JPH0840886A - 長鎖の非分枝鎖状アルキルアミドおよびそれを含有する抗増殖および炎症抑制医薬品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 長鎖の非分枝鎖状アルキルアミドおよびそれ
を含有する抗増殖および炎症抑制医薬品。 【構成】 抗増殖および炎症抑制特徴を有する薬剤学的
作用物質としての、一般式： ＣＨ₃−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ−Ｒ ［式中、ｎ＝１１〜２０およびＲ＝アミノ酸を表す］の
長鎖の非分枝鎖状アルキルアミド、そのＤ−およびＬ−
エナンチオマー、ジ−およびトリペプチド、Ｎ−保護基
により誘導された形および末端エチルエステルならびに
その生理学的に認容性の塩の形。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規のリポアミノ酸、
リポジぺプチドおよびリポトリペプチド、その製造およ
び薬剤学的作用物質としてのその使用に関する。

【０００２】

【発明の構成】一般式： ＣＨ₃−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ−Ｒ ［式中、ｎ＝１１〜２０およびＲ＝アミノ酸を表す］に
よる誘導体、そのＤ−およびＬ−エナンチオマー、ジ−
およびトリペプチド、Ｎ−保護基により誘導された形お
よび末端エチルエステルならびにその生理学的に認容性
の塩の形は、腫瘍成長に試験管内および生体内で影響を
及ぼしかつそれを押さえ、並びにプロテインキナーゼＣ
を抑制するための薬剤学的作用物質として適当である。

【０００３】これらは、更に、アラキドン酸物質代謝に
介入するために、かつ組織炎症過程におけるホスホリパ
ーゼＡ₂−抑制により薬理学的に作用するために適当で
ある。前記の誘導体は、低いマイクロモル（μｍ）の濃
度でのリポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼを
避けることができ、その際、非特異的ヒスタミン遊離は
観察されない。リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナー
ゼおよびホスホリパーゼＡ₂は、リン脂質からアラキド
ン酸カスケードの分解生成物を生じる；このようなアラ
キドン酸代謝物は炎症的に作用し、かつ例えば気管支喘
息、枯草熱、筋肉リウマチ等の病原論もしくは病理生理
学的過程の維持に決定的に関与している。長い脂肪族基
を有する中性および／または塩基性のアミノ酸からのア
ミノ酸および短鎖ペプチドは、しばしば両親媒性特徴を
有する。両親媒性物質は、親水性および疎水性の分子領
域が同時に存在することにより優れている。これらは、
従って、膜構成成分との構造的な親和性を示す。式：Ｈ
−Ｏｒｎ−ＮＨＲ．２ＨＢｒ（Ｒ＝Ｃ₁₆Ｈ₃₃、Ｃ
₁₈Ｈ₃₇）を有するリポアミノ酸および式：Ｈ−Ｏｒｎ−
Ｏｒｎ−ＮＨＣ₁₈Ｈ₃₇．３ＨＣｌを有するリポジペプチ
ドおよびそれらの表示は、ケルナー(G.Kellner)および
リーフレンダー(M.Lieflaender)により、Z.Naturforsc
h.B.,Chem.Sci.46(8)1098〜1104(1991)中に記載されて
いる。しかしながら、これらの化合物を抗増殖および炎
症抑制特徴を有する薬剤学的作用物質として使用するこ
とは公知でない。

【０００４】スイス国特許第４９０３３８号明細書（Ch
em.Abstr.Vol.73 120904 b(1970)）中には、Ｚ−Ｌ−Ｌ
ｙｓ（ＢＯＣ）−Ｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−Ｌ−Ｐｒｏ−
ＮＨ−ｎＣ₁₆Ｈ₃₃の製造が記載されている。しかしなが
ら、相当する薬剤学的使用は示されていない。ＰＣＴ出
願 国際特許（ＷＯ）第８８０６８８５号明細書中に
は、とりわけ、Ｈ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ−Ｃ₁₆Ｈ₃₃の製造
およびホスホリパーゼＡ₂−抑制剤としての使用が記載
されている。これらのまたは使用された化合物の一次腫
瘍の成長に対する抗増殖特徴および抑制作用に関する言
及はなされていない。

【０００５】さて、これらの作用は、一般式： ＣＨ₃−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ−Ｒ ［式中、ｎ＝１１〜２０およびＲ＝アミノ酸］の化合
物、そのＤ−およびＬ−エナンチオマー、ジ−およびト
リペプチド、Ｎ−保護基により誘導された形および末端
エチルエステル並びに生理学的に認容性の塩の形を用い
る試験において明らかになった。アミノ酸残基Ｒは、殊
に、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅ
ｒ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌ
ｕ、Ｇｌｎ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｐｒ
ｏ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｏｒｎ、Ｔｈｚを表す。例えば、
アミノ酸残基Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、Ｔｈｚは、殊に有利であ
る。個々のアミノ酸残基に関する略語は、アミノ酸の慣
用名に基づくもので、かつ当業者に公知である。アミノ
酸は、主に、Ｌ型から由来するが、同様に、Ｄ型からの
アミノ酸も有効である。ジ−およびトリペプチド基を生
じるためのアミノ酸の結合は、塩基性アミノ酸、例えば
オルニチンおよびリジンにおいて、α位または末端ω位
を介して行なうことができる。

【０００６】（ＣＨ₂）_nを有する長鎖アルキル鎖は、ｎ
＝１１〜２０からなり、その際、有利にはｎ＝１５〜１
９および殊にｎ＝１６〜１７である。飽和アルキル鎖
は、非分枝鎖状である。アミノ酸の保護基としては、例
えば、次のものがこれに該当する；３級ブチルオキシカ
ルボニル基、カルボベンズオキシ基、特にカルボベンズ
チオ基（場合により、それぞれｐ−ブロムまたはｐ−ニ
トロ−ベンジル基を有する）、トリフルオロアセチル
基、フタリル基、ｏ−ニトロフェノキシアセチル基、ト
リチル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ベンジル基、ベ
ンゼン核中で置換されたベンジル基（ｐ−ブロム−また
はｐ−ニトロベンジル基）、α−フェニル−エチル基。
これに関しては、ジェッセ（Jesse）P.グリーンシュタ
インおよびミルトン・ウイニッツ(Milton Winitz)、ケ
ミストリー・オブ・アミノ・アシッズ（Chemistry of A
mino Acids,ニューヨーク1961、John Wiley and Sons,I
nc.,Volume 2,例えば883頁以降）ならびにザ・ペプチズ
（The Peptides,Volume 2,Ed.E.Gross and J.Meienhofe
r,Academic Press New York,表IIIおよびIV）を参照と
されたい。これらの保護基は、該当するアミノ酸の他の
官能性側鎖の保護のためにも、基本的に使用される。

【０００７】存在するヒドロキシ基（セリン、トレオニ
ン）を、特に、ベンジル基および同様の基により保護す
る。

【０００８】個々のアミノ酸の互いの結合は、このため
に慣例の方法に従って行なわれる。

【０００９】一般式の化合物のその酸付加塩への変換
は、その化合物と酸とを、自体公知の方法で反応させる
ことにより実施される。

【００１０】その逆に、アミノ酸−、ジ−およびトリペ
プチド−化合物の遊離は、その酸付加塩と塩基との反応
により実施される。

【００１１】このような酸付加塩の例は、次のものであ
る；ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、スルフェート、
ホスフェート、フマレート、グルコネート、タンネー
ト、マレエート、アセテート、シトレート、ベンゾネー
ト、スクシネート、アルギネート、パモエート(Pamoa
t)、マレート、アスコルベート、タルトレートおよび同
様のもの。作用物質を錠剤形で投与する場合、錠剤は、
結合剤、例えばトラガント、コーンスターチまたはゼラ
チン並びに崩壊剤、例えばアルギン酸および平滑剤、例
えばステアリン酸マグネシウムを包含している薬剤学的
に受け入れられる希釈剤を含有していてよい。

【００１２】液体形での投与が望まれる場合、甘味料お
よび／または矯味物質を、薬剤学的に受け入れられる希
釈剤の成分として使用することができる；静脈内適用に
おいて、これは、等張食塩水、リン酸塩緩衝溶液または
同様のもの中で実施される。

【００１３】薬剤学的組成物は、慣例、作用物質を、慣
例の薬剤学的に受け入れることができる通常の担持剤と
関連して含有する。

【００１４】ヒト医薬における、特に酸との塩の形での
一般式の化合物の使用において、全身適用は、静脈内、
皮下または筋内注射によって、舌下または鼻腔による適
用は、薬理学的に認容性の担持物質と結合して、実施す
ることができる。

【００１５】経口投与のための医薬調合物も製造するこ
とができる。この目的のために、作用物質を、適当な公
知の薬剤学的希釈剤と混合し、かつ自体公知の方法で、
調合物、例えば錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルショ
ン、溶液または分散可能粉末に加工する。

【００１６】固体調合物を、経口投与用のカプセルに充
填することができる。カプセル中へ充填するためのこの
ような調合物は、固体作用物質を、コロイド状の水酸化
アルミニウム、リン酸水素カルシウムとの混合物で、ま
たは不活性固体、例えばラクトースと一緒に含有してい
てよい。

【００１７】錠剤の形の調合物は、自体慣例の方法で被
覆することができ、または発泡するまたは発泡しない調
合物の形で提供することができる。この際、不活性希釈
剤または担持物質、例えば炭酸マグネシウムまたはラク
トースを、慣例の噴出剤(Sprengmitten)、例えばコーン
スターチおよびアルギン酸、および平滑剤、例えばステ
アリン酸マグネシウムと一緒に使用することができる。

【００１８】滴剤またはスプレーの形での鼻腔法での適
用のために、一般式の化合物を、特に、他の溶かされた
物質、例えば緩衝液または保存剤、並びに等張溶液を製
造するために十分な量の薬理学的に認容性の塩またはグ
ルコースを含有していてよい滅菌水性担持剤中で使用す
る。

【００１９】一般式のペプチドを、鼻粉末または吹込み
剤の形でも適用することができる。この目的のために、
ペプチドを微細に粉砕した形で、薬理学的に認容性の固
体担持物質、例えば微細に粉砕したポリエチレングリコ
ール（Carbowax（登録商標）1540）、微細に粉砕された
ラクトースまたは非常に微細に粉砕された二酸化ケイ素
（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ）と共に適用することができる。
このような剤は、微細に粉砕された形の他の添加物、例
えば保存剤、緩衝液または界面活性剤を含有していても
よい。

【００２０】一般式の化合物は、特に筋内注射または移
植により、次に記載するような遅延作用物質放出または
貯蔵作用(Depotwirkung)を有する長時間作用剤の形でも
適用することができる。

【００２１】一般式の化合物を長期にわたって連続的
に、遅延作用物質放出または貯蔵作用を有する長時間持
続する調合物の形で適用することは、しばしば望まし
い。このような調合物形は、体液中で僅かな溶解度を有
する作用物質化合物の薬理学的に認容性の塩、例えばエ
ンボン酸(Embonsaeure)、タンニン酸またはカルボキシ
メチルセルロースとの塩を含有するか、または迅速な遊
離を避ける保護剤と共に水溶性塩の形の一般式の化合物
を含有していてよい。後述の場合、例えば、一般式の化
合物は、非抗源性の部分的に加水分解されたゼラチンを
用いて粘性の液体の形に変えられるか、または薬理学的
に認容性の固体担持物質で吸収されうる。作用物質は、
薬理学的に認容性の液体担持物質中の懸濁液の形でも投
与される。更に、ゲルまたは懸濁液の製造は、水性また
は非水性の薬理学的に認容性の液体担持物質、保存剤ま
たは界面活性剤と共に、非抗源性の保護ヒドロコロイ
ド、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチ
ン、ポリガラクツロン酸または一定のムコ多糖を用いて
も可能である。このような調合物の例は、慣例の薬理学
的ハンドブック、例えばレミトンズ・ファルマツォイテ
ィカル・サイエンシイズ（Remintons's Pharmaceutical
Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1975）中
に見られる。遅延作用物質放出を有する長時間作用する
調合物は、薬理学的に認容性の被覆材料、例えばゼラチ
ン、ポリビニルアルコールまたはエチルセルロース中で
のマイクロカプセル化によっても得られる。被覆材料の
ための他の例およびマイクロカプセル化法に関しては、
ヘルビッヒ（J.A.Herbig）、「エンサイクロペディア・
オブ・ケミカル・テクノロジー」（“Encyclopedia of
Chemical Technology”,Bd.13,2.Aufl.,Wiley,ニューヨ
ーク,1967,436〜456頁）を参照とする。もう一つの可能
性は、前記した固体調合物、例えば一定の僅かに水溶性
の塩または固体担持物質との塩の懸濁液または吸収体、
例えばエチレングリコールメタクリレートまたは同様に
架橋されたモノマーのポリマーの中性ヒドロゲル中の分
散液を；（米国特許（ＵＳ−ＰＳ）第３５５１５５６号
明細書参照）前記作用物質量を遊離するペレットの形に
調製することである。これらのペレットは、皮下または
筋内に移植することができる。

【００２２】水中に僅かに溶解性である一般式の適当な
化合物は、水溶液またはエマルション基礎中での懸濁液
として調製することができる。水を基礎とする懸濁液
は、湿潤剤、例えばポリエチレンオキシドおよびアルキ
ルフェノールの縮合生成物、脂肪族アルコールまたは脂
肪酸、および懸濁剤、例えば親水性コロイド、例えばポ
リビニルピロリドンを用いて製造される。エマルション
を基礎とする懸濁液は、湿潤剤および懸濁剤を用いてエ
マルション基礎中でペプチドを懸濁することにより製造
され、その際、前記した乳化剤が使用される。懸濁液
は、付加的に緩衝剤および／または甘味料、芳香剤、染
料、保存剤および酸化防止剤を含有していてもよい。

【００２３】腸管外適用のために、一般式の水溶性塩の
使用は、滅菌水溶液中で有利である。保存剤のための例
は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル−および−プロピル
エステルであり、これらは、他の溶解性成分、例えば、
等張溶液の製造に十分な量の塩化ナトリウムまたはグル
コースと一緒に添加される。水に僅かに溶解性である一
般式のペプチドは、滅菌した液体の非水性担持剤、例え
ば、植物性または動物性油中の溶液または懸濁液の形で
筋内適用することもできる。その際、場合により前記の
付加的溶液成分または懸濁剤を含有していてよい。

【００２４】

【実施例】本発明により定義された化合物の作用を、そ
の試験管内細胞毒性に関して試験した。軟寒天中でのコ
ロニー形成の抑制に関する試験（colony assay）を、ハ
ンブルガー（Hamburger）およびサルモン(Salmon)の方
法(A.W.Hamburger,S.E.Salmon.Primary bioassay of hu
man myeloma stem cells.J.Clin.Invest.60:846〜854(1
977),A.W.Hamburger and SE Salmon.Primary bioassay
of human tumor stemcells.Science 197:461〜463(197
7))に従って実施する。腫瘍細胞を、２０％胎児子牛血
清ＰＲＭＩ−１６４０−培地および０．３％寒天中で、
種々異なる濃度の試験物質の存在下で、３７℃、９５％
の相対的湿潤大気および５％ＣＯ₂でインキュベートし
た。それぞれ３倍の値に高まった。インキュベーション
時間は、Ｌ１２１０マウス白血病に対しては６日間およ
びＫＢ−ヒト 粘膜−癌に対しては８日間であった。引
き続き、形成されたコロニー（＞５０細胞）を数えた。

【００２５】コロニー形成の９０％抑制（ＥＣ₉₀）が得
られた試験物質の濃度をグラフによって決定した。

【００２６】いくつかの化合物の試験管内試験で結果を
次の表中に示す。ＫＢ−細胞に対して高められた活性を
有する化合物はＤ−２０９９４、Ｄ−２０９９５および
Ｄ−２２２６７であり、Ｌ１２１０に対してはＤ−２１
９７９およびＤ−２２６２８である。

【００２７】

【表１】

【００２８】化合物の略語は、ジ−およびトリペプチド
化合物の結合を示唆する。従って、例えばＨ−ＬＹＳ−
ＬＹＳ−ＮＨ−Ｒは、アミノ酸の間にα−結合が存在し
ていることを意味する一方、Ｈ−ＬＹＳ（ＬＹＳ）−Ｎ
Ｈ−Ｒは、アミノ酸の末端ω−結合を意味する。キラリ
ティー表示のないアミノ酸−、ジペプチド−およびトリ
ペプチド式は、常にＬ型である一方、Ｄ型は別個にその
ものとして特徴づけられている。

【００２９】化合物Ｈ−ＬＹＳ（ＬＹＳ）−ＮＨＣ₁₈Ｈ
₃₇．３ＨＣＬ（Ｄ−２１６２１）を、ヌードマウスに転
移させたヒトの腫瘍で別々に試験した。小細胞の気管支
癌ＬＸＦＳ５３８において、４５ｍｇ／ｋｇの用量で、
１日につき１．５〜９回腹膜内（ｉ．ｐ．）に与えた場
合、対照の３７％まで腫瘍抑制が得られた。卵巣癌ＯＶ
ＸＦ８９９において、化合物は、同じ条件下で、対照の
４６％まで腫瘍抑制を生じた。この腫瘍は、全ての標準
静細胞剤に対して抵抗性である。

【００３０】一般式の化合物を、公知の方法により、例
えば典型的な溶液カップリング(Loesungskupplung)によ
り合成する。一般的に、長鎖アルキルアミンと保護され
たアミノ酸とを反応させ、かつ次いで保護基を慣例の方
法で除去する方法で行なわれる。典型的な溶液合成は、
「メトーデン・デア・オルガニッシェン・ヒェミー．シ
ンテーゼ・フォン・ペプチド（Methoden der Organisch
en Chemie（Houben-Weyl).Synthese von Peptiden）,E.
Wuensh(編集者)(1974),Georg Thieme Verlag,シュトゥ
ットガルト、BRD）」中に詳述されている。

【００３１】α−アミノ保護基の群に、例えばフルオレ
ニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）またはｔ−ブトキ
シカルボニル（ＢＯＣ）が挙げられる。Ｓｅｒのヒドロ
キシル基のための保護基は、例えばベンジル（ＢＺｌ）
および２，６−ジクロロベンジル（ＤＣＢ）である。Ｌ
ｙｓまたはＯｒｎの適当な側鎖アミノ保護基は、ベンジ
ルオキシカルボニル（Ｚ）および２−クロロベンジルオ
キシカルボニル［Ｚ−（２−Ｃｌ）］である。

【００３２】アミノ酸を段階的に縮合するために、ベン
ジルオキシカルボニルアミノ酸の殊に良好に活性化され
たエステル、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミドエス
テルまたは２，４，５−トリクロロフェニルエステルお
よび４−ニトロフェニルエステルは適当である。最後の
２つの活性エステルのアミノリシス（Aminolyse）は、
ほぼ酢酸の酸性度を有するＮ−ヒドロキシ化合物、例え
ば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールによって非常に良
好に触媒作用されうる。

【００３３】中間のアミノ保護基として、脱水素可能な
基、例えばベンジルオキシカルボニル基（＝Ｚ基）また
は弱酸性の分離可能な基、例えば２−（ｐ−ジフェニル
イソプロピルオキシカルボニル−または２−（３，５−
ジメトキシフェニル）−イソプロピルオキシ−カルボニ
ル基が挙げられる。

【００３４】段階的な縮合は、相当する、場合により慣
例の方法で保護されたアミノ酸からの合成によって、慣
例の方法で行なわれる。

【００３５】Ｈ−Ｏｒｎ−ＮＨＣ₁₆Ｈ₃₃．２ＨＢｒ Ｈ−Ｏｒｎ−ＮＨＣ₁₈Ｈ₃₇．２ＨＢｒ Ｈ−Ｏｒｎ−Ｏｒｎ−ＮＨＣ₁₈Ｈ₃₇．３ＨＣｌ Ｈ−Ｏｒｎ（Ｏｒｎ）−ＮＨＣ₁₈Ｈ₃₇．３ＨＣｌ の表示は、ケルナー（G.Kellner）およびリーフレンダ
ー(M.Lieflaender)により、Z.Naturforsch.B,Chem.Sci,
46(8)1098〜1104(1991)中に記載されている。

【００３６】その中に記載された処方に相応して、同時
に、新規化合物を製造することができる。誘導体 Ｈ−
ＬＹＳ［（ＬＹＳ）ＬＹＳ］−ＮＨＣ₁₈Ｈ₃₇．４ＨＢｒ
およびＨ−Ｄ−ＬＹＳ（Ｄ−ＬＹＳ）−ＮＨＣ₁₈Ｈ₃₇．
３ＨＣｌのために、例えば、製造処方を記載する： Ｚ−Ｌｙｓ（Ｚ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ））−ＯＨ 使用量： Ｚ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＳｕ ７．１６ｇ（１５．０ｍｍｏｌ） Ｚ−Ｌｙｓ−ＯＨ ４．６３ｇ（１６．５ｍｍｏｌ） トリエチルアミン ２．５ｍｌ（１８．０ｍｍｏｌ） 実施：スクシンイミドエステルを、ジオキサン５０ｍｌ
中に溶かす。これに、５０ｍｌ中に溶かした、塩基を有
するアミン成分を、室温で加える。２０時間後に、反応
混合物を、次の一般的処方により後処理する。

【００３７】Ｎ−保護されたアミノ酸−もしくはペプチ
ドスクシンイミドエステル各１ｍｍｏｌを、溶解度に応
じて、ジオキサン３〜６ｍｌ中に溶かす。室温で、激し
く撹拌下に、水３〜６ｍｌ（水量は、ジオキサン容量に
相当する）中のトリエチルアミン１．２ｍｍｏｌおよび
アミノ成分１．１ｍｍｏｌからの混合物を１回で添加す
る。２４時間の反応時間後に、スクシンイミドエステル
１ｍｍｏｌ当たり酸２．５ｍｌの０．５Ｍクエン酸溶液
で酸性化し、かつ直ぐに酢酸エチル（ＥＥ）で何度も抽
出する。ここで必要な量のＥＥは、ペプチド鎖長と共に
著しく増大する。集めた有機相を水で３回洗浄し、かつ
Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させる。溶剤を完全に取り除くこと
はしばしば有利ではない。それというのも、油状生成物
は、沈殿剤を用いても結晶化させることができないから
である。沈殿剤としては、一般的に、ジイソプロピルエ
ーテル、ヘキサン、ジエチルエーテルまたは石油エーテ
ルを使用する。個々の場合において、ＤＣＨＡ塩として
の沈殿は、より好適である。

【００３８】多くは、ＥＥの分離の際に既に最初の結晶
を生じ；結晶化は、４℃で、僅かなジイソプロピルエー
テルの添加下で完了する。

【００３９】 粗収量：９．４５ｇ（１４．７ｍｍｏｌ、９８％） 融点：１３８〜１３９℃ ＥＥからの再結晶 純収量：９．０ｇ（１４ｍｍｏｌ、９３％） 融点：１４０〜１４１℃ Ｚ−Ｌｙｓ（Ｚ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ））−ＯＳｕ 使用量： Ｚ−Ｌｙｓ（Ｚ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ））−ＯＨ ７．７１ｇ（１２．０ｍｍｏｌ） Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル １．３８ｇ（１２．０ｍｍｏｌ） ＤＣＣ ２．４６ｇ（１２．０ｍｍｏｌ） 実施：次の一般的処方による Ｎ−保護されたアミノ酸−もしくはペプチド誘導体１ｍ
ｍｏｌおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミド１ｍｍｏｌ
につき、ＴＨＦ各５ｍｌを溶かし、かつ−１０℃まで冷
却する。その後に、ＤＣＣ各１ｍｍｏｌを添加し、かつ
−１０℃で１．５時間および室温で２４時間撹拌する。
沈殿した、微細結晶状のＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシル尿
素を濾別し、かつＥＥで洗浄する。濾液を、数ｍｌまで
濃縮し、かつ発生する油状物を石油エーテルとすり混ぜ
るかまたはＥＥ／ジイソプロピルエーテルからの沈殿に
より結晶化させる。再結晶を、適当な溶剤から行う。１
２ｍｍｏｌ以上の出発物質量を用いる評価の際に、非常
に除去困難な副産物が増大して形成されうる。

【００４０】ＴＨＦ中でのペプチドの著しい溶解度が注
目される。

【００４１】 粗収量：８．６ｇ（１１．６ｍｍｏｌ、９７％） 融点：１２７〜１２９℃ エタノールからの再結晶 純収率：８．１ｇ（１０．９ｍｍｏｌ、９１％） 融点：１３０〜１３２℃ Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ−Ｌｙｓ（Ｚ−Ｌｙｓ（Ｂｏ
ｃ）））−ＯＨ 使用量： Ｚ−Ｌｙｓ（Ｚ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ））−ＯＳｕ ７．４０ｇ（１０．０mmol） Ｂｏｃ−Ｌｙｓ−ＯＨ ２．７１ｇ（１１．０mmol） トリエチルアミン １．７０ｍｌ（１２．０mmol） 実施：スクシンイミドエステルを、ジオキサン５０ｍｌ
中に溶かす。室温で、Ｈ₂Ｏ５０ｍｌ中に溶かしたアミ
ン成分およびＮＥｔ₃を添加し、かつ２４時間撹拌す
る。クエン酸での酸性化およびＥＥで３回抽出後に、集
めた有機相をＨ₂Ｏで数回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥
させる。溶液を、数ｍｌまで濃縮する。その際、最初の
結晶はフラスコ縁で形成される。これらを、振盪下に、
残分中に運び、そこで非常に迅速に結晶化が始まる。塊
状化を避けるために、何度もＥＥを添加する。結晶化
を、４℃で完了させる。

【００４２】 粗収量：８．５４ｇ（９．８ｍｍｏｌ、９８％） 融点：１５３〜１５４℃ 再結晶を、メタノール／ＥＥ／ジイソプロピルエーテル
から行なう。

【００４３】 純収量：８．１９ｇ（９．４ｍｍｏｌ、９４％） 融点：１５４〜１５５℃ Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ−Ｌｙｓ（Ｚ−Ｌｙｓ（Ｂｏ
ｃ）））−ＯＳｕ 使用量： Ｂｏｃ−Ｌｙｓ(Ｚ−Ｌｙｓ(Ｚ−Ｌｙｓ(Ｂｏｃ)))−ＯＨ ６．９７ｇ（８．０mmol) Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド ０．９２ｇ（８．０mmol) ＤＣＣ １．６４ｇ（８．０mmol) 実施：ペプチドはＴＨＦに非常に溶けにくいので、溶解
工程のためにＴＨＦ８０ｍｌおよび超音波浴中での超音
波処理が必要である。−１０℃まで冷却し、かつＴＨＦ
１０ｍｌ中に溶かしたＳｕＯＨおよびＴＨＦ３０ｍｌ中
に溶かしたＤＣＣを別々に添加する。−１０℃で１時間
および室温で２０時間撹拌後に、反応混合物は著しく濃
縮される。かゆ状物をメタノール中に取り、かつ部分的
に溶けていないジシクロヘキシル尿素を濾別する。混合
物の濃縮の際に、沈殿した尿素を更に３回除去すべきで
ある。ジイソプロピルエーテルの添加により、生成物の
結晶化が起きる。

【００４４】 粗収量：７．７４ｇ（８．０ｍｍｏｌ、１００％） 融点：１１９〜１２０℃ 再結晶をエタノールから行なう 純収量：７．１７ｇ（７．４ｍｍｏｌ、９３％） 融点：１２０〜１２１℃ Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ−Ｌｙｓ（Ｚ−Ｌｙｓ（Ｂｏ
ｃ）））−ＮＨＣ₁₈Ｈ₃₇ 使用量： Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｌ−Ｌｙｓ（Ｚ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）））−ＯＳｕ ４．８４ｇ（５．０ｍｍｏｌ） オクタデシルアミン １．３５ｇ（５．０ｍｍｏｌ） 実施：スクシンイミドエステルをジオキサン５０ｍｌ中
に溶かし、かつＣＨＣｌ₃３０ｍｌ中のアミンの溶液に
加える。バッチは、１１時間後にゲル化する。ＣＨＣｌ
₃を添加しかつ４０℃まで加温することにより、再び溶
液が得られる。溶剤を除去し、かつ残分をジイソプロピ
ルエーテルを用いて結晶化させる。

【００４５】 純収量：４．６１ｇ（４．１ｍｍｏｌ、８２％） 融点：１３９〜１４２℃ Ｈ−Ｌｙｓ（Ｈ−Ｌｙｓ（Ｈ−Ｌｙｓ））−ＮＨＣ₁₈Ｈ
₃₇．４ＨＢｒ 使用量： Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ−Ｌｙｓ（Ｚ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）））−ＮＨＣ₁₈Ｈ₃₇ ２．２４ｇ（２．０ｍｍｏｌ） ＨＢｒ／氷酢酸 １５．８ｍｌ 化合物に、冷たい３３％ＨＢｒ／氷酢酸を、４℃で注ぎ
入れ、かつ１０℃で２〜３時間、湿気を断って撹拌す
る。ヒドロブロミドは、大抵、既に反応の間に、ほとん
ど完全に沈殿する。ジエチルエーテル（ＤＥ）の添加後
に、生成物を吸引濾過し、かつＤＥでよく洗浄する。粗
生成物はまだ強い臭化ベンジルの臭いがし、かつ粗生成
物を直ぐに数回再結晶させる。生成物が酢酸−ジエチル
エーテル−混合物中に溶解性である場合、溶剤を水流真
空で除去し、かつ残分を僅かなエタノール中に取る。Ｄ
ＥまたはＥＥの添加により、生成物を沈殿させることが
できる。メタノール／ＥＥからの再結晶により精製す
る。

【００４６】 純収量：１．５２ｇ（１．６ｍｍｏｌ、７８％） 融点：２２６℃より上で焼結 Ｈ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ−Ｃ₁₈Ｈ₃₇３ＨＣ
ｌ 当モル量のトリエチルアミン中のＢｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ−
ＯＨと、ＤＭＦ中のＢｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ−Ｄ−
Ｌｙｓ（Ｂｏｃ））−ＯＨとを反応させて、保護された
ジペプチドＢｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ
（Ｂｏｃ））−ＯＨを得る。これを、ＤＰＰＡおよび１
０％過剰のオクタデシルアミンとＴＨＦ中で結合させ
て、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｂｏ
ｃ））−ＮＨ−Ｃ₁₈Ｈ₃₇にする。シリカゲルでのカラム
クロマトグラフィーにより精製された生成物を、ＴＨＦ
／ジイソプロピルエーテルから晶出させる。Ｆｐ．：７
０〜７１℃。ＴＦＡを用いて保護基を離脱後に、ジペプ
チドアミドのトリヒドロクロリドを、エーテル中のＨＣ
ｌを用いて、エタノールから沈殿させ、かつ次いでエタ
ノールから再結晶させる。

【００４７】Ｆｐ：２１５℃（分解）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ミヒャエル ベルント ドイツ連邦共和国 フランクフルト ギュ ンタースブルクアレー 52 (72)発明者 ハインツ グロースマン ドイツ連邦共和国 レーゲンスブルク ヨ ルクシュトラーセ ９ (72)発明者 マリア キック ドイツ連邦共和国 レーゲンスブルク ラ イトマイルシュトラーセ 60 (72)発明者 ユルゲン アルプ ドイツ連邦共和国 レーゲンスブルク ラ イトマイルシュトラーセ 60 (72)発明者 マンフレート リーフレンダー ドイツ連邦共和国 ジンツィング シュレ ジーアシュトラーセ １ (72)発明者 ユルゲン エンゲル ドイツ連邦共和国 アルツェナウ エルレ ンヴェーク ３ (72)発明者 ライナー フェーゲリ ドイツ連邦共和国 オッフェンバッハ イ ーゼンブルクリング ９

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 抗増殖および炎症抑制特徴を有する薬剤
   学的作用物質としての、一般式： ＣＨ₃−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ−Ｒ ［式中、ｎ＝１１〜２０およびＲ＝アミノ酸を表す］の
   長鎖の非分枝鎖状アルキルアミド、そのＤ−およびＬ−
   エナンチオマー、ジ−およびトリペプチド、Ｎ−保護基
   により誘導された形および末端エチルエステルならびに
   その生理学的に認容性の塩の形。
2. 【請求項２】 ｎ＝１５〜１９およびアミノ酸構成要素
   Ｒ＝リジン、セリン、プロリン、チアプロリン、ヒドロ
   キシプロリンおよびオルニチンである、請求項１記載の
   長鎖アルキルアミド。
3. 【請求項３】 ｎ＝１７である、請求項１記載の長鎖ア
   ルキルアミド。
4. 【請求項４】 抗増殖作用物質として使用するための請
   求項１記載の長鎖アルキルアミド。
5. 【請求項５】 Ｎ−保護基はＺ＝ベンジルオキシカルボ
   ニル、ＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニルを表し、かつ塩
   の形はヒドロクロリドおよびヒドロブロミドを表す、請
   求項１記載の長鎖アルキルアミド。
6. 【請求項６】 請求項１記載の抗増殖および炎症抑制作
   用物質および薬剤学的助剤および担持物質を含有する医
   薬品。
7. 【請求項７】 Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＮＨ−（ＣＨ₂）
   ₁₇−ＣＨ₃．３ＨＸ［式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ］。
8. 【請求項８】 Ｈ−Ｌｙｓ（Ｌｙｓ）−ＮＨ−（Ｃ
   Ｈ₂）₁₇−ＣＨ₃．３ＨＸ［式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ］。
9. 【請求項９】 Ｈ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ−
   （ＣＨ₂）₁₇−ＣＨ₃．３ＨＸ［式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂ
   ｒ］。
10. 【請求項１０】 Ｈ−ＴＨＺ−ＮＨ−（ＣＨ₂）₁₃−Ｃ
    Ｈ₃．ＨＣｌ。