JPH0770045A - 脂質誘導体 - Google Patents
脂質誘導体Info
- Publication number
- JPH0770045A JPH0770045A JP4068728A JP6872892A JPH0770045A JP H0770045 A JPH0770045 A JP H0770045A JP 4068728 A JP4068728 A JP 4068728A JP 6872892 A JP6872892 A JP 6872892A JP H0770045 A JPH0770045 A JP H0770045A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- compound according
- amino
- lower alkyl
- optionally substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】
【化１】
〔式中、Ｒ1はアルキルカルバモイルを、Ｒ2は水素，置
換されていてもよいヒドロキシ，置換されていてもよい
アミノまたは環状アミノを示し、Ｒ3は結合手または置
換されていてもよいアルキレンを、Ｒ4は水素，アルキ
ルまたはアラルキルを示し、ＸはＯ，Ｓまたは置換され
ていてもよいイミノ基を示し、ＹはＯ，Ｓまたはイミノ
基を示し、Ｚは炭素原子を結合手とする含窒素複素環基
または窒素されていてもよいイミノ基を示す〕で表わさ
れる化合物またはその塩。 【効果】優れたＰＡＦ抑制作用を示し、血栓症，脳卒
中，心筋梗塞，アレルギー疾患などの予防・治療剤とし
て有用である。
換されていてもよいヒドロキシ，置換されていてもよい
アミノまたは環状アミノを示し、Ｒ3は結合手または置
換されていてもよいアルキレンを、Ｒ4は水素，アルキ
ルまたはアラルキルを示し、ＸはＯ，Ｓまたは置換され
ていてもよいイミノ基を示し、ＹはＯ，Ｓまたはイミノ
基を示し、Ｚは炭素原子を結合手とする含窒素複素環基
または窒素されていてもよいイミノ基を示す〕で表わさ
れる化合物またはその塩。 【効果】優れたＰＡＦ抑制作用を示し、血栓症，脳卒
中，心筋梗塞，アレルギー疾患などの予防・治療剤とし
て有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬として有用な新規脂
質誘導体に関する。
質誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＰＡＦ[Ｐlatelet Ａctivating Ｆact
or]はリン脂質構造を有し、生体内に存在する化学伝達
物質である。ＰＡＦはその生体内機能として、アレルギ
−,アナフイラキシ−および炎症、さらには血小板凝集
に密接に関与していることが明らかにされており、ま
た、強力な血圧下降作用を有することも知られている。
or]はリン脂質構造を有し、生体内に存在する化学伝達
物質である。ＰＡＦはその生体内機能として、アレルギ
−,アナフイラキシ−および炎症、さらには血小板凝集
に密接に関与していることが明らかにされており、ま
た、強力な血圧下降作用を有することも知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】一方、ＰＡＦを動物に
投与した場合には、これらの作用があいまって、動物が
ショック症状を呈し、死に至ることもある。ＰＡＦによ
るショックはエンドトキシンによるショック症状に似て
おり、エンドトキシンショックにＰＡＦが関与している
のではないかとも考えられている。また、がん転位にお
いては、がん細胞の着床の段階で血小板凝集が関与して
いると考えられ、さらに、エ−テル結合やカルバモイル
結合を有する脂質誘導体は、これらの結合を切断する酵
素が特にがん細胞では不足しているため、がん細胞内に
蓄積されやすく、がん細胞内の脂質代謝に変化を与え、
がん細胞を死に至らしめる作用を有する。
投与した場合には、これらの作用があいまって、動物が
ショック症状を呈し、死に至ることもある。ＰＡＦによ
るショックはエンドトキシンによるショック症状に似て
おり、エンドトキシンショックにＰＡＦが関与している
のではないかとも考えられている。また、がん転位にお
いては、がん細胞の着床の段階で血小板凝集が関与して
いると考えられ、さらに、エ−テル結合やカルバモイル
結合を有する脂質誘導体は、これらの結合を切断する酵
素が特にがん細胞では不足しているため、がん細胞内に
蓄積されやすく、がん細胞内の脂質代謝に変化を与え、
がん細胞を死に至らしめる作用を有する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らはＰＡＦ抑制
作用を有し、種々の循環障害疾患、アレルギ−性疾患の
予防・治療剤および抗腫瘍剤として有用な脂質誘導体を
鋭意探索した結果、優れた作用を有する脂質誘導体の製
造に成功し、本発明を完成した。本発明は式
作用を有し、種々の循環障害疾患、アレルギ−性疾患の
予防・治療剤および抗腫瘍剤として有用な脂質誘導体を
鋭意探索した結果、優れた作用を有する脂質誘導体の製
造に成功し、本発明を完成した。本発明は式
【化６】 [式中、Ｒ1はアルキルまたはアルキルカルバモイルを、
Ｒ2は水素,置換されていてもよいヒドロキシ,置換され
ていてもよいアミノまたは環状アミノを示し、Ｒ3は結
合手または置換されていてもよいアルキレンを、Ｒ4は
水素,アルキルまたはアラルキルを示し、ＸはＯ(酸素原
子),Ｓ(硫黄原子)またはイミノ基を示し、ＹはＯ，Ｓま
たはイミノ基を示し、Ｚは炭素原子を結合手とする含窒
素複素環基または置換されていてもよいイミノ基を示
す]で表される脂質誘導体およびその塩に関する。上記
式(I)に関し、Ｒ1で示されるアルキル基としては直鎖状
もしくは分枝状のいずれでもよく、たとえばデシル,ウ
ンデシル,トリデシル,テトラデシル,ペンタデシル,ヘキ
サデシル,ヘプタデシル,オクタデシル,ノナデシル,エイ
コサニル,ヘネイコサニル,ドコサニル,トリコサニル,テ
トラコサニル,ペンタコサニル,ヘキサコサニル,ヘプタ
コサニル,オクタコサニル,ノナコサニル,トリアコンタ
ニル,フアルネシ−ル,ジヒドロフイチルなど炭素数10〜
30程度のアルキル基があげられ、なかでも炭素数14〜20
のアルキル基が好ましく、炭素数14〜18のアルキル基が
より好ましく、炭素数15〜18のアルキル基がさらに好ま
しく、炭素数16〜18のアルキル基が最も好ましい。ま
た、Ｒ1がアルキルカルバモイル基を示す場合には、Ｒ1
は式 Ｒ5ＮＨＣＯ− (II) として表わすことができ、式(II)中、Ｒ5は上記のＲ1の
アルキル基と同様な炭素数10〜30程度のアルキル基をあ
げることができる。なかでもアルキルカルバモイル基の
アルキル基が炭素数14〜20のアルキル基であるものが好
ましく、炭素数14〜18のアルキル基であるものがより好
ましく、炭素数15〜18のアルキル基であるものがさらに
好ましく、炭素数16〜18のアルキル基であるものが最も
好ましい。
Ｒ2は水素,置換されていてもよいヒドロキシ,置換され
ていてもよいアミノまたは環状アミノを示し、Ｒ3は結
合手または置換されていてもよいアルキレンを、Ｒ4は
水素,アルキルまたはアラルキルを示し、ＸはＯ(酸素原
子),Ｓ(硫黄原子)またはイミノ基を示し、ＹはＯ，Ｓま
たはイミノ基を示し、Ｚは炭素原子を結合手とする含窒
素複素環基または置換されていてもよいイミノ基を示
す]で表される脂質誘導体およびその塩に関する。上記
式(I)に関し、Ｒ1で示されるアルキル基としては直鎖状
もしくは分枝状のいずれでもよく、たとえばデシル,ウ
ンデシル,トリデシル,テトラデシル,ペンタデシル,ヘキ
サデシル,ヘプタデシル,オクタデシル,ノナデシル,エイ
コサニル,ヘネイコサニル,ドコサニル,トリコサニル,テ
トラコサニル,ペンタコサニル,ヘキサコサニル,ヘプタ
コサニル,オクタコサニル,ノナコサニル,トリアコンタ
ニル,フアルネシ−ル,ジヒドロフイチルなど炭素数10〜
30程度のアルキル基があげられ、なかでも炭素数14〜20
のアルキル基が好ましく、炭素数14〜18のアルキル基が
より好ましく、炭素数15〜18のアルキル基がさらに好ま
しく、炭素数16〜18のアルキル基が最も好ましい。ま
た、Ｒ1がアルキルカルバモイル基を示す場合には、Ｒ1
は式 Ｒ5ＮＨＣＯ− (II) として表わすことができ、式(II)中、Ｒ5は上記のＲ1の
アルキル基と同様な炭素数10〜30程度のアルキル基をあ
げることができる。なかでもアルキルカルバモイル基の
アルキル基が炭素数14〜20のアルキル基であるものが好
ましく、炭素数14〜18のアルキル基であるものがより好
ましく、炭素数15〜18のアルキル基であるものがさらに
好ましく、炭素数16〜18のアルキル基であるものが最も
好ましい。
【０００５】Ｒ2で示される置換されていてもよいヒド
ロキシ基としては、たとえばヒドロキシ,アルコキシ,ア
ラルキルオキシ,アシルオキシまたは式
ロキシ基としては、たとえばヒドロキシ,アルコキシ,ア
ラルキルオキシ,アシルオキシまたは式
【化７】 [式中、Ｗは酸素原子または硫黄原子を示し、Ｒ6および
Ｒ7はそれぞれ水素またはアルキルを示すか、または両
者が隣接する窒素原子とともに環を形成する]で表わさ
れる基などがあげられる。Ｒ2で示されるアルコキシ基
としては炭素数1〜5程度の低級アルコキシ基があげら
れ、たとえばメトキシ,エトキシ,プロポキシ,イソプロ
ポキシ,ブトキシ,イソブトキシ,ペントキシなどがあげ
られる。Ｒ2で示されるアラルキルオキシ基としてはフ
エニル−低級(Ｃ1-5)アルコキシがあげられ、たとえば
ベンジルオキシ,フエネチルオキシ,α−メチルベンジル
オキシ,α−メチルフエネチルオキシ,β−メチルフエネ
チルオキシなどがあげられる。Ｒ2で示されるアシルオ
キシ基としてはたとえばホルミルオキシ,アセチルオキ
シ,プロピオニルオキシ,ブチリルオキシ,イソブチリル
オキシ,バレリルオキシ,イソバレリルオキシなどの炭素
数1〜5程度の低級アルカノイルオキシ,ベンゾイルオキ
シ,フエノキシカルボニルオキシ,低級(Ｃ1-5)アルコキ
シカルボニルオキシ(例、メトキシカルボニルオキシ,エ
トキシカルボニルオキシ,プロポキシカルボニルオキシ,
ブトキシカルボニルオキシ)などのアシルオキシ基があ
げられる。式(III)に関して、Ｒ6またはＲ7で示される
アルキル基としてはたとえばメチル,エチル,プロピル,
イソプロピル,ブチル,イソブチル,ペンチルなどの炭素
数1〜5程度の低級アルキル基があげられる。Ｒ6および
Ｒ7が隣接する窒素原子とともに構成する環としては、
該窒素原子の他に窒素原子,酸素原子,硫黄原子などの異
種原子を有していてもよい3ないし7員の複素環があげら
れ、たとえば1−アジリジニル,1−アゼチジニル,1−ピ
ロリジニル,ピペリジノ,1−パ−ヒドロアゼピニル,1−ピ
ペラジニル,モルホリノ,チオモルホリノ,1−パ−ヒドロ
ジアゼピニル,４−パ−ヒドロオキサゼピニル,4−パ−
ヒドロチアゼピニルなどがあげられる。Ｒ2で示される
置換されていてもよいアミノとしてはたとえばアミノ,
アシルアミノなどがあげられる。Ｒ2で示されるアシル
アミノ基としてはたとえばホルムアミド,アセトアミド,
プロピオンアミド,ブタンアミド,イソブタンアミド,バ
レルアミド,イソバレルアミドなどの炭素数1〜5程度の
低級アルカノイルアミノやベンゾイルアミノなどのアシ
ルアミノ基があげられる。
Ｒ7はそれぞれ水素またはアルキルを示すか、または両
者が隣接する窒素原子とともに環を形成する]で表わさ
れる基などがあげられる。Ｒ2で示されるアルコキシ基
としては炭素数1〜5程度の低級アルコキシ基があげら
れ、たとえばメトキシ,エトキシ,プロポキシ,イソプロ
ポキシ,ブトキシ,イソブトキシ,ペントキシなどがあげ
られる。Ｒ2で示されるアラルキルオキシ基としてはフ
エニル−低級(Ｃ1-5)アルコキシがあげられ、たとえば
ベンジルオキシ,フエネチルオキシ,α−メチルベンジル
オキシ,α−メチルフエネチルオキシ,β−メチルフエネ
チルオキシなどがあげられる。Ｒ2で示されるアシルオ
キシ基としてはたとえばホルミルオキシ,アセチルオキ
シ,プロピオニルオキシ,ブチリルオキシ,イソブチリル
オキシ,バレリルオキシ,イソバレリルオキシなどの炭素
数1〜5程度の低級アルカノイルオキシ,ベンゾイルオキ
シ,フエノキシカルボニルオキシ,低級(Ｃ1-5)アルコキ
シカルボニルオキシ(例、メトキシカルボニルオキシ,エ
トキシカルボニルオキシ,プロポキシカルボニルオキシ,
ブトキシカルボニルオキシ)などのアシルオキシ基があ
げられる。式(III)に関して、Ｒ6またはＲ7で示される
アルキル基としてはたとえばメチル,エチル,プロピル,
イソプロピル,ブチル,イソブチル,ペンチルなどの炭素
数1〜5程度の低級アルキル基があげられる。Ｒ6および
Ｒ7が隣接する窒素原子とともに構成する環としては、
該窒素原子の他に窒素原子,酸素原子,硫黄原子などの異
種原子を有していてもよい3ないし7員の複素環があげら
れ、たとえば1−アジリジニル,1−アゼチジニル,1−ピ
ロリジニル,ピペリジノ,1−パ−ヒドロアゼピニル,1−ピ
ペラジニル,モルホリノ,チオモルホリノ,1−パ−ヒドロ
ジアゼピニル,４−パ−ヒドロオキサゼピニル,4−パ−
ヒドロチアゼピニルなどがあげられる。Ｒ2で示される
置換されていてもよいアミノとしてはたとえばアミノ,
アシルアミノなどがあげられる。Ｒ2で示されるアシル
アミノ基としてはたとえばホルムアミド,アセトアミド,
プロピオンアミド,ブタンアミド,イソブタンアミド,バ
レルアミド,イソバレルアミドなどの炭素数1〜5程度の
低級アルカノイルアミノやベンゾイルアミノなどのアシ
ルアミノ基があげられる。
【０００６】Ｒ2で示される環状アミノとしてはたとえ
ば1−アジリジニル,1−アゼチジニル,1−ピロリジニル,
ピペリジノ,1−パ−ヒドロアゼピニル,1-ピペラジニル,
モルホリノ,チオモルホリノ,1−パ−ヒドロジアゼピニ
ル,4−パ−ヒドロオキサゼピニル,4−パ−ヒドロチアゼ
ピニルなどの3ないし7員の単環式複素環,たとえば2−イ
ソインドリニルなどの炭素数8〜9程度の縮合環があげら
れる。該単環式複素環および縮合環は置換可能な位置
に、たとえばオキソなどの置換基１個または２個を有し
ていてもよく、置換された単環式複素環および縮合環と
してはたとえば2,5−ジオキソピロリジニル,1,3−ジオ
キソイソインドリニルなどがあげられる。Ｒ2としてはア
ルコキシであるものがより好ましい。Ｒ3で示されるア
ルキレン鎖としては直鎖状もしくは分枝状の炭素数1〜8
程度の低級アルキレン鎖があげられ、たとえばメチレ
ン,エチレン,トリメチレン,テトラメチレン,ペンタメチ
レン,ヘキサメチレン,ヘプタメチレン,オクタメチレン
などがあげられ、該アルキレン鎖はたとえば低級(Ｃ1-4)
アルコキシカルボニル[例、メトキシカルボニル,エトキ
シカルボニル],カルボキシラートなどで置換されていて
もよく、該置換基は基Ｚと結合する基Ｒ3中の炭素原子の
隣接位に結合している場合が望ましい。なかでもＲ3と
しては好ましくはメチレン,エチレン,トリメチレンがあ
げられ、より好ましくはメチレンまたはエチレンがあげ
られる。
ば1−アジリジニル,1−アゼチジニル,1−ピロリジニル,
ピペリジノ,1−パ−ヒドロアゼピニル,1-ピペラジニル,
モルホリノ,チオモルホリノ,1−パ−ヒドロジアゼピニ
ル,4−パ−ヒドロオキサゼピニル,4−パ−ヒドロチアゼ
ピニルなどの3ないし7員の単環式複素環,たとえば2−イ
ソインドリニルなどの炭素数8〜9程度の縮合環があげら
れる。該単環式複素環および縮合環は置換可能な位置
に、たとえばオキソなどの置換基１個または２個を有し
ていてもよく、置換された単環式複素環および縮合環と
してはたとえば2,5−ジオキソピロリジニル,1,3−ジオ
キソイソインドリニルなどがあげられる。Ｒ2としてはア
ルコキシであるものがより好ましい。Ｒ3で示されるア
ルキレン鎖としては直鎖状もしくは分枝状の炭素数1〜8
程度の低級アルキレン鎖があげられ、たとえばメチレ
ン,エチレン,トリメチレン,テトラメチレン,ペンタメチ
レン,ヘキサメチレン,ヘプタメチレン,オクタメチレン
などがあげられ、該アルキレン鎖はたとえば低級(Ｃ1-4)
アルコキシカルボニル[例、メトキシカルボニル,エトキ
シカルボニル],カルボキシラートなどで置換されていて
もよく、該置換基は基Ｚと結合する基Ｒ3中の炭素原子の
隣接位に結合している場合が望ましい。なかでもＲ3と
しては好ましくはメチレン,エチレン,トリメチレンがあ
げられ、より好ましくはメチレンまたはエチレンがあげ
られる。
【０００７】Ｒ4で示されるアルキル基としてはたとえ
ばメチル,エチル,プロピル,イソプロピル,ブチル,イソ
ブチル,sec−ブチル,tert−ブチル,ペンチル,ヘキシル
などの炭素数1〜6程度の低級アルキル基があげられ、該
低級アルキル基は不飽和結合を有していてもよい。該不
飽和低級アルキル基としては、たとえばビニル,アリル,
２ーブテニル,３ーブテニルなどの炭素数２〜６程度の
低級アルケニル基があげられる。Ｒ4で示されるアラル
キル基としてはたとえばベンジル,フエネチル,フエニル
プロピル,フエニルブチル,α−メチルフエネチル,β−
メチルフエネチルなどのフエニル−低級(Ｃ1-6)アルキ
ル基があげられる。Ｘが置換されていてもよいイミノ基
である場合、Ｘとしてはたとえば式
ばメチル,エチル,プロピル,イソプロピル,ブチル,イソ
ブチル,sec−ブチル,tert−ブチル,ペンチル,ヘキシル
などの炭素数1〜6程度の低級アルキル基があげられ、該
低級アルキル基は不飽和結合を有していてもよい。該不
飽和低級アルキル基としては、たとえばビニル,アリル,
２ーブテニル,３ーブテニルなどの炭素数２〜６程度の
低級アルケニル基があげられる。Ｒ4で示されるアラル
キル基としてはたとえばベンジル,フエネチル,フエニル
プロピル,フエニルブチル,α−メチルフエネチル,β−
メチルフエネチルなどのフエニル−低級(Ｃ1-6)アルキ
ル基があげられる。Ｘが置換されていてもよいイミノ基
である場合、Ｘとしてはたとえば式
【化８】 [式中、Ｒ8は水素,置換されていてもよいアルキル,アシ
ルまたは置換されていてもよいカルバモイルを示す]で
表わされる基があげられる。上記式(IV)中、Ｒ8で示さ
れるアルキル基としてはたとえばメチル,エチル,プロピ
ル,ブチル,ペンチルなどの炭素数1〜5程度のアルキル基
があげられ、該アルキル基は、たとえばカルボキシル,
低級(Ｃ1-5)アルコキシカルボニル(例、メトキシカルボ
ニル,エトキシカルボニル,プロポキシカルボニル,ブト
キシカルボニル,ペントキシカルボニル)などで置換され
ていてもよい。
ルまたは置換されていてもよいカルバモイルを示す]で
表わされる基があげられる。上記式(IV)中、Ｒ8で示さ
れるアルキル基としてはたとえばメチル,エチル,プロピ
ル,ブチル,ペンチルなどの炭素数1〜5程度のアルキル基
があげられ、該アルキル基は、たとえばカルボキシル,
低級(Ｃ1-5)アルコキシカルボニル(例、メトキシカルボ
ニル,エトキシカルボニル,プロポキシカルボニル,ブト
キシカルボニル,ペントキシカルボニル)などで置換され
ていてもよい。
【０００８】Ｒ8で示されるアシル基としてはたとえ
ば、炭素数1〜5程度の低級アルカノイル(例、ホルミル,
アセチル,プロピオニル,ブチリル,イソブチリル,バレリ
ル,イソバレリル),ベンゾイル,フエノキシカルボニル,
低級(Ｃ1-5)アルコキシカルボニル(例、メトキシカルボ
ニル,エトキシカルボニル,プロポキシカルボニル,ブト
キシカルボニル,ペントキシカルボニル)などがあげられ
る。Ｒ8で示される置換されていてもよいカルバモイル
基としてはたとえば、カルバモイル,低級(Ｃ1-5)アルキ
ルカルバモイル(例、メチルカルバモイル,エチルカルバ
モイル,プロピルカルバモイル,ブチルカルバモイル),
ジ−低級(Ｃ1-5)アルキルカルバモイル(例、ジメチルカ
ルバモイル,メチルエチルカルバモイル ,ジエチルカル
バモイル ,メチルプロピルカルバモイル),3〜7員環状ア
ミノカルボニル[例、(アジリジン−1−イル)カルボニ
ル,(アゼチジン−1−イル)カルボニル,(ピロリジン−1
−イル)カルボニル,ピペリジノカルボニル,(パ−ヒドロ
アゼピン−1−イル)カルボニル,(ピペラジン−1−イル)
カルボニル,モルホリノカルボニル,チオモルホリノカル
ボニル]などがあげられる。
ば、炭素数1〜5程度の低級アルカノイル(例、ホルミル,
アセチル,プロピオニル,ブチリル,イソブチリル,バレリ
ル,イソバレリル),ベンゾイル,フエノキシカルボニル,
低級(Ｃ1-5)アルコキシカルボニル(例、メトキシカルボ
ニル,エトキシカルボニル,プロポキシカルボニル,ブト
キシカルボニル,ペントキシカルボニル)などがあげられ
る。Ｒ8で示される置換されていてもよいカルバモイル
基としてはたとえば、カルバモイル,低級(Ｃ1-5)アルキ
ルカルバモイル(例、メチルカルバモイル,エチルカルバ
モイル,プロピルカルバモイル,ブチルカルバモイル),
ジ−低級(Ｃ1-5)アルキルカルバモイル(例、ジメチルカ
ルバモイル,メチルエチルカルバモイル ,ジエチルカル
バモイル ,メチルプロピルカルバモイル),3〜7員環状ア
ミノカルボニル[例、(アジリジン−1−イル)カルボニ
ル,(アゼチジン−1−イル)カルボニル,(ピロリジン−1
−イル)カルボニル,ピペリジノカルボニル,(パ−ヒドロ
アゼピン−1−イル)カルボニル,(ピペラジン−1−イル)
カルボニル,モルホリノカルボニル,チオモルホリノカル
ボニル]などがあげられる。
【０００９】Ｚで示される置換されていてもよいイミノ
基としてはたとえば、イミノ基,低級(Ｃ1-4)アルコキシ
カルボニルで置換されていてもよい炭素数１〜6程度の
低級アルキル基で置換されたイミノ基(例、メチルイミ
ノ,エチルイミノ,プロピルイミノ,イソプロピルイミノ,
ブチルイミノ,イソブチルイミノ,sec−ブチルイミノ,te
rt−ブチルイミノ,ペンチルイミノ,ヘキシルイミノ,エ
トキシカルボニルメチルイミノ),フエニル−低級
(Ｃ1-6)アルキルなどのアラルキル基で置換されたイミ
ノ基(例、ベンジルイミノ,フエネチルイミノ,フエニル
プロピルイミノ,フエニルブチルイミノ,(α−メチルフ
エネチル)イミノ,(β−メチルフエネチル)イミノ)があ
げられる。
基としてはたとえば、イミノ基,低級(Ｃ1-4)アルコキシ
カルボニルで置換されていてもよい炭素数１〜6程度の
低級アルキル基で置換されたイミノ基(例、メチルイミ
ノ,エチルイミノ,プロピルイミノ,イソプロピルイミノ,
ブチルイミノ,イソブチルイミノ,sec−ブチルイミノ,te
rt−ブチルイミノ,ペンチルイミノ,ヘキシルイミノ,エ
トキシカルボニルメチルイミノ),フエニル−低級
(Ｃ1-6)アルキルなどのアラルキル基で置換されたイミ
ノ基(例、ベンジルイミノ,フエネチルイミノ,フエニル
プロピルイミノ,フエニルブチルイミノ,(α−メチルフ
エネチル)イミノ,(β−メチルフエネチル)イミノ)があ
げられる。
【００１０】Ｒ4がＺで表わされる置換されていてもよ
いイミノ基とともに構成する基Ｚ−Ｒ4としては、たと
えばアミノ,Ｎ−[低級(Ｃ1-6)アルキル]アミノ,Ｎ,Ｎ−
[ジ−低級(Ｃ1-6)アルキル]アミノ,Ｎ−[低級(Ｃ1-6)ア
ルキル]−Ｎ−アラルキルアミノ,Ｎ−アラルキルアミ
ノ,Ｎ,Ｎ−ジ−アラルキルアミノなどがあげられる。上
記のアラルキル基としてはＲ4と同様なフェニル−低級
(Ｃ1-6)アルキルがあげられ、上記の低級アルキル基はた
とえば低級(Ｃ1-4)アルコキシカルボニルで置換されて
いてもよく、また、不飽和結合を有していてもよい[例、低
級(Ｃ2-6)アルケニル基]。また、Ｚで示されるイミノ基
は4級化されてイミニオ基を形成してもよく、該イミニ
オ基は低級(Ｃ1-4)アルコキシカルボニルもしくはカル
ボキシラートで置換されていてもよい炭素数1〜6程度の
低級アルキル基,アラルキル基[例、フエニル−低級(Ｃ
1-6)アルキル]で置換されていてもよい。該置換イミニ
オ基としてはたとえば、ジメチルイミニオ,メチルエチ
ルイミニオ,メチルプロピルイミニオ,メチルブチルイミ
ニオ,メチルペンチルイミニオ,メチルヘキシルイミニ
オ,ジエチルイミニオ,エチルプロピルイミニオ,エチル
ブチルイミニオ,エチルペンチルイミニオ,エチルヘキシ
ルイミニオ,ジプロピルイミニオ,プロピルブチルイミニ
オ,プロピルペンチルイミニオ,プロピルヘキシルイミニ
オ,ジブチルイミニオ,ブチルペンチルイミニオ,ブチル
ヘキシルイミニオ,ジペンチルイミニオ,ペンチルヘキシ
ルイミニオ,ジヘキシルイミニオ,ベンジルメチルイミニ
オ,ジベンジルイミニオ,フエネチルメチルイミニオ,ジ
フエネチルイミニオ,Ｎ−エトキシカルボニルメチル−
Ｎ−メチルイミニオ,Ｎ−カルボキシラートメチル−Ｎ
−メチルイミニオなどがあげられる。
いイミノ基とともに構成する基Ｚ−Ｒ4としては、たと
えばアミノ,Ｎ−[低級(Ｃ1-6)アルキル]アミノ,Ｎ,Ｎ−
[ジ−低級(Ｃ1-6)アルキル]アミノ,Ｎ−[低級(Ｃ1-6)ア
ルキル]−Ｎ−アラルキルアミノ,Ｎ−アラルキルアミ
ノ,Ｎ,Ｎ−ジ−アラルキルアミノなどがあげられる。上
記のアラルキル基としてはＲ4と同様なフェニル−低級
(Ｃ1-6)アルキルがあげられ、上記の低級アルキル基はた
とえば低級(Ｃ1-4)アルコキシカルボニルで置換されて
いてもよく、また、不飽和結合を有していてもよい[例、低
級(Ｃ2-6)アルケニル基]。また、Ｚで示されるイミノ基
は4級化されてイミニオ基を形成してもよく、該イミニ
オ基は低級(Ｃ1-4)アルコキシカルボニルもしくはカル
ボキシラートで置換されていてもよい炭素数1〜6程度の
低級アルキル基,アラルキル基[例、フエニル−低級(Ｃ
1-6)アルキル]で置換されていてもよい。該置換イミニ
オ基としてはたとえば、ジメチルイミニオ,メチルエチ
ルイミニオ,メチルプロピルイミニオ,メチルブチルイミ
ニオ,メチルペンチルイミニオ,メチルヘキシルイミニ
オ,ジエチルイミニオ,エチルプロピルイミニオ,エチル
ブチルイミニオ,エチルペンチルイミニオ,エチルヘキシ
ルイミニオ,ジプロピルイミニオ,プロピルブチルイミニ
オ,プロピルペンチルイミニオ,プロピルヘキシルイミニ
オ,ジブチルイミニオ,ブチルペンチルイミニオ,ブチル
ヘキシルイミニオ,ジペンチルイミニオ,ペンチルヘキシ
ルイミニオ,ジヘキシルイミニオ,ベンジルメチルイミニ
オ,ジベンジルイミニオ,フエネチルメチルイミニオ,ジ
フエネチルイミニオ,Ｎ−エトキシカルボニルメチル−
Ｎ−メチルイミニオ,Ｎ−カルボキシラートメチル−Ｎ
−メチルイミニオなどがあげられる。
【００１１】Ｒ4がＺで表わされる置換されたイミニオ
基とともに構成する基Ｚ−Ｒ4としては、たとえばＮ,
Ｎ,Ｎ−[トリ−低級(Ｃ1-6)アルキル]アンモニオ,Ｎ,Ｎ
−[ジ−低級(Ｃ1-6)アルキル]−Ｎ−アラルキルアンモ
ニオ,Ｎ−[低級(Ｃ1-6)アルキル]−Ｎ,Ｎ−ジ−アラル
キルアンモニオ,Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリ−アラルキルアンモニ
オなどがあげられる。上記のアラルキル基としてはＲ4
と同様なフェニル−低級(Ｃ1-6)アルキルがあげられ、ま
た、低級アルキル基はたとえば低級(Ｃ1-4)アルコキシカ
ルボニル,カルボキシレートで置換されていてもよく、ま
た、不飽和結合を有していてもよい[例、低級(Ｃ2-6)アル
ケニル]。なかでもＺがジメチルイミニオであり、Ｒ4が
メチルである、すなわちＺ−Ｒ4がトリメチルアンモニ
オである化合物が好ましい。Ｚで示される炭素原子を結
合手とする含窒素複素環としては、少なくとも１個の窒
素原子を含む複素環があげられ、たとえば該窒素原子の
他に窒素原子,酸素原子または硫黄原子を環構成原子と
して含んでいてもよい単環式もしくは二環式複素環があ
げられる。該複素環は飽和したもの、部分飽和したも
の、あるいは複素芳香環のような最低水素化複素環のい
ずれであってもよく、たとえばアゼチジニル,ピロリジ
ニル,ピペリジニル,パ−ヒドロアゼピニル,ピロリニル,
ピラゾリニル,ピロリル,ピリジル,オキサゾリル,チアゾ
リル,ピリダジニル,ピリミジル,ピラジニル,イミダゾリ
ル,モルホリニル,チオモルホリニル,ピペラジニル,ピラ
ゾリジニル,インドリル,イソインドリル,1Ｈ−インダゾ
リル,プリニル,キノリニル,イソキノリニル,1,2,3,4−
テトラヒドロキノリニル,パ−ヒドロインドリル,パ−ヒ
ドロイソキノリニルなどの基があげられ、なかでも単環
式複素環の場合には4ないし7員環が好ましく、5または6
員環がさらに好ましく、チアゾリルまたはピリジルが最
も好ましい。これらの基は置換可能な位置に低級
(Ｃ1-4)アルキル基(例、メチル,エチル,プロピル,ブチ
ル),ヒドロキシ基,アミノ(イミノ)基,モノもしくはジ低
級(Ｃ1-4)アルキルアミノ(例、メチルアミノ,ジメチル
アミノ),カルバモイル基,ウレイド基,ヒドロキシもしく
はアミノ基で置換された低級(Ｃ1-4)アルキル基(例、ヒ
ドロキシエチル,アミノエチル),カルボキシル,カルボキ
シラ−ト,低級(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル(例、メト
キシカルボニル)などの置換基を有していてもよく、た
とえばＮ−メチルモルホリニル,Ｎ−メチルピペリジニ
ル,Ｎ−メチルピペラジニル,Ｎ−メチルピロリジニル,
Ｎ−エチルピロリジニルなどの基があげられる。これら
はいずれも環を構成する炭素原子がＲ3またはＹと結合
するものである。
基とともに構成する基Ｚ−Ｒ4としては、たとえばＮ,
Ｎ,Ｎ−[トリ−低級(Ｃ1-6)アルキル]アンモニオ,Ｎ,Ｎ
−[ジ−低級(Ｃ1-6)アルキル]−Ｎ−アラルキルアンモ
ニオ,Ｎ−[低級(Ｃ1-6)アルキル]−Ｎ,Ｎ−ジ−アラル
キルアンモニオ,Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリ−アラルキルアンモニ
オなどがあげられる。上記のアラルキル基としてはＲ4
と同様なフェニル−低級(Ｃ1-6)アルキルがあげられ、ま
た、低級アルキル基はたとえば低級(Ｃ1-4)アルコキシカ
ルボニル,カルボキシレートで置換されていてもよく、ま
た、不飽和結合を有していてもよい[例、低級(Ｃ2-6)アル
ケニル]。なかでもＺがジメチルイミニオであり、Ｒ4が
メチルである、すなわちＺ−Ｒ4がトリメチルアンモニ
オである化合物が好ましい。Ｚで示される炭素原子を結
合手とする含窒素複素環としては、少なくとも１個の窒
素原子を含む複素環があげられ、たとえば該窒素原子の
他に窒素原子,酸素原子または硫黄原子を環構成原子と
して含んでいてもよい単環式もしくは二環式複素環があ
げられる。該複素環は飽和したもの、部分飽和したも
の、あるいは複素芳香環のような最低水素化複素環のい
ずれであってもよく、たとえばアゼチジニル,ピロリジ
ニル,ピペリジニル,パ−ヒドロアゼピニル,ピロリニル,
ピラゾリニル,ピロリル,ピリジル,オキサゾリル,チアゾ
リル,ピリダジニル,ピリミジル,ピラジニル,イミダゾリ
ル,モルホリニル,チオモルホリニル,ピペラジニル,ピラ
ゾリジニル,インドリル,イソインドリル,1Ｈ−インダゾ
リル,プリニル,キノリニル,イソキノリニル,1,2,3,4−
テトラヒドロキノリニル,パ−ヒドロインドリル,パ−ヒ
ドロイソキノリニルなどの基があげられ、なかでも単環
式複素環の場合には4ないし7員環が好ましく、5または6
員環がさらに好ましく、チアゾリルまたはピリジルが最
も好ましい。これらの基は置換可能な位置に低級
(Ｃ1-4)アルキル基(例、メチル,エチル,プロピル,ブチ
ル),ヒドロキシ基,アミノ(イミノ)基,モノもしくはジ低
級(Ｃ1-4)アルキルアミノ(例、メチルアミノ,ジメチル
アミノ),カルバモイル基,ウレイド基,ヒドロキシもしく
はアミノ基で置換された低級(Ｃ1-4)アルキル基(例、ヒ
ドロキシエチル,アミノエチル),カルボキシル,カルボキ
シラ−ト,低級(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル(例、メト
キシカルボニル)などの置換基を有していてもよく、た
とえばＮ−メチルモルホリニル,Ｎ−メチルピペリジニ
ル,Ｎ−メチルピペラジニル,Ｎ−メチルピロリジニル,
Ｎ−エチルピロリジニルなどの基があげられる。これら
はいずれも環を構成する炭素原子がＲ3またはＹと結合
するものである。
【００１２】該含窒素複素環における窒素原子はＲ4で4
級化されていてもよく、たとえばＮ,Ｎ−ジメチルピロ
リジニオ,Ｎ−メチルピリジニオ,Ｎ−エチルピリジニ
オ,Ｎ−プロピルピリジニオ,Ｎ−ブチルピリジニオ,Ｎ
−メチル−Ｎ−エチルピロリジニオ,3−メチルチアゾリ
オ,３−エチルチアゾリオ,３−プロピルチアゾリオ,３
−ブチルチアゾリオ,Ｎ−アリルピリジニオ,Ｎ−エトキ
シカルボニルメチルピリジニオなどの基があげられる。
Ｒ4が低級(Ｃ1-6)アルキル,低級(Ｃ1-4)アルコキシカル
ボニル−低級(Ｃ1-6)アルキル,カルボキシレート−低級
(Ｃ1-6)アルキルまたはアラルキルの場合、Ｒ4と結合す
るＺで表わされる含窒素複素環の位置は結合可能な位置
であればいずれでもよいが、該窒素原子がより好まし
い。Ｚ−Ｒ4で表わされる基としては、たとえば低級(Ｃ
1-6)アルキル(Ｃ2-6アルケニル),低級(Ｃ1-4)アルコキ
シカルボニル−低級(Ｃ1-6)アルキル(Ｃ2-6アルケニ
ル),カルボキシレート−低級(Ｃ1-6)アルキル(Ｃ2-6ア
ルケニル),アラルキルで置換されていてもよいアゼチジ
ニル,ピロリジニル,ピペリジニル,パーヒドロアゼピニ
ル,ピロリニル,ピラゾリニル,ピロリル,ピリジル,オキ
サゾリル,チアゾリル,ピリダジニル,ピリミジル,ピラジ
ニル,イミダゾリル,モルホリニル,チオモルホリニル,ピ
ペラジニル,ピラゾリジニル,インドリル,イソインドリ
ル,１Ｈ−インダゾリル,プリニル,キノリニル,イソキノ
リニル,パーヒドロインドリル,パーヒドロイソキノリニ
ル,ピリジニオ,オキサゾリオ,チアゾリオ,ピリダジニ
オ,ピリミジニオ,ピラジニオ,キノリニオ,イソキノリニ
オ,モルホリニオ,ピペリジニオ,ピペラジニオおよびピ
ロリジニオ基などがあげられる。これらの基はさらに、
たとえばヒドロキシあるいはアミノで置換されていても
よい低級(Ｃ1-4)アルキ ル,ヒドロキシ,アミノ(イミ
ノ),モノあるいはジ−低級(Ｃ1-4)アルキルアミノ, カ
ルバモイル,ウレイド,カルボキシ,カルボキシレートま
たは低級(Ｃ1-4)アルコキシカルボニルで置換されてい
てもよい。Ｚで示される含窒素複素環としては、4級化
された窒素原子を含む複素環がより好ましい。
級化されていてもよく、たとえばＮ,Ｎ−ジメチルピロ
リジニオ,Ｎ−メチルピリジニオ,Ｎ−エチルピリジニ
オ,Ｎ−プロピルピリジニオ,Ｎ−ブチルピリジニオ,Ｎ
−メチル−Ｎ−エチルピロリジニオ,3−メチルチアゾリ
オ,３−エチルチアゾリオ,３−プロピルチアゾリオ,３
−ブチルチアゾリオ,Ｎ−アリルピリジニオ,Ｎ−エトキ
シカルボニルメチルピリジニオなどの基があげられる。
Ｒ4が低級(Ｃ1-6)アルキル,低級(Ｃ1-4)アルコキシカル
ボニル−低級(Ｃ1-6)アルキル,カルボキシレート−低級
(Ｃ1-6)アルキルまたはアラルキルの場合、Ｒ4と結合す
るＺで表わされる含窒素複素環の位置は結合可能な位置
であればいずれでもよいが、該窒素原子がより好まし
い。Ｚ−Ｒ4で表わされる基としては、たとえば低級(Ｃ
1-6)アルキル(Ｃ2-6アルケニル),低級(Ｃ1-4)アルコキ
シカルボニル−低級(Ｃ1-6)アルキル(Ｃ2-6アルケニ
ル),カルボキシレート−低級(Ｃ1-6)アルキル(Ｃ2-6ア
ルケニル),アラルキルで置換されていてもよいアゼチジ
ニル,ピロリジニル,ピペリジニル,パーヒドロアゼピニ
ル,ピロリニル,ピラゾリニル,ピロリル,ピリジル,オキ
サゾリル,チアゾリル,ピリダジニル,ピリミジル,ピラジ
ニル,イミダゾリル,モルホリニル,チオモルホリニル,ピ
ペラジニル,ピラゾリジニル,インドリル,イソインドリ
ル,１Ｈ−インダゾリル,プリニル,キノリニル,イソキノ
リニル,パーヒドロインドリル,パーヒドロイソキノリニ
ル,ピリジニオ,オキサゾリオ,チアゾリオ,ピリダジニ
オ,ピリミジニオ,ピラジニオ,キノリニオ,イソキノリニ
オ,モルホリニオ,ピペリジニオ,ピペラジニオおよびピ
ロリジニオ基などがあげられる。これらの基はさらに、
たとえばヒドロキシあるいはアミノで置換されていても
よい低級(Ｃ1-4)アルキ ル,ヒドロキシ,アミノ(イミ
ノ),モノあるいはジ−低級(Ｃ1-4)アルキルアミノ, カ
ルバモイル,ウレイド,カルボキシ,カルボキシレートま
たは低級(Ｃ1-4)アルコキシカルボニルで置換されてい
てもよい。Ｚで示される含窒素複素環としては、4級化
された窒素原子を含む複素環がより好ましい。
【００１３】Ｒ3と結合する複素環の位置は結合可能な
炭素原子の位置であればいずれでもよい[例、２−ピリ
ジル,チアゾール−２−イル,チアゾール−４−イル,Ｎ
−メチルピリジニオ−２−イル,Ｎ−メチルピリジニオ
−３−イル,Ｎ−エチルピリジニオ−２−イル,Ｎ−ブチ
ルピリジニオ−２−イル,Ｎ−メトキシカルボニルメチ
ルピリジニオ−２−イル,Ｎ−エチルピロリジン−２−
イル,Ｎ−メチル−Ｎ−エチルピロリジニオ−２−イル,
Ｎ−エチルピペリジン−３−イル,Ｎ−メチル−Ｎ−エ
チルピペリジニオ−３−イル,３−メチルチアゾリオ−
２−イル,３−エチルチアゾリオ−２−イル,３−プロピ
ルチアゾリオ−２−イル,３−ブチルチアゾリオ−２−
イル,３−メチルチアゾリオ−４−イル,３−エチルチア
ゾリオ−４−イル,３,４−ジメチルチアゾリオ−５−イ
ル,Ｎ−アリルピリジニオ−２−イル]が、窒素原子の隣
接位(窒素原子の隣の位置)がより好ましい。化合物(I)
の塩としては、たとえば塩酸塩,臭化水素酸塩,ヨウ化水
素酸塩,硫酸塩,硝酸塩,リン酸塩などの薬理学的に許容
されうる塩があげられ、なかでも酸付加塩が好ましい。
Ｚが4級化された窒素原子を有する場合には、塩素イオ
ン,臭素イオン,ヨウ素イオン,硫酸イオン,硝酸イオン,
リン酸イオン,酢酸イオンなどの酸のアニオンや水酸イ
オンなどの薬理学的に許容されうるアニオンと塩を形成
してもよく、また、分子内で塩を形成してもよい。な
お、上記した薬理学的に許容されうるアニオンとの塩お
よび分子内での塩は薬理学的に許容されうる塩に包含さ
れるものである。化合物(I)はＲ2で示される置換基の種
類により分子内に不斉炭素を有することもあるが、Ｒ−
配位,Ｓ−配位の２種の立体異性体が存在する場合、そ
の各々あるいはその混合物のいずれも本発明に包含され
るものである。
炭素原子の位置であればいずれでもよい[例、２−ピリ
ジル,チアゾール−２−イル,チアゾール−４−イル,Ｎ
−メチルピリジニオ−２−イル,Ｎ−メチルピリジニオ
−３−イル,Ｎ−エチルピリジニオ−２−イル,Ｎ−ブチ
ルピリジニオ−２−イル,Ｎ−メトキシカルボニルメチ
ルピリジニオ−２−イル,Ｎ−エチルピロリジン−２−
イル,Ｎ−メチル−Ｎ−エチルピロリジニオ−２−イル,
Ｎ−エチルピペリジン−３−イル,Ｎ−メチル−Ｎ−エ
チルピペリジニオ−３−イル,３−メチルチアゾリオ−
２−イル,３−エチルチアゾリオ−２−イル,３−プロピ
ルチアゾリオ−２−イル,３−ブチルチアゾリオ−２−
イル,３−メチルチアゾリオ−４−イル,３−エチルチア
ゾリオ−４−イル,３,４−ジメチルチアゾリオ−５−イ
ル,Ｎ−アリルピリジニオ−２−イル]が、窒素原子の隣
接位(窒素原子の隣の位置)がより好ましい。化合物(I)
の塩としては、たとえば塩酸塩,臭化水素酸塩,ヨウ化水
素酸塩,硫酸塩,硝酸塩,リン酸塩などの薬理学的に許容
されうる塩があげられ、なかでも酸付加塩が好ましい。
Ｚが4級化された窒素原子を有する場合には、塩素イオ
ン,臭素イオン,ヨウ素イオン,硫酸イオン,硝酸イオン,
リン酸イオン,酢酸イオンなどの酸のアニオンや水酸イ
オンなどの薬理学的に許容されうるアニオンと塩を形成
してもよく、また、分子内で塩を形成してもよい。な
お、上記した薬理学的に許容されうるアニオンとの塩お
よび分子内での塩は薬理学的に許容されうる塩に包含さ
れるものである。化合物(I)はＲ2で示される置換基の種
類により分子内に不斉炭素を有することもあるが、Ｒ−
配位,Ｓ−配位の２種の立体異性体が存在する場合、そ
の各々あるいはその混合物のいずれも本発明に包含され
るものである。
【００１４】化合物(I)またはその塩はたとえば次のよ
うな方法によって製造することができる。 Ａ)(Ｒ3と結合するＺ中の原子が窒素原子である場合)式
うな方法によって製造することができる。 Ａ)(Ｒ3と結合するＺ中の原子が窒素原子である場合)式
【化９】 [式中、Ｑ1は窒素と容易に置換する基(例、塩素,臭素,
ヨウ素などのハロゲン,OTosyl, OMesyl基など)示し、他
の記号は前記と同意義]で表わされる化合物と置換され
ていてもよいアミン(VII)を反応させて化合物(I)を得
る。化合物(VI)と(VII)との反応は化合物(VI)に対し、
化合物(VII)を１当量ないし大過剰加え、0〜＋200℃で
溶媒の存在下もしくは無溶媒下に行うことができる。溶
媒としてはトルエン,ベンゼン,エ−テル,ジオキサン,テ
トラヒドロフランなどがあげられ、また化合物(VII)自
体を溶媒として用いることもできる。加熱下において
は、封管中で反応を行ってもよい。また、式
ヨウ素などのハロゲン,OTosyl, OMesyl基など)示し、他
の記号は前記と同意義]で表わされる化合物と置換され
ていてもよいアミン(VII)を反応させて化合物(I)を得
る。化合物(VI)と(VII)との反応は化合物(VI)に対し、
化合物(VII)を１当量ないし大過剰加え、0〜＋200℃で
溶媒の存在下もしくは無溶媒下に行うことができる。溶
媒としてはトルエン,ベンゼン,エ−テル,ジオキサン,テ
トラヒドロフランなどがあげられ、また化合物(VII)自
体を溶媒として用いることもできる。加熱下において
は、封管中で反応を行ってもよい。また、式
【化１０】 [式中、Ｒ10は低級(Ｃ1-4)アルキルを、Ｒ3'は結合手ま
たは低級(Ｃ1-6)アルキレンを示し、他の記号は前記と同
意義]で表わされる化合物を自体公知の方法で式
たは低級(Ｃ1-6)アルキレンを示し、他の記号は前記と同
意義]で表わされる化合物を自体公知の方法で式
【化１１】 [式中、各記号は前記と同意義]で表わされる化合物(VI
b)に導いた後、化合物(VIb)と(VII)を、化合物(VI)と(V
II)の反応に準じて反応させることにより式
b)に導いた後、化合物(VIb)と(VII)を、化合物(VI)と(V
II)の反応に準じて反応させることにより式
【化１２】 [式中、各記号は前記と同意義]で表わされる化合物を得
ることもできる。
ることもできる。
【００１５】Ｂ)式
【化１３】 [式中、Ｑ2はカルボニル基を活性化する基(例、ハロゲ
ン(例、塩素),フエノキシなど)を示し、他の記号は前記
と同意義]で表される化合物に、式 ＨＹ−Ｒ3−Ｚ−Ｒ4 (X) [式中、各記号は前記と同じ]で表わされる化合物を反応
させて化合物[I]を得る。(IX)と(X)の反応は、溶媒の存
在下もしくは無溶媒下、−10〜＋150℃で行うことがで
きる。溶媒としてはトルエン,ベンゼン,エーテル,ジオ
キサン,テトラヒドロフラン,クロロホルムなどを用いる
ことができ、反応を促進するため、トリエチ ルアミン,
ピリジンなどの塩基を加えてもよい。また(X)を前記の
溶媒中で、水素化ナトリウムやn−ブチルリチウムなど
と反応させ、金属塩に変えた後、化合物(IX)と反応させ
てもよい。
ン(例、塩素),フエノキシなど)を示し、他の記号は前記
と同意義]で表される化合物に、式 ＨＹ−Ｒ3−Ｚ−Ｒ4 (X) [式中、各記号は前記と同じ]で表わされる化合物を反応
させて化合物[I]を得る。(IX)と(X)の反応は、溶媒の存
在下もしくは無溶媒下、−10〜＋150℃で行うことがで
きる。溶媒としてはトルエン,ベンゼン,エーテル,ジオ
キサン,テトラヒドロフラン,クロロホルムなどを用いる
ことができ、反応を促進するため、トリエチ ルアミン,
ピリジンなどの塩基を加えてもよい。また(X)を前記の
溶媒中で、水素化ナトリウムやn−ブチルリチウムなど
と反応させ、金属塩に変えた後、化合物(IX)と反応させ
てもよい。
【００１６】Ｃ)式
【化１４】 [式中、Ｒ1,Ｒ2は前記と同意義]で表わされる化合物
に、式
に、式
【化１５】 [式中、Ｑ3はカルボニル基を活性化する基(ハロゲン
(例、塩素,フエノキシなど))を示し、他は前記と同意
義]で表わされる化合物を反応させて化合物[I]を得る。
化合物(XI)と(XII)の反応はＢ)における化合物(IX)と
(X)の反応に準じておこな うことができる。
(例、塩素,フエノキシなど))を示し、他は前記と同意
義]で表わされる化合物を反応させて化合物[I]を得る。
化合物(XI)と(XII)の反応はＢ)における化合物(IX)と
(X)の反応に準じておこな うことができる。
【００１７】Ｄ)式
【化１６】 [式中、Ｒ1,Ｒ2は前記と同じ]で表わされる化合物に、
式(X)で表わされる化合物を反応させて(I)(X＝NH)を得
る。反応は(IX)と(X)の反応に準じて行うことができ
る。
式(X)で表わされる化合物を反応させて(I)(X＝NH)を得
る。反応は(IX)と(X)の反応に準じて行うことができ
る。
【００１８】Ｅ)式 Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ3−Ｚ−Ｒ4 (XIV) [式中、略号は前記と同じ]で表わされる化合物に、式(X
I)で表わされる化合物を反応させて(I)(Y＝NH)を得る。
反応は(XI)と(XII)の反応に準じて行うことができる。
化合物(XIV)はたとえば式Ｈ2Ｎ−Ｒ3−Ｚ−Ｒ4(XV)[式
中、各記号は前記と同意義]で表わされる化合物にジホ
スゲンを無溶媒あるいは塩化メチレン,クロロホルム,ベ
ンゼン,テトラヒドロフラン,トルエンなどの不活性溶媒
中、−２０〜＋１２０℃で反応させることにより、また
は式ＨＯＯＣ−Ｒ3−Ｚ−Ｒ4(XVI)[式中、各記号は前記
と同意義]で表わされる化合物にＤＰＰＡをクロロホル
ム,トルエン,ベンゼン,ジクロロメタン,テトラヒドロフ
ランなどの溶媒中トリエチルアミン,トリブチルアミン
などの三級アミンの存在下、０〜＋１５０℃にて反応
後、さらにピリジンなどの三級アミンの存在下、０〜＋
１５０℃で反応させることにより容易に合成することが
できる。
I)で表わされる化合物を反応させて(I)(Y＝NH)を得る。
反応は(XI)と(XII)の反応に準じて行うことができる。
化合物(XIV)はたとえば式Ｈ2Ｎ−Ｒ3−Ｚ−Ｒ4(XV)[式
中、各記号は前記と同意義]で表わされる化合物にジホ
スゲンを無溶媒あるいは塩化メチレン,クロロホルム,ベ
ンゼン,テトラヒドロフラン,トルエンなどの不活性溶媒
中、−２０〜＋１２０℃で反応させることにより、また
は式ＨＯＯＣ−Ｒ3−Ｚ−Ｒ4(XVI)[式中、各記号は前記
と同意義]で表わされる化合物にＤＰＰＡをクロロホル
ム,トルエン,ベンゼン,ジクロロメタン,テトラヒドロフ
ランなどの溶媒中トリエチルアミン,トリブチルアミン
などの三級アミンの存在下、０〜＋１５０℃にて反応
後、さらにピリジンなどの三級アミンの存在下、０〜＋
１５０℃で反応させることにより容易に合成することが
できる。
【００１９】式(I)中、Ｘが置換されていないイミノ基
である化合物を、たとえばＲ8に対応する酸無水物,酸ハ
ライド,アルキルハライド,アルキルイソシアネートと反
応させて、式(I)中、Ｘが置換されたイミノ基である化
合物を得ることができる。反応は一般に溶媒(例、ベン
ゼン,トルエン,クロロホルム,ジクロルメタン,エ−テ
ル,テトラヒドロフラン,ジメチルスルホキシド,ジメチ
ルホルムアミド)中、反応温度を−10℃から＋150℃程度
に保つことによって進行する。この際、反応速度促進の
目的で塩基(例、トリエチルアミン,ピリジン,ジメチル
アミノピリジン,水酸化ナトリウム,水素化ナトリウム)
を反応中に共存させることもできる。式(I)中、Ｚで示
される基の中に含まれる窒素原子が、１級,２級,３級ア
ミノである化合物を、たとえばアルキルハライドと反応
させることにより、式(I)中、Ｚで示される基の中に含
まれる窒素原子が２級,３級,４級アミノである化合物を
得ることもできる。この反応はエ−テル,クロロホルム,
テトラハイドロフラン, ベンゼン,トルエンなどの溶媒
中、等量ないし大過剰のアルキルハライドの存在 下、0
°〜＋150℃に保つことによって進行する。式(I)中、Ｒ
1が水素である化合物をアルキルイソシアネートと反応
させることにより、式(I)中、Ｒ1がアルキルカルバモイ
ルである化合物を得ることもできる。反応は化合物(IX)
と(X)の反応に準じて行うことができる。
である化合物を、たとえばＲ8に対応する酸無水物,酸ハ
ライド,アルキルハライド,アルキルイソシアネートと反
応させて、式(I)中、Ｘが置換されたイミノ基である化
合物を得ることができる。反応は一般に溶媒(例、ベン
ゼン,トルエン,クロロホルム,ジクロルメタン,エ−テ
ル,テトラヒドロフラン,ジメチルスルホキシド,ジメチ
ルホルムアミド)中、反応温度を−10℃から＋150℃程度
に保つことによって進行する。この際、反応速度促進の
目的で塩基(例、トリエチルアミン,ピリジン,ジメチル
アミノピリジン,水酸化ナトリウム,水素化ナトリウム)
を反応中に共存させることもできる。式(I)中、Ｚで示
される基の中に含まれる窒素原子が、１級,２級,３級ア
ミノである化合物を、たとえばアルキルハライドと反応
させることにより、式(I)中、Ｚで示される基の中に含
まれる窒素原子が２級,３級,４級アミノである化合物を
得ることもできる。この反応はエ−テル,クロロホルム,
テトラハイドロフラン, ベンゼン,トルエンなどの溶媒
中、等量ないし大過剰のアルキルハライドの存在 下、0
°〜＋150℃に保つことによって進行する。式(I)中、Ｒ
1が水素である化合物をアルキルイソシアネートと反応
させることにより、式(I)中、Ｒ1がアルキルカルバモイ
ルである化合物を得ることもできる。反応は化合物(IX)
と(X)の反応に準じて行うことができる。
【００２０】また式(I)中に、容易に脱離する基が含ま
れる場合、この基を脱離させた後、反応をおこない、他
の置換基を導入することもできる。たとえば式(I)でＲ2
がベンジルオキシ基の場合、接触還元をおこない、Ｒ2
をヒドロキシ基とした後、アシル化,カルバモイル化を
おこなうことができる。
れる場合、この基を脱離させた後、反応をおこない、他
の置換基を導入することもできる。たとえば式(I)でＲ2
がベンジルオキシ基の場合、接触還元をおこない、Ｒ2
をヒドロキシ基とした後、アシル化,カルバモイル化を
おこなうことができる。
【化１７】 Ｒ2'はアシル基を示す。この反応の際、Ｘおよび／また
はＹが置換されていないイミノ基の場合、上記のアシル
化,カルバモイル化の際に同時にＸおよび／またはＹを
アシル化,カルバモイル化することもできる。本反応に
おける接触還元反応は、酸化白金,パラジウム炭素,ラネ
−ニッケルなどの触媒を用い、アルコ−ル,テトラハイ
ドロフラン,水,酢酸などの溶媒中、室温から＋100℃に
保つことによっておこなうことができる。(XVII)のアシ
ル化反応は、(XVII)にカルボン酸の活性誘導体(酸無水
物,酸ハライドなど)を不活性溶媒中(例、エ−テル,クロ
ロホルム,ベンゼン,トルエン,ジクロルメタン,テトラハ
イドロフラン,ジメチルホルムアミドなど),−10°〜＋1
50℃に保つことによっておこなうことができる。この
際、反応を促進するため、三級アミン(例、トリエチル
アミン,ピリジン,ジメチルアミノピリジン)などを加え
てもよい。(XVII)をカルバモイル化して(XIX)とする反
応は、後述する原料化 合物のカルバモイル化反応[化合
物(XLIV)の製造法]に準じておこなうことができる。
はＹが置換されていないイミノ基の場合、上記のアシル
化,カルバモイル化の際に同時にＸおよび／またはＹを
アシル化,カルバモイル化することもできる。本反応に
おける接触還元反応は、酸化白金,パラジウム炭素,ラネ
−ニッケルなどの触媒を用い、アルコ−ル,テトラハイ
ドロフラン,水,酢酸などの溶媒中、室温から＋100℃に
保つことによっておこなうことができる。(XVII)のアシ
ル化反応は、(XVII)にカルボン酸の活性誘導体(酸無水
物,酸ハライドなど)を不活性溶媒中(例、エ−テル,クロ
ロホルム,ベンゼン,トルエン,ジクロルメタン,テトラハ
イドロフラン,ジメチルホルムアミドなど),−10°〜＋1
50℃に保つことによっておこなうことができる。この
際、反応を促進するため、三級アミン(例、トリエチル
アミン,ピリジン,ジメチルアミノピリジン)などを加え
てもよい。(XVII)をカルバモイル化して(XIX)とする反
応は、後述する原料化 合物のカルバモイル化反応[化合
物(XLIV)の製造法]に準じておこなうことができる。
【００２１】出発原料の(VI)はたとえば次に示す反応式
に従って製造することができる。
に従って製造することができる。
【化１８】
【化１９】 (IX)および(XII)は(XI)または(X)にたとえばクロロ炭酸
フエニル,フオスゲン,ジフオスゲンを反応させてそれぞ
れ合成できる。
フエニル,フオスゲン,ジフオスゲンを反応させてそれぞ
れ合成できる。
【００２２】前記反応において原料として用いられた化
合物(XI)はたとえば以下の方法で合成できる。(ＸがＯ,
Ｓ,NHの場合に分けて説明する)式
合物(XI)はたとえば以下の方法で合成できる。(ＸがＯ,
Ｓ,NHの場合に分けて説明する)式
【化２０】 [式中、Ｒ2aはアシルオキシ基を示し、Ｒ1は前記と同意
義]の化合物はたとえば次の反応式に従って製造でき
る。
義]の化合物はたとえば次の反応式に従って製造でき
る。
【化２１】 式
【化２２】 [式中、Ｒ2bはアシルアミノ基を示し、Ｒ1は前記と同意
義]の化合物はたとえば次の反応式に従って製造でき
る。
義]の化合物はたとえば次の反応式に従って製造でき
る。
【００２３】
【化２３】 式
【化２４】 [式中、Ｒ2cは式(III)で表わされる基を示し、Ｒ1は前
記と同意義]で表わされる化合物はたとえば次の反応式
に従って製造できる。
記と同意義]で表わされる化合物はたとえば次の反応式
に従って製造できる。
【化２５】 [式中、Ｑ6はハロゲン原子を示し、他は前記と同意義］
(XXXVI)→(XＬVI)の反応は、無溶媒あるいは不活性溶媒
中(例、トルエン,ベンゼン,クロロホルム,ジクロロメタ
ン,テトラヒドロフラン)、好ましくはピリジン,トリエ
チルアミン,ジメチルアミノピリジンなどの三級アミン
の存在下、０〜＋１５０℃にて行うことが好ましい。
(XXXVI)→(XＬVI)の反応は、無溶媒あるいは不活性溶媒
中(例、トルエン,ベンゼン,クロロホルム,ジクロロメタ
ン,テトラヒドロフラン)、好ましくはピリジン,トリエ
チルアミン,ジメチルアミノピリジンなどの三級アミン
の存在下、０〜＋１５０℃にて行うことが好ましい。
【００２４】(XＬVI)→(XＬIV)の反応は通常、水または
アルコール中、酸(例、塩酸,酢酸)の存在下、＋１０〜
＋１１０℃にて進行させることができる。
アルコール中、酸(例、塩酸,酢酸)の存在下、＋１０〜
＋１１０℃にて進行させることができる。
【化２６】 (XXXVI)→(XＬVIII)の反応は無溶媒あるいはベンゼン,
トルエン,クロロホルム,ジクロロメタン,テトラヒドロ
フランなどの不活性溶媒中、好ましくは、ピリジンなど
の三級アミンの存在下、０〜＋１５０℃にて行うことが
好ましく、また、(XXXVI)→(ＬI)の反応は、(XXXVI)と
クロロ炭酸フエニルを不活性溶媒(例、クロロホルム,ジ
クロロメタン,ベンゼン,トルエン,ジエチルエーテル)
中、０〜＋１００℃にて反応させて生成する化合物(I
Ｌ)に、無溶媒またはベンゼン,トルエン,クロロホルム,
ジクロロメタン,テトラヒドロフラン等の不活性溶媒
中、化合物(Ｌ)を０〜＋１５０℃にて反応させるのが好
ましい。
トルエン,クロロホルム,ジクロロメタン,テトラヒドロ
フランなどの不活性溶媒中、好ましくは、ピリジンなど
の三級アミンの存在下、０〜＋１５０℃にて行うことが
好ましく、また、(XXXVI)→(ＬI)の反応は、(XXXVI)と
クロロ炭酸フエニルを不活性溶媒(例、クロロホルム,ジ
クロロメタン,ベンゼン,トルエン,ジエチルエーテル)
中、０〜＋１００℃にて反応させて生成する化合物(I
Ｌ)に、無溶媒またはベンゼン,トルエン,クロロホルム,
ジクロロメタン,テトラヒドロフラン等の不活性溶媒
中、化合物(Ｌ)を０〜＋１５０℃にて反応させるのが好
ましい。
【００２５】式
【化２７】 [式中、Ｒ2 はアルコキシまたはアラルキルオキシを示
し、Ｒ1は前記と同意義]で表わされる化合物は、たとえ
ば次の反応式に従って製造できる。
し、Ｒ1は前記と同意義]で表わされる化合物は、たとえ
ば次の反応式に従って製造できる。
【化２８】 式
【化２９】 [式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同意義]で表わされる化合
物は次の反応式に従って製造できる。
物は次の反応式に従って製造できる。
【化３０】 式
【化３１】 [式中、Ｒ1は前記と同意義、Ｒ2eは環状アミノ基を示
す]で表わされる化合物はたとえば次の反応式に従って
製造できる。
す]で表わされる化合物はたとえば次の反応式に従って
製造できる。
【化３２】 上記各反応式中、Ｒ2eは環状アミノ基を、記号Ｔs,Ｔri
はそれぞれトシル,トリチルを示す。
はそれぞれトシル,トリチルを示す。
【００２６】式
【化３３】 [式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同意義]で表わされる化合
物はたとえば次の反応式に従って製造できる。
物はたとえば次の反応式に従って製造できる。
【化３４】 上記各反応式中、記号Ph, Ts, TriおよびＤＰＰＡはそ
れぞれフエニル,トシル,トリチルおよびジフエニルホス
ホリルアジドを示す。
れぞれフエニル,トシル,トリチルおよびジフエニルホス
ホリルアジドを示す。
【００２７】各反応に用いる化合物において、反応に支
障を及ぼす恐れのある基を有する化合物は、自体公知の
保護基(例、ベンジル,トシル,トリチル,フタルイミド,
スクシンイミド,ベンジルオキシカルボニル,tert-ブト
キシカルボニル)で該基を保護して反応を行ない、反応
後、自体公知の脱保護反応に付し、目的とする化合物を
得ることもできる。化合物(I)の塩はたとえば上記した
化合物(I)の製造方法自体で得られることもあるが、必
要に応じて、化合物(I)に酸または塩基を加えて製造す
ることもでき、また、イオン交換樹脂を用いて、塩形を
変換することもできる。
障を及ぼす恐れのある基を有する化合物は、自体公知の
保護基(例、ベンジル,トシル,トリチル,フタルイミド,
スクシンイミド,ベンジルオキシカルボニル,tert-ブト
キシカルボニル)で該基を保護して反応を行ない、反応
後、自体公知の脱保護反応に付し、目的とする化合物を
得ることもできる。化合物(I)の塩はたとえば上記した
化合物(I)の製造方法自体で得られることもあるが、必
要に応じて、化合物(I)に酸または塩基を加えて製造す
ることもでき、また、イオン交換樹脂を用いて、塩形を
変換することもできる。
【００２８】
【作用】化合物(I)およびその塩は優れたＰＡＦ抑制作
用を示し、ＰＡＦに起因する循環障害疾患、たとえば血
栓症,脳卒中(例、脳出血,脳血栓),心筋梗塞,狭心症,血
栓性静脈炎,糸球体腎炎,ショック(例、エンドトキシン
ショック,エンドトキシンにより生じる血管内血液凝固
症候群,アナフイラキシ−ショック,出血性ショック)や
アレルギ−に関連する疾病(例、気管支喘息)などの予防
・治療剤および抗腫瘍剤として有用である。化合物(I)
およびその塩は親水性、親油性ともに優れた性状を有
し、毒性も低いので、そのまま粉末剤として、または適
当な剤形の医薬組成物として、哺乳動物に対して経口的
または非経口的に安全に投与することができる。投与量
は投与対象,対象疾患,症状,投与ル−トなどによっても
異なるが、たとえば成人のショックに対する予防・治療
のために使用する場合には、静脈注射により投与する時
には化合物(I)またはその塩を１回量として通常0.01〜2
0mg／kg体重程度、好ましくは0.1〜10mg／kg体重程度、
さらに好ましくは0.1〜2mg／kg体重程度、１日1〜5回程
度、好ましくは1〜3回程度投与するのが好都合である。
また、化合物(I)またはその塩を１回あたり0.01〜1.0mg
／kg体重／min．程度を約１時間程度、１日1〜5回程
度、好ましくは1〜3回程度点滴注射により投与すること
もできる。他の非経口投与および経口投与の場合もこれ
に準ずる量を投与することができる。ショック症状が特
に重い場合にはその症状に応じて増量して用いてもよ
い。また、たとえば成人の血栓症に対する予防・治療の
ために経口投与する場合、化合物(I)またはその塩を１
回量として通常0.1〜20mg／kg体重程度、１日1〜5回程
度、好ましくは1〜3回程度投与するのが好都合である。
さらに詳しくは、血栓症の予防を目的とする場合、１回
量0.5〜4mg／kg体重程度、治療を目的とする場合、１回
量4〜10mg／kg体重程度を、それぞれ１日１〜３回程度
投与するのが好ましい。他の非経口投与の場合もこれに
準ずる量を投与することができる。
用を示し、ＰＡＦに起因する循環障害疾患、たとえば血
栓症,脳卒中(例、脳出血,脳血栓),心筋梗塞,狭心症,血
栓性静脈炎,糸球体腎炎,ショック(例、エンドトキシン
ショック,エンドトキシンにより生じる血管内血液凝固
症候群,アナフイラキシ−ショック,出血性ショック)や
アレルギ−に関連する疾病(例、気管支喘息)などの予防
・治療剤および抗腫瘍剤として有用である。化合物(I)
およびその塩は親水性、親油性ともに優れた性状を有
し、毒性も低いので、そのまま粉末剤として、または適
当な剤形の医薬組成物として、哺乳動物に対して経口的
または非経口的に安全に投与することができる。投与量
は投与対象,対象疾患,症状,投与ル−トなどによっても
異なるが、たとえば成人のショックに対する予防・治療
のために使用する場合には、静脈注射により投与する時
には化合物(I)またはその塩を１回量として通常0.01〜2
0mg／kg体重程度、好ましくは0.1〜10mg／kg体重程度、
さらに好ましくは0.1〜2mg／kg体重程度、１日1〜5回程
度、好ましくは1〜3回程度投与するのが好都合である。
また、化合物(I)またはその塩を１回あたり0.01〜1.0mg
／kg体重／min．程度を約１時間程度、１日1〜5回程
度、好ましくは1〜3回程度点滴注射により投与すること
もできる。他の非経口投与および経口投与の場合もこれ
に準ずる量を投与することができる。ショック症状が特
に重い場合にはその症状に応じて増量して用いてもよ
い。また、たとえば成人の血栓症に対する予防・治療の
ために経口投与する場合、化合物(I)またはその塩を１
回量として通常0.1〜20mg／kg体重程度、１日1〜5回程
度、好ましくは1〜3回程度投与するのが好都合である。
さらに詳しくは、血栓症の予防を目的とする場合、１回
量0.5〜4mg／kg体重程度、治療を目的とする場合、１回
量4〜10mg／kg体重程度を、それぞれ１日１〜３回程度
投与するのが好ましい。他の非経口投与の場合もこれに
準ずる量を投与することができる。
【００２９】投与に用いられる医薬組成物は、有効量の
化合物(I)またはその塩と薬理学的に許容されうる担体
もしくは賦形剤とを含むものであり、該組成物は経口ま
たは非経口投与に適する剤形として提供される。経口投
与のための組成物としてはたとえば、固体または液体の
剤形、具体的には錠剤（糖衣錠,フイルムコーテング錠
を含む),丸剤,顆粒剤,散剤,カプセル剤(ソフトカプセル
剤を含む),シロップ剤,乳剤,懸濁剤などがあげられる。
かかる組成物は自体公知の方法によって製造され、製剤
分野において通常用いられる担体もしくは賦形剤を含有
するものである。たとえば錠剤用の担体,賦形剤として
は乳糖,でんぷん,ショ糖,ステアリン酸マグネシウムな
どがあげられる。非経口投与のための組成物としては、
たとえば注射剤,坐剤などがあげられ、注射剤としては
たとえば静脈注射剤,皮下注射剤,皮内注射剤,筋肉内注
射剤,点滴注射剤などの剤形があげられる。かかる注射
剤は自体公知の方法、たとえば化合物(I)またはその塩
を通常注射剤に用いられる無菌の水性もしくは油性液に
溶解、懸濁または乳化することによって調製される。注
射用の水溶液としては生理食塩水,ブドウ糖やその他の
補助薬を含む等張液などがあげられ、適当な溶解補助
剤,たとえばアルコール(例、エタノール),ポリアルコー
ル(例、プロピレングリコール,ポリエチレングリコー
ル),非イオン性界面活性剤[例、ポリソルベート80,ＨＣ
Ｏ−50(polyoxyethylene(50mol)adduct of hydrogenat
ed castor oil)]など と併用してもよい。油性液とし
てはゴマ油,大豆油などがあげられ、溶解補助剤 として
安息香酸ベンジル,ベンジルアルコールなどを併用して
もよい。調製され た注射液は通常適当なアンプルに充
填され、注射剤として提供される。直腸投与に用いられ
る坐剤は自体公知の方法、たとえば化合物(I)またはそ
の塩を通常の 坐薬用基剤に混合し、成型することによ
って調製される。なお、上記各組成物は化合物(I)また
はその塩との配合により好ましくない相互作用を生じな
い限り、他の活性成分を含有していてもよい。
化合物(I)またはその塩と薬理学的に許容されうる担体
もしくは賦形剤とを含むものであり、該組成物は経口ま
たは非経口投与に適する剤形として提供される。経口投
与のための組成物としてはたとえば、固体または液体の
剤形、具体的には錠剤（糖衣錠,フイルムコーテング錠
を含む),丸剤,顆粒剤,散剤,カプセル剤(ソフトカプセル
剤を含む),シロップ剤,乳剤,懸濁剤などがあげられる。
かかる組成物は自体公知の方法によって製造され、製剤
分野において通常用いられる担体もしくは賦形剤を含有
するものである。たとえば錠剤用の担体,賦形剤として
は乳糖,でんぷん,ショ糖,ステアリン酸マグネシウムな
どがあげられる。非経口投与のための組成物としては、
たとえば注射剤,坐剤などがあげられ、注射剤としては
たとえば静脈注射剤,皮下注射剤,皮内注射剤,筋肉内注
射剤,点滴注射剤などの剤形があげられる。かかる注射
剤は自体公知の方法、たとえば化合物(I)またはその塩
を通常注射剤に用いられる無菌の水性もしくは油性液に
溶解、懸濁または乳化することによって調製される。注
射用の水溶液としては生理食塩水,ブドウ糖やその他の
補助薬を含む等張液などがあげられ、適当な溶解補助
剤,たとえばアルコール(例、エタノール),ポリアルコー
ル(例、プロピレングリコール,ポリエチレングリコー
ル),非イオン性界面活性剤[例、ポリソルベート80,ＨＣ
Ｏ−50(polyoxyethylene(50mol)adduct of hydrogenat
ed castor oil)]など と併用してもよい。油性液とし
てはゴマ油,大豆油などがあげられ、溶解補助剤 として
安息香酸ベンジル,ベンジルアルコールなどを併用して
もよい。調製され た注射液は通常適当なアンプルに充
填され、注射剤として提供される。直腸投与に用いられ
る坐剤は自体公知の方法、たとえば化合物(I)またはそ
の塩を通常の 坐薬用基剤に混合し、成型することによ
って調製される。なお、上記各組成物は化合物(I)また
はその塩との配合により好ましくない相互作用を生じな
い限り、他の活性成分を含有していてもよい。
【００３０】
【実施例】以下に実施例および参考例を示して本発明を
さらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定される
べきものではない。 実施例１２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−( ２′−ジメチルアミノエ
チル)カルバモイル− １− Ｏ−オクタデシルグリセリン ２−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−オクタデシルグリセリン1.
88g(4.325ミリモル),ピリジン,0.684g(8.65ミリモル)を
ジクロルメタン(12ml)に溶解し、クロロ炭酸フエニル0.
745g(4.756ミリモル)を氷冷下滴下した後、室温にて1.5
時間撹拌した。反応液を１％炭酸水素ナトリウム溶液で
洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去した。得られたカーボネートを精製することなく
asym．−ジメチルエチレンジアミン457mg(5.19ミリモ
ル)を加え、70℃にて５時間加熱し、冷後クロロホルム
−メタノール(19:1)を溶出液とするシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーにて精製し、目的物(無色固形物)2.37
g(収率99.8％)を得た。 ＴＬＣ[シリカゲル,クロロホルム−メタノール(14:１)]
Rf＝0.15 ＮＭＲ[90 MHz,CDCl3]δ:0.83(3H), 1.28(32H), 2.20(6
H), 2.37(2H),3.23(2H), 3.42(2H), 3.53(2H), 3.76(1
H), 4.20(2H), 4.68(2H), 5.27(1H), 7.32(5H) ＩＲ[film]cm-1:3330, 2920, 2850, 2815, 1725, 1500,
1468, 1255, 1120, 1060
さらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定される
べきものではない。 実施例１２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−( ２′−ジメチルアミノエ
チル)カルバモイル− １− Ｏ−オクタデシルグリセリン ２−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−オクタデシルグリセリン1.
88g(4.325ミリモル),ピリジン,0.684g(8.65ミリモル)を
ジクロルメタン(12ml)に溶解し、クロロ炭酸フエニル0.
745g(4.756ミリモル)を氷冷下滴下した後、室温にて1.5
時間撹拌した。反応液を１％炭酸水素ナトリウム溶液で
洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去した。得られたカーボネートを精製することなく
asym．−ジメチルエチレンジアミン457mg(5.19ミリモ
ル)を加え、70℃にて５時間加熱し、冷後クロロホルム
−メタノール(19:1)を溶出液とするシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーにて精製し、目的物(無色固形物)2.37
g(収率99.8％)を得た。 ＴＬＣ[シリカゲル,クロロホルム−メタノール(14:１)]
Rf＝0.15 ＮＭＲ[90 MHz,CDCl3]δ:0.83(3H), 1.28(32H), 2.20(6
H), 2.37(2H),3.23(2H), 3.42(2H), 3.53(2H), 3.76(1
H), 4.20(2H), 4.68(2H), 5.27(1H), 7.32(5H) ＩＲ[film]cm-1:3330, 2920, 2850, 2815, 1725, 1500,
1468, 1255, 1120, 1060
【００３１】実施例２２−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−オクタデシル−３−Ｏ−
(２ ′−トリメチルアン モニオエチル)カルバモイルグリ
セリン・ヨ−ジド 実施例１で製造したジメチルアミノ体906mg(1.651ミリ
モル)およびヨウ化メチル469mg(3.302ミリモル)をエー
テル(20ml)に溶解し、室温にて２日間撹拌した。析出し
た沈澱をろ取し、目的物(無色粉末)1.024g(収率89.8％)
を得た。 ＴＬＣ[シリカゲル,酢酸エチル−酢酸−水(３:１:１)]:
Ｒf＝0.43 ＮＭＲ[90 MHz, CDCl3＋CD3OD] δ:0.89(3H), 1.25(32
H), 3.27(9H), 3.43(2H), 3.53(2H), 3.60〜3.91(5H),
4.23(2H), 4.68(2H), 6.71 (1H), 7.36(5H) ＩＲ[KBr]cm-1:3355, 2927, 2850, 1730, 1539, 1473,
1255, 1130, 1044, 759, 703
(２ ′−トリメチルアン モニオエチル)カルバモイルグリ
セリン・ヨ−ジド 実施例１で製造したジメチルアミノ体906mg(1.651ミリ
モル)およびヨウ化メチル469mg(3.302ミリモル)をエー
テル(20ml)に溶解し、室温にて２日間撹拌した。析出し
た沈澱をろ取し、目的物(無色粉末)1.024g(収率89.8％)
を得た。 ＴＬＣ[シリカゲル,酢酸エチル−酢酸−水(３:１:１)]:
Ｒf＝0.43 ＮＭＲ[90 MHz, CDCl3＋CD3OD] δ:0.89(3H), 1.25(32
H), 3.27(9H), 3.43(2H), 3.53(2H), 3.60〜3.91(5H),
4.23(2H), 4.68(2H), 6.71 (1H), 7.36(5H) ＩＲ[KBr]cm-1:3355, 2927, 2850, 1730, 1539, 1473,
1255, 1130, 1044, 759, 703
【００３２】参考例１２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−(２′−ハイドロキシエチ
ル )カルバモイル−１−Ｏ−オクタデシルグリセリン ２−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−オクタデシルグリセリン1.
739g(４ミリモル),ピリジン632mg(8ミリモル),クロロ炭
酸フエニル689mg(4.4ミリモル),ジクロロメタン(10ml)
より、実施例１と同様にして得られたカーボネートをク
ロロホルム(10ml)に溶解し、エタノールアミン293mg(4.
8ミリモル)を加えて21時間還流した。反応液を減圧濃縮
し、残渣をヘキサン−酢酸エチル(１:１)を溶出液とす
るシリカゲルカラムクロマトグラフイーにて精製し、目
的物(無色固形物)1.941g(収率93.0％)を得た。 ＴＬＣ[シリカゲル,ヘキサン−酢酸エチル(１:１)]:Ｒf
＝0.18 ＮＭＲ[90 MHz, CDCl3] δ:0.87(3H), 1.27(32H), 2.82
(1H), 3.15〜 3.91(9H), 4.22(2H), 4.68(2H), 5.37(1
H), 7.33(5H) ＩＲ[KBr]cm-1:3335, 2920, 2850, 1700, 1530, 1
465, 1259, 1119 元素分析:Ｃ31Ｈ55ＮＯ5 計算値:Ｃ,71.36; Ｈ,10.62; Ｎ,2.68 実測値:Ｃ,71.65; Ｈ,10.62; Ｎ,2.40
ル )カルバモイル−１−Ｏ−オクタデシルグリセリン ２−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−オクタデシルグリセリン1.
739g(４ミリモル),ピリジン632mg(8ミリモル),クロロ炭
酸フエニル689mg(4.4ミリモル),ジクロロメタン(10ml)
より、実施例１と同様にして得られたカーボネートをク
ロロホルム(10ml)に溶解し、エタノールアミン293mg(4.
8ミリモル)を加えて21時間還流した。反応液を減圧濃縮
し、残渣をヘキサン−酢酸エチル(１:１)を溶出液とす
るシリカゲルカラムクロマトグラフイーにて精製し、目
的物(無色固形物)1.941g(収率93.0％)を得た。 ＴＬＣ[シリカゲル,ヘキサン−酢酸エチル(１:１)]:Ｒf
＝0.18 ＮＭＲ[90 MHz, CDCl3] δ:0.87(3H), 1.27(32H), 2.82
(1H), 3.15〜 3.91(9H), 4.22(2H), 4.68(2H), 5.37(1
H), 7.33(5H) ＩＲ[KBr]cm-1:3335, 2920, 2850, 1700, 1530, 1
465, 1259, 1119 元素分析:Ｃ31Ｈ55ＮＯ5 計算値:Ｃ,71.36; Ｈ,10.62; Ｎ,2.68 実測値:Ｃ,71.65; Ｈ,10.62; Ｎ,2.40
【００３３】参考例２２−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−オクタデシル−３−Ｏ−
(２ ′−p−トルエンスルホニルオキシエチル)カルバモ
イルグリセリン 参考例１で製造したアルコール体1.841g(3.528ミリモ
ル)をトリエチルアミン(10ml)に溶解し、氷冷下にp−ト
ルエンスルホニルクロライド 0.875g(4.587ミリモル)を
加えた後、室温にて12時間撹拌した。氷冷下反応液に５
％塩酸水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層
は硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。
残渣はヘキサン−酢酸エチル(2.5:１)を溶出液とするシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーにて精製し、目的物
(無色油状物質)2.36g(収率99.0％)を得た。 ＴＬＣ[シリカゲル,ヘキサン−酢酸エチル(２:１)]:Ｒf
＝0.29 ＮＭＲ[90 MHz, CDCl3]δ:0.88(3H), 1.23(32H), 2.4
1(3H), 3.28〜3.58(6H), 3.72(1H), 3.97〜4.37(4
H), 4.64(2H), 5.02(1H), 7.42〜7.22(7H),7.79(2
H) ＩＲ[film]cm-1:3330, 2930, 2850, 1728, 1600, 1525,
1465, 1365, 1255,1190, 1180, 1120, 1100, 760
(２ ′−p−トルエンスルホニルオキシエチル)カルバモ
イルグリセリン 参考例１で製造したアルコール体1.841g(3.528ミリモ
ル)をトリエチルアミン(10ml)に溶解し、氷冷下にp−ト
ルエンスルホニルクロライド 0.875g(4.587ミリモル)を
加えた後、室温にて12時間撹拌した。氷冷下反応液に５
％塩酸水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層
は硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。
残渣はヘキサン−酢酸エチル(2.5:１)を溶出液とするシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーにて精製し、目的物
(無色油状物質)2.36g(収率99.0％)を得た。 ＴＬＣ[シリカゲル,ヘキサン−酢酸エチル(２:１)]:Ｒf
＝0.29 ＮＭＲ[90 MHz, CDCl3]δ:0.88(3H), 1.23(32H), 2.4
1(3H), 3.28〜3.58(6H), 3.72(1H), 3.97〜4.37(4
H), 4.64(2H), 5.02(1H), 7.42〜7.22(7H),7.79(2
H) ＩＲ[film]cm-1:3330, 2930, 2850, 1728, 1600, 1525,
1465, 1365, 1255,1190, 1180, 1120, 1100, 760
【００３４】参考例３２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−(２′−ブロモエチル)カル
バモイル−１−Ｏ−オクタデシルグリセリン 参考例２で製造したトシル体2.360g(3.491ミリモル)お
よび臭化リチウム(LiBr・H2O)0.732g(6.983ミリモル)を
ジメチルホルムアミド(22ml)に加え、60°にて２時間加
熱した。冷後、反応液に水を加えてエーテル抽出し、有
機層は硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残渣はヘキサン−酢酸エチル(４:１)を溶出液とす
るシリカゲルカラムクロマトグラフイーにて精製し、目
的物(無色固形物)1.855g(収率90.9％)を得た。 ＴＬＣ[シリカゲル,ヘキサン−酢酸エチル(２:１)]:Ｒf
＝0.51 ＮＭＲ[90 MHz, CDCl3] δ: 0.87(3H), 1.26(32H), 3.
29〜3.92(9H),4.22(2H), 4.66(2H), 5.06(1H), 7.30
(5H) ＩＲ[KBr]cm-1: 3330, 2920, 2850, 1720, 1538,
1470, 1250, 1215,1135, 1125 元素分析:Ｃ31Ｈ54ＮＯ4Ｂr 計算値:Ｃ,63.68; Ｈ,9.31; Ｎ,2.40 実測値:Ｃ,63.98; Ｈ,9.37; Ｎ,2.22
バモイル−１−Ｏ−オクタデシルグリセリン 参考例２で製造したトシル体2.360g(3.491ミリモル)お
よび臭化リチウム(LiBr・H2O)0.732g(6.983ミリモル)を
ジメチルホルムアミド(22ml)に加え、60°にて２時間加
熱した。冷後、反応液に水を加えてエーテル抽出し、有
機層は硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残渣はヘキサン−酢酸エチル(４:１)を溶出液とす
るシリカゲルカラムクロマトグラフイーにて精製し、目
的物(無色固形物)1.855g(収率90.9％)を得た。 ＴＬＣ[シリカゲル,ヘキサン−酢酸エチル(２:１)]:Ｒf
＝0.51 ＮＭＲ[90 MHz, CDCl3] δ: 0.87(3H), 1.26(32H), 3.
29〜3.92(9H),4.22(2H), 4.66(2H), 5.06(1H), 7.30
(5H) ＩＲ[KBr]cm-1: 3330, 2920, 2850, 1720, 1538,
1470, 1250, 1215,1135, 1125 元素分析:Ｃ31Ｈ54ＮＯ4Ｂr 計算値:Ｃ,63.68; Ｈ,9.31; Ｎ,2.40 実測値:Ｃ,63.98; Ｈ,9.37; Ｎ,2.22
【００３５】実施例３３−Ｏ−(２′−ジメチルアミノエチル)カルバモイル−
２−Ｏ−メチル−１−オクタデシルカルバモイルグリセ
リ ン ２−Ｏ−メチル−１−Ｏ−オクタデシルカルバモイルグ
リセリン1.607g(４ミリモル),ピリジン632mg(８ミリモ
ル),クロロ炭酸フエニル 689mg(4.4ミリモル),ジクロロ
メタン(10ml)より、実施例１および参考例１と同様にし
て得られたカーボネートにasym．−ジメチルエチレンジ
アミン445mg(4.8ミリモル)を加え70℃にて５時間加熱し
た。冷後、粗生成物をクロロホルム−メタノール(10:
１)を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーにて精製し、目的物(無色固形物)1.895g(収率91.9％)
を得た。 ＴＬＣ[シリカゲル,クロロホルム−メタノール(５:１)]
Ｒf＝0.31 ＮＭＲ[90 MHz, CDCl3] δ:0.88(3H), 1.27(32H), 2.2
0(6H), 2.39 (2H), 3.02〜3.34(4H), 3.43(3H), 3.58
(1H), 4.16(4H), 5.00(1H),5.45(1H) ＩＲ[KBr]cm-1: 3300, 2925, 2850, 1695, 1535,
1470, 1280, 1260,1115, 1075
２−Ｏ−メチル−１−オクタデシルカルバモイルグリセ
リ ン ２−Ｏ−メチル−１−Ｏ−オクタデシルカルバモイルグ
リセリン1.607g(４ミリモル),ピリジン632mg(８ミリモ
ル),クロロ炭酸フエニル 689mg(4.4ミリモル),ジクロロ
メタン(10ml)より、実施例１および参考例１と同様にし
て得られたカーボネートにasym．−ジメチルエチレンジ
アミン445mg(4.8ミリモル)を加え70℃にて５時間加熱し
た。冷後、粗生成物をクロロホルム−メタノール(10:
１)を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーにて精製し、目的物(無色固形物)1.895g(収率91.9％)
を得た。 ＴＬＣ[シリカゲル,クロロホルム−メタノール(５:１)]
Ｒf＝0.31 ＮＭＲ[90 MHz, CDCl3] δ:0.88(3H), 1.27(32H), 2.2
0(6H), 2.39 (2H), 3.02〜3.34(4H), 3.43(3H), 3.58
(1H), 4.16(4H), 5.00(1H),5.45(1H) ＩＲ[KBr]cm-1: 3300, 2925, 2850, 1695, 1535,
1470, 1280, 1260,1115, 1075
【００３６】実施例４２−Ｏ−メチル−１−Ｏ−オクタデシルカルバモイル−
３-Ｏ−(２′−トリメチルアンモニオエチル)カルバモ
イルグリセリン・ヨ−ジド 実施例３で製造したジメチルアミノ体947mg(1.836ミリ
モル)およびヨウ化メチル339mg(2.387ミリモル)をエー
テル(20ml)に溶解し、室温にて２日間撹拌した。析出し
た沈澱をろ取し、クロロホルム−メタノール−水(６５:
２５:１)を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーにて精製して、目的物(無色粉末)897mg(収率74.3
％)を得た。 ＴＬＣ[シリカゲル,クロロホルム−メタノール−水(６
５:２５:４):Ｒf＝0.41 ＮＭＲ[90 MHz, CDCl3] δ:0.89(3H), 1.27(32H), 3.
13(2H), 3.50(12H),3.62〜4.52(9H), 5.50(1H), 6.81
(1H) ＩＲ[KBr]cm-1: 3498, 2920, 2850, 1708, 1530,
1470, 1260
３-Ｏ−(２′−トリメチルアンモニオエチル)カルバモ
イルグリセリン・ヨ−ジド 実施例３で製造したジメチルアミノ体947mg(1.836ミリ
モル)およびヨウ化メチル339mg(2.387ミリモル)をエー
テル(20ml)に溶解し、室温にて２日間撹拌した。析出し
た沈澱をろ取し、クロロホルム−メタノール−水(６５:
２５:１)を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーにて精製して、目的物(無色粉末)897mg(収率74.3
％)を得た。 ＴＬＣ[シリカゲル,クロロホルム−メタノール−水(６
５:２５:４):Ｒf＝0.41 ＮＭＲ[90 MHz, CDCl3] δ:0.89(3H), 1.27(32H), 3.
13(2H), 3.50(12H),3.62〜4.52(9H), 5.50(1H), 6.81
(1H) ＩＲ[KBr]cm-1: 3498, 2920, 2850, 1708, 1530,
1470, 1260
【００３７】実施例５２−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−(２′−トリメチルアンモ
ニ オエチル)カルバモイル−３−Ｏ−オクタデシルグリ
セリ ン・クロライド ２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−オクタデシルグリセリン2.
67g(6.14ミリモル),２−クロロエチルイソシアネート0.
84g(８ミリモル)をジクロルメタン(６ml)に溶解し、一
夜室温にてかきまぜた。反応液を減圧下に濃縮乾固し、
残渣をクロロホルムを溶出液とするシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーにて精製し、得られたクロル体をさら
に20％トリメチルアミン−トルエン(20ml)に溶解し、封
管中、160℃24時間加熱した。反応液を減圧下に濃縮乾
固し、残渣にアセトン(10ml)を加えて洗い、無色粉末2.
0g(収率85.0％)を得た。 ＴＬＣ[シリカゲル,n-BuOH-AcOH-水(４:１:１)]:Ｒf＝
0.36 ＩＲ[KBr]cm-1: 3350, 2930, 2850, 1725, 1465,
1250, 1120, 1060
ニ オエチル)カルバモイル−３−Ｏ−オクタデシルグリ
セリ ン・クロライド ２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−オクタデシルグリセリン2.
67g(6.14ミリモル),２−クロロエチルイソシアネート0.
84g(８ミリモル)をジクロルメタン(６ml)に溶解し、一
夜室温にてかきまぜた。反応液を減圧下に濃縮乾固し、
残渣をクロロホルムを溶出液とするシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーにて精製し、得られたクロル体をさら
に20％トリメチルアミン−トルエン(20ml)に溶解し、封
管中、160℃24時間加熱した。反応液を減圧下に濃縮乾
固し、残渣にアセトン(10ml)を加えて洗い、無色粉末2.
0g(収率85.0％)を得た。 ＴＬＣ[シリカゲル,n-BuOH-AcOH-水(４:１:１)]:Ｒf＝
0.36 ＩＲ[KBr]cm-1: 3350, 2930, 2850, 1725, 1465,
1250, 1120, 1060
【００３８】実施例６１−Ｏ−(２′−トリメチルアンモニオエチル)カルバモ
イル−３−Ｏ−オクタデシルグリセリン・クロライド 実施例５で得たベンジル体2.0g(3.34ミリモル)を70％酢
酸(30ml)に溶解し、10％パラジウム炭素200mgを加え、
水素気流中、４時間激しくかきまぜた。不溶物をろ去
し、母液は減圧下に濃縮乾固し、残渣をクロロホルム−
アセトン(１:１)(10ml)より熱時再結晶し、無色結晶性
粉末1.7g(収率100％)を得た。 ＴＬＣ[シリカゲル,n-BuOH-AcOH-水(４:１:１)]:Ｒf＝
0.21 ＩＲ[KBr]cm-1: 3400, 2935, 2850, 1710, 1530,
1480, 1270, 1130, 960
イル−３−Ｏ−オクタデシルグリセリン・クロライド 実施例５で得たベンジル体2.0g(3.34ミリモル)を70％酢
酸(30ml)に溶解し、10％パラジウム炭素200mgを加え、
水素気流中、４時間激しくかきまぜた。不溶物をろ去
し、母液は減圧下に濃縮乾固し、残渣をクロロホルム−
アセトン(１:１)(10ml)より熱時再結晶し、無色結晶性
粉末1.7g(収率100％)を得た。 ＴＬＣ[シリカゲル,n-BuOH-AcOH-水(４:１:１)]:Ｒf＝
0.21 ＩＲ[KBr]cm-1: 3400, 2935, 2850, 1710, 1530,
1480, 1270, 1130, 960
【００３９】実施例７２−Ｏ−メチルカルバモイル−１−Ｏ−(２′−トリメ
チ ルアンモニオエチル)カルバモイル−３−Ｏ−オクタ
デシ ルグリセリン・クロライド 実施例６で得たハイドロキシ体 200mg (0.39ミリモル)
をピリジン (２ml),クロロホルム(１ml)の混液に溶解
し、メチルイソシアネート600mgを加え、50℃で一夜か
きまぜた。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣をクロロ
ホルム(0.5ml),アセトン(５ml)の混液より熱時再結晶
し、目的物(無色粉末)198mgを得た。 ＴＬＣ[シリカゲル,n-BuOH-AcOH-水(４:１:１)]:Ｒf＝
0.21 ＩＲ[KBr]cm-1: 3400, 2920, 2850, 1720, 1540,
1470, 1270, 1155, 1125, 770 ＮＭＲ[60 MHz, CDCl3]δ:0.88(3H), 1.25(32H), 2.7
8(3H), 3.10〜4.00(15H), 4.28(4H), 4.07(1H), 5.
72(2H) 元素分析:Ｃ29Ｈ60Ｎ3Ｏ5Ｃl・３Ｈ2Ｏ 計算値:Ｃ,56.15; Ｈ,10.72; Ｎ,6.77 実測値:Ｃ,56.25; Ｈ,10.40; Ｎ,6.99
チ ルアンモニオエチル)カルバモイル−３−Ｏ−オクタ
デシ ルグリセリン・クロライド 実施例６で得たハイドロキシ体 200mg (0.39ミリモル)
をピリジン (２ml),クロロホルム(１ml)の混液に溶解
し、メチルイソシアネート600mgを加え、50℃で一夜か
きまぜた。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣をクロロ
ホルム(0.5ml),アセトン(５ml)の混液より熱時再結晶
し、目的物(無色粉末)198mgを得た。 ＴＬＣ[シリカゲル,n-BuOH-AcOH-水(４:１:１)]:Ｒf＝
0.21 ＩＲ[KBr]cm-1: 3400, 2920, 2850, 1720, 1540,
1470, 1270, 1155, 1125, 770 ＮＭＲ[60 MHz, CDCl3]δ:0.88(3H), 1.25(32H), 2.7
8(3H), 3.10〜4.00(15H), 4.28(4H), 4.07(1H), 5.
72(2H) 元素分析:Ｃ29Ｈ60Ｎ3Ｏ5Ｃl・３Ｈ2Ｏ 計算値:Ｃ,56.15; Ｈ,10.72; Ｎ,6.77 実測値:Ｃ,56.25; Ｈ,10.40; Ｎ,6.99
【００４０】実施例８１−オクタデシルオキシ−２−アセトアミド−３−
(２′ −ジメチルアミノエ チル)カルバモイルオキシプロ
パン i) ３−オクタデシルオキシ−２−アミノプロパン−１
−オ−ル １−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−トシル−３−Ｏ−トリ
チルグリセロ−ル8.67g(11.7ミリモル)にベンジルアミ
ン(12ml)を加え、120℃で８時間加熱したのち、減圧
下、過剰のベンジルアミンを留去した。残渣にn−ヘキ
サンを加えて不溶物をろ去し、ろ液は濃縮乾固した。残
渣に70％酢酸(50ml)を加えて100℃、２時間加熱かくは
んした。冷後、析出結晶をろ去し、ろ液にパラジウム炭
素を加えて接触還元した後、ろ過、濃縮乾固した。残渣
をクロロホルムに溶解し、重曹水で洗った後、乾燥、濃
縮し、シリカゲルクロマトグラフイーによって精製した
(溶出液,クロロホルム−メタノール(10:１))。目的物
(無色粉末)3.13g(収率78％)を得た。 ＩＲ[KBr]cm-1: 3330, 2925, 2850, 1580, 1470,
1370, 1120, 1070,1040, 722 ＮＭＲ[90 MHz, CDCl3]δ: 0.87(3H,t), 1.25(32H,m),
3.05(1H,m), 3.41(2H,d), 3.42(2H,t), 3.5〜3.7(2H,
m)ii) ３−オクタデシルオキシ−２−アセトアミドプロ
パン−１−オ−ル 前記アミノアルコ-ル体857.5mg(2.5ミリモル),アセチル
クロリド197mg(2.5ミリモル),４-ジメチルアミノピリジ
ン305mg(2.5ミリモル)をクロロホルム(35ml)に溶解し、
室温で28時間かきまぜた。反応液を減圧下に濃縮乾固し、
残渣をシリカゲルクロマトグラフイーで精製し、(溶出
液、クロロホルム-メタノール,20:1),目的物(無色粉末)8
68mg(収率90％)を得た。 ＮＭＲ[90 MHz, CDCl3] δ:0.87(3H,t),1.25(32H,m),2.
01(3H,s),2.9(1H),3.43(2H,t), 3.60(2H,d),3.77(2H,
m),4.05(1H,m),6.1(1H,br,NH)iii)１−オクタデシルオキシ−２−アセトアミド−３ −
(２′−ジメチルアミ ノ エチル)カルバモイルオキシプロ
パン 前記アルコール体385mg(１ミリモル),ピリジン158mg(２
ミリモル)をジクロルメタン(10ml)に溶解し、氷冷下、
クロロ炭酸フエニル156mg (１ミリモル)を加えた。室温
にて１時間かきまぜた後、反応液にクロロホルム、水を
加えて分液し、有機層を希塩酸、重曹水で洗い、乾燥、
濃縮してフエニル炭酸エステル体を得た。炭酸エステル
体をasym.−ジメチルエチレンジアミン(1.5ml)に溶解
し、70℃、４時間加熱した。反応液をシリカゲルクロマ
トグラフイーに付して精製し(溶出液、クロロホルム−
メタノール,５:１),目的物(無色粉末)360mg(収率,72％)
を得た。 ＩＲ[KBr]cm-1: 3330, 3280, 2920, 2850, 1695,
1655, 1462, 1378,1310, 1278, 1130 ＮＭＲ[90 MHz, CDCl3]δ:0.87(3H,t), 1.25(32H,m),
1.97(3H,s), 2.20(6H,s,NMe2), 2.38(2H,t), 3.1〜
3.5(4H,m), 3.40(2H,t), 4.0 (1H,m), 4.17(2H,m),
5.2,6.0(NH) ＴＬＣ[シリカゲル,CHCl3-MeOH,５:１]:Ｒf＝0.20
(２′ −ジメチルアミノエ チル)カルバモイルオキシプロ
パン i) ３−オクタデシルオキシ−２−アミノプロパン−１
−オ−ル １−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−トシル−３−Ｏ−トリ
チルグリセロ−ル8.67g(11.7ミリモル)にベンジルアミ
ン(12ml)を加え、120℃で８時間加熱したのち、減圧
下、過剰のベンジルアミンを留去した。残渣にn−ヘキ
サンを加えて不溶物をろ去し、ろ液は濃縮乾固した。残
渣に70％酢酸(50ml)を加えて100℃、２時間加熱かくは
んした。冷後、析出結晶をろ去し、ろ液にパラジウム炭
素を加えて接触還元した後、ろ過、濃縮乾固した。残渣
をクロロホルムに溶解し、重曹水で洗った後、乾燥、濃
縮し、シリカゲルクロマトグラフイーによって精製した
(溶出液,クロロホルム−メタノール(10:１))。目的物
(無色粉末)3.13g(収率78％)を得た。 ＩＲ[KBr]cm-1: 3330, 2925, 2850, 1580, 1470,
1370, 1120, 1070,1040, 722 ＮＭＲ[90 MHz, CDCl3]δ: 0.87(3H,t), 1.25(32H,m),
3.05(1H,m), 3.41(2H,d), 3.42(2H,t), 3.5〜3.7(2H,
m)ii) ３−オクタデシルオキシ−２−アセトアミドプロ
パン−１−オ−ル 前記アミノアルコ-ル体857.5mg(2.5ミリモル),アセチル
クロリド197mg(2.5ミリモル),４-ジメチルアミノピリジ
ン305mg(2.5ミリモル)をクロロホルム(35ml)に溶解し、
室温で28時間かきまぜた。反応液を減圧下に濃縮乾固し、
残渣をシリカゲルクロマトグラフイーで精製し、(溶出
液、クロロホルム-メタノール,20:1),目的物(無色粉末)8
68mg(収率90％)を得た。 ＮＭＲ[90 MHz, CDCl3] δ:0.87(3H,t),1.25(32H,m),2.
01(3H,s),2.9(1H),3.43(2H,t), 3.60(2H,d),3.77(2H,
m),4.05(1H,m),6.1(1H,br,NH)iii)１−オクタデシルオキシ−２−アセトアミド−３ −
(２′−ジメチルアミ ノ エチル)カルバモイルオキシプロ
パン 前記アルコール体385mg(１ミリモル),ピリジン158mg(２
ミリモル)をジクロルメタン(10ml)に溶解し、氷冷下、
クロロ炭酸フエニル156mg (１ミリモル)を加えた。室温
にて１時間かきまぜた後、反応液にクロロホルム、水を
加えて分液し、有機層を希塩酸、重曹水で洗い、乾燥、
濃縮してフエニル炭酸エステル体を得た。炭酸エステル
体をasym.−ジメチルエチレンジアミン(1.5ml)に溶解
し、70℃、４時間加熱した。反応液をシリカゲルクロマ
トグラフイーに付して精製し(溶出液、クロロホルム−
メタノール,５:１),目的物(無色粉末)360mg(収率,72％)
を得た。 ＩＲ[KBr]cm-1: 3330, 3280, 2920, 2850, 1695,
1655, 1462, 1378,1310, 1278, 1130 ＮＭＲ[90 MHz, CDCl3]δ:0.87(3H,t), 1.25(32H,m),
1.97(3H,s), 2.20(6H,s,NMe2), 2.38(2H,t), 3.1〜
3.5(4H,m), 3.40(2H,t), 4.0 (1H,m), 4.17(2H,m),
5.2,6.0(NH) ＴＬＣ[シリカゲル,CHCl3-MeOH,５:１]:Ｒf＝0.20
【００４１】実施例９１−オクタデシルオキシ−２−アセトアミド−３−
(２′ −トリメチルアンモ ニオエチル)カルバモイルオキ
シプロパン・ヨ−ジド 実施例８で得られたジメチルアミノ体300mg(0.6ミリモ
ル)をエーテル(30ml),クロロホルム(３ml)の混液に溶解
し、ヨウ化メチル420mg(３ミリモル)を加えて、室温で
１日かきまぜた。析出した粉末をろ取して、エーテル−
クロロホルム混液で洗い、目的物(無色粉末)258mg(収率
67％)を得た。 ＩＲ[KBr]cm-1:3470, 3620, 2920, 2850, 1715, 1
665, 1645, 1530, 1470, 1380, 1260, 1120, 97
0, 920, 720, ＮＭＲ[90 MHz, CDCl3] δ: 0.87(3H,t), 1.25(32H,
m), 2.00(3H,s,NHAc),3.43(9H,s,NMe3), 3.40(2H,t,C
H2O), 3.65〜4.0(4H,m), 4.0〜4.35(3H,m,CHN,CH2OC
O)
(２′ −トリメチルアンモ ニオエチル)カルバモイルオキ
シプロパン・ヨ−ジド 実施例８で得られたジメチルアミノ体300mg(0.6ミリモ
ル)をエーテル(30ml),クロロホルム(３ml)の混液に溶解
し、ヨウ化メチル420mg(３ミリモル)を加えて、室温で
１日かきまぜた。析出した粉末をろ取して、エーテル−
クロロホルム混液で洗い、目的物(無色粉末)258mg(収率
67％)を得た。 ＩＲ[KBr]cm-1:3470, 3620, 2920, 2850, 1715, 1
665, 1645, 1530, 1470, 1380, 1260, 1120, 97
0, 920, 720, ＮＭＲ[90 MHz, CDCl3] δ: 0.87(3H,t), 1.25(32H,
m), 2.00(3H,s,NHAc),3.43(9H,s,NMe3), 3.40(2H,t,C
H2O), 3.65〜4.0(4H,m), 4.0〜4.35(3H,m,CHN,CH2OC
O)
【００４２】参考例４１−オクタデシルオキシ−２−アセトアミド−３−[Ｎ
− アセチル−Ｎ−(２′−トリメチルアンモニオエチ
ル)]カルバモイルオキシプロパン・ヨ−ジド i) １−オクタデシルオキシ−２−フタルイミド−３−
フエノキシカルボニルオキシプロパン ３−オクタデシルオキシ−２−フタルイミドプロパン−
１−オール 950mg(２ミリモル)をジクロルメタン(20m
l)に溶解し、氷冷下ピリジン 316mg(４ミリモル)および
クロル炭酸フエニル313mg(２ミリモル)を加えた。氷冷下
で15分、室温で45分かきまぜた後、反応液にクロロホル
ム(40ml) を加えて、希塩酸,重曹水で洗い、乾燥,濃縮
して目的の炭酸エステル体を得た。なお、原料として用
いた３−オクタデシルオキシ−２−フタルイミドプロパ
ン−１−オールは、実施例８−i)で得た３−オクタデシ
ルオキシ−２−アミノプロパン−１−オールにカルボエ
トキシフタールイミドを反応させて合成した。ii) １−オクタデシルオキシ−２−アミノ−３−(２′
−Ｎ,Ｎ−ジメチルア ミノエチル)カルバモイルオ キシプ
ロパン 前記炭酸エステル体をasym．−ジメチルエチレンジアミ
ン(２ml)に溶解し、70℃,４時間かきまぜた。反応液にn
−ヘキサンを加えて不溶物をろ去し、ろ液をシリカゲル
クロマトグラフイーで精製した(溶出液,クロロホルム−
メタノール−水,65:25:4)。目的物(無色固体)466mgを得
た。 ＴＬＣ[シリカゲル,CHCl3-MeOH-水,65:25:4): Rf＝0.2 ＩＲ[KBr]cm-1: 3330, 2920, 2850, 1690, 1550,
1465, 1278, 1130, 1030iii) １−オクタデシルオキシ−２−アセトアミド− ３
−[Ｎ−アセチル−Ｎ − (２′−ジメチルアミノエチル)]
カルバモイルオキシプロパン 前記の方法で得た２−アミノ体175mgをクロロホルム(３
ml)に溶解し、トリエチルアミン(１ml),無水酢酸(0.3m
l)を加えて室温で１夜かきまぜた。反応液を濃縮し、シ
リカゲルクロマトグラフイ−で精製した(溶出液,クロロ
ホルム−メタノール,10 :１) 。目的物(無色固体)を 14
8mg得た。 ＩＲ[KBr]cm-1: 3280, 2920, 2850, 1740, 1715, 1655,
1550, 1470, 1370,1300, 1250, 1185, 1130, 980 ＮＭＲ[90 MHz, CDCl3]δ: 0.87(3H,t), 1.25(32H,m),
2.00(3H,s),2.45(6H,s), 2.50(3H,s), 2.68(2H,t),
3.3〜3.6(4H,m), 3.98(2H,t), 4.15〜4.60(3H,m)iv) １−オクタデシルオキシ−２−アセトアミド−３
−[Ｎ−アセチル−Ｎ−(２′−トリメチルアンモニオエ
チル)]カルバモイルオキ シプロパン・ヨ−ジド 前記化合物138mgをエーテル(５ml)に溶解し、ヨウ化メ
チル109mgを加えた。室温で１夜撹拌し、冷時,析出固体
をろ取した。目的物(無色粉末)141mgを得た。 ＩＲ[KBr]cm-1: 3450, 2920, 2850, 1755, 1670, 1540,
1470, 1375, 1260, 1205, 1165 ＮＭＲ[90 MHz, CDCl3]δ: 0.87(3H,t), 1.25(32H,m),
2.03(3H,s),2.52(3H,s), 3.45(9H,s), 3.3〜3.7(4H,
m), 3.7〜4.0(2H,m), 4.07〜4.3(2H,m), 4.4〜4.6(3
H,m)
− アセチル−Ｎ−(２′−トリメチルアンモニオエチ
ル)]カルバモイルオキシプロパン・ヨ−ジド i) １−オクタデシルオキシ−２−フタルイミド−３−
フエノキシカルボニルオキシプロパン ３−オクタデシルオキシ−２−フタルイミドプロパン−
１−オール 950mg(２ミリモル)をジクロルメタン(20m
l)に溶解し、氷冷下ピリジン 316mg(４ミリモル)および
クロル炭酸フエニル313mg(２ミリモル)を加えた。氷冷下
で15分、室温で45分かきまぜた後、反応液にクロロホル
ム(40ml) を加えて、希塩酸,重曹水で洗い、乾燥,濃縮
して目的の炭酸エステル体を得た。なお、原料として用
いた３−オクタデシルオキシ−２−フタルイミドプロパ
ン−１−オールは、実施例８−i)で得た３−オクタデシ
ルオキシ−２−アミノプロパン−１−オールにカルボエ
トキシフタールイミドを反応させて合成した。ii) １−オクタデシルオキシ−２−アミノ−３−(２′
−Ｎ,Ｎ−ジメチルア ミノエチル)カルバモイルオ キシプ
ロパン 前記炭酸エステル体をasym．−ジメチルエチレンジアミ
ン(２ml)に溶解し、70℃,４時間かきまぜた。反応液にn
−ヘキサンを加えて不溶物をろ去し、ろ液をシリカゲル
クロマトグラフイーで精製した(溶出液,クロロホルム−
メタノール−水,65:25:4)。目的物(無色固体)466mgを得
た。 ＴＬＣ[シリカゲル,CHCl3-MeOH-水,65:25:4): Rf＝0.2 ＩＲ[KBr]cm-1: 3330, 2920, 2850, 1690, 1550,
1465, 1278, 1130, 1030iii) １−オクタデシルオキシ−２−アセトアミド− ３
−[Ｎ−アセチル−Ｎ − (２′−ジメチルアミノエチル)]
カルバモイルオキシプロパン 前記の方法で得た２−アミノ体175mgをクロロホルム(３
ml)に溶解し、トリエチルアミン(１ml),無水酢酸(0.3m
l)を加えて室温で１夜かきまぜた。反応液を濃縮し、シ
リカゲルクロマトグラフイ−で精製した(溶出液,クロロ
ホルム−メタノール,10 :１) 。目的物(無色固体)を 14
8mg得た。 ＩＲ[KBr]cm-1: 3280, 2920, 2850, 1740, 1715, 1655,
1550, 1470, 1370,1300, 1250, 1185, 1130, 980 ＮＭＲ[90 MHz, CDCl3]δ: 0.87(3H,t), 1.25(32H,m),
2.00(3H,s),2.45(6H,s), 2.50(3H,s), 2.68(2H,t),
3.3〜3.6(4H,m), 3.98(2H,t), 4.15〜4.60(3H,m)iv) １−オクタデシルオキシ−２−アセトアミド−３
−[Ｎ−アセチル−Ｎ−(２′−トリメチルアンモニオエ
チル)]カルバモイルオキ シプロパン・ヨ−ジド 前記化合物138mgをエーテル(５ml)に溶解し、ヨウ化メ
チル109mgを加えた。室温で１夜撹拌し、冷時,析出固体
をろ取した。目的物(無色粉末)141mgを得た。 ＩＲ[KBr]cm-1: 3450, 2920, 2850, 1755, 1670, 1540,
1470, 1375, 1260, 1205, 1165 ＮＭＲ[90 MHz, CDCl3]δ: 0.87(3H,t), 1.25(32H,m),
2.03(3H,s),2.52(3H,s), 3.45(9H,s), 3.3〜3.7(4H,
m), 3.7〜4.0(2H,m), 4.07〜4.3(2H,m), 4.4〜4.6(3
H,m)
【００４３】実施例１０２−Ｏ−ジメチルカルバモイル−１−Ｏ−オクタデシル
−３−Ｏ−(Ｎ−２′ −トリメチルアンモニオエチル)カ
ルバモイルグリセリン ブロマイド i) ３−Ｏ−(２′−ブ ロモエチル)カルバモイル−１−
Ｏ−オクタデシルグリセ リン ２−ベンジル−３−Ｏ−(２′−ブロモエチル)カルバモ
イル−１−オクタデシルグリセリン(参考例３で合成)94
9mg[1.623ミリモル]及び10％Pd/C 250mgに 90％酢酸水
溶液 40mlを加え、室温にて２時間 hydrogenolysisを行
う。触媒をろ別後、母液を減圧濃縮し残渣にn−ヘキサ
ン−酢酸エチル (２:１)溶液を加えて沈殿をろ取し、ア
ルコール体[無色粉末]785mg(97.8％)を得た。 ＴＬＣ[シリカゲル;n−ヘキサン−酢酸エチル(１:１)]:
Ｒf＝0.43 ＮＭＲ[90 MHz, CDCl3]δ: 0.88(3H,t), 1.24(32H,s),
2.85(1H,br.d), 3.31〜3.72(8H,m), 4.00(1H,m),
4.17(2H,m), 5.33(1H,br.) ＩＲ[KBr]cm-1: 3415, 3305, 2920, 2850, 1698,
1562, 1465, 1285ii) ３−Ｏ−(２′− ブロモエチル)カルバモイル−２
−Ｏ−ジメチルカルバ モイル−１−Ｏ−オクタデシルグ
リセリン i)で得たアルコール体495mg[１ミリモル]及びピリジン1
58mg[２ミリモル]を塩化メチレン３mlに溶解し、氷冷下
フエニルクロロホルメート 172mg[1.1ミリモル]のCH2Cl
2 溶液(１ml)を加えた後、室温にて2.5時間撹拌する。
常法処理の後、粗カーボネート811mgを得た。この粗カ
ーボネートのトルエン溶液(４ml)に20％ジメチルアミン
／トルエン溶液１mlを加え、室温にて２時間放置した。
反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマ
トグラフイー[シリカゲル:25g;溶出液:n−ヘキサン−酢
酸エチル(２:１)]にて精製し、ジメチルカルバモイル体
[無色固体],473mg[83.6％]を得た。 ＴＬＣ[シリカゲル;n−ヘキサン−酢酸エチル(２:１)]:
Ｒf＝0.22 ＮＭＲ[90 MHz, CDCl3]δ: 0.88(3H,t), 1.24(32H,s),
2.90(6H,s), 3.33〜3.72(8H,m), 4.30(2H,m), 5.05
(1H,quint), 5.22(1H,br) ＩＲ[KBr]cm-1: 3325, 2920, 2850, 1710, 1545,
1470, 1262, 1200, 1123iii) ２−Ｏ−ジメチルカルバモイル−１−Ｏ−オク タ
デシル−３−Ｏ−(２ ′ −トリメチルアンモニオエチル)
カルバモイルグリセリン ブロマイド ii)で得たジメチルカルバモイル体175mg[0.309ミリモ
ル]を20％トリメチルアミン／トルエン溶液５mlに溶解
し、室温にて４日間放置した。析出した沈殿をろ取し、
目的物[無色粉末]167mg[83.8％]を得た。 ＴＬＣ[シリカゲル;酢酸エチル−酢酸−水(３:１:１):
Ｒf＝0.47 ＮＭＲ[90 MHz, CDCl3]δ: 0.88(3H,t), 1.23(32H,s),
2.89(6H,s),3.30〜3.63(13H,m), 3.80(4H,br.), 4.
28(2H,m), 5.03(1H,br.),6.79(1H,br.) ＩＲ[KBr]cm-1: 3275, 2920, 2850, 1719, 1693,
1555, 1472, 1405, 1275, 1200。
−３−Ｏ−(Ｎ−２′ −トリメチルアンモニオエチル)カ
ルバモイルグリセリン ブロマイド i) ３−Ｏ−(２′−ブ ロモエチル)カルバモイル−１−
Ｏ−オクタデシルグリセ リン ２−ベンジル−３−Ｏ−(２′−ブロモエチル)カルバモ
イル−１−オクタデシルグリセリン(参考例３で合成)94
9mg[1.623ミリモル]及び10％Pd/C 250mgに 90％酢酸水
溶液 40mlを加え、室温にて２時間 hydrogenolysisを行
う。触媒をろ別後、母液を減圧濃縮し残渣にn−ヘキサ
ン−酢酸エチル (２:１)溶液を加えて沈殿をろ取し、ア
ルコール体[無色粉末]785mg(97.8％)を得た。 ＴＬＣ[シリカゲル;n−ヘキサン−酢酸エチル(１:１)]:
Ｒf＝0.43 ＮＭＲ[90 MHz, CDCl3]δ: 0.88(3H,t), 1.24(32H,s),
2.85(1H,br.d), 3.31〜3.72(8H,m), 4.00(1H,m),
4.17(2H,m), 5.33(1H,br.) ＩＲ[KBr]cm-1: 3415, 3305, 2920, 2850, 1698,
1562, 1465, 1285ii) ３−Ｏ−(２′− ブロモエチル)カルバモイル−２
−Ｏ−ジメチルカルバ モイル−１−Ｏ−オクタデシルグ
リセリン i)で得たアルコール体495mg[１ミリモル]及びピリジン1
58mg[２ミリモル]を塩化メチレン３mlに溶解し、氷冷下
フエニルクロロホルメート 172mg[1.1ミリモル]のCH2Cl
2 溶液(１ml)を加えた後、室温にて2.5時間撹拌する。
常法処理の後、粗カーボネート811mgを得た。この粗カ
ーボネートのトルエン溶液(４ml)に20％ジメチルアミン
／トルエン溶液１mlを加え、室温にて２時間放置した。
反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマ
トグラフイー[シリカゲル:25g;溶出液:n−ヘキサン−酢
酸エチル(２:１)]にて精製し、ジメチルカルバモイル体
[無色固体],473mg[83.6％]を得た。 ＴＬＣ[シリカゲル;n−ヘキサン−酢酸エチル(２:１)]:
Ｒf＝0.22 ＮＭＲ[90 MHz, CDCl3]δ: 0.88(3H,t), 1.24(32H,s),
2.90(6H,s), 3.33〜3.72(8H,m), 4.30(2H,m), 5.05
(1H,quint), 5.22(1H,br) ＩＲ[KBr]cm-1: 3325, 2920, 2850, 1710, 1545,
1470, 1262, 1200, 1123iii) ２−Ｏ−ジメチルカルバモイル−１−Ｏ−オク タ
デシル−３−Ｏ−(２ ′ −トリメチルアンモニオエチル)
カルバモイルグリセリン ブロマイド ii)で得たジメチルカルバモイル体175mg[0.309ミリモ
ル]を20％トリメチルアミン／トルエン溶液５mlに溶解
し、室温にて４日間放置した。析出した沈殿をろ取し、
目的物[無色粉末]167mg[83.8％]を得た。 ＴＬＣ[シリカゲル;酢酸エチル−酢酸−水(３:１:１):
Ｒf＝0.47 ＮＭＲ[90 MHz, CDCl3]δ: 0.88(3H,t), 1.23(32H,s),
2.89(6H,s),3.30〜3.63(13H,m), 3.80(4H,br.), 4.
28(2H,m), 5.03(1H,br.),6.79(1H,br.) ＩＲ[KBr]cm-1: 3275, 2920, 2850, 1719, 1693,
1555, 1472, 1405, 1275, 1200。
【００４４】実施例１１２−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−オクタデシル−３−Ｏ−
(２ ′−トリメチルアン モニオエチル)カルバモイルグリ
セリン ブロマイド i) ２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−(２′−ブロモエチル)
カルバモイル−１−Ｏ− オクタデシルグリセリン 実施例１０-i)で合成したアルコ−ル体124mg[0.25ミリ
モル]をCHCl3 ３mlに溶解し、ピリジン2.5ml,無水酢酸
0.4mlを加えた後、室温にて13時間放置した。反応液に
エチルエーテルを加え、５％NaHCO3水溶液及び５％塩酸
水溶液にて洗浄し有機層は硫酸マグネシウムにて乾燥
後、溶媒を減圧留去。得られた粗生成物をカラムクロマ
トグラフイー[シリカゲル:４g;溶出液:n−ヘキサン−酢
酸エチル(４:１)]にて精製し、アセチル体[無色シロッ
プ]117mg[87.2％]を得た。 ＴＬＣ[シリカゲル;n−ヘキサン−酢酸エチル(２:１)]:
Ｒf＝0.44 ＮＭＲ[90 MHz, CDCl3]δ: 0.89(3H,t), 1.27(32H,s),
2.08(3H,s),3.35〜3.73(8H,m), 4.28(2H,m), 5.04
〜5.41(2H,m) ＩＲ[film]cm-1: 3325, 2910, 2840, 1735, 1700,
1530, 1465, 1368,1125ii) ２−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−オクタデシル−３−
Ｏ−(２′−トリメチルアンモニオエチル)カルバモイル
グリセリン ブロマイド i)で合成したアセチル体,115mg[0.214ミリモル]をトル
エン２mlに溶解し、20％トリメチルアミン／トルエン溶
液４mlを加えた後、室温にて２日間放置した。溶媒を減
圧留去し、残渣をクロロホルム−エチルエーテルより再
沈澱し、目的物[無色粉末]120mg[94.1％]を得た。 ＴＬＣ[シリカゲル;酢酸エチル−酢酸−水(３:１:１)]:
Ｒf＝0.62 ＮＭＲ[90 MHz, CDCl3]δ: 0.87(3H,t), 1.25(32H,s),
2.08(3H,s),3.32〜3.97(17H,m), 4.30(2H,m), 5.20
(1H,m), 6.82(1H,m) ＩＲ[KBr]cm-1: 3450, 2920, 2850, 1730, 1538,
1470, 1265, 1240,1128
(２ ′−トリメチルアン モニオエチル)カルバモイルグリ
セリン ブロマイド i) ２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−(２′−ブロモエチル)
カルバモイル−１−Ｏ− オクタデシルグリセリン 実施例１０-i)で合成したアルコ−ル体124mg[0.25ミリ
モル]をCHCl3 ３mlに溶解し、ピリジン2.5ml,無水酢酸
0.4mlを加えた後、室温にて13時間放置した。反応液に
エチルエーテルを加え、５％NaHCO3水溶液及び５％塩酸
水溶液にて洗浄し有機層は硫酸マグネシウムにて乾燥
後、溶媒を減圧留去。得られた粗生成物をカラムクロマ
トグラフイー[シリカゲル:４g;溶出液:n−ヘキサン−酢
酸エチル(４:１)]にて精製し、アセチル体[無色シロッ
プ]117mg[87.2％]を得た。 ＴＬＣ[シリカゲル;n−ヘキサン−酢酸エチル(２:１)]:
Ｒf＝0.44 ＮＭＲ[90 MHz, CDCl3]δ: 0.89(3H,t), 1.27(32H,s),
2.08(3H,s),3.35〜3.73(8H,m), 4.28(2H,m), 5.04
〜5.41(2H,m) ＩＲ[film]cm-1: 3325, 2910, 2840, 1735, 1700,
1530, 1465, 1368,1125ii) ２−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−オクタデシル−３−
Ｏ−(２′−トリメチルアンモニオエチル)カルバモイル
グリセリン ブロマイド i)で合成したアセチル体,115mg[0.214ミリモル]をトル
エン２mlに溶解し、20％トリメチルアミン／トルエン溶
液４mlを加えた後、室温にて２日間放置した。溶媒を減
圧留去し、残渣をクロロホルム−エチルエーテルより再
沈澱し、目的物[無色粉末]120mg[94.1％]を得た。 ＴＬＣ[シリカゲル;酢酸エチル−酢酸−水(３:１:１)]:
Ｒf＝0.62 ＮＭＲ[90 MHz, CDCl3]δ: 0.87(3H,t), 1.25(32H,s),
2.08(3H,s),3.32〜3.97(17H,m), 4.30(2H,m), 5.20
(1H,m), 6.82(1H,m) ＩＲ[KBr]cm-1: 3450, 2920, 2850, 1730, 1538,
1470, 1265, 1240,1128
【００４５】実施例１２３−Ｏ−（２′−ジメチルアミノエチル)カルバモイル
− ２−Ｏ−ジメチルカルバモイル−１−Ｏ−オクタデシ
ルグリセリン・ハイドロクロライド ２−Ｏ−ジメチルカルバモイル−１−Ｏ−オクタデシル
グリセリン 306mg[0.736ミリモル],ピリジン116mg[1.4
72ミリモル]を塩化メチレン５mlに溶解し、フエニルク
ロロホルメート127mg[0.810ミリモル]を加えた後、室温
にて40分間撹拌した。常法処理の後、得られた粗カーボ
ネートをジメチルエチレンジアミン162μl[1.472ミリモ
ル]と共に 70℃にて14時間加熱した。冷後、粗生成物を
カラムクロマトグラフイー[シリカゲル:20g;溶出液:n−
ヘキサン−酢酸エチル(１:４)及びクロロホルム−メタ
ノール(10:１)]にて精製し、目的物[Free Base][無色油
状物]374mg[95.9％]を得た。このFree Base 38mgをエチ
ルエーテルに溶解し、氷冷下、塩化水素ガスにて処理
し、塩酸塩[無色粉末]41mgを得た。 ＜Free Base＞ ＴＬＣ[シリカゲル;クロロホルム−メタノ−ル(５:
１)]:Ｒf＝0.30 ＮＭＲ[90 MHz, CDCl3]δ:0.88(3H,t), 1.23(32H,s),
2.22(6H,s), 2.40(2H,t), 2.90(6H,s), 3.26(2H,q),
3.42(2H,t), 3.57(2H,d), 4.28(2H,m), 5.05(1H,qu
int), 5.18(1H,br.) ＩＲ[film]cm-1: 3330, 2930, 2850, 1710, 1465, 140
0, 1259, 1193
− ２−Ｏ−ジメチルカルバモイル−１−Ｏ−オクタデシ
ルグリセリン・ハイドロクロライド ２−Ｏ−ジメチルカルバモイル−１−Ｏ−オクタデシル
グリセリン 306mg[0.736ミリモル],ピリジン116mg[1.4
72ミリモル]を塩化メチレン５mlに溶解し、フエニルク
ロロホルメート127mg[0.810ミリモル]を加えた後、室温
にて40分間撹拌した。常法処理の後、得られた粗カーボ
ネートをジメチルエチレンジアミン162μl[1.472ミリモ
ル]と共に 70℃にて14時間加熱した。冷後、粗生成物を
カラムクロマトグラフイー[シリカゲル:20g;溶出液:n−
ヘキサン−酢酸エチル(１:４)及びクロロホルム−メタ
ノール(10:１)]にて精製し、目的物[Free Base][無色油
状物]374mg[95.9％]を得た。このFree Base 38mgをエチ
ルエーテルに溶解し、氷冷下、塩化水素ガスにて処理
し、塩酸塩[無色粉末]41mgを得た。 ＜Free Base＞ ＴＬＣ[シリカゲル;クロロホルム−メタノ−ル(５:
１)]:Ｒf＝0.30 ＮＭＲ[90 MHz, CDCl3]δ:0.88(3H,t), 1.23(32H,s),
2.22(6H,s), 2.40(2H,t), 2.90(6H,s), 3.26(2H,q),
3.42(2H,t), 3.57(2H,d), 4.28(2H,m), 5.05(1H,qu
int), 5.18(1H,br.) ＩＲ[film]cm-1: 3330, 2930, 2850, 1710, 1465, 140
0, 1259, 1193
【００４６】実施例１３２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−[ (１′−メチルピリジニオ−
２′−イル)メチル]カル バモイル−１−Ｏ−オクタデシ
ルカルバモイルグリセリン・ヨ−ジド i)２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−[Ｎ−(２′−ピリジルメチ
ル)]カルバモイル−１−Ｏ−オクタデシルカルバモイル
グリセリン ２−Ｏ−メチル−１−Ｏ−オクタデシルカルバモイルグ
リセリン402mg[１ミリモル],フエニルクロロホルメート
172mg[1.1ミリモル],ピリジン158mg[２ミリモル]及び塩
化メチレン３mlより合成した粗カーボネート567 mgに２
−(アミノメチル)ピリジン122μl[1.2ミリモル],クロロ
ホルム１mlを加え、12時間加熱還流した。反応液を減圧
濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフイー
［シリカゲル;20g;溶出液:n−ヘキサン−酢酸エチル
(１:３)]にて精製し、目的物[無色固形物]454mg[84.7
％]を得た。 ＴＬＣ[シリカゲル;n−ヘキサン−酢酸エチル(１:３)]:
Ｒf＝0.21 ＮＭＲ[90 MHz, CDCl3]δ: 0.87(3H,t), 1.25(32H,s),
3.15(2H,q), 3.43(3H,s), 3.59(1H,quint), 4.18(4
H,m), 4.50(2H,d), 4.90(1H,br.),6.00(1H,br.), 7.
22(2H,m), 7.65(1H,m), 8.52(1H,m) ＩＲ[KBr]cm-1: 3320, 2925, 2850, 1695, 1535,
1470, 1260, 1250ii)２−Ｏ−メチル−３− Ｏ−[(１′−メチルピリジニ
オ−２′−イルメチル]カルバモイル−１−Ｏ−オクタ
デシルカルバモイルグリセリ ン・ヨ−ジド i)で合成した化合物170mg[0.317ミリモル]をクロロホル
ム0.5ml,エチルエーテル６mlに溶解し、ヨウ化メチル13
5mg[0.952ミリモル]を加えた後、遮光して室温にて14日
間放置した。析出した沈殿をろ取し、目的物(淡黄色粉
末)123mg[57.1％]を得た。 ＴＬＣ[シリカゲル;クロロホルム−メタノール(３:
１)]:Ｒf＝0.20 ＮＭＲ[90 MHz, CDCl3]δ: 0.87(3H,t), 1.24(32H,s),
3.12(2H,q),3.42(3H,s),3.59(1H,quint), 4.15(4H,
m), 4.55(3H,s), 4.89(2H,d),5.20(1H,br.),7.04(1H,
br.), 7.85〜8.23(2H,m),8.46(1H,t),9.19(1H,d) ＩＲ[KBr]cm-1: 3340, 2920, 2850, 1698, 1635, 1530,
1470, 1260
２′−イル)メチル]カル バモイル−１−Ｏ−オクタデシ
ルカルバモイルグリセリン・ヨ−ジド i)２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−[Ｎ−(２′−ピリジルメチ
ル)]カルバモイル−１−Ｏ−オクタデシルカルバモイル
グリセリン ２−Ｏ−メチル−１−Ｏ−オクタデシルカルバモイルグ
リセリン402mg[１ミリモル],フエニルクロロホルメート
172mg[1.1ミリモル],ピリジン158mg[２ミリモル]及び塩
化メチレン３mlより合成した粗カーボネート567 mgに２
−(アミノメチル)ピリジン122μl[1.2ミリモル],クロロ
ホルム１mlを加え、12時間加熱還流した。反応液を減圧
濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフイー
［シリカゲル;20g;溶出液:n−ヘキサン−酢酸エチル
(１:３)]にて精製し、目的物[無色固形物]454mg[84.7
％]を得た。 ＴＬＣ[シリカゲル;n−ヘキサン−酢酸エチル(１:３)]:
Ｒf＝0.21 ＮＭＲ[90 MHz, CDCl3]δ: 0.87(3H,t), 1.25(32H,s),
3.15(2H,q), 3.43(3H,s), 3.59(1H,quint), 4.18(4
H,m), 4.50(2H,d), 4.90(1H,br.),6.00(1H,br.), 7.
22(2H,m), 7.65(1H,m), 8.52(1H,m) ＩＲ[KBr]cm-1: 3320, 2925, 2850, 1695, 1535,
1470, 1260, 1250ii)２−Ｏ−メチル−３− Ｏ−[(１′−メチルピリジニ
オ−２′−イルメチル]カルバモイル−１−Ｏ−オクタ
デシルカルバモイルグリセリ ン・ヨ−ジド i)で合成した化合物170mg[0.317ミリモル]をクロロホル
ム0.5ml,エチルエーテル６mlに溶解し、ヨウ化メチル13
5mg[0.952ミリモル]を加えた後、遮光して室温にて14日
間放置した。析出した沈殿をろ取し、目的物(淡黄色粉
末)123mg[57.1％]を得た。 ＴＬＣ[シリカゲル;クロロホルム−メタノール(３:
１)]:Ｒf＝0.20 ＮＭＲ[90 MHz, CDCl3]δ: 0.87(3H,t), 1.24(32H,s),
3.12(2H,q),3.42(3H,s),3.59(1H,quint), 4.15(4H,
m), 4.55(3H,s), 4.89(2H,d),5.20(1H,br.),7.04(1H,
br.), 7.85〜8.23(2H,m),8.46(1H,t),9.19(1H,d) ＩＲ[KBr]cm-1: 3340, 2920, 2850, 1698, 1635, 1530,
1470, 1260
【００４７】実施例１４１−Ｏ−(３−ジメチルアミノプロピル)カルバモイル−
２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−オクタデシルカルバモイルグ
リ セリン １−Ｏ−オクタデシルカルバモイル−２−Ｏ−メチル−
３−Ｏ−フエノキシカルボニルグリセリン1.5g(2.9ミリ
モル)にasym−ジメチルジアミノプロパン355mg(3.48ミ
リモル)を加え、70℃,５時間加熱する。反応液をシリカ
ゲル(28g)に吸着,クロロホルム,メタノール(19:１)にて
溶出して、溶出液を減圧下に濃縮乾固して、残渣をアセ
トンより再結晶して無色結晶1.53g(収率100％)を得た。 ＴＬＣ,silicagel,n−BuOH, AcOH, H2O(４:１:１)Ｒf＝
0.31 IR(KBr)cm-1:3330, 2920, 2850, 2750, 1690, 153
0, 1470, 1275, 1260, 1250, 1230,1140, 1100, 10
70, 1040 ＮＭＲ(60 MC, CDCl3)δ: 0.88(3H) 1.25(32H) 2.22(6
H) 2.37(2H) 3.20(4H) 3.45(3H) 3.72(1H) 4.17(4H)
4.67(1H) 5.57(1H)
２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−オクタデシルカルバモイルグ
リ セリン １−Ｏ−オクタデシルカルバモイル−２−Ｏ−メチル−
３−Ｏ−フエノキシカルボニルグリセリン1.5g(2.9ミリ
モル)にasym−ジメチルジアミノプロパン355mg(3.48ミ
リモル)を加え、70℃,５時間加熱する。反応液をシリカ
ゲル(28g)に吸着,クロロホルム,メタノール(19:１)にて
溶出して、溶出液を減圧下に濃縮乾固して、残渣をアセ
トンより再結晶して無色結晶1.53g(収率100％)を得た。 ＴＬＣ,silicagel,n−BuOH, AcOH, H2O(４:１:１)Ｒf＝
0.31 IR(KBr)cm-1:3330, 2920, 2850, 2750, 1690, 153
0, 1470, 1275, 1260, 1250, 1230,1140, 1100, 10
70, 1040 ＮＭＲ(60 MC, CDCl3)δ: 0.88(3H) 1.25(32H) 2.22(6
H) 2.37(2H) 3.20(4H) 3.45(3H) 3.72(1H) 4.17(4H)
4.67(1H) 5.57(1H)
【００４８】実施例１５２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−オクタデシルカルバモイル−
１−Ｏ−(３−トリメ チルアンモニオプロピル)カルバモ
イルグリセリン-イオダイド 実施例１４で得たジメチルアミノプロピル体450mg(0.85
ミリモル)をヨウ化メチル１mlに溶かし、室温にて18時
間放置して、反応液を減圧下に濃縮乾固する。残渣をア
セトン１ml,エーテル４mlより再結晶して無色粉末507mg
(収率88.8％)を得た。 ＴＬＣ,silicagel,n−BuOH, AcOH, H2O(4:1:1)Rf＝0.27 ＩＲ(KBr)cm-1;3300, 2920, 2850, 1695, 1430, 1
465, 1260, 1150 ＮＭＲ(60 MC, CDCl3)δ:0.87(3H) 1.25(32H) 2.18(2
H) 3.17 (4H) 3.38(9H) 3.43(3H) 3.63(1H) 3.78(2
H) 4.15(4H) 5.07(1H) 6.07(1H) 元素分析:Ｃ30Ｈ62Ｎ2Ｏ5I−1.2Ｈ2Ｏ 計算値:Ｃ,51.97 Ｈ,9.36 Ｎ,6.06 実験値:Ｃ,51.93 Ｈ,9.38 Ｎ,6.31
１−Ｏ−(３−トリメ チルアンモニオプロピル)カルバモ
イルグリセリン-イオダイド 実施例１４で得たジメチルアミノプロピル体450mg(0.85
ミリモル)をヨウ化メチル１mlに溶かし、室温にて18時
間放置して、反応液を減圧下に濃縮乾固する。残渣をア
セトン１ml,エーテル４mlより再結晶して無色粉末507mg
(収率88.8％)を得た。 ＴＬＣ,silicagel,n−BuOH, AcOH, H2O(4:1:1)Rf＝0.27 ＩＲ(KBr)cm-1;3300, 2920, 2850, 1695, 1430, 1
465, 1260, 1150 ＮＭＲ(60 MC, CDCl3)δ:0.87(3H) 1.25(32H) 2.18(2
H) 3.17 (4H) 3.38(9H) 3.43(3H) 3.63(1H) 3.78(2
H) 4.15(4H) 5.07(1H) 6.07(1H) 元素分析:Ｃ30Ｈ62Ｎ2Ｏ5I−1.2Ｈ2Ｏ 計算値:Ｃ,51.97 Ｈ,9.36 Ｎ,6.06 実験値:Ｃ,51.93 Ｈ,9.38 Ｎ,6.31
【００４９】実施例１６１−Ｏ−(Ｎ−ジメチルアミノエチル)カルバモイル−３
−Ｏ−オクタデシルグリセリン 実施例１で得たジメチルアミノエチル体3.5g(6.33ミリ
モル)を50％酢酸35mlに溶かしパラジウム炭素300mg存在
下、水素気流中一夜室温にてかきまぜ、不溶物をろ去
し、母液を減圧下に濃縮乾固し、目的物(無色固形物)3.
0gを得た。 ＴＬＣ,silicagel, CHCl3, MeOH, H2O(65:25:4)Rf＝0.3
3
−Ｏ−オクタデシルグリセリン 実施例１で得たジメチルアミノエチル体3.5g(6.33ミリ
モル)を50％酢酸35mlに溶かしパラジウム炭素300mg存在
下、水素気流中一夜室温にてかきまぜ、不溶物をろ去
し、母液を減圧下に濃縮乾固し、目的物(無色固形物)3.
0gを得た。 ＴＬＣ,silicagel, CHCl3, MeOH, H2O(65:25:4)Rf＝0.3
3
【００５０】実施例１７１−オクタデシルオキシ−２−フタルイミド−３−
[(２ ′−Ｎ,Ｎ−ジメチル アミ ノエチル)カルバモイルオ
キシ]プロパン 参考例４-ii) で得た１−オクタデシルオキシ−２−ア
ミノ−３−（２′−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル)カル
バモイルオキシプロパン287mgをクロロホルム３mlに溶
解し、カルボエトキシフタルイミド151.3mgおよびトリ
エチルアミン69mgを加えた。室温で２日間かきまぜたの
ち、反応液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフイーに付して精製をおこなった。(溶出液n−ヘキサ
ン−酢酸エチル10:１) 無色固体292mgを得た。 ＩＲ(film,cm-1) 3360, 2920, 2850, 1775, 1710, 152
0, 1470, 1382, 1250,1120, 1035, 875 ＮＭＲ(90 MHz, CDCl3)δ 0.87(3H,t) 1.17,1.25(32H,
m) 2.15(6H,s) 2.31(2H,t) 3.17(2H,m) 3.40(2H,m)
3.84(2H,m) 4.4-4.9(3H,m) 5.15(1H,br,NH) 7.6-
8.0(4H,m)
[(２ ′−Ｎ,Ｎ−ジメチル アミ ノエチル)カルバモイルオ
キシ]プロパン 参考例４-ii) で得た１−オクタデシルオキシ−２−ア
ミノ−３−（２′−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル)カル
バモイルオキシプロパン287mgをクロロホルム３mlに溶
解し、カルボエトキシフタルイミド151.3mgおよびトリ
エチルアミン69mgを加えた。室温で２日間かきまぜたの
ち、反応液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフイーに付して精製をおこなった。(溶出液n−ヘキサ
ン−酢酸エチル10:１) 無色固体292mgを得た。 ＩＲ(film,cm-1) 3360, 2920, 2850, 1775, 1710, 152
0, 1470, 1382, 1250,1120, 1035, 875 ＮＭＲ(90 MHz, CDCl3)δ 0.87(3H,t) 1.17,1.25(32H,
m) 2.15(6H,s) 2.31(2H,t) 3.17(2H,m) 3.40(2H,m)
3.84(2H,m) 4.4-4.9(3H,m) 5.15(1H,br,NH) 7.6-
8.0(4H,m)
【００５１】実施例１８１−オクタデシルオキシ−２−(１−ピロリジル)−３−
(２′−ジメチルアミ ノエチルカルバモイルオキシ)プロ
パン ３−オクタデシルオキシ−２−ピロリジル−１−プロパ
ノール397mgをジクロルメタン５mlに溶解し、氷冷下、
ピリジン158mgおよびクロルギ酸フエニル156mgを加え
た。室温にて１時間かきまぜた後、クロロホルム20ml,
水10mlを加えて分液し、有機層を重曹水で洗ったのち、
乾燥濃縮してギ酸エステル体を得た。このものに、asym
-ジメチルエチレンジアミン1.5mlを加え、70℃で４時間
加熱した。反応液をシリカゲルクロマトグラフイーに付
し(溶出液 クロロホルム−メタノ−ル−水 65:25:4)
目的物200mgを得た。淡褐色固体 ＩＲ(KBr,cm-1) 3340, 2920, 2850, 2798, 1692,
1542, 1470, 1385,1280, 1130 ＮＭＲ(90 MHz, CDCl3) 0.87(3H,t) 1.25(32H,m) 1.7
7(4H,m) 2.20(6H,s)2.37(2H,t) 2.70(5H,m) 3.20(2H,
t) 3.40(2H,t) 3.55(2H,d) 4.25(2H,m)5.28(1H,br,N
H) ＴＬＣ Rf＝0.33 (CHCl3-MeOH-H2O 65:25:4)
(２′−ジメチルアミ ノエチルカルバモイルオキシ)プロ
パン ３−オクタデシルオキシ−２−ピロリジル−１−プロパ
ノール397mgをジクロルメタン５mlに溶解し、氷冷下、
ピリジン158mgおよびクロルギ酸フエニル156mgを加え
た。室温にて１時間かきまぜた後、クロロホルム20ml,
水10mlを加えて分液し、有機層を重曹水で洗ったのち、
乾燥濃縮してギ酸エステル体を得た。このものに、asym
-ジメチルエチレンジアミン1.5mlを加え、70℃で４時間
加熱した。反応液をシリカゲルクロマトグラフイーに付
し(溶出液 クロロホルム−メタノ−ル−水 65:25:4)
目的物200mgを得た。淡褐色固体 ＩＲ(KBr,cm-1) 3340, 2920, 2850, 2798, 1692,
1542, 1470, 1385,1280, 1130 ＮＭＲ(90 MHz, CDCl3) 0.87(3H,t) 1.25(32H,m) 1.7
7(4H,m) 2.20(6H,s)2.37(2H,t) 2.70(5H,m) 3.20(2H,
t) 3.40(2H,t) 3.55(2H,d) 4.25(2H,m)5.28(1H,br,N
H) ＴＬＣ Rf＝0.33 (CHCl3-MeOH-H2O 65:25:4)
【００５２】参考例５２-メトキシ−３−オクタデシルカルバモイルオキシプ
ロ ピルアミン ２−メトキシ−３−オクタデシルカルバモイルオキシ−
１−プロパノール４g(10ミリモル)、フタルイミド2.94g
(20ミリモル)およびトリフエニルホスフイン5.24g(20ミ
リモル)の無水テトラヒドロフラン100ml溶液にジエチル
ジアゾカルボキシレート3.48g(20ミリモル)を滴下し
た。更に室温で40時間かきまぜた後、反応液を減圧下に
乾固した。残留物をシリカゲル100gカラムクロマトグラ
フイーに付し分離精製した。n−ヘキサン−酢酸エチル
(４:１)溶出液から粗フタルイミド体5.7gを得た。この
ものにメタノール100mlおよびヒドラジンハイドレート
0.5mlを加え２時間加熱還流した。反応液を減圧下に乾
固し、残留物にクロロホルムを加え不溶物をろ過して除
いた。母液を減圧下に乾固し、残留物をシリカゲル80g
カラムクロマトグラフイーに付し分離精製した。クロロ
ホルム−メタノール−トリエチルアミン(95:５:0.125)
溶出液から目的物を無色粉末として得た。収量2.7g(68
％) ＩＲ(KBr)cm-1: 3350(NH2), 2915(CH), 2845(CH), 1690
(C＝O), 1520(CONH),1469(CH2), 1273 ＮＭＲδ(CDCl3): 0.87(3H), 1.23(32H), 2.7-2.95(2
H,CH 2NH2), 3.03-3.4(3H,CH＋CONHCH 2), 3.43(3H,s,O
CH3), 4.14(2H,d,J＝4,8Hz,CH2O), 4.7-4.95(CONH)
ロ ピルアミン ２−メトキシ−３−オクタデシルカルバモイルオキシ−
１−プロパノール４g(10ミリモル)、フタルイミド2.94g
(20ミリモル)およびトリフエニルホスフイン5.24g(20ミ
リモル)の無水テトラヒドロフラン100ml溶液にジエチル
ジアゾカルボキシレート3.48g(20ミリモル)を滴下し
た。更に室温で40時間かきまぜた後、反応液を減圧下に
乾固した。残留物をシリカゲル100gカラムクロマトグラ
フイーに付し分離精製した。n−ヘキサン−酢酸エチル
(４:１)溶出液から粗フタルイミド体5.7gを得た。この
ものにメタノール100mlおよびヒドラジンハイドレート
0.5mlを加え２時間加熱還流した。反応液を減圧下に乾
固し、残留物にクロロホルムを加え不溶物をろ過して除
いた。母液を減圧下に乾固し、残留物をシリカゲル80g
カラムクロマトグラフイーに付し分離精製した。クロロ
ホルム−メタノール−トリエチルアミン(95:５:0.125)
溶出液から目的物を無色粉末として得た。収量2.7g(68
％) ＩＲ(KBr)cm-1: 3350(NH2), 2915(CH), 2845(CH), 1690
(C＝O), 1520(CONH),1469(CH2), 1273 ＮＭＲδ(CDCl3): 0.87(3H), 1.23(32H), 2.7-2.95(2
H,CH 2NH2), 3.03-3.4(3H,CH＋CONHCH 2), 3.43(3H,s,O
CH3), 4.14(2H,d,J＝4,8Hz,CH2O), 4.7-4.95(CONH)
【００５３】実施例１９２−ジメチルアミノエチル [(３−オクタデシルカルバ
モイルオキシ−２−メトキシ)プロピル]カルバメ−ト Ｎ,Ｎ−ジメチルエタノールアミン223mg(2.5ミリモル)
およびトリエチルアミン253mg(2.5ミリモル)の塩化メチ
レン５ml溶液に氷冷撹拌下にフエニルクロロホルメート
391mg(2.5ミリモル)を滴下した。更に氷冷下に10分、室
温30分かきまぜた後、反応液を塩化メチレンで希釈し１
％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒留去して粗２−ジメチルアミノエチル
フエニルカーボネートを無色油として465mg得た。この
ものに参考例５で得られた化合物880mg(2.2ミリモル)を
加え90℃で２時間加温した。反応液をシリカゲル(40g)
カラムクロマトグラフイーに付し分離精製した。n−ヘ
キサン−酢酸エチル (１:４)溶出液で不純物を除いた
後、クロロホルム−メタノール(10:１)溶出液から、目
的物を無色粉末として得た。収量800mg(71％) ＩＲ(KBr)cm-1: 3300(NH), 2920(CH), 2850(CH), 16
95(CO), 1532(CONH),1472(CH2), 1277(CONH), 1155 ＮＭＲ(CDCl3)δ: 0.87(3H), 1.25(32H), 2.26(6H,s,
NMe2), 2.53(2H,t,J＝5.9Hz,CH 2N), 3.03-3.5(5H),
3.40(3H,s,OCH3), 4.12(2H,d,J＝4.5Hz,CHCH 2O), 4.1
6(2H,t,J＝5.9Hz,OCH 2CH2N), 4.8(1H,CONH), 5.18(1H,
CONH)
モイルオキシ−２−メトキシ)プロピル]カルバメ−ト Ｎ,Ｎ−ジメチルエタノールアミン223mg(2.5ミリモル)
およびトリエチルアミン253mg(2.5ミリモル)の塩化メチ
レン５ml溶液に氷冷撹拌下にフエニルクロロホルメート
391mg(2.5ミリモル)を滴下した。更に氷冷下に10分、室
温30分かきまぜた後、反応液を塩化メチレンで希釈し１
％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒留去して粗２−ジメチルアミノエチル
フエニルカーボネートを無色油として465mg得た。この
ものに参考例５で得られた化合物880mg(2.2ミリモル)を
加え90℃で２時間加温した。反応液をシリカゲル(40g)
カラムクロマトグラフイーに付し分離精製した。n−ヘ
キサン−酢酸エチル (１:４)溶出液で不純物を除いた
後、クロロホルム−メタノール(10:１)溶出液から、目
的物を無色粉末として得た。収量800mg(71％) ＩＲ(KBr)cm-1: 3300(NH), 2920(CH), 2850(CH), 16
95(CO), 1532(CONH),1472(CH2), 1277(CONH), 1155 ＮＭＲ(CDCl3)δ: 0.87(3H), 1.25(32H), 2.26(6H,s,
NMe2), 2.53(2H,t,J＝5.9Hz,CH 2N), 3.03-3.5(5H),
3.40(3H,s,OCH3), 4.12(2H,d,J＝4.5Hz,CHCH 2O), 4.1
6(2H,t,J＝5.9Hz,OCH 2CH2N), 4.8(1H,CONH), 5.18(1H,
CONH)
【００５４】実施例２０２−トリメチルアンモニオエチル Ｎ−[２−(メトキシ
−３−オクタデシルオキシ)プロピル]カ−バメイト ヨ
−ダイド 実施例１９で得られた化合物258mg(０．５ミリモル)の
エーテル５ml溶液にヨウ化メチル355mg(2.5ミリモル)を
加え室温で一夜放置した。析出物をろ取して目的物を無
色結晶として得た。収量305mg(93％) ＩＲ(KBr)cm-1:3325(NH), 2920(CH), 2850(CH), 172
8(CO), 1708(CO), 1530(CONH), 1469(CH2), 1257(C
ONH) ＮＭＲδ(CDCl3):0.87(3H), 1.26(32H), 3.02-3.45(5
H), 3.43(3H,s,OCH3), 3.53(9H,s,NMe3), 3.95-4.20
(4H,OCH2＋CH2N), 4.50-4.70(2H,CH 2CH2N),5.07(1H,N
H), 6.15(1H,NH)
−３−オクタデシルオキシ)プロピル]カ−バメイト ヨ
−ダイド 実施例１９で得られた化合物258mg(０．５ミリモル)の
エーテル５ml溶液にヨウ化メチル355mg(2.5ミリモル)を
加え室温で一夜放置した。析出物をろ取して目的物を無
色結晶として得た。収量305mg(93％) ＩＲ(KBr)cm-1:3325(NH), 2920(CH), 2850(CH), 172
8(CO), 1708(CO), 1530(CONH), 1469(CH2), 1257(C
ONH) ＮＭＲδ(CDCl3):0.87(3H), 1.26(32H), 3.02-3.45(5
H), 3.43(3H,s,OCH3), 3.53(9H,s,NMe3), 3.95-4.20
(4H,OCH2＋CH2N), 4.50-4.70(2H,CH 2CH2N),5.07(1H,N
H), 6.15(1H,NH)
【００５５】実施例２１２−ジメチルアミノエチル Ｎ−アセチル−Ｎ−[(２−
メトキシ−３−オクタデシルカルバモイルオキシ)プロ
ピ ル]カ−バメイト 実施例１９で得られた化合物145mg(0.28ミリモル)を無
水テトラヒドロフラン１mlに溶かし氷冷撹拌下にn−ブ
チルリチウム0.18ml(1.55規定, 0.28ミリモル）を滴下
した。この溶液を無水酢酸中に一度に注いだ。反応液を
クロロホルムで希釈し、１％炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し残留物
をシリカゲル５ｇカラムクロマトグラフイーに付し分離
精製した。酢酸エチル−アセトン(15:１)溶出液から目
的物を無色粉末として得た。収量25mg(16％) ＩＲ(KBr)cm-1: 3330(NH), 2915(CH), 2845(CH), 17
35sh(CO), 1720(CO),1525(CONH), 1465(CH2), 1373,
1247, 1189, 1152 ＮＭＲ δ(CDCl3): 0.87(3H), 1.25(32H), 2.27(6H,
s,NMe2), 2.48(3H,s,COCH3), 2.61(2H,t,J＝6.0Hz,CH2
N), 3.03-3.30(2H,NHCH 2), 3.38(3H,s,OCH3),3.5-3.7
(1H,CH), 3.84-3.96(2H,m,CH2N), 4.03-4.17(2H,m,CH
2O), 4.29(2H,t,J＝6.0Hz,OCH 2CH2N), 4.78(1H,NH)
メトキシ−３−オクタデシルカルバモイルオキシ)プロ
ピ ル]カ−バメイト 実施例１９で得られた化合物145mg(0.28ミリモル)を無
水テトラヒドロフラン１mlに溶かし氷冷撹拌下にn−ブ
チルリチウム0.18ml(1.55規定, 0.28ミリモル）を滴下
した。この溶液を無水酢酸中に一度に注いだ。反応液を
クロロホルムで希釈し、１％炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し残留物
をシリカゲル５ｇカラムクロマトグラフイーに付し分離
精製した。酢酸エチル−アセトン(15:１)溶出液から目
的物を無色粉末として得た。収量25mg(16％) ＩＲ(KBr)cm-1: 3330(NH), 2915(CH), 2845(CH), 17
35sh(CO), 1720(CO),1525(CONH), 1465(CH2), 1373,
1247, 1189, 1152 ＮＭＲ δ(CDCl3): 0.87(3H), 1.25(32H), 2.27(6H,
s,NMe2), 2.48(3H,s,COCH3), 2.61(2H,t,J＝6.0Hz,CH2
N), 3.03-3.30(2H,NHCH 2), 3.38(3H,s,OCH3),3.5-3.7
(1H,CH), 3.84-3.96(2H,m,CH2N), 4.03-4.17(2H,m,CH
2O), 4.29(2H,t,J＝6.0Hz,OCH 2CH2N), 4.78(1H,NH)
【００５６】実施例２２２−トリメチルアンモニオエチル Ｎ−アセチル−Ｎ−
[(２−メトオキシ−３−オクタデシルカルバモイルオキ
シ)プロピル]カ−バメイト ヨ−ダイド 実施例２１で得られた化合物25mg(0.045ミリモル)をエ
ーテル0.5mlに溶かし、この溶液にヨウ化メチル32mg(0.
225ミリモル)を加えて室温で一夜放置した。析出物をろ
取して目的物を無色結晶として得た。収量25mg(80％) ＩＲ(KBr)cm-1: 2910(CH), 2845(CH), 1707(CO), 15
28(CONH), 1466(CH2), 1255, 1190, 1150 ＮＭＲ δ(CDCl3): 0.87(3H), 1.25(32H), 2.51(3H,
s,COCH3), 3.03-3.25(2H,NHCH2), 3.32(3H,s,OCH3),
3.55(9H,s,NMe3), 3.5-3.7(1H,CH), 3.85-4.5(6H),
4.6-4.8(2H,OCH 2CH2N), 5.47(1H,NH)
[(２−メトオキシ−３−オクタデシルカルバモイルオキ
シ)プロピル]カ−バメイト ヨ−ダイド 実施例２１で得られた化合物25mg(0.045ミリモル)をエ
ーテル0.5mlに溶かし、この溶液にヨウ化メチル32mg(0.
225ミリモル)を加えて室温で一夜放置した。析出物をろ
取して目的物を無色結晶として得た。収量25mg(80％) ＩＲ(KBr)cm-1: 2910(CH), 2845(CH), 1707(CO), 15
28(CONH), 1466(CH2), 1255, 1190, 1150 ＮＭＲ δ(CDCl3): 0.87(3H), 1.25(32H), 2.51(3H,
s,COCH3), 3.03-3.25(2H,NHCH2), 3.32(3H,s,OCH3),
3.55(9H,s,NMe3), 3.5-3.7(1H,CH), 3.85-4.5(6H),
4.6-4.8(2H,OCH 2CH2N), 5.47(1H,NH)
【００５７】実施例２３３−オクタデシルカルバモイル−２−メチル−１−(ピ
リ ジン−３−イル)カルバモイルグリセロール ニコチン酸０．６１５g(５ミリモル),ジフェニルホスホ
リルアジド１．５１５g(５．０５ミリモル),トリエチル
アミン０．６gをトルエン１０mlに溶かし、室温にて２
時間かきまぜてから、１時間加熱還流した。反応液を約
半分まで濃縮してから、３−オクタデシルカルバモイル
−２−メチルグリセロール１．９ｇ（４．７４ミリモ
ル)を加えて、１００℃,一夜加熱し、反応液を減圧下に
濃縮乾固して、残渣をシリカゲル(２５g)溶出液,クロロ
ホルムにて精製して無色結晶１．７４g(収率７０．４
％)を得た。 ＴＬＣ,Silica gel,CHCl3,MeOH(19:1) Ｒf＝0.27, 単
一スポット ＮＭＲ(60MC,CDCl3)δ: 0.97(3H), 1.25(32H), 3.17(2
H), 3.47(3H), 3.67(1H), 4.23(2H), 4.33(2H), 7.23(1
H), 7.95(1H)
リ ジン−３−イル)カルバモイルグリセロール ニコチン酸０．６１５g(５ミリモル),ジフェニルホスホ
リルアジド１．５１５g(５．０５ミリモル),トリエチル
アミン０．６gをトルエン１０mlに溶かし、室温にて２
時間かきまぜてから、１時間加熱還流した。反応液を約
半分まで濃縮してから、３−オクタデシルカルバモイル
−２−メチルグリセロール１．９ｇ（４．７４ミリモ
ル)を加えて、１００℃,一夜加熱し、反応液を減圧下に
濃縮乾固して、残渣をシリカゲル(２５g)溶出液,クロロ
ホルムにて精製して無色結晶１．７４g(収率７０．４
％)を得た。 ＴＬＣ,Silica gel,CHCl3,MeOH(19:1) Ｒf＝0.27, 単
一スポット ＮＭＲ(60MC,CDCl3)δ: 0.97(3H), 1.25(32H), 3.17(2
H), 3.47(3H), 3.67(1H), 4.23(2H), 4.33(2H), 7.23(1
H), 7.95(1H)
【００５８】実施例２４３−[(３−オクタデシルカルバモイルオキシ−２−メト
キシプロポキシ)カル ボニ ルアミノ]−１−メチルピリジ
ニウム イオダイド 実施例２３で得たピリジン誘導体３００mg(０．５７ミ
リモル)をヨウ化メチル２ml,ジクロロメタン２mlに溶か
し室温にて２日間放置した。反応液を減圧下に濃縮乾固
して、残渣をn−ヘキサンにて洗って無色粉末３７５mg
(収率１００％)を得た。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1: 3310, 2920, 2850, 1730, 1695, 155
0, 1510, 1460, 1270,1240, 1160, 1060 ＮＭＲ(60MC,CDCl3)δ: 0.87(3H), 1.25(32H), 3.17(2
H), 3.45(3H), 3.70(1H), 4.20(4H), 4.50(3H), 5.13(1
H), 7.90(1H), 8.70(1H), 8.87(1H), 9.38(1H),9.93(1
H)
キシプロポキシ)カル ボニ ルアミノ]−１−メチルピリジ
ニウム イオダイド 実施例２３で得たピリジン誘導体３００mg(０．５７ミ
リモル)をヨウ化メチル２ml,ジクロロメタン２mlに溶か
し室温にて２日間放置した。反応液を減圧下に濃縮乾固
して、残渣をn−ヘキサンにて洗って無色粉末３７５mg
(収率１００％)を得た。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1: 3310, 2920, 2850, 1730, 1695, 155
0, 1510, 1460, 1270,1240, 1160, 1060 ＮＭＲ(60MC,CDCl3)δ: 0.87(3H), 1.25(32H), 3.17(2
H), 3.45(3H), 3.70(1H), 4.20(4H), 4.50(3H), 5.13(1
H), 7.90(1H), 8.70(1H), 8.87(1H), 9.38(1H),9.93(1
H)
【００５９】実施例２５３−オクタデシルカルバモイル−２−メチル−１−(ピ
リ ジン−２−イル)カルバモイルグリセリン α−ピコリン酸１．２３g(１０ミリモル),ジフェニルホ
スホリルアジド３．０３g(１１ミリモル),トリエチルア
ミン１．２gとトルエン２０mlを実施例２３と同様に処
理して、無色結晶２．７g(収率８３％)を得た。 ＴＬＣ,Silica gel,CHCl3,MeOH(19:1) Ｒf＝0.51,
単一スポット ＮＭＲ(60MC,CDCl3) δ: 0.92(3H), 1.25(32H), 3.13(2
H), 3.47(3H), 3.70(1H), 4.20(2H), 4.30(2H), 4.73
(1H), 6.90(1H), 7.65(1H), 7.90(1H,), 8.33(1H), 8.8
3(1H)
リ ジン−２−イル)カルバモイルグリセリン α−ピコリン酸１．２３g(１０ミリモル),ジフェニルホ
スホリルアジド３．０３g(１１ミリモル),トリエチルア
ミン１．２gとトルエン２０mlを実施例２３と同様に処
理して、無色結晶２．７g(収率８３％)を得た。 ＴＬＣ,Silica gel,CHCl3,MeOH(19:1) Ｒf＝0.51,
単一スポット ＮＭＲ(60MC,CDCl3) δ: 0.92(3H), 1.25(32H), 3.13(2
H), 3.47(3H), 3.70(1H), 4.20(2H), 4.30(2H), 4.73
(1H), 6.90(1H), 7.65(1H), 7.90(1H,), 8.33(1H), 8.8
3(1H)
【００６０】実施例２６Ｎ−[２−[３−(オクタデシルカルバモイルオキシ−２
−メトキシプロポキシ)カルボニルアミ ノ]エチル]−Ｎ
−エトキシカルボニ ルメチル−Ｎ,Ｎ−ジメチルアンモ
ニウム クロリド 実施例３で得たジメチル体１．０３g(２ミリモル)をモ
ノクロロ酢酸エチルエステル２mlに溶かし１６時間室温
にて放置した。反応液を減圧下に留去し、残渣を酢酸エ
チル６mlより熱時再結晶して無色針状結晶１．２g(収率
９４．０％)を得た。 ＴＬＣ,silica gel,CHCl3,MeOH,H2O(65:24:4) Ｒf＝
0.37 ＩＲ(film)cm-1: 3350, 2920, 2850, 1775, 1710, 152
0, 1470, 1450, 1260,1150, 1030 ＮＭＲ(60MC,CDCl3)δ: 0.83(6H), 1.27(32H), 3.13(2
H), 3.60(6H), 4.13(6H), 5.13(1H), 7.33(1H), 3.2〜
4.3(5H)
−メトキシプロポキシ)カルボニルアミ ノ]エチル]−Ｎ
−エトキシカルボニ ルメチル−Ｎ,Ｎ−ジメチルアンモ
ニウム クロリド 実施例３で得たジメチル体１．０３g(２ミリモル)をモ
ノクロロ酢酸エチルエステル２mlに溶かし１６時間室温
にて放置した。反応液を減圧下に留去し、残渣を酢酸エ
チル６mlより熱時再結晶して無色針状結晶１．２g(収率
９４．０％)を得た。 ＴＬＣ,silica gel,CHCl3,MeOH,H2O(65:24:4) Ｒf＝
0.37 ＩＲ(film)cm-1: 3350, 2920, 2850, 1775, 1710, 152
0, 1470, 1450, 1260,1150, 1030 ＮＭＲ(60MC,CDCl3)δ: 0.83(6H), 1.27(32H), 3.13(2
H), 3.60(6H), 4.13(6H), 5.13(1H), 7.33(1H), 3.2〜
4.3(5H)
【００６１】実施例２７Ｎ−[２−[(３−オクタ デシルカルバモイルオキシ−２
−メトキシプロポキシ)カ ルボニルアミノ]エチル]−Ｎ
−カルボキシレートメチル−Ｎ,Ｎ−ジメチルア ンモニ
ウム 実施例２６で得たエステル３００mgをt−ブタノール
１．５６mlに溶かし、粉末水酸化カリウム２６mgを加
え、１時間室温にてかきまぜた後、濃塩酸にて中和して
氷水１０ml,ジクロロメタン１０mlを加えて、かきまぜ
有機層を分取して、硫酸ナトリウムにて乾かしてから、
減圧下に濃縮乾固し、残渣をシリカゲル(５g)(展開溶媒
クロロホルム,メタノール,水(65/24/4))にて精製し、無
色粉末２１６mg(収率８０．０％)を得た。 ＴＬＣ,silica gel,CHCl3,MeOH,H2O(65:25:4) Ｒf＝
0.31 単一スポット ＩＲ(ＫＢr)cm-1: 3450, 2930, 2850, 1710, 1640, 154
0, 1470, 1400, 1270,1140, 1050 ＮＭＲ(60MC,CDCl3)δ: 0.83(3H), 1.25(32H), 3.10(2
H), 3.32(3H), 3.40(6H), 4.08(4H), 5.30(1H), 7.60(1
H), 2.9〜4.0(5H)
−メトキシプロポキシ)カ ルボニルアミノ]エチル]−Ｎ
−カルボキシレートメチル−Ｎ,Ｎ−ジメチルア ンモニ
ウム 実施例２６で得たエステル３００mgをt−ブタノール
１．５６mlに溶かし、粉末水酸化カリウム２６mgを加
え、１時間室温にてかきまぜた後、濃塩酸にて中和して
氷水１０ml,ジクロロメタン１０mlを加えて、かきまぜ
有機層を分取して、硫酸ナトリウムにて乾かしてから、
減圧下に濃縮乾固し、残渣をシリカゲル(５g)(展開溶媒
クロロホルム,メタノール,水(65/24/4))にて精製し、無
色粉末２１６mg(収率８０．０％)を得た。 ＴＬＣ,silica gel,CHCl3,MeOH,H2O(65:25:4) Ｒf＝
0.31 単一スポット ＩＲ(ＫＢr)cm-1: 3450, 2930, 2850, 1710, 1640, 154
0, 1470, 1400, 1270,1140, 1050 ＮＭＲ(60MC,CDCl3)δ: 0.83(3H), 1.25(32H), 3.10(2
H), 3.32(3H), 3.40(6H), 4.08(4H), 5.30(1H), 7.60(1
H), 2.9〜4.0(5H)
【００６２】実施例２８２−(３−オクタデシルカルバモイルオキシ−２−メト
キ シプロポキシカルボ ニル)アミノメチルチアゾール 実施例３と同様にして合成した３−オクタデシルカルバ
モイル−２−メチル−１−フェノキシカルボニルグリセ
リン２．３３g(４．４７ミリモル),２−アミノメチルチ
アゾール０．７７g(６．１３ミリモル),トリエチルアミ
ン２mlをトルエン２mlに溶かし、室温にて１日放置し
た。反応液を減圧下に濃縮乾固して残渣をシリカゲル
(２５g)[溶出液,n−ヘキサン,酢酸エチル(1:1)]にて精
製して、淡黄色粉末１.３５g(収率55.7％)を得た。 ＴＬＣ,silica gel,n−Hexan,EtOAc(1:1) Ｒf＝0.37
単一スポット ＮＭＲ(60MC,CDCl3)δ: 0.90(3H), 1.25(32H), 3.13(2
H), 3.47(3H), 3.62(1H), 4.17(2H), 4.67(2H), 4.80(1
H), 5.63(1H), 7.27(1H), 7.67(1H)
キ シプロポキシカルボ ニル)アミノメチルチアゾール 実施例３と同様にして合成した３−オクタデシルカルバ
モイル−２−メチル−１−フェノキシカルボニルグリセ
リン２．３３g(４．４７ミリモル),２−アミノメチルチ
アゾール０．７７g(６．１３ミリモル),トリエチルアミ
ン２mlをトルエン２mlに溶かし、室温にて１日放置し
た。反応液を減圧下に濃縮乾固して残渣をシリカゲル
(２５g)[溶出液,n−ヘキサン,酢酸エチル(1:1)]にて精
製して、淡黄色粉末１.３５g(収率55.7％)を得た。 ＴＬＣ,silica gel,n−Hexan,EtOAc(1:1) Ｒf＝0.37
単一スポット ＮＭＲ(60MC,CDCl3)δ: 0.90(3H), 1.25(32H), 3.13(2
H), 3.47(3H), 3.62(1H), 4.17(2H), 4.67(2H), 4.80(1
H), 5.63(1H), 7.27(1H), 7.67(1H)
【００６３】実施例２９２−[Ｎ−(３−オクタデ シルカルバモイルオキシ−２−
メトキシプロポキシカルボニル)アミノ]メチル−３−メ
チルチアゾリウム イオダ イド 実施例２８で得たチアゾール体１００mg(０．１８５ミ
リモル)をヨウ化メチル１．５mlに溶かし７０℃,８時間
加熱した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、淡黄色固形物
１２４mg(収率１００％)を得た。 ＴＬＣ,silica gel,CHCl3,MeOH,H2O(65:25:4) Ｒf＝
0.35 単一スポット ＩＲ(film)cm-1: 3340, 2930, 2850, 1700, 1520, 147
0, 1250, 1140, 1050 ＮＭＲ(60MC,CDCl3)δ: 0.88(3H), 1.25(32H), 3.15(2
H), 3.45(3H), 3.65(1H), 4.13(2H), 4.23(2H), 5.08(3
H), 8.27(1H), 8.45(1H)
メトキシプロポキシカルボニル)アミノ]メチル−３−メ
チルチアゾリウム イオダ イド 実施例２８で得たチアゾール体１００mg(０．１８５ミ
リモル)をヨウ化メチル１．５mlに溶かし７０℃,８時間
加熱した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、淡黄色固形物
１２４mg(収率１００％)を得た。 ＴＬＣ,silica gel,CHCl3,MeOH,H2O(65:25:4) Ｒf＝
0.35 単一スポット ＩＲ(film)cm-1: 3340, 2930, 2850, 1700, 1520, 147
0, 1250, 1140, 1050 ＮＭＲ(60MC,CDCl3)δ: 0.88(3H), 1.25(32H), 3.15(2
H), 3.45(3H), 3.65(1H), 4.13(2H), 4.23(2H), 5.08(3
H), 8.27(1H), 8.45(1H)
【００６４】実施例３０２−［Ｎ−（３−オクタデシルカルバモイルオキシ−２
− メトキシプロポキシカルボニル)アミノ]メチル−３−
エチルチアゾリウム イオダイド 実施例２８で得たチアゾール体１００mg(０．１８５ミ
リモル)をヨウ化エチル１．０mlに溶かし８０℃,一夜加
熱した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣をシリカゲ
ル(２g)[溶出液,CHCl3→CHCl3,MeOH(19:1)]にて精製し
て、淡黄色固形物９１mg(収率７０．５％)を得た。 ＴＬＣ,silica gel,CHCl3,MeOH,H2O(65:25:4) Ｒf＝
0.66 単一スポット ＩＲ(film)cm-1: 3320, 2920, 2850, 1720, 1520, 146
5, 1240, 1140, 1050,910 ＮＭＲ(60MC,CDCl3)δ: 0.88(3H), 1.27(32H), 1.67(3
H), 3.13(2H), 3.45(3H), 3.63(1H), 4.13(2H), 4.25(2
H), 4.73(2H), 4.98(1H), 5.10(2H), 7.33(1H),8.25(1
H), 8.45(1H)
− メトキシプロポキシカルボニル)アミノ]メチル−３−
エチルチアゾリウム イオダイド 実施例２８で得たチアゾール体１００mg(０．１８５ミ
リモル)をヨウ化エチル１．０mlに溶かし８０℃,一夜加
熱した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣をシリカゲ
ル(２g)[溶出液,CHCl3→CHCl3,MeOH(19:1)]にて精製し
て、淡黄色固形物９１mg(収率７０．５％)を得た。 ＴＬＣ,silica gel,CHCl3,MeOH,H2O(65:25:4) Ｒf＝
0.66 単一スポット ＩＲ(film)cm-1: 3320, 2920, 2850, 1720, 1520, 146
5, 1240, 1140, 1050,910 ＮＭＲ(60MC,CDCl3)δ: 0.88(3H), 1.27(32H), 1.67(3
H), 3.13(2H), 3.45(3H), 3.63(1H), 4.13(2H), 4.25(2
H), 4.73(2H), 4.98(1H), 5.10(2H), 7.33(1H),8.25(1
H), 8.45(1H)
【００６５】実施例３１４−(３−オクタデシルカルバモイルオキシ−２−メト
キ シプロポキシカルボ ニル)アミノメチルチアゾール 実施例３と同様にして合成した３−オクタデシルカルバ
モイル−２−メチル−１−フェノキシカルボニルグリセ
リン２．６０g(５．０ミリモル),４−アミノメチルチア
ゾール０．５７g(５．００ミリモル),トリエチルアミン
１mlをジクロロメタン５mlに溶かし、５０℃にて一夜加
熱した。反応液を減圧下に濃縮乾固して残渣をシリカゲ
ル(２５g)[溶出液,n−ヘキサン,酢酸エチル(1:1)]にて
精製して、淡黄色粉末４４０mg(収率１６．０％)を得
た。 ＴＬＣ,silica gel,n−Hexan,EtOAc(1:1) Ｒf＝0.51
単一スポット
キ シプロポキシカルボ ニル)アミノメチルチアゾール 実施例３と同様にして合成した３−オクタデシルカルバ
モイル−２−メチル−１−フェノキシカルボニルグリセ
リン２．６０g(５．０ミリモル),４−アミノメチルチア
ゾール０．５７g(５．００ミリモル),トリエチルアミン
１mlをジクロロメタン５mlに溶かし、５０℃にて一夜加
熱した。反応液を減圧下に濃縮乾固して残渣をシリカゲ
ル(２５g)[溶出液,n−ヘキサン,酢酸エチル(1:1)]にて
精製して、淡黄色粉末４４０mg(収率１６．０％)を得
た。 ＴＬＣ,silica gel,n−Hexan,EtOAc(1:1) Ｒf＝0.51
単一スポット
【００６６】実施例３２４−メチル−５−(３−オクタデシルカルバモイルオキ
シ −２−メトキシプロ ポキシカルボニル)アミノエチル
チアゾール 実施例３と同様にして合成した３−オクタデシルカルバ
モイル−２−メチル−１−フェノキシカルボニルグリセ
リン４３９mg(１．２６ミリモル),４−メチル−５−ア
ミノエチルチアゾール１７９．５mg(１．２６ミリモ
ル),トリエチルアミン１mlをトルエン１mlに溶かし、５
０℃,４時間加熱した。反応液を減圧下に濃縮乾固して
残渣をシリカゲル(５g)[溶出液,n−ヘキサン,酢酸エチ
ル(1:1)]にて精製して、淡黄色粉末３４５mg(収率７
３．６％)を得た。 ＴＬＣ,silica gel, n−Hexan,EtOAc(1:1) Ｒf＝0.21
単一スポット ＮＭＲ(60MC,CDCl3)δ: 0.80(3H), 1.25(32H), 2.46(3
H), 2.52(3H), 3.07(2H), 3.13(2H), 3.47(3H), 3.63(1
H), 4.16(2H), 4.23(1H), 4.97(1H), 8.50(1H)
シ −２−メトキシプロ ポキシカルボニル)アミノエチル
チアゾール 実施例３と同様にして合成した３−オクタデシルカルバ
モイル−２−メチル−１−フェノキシカルボニルグリセ
リン４３９mg(１．２６ミリモル),４−メチル−５−ア
ミノエチルチアゾール１７９．５mg(１．２６ミリモ
ル),トリエチルアミン１mlをトルエン１mlに溶かし、５
０℃,４時間加熱した。反応液を減圧下に濃縮乾固して
残渣をシリカゲル(５g)[溶出液,n−ヘキサン,酢酸エチ
ル(1:1)]にて精製して、淡黄色粉末３４５mg(収率７
３．６％)を得た。 ＴＬＣ,silica gel, n−Hexan,EtOAc(1:1) Ｒf＝0.21
単一スポット ＮＭＲ(60MC,CDCl3)δ: 0.80(3H), 1.25(32H), 2.46(3
H), 2.52(3H), 3.07(2H), 3.13(2H), 3.47(3H), 3.63(1
H), 4.16(2H), 4.23(1H), 4.97(1H), 8.50(1H)
【００６７】実施例３３３,４−ジメチル−５−[２−(３−オクタデシルカルバ
モイルオキシ−２−メ トキシプロポキシカルボニル)ア
ミノ]エチルチアゾリウム イオダイド 実施例３２で得たチアゾール体１００mg(０．１８ミリ
モル)をヨウ化メチル１．５mlに溶かし７０℃,８時間加
熱した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、淡黄色固形物１
２８mg(収率１００％)を得た。 ＴＬＣ,silica gel, CHCl3,MeOH,H2O(65:25:4) Ｒf＝
0.39 単一スポット ＮＭＲ(60MC,CDCl3)δ: 0.87(3H), 1.27(32H), 2.52(3
H), 3.18(4H), 3.45(3H), 3.58(3H), 4.17(4H), 4.27(3
H), 5.06(1H), 6.27(1H), 10.45(1H)
モイルオキシ−２−メ トキシプロポキシカルボニル)ア
ミノ]エチルチアゾリウム イオダイド 実施例３２で得たチアゾール体１００mg(０．１８ミリ
モル)をヨウ化メチル１．５mlに溶かし７０℃,８時間加
熱した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、淡黄色固形物１
２８mg(収率１００％)を得た。 ＴＬＣ,silica gel, CHCl3,MeOH,H2O(65:25:4) Ｒf＝
0.39 単一スポット ＮＭＲ(60MC,CDCl3)δ: 0.87(3H), 1.27(32H), 2.52(3
H), 3.18(4H), 3.45(3H), 3.58(3H), 4.17(4H), 4.27(3
H), 5.06(1H), 6.27(1H), 10.45(1H)
【００６８】実施例３４１−オクタデシルカルバモイル−２−メチル−３−(１
− エチルピペリジン− ３−イル)カルバモイル グリセ
リン １−オクタデシルカルバモイル−２−メチル−３−フェ
ノキシカルボニル グリセリン１．３gに３−アミノ−
１−エチルピペリジン１mlを加え、６０℃で１時間加熱
した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィーに付して
精製をおこない(酢酸エチル−メタノール 10:1)目的物
１．１３gを得た。乳白色固体。 ＮＭＲ(90MHz,CDCl3)δ: 0.87(3H,t), 1.02(3H,t), 1.2
5(32H,m), 1.57(4H,m), 2.34(6H,m), 3.14(2H,m), 3.43
(3H,s), 3.57(1H,m), 3.77(1H,m), 4.16(4H,m), 4.73(1
H,br), 5.25(1H,br) ＴＬＣ Ｒf＝0.16 (AcOEt−MeOH 10:1)
− エチルピペリジン− ３−イル)カルバモイル グリセ
リン １−オクタデシルカルバモイル−２−メチル−３−フェ
ノキシカルボニル グリセリン１．３gに３−アミノ−
１−エチルピペリジン１mlを加え、６０℃で１時間加熱
した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィーに付して
精製をおこない(酢酸エチル−メタノール 10:1)目的物
１．１３gを得た。乳白色固体。 ＮＭＲ(90MHz,CDCl3)δ: 0.87(3H,t), 1.02(3H,t), 1.2
5(32H,m), 1.57(4H,m), 2.34(6H,m), 3.14(2H,m), 3.43
(3H,s), 3.57(1H,m), 3.77(1H,m), 4.16(4H,m), 4.73(1
H,br), 5.25(1H,br) ＴＬＣ Ｒf＝0.16 (AcOEt−MeOH 10:1)
【００６９】実施例３５３−(３−オクタデシルカルバモイルオキシ−２−メト
キ シプロポキシカルボ ニル)アミノ−１−エチル−１−
メチルピペリジニウム ヨージド 実施例３４で得られるＮ−エチル体２００mgをエーテル
１０mlに溶解し、ヨウ化メチル０．５mlを加えて室温で
２日間かきまぜた。反応液を濃縮乾固して、淡褐色粉末
の目的物２５０mgを得た。 ＩＲ(ＫＢr,cm-1): 3460, 3330, 2925, 2852, 1702, 15
30, 1472, 1260, 1140, 1060, 782, 730 ＮＭＲ(90MH
z,CDCl3)δ: 0.87(3H,t), 1.25(32H,m), 1.45(3H,t),
2.10(4H,m), 3.13(2H,m), 4.18, 4.38(3H,s), 3.43(3H,
s), 3.5−4.1(8H,m), 4.14(4H,m), 4.91(1H,br), 5.8(1
H,br) ＴＬＣ Ｒf＝0.25 (CHCl3−MeOH 5:1)
キ シプロポキシカルボ ニル)アミノ−１−エチル−１−
メチルピペリジニウム ヨージド 実施例３４で得られるＮ−エチル体２００mgをエーテル
１０mlに溶解し、ヨウ化メチル０．５mlを加えて室温で
２日間かきまぜた。反応液を濃縮乾固して、淡褐色粉末
の目的物２５０mgを得た。 ＩＲ(ＫＢr,cm-1): 3460, 3330, 2925, 2852, 1702, 15
30, 1472, 1260, 1140, 1060, 782, 730 ＮＭＲ(90MH
z,CDCl3)δ: 0.87(3H,t), 1.25(32H,m), 1.45(3H,t),
2.10(4H,m), 3.13(2H,m), 4.18, 4.38(3H,s), 3.43(3H,
s), 3.5−4.1(8H,m), 4.14(4H,m), 4.91(1H,br), 5.8(1
H,br) ＴＬＣ Ｒf＝0.25 (CHCl3−MeOH 5:1)
【００７０】参考例６１−オクタデシルカルバモイル−２−メチル−３−トリ
クロロメチルオキシカルボニル グリセリン １−オクタデシルカルバモイル−２−メチルグリセリン
２．４１gおよびトリエチルアミン０．９６mlのジクロ
ルメタン溶液を氷冷下ジホスゲン０．８３３mlを溶解し
たジクロルメタン１５ml中に滴下した。室温で４０分間
かきまぜたのち、反応液を減圧下濃縮乾固して、炭酸エ
ステル体の粗生成物を得た。 ＴＬＣ Ｒf＝0.45 (n−Hexane−AcOEt 3:1)
クロロメチルオキシカルボニル グリセリン １−オクタデシルカルバモイル−２−メチルグリセリン
２．４１gおよびトリエチルアミン０．９６mlのジクロ
ルメタン溶液を氷冷下ジホスゲン０．８３３mlを溶解し
たジクロルメタン１５ml中に滴下した。室温で４０分間
かきまぜたのち、反応液を減圧下濃縮乾固して、炭酸エ
ステル体の粗生成物を得た。 ＴＬＣ Ｒf＝0.45 (n−Hexane−AcOEt 3:1)
【００７１】参考例７１−オクタデシルカルバモイル−２−メチル−３−(２
− ベンジルオキシ−１ −メトキシカルボニルエチル)カ
ルバモイル グリセリン Ｏ−ベンジル−ＤＬ−セリンメチルエステル塩酸塩１．
０１g(４．１２mmole)およびトリエチルアミン４１６mg
(４．１２mmole)のジクロルメタン溶液(２ｍｌ）を、参
考例６で得られる粗カーボネート体１．５０ｇのジクロ
ルメタン溶液(６ml)に加えた。室温で２時間かきまぜた
後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付して精製をおこなった。[溶出液:n−ヘキサン
−酢酸エチル(2:1)]無色固体の目的物１.２８gを得た。 ＩＲ(ＫＢr,cm-1): 3340, 2925, 2852, 1752, 1698, 15
35, 1472, 1262, 1118, 1080, 790, 740, 702 ＮＭＲ(90MHz,CDCl3)δ: 0.87(3H,t), 1.25(32H,m), 3.
14(2H,m), 3.43(3H,s), 3.57(1H,m), 3.73(3H,s), 3.6
−3.95(2H,m), 4.17(4H,m), 4.35−4.5(1H,m), 4.50(2
H,s), 4.76(1H,br), 5.60(1H,br) ＴＬＣ Ｒf＝0.5 (n−Hexane−AcOEt 1:1)
− ベンジルオキシ−１ −メトキシカルボニルエチル)カ
ルバモイル グリセリン Ｏ−ベンジル−ＤＬ−セリンメチルエステル塩酸塩１．
０１g(４．１２mmole)およびトリエチルアミン４１６mg
(４．１２mmole)のジクロルメタン溶液(２ｍｌ）を、参
考例６で得られる粗カーボネート体１．５０ｇのジクロ
ルメタン溶液(６ml)に加えた。室温で２時間かきまぜた
後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付して精製をおこなった。[溶出液:n−ヘキサン
−酢酸エチル(2:1)]無色固体の目的物１.２８gを得た。 ＩＲ(ＫＢr,cm-1): 3340, 2925, 2852, 1752, 1698, 15
35, 1472, 1262, 1118, 1080, 790, 740, 702 ＮＭＲ(90MHz,CDCl3)δ: 0.87(3H,t), 1.25(32H,m), 3.
14(2H,m), 3.43(3H,s), 3.57(1H,m), 3.73(3H,s), 3.6
−3.95(2H,m), 4.17(4H,m), 4.35−4.5(1H,m), 4.50(2
H,s), 4.76(1H,br), 5.60(1H,br) ＴＬＣ Ｒf＝0.5 (n−Hexane−AcOEt 1:1)
【００７２】参考例８１−オクタデシルカルバモイル−２−メチル−３−(２
− ヒドロキシ−１−メ トキシカルボニルエチル)カルバ
モイル グリセリン 参考例７で得られるベンジル体１．２４gを酢酸１４ml,
水４ml,エタノール２mlの混液にとかし、パラジウム炭
素を触媒にして水素気流中、接触還元をおこなった。触
媒をろ別したのち、ろ液を濃縮乾固し、残渣をn−ヘキ
サンより再結晶して無色粉末の目的物１．１０gを得
た。 ＩＲ(ＫＢr,cm-1): 3330, 2930, 2855, 1745, 1700, 15
50, 1540, 1475, 1265, 1080, 790, 730 ＮＭＲ(90MHz,CDCl3)δ: 0.87(3H,t), 1.25(32H,m), 2.
78(1H,br), 3.15(2H,m), 3.44(3H,s), 3.59(1H,m), 3.7
7(3H,s), 3.95(2H,m), 4.15(4H,m), 4.4(1H,m), 4.86(1
H,br), 5.78(1H,br) m.p. 59．5°−61℃
− ヒドロキシ−１−メ トキシカルボニルエチル)カルバ
モイル グリセリン 参考例７で得られるベンジル体１．２４gを酢酸１４ml,
水４ml,エタノール２mlの混液にとかし、パラジウム炭
素を触媒にして水素気流中、接触還元をおこなった。触
媒をろ別したのち、ろ液を濃縮乾固し、残渣をn−ヘキ
サンより再結晶して無色粉末の目的物１．１０gを得
た。 ＩＲ(ＫＢr,cm-1): 3330, 2930, 2855, 1745, 1700, 15
50, 1540, 1475, 1265, 1080, 790, 730 ＮＭＲ(90MHz,CDCl3)δ: 0.87(3H,t), 1.25(32H,m), 2.
78(1H,br), 3.15(2H,m), 3.44(3H,s), 3.59(1H,m), 3.7
7(3H,s), 3.95(2H,m), 4.15(4H,m), 4.4(1H,m), 4.86(1
H,br), 5.78(1H,br) m.p. 59．5°−61℃
【００７３】参考例９１−オクタデシルカルバモイル−２−メチル−３−(１
− メトキシカルボニル ビニル)カルバモイル グリセリ
ン 参考例８で得られるアルコール体２１８.４mg(４×10-4
mole)にトシルクロリド183mg(9．6×10-4mole),トリエチ
ルアミン０．１３ml(9．6×10-4mole)を加えて、室温で
３日間かきまぜた。反応液にクロロホルムを加え水,重
曹水で洗ったのち、乾燥,濃縮し、シリカゲルクロマト
グラフィーに付して精製した。(溶媒:n−ヘキサン−酢
酸エチル ３:１)無色粉末状の目的物１７５mgを得た。 ＩＲ(ＫＢr,cm-1): 3335, 2970, 2925, 2851, 1735, 17
10, 1692, 1640, 1540, 1472, 1450, 1350, 1270, 125
0, 1218, 1140, 1095, 1070, 902, 810, 715 ＮＭＲ(90MHz,CDCl3)δ: 0.87(3H,t), 1.25(32H,m), 3.
15(2H,m), 3.46(3H,s), 3.61(1H,m), 3.83(3H,s), 4.21
(4H,m), 4.70(1H,br), 5.79(1H,d), 6.27(1H,s) ＴＬＣ Ｒf＝0.65 (n-hexane−AcOEt 1:1)
− メトキシカルボニル ビニル)カルバモイル グリセリ
ン 参考例８で得られるアルコール体２１８.４mg(４×10-4
mole)にトシルクロリド183mg(9．6×10-4mole),トリエチ
ルアミン０．１３ml(9．6×10-4mole)を加えて、室温で
３日間かきまぜた。反応液にクロロホルムを加え水,重
曹水で洗ったのち、乾燥,濃縮し、シリカゲルクロマト
グラフィーに付して精製した。(溶媒:n−ヘキサン−酢
酸エチル ３:１)無色粉末状の目的物１７５mgを得た。 ＩＲ(ＫＢr,cm-1): 3335, 2970, 2925, 2851, 1735, 17
10, 1692, 1640, 1540, 1472, 1450, 1350, 1270, 125
0, 1218, 1140, 1095, 1070, 902, 810, 715 ＮＭＲ(90MHz,CDCl3)δ: 0.87(3H,t), 1.25(32H,m), 3.
15(2H,m), 3.46(3H,s), 3.61(1H,m), 3.83(3H,s), 4.21
(4H,m), 4.70(1H,br), 5.79(1H,d), 6.27(1H,s) ＴＬＣ Ｒf＝0.65 (n-hexane−AcOEt 1:1)
【００７４】実施例３６１−オクタデシルカルバモイル−２−メチル−３−(２
− ジメチルアミノ−１ −メトキシカルボニルエチル)カ
ルバモイル グリセリン 参考例９で得られる化合物３０mgをジメチルアミン６０
mgを含むトルエン０．３mlに溶解し、室温で３時間かき
まぜた。減圧下、反応液を濃縮乾固し、無色固体の目的
物３２．５mgを得た。 ＩＲ(ＫＢr,cm-1): 3325, 2925, 2850, 1750, 1695, 15
50, 1470, 1275, 1260, 1150, 1075, 1035, 785, 725 ＮＭＲ(90MHz,CDCl3)δ: 0.87(3H,t), 1.25(32H,m),
2.22(6H,s), 2.63(2H,d), 3.14(2H,m), 3.43(3H,s), 3.
57(1H,m), 3.73(3H,s), 4.17(4H,m), 4.30(1H,t), 4.84
(1H,br), 5.68(1H,br) ＴＬＣ Ｒf＝0.58 (AcOEt−Acetone 1:1)
− ジメチルアミノ−１ −メトキシカルボニルエチル)カ
ルバモイル グリセリン 参考例９で得られる化合物３０mgをジメチルアミン６０
mgを含むトルエン０．３mlに溶解し、室温で３時間かき
まぜた。減圧下、反応液を濃縮乾固し、無色固体の目的
物３２．５mgを得た。 ＩＲ(ＫＢr,cm-1): 3325, 2925, 2850, 1750, 1695, 15
50, 1470, 1275, 1260, 1150, 1075, 1035, 785, 725 ＮＭＲ(90MHz,CDCl3)δ: 0.87(3H,t), 1.25(32H,m),
2.22(6H,s), 2.63(2H,d), 3.14(2H,m), 3.43(3H,s), 3.
57(1H,m), 3.73(3H,s), 4.17(4H,m), 4.30(1H,t), 4.84
(1H,br), 5.68(1H,br) ＴＬＣ Ｒf＝0.58 (AcOEt−Acetone 1:1)
【００７５】実施例３７１−オクタデシルカルバモイル−２−メチル−３−(１
− メトキシカルボニル −２−トリメチルアンモニオエチ
ル)カルバモイル グリセリン ヨージド 実施例３６で得られるジメチルアミノ体２６mgをエーテ
ル２mlにとかし、ヨウ化メチル０．２mlを加えて１５時
間かきまぜた。反応液を濃縮乾固し、残渣をエーテルで
洗って、無色粉末の目的物３２mgを得た。 ＩＲ(ＫＢr,cm-1): 3350, 2925, 2850, 1740, 1700, 15
30, 1470, 1315, 1262, 1140, 1080, 788, 735 ＮＭＲ(90MHz,CDCl3)δ: 0.87(3H,t), 1.25(32H,m),
3.13(2H,m), 3.43(3H,s), 3.53(9H,s), 3.5−3.6(1H,
m), 3.80(3H,s), 3.9−4.4(6H,m), 4.92(1H,br),5.07(1
H,br), 6.97(1H,br) ＴＬＣ Ｒf＝0.4 (CHCl3−MeOH−H2O 65:25:2)
− メトキシカルボニル −２−トリメチルアンモニオエチ
ル)カルバモイル グリセリン ヨージド 実施例３６で得られるジメチルアミノ体２６mgをエーテ
ル２mlにとかし、ヨウ化メチル０．２mlを加えて１５時
間かきまぜた。反応液を濃縮乾固し、残渣をエーテルで
洗って、無色粉末の目的物３２mgを得た。 ＩＲ(ＫＢr,cm-1): 3350, 2925, 2850, 1740, 1700, 15
30, 1470, 1315, 1262, 1140, 1080, 788, 735 ＮＭＲ(90MHz,CDCl3)δ: 0.87(3H,t), 1.25(32H,m),
3.13(2H,m), 3.43(3H,s), 3.53(9H,s), 3.5−3.6(1H,
m), 3.80(3H,s), 3.9−4.4(6H,m), 4.92(1H,br),5.07(1
H,br), 6.97(1H,br) ＴＬＣ Ｒf＝0.4 (CHCl3−MeOH−H2O 65:25:2)
【００７６】実施例３８２−[(３−オクタデシルカルバモイルオキシ−２−メト
キシ)プロポキシカル ボニ ルアミノ]−３−トリメチルア
ンモニオプロピオナート 実施例３７で得られるメチルエステル体４６mgをテトラ
ヒドロフラン２mlにとかし、濃塩酸０．２mlを加えて室
温で４時間かきまぜた。反応液を重曹で中和したのち、
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
付して精製し、さらにクロロホルム−アセトンから再沈
澱をおこなって、目的物１０mgを得た。 ＩＲ(ＫＢr,cm-1): 3390, 2930, 2852, 1695, 1632, 15
40, 1470, 1270, 1070ＴＬＣ Ｒf＝0.28 (CHCl3−MeOH
−H2O 65:25:2) マススペクトルm/e: 574(Ｍ＋１)
キシ)プロポキシカル ボニ ルアミノ]−３−トリメチルア
ンモニオプロピオナート 実施例３７で得られるメチルエステル体４６mgをテトラ
ヒドロフラン２mlにとかし、濃塩酸０．２mlを加えて室
温で４時間かきまぜた。反応液を重曹で中和したのち、
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
付して精製し、さらにクロロホルム−アセトンから再沈
澱をおこなって、目的物１０mgを得た。 ＩＲ(ＫＢr,cm-1): 3390, 2930, 2852, 1695, 1632, 15
40, 1470, 1270, 1070ＴＬＣ Ｒf＝0.28 (CHCl3−MeOH
−H2O 65:25:2) マススペクトルm/e: 574(Ｍ＋１)
【００７７】実施例３９２−(３−オクタデシルカルバモイルオキシプロピルオ
キ シカルボニル)アミノメチルピリジン ３−(オクタデシルカルバモイルオキシ)プロパノール(m
p 80℃)(1.50g)およびクロル炭酸フェニル(0.76g)をジ
クロルメタン(20ml)に加え、氷冷撹拌下、ピリジン(0.4
g)を加えて１時間撹拌し、さらに室温で一晩撹拌した。
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌後、有機層を分離
し、乾燥後濃縮した。残渣に、２−アミノメチルピリジ
ン(518mg),クロロホルム(10ml)を加えて１５時間加熱還
流した。濃縮後、残渣をシリカゲル(100g)[溶出液,n−
ヘキサン,酢酸エチル(１:３)]クロマトグラフィーにて
精製し目的物(1.45g)を得た。 ＴＬＣ,silica gel,n−ヘキサン,酢酸エチル(１:２)
Ｒf＝0.25 ＩＲ(ＫＢr)cm-1: 3300, 2905, 2840, 1680, 1530
キ シカルボニル)アミノメチルピリジン ３−(オクタデシルカルバモイルオキシ)プロパノール(m
p 80℃)(1.50g)およびクロル炭酸フェニル(0.76g)をジ
クロルメタン(20ml)に加え、氷冷撹拌下、ピリジン(0.4
g)を加えて１時間撹拌し、さらに室温で一晩撹拌した。
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌後、有機層を分離
し、乾燥後濃縮した。残渣に、２−アミノメチルピリジ
ン(518mg),クロロホルム(10ml)を加えて１５時間加熱還
流した。濃縮後、残渣をシリカゲル(100g)[溶出液,n−
ヘキサン,酢酸エチル(１:３)]クロマトグラフィーにて
精製し目的物(1.45g)を得た。 ＴＬＣ,silica gel,n−ヘキサン,酢酸エチル(１:２)
Ｒf＝0.25 ＩＲ(ＫＢr)cm-1: 3300, 2905, 2840, 1680, 1530
【００７８】実施例４０２−[Ｎ−(３−オクタデ シルカルバモイルオキシプロポ
キシカルボニル)アミ ノメチル]−１−エチルピリジ ニウ
ム イオジド 実施例３９で得たピリジン体(505mg)をヨウ化エチル(５
ml)に溶解し、封管中、一晩90℃にて加熱した。反応液
を減圧下に濃縮乾固し、残渣をシリカゲル(１０g)[展開
溶媒,クロロホルム−メタノール(19:1)]クロマトグラフ
ィーにて精製し、目的物(510mg)を得た。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1: 3320, 2925, 2850, 1690, 1635, 153
5 以下に実施例で合成した化合物の構造式を参考のため記
載する。
キシカルボニル)アミ ノメチル]−１−エチルピリジ ニウ
ム イオジド 実施例３９で得たピリジン体(505mg)をヨウ化エチル(５
ml)に溶解し、封管中、一晩90℃にて加熱した。反応液
を減圧下に濃縮乾固し、残渣をシリカゲル(１０g)[展開
溶媒,クロロホルム−メタノール(19:1)]クロマトグラフ
ィーにて精製し、目的物(510mg)を得た。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1: 3320, 2925, 2850, 1690, 1635, 153
5 以下に実施例で合成した化合物の構造式を参考のため記
載する。
【００７９】
【化３５】
【００８０】
【化３６】
【００８１】
【化３７】
【００８２】
【化３８】
【００８３】
【化３９】
【００８４】
【化４０】
【００８５】
【化４１】
【００８６】
【化４２】
【００８７】
【化４３】
【００８８】
【化４４】
【００８９】
【化４５】
【００９０】
【化４６】 上記構造式中、Ａcはアセチルを、Ｂuはブチルを、Ｅt
はエチルを、Ｍeはメチルを、Ｐhはフェニルを、Ｐrは
プロピルを、Ｔritylはトリチルを、Ｔsはトシルを示
す。
はエチルを、Ｍeはメチルを、Ｐhはフェニルを、Ｐrは
プロピルを、Ｔritylはトリチルを、Ｔsはトシルを示
す。
【００９１】
【発明の効果】以下に実験例を示して本発明の効果を説
明する。 実験例１ 血小板凝集抑制作用 [試験方法]雄性ウサギより血液凝固防止剤として、3.15
％クエン酸(血液９に対して１の割合)を含む注射筒を用
いて、心臓穿刺により直接採血した。次いで室温下、80
0rpmで10分間遠心分離することにより多血小板血漿(Ｐ
ＲＰ:platelet rich plasma)を得た。残りの血液をさら
に3000rpm で10分間遠心して上清液として乏血小板血漿
(ＰＰＰ:platelet poor plasma)を分離した。ＰＰＰで
ＰＲＰを希釈して血小板数を約50万個／μlに調整し
た。このＰＲＰ 250μlを37℃で２分撹拌後、被験薬物
を加えさらに２分間撹拌後にＰＡＦ１×10-8Ｍを加え
た。血小板凝集は凝集計(理化電機製)で測定した。被験
薬物の凝集抑制活性は、対照ＰＲＰにおけるＰＡＦによ
る最大の光透過度(最大凝集率)に対する抑制率から求め
た。 [結果]〔表１〕に示す。
明する。 実験例１ 血小板凝集抑制作用 [試験方法]雄性ウサギより血液凝固防止剤として、3.15
％クエン酸(血液９に対して１の割合)を含む注射筒を用
いて、心臓穿刺により直接採血した。次いで室温下、80
0rpmで10分間遠心分離することにより多血小板血漿(Ｐ
ＲＰ:platelet rich plasma)を得た。残りの血液をさら
に3000rpm で10分間遠心して上清液として乏血小板血漿
(ＰＰＰ:platelet poor plasma)を分離した。ＰＰＰで
ＰＲＰを希釈して血小板数を約50万個／μlに調整し
た。このＰＲＰ 250μlを37℃で２分撹拌後、被験薬物
を加えさらに２分間撹拌後にＰＡＦ１×10-8Ｍを加え
た。血小板凝集は凝集計(理化電機製)で測定した。被験
薬物の凝集抑制活性は、対照ＰＲＰにおけるＰＡＦによ
る最大の光透過度(最大凝集率)に対する抑制率から求め
た。 [結果]〔表１〕に示す。
【表１】 ＰＡＦによるウサギ血小板凝集抑制作用
【００９２】実験例２ 血小板凝集抑制作用 [試験方法]雄性ウサギより血液凝固防止剤として、3.15
％クエン酸(血液９に対して１の割合)を含む注射筒を用
いて、直接採血した。次いで室温下、 800rpmで10分間
遠心分離することにより多血小板血漿(ＰＲＰ:platelet
rich plasma)を得た。残りの血液をさらに3000rpm で1
0分間遠心して上清液として乏血小板血漿(ＰＰＰ:plate
let poor plasma)を分離した。ＰＰＰでＰＲＰを希釈し
て血小板数を約50万個／μlに調整した。このＰＲＰ 25
0μlを37℃で２分撹拌後、被験薬物を加えさらに２分間
撹拌後にＰＡＦ１×10-8Ｍを加えた。血小板凝集は凝集
計(理化電機製)で測定した。被験薬物の凝集抑制活性
は、対照ＰＲＰにおけるＰＡＦによる最大の光透過度
(最大凝集率)に対する抑制率から求めた。 [結果]〔表２〕に示す。
％クエン酸(血液９に対して１の割合)を含む注射筒を用
いて、直接採血した。次いで室温下、 800rpmで10分間
遠心分離することにより多血小板血漿(ＰＲＰ:platelet
rich plasma)を得た。残りの血液をさらに3000rpm で1
0分間遠心して上清液として乏血小板血漿(ＰＰＰ:plate
let poor plasma)を分離した。ＰＰＰでＰＲＰを希釈し
て血小板数を約50万個／μlに調整した。このＰＲＰ 25
0μlを37℃で２分撹拌後、被験薬物を加えさらに２分間
撹拌後にＰＡＦ１×10-8Ｍを加えた。血小板凝集は凝集
計(理化電機製)で測定した。被験薬物の凝集抑制活性
は、対照ＰＲＰにおけるＰＡＦによる最大の光透過度
(最大凝集率)に対する抑制率から求めた。 [結果]〔表２〕に示す。
【表２】 ＰＡＦによるウサギ血小板凝集抑制作用
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 207/09 209/48 211/56 213/28 213/36 233/64 １０６ 233/72 239/54 277/20 295/08 Ｚ 295/12 Ｚ 295/20 Ｚ 401/06 ２０７ ２３３ 401/12 ２０９ 403/12 ２０７ 405/12 ２３３ 417/06 417/12 // Ａ６１Ｋ 31/16 9454−4Ｃ 31/18 9454−4Ｃ 31/265 ＡＥＤ 9454−4Ｃ 31/27 ＡＢＦ 9454−4Ｃ 31/40 ＡＣＢ 9454−4Ｃ 31/415 9454−4Ｃ 31/425 9454−4Ｃ 31/44 ＡＢＵ 9454−4Ｃ 31/445 ＡＢＥ 9454−4Ｃ 31/455 9454−4Ｃ 31/495 9454−4Ｃ 31/505 9454−4Ｃ 31/535 9454−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 401/06 213:00 233:00） (Ｃ０７Ｄ 401/06 213:00 239:00） (Ｃ０７Ｄ 401/12 209:00 213:00） (Ｃ０７Ｄ 403/12 207:00 209:00） (Ｃ０７Ｄ 405/12 233:00 309:00） (Ｃ０７Ｄ 405/12 239:00 307:00） (Ｃ０７Ｄ 417/06 233:00 277:00） (Ｃ０７Ｄ 417/06 239:00 277:00） (Ｃ０７Ｄ 417/12 209:00 277:00）
Claims (38)
- 【請求項１】式 【化１】 [式中、Ｒ1はアルキルまたはアルキルカルバモイルを、
Ｒ2は水素,置換されていてもよいヒドロキシ,置換され
ていてもよいアミノまたは環状アミノを示し、Ｒ3は結
合手または置換されていてもよいアルキレンを、Ｒ4は
水素,アルキルまたはアラルキルを示し、ＸはＯ,Ｓまた
は置換されていてもよいイミノ基を示し、ＹはＯ，Ｓま
たはイミノ基を示し、Ｚは炭素原子を結合手とする含窒
素複素環基または置換されていてもよいイミノ基を示
す]で表わされる化合物またはその塩。 - 【請求項２】式 【化２】 [式中、Ｒ1はＣ10-30アルキルまたは式 Ｒ5ＮＨＣＯ− (式中、Ｒ5はＣ10-30アルキルを示す)で表わされる基を
示し、Ｒ2は水素,ヒドロキシ,低級アルコキシ,フェニル
低級アルコキシ,低級アルカノイルオキシ,ベンゾイルオ
キシ,フェノキシカルボニルオキシ,低級アルコキシカル
ボニルオキシ,式 【化３】 (式中、Ｗは酸素または硫黄を示し、Ｒ6およびＲ7はそ
れぞれ水素,低級アルキルを示すか、または両者が隣接
する窒素原子とともに複素環を形成する)で表わされる
基,アミノ,低級アルカノイルアミノ,ベンゾイルアミノ,
オキソで置換されていてもよい環状アミノを示し、Ｒ3
は結合手または低級アルコキシカルボニルもしくはカル
ボキシレートで置換されていてもよい低級アルキレンを
示し、Ｒ4は水素,低級アルキルまたはフェニル低級アル
キルを示し、ＸはＯ,Ｓまたは式 【化４】 (式中、Ｒ8は水素,カルボキシあるいは低級アルコキシ
カルボニルで置換されていてもよい低級アルキル,低級
アルカノイル,ベンゾイル,フェノキシカルボニル,低級
アルコキシカルボニル,カルバモイル,モノもしくはジ低
級アルキルカルバモイルまたは環状アミノカルボニルを
示す)で表わされる基を示し、ＹはＯ,ＳまたはＮＨ、Ｚ
はイミノ,低級アルコキシカルボニルで置換されていて
もよい低級アルキルイミノ,フェニル低級アルキルイミ
ノ,低級アルコキシカルボニルもしくはカルボキシレー
トで置換されていてもよい低級アルキルまたはフェニル
低級アルキルで置換されたイミニオ,あるいは炭素原子
を結合手とする含窒素複素環を示し、該含窒素複素環は
ヒドロキシまたはアミノで置換されていてもよい低級ア
ルキル,ヒドロキシ,アミノ,イミノ,モノもしくはジ低級
アルキルアミノ,カルバモイル,ウレイド,カルボキシ,カ
ルボキシレートまたは低級アルコキシカルボニルで置換
されていてもよい]で表わされる請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】Ｒ1がＣ14-20アルキルまたはＣ14-20アル
キル−ＮＨＣＯ−である請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】Ｒ1がＣ14-18アルキルまたはＣ14-18アル
キル−ＮＨＣＯ−である請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】Ｒ1がＣ15-18アルキルまたはＣ15-18アル
キル−ＮＨＣＯ−である請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】Ｒ1がＣ16-18アルキルまたはＣ16-18アル
キル−ＮＨＣＯ−である請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】Ｒ1がオクタデシルまたはオクタデシルカ
ルバモイルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】Ｒ1がオクタデシルカルバモイルである請
求項１記載の化合物。 - 【請求項９】Ｒ2が低級アルコキシ,フェニル低級アルコ
キシ,低級アルカノイルオキシ,低級アルコキシカルボニ
ルオキシ,モノもしくはジ低級アルキルカルバモイルオ
キシ,低級アルカノイルアミノ,環状アミノまたはフタル
イミドである請求項１記載の化合物。 - 【請求項１０】Ｒ2が低級アルコキシである請求項１記
載の化合物。 - 【請求項１１】Ｒ2がメトキシである請求項１記載の化
合物。 - 【請求項１２】Ｒ3が低級アルキレンである請求項１記
載の化合物。 - 【請求項１３】Ｒ3がメチレン,エチレンまたはトリメチ
レンである請求項１記載の化合物。 - 【請求項１４】Ｒ3がメチレンまたはエチレンである請
求項１記載の化合物。 - 【請求項１５】Ｒ4が水素または低級アルキルである請
求項１記載の化合物。 - 【請求項１６】Ｒ4が水素,メチルまたはエチルである請
求項１記載の化合物。 - 【請求項１７】ＸがＯ,イミノまたは低級アルカノイル
イミノである請求項１記載の化合物。 - 【請求項１８】ＸがＯである請求項１記載の化合物。
- 【請求項１９】ＹがＯまたはＮＨである請求項１記載の
化合物。 - 【請求項２０】Ｚがジ低級アルキルイミニオである請求
項１記載の化合物。 - 【請求項２１】Ｚがジメチルイミニオである請求項１記
載の化合物。 - 【請求項２２】Ｚ−Ｒ4がトリメチルアンモニオである
請求項１記載の化合物。 - 【請求項２３】Ｚ−Ｒ4が低級アルキル,低級アルコキシ
カルボニル低級アルキル,カルボキシレート低級アルキ
ルもしくはフェニル低級アルキルで置換されていてもよ
いアゼチジニル,ピロリジニル,ピペリジニル,パーヒド
ロアゼピニル,ピロリニル,ピラゾリニル,ピロリル,ピリ
ジル,オキサゾリル,チアゾリル,ピリダジニル,ピリミジ
ル,ピラジニル,イミダゾリル,モルホリニル,チオモルホ
リニル,ピペラジニル,ピラゾリジニル,インドリル,イソ
インドリル,１Ｈ−インダゾリル,プリニル,キノリニル,
イソキノリニル,パーヒドロインドリルまたはパーヒド
ロイソキノリニル基であり、該基はさらにヒドロキシも
しくはアミノで置換されていてもよい低級アルキル,ヒ
ドロキシ,アミノ,イミノ,モノもしくはジ低級アルキル
アミノ,カルバモイル,ウレイド,カルボキシ,カルボキシ
レートまたは低級アルコキシカルボニルで置換されてい
てもよい請求項１記載の化合物。 - 【請求項２４】Ｚ−Ｒ4が低級アルキル,低級アルコキシ
カルボニル低級アルキル,カルボキシレート低級アルキ
ルもしくはフェニル低級アルキルで置換されていてもよ
いモルホリニル,ピロリジニル,ピペリジニル,イミダゾ
リル,ピリジルまたはチアゾリル基であり、該基はさら
にヒドロキシもしくはアミノで置換されていてもよい低
級アルキル,ヒドロキシ,アミノ,イミノ,モノもしくはジ
低級アルキルアミノ,カルバモイル,ウレイド,カルボキ
シ,カルボキシレートまたは低級アルコキシカルボニル
で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。 - 【請求項２５】Ｚ−Ｒ4が低級アルキル,低級アルコキシ
カルボニル低級アルキル,カルボキシレート低級アルキ
ルもしくはフェニル低級アルキルで置換されていてもよ
いピリジルまたはチアゾリル基であり、該基はさらにヒ
ドロキシもしくはアミノで置換されていてもよい低級ア
ルキル,ヒドロキシ,アミノ,イミノ,モノもしくはジ低級
アルキルアミノ,カルバモイル,ウレイド,カルボキシ,カ
ルボキシレートまたは低級アルコキシカルボニルで置換
されていてもよい請求項１記載の化合物。 - 【請求項２６】Ｚ−Ｒ4がピリジルまたはチアゾリルで
ある請求項１記載の化合物。 - 【請求項２７】Ｚ−Ｒ4が２−ピリジル,チアゾール−２
−イルまたはチアゾール−４−イルである請求項１記載
の化合物。 - 【請求項２８】Ｚ−Ｒ4が低級アルキル,低級アルコキシ
カルボニル低級アルキル,カルボキシレート低級アルキ
ルもしくはフェニル低級アルキルで置換されていてもよ
いイミダゾリオ,ピリジニオ,オキサゾリオ,チアゾリオ,
ピリダジニオ,ピリミジニオ,ピラジニオ,キノリニオ,イソキ
ノリニオ,モルホリニオ,ピペリジニオ,ピペラジニオま
たはピロリジニオ基であり、該基はさらにヒドロキシも
しくはアミノで置換されていてもよい低級アルキル,ヒ
ドロキシ,アミノ,イミノ,モノもしくはジ低級アルキル
アミノ,カルバモイル,ウレイド,カルボキシ,カルボキシ
レートまたは低級アルコキシカルボニルで置換されてい
てもよい請求項１記載の化合物。 - 【請求項２９】Ｚ−Ｒ4が低級アルキル,低級アルコキシ
カルボニル低級アルキル,カルボキシレート低級アルキ
ルもしくはフェニル低級アルキルで置換されていてもよ
いモルホリニオ,ピロリジニオ,ピペリジニオ,イミダゾ
リオ,ピリジニオまたはチアゾリオ基であり、該基がさ
らにヒドロキシもしくはアミノで置換されていてもよい
低級アルキル,ヒドロキシ,アミノ,イミノ,モノもしくは
ジ低級アルキルアミノ,カルバモイル,ウレイド,カルボ
キシ,カルボキシレートまたは低級アルコキシカルボニ
ルで置換されていてもよい請求項１記載の化合物。 - 【請求項３０】Ｚ−Ｒ4が低級アルキル,低級アルコキシ
カルボニル低級アルキル,カルボキシレート低級アルキ
ルもしくはフェニル低級アルキルで置換されていてもよ
いピリジニオまたはチアゾリオ基であり、該基はさらに
ヒドロキシもしくはアミノで置換されていてもよい低級
アルキル,ヒドロキシ,アミノ,イミノ,モノもしくはジ低
級アルキルアミノ,カルバモイル,ウレイド,カルボキシ,
カルボキシレートまたは低級アルコキシカルボニルで置
換されていてもよい請求項１記載の化合物。 - 【請求項３１】Ｚ−Ｒ4が１−(低級アルキル)ピリジニ
オ−２−イルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項３２】Ｚ−Ｒ4が１−エチルピリジニオ−２−
イルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項３３】Ｚ−Ｒ4が３−(低級アルキル)チアゾリ
オ−２−イルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項３４】Ｚ−Ｒ4が３−エチルチアゾリオ−２−
イルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項３５】Ｚ−Ｒ4が３−(低級アルキル)チアゾリ
オ−４−イルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項３６】Ｚ−Ｒ4が３−エチルチアゾリオ−４−
イルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項３７】Ｒ2が水素,ヒドロキシ,低級アルコキシ,
フェニル低級アルコキシ,低級アルカノイルオキシ,ベン
ゾイルオキシ,低級アルコキシカルボニルオキシ,低級ア
ルカノイルアミノ,ベンゾイルアミノまたは式 【化５】 (式中、Ｗは酸素または硫黄を示し、Ｒ6およびＲ7はそ
れぞれ水素または低級アルキルを示すか、または両者が
隣接する窒素原子とともに複素環を形成する)で表わさ
れる基を示し、Ｒ3は低級アルキレンを示し、Ｘおよび
Ｙの一方は酸素または硫黄を、他方はイミノ,カルボキ
シもしくは低級アルコキシカルボニルで置換されていて
もよい低級アルキルイミノまたは低級アルカノイルイミ
ノであり、Ｚ−Ｒ4がアミノ,モノもしくはジ低級アルキ
ルアミノ,トリ低級アルキルアンモニオあるいはヒドロ
キシもしくはアミノで置換されていてもよい低級アルキ
ル,ヒドロキシ,アミノ,イミノ,カルバモイルまたはウレ
イドで置換されていてもよい含窒素複素環であり、該窒
素原子がＲ3と結合している請求項１記載の化合物。 - 【請求項３８】Ｒ3が低級アルキレンであり、Ｚがイミ
ノ,低級アルキルイミノ,フェニル低級アルキルイミノま
たは低級アルキルもしくはフェニル低級アルキルで置換
されたイミニオ,あるいはヒドロキシもしくはアミノで
置換されていてもよい低級アルキル,ヒドロキシ,アミ
ノ,イミノ,モノもしくはジ低級アルキルアミノ,カルバ
モイル,ウレイド,カルボキシ,カルボキシレートまたは
低級アルコキシカルボニルで置換されていてもよい含窒
素複素環である請求項１記載の化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4068728A JPH0819080B2 (ja) | 1984-04-03 | 1992-03-26 | 脂質誘導体 |
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/JP1984/000163 WO1985004398A1 (fr) | 1984-04-03 | 1984-04-03 | Derives de lipides |
| PCT/JP1984/000476 WO1986002349A1 (fr) | 1984-10-11 | 1984-10-11 | Derives de lipides |
| PCT/JP1985/000062 WO1986004894A1 (fr) | 1985-02-15 | 1985-02-15 | Derives de lipides |
| MC85/00062 | 1985-02-15 | ||
| MC84/00476 | 1985-02-15 | ||
| MC84/00163 | 1985-02-15 | ||
| JP4068728A JPH0819080B2 (ja) | 1984-04-03 | 1992-03-26 | 脂質誘導体 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60069628A Division JPH0745454B2 (ja) | 1984-04-03 | 1985-04-01 | 脂質誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0770045A true JPH0770045A (ja) | 1995-03-14 |
| JPH0819080B2 JPH0819080B2 (ja) | 1996-02-28 |
Family
ID=27465032
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4068728A Expired - Lifetime JPH0819080B2 (ja) | 1984-04-03 | 1992-03-26 | 脂質誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0819080B2 (ja) |
-
1992
- 1992-03-26 JP JP4068728A patent/JPH0819080B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0819080B2 (ja) | 1996-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4737518A (en) | Lipid derivatives, their production and use | |
| TWI886474B (zh) | Tlr7/8拮抗劑及其用途 | |
| KR930004361B1 (ko) | 지방 유도체의 제조방법 | |
| CA3029202C (en) | Carbamoyloxymethyl triazole cyclohexyl acids as lpa antagonists | |
| US5374648A (en) | Indole derivatives and pharmaceutical use thereof | |
| CZ20002363A3 (cs) | Deriváty sulfonamidů a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
| PH12015500414B1 (en) | Bis(fluoroalkyl)-1,4-benzodiaxepinone compounds as notch inhibitors | |
| EP3762393A1 (en) | Alpha-hydroxy phenylacetic acid pharmacophore or bioisostere mcl-1 protein antagonists | |
| JPH0564139B2 (ja) | ||
| CN1312135C (zh) | 三环三唑并苯并氮杂䓬衍生物、用于制备该衍生物的方法和抗变态反应剂 | |
| AU2021273001A1 (en) | ENPP1 modulators and uses thereof | |
| JP2023512116A (ja) | トランスサイレチンの安定化及びトランスサイレチンの誤った折り畳みの阻害のための化合物、組成物、及び方法 | |
| EP3911331A1 (en) | Tetrazolone substituted steroids and use thereof | |
| KR19990063850A (ko) | Nmda 길항제로서의 테트라히드로퀴놀린 | |
| JPH05506249A (ja) | ビスーベンゾシクロヘプタピペリジリデン、ピペリジンおよびピペラジン化合物、組成物および使用法 | |
| JPH0770045A (ja) | 脂質誘導体 | |
| RU2823231C1 (ru) | Соединение-антагонист PD-L1 | |
| WO1986004894A1 (fr) | Derives de lipides | |
| JP2991765B2 (ja) | シクロアルカン誘導体 | |
| JPH0780766B2 (ja) | 脂質誘導体を含有する抗腫瘍剤 | |
| JP2023550798A (ja) | 抗コリン剤 | |
| WO1986002349A1 (fr) | Derives de lipides | |
| JP2965621B2 (ja) | ７―オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体 | |
| TW202321206A (zh) | 轉甲狀腺素蛋白穩定化合物 | |
| WO1994007865A1 (fr) | Compose d'ester carboxylique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 19960820 |