＲ1 について上記で定
義したのと同じ意味を有する）であるか；またはＡは式
NHCH〔CH(OH)-R3A〕CH(OH)-CH2(O)(式中、Ｒ3AはＲ1 に
ついて上記で定義したのと同じ意味を有する）の誘導ア
ミノ酸基であって、この基について描かれた第３級炭素
原子の３個の不斉中心が順次（Ｓ）、（Ｒ）および
（Ｓ）キラル形状を有し；ＢはNHCH(R4)C(U)であって、
式中、Ｒ4 はCR 5(R6)CR7(R8)C(O)V(式中、Ｒ5 、Ｒ6 、
Ｒ7 およびＲ8 は、各々個々に、水素又は低級アルキル
であり、Ｖはヒドロキシまたは低級アルコキシである）
であり、Ｕはオキソまたはチオキソであり；ＹはOR9 で
あって、Ｒ9 は （ｉ）（１−１０Ｃ）アルキル、 （ii) 低級シクロアルキル、 （iii)（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）、 （iv) フェニル（低級）アルキル、または芳香部分がヒ
ドロキシ、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキル、SO2N
H2またはS(O)n R10(式中、ｎは０、１または２であり、
Ｒ10は低級アルキルである）でモノ置換されているフェ
ニル（低級）アルキル、 （ｖ）Het-低級アルキル（Het は窒素、酸素および硫黄
から選ばれた１個または２個のヘテロ原子を含有する５
員または６員の複素環基を示す）、または （vi) CH2CH2O-(CH2)m -Ph （式中、ｍは０または１で
ある）、または CH2CH2O-(CH2)m -Ph （その芳香部分が
ヒドロキシ、ハロ、低級アルコキシまたは低級アルキル
で置換されており、ｍは０または１である）、 であり; またはＹはNR11R12 であって、式中、Ｒ11は水
素または低級アルキルであり、Ｒ12はＲ9 について上記
で定義したのと同じ意味を有する〕の化合物またはその
治療上許容し得る塩。 - 【請求項２】 ＸがR1OC(O) 、R1NHC(O)またはR1C(O)で
あって、式中、Ｒ1は、 （ｉ）低級アルキル、 （ii) シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘ
キシル、 （iii)シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルま
たは２−シクロヘキシエチル、 （iv) フェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェ
ニルまたは４−メトキシフェニル、または （ｖ）ベンジル、（４−クロロフェニル）メチル、（４
−メチルフェニル）メチルまたは（４−メトキシフェニ
ル）メチル、 であり；ＡがNHCH(R2)-Tであって、Ｒ2 が低級アルキ
ル、（低級シクロアルキル）メチル、２−（低級シクロ
アルキル）エチル、ベンジル、（４−ヒドロキシフェニ
ル）メチル、４（フルオロフェニル）メチルまたは（４
−メトキシフェニル）メチルであり、ＴがCH(OH)CH2C
(O) 、CH(OH)CH2CH2C(O)、またはCH2NHCH(R3)C(O)(式
中、Ｒ3 は低級アルキル、シクロプロピルメチル、シク
ロヘキシルメチル、フェニルまたはベンジルである）で
あるか、またはＡが(S,R,S)-NHCH〔CH(OH)-(低級シクロ
アルキル)CH(OH)-CH2C(O) であり；ＢがNHCH(R4)C(U)で
あって、Ｒ4 はCH2CH2C(O)OH、CH2CH(CH3)C(O)OH、CH(C
2H5)CH2C(O)OH 、CH2CH2C(O)OCH3、CH2CH2C(O)OC2H5 、
CH2CH(CH3)C(O)OCH3またはCH(CH3)CH(CH3)C(O)OCH3であ
り、Ｕはオキソまたはチオキソであり；ＹがOR9 であっ
て、Ｒ9 は （ｉ）（１−１０Ｃ）アルキル、 （ii) シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘ
キシル、 （iii)シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチ
ル、３−シクロプロピルプロピル、シクロヘキシルメチ
ル、２−シクロヘキシルエチルまたは３−シクロヘキシ
ルプロピル、 （iv) フェニル（低級）アルキル、またはフェニルの４
位置でヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、低級ア
ルコキシ、低級アルキル、SO2NH2、低級アルキルチオま
たは低級アルキルスルホニルで置換したフェニル（低
級）アルキル、 （ｖ）Het-が２−ピロリル、２−フリル、２−チエニ
ル、２−イソキサゾリルおよび２−チアゾリルから選ば
れた複素環基であるHet-低級アルキル、または （vi) CH2CH2O-(CH2)m -Ph （ｍは０または１である）
または CH2CH2O-(CH2)m -Ph （その芳香部分がヒドロキ
シ、フルオロ、クロロ、ブロモ、低級アルコキシまたは
低級アルキルでモノ置換されており、ｍは０または１で
ある）、 であり；またはＹがNR11R12 であって、Ｒ11は水素また
はメチルであり、Ｒ12はＲ9 について上記で定義したの
と同じ意味を有する請求項１記載の化合物またはその治
療上許容し得る塩。 - 【請求項３】 ＸがR1OC(O) またはR1C(O)であって、Ｒ
1 はメチル、エチル、１−メチルエチル、１，１−ジメ
チルエチル、プロピル、１−メチルプロピル、１−エチ
ルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルプ
ロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチル
プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、
シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニ
ル、４−メトキシフェニル、ベンジル、（４−クロロフ
ェニル）メチルまたは（４−メトキシフェニル）メチル
であり；ＡがNHCH(R2)-Tであって、Ｒ2 が１−メチルエ
チル、プロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロ
ピル、１，１−ジメチルエチル、２，２−ジメチルプロ
ピル、ブチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシル
メチル、２−シクロヘキシルエチル、ベンジル、（４−
ヒドロキシフェニル）メチル、（４−フルオロフェニ
ル）メチルまたは（４−メトキシフェニル）メチルであ
り、ＴがCH(OH)CH2C(O) 、CH(OH)CH2CH2C(O)またはCH2N
HCH(R3)C(O)であってＲ3 は１−メチルエチル、プロピ
ル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１
−ジメチルエチル、ブチル、シクロプロピルメチル、シ
クロヘキシルメチル、フェニルまたはベンジルである
か、またはＡが(S,R,S)-NHCH〔CH(OH)- シクロヘキシ
ル〕CH(OH)CH2C(O) であり；ＢがNHCH(R4)C(U)であって
Ｒ4はCH2CH2C(O)OH、CH2CH2C(O)OMe 、CH2CH(CH3)C(O)O
HまたはCH2CH(CH3)C(O)OCH3であり、Ｕはオキソであ
り；Ｙはメトキシ、エトキシ、ヘキシロキシ、オクチロ
キシ、シクロプロピルキシ、３−シクロプロピルプロポ
キシ、２−シクロヘキシルエトキシ、３−シクロヘキシ
ルプロピル、２−フェニルエトキシ、２−〔４−（アミ
ノスルホニル）フェニル〕エトキシ、２−（４−フルオ
ロフェニル）エトキシ、２−〔４−（メチルチオ）フェ
ニル〕エトキシ、３−フェニルプロポキシ、３−（４−
フルオロフェニル）プロポキシ、３−（４−クロロフェ
ニル）プロポキシ、３−（４−ヒドロキシフェニル）プ
ロポキシ、３−（４−プロポキシフェニル）プロポキ
シ、３−〔４−（メチルチオ）フェニル〕プロポキシ、
３−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕プロポキ
シ、２−（フェノキシ）エトキシ、２−（２−クロロフ
ェノキシ）エトキシ、２−（４−メチルフェノキシ）エ
トキシ、２−（フェニルメトキシ）エトキシ、ブチルア
ミノ、ヘキシルアミノ、オクチルアミノ、シクロプロピ
ルアミノ、３−シクロプロピルプロピルアミノ、２−シ
クロヘキシルエチルアミノ、３−シクロヘキシルプロピ
ルアミノ、２−フェニルエチルアミノ、２−〔４−（ア
ミノスルホニル）−フェニル〕エチルアミノ、２−（４
−フルオロフェニル）エチルアミノ、２−（４−クロロ
フェニル）エチルアミノ、２−〔４−（メチルチオ）フ
ェニル〕エチルアミノ、２−（４−メトキシフェニル）
エチルアミノ、３−フェニルプロピルアミノ、３−（４
−フルオロフェニル）プロピルアミノ、３−（４−クロ
ロフェニル）プロピルアミノ、３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）プロピルアミノ、３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピルアミノ、３−（４−プロポキシフェニル）
プロピルアミノ、３−〔４−（メチルチオ）フェニル〕
プロピルアミノ、３−〔４−メチルスルホニル）フェニ
ル〕プロピルアミノ、３−（２−フリル）プロピルアミ
ノ、３−（２−チエニル）プロピルアミノ、２−（フェ
ノキシ）エチルアミノ、２−（２−クロロフェノキシ）
エチルアミノ、２−（４−メチルフェノキシ）エチルア
ミノまたは２−（フェニルメトキシ）エチルアミノであ
る請求項２に記載の化合物またはその治療上許容し得る
塩。 - 【請求項４】 Ｘがメトキシカルボニル、１−メチルエ
トキシカルボニル、１，１−ジメチルエトキシカルボニ
ル、１−オキソブチル、３−メチル−１−オキソブチ
ル、２−エチル−１−オキソブチル、２，２−ジメチル
−１−オキソブチル、２，３−ジメチル−１−オキソブ
チル、３，３−ジメチル−１−オキソブチルまたはシク
ロヘキシルカルボニルであり；Ａが基NHCH(R2)CH(OH)-C
H2C(O)であって、Ｒ2 が２，２−ジメチルプロピル、ブ
チル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルま
たは２−シクロヘキシルエチルであり、この基の２個の
不斉中心は（Ｓ）キラル形状を有するか、またはＡが基
NHCH(R2)CH2NHCH(R3)C(O)であってＲ2 がシクロヘキシ
ルメチル、ベンジルまたは（４−フルオロフェニル）メ
チルでありＲ3 が１−メチルエチル、２−メチルプロピ
ル、ブチルまたはシクロプロピルメチルであり、この基
の２個の不斉中心は（Ｓ）キラル形状を有するか、また
はＡが(S,R,S)-NHCH〔CH(OH)シクロヘキシル〕-CH(OH)C
H2C(O)であり；ＢがGlu 、Glu(OMe)またはNHCH〔CH2CH
(CH3)-COOH 〕C(O)であり；Ｙが２−フェニルエトキ
シ、３−フェニルプロポキシ、ヘキシルアミノ、オクチ
ルアミノ、３−シクロヘキシルプロピルアミノ、２−フ
ェニルエチルアミノ、２−（４−フルオロフェニル）エ
チルアミノ、２−（４−クロロフェニル）エチルアミ
ノ、２−〔４−（メチルチオ）フェニル〕エチルアミ
ノ、２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ、３−
フェニルプロピルアミノ、３−（４−フルオロフェニ
ル）プロピルアミノ、３−（４−ヒドロキシフェニル）
プロピルアミノ、３−（４−プロポキシフェニル）プロ
ピルアミノ、３−〔４−（メチルチオ）フェニル〕プロ
ピルアミノ、３（−２−フリル）プロピルアミノ、３−
（２−チエニル）プロピルアミノ、２−（フェノキシ）
エチルアミノ、２−（２−クロロ−フェノキシ）エチル
アミノまたは２−（フェニルメトキシ）エチルアミノで
ある請求項３記載の化合物またはその治療上許容し得る
塩。 - 【請求項５】 Boc-Phe Ψ〔CH2NH 〕Leu-Glu-NHCH2CH2CH2Ph Boc-Phe Ψ〔CH2NH 〕Cpa-Glu-NHCH2CH2CH2Ph (C2H5)2CHC(O)-Phe Ψ〔CH2NH 〕Cpa-Glu-NHCH2CH2CH2P
h Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2CH2Ph Boc-ACHPA-Glu(OMe)-NHCH2CH2CH2Ph (C2H5)2CHC(O)-ACHPA-Glu-NHCH2CH2Ph Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2Ph CH3CH2CH2C(O)-ACHPA-Glu-NHCH2CH2Ph CH3CH(CH3)CH2C(O)-ACHPA-Glu-NHCH2CH2Ph (Cyclohexyl)C(O)-ACHPA-Glu-NHCH2CH2Ph Boc-ACHPA-Glu-NH(CH2)7CH3 Boc-NorSta-Glu-NHCH2CH2CH2Ph Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2CH2-(4HO-Ph) Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2-(4F-Ph) Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2-(4-MeS-Ph) Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2CH2-(4-PrO-Ph) Boc-ACHPA-Glu-OCH2CH2CH2Ph Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2CH2-(4F-Ph) Moc-ACHPA-Glu(OMe)-NHCH2CH2CH2Ph Moc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2-(4Cl-Ph) Moc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2CH2Ph Boc-ACHPA-｛(S)-NHCH〔CH2CH(CH3)COOH〕｝C(O)-NHCH2
CH2CH2Ph Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2CH2-(2-furyl) Boc-AHDHA-Glu-NHCH2CH2CH2Ph Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2-(4-MeO-Ph) Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2CH2-(2-thienyl) Boc-ACHPA-Glu(OMe)-NHCH2CH2CH2-(4F-Ph) Boc-ACHPA-Glu(OMe)-NHCH2CH2-(4MeS-Ph) Boc-Phe Ψ〔CH2NH 〕Cpa-Glu-NHCH2CH2CH2-(4F-Ph) Boc-Phe Ψ〔CH2NH 〕Cpa-Glu-NHCH2CH2-(4F-Ph) Boc-Phe Ψ〔CH2NH 〕Nle-Glu-NHCH2CH2CH2Ph Boc-(4F-Phe)Ψ〔CH2NH 〕Cpa-Glu-NHCH2CH2-(4F-Ph) Boc-Phe Ψ〔CH2NH 〕Cpa-Glu-NHCH2CH2Ph Boc-Phe Ψ〔CH2NH 〕Val-Glu-NHCH2CH2CH2Ph Ipoc-ACHPA-Glu-NH-CH2CH2CH2Ph Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2O-(2Cl-Ph) Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2OBzl Boc-HACHPA-Glu-NHCH2CH2CH2Ph Boc-ACHPA-Glu-NHCH2CH2OPh Boc-ACHPA-｛(S)-NHCH〔CH2C(CH3)2COOH〕｝C(O)-NHCH2
CH2CH2Ph Boc-Cha Ψ〔CH(OH)CH2 〕Gly-Glu-NHCH2CH2CH2Ph Boc-homoACHPA-Glu-NHCH2CH2CH2Ph Boc-ACHPA-｛(S)-NHCH〔CH2C(CH3)2COOH〕｝C(O)-NHCH2
CH2CH2Ph Boc-HACHPA-Glu(OMe)-NHCH2CH2CH2Ph Boc-ACHPA-Glu(OMe)-NHCH2CH2O-(2Cl-Ph) Ipoc-ACHPA-Glu(OMe)-NHCH2CH2OBzl CH3C(O)-ACHPA-Glu-NHCH2CH2CH2Ph Boc-ACHPA-Glu(OMe)-NHCH2CH2OBzl および Boc-Cha Ψ〔CH(OH)CH2 〕Gly-Glu(OMe)-NHCH2CH2CH2Ph からなる群から選ばれた請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 請求項１記載の化合物またはその治療上
許容し得る塩、および薬学上許容し得る担体とを含む薬
剤組成物。 - 【請求項７】 有効量の請求項１記載の化合物またはそ
の治療上許容し得る塩を投与することを特徴とするヒト
のＨＩＶ感染の治療方法。 - 【請求項８】 ヒト細胞を抗ＨＩＶ有効量の請求項１記
載の化合物またはその治療上許容し得る塩で処理するこ
とを特徴とするヒト細胞のＨＩＶ病原に対する保護方
法。 - 【請求項９】 式 Ｘ−Ａ−ＯＨ（式中、ＸおよびＡは
請求項１において定義したとおりである）の第１フラグ
メントを式 Ｈ−Ｂ1 −Ｙ〔式中、Ｂ1 は基NH-CH
(R4A )C(U) であってＲ4Aは CR5(R6)CR7(R8)COV1 （式
中、Ｒ5 〜Ｒ8 は、それぞれ個々に水素または低級アル
キルであり、Ｖ1 はカルボキシ保護基である）であり、
Ｕはオキソまたはチオキソであり、Ｙは請求項１におい
て定義したとおりである〕の第２フラグメントとカップ
リングさせて相応する式 Ｘ−Ａ−Ｂ 1 −Ｙ（式中、
Ｘ、Ａ、Ｂ1 およびＹは上記で定義したとおりである）
の保護中間体を得、次いで、この保護中間体を脱保護せ
しめ、さらに、必要に応じて、分割またはエステル化と
分割に供して相応する式１の化合物を得；さらに、必要
に応じてこの化合物を治療上許容し得る塩に転化するこ
とを特徴とする請求項１記載の化合物の調製方法。
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