JPH0770110A - ５，８−ジメチルキノリン−３−カルボン酸誘導体 - Google Patents
５，８−ジメチルキノリン−３−カルボン酸誘導体Info
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- JPH0770110A JPH0770110A JP5234309A JP23430993A JPH0770110A JP H0770110 A JPH0770110 A JP H0770110A JP 5234309 A JP5234309 A JP 5234309A JP 23430993 A JP23430993 A JP 23430993A JP H0770110 A JPH0770110 A JP H0770110A
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- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】一般式（Ｉ）で示される５，８−ジメチルキノ
リン−３−カルボン酸誘導体及びその薬理学的に許容し
うる塩、並びにそれを有効成分として含有する抗菌剤。 （式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ２は
水素原子，低級アルキル基，低級アルカノイル基，ハロ
ゲノ低級アルカノイル基又はエステル型保護基を、Ｒ３
は水素原子又は低級アルキル基を表す。） 【効果】これらの化合物は変異原性試験で不活性であ
り、抗炎症剤フェンブフェンとの併用においても痙攣を
誘発せず、光毒性試験においてもその毒性は極めて弱い
等で、安全性の面で非常に優れた抗菌剤である。
リン−３−カルボン酸誘導体及びその薬理学的に許容し
うる塩、並びにそれを有効成分として含有する抗菌剤。 （式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ２は
水素原子，低級アルキル基，低級アルカノイル基，ハロ
ゲノ低級アルカノイル基又はエステル型保護基を、Ｒ３
は水素原子又は低級アルキル基を表す。） 【効果】これらの化合物は変異原性試験で不活性であ
り、抗炎症剤フェンブフェンとの併用においても痙攣を
誘発せず、光毒性試験においてもその毒性は極めて弱い
等で、安全性の面で非常に優れた抗菌剤である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗菌剤として有用である
新規な５，８−ジメチルキノリン−３−カルボン酸誘導
体及びその薬理学的に許容しうる塩並びにそれを有効成
分として含有する抗菌剤に関するものである。
新規な５，８−ジメチルキノリン−３−カルボン酸誘導
体及びその薬理学的に許容しうる塩並びにそれを有効成
分として含有する抗菌剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】キノリン骨格の１位にシクロプロピル基
を有する抗菌剤としては、シプロフロキサシン（ザ・メ
ルク・インデックス（The Merck Index)１１版、２３１
５）がよく知られている。このシプロフロキサシンの改
良を目的に多数の５，７，８位置換体が合成されてきた
が、本発明に係る様な５位及び８位にメチル基を有する
キノリン骨格の７位に５−アザスピロ〔２．４〕ヘプト
−５−イル基を有する化合物はこれまで全く知られてい
ない。
を有する抗菌剤としては、シプロフロキサシン（ザ・メ
ルク・インデックス（The Merck Index)１１版、２３１
５）がよく知られている。このシプロフロキサシンの改
良を目的に多数の５，７，８位置換体が合成されてきた
が、本発明に係る様な５位及び８位にメチル基を有する
キノリン骨格の７位に５−アザスピロ〔２．４〕ヘプト
−５−イル基を有する化合物はこれまで全く知られてい
ない。
【０００３】本発明化合物と同様の骨格を有する化合物
としては、７位に３−アミノ−１−ピロリジニル基を有
する７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シク
ロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸及び
７位に１−ピペラジニル基を有する１−シクロプロピル
−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）キノリン−３
−カルボン酸が特開平１−２３０５５８号に開示されて
いるのみである。
としては、７位に３−アミノ−１−ピロリジニル基を有
する７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シク
ロプロピル−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸及び
７位に１−ピペラジニル基を有する１−シクロプロピル
−５，８−ジメチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）キノリン−３
−カルボン酸が特開平１−２３０５５８号に開示されて
いるのみである。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】従来のキノロン系合成
抗菌剤は、抗菌活性の面で十分とは言えなかったり、強
い抗菌活性を有している反面、光毒性・染色体異常誘発
・痙攣誘発等の副作用のため安全性の点で問題があると
言う欠点を有していた。以下に各位置換基の特性を述べ
る。
抗菌剤は、抗菌活性の面で十分とは言えなかったり、強
い抗菌活性を有している反面、光毒性・染色体異常誘発
・痙攣誘発等の副作用のため安全性の点で問題があると
言う欠点を有していた。以下に各位置換基の特性を述べ
る。
【０００５】即ち、キノリン骨格の８位置換基として
は、塩素原子やメチル基の様なある程度嵩高い置換基が
抗菌活性の点で好ましいことが知られているが、塩素原
子を８位置換基として有する化合物の多くは、光毒性や
染色体異常誘発等の副作用が強く、またメチル基を有す
る化合物は染色体異常誘発等が強く安全性の面で問題が
あると言う欠点を有していた。また、キノリン骨格の５
位置換基として、アミノ基，ハロゲン原子，メチル基等
が知られているが、これら置換基は抗菌活性の減弱及び
安全性の点で問題があるという欠点を有していた。一
方、キノリン骨格の７位置換基として知られるピペラジ
ン類は抗菌活性が十分でなく、３−アミノピロリジン類
は抗菌活性は強いものの副作用の点で問題のあるものが
多かった。
は、塩素原子やメチル基の様なある程度嵩高い置換基が
抗菌活性の点で好ましいことが知られているが、塩素原
子を８位置換基として有する化合物の多くは、光毒性や
染色体異常誘発等の副作用が強く、またメチル基を有す
る化合物は染色体異常誘発等が強く安全性の面で問題が
あると言う欠点を有していた。また、キノリン骨格の５
位置換基として、アミノ基，ハロゲン原子，メチル基等
が知られているが、これら置換基は抗菌活性の減弱及び
安全性の点で問題があるという欠点を有していた。一
方、キノリン骨格の７位置換基として知られるピペラジ
ン類は抗菌活性が十分でなく、３−アミノピロリジン類
は抗菌活性は強いものの副作用の点で問題のあるものが
多かった。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、この様な
課題を解決すべく、鋭意研究した結果、５位と８位の両
方にメチル基、７位に５−アザスピロ〔２．４〕ヘプト
−５−イル基を同時に併有する１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸誘導体を見出した。
課題を解決すべく、鋭意研究した結果、５位と８位の両
方にメチル基、７位に５−アザスピロ〔２．４〕ヘプト
−５−イル基を同時に併有する１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸誘導体を見出した。
【０００７】即ち、５位及び８位にメチル基を有するキ
ノリン骨格の７位に５−アザスピロ〔２．４〕ヘプト−
５−イル基を有する本発明化合物は、強い抗菌活性を有
し、しかもこれまでの知見からは予期出来ない安全性の
高い化合物、即ち、光毒性・染色体異常誘発・痙攣誘発
等の副作用が少ない安全性の高い化合物であることを見
出し、本発明を完成させた。
ノリン骨格の７位に５−アザスピロ〔２．４〕ヘプト−
５−イル基を有する本発明化合物は、強い抗菌活性を有
し、しかもこれまでの知見からは予期出来ない安全性の
高い化合物、即ち、光毒性・染色体異常誘発・痙攣誘発
等の副作用が少ない安全性の高い化合物であることを見
出し、本発明を完成させた。
【０００８】本発明は次の一般式（Ｉ）
【化３】 （式中、Ｒ1 は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ2 は
水素原子，低級アルキル基，低級アルカノイル基，ハロ
ゲノ低級アルカノイル基又はエステル型保護基を、Ｒ3
は水素原子又は低級アルキル基を表す。）で示される
５，８−ジメチルキノリン−３−カルボン酸誘導体及び
その薬理学的に許容しうる塩並びにそれを有効成分とし
て含有する抗菌剤に関するものである。
水素原子，低級アルキル基，低級アルカノイル基，ハロ
ゲノ低級アルカノイル基又はエステル型保護基を、Ｒ3
は水素原子又は低級アルキル基を表す。）で示される
５，８−ジメチルキノリン−３−カルボン酸誘導体及び
その薬理学的に許容しうる塩並びにそれを有効成分とし
て含有する抗菌剤に関するものである。
【０００９】本発明の前記一般式（Ｉ）中、Ｒ1,Ｒ2 及
びＲ3 で示される低級アルキル基としては、例えば、メ
チル基，エチル基，n-プロピル基，イソプロピル基，n-
ブチル基，イソブチル基，sec-ブチル基，tert- ブチル
基等が挙げられ、Ｒ2 で示される低級アルカノイル基と
しては、例えば、ホルミル基，アセチル基，プロパノイ
ル基，ブチロイル基，トリメチルアセチル基等が、ハロ
ゲノ低級アルカノイル基としては、例えば、フルオロア
セチル基，ジフルオロアセチル基，トリフルオロアセチ
ル基，クロロアセチル基，ジクロロアセチル基，トリク
ロロアセチル基等が、エステル型保護基としては、例え
ば、ベンジルオキシカルボニル基，エトキシカルボニル
基，メトキシカルボニル基，tert- ブトキシカルボニル
基等が挙げられる。
びＲ3 で示される低級アルキル基としては、例えば、メ
チル基，エチル基，n-プロピル基，イソプロピル基，n-
ブチル基，イソブチル基，sec-ブチル基，tert- ブチル
基等が挙げられ、Ｒ2 で示される低級アルカノイル基と
しては、例えば、ホルミル基，アセチル基，プロパノイ
ル基，ブチロイル基，トリメチルアセチル基等が、ハロ
ゲノ低級アルカノイル基としては、例えば、フルオロア
セチル基，ジフルオロアセチル基，トリフルオロアセチ
ル基，クロロアセチル基，ジクロロアセチル基，トリク
ロロアセチル基等が、エステル型保護基としては、例え
ば、ベンジルオキシカルボニル基，エトキシカルボニル
基，メトキシカルボニル基，tert- ブトキシカルボニル
基等が挙げられる。
【００１０】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物は、所望に応じて薬理学的に許容しうる塩に変換する
ことも、又は生成した塩から塩基又は酸を遊離させるこ
ともできる。
物は、所望に応じて薬理学的に許容しうる塩に変換する
ことも、又は生成した塩から塩基又は酸を遊離させるこ
ともできる。
【００１１】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物の薬理学的に許容しうる塩としては、酸付加塩又はア
ルカリ付加塩が挙げられ、酸付加塩としては、例えば、
塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硝酸，硫酸，燐酸等
の鉱酸塩、あるいは、酢酸，マレイン酸，フマル酸，ク
エン酸，シュウ酸，リンゴ酸，メタンスルホン酸，p-ト
ルエンスルホン酸，マンデル酸，10- カンファースルホ
ン酸，酒石酸等の有機酸塩等が、アルカリ付加塩として
は、例えば、ナトリウム，カリウム，カルシウム，銀，
亜鉛，鉛，アンモニウム等の無機アルカリ塩、あるい
は、エタノールアミン，Ｎ，Ｎ−ジアルキルエタノール
アミン等の有機塩基の塩等が挙げられる。
物の薬理学的に許容しうる塩としては、酸付加塩又はア
ルカリ付加塩が挙げられ、酸付加塩としては、例えば、
塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硝酸，硫酸，燐酸等
の鉱酸塩、あるいは、酢酸，マレイン酸，フマル酸，ク
エン酸，シュウ酸，リンゴ酸，メタンスルホン酸，p-ト
ルエンスルホン酸，マンデル酸，10- カンファースルホ
ン酸，酒石酸等の有機酸塩等が、アルカリ付加塩として
は、例えば、ナトリウム，カリウム，カルシウム，銀，
亜鉛，鉛，アンモニウム等の無機アルカリ塩、あるい
は、エタノールアミン，Ｎ，Ｎ−ジアルキルエタノール
アミン等の有機塩基の塩等が挙げられる。
【００１２】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物は、不斉炭素原子を有しており、光学異性体が存在し
得るが、本発明にはこれら異性体及びその混合物も包含
される。
物は、不斉炭素原子を有しており、光学異性体が存在し
得るが、本発明にはこれら異性体及びその混合物も包含
される。
【００１３】本発明の５，８−ジメチルキノリン−３−
カルボン酸誘導体の好ましい態様としては下記の化合物
を挙げることができるが、本発明はこれらの例に限定さ
れることはない。 （１）７−（７−アミノ−５−アザスピロ〔２．４〕ヘ
プト−５−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−５，８−ジメチル−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸 （２）７−（（Ｓ）−７−アミノ−５−アザスピロ
〔２．４〕ヘプト−５−イル）−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５，８−ジメチル−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （３）７−（（Ｒ）−７−アミノ−５−アザスピロ
〔２．４〕ヘプト−５−イル）−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５，８−ジメチル−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （４）１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−５，８−ジメチル−７−（７−メチルアミノ−
５−アザスピロ〔２．４〕ヘプト−５−イル）−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸 （５）１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−５，８−ジメチル−７−（（Ｓ）−７−メチル
アミノ−５−アザスピロ〔２．４〕ヘプト−５−イル）
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （６）１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−５，８−ジメチル−７−（（Ｒ）−７−メチル
アミノ−５−アザスピロ〔２．４〕ヘプト−５−イル）
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （７）１−シクロプロピル−７−（７−ジメチルアミノ
−５−アザスピロ〔２．４〕ヘプト−５−イル）−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−５，８−ジメチル−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸 （８）１−シクロプロピル−７−（（Ｓ）−７−ジメチ
ルアミノ−５−アザスピロ〔２．４〕ヘプト−５−イ
ル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５，８−ジメ
チル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （９）１−シクロプロピル−７−（（Ｒ）−７−ジメチ
ルアミノ−５−アザスピロ〔２．４〕ヘプト−５−イ
ル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５，８−ジメ
チル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
カルボン酸誘導体の好ましい態様としては下記の化合物
を挙げることができるが、本発明はこれらの例に限定さ
れることはない。 （１）７−（７−アミノ−５−アザスピロ〔２．４〕ヘ
プト−５−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−５，８−ジメチル−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸 （２）７−（（Ｓ）−７−アミノ−５−アザスピロ
〔２．４〕ヘプト−５−イル）−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５，８−ジメチル−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （３）７−（（Ｒ）−７−アミノ−５−アザスピロ
〔２．４〕ヘプト−５−イル）−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５，８−ジメチル−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （４）１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−５，８−ジメチル−７−（７−メチルアミノ−
５−アザスピロ〔２．４〕ヘプト−５−イル）−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸 （５）１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−５，８−ジメチル−７−（（Ｓ）−７−メチル
アミノ−５−アザスピロ〔２．４〕ヘプト−５−イル）
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （６）１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−５，８−ジメチル−７−（（Ｒ）−７−メチル
アミノ−５−アザスピロ〔２．４〕ヘプト−５−イル）
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （７）１−シクロプロピル−７−（７−ジメチルアミノ
−５−アザスピロ〔２．４〕ヘプト−５−イル）−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−５，８−ジメチル−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸 （８）１−シクロプロピル−７−（（Ｓ）−７−ジメチ
ルアミノ−５−アザスピロ〔２．４〕ヘプト−５−イ
ル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５，８−ジメ
チル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （９）１−シクロプロピル−７−（（Ｒ）−７−ジメチ
ルアミノ−５−アザスピロ〔２．４〕ヘプト−５−イ
ル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５，８−ジメ
チル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【００１４】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規
な５，８−ジメチルキノリン−３−カルボン酸誘導体は
下記の方法により製造することができるが、該化合物の
製造方法はこれらの方法に限定されるわけではない。
な５，８−ジメチルキノリン−３−カルボン酸誘導体は
下記の方法により製造することができるが、該化合物の
製造方法はこれらの方法に限定されるわけではない。
【００１５】本発明に係る化合物の製造方法の第一の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、次
の一般式（II）
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、次
の一般式（II）
【化４】 （式中、Ｒ1 は前述と同意義を表し、Ｘはハロゲン原子
を表す。）で示される７−ハロゲノキノリン−３−カル
ボン酸誘導体と、次の一般式（III)
を表す。）で示される７−ハロゲノキノリン−３−カル
ボン酸誘導体と、次の一般式（III)
【化５】 （式中、Ｒ2 及びＲ3 は前述と同意義を表す。）で示さ
れる７−アミノ−５−アザスピロ〔２．４〕ヘプタン誘
導体とを、溶媒中塩基の存在下又は非存在下で反応さ
せ、必要に応じて加水分解することにより製造すること
ができる。
れる７−アミノ−５−アザスピロ〔２．４〕ヘプタン誘
導体とを、溶媒中塩基の存在下又は非存在下で反応さ
せ、必要に応じて加水分解することにより製造すること
ができる。
【００１６】本製造方法において一般式(II)で示される
化合物と一般式(III) で示される化合物との反応に使用
される溶媒としては、反応を阻害しない限りいかなるも
のでもよく、例えば、メタノール，エタノール，n-プロ
パノール，イソプロパノール，n-ブタノール等のアルコ
ール系溶媒、アセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド，Ｎ−メチル−２−ピロリドン，ジメチルスルホ
キシド，ヘキサメチルホスフォリックトリアミド等の非
プロトン性極性溶媒、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭
化水素系溶媒、ピリジン，ピコリン，ルチジン，コリジ
ン等の有機塩基あるいはこれらの混合溶媒等が挙げら
れ、使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミ
ン，ジイソプロピルエチルアミン，１，８−ジアザビシ
クロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン，１，２，２，
６，６−ペンタメチルピペリジン，炭酸ナトリウム，炭
酸カリウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム等
が挙げられる。尚、反応は氷冷下から溶媒の還流温度ま
での範囲で行われる。
化合物と一般式(III) で示される化合物との反応に使用
される溶媒としては、反応を阻害しない限りいかなるも
のでもよく、例えば、メタノール，エタノール，n-プロ
パノール，イソプロパノール，n-ブタノール等のアルコ
ール系溶媒、アセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド，Ｎ−メチル−２−ピロリドン，ジメチルスルホ
キシド，ヘキサメチルホスフォリックトリアミド等の非
プロトン性極性溶媒、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭
化水素系溶媒、ピリジン，ピコリン，ルチジン，コリジ
ン等の有機塩基あるいはこれらの混合溶媒等が挙げら
れ、使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミ
ン，ジイソプロピルエチルアミン，１，８−ジアザビシ
クロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン，１，２，２，
６，６−ペンタメチルピペリジン，炭酸ナトリウム，炭
酸カリウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム等
が挙げられる。尚、反応は氷冷下から溶媒の還流温度ま
での範囲で行われる。
【００１７】また加水分解はそれ自体公知の方法で、酸
又はアルカリを用いて行われ、酸性加水分解には塩酸，
硫酸等の酸を、アルカリ性加水分解には水酸化ナトリウ
ム，水酸化カリウム等のアルカリを用い、これら酸又は
アルカリは水溶液、もしくは、メタノール，エタノー
ル，n-ブタノール，sec-ブタノール，tert- ブタノール
等の有機溶媒、あるいは含水有機溶媒による溶液として
反応に用いることができ、反応は室温から溶媒の加熱還
流温度下において行われる。
又はアルカリを用いて行われ、酸性加水分解には塩酸，
硫酸等の酸を、アルカリ性加水分解には水酸化ナトリウ
ム，水酸化カリウム等のアルカリを用い、これら酸又は
アルカリは水溶液、もしくは、メタノール，エタノー
ル，n-ブタノール，sec-ブタノール，tert- ブタノール
等の有機溶媒、あるいは含水有機溶媒による溶液として
反応に用いることができ、反応は室温から溶媒の加熱還
流温度下において行われる。
【００１８】本発明に係る化合物の製造方法の第二の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、次
の一般式(IV)
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、次
の一般式(IV)
【化６】 （式中、Ｘは前述と同意義を表し、Ｒ4 はハロゲン原
子，脂肪族アシルオキシ基，任意にハロゲン原子で置換
された脂肪族アシルオキシ基又は芳香族アシルオキシ基
を表す。）で示されるホウ酸誘導体と、前記一般式(II
I) で示される７−アミノ−５−アザスピロ〔２．４〕
ヘプタン誘導体とを、溶媒中塩基の存在下又は非存在下
で反応させた後、さらに、必要に応じて、塩基の存在下
あるいは非存在下、プロトン性極性溶媒を用いた処理に
よる脱キレート化を行うことにより製造することができ
る。
子，脂肪族アシルオキシ基，任意にハロゲン原子で置換
された脂肪族アシルオキシ基又は芳香族アシルオキシ基
を表す。）で示されるホウ酸誘導体と、前記一般式(II
I) で示される７−アミノ−５−アザスピロ〔２．４〕
ヘプタン誘導体とを、溶媒中塩基の存在下又は非存在下
で反応させた後、さらに、必要に応じて、塩基の存在下
あるいは非存在下、プロトン性極性溶媒を用いた処理に
よる脱キレート化を行うことにより製造することができ
る。
【００１９】本製造方法において、一般式(IV)で示され
る化合物と一般式(III) で示される化合物との反応に使
用される溶媒としては、反応を阻害しない限りいかなる
ものでもよく、例えば、メタノール，エタノール，n-プ
ロパノール，イソプロパノール，n-ブタノール等のアル
コール系溶媒、アセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド，Ｎ−メチル−２−ピロリドン，ジメチルスル
ホキシド，ヘキサメチルホスフォリックトリアミド等の
非プロトン性極性溶媒、ベンゼン，トルエン等の芳香族
炭化水素系溶媒、ピリジン，ピコリン，ルチジン，コリ
ジン等の有機塩基、ジクロロメタン，１，２−ジクロロ
エタン，クロロホルム等のハロゲン含有炭化水素系溶媒
あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
る化合物と一般式(III) で示される化合物との反応に使
用される溶媒としては、反応を阻害しない限りいかなる
ものでもよく、例えば、メタノール，エタノール，n-プ
ロパノール，イソプロパノール，n-ブタノール等のアル
コール系溶媒、アセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド，Ｎ−メチル−２−ピロリドン，ジメチルスル
ホキシド，ヘキサメチルホスフォリックトリアミド等の
非プロトン性極性溶媒、ベンゼン，トルエン等の芳香族
炭化水素系溶媒、ピリジン，ピコリン，ルチジン，コリ
ジン等の有機塩基、ジクロロメタン，１，２−ジクロロ
エタン，クロロホルム等のハロゲン含有炭化水素系溶媒
あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００２０】本製造方法において使用される塩基として
は、例えば、トリエチルアミン，ジイソプロピルエチル
アミン，１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−
ウンデセン，１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリ
ジン，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリ
ウム，炭酸水素カリウム等が挙げられ、反応は氷冷下か
ら溶媒の還流温度までの範囲で行われる。
は、例えば、トリエチルアミン，ジイソプロピルエチル
アミン，１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−
ウンデセン，１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリ
ジン，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリ
ウム，炭酸水素カリウム等が挙げられ、反応は氷冷下か
ら溶媒の還流温度までの範囲で行われる。
【００２１】また、脱キレート化反応において使用され
るプロトン性極性溶媒としては、例えば、メタノール，
エタノール，n-プロパノール，イソプロパノール，n-ブ
タノール等のアルコール系溶媒又は水，さらにはこれら
の混合溶媒、あるいはアセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド，Ｎ−メチル−２−ピロリドン，ジメチ
ルスルホキシド，ヘキサメチルホスフォリックトリアミ
ド，ベンゼン，トルエン，ピリジン，ピコリン，ルチジ
ン，コリジン，ジクロロメタン，１，２−ジクロロエタ
ン，クロロホルム等の溶媒とメタノール又は水との混合
溶媒等が挙げられ、反応は氷冷下から溶媒の還流温度ま
での範囲で行われる。
るプロトン性極性溶媒としては、例えば、メタノール，
エタノール，n-プロパノール，イソプロパノール，n-ブ
タノール等のアルコール系溶媒又は水，さらにはこれら
の混合溶媒、あるいはアセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド，Ｎ−メチル−２−ピロリドン，ジメチ
ルスルホキシド，ヘキサメチルホスフォリックトリアミ
ド，ベンゼン，トルエン，ピリジン，ピコリン，ルチジ
ン，コリジン，ジクロロメタン，１，２−ジクロロエタ
ン，クロロホルム等の溶媒とメタノール又は水との混合
溶媒等が挙げられ、反応は氷冷下から溶媒の還流温度ま
での範囲で行われる。
【００２２】本発明に係る化合物の製造方法の第三の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物のう
ち、Ｒ2 が水素原子である化合物は、前記一般式（Ｉ）
で示される化合物のうち、Ｒ2 が低級アルカノイル基，
ハロゲノ低級アルカノイル基である化合物を加水分解す
るか又はＲ2 がエステル型保護基である化合物を無溶媒
あるいは溶媒中カチオンスカベンジャーの存在下あるい
は非存在下、酸で処理し脱保護することより製造するこ
とができる。
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物のう
ち、Ｒ2 が水素原子である化合物は、前記一般式（Ｉ）
で示される化合物のうち、Ｒ2 が低級アルカノイル基，
ハロゲノ低級アルカノイル基である化合物を加水分解す
るか又はＲ2 がエステル型保護基である化合物を無溶媒
あるいは溶媒中カチオンスカベンジャーの存在下あるい
は非存在下、酸で処理し脱保護することより製造するこ
とができる。
【００２３】この加水分解はそれ自体公知の方法で、酸
又はアルカリを用いて行われ、酸性加水分解には塩酸，
硫酸等の酸を、アルカリ性加水分解には水酸化ナトリウ
ム，水酸化カリウム等のアルカリを用い、これら酸又は
アルカリは水溶液、もしくは、メタノール，エタノー
ル，n-ブタノール，sec-ブタノール，tert- ブタノール
等の有機溶媒、あるいは含水有機溶媒による溶液として
反応に用いることができ、反応は室温から溶媒の加熱還
流温度下において行われる。
又はアルカリを用いて行われ、酸性加水分解には塩酸，
硫酸等の酸を、アルカリ性加水分解には水酸化ナトリウ
ム，水酸化カリウム等のアルカリを用い、これら酸又は
アルカリは水溶液、もしくは、メタノール，エタノー
ル，n-ブタノール，sec-ブタノール，tert- ブタノール
等の有機溶媒、あるいは含水有機溶媒による溶液として
反応に用いることができ、反応は室温から溶媒の加熱還
流温度下において行われる。
【００２４】又、エステル型保護基の脱保護反応におい
て使用される溶媒としては、例えば、酢酸，酢酸エチ
ル，ジオキサン，水，メタノール，エタノールあるいは
これらの混合溶媒等が挙げられ、カチオンスカベンジャ
ーとしては、例えば、アニソール，チオアニソール等が
挙げられ、酸としては、例えば、塩酸，臭化水素酸，ト
リフルオロ酢酸等が挙げられ、反応は氷冷下から溶媒の
加熱還流温度の範囲で行われる。
て使用される溶媒としては、例えば、酢酸，酢酸エチ
ル，ジオキサン，水，メタノール，エタノールあるいは
これらの混合溶媒等が挙げられ、カチオンスカベンジャ
ーとしては、例えば、アニソール，チオアニソール等が
挙げられ、酸としては、例えば、塩酸，臭化水素酸，ト
リフルオロ酢酸等が挙げられ、反応は氷冷下から溶媒の
加熱還流温度の範囲で行われる。
【００２５】本発明に係る化合物の製造方法の第四の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち
Ｒ2 又は／及びＲ3 が低級アルキル基である化合物は、
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ2 又は／及びＲ3 が水素原子で
ある化合物とハロゲノ低級アルキルとを、溶媒中、塩基
の存在下又は非存在下で反応させるか、もしくは、次の
一般式（Ｖ）
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち
Ｒ2 又は／及びＲ3 が低級アルキル基である化合物は、
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ2 又は／及びＲ3 が水素原子で
ある化合物とハロゲノ低級アルキルとを、溶媒中、塩基
の存在下又は非存在下で反応させるか、もしくは、次の
一般式（Ｖ）
【化７】 （式中、Ｒ5 は水素原子又は低級アルキル基を表す。）
で示されるアルデヒド化合物とを、ギ酸の存在下で反応
させることにより製造することができる。
で示されるアルデヒド化合物とを、ギ酸の存在下で反応
させることにより製造することができる。
【００２６】本製造方法のうちハロゲノ低級アルキルを
用いる場合の溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド，アセトン，エタノール，テトラヒドロフ
ラン，ベンゼン，クロロホルム等が挙げられ、塩基とし
ては、例えば、水素化ナトリウム，ナトリウムアミド，
トリエチルアミン，炭酸カリウム等が挙げられる。
用いる場合の溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド，アセトン，エタノール，テトラヒドロフ
ラン，ベンゼン，クロロホルム等が挙げられ、塩基とし
ては、例えば、水素化ナトリウム，ナトリウムアミド，
トリエチルアミン，炭酸カリウム等が挙げられる。
【００２７】又、本製造方法のうちアルデヒド化合物を
用いる場合の前記一般式（Ｖ）で示されるアルデヒド化
合物としては、ホルムアルデヒド，アセトアルデヒド，
プロピオンアルデヒド等が挙げられ、ホルムアルデヒド
はホルムアルデヒド水溶液（ホルマリン）として使用す
ることが好ましく、又、アセトアルデヒド及びプロピオ
ンアルデヒドを使用する時は、ニトロベンゼンを溶媒と
して用いることが好ましい。尚、いずれの反応も室温か
ら溶媒の還流温度までの温度範囲で行われる。
用いる場合の前記一般式（Ｖ）で示されるアルデヒド化
合物としては、ホルムアルデヒド，アセトアルデヒド，
プロピオンアルデヒド等が挙げられ、ホルムアルデヒド
はホルムアルデヒド水溶液（ホルマリン）として使用す
ることが好ましく、又、アセトアルデヒド及びプロピオ
ンアルデヒドを使用する時は、ニトロベンゼンを溶媒と
して用いることが好ましい。尚、いずれの反応も室温か
ら溶媒の還流温度までの温度範囲で行われる。
【００２８】本製造方法において、出発原料となった化
合物のうち前記一般式(II)で示される化合物は、ジャー
ナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー〔(Jou
rnalof Heterocyclic Chemistry) ２７巻，１６０９頁
（1990年）〕に開示されている公知の化合物である。
合物のうち前記一般式(II)で示される化合物は、ジャー
ナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー〔(Jou
rnalof Heterocyclic Chemistry) ２７巻，１６０９頁
（1990年）〕に開示されている公知の化合物である。
【００２９】この様にして製造される前記一般式（Ｉ）
で示される新規な５，８−ジメチルキノリン−３−カル
ボン酸誘導体、及びその薬理学的に許容しうる塩を有効
成分とする医薬は、通常、カプセル剤，錠剤，細粒剤，
顆粒剤，散剤，シロップ剤等の経口投与剤、あるいは注
射剤，坐剤，点眼剤，眼軟膏，点耳剤又は外皮用剤とし
て投与される。これらの製剤は、薬理学的，製剤学的に
許容しうる添加物を加え、常法により製造できる。すな
わち経口剤および坐剤にあっては、賦形剤（乳糖，D-マ
ンニトール，トウモロコシデンプン，結晶セルロース
等），崩壊剤（カルボキシメチルセルロース，カルボキ
シメチルセルロースカルシウム等），結合剤（ヒドロキ
シプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース，ポリビニルピロリドン等），滑沢剤（ステアリ
ン酸マグネシウム，タルク等），コーティング剤（ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース，白糖，酸化チタン
等），基剤（ポリエチレングリコール，ハードファット
等）等の製剤用成分が、注射剤あるいは点眼，点耳剤に
あっては水性あるいは用時溶解型剤型を構成しうる溶解
剤ないし溶解補助剤（注射用蒸留水，生理食塩水，プロ
ピレングリコール等），pH調節剤（無機又は有機の酸あ
るいは塩基），等張化剤（食塩，ブドウ糖，グリセリン
等），安定化剤等の製剤成分が、又、眼軟膏剤，外皮用
剤にあっては、軟膏剤，クリーム剤，貼付剤として適切
な製剤成分（白色ワセリン，マクロゴール，グリセリ
ン，綿布等）が使用される。
で示される新規な５，８−ジメチルキノリン−３−カル
ボン酸誘導体、及びその薬理学的に許容しうる塩を有効
成分とする医薬は、通常、カプセル剤，錠剤，細粒剤，
顆粒剤，散剤，シロップ剤等の経口投与剤、あるいは注
射剤，坐剤，点眼剤，眼軟膏，点耳剤又は外皮用剤とし
て投与される。これらの製剤は、薬理学的，製剤学的に
許容しうる添加物を加え、常法により製造できる。すな
わち経口剤および坐剤にあっては、賦形剤（乳糖，D-マ
ンニトール，トウモロコシデンプン，結晶セルロース
等），崩壊剤（カルボキシメチルセルロース，カルボキ
シメチルセルロースカルシウム等），結合剤（ヒドロキ
シプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース，ポリビニルピロリドン等），滑沢剤（ステアリ
ン酸マグネシウム，タルク等），コーティング剤（ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース，白糖，酸化チタン
等），基剤（ポリエチレングリコール，ハードファット
等）等の製剤用成分が、注射剤あるいは点眼，点耳剤に
あっては水性あるいは用時溶解型剤型を構成しうる溶解
剤ないし溶解補助剤（注射用蒸留水，生理食塩水，プロ
ピレングリコール等），pH調節剤（無機又は有機の酸あ
るいは塩基），等張化剤（食塩，ブドウ糖，グリセリン
等），安定化剤等の製剤成分が、又、眼軟膏剤，外皮用
剤にあっては、軟膏剤，クリーム剤，貼付剤として適切
な製剤成分（白色ワセリン，マクロゴール，グリセリ
ン，綿布等）が使用される。
【００３０】本剤の治療患者への投与量は、患者の症状
にもよるが、通常成人の場合、一日量として、経口投与
で１０〜１０００mg程度、非経口投与で１〜５００mg程
度である。
にもよるが、通常成人の場合、一日量として、経口投与
で１０〜１０００mg程度、非経口投与で１〜５００mg程
度である。
【００３１】
【作用】以下、本発明化合物の優れた効果を示す一例と
して標準菌及び臨床分離菌の抗菌スペクトルの結果を表
１及び表２に示す。尚、対照薬物は以下の化合物を使用
した。 対照薬物：塩酸シプロフロキサシン
して標準菌及び臨床分離菌の抗菌スペクトルの結果を表
１及び表２に示す。尚、対照薬物は以下の化合物を使用
した。 対照薬物：塩酸シプロフロキサシン
【００３２】１．抗菌スペクトル 抗菌試験は、日本化学療法学会指定の方法（日本化学療
法学会雑誌，２９（１），７６（１９８１））に準じて
実施した。結果を表１及び表２に示す。本発明化合物は
対照薬物に比べ、優れた抗菌作用を示した。
法学会雑誌，２９（１），７６（１９８１））に準じて
実施した。結果を表１及び表２に示す。本発明化合物は
対照薬物に比べ、優れた抗菌作用を示した。
【００３３】
【表１】
【００３４】
【表２】
【００３５】２．安全性 一方、本発明化合物は、染色体異常試験並びに小核試験
において明確な異常を示さなかった。又、抗炎症剤フェ
ンブフェンとの併用においても痙攣を誘発せず、光毒性
試験においてもその毒性は極めて弱く、安全性の面で非
常に優れていた。
において明確な異常を示さなかった。又、抗炎症剤フェ
ンブフェンとの併用においても痙攣を誘発せず、光毒性
試験においてもその毒性は極めて弱く、安全性の面で非
常に優れていた。
【００３６】
【実施例】以下、本発明を参考例及び実施例によって説
明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではな
い。
明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではな
い。
【００３７】参考例１ 〔１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−５，８−ジメチル−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸−Ｏ3 ，Ｏ4 〕ジフルオロホウ素 １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−５，８−ジメチル−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸３．００ｇ，三フッ化ホウ素ジエチルエーテ
ル１．８９ml及びメチルイソブチルケトン４５mlの混合
物を２時間加熱還流した。冷却後、結晶を濾取し、ジエ
チルエーテルで洗浄して無色結晶３．２０ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル δ (DMSO-d6) ppm ： 1.10-1.15(2
H,m),1.28-1.33(2H,m),2.80(3H,d,J=3Hz),2.85(3H,d,J=
3.5Hz),4.64-4.72(1H,m),9.28(1H,s)
ジヒドロ−５，８−ジメチル−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸−Ｏ3 ，Ｏ4 〕ジフルオロホウ素 １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−５，８−ジメチル−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸３．００ｇ，三フッ化ホウ素ジエチルエーテ
ル１．８９ml及びメチルイソブチルケトン４５mlの混合
物を２時間加熱還流した。冷却後、結晶を濾取し、ジエ
チルエーテルで洗浄して無色結晶３．２０ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル δ (DMSO-d6) ppm ： 1.10-1.15(2
H,m),1.28-1.33(2H,m),2.80(3H,d,J=3Hz),2.85(3H,d,J=
3.5Hz),4.64-4.72(1H,m),9.28(1H,s)
【００３８】参考例２ 〔１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−５，８−ジメチル−４−オキソ−７−（（Ｓ）−７
−トリフルオロアセチルアミノ−５−アザスピロ〔２．
４〕ヘプト−５−イル）キノリン−３−カルボン酸−Ｏ
3 ，Ｏ4 〕ジフルオロホウ素 〔１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−５，８−ジメチル−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸−Ｏ3 ，Ｏ4 〕ジフルオロホウ素１．００
ｇ，（Ｓ）−７−トリフルオロアセチルアミノ−５−ア
ザスピロ〔２．４〕ヘプタン塩酸塩（〔α〕D 20 - 56.
1 °(c=0.1, H2O)）０．８６ｇ，トリエチルアミン１．
３５ml及びジメチルスルホキシド４mlの混合物を外温３
０℃で５日間加熱攪拌した。（Ｓ）−７−トリフルオロ
アセチルアミノ−５−アザスピロ〔２．４〕ヘプタン塩
酸塩０．３６ｇとトリエチルアミン０．２０mlを追加
し、外温４０℃で１日加熱攪拌した。氷冷下、反応液に
水を加え１０％塩酸でpH３〜４とし、析出結晶を濾取，
水洗して、黄褐色結晶１．３８ｇを得た。この結晶をカ
ラムクロマトグラフィー〔塩化メチレン−メタノール
（７０：１〜５０：１）〕で精製し、アセトンとジエチ
ルエーテルの混液で洗浄して、淡黄色結晶０．９３ｇを
得た。 ＮＭＲスペクトル δ (DMSO-d6) ppm ： 0.62-1.02(6
H,m),1.18-1.34(2H,m),2.56(3H,s),2.70(3H,d,J=3Hz),
3.32-3.42(1H,m),3.63-3.74(1H,m),4.00-4.28(3H,m),4.
48-4.58(1H,m),9.10(1H,s),9.63(1H,d,J=6Hz)
ロ−５，８−ジメチル−４−オキソ−７−（（Ｓ）−７
−トリフルオロアセチルアミノ−５−アザスピロ〔２．
４〕ヘプト−５−イル）キノリン−３−カルボン酸−Ｏ
3 ，Ｏ4 〕ジフルオロホウ素 〔１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−５，８−ジメチル−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸−Ｏ3 ，Ｏ4 〕ジフルオロホウ素１．００
ｇ，（Ｓ）−７−トリフルオロアセチルアミノ−５−ア
ザスピロ〔２．４〕ヘプタン塩酸塩（〔α〕D 20 - 56.
1 °(c=0.1, H2O)）０．８６ｇ，トリエチルアミン１．
３５ml及びジメチルスルホキシド４mlの混合物を外温３
０℃で５日間加熱攪拌した。（Ｓ）−７−トリフルオロ
アセチルアミノ−５−アザスピロ〔２．４〕ヘプタン塩
酸塩０．３６ｇとトリエチルアミン０．２０mlを追加
し、外温４０℃で１日加熱攪拌した。氷冷下、反応液に
水を加え１０％塩酸でpH３〜４とし、析出結晶を濾取，
水洗して、黄褐色結晶１．３８ｇを得た。この結晶をカ
ラムクロマトグラフィー〔塩化メチレン−メタノール
（７０：１〜５０：１）〕で精製し、アセトンとジエチ
ルエーテルの混液で洗浄して、淡黄色結晶０．９３ｇを
得た。 ＮＭＲスペクトル δ (DMSO-d6) ppm ： 0.62-1.02(6
H,m),1.18-1.34(2H,m),2.56(3H,s),2.70(3H,d,J=3Hz),
3.32-3.42(1H,m),3.63-3.74(1H,m),4.00-4.28(3H,m),4.
48-4.58(1H,m),9.10(1H,s),9.63(1H,d,J=6Hz)
【００３９】実施例１ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−５，８−ジメチル−４−オキソ−７−（（Ｓ）−７−
トリフルオロアセチルアミノ−５−アザスピロ〔２．
４〕ヘプト−５−イル）キノリン−３−カルボン酸 〔１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−５，８−ジメチル−４−オキソ−７−（（Ｓ）−７
−トリフルオロアセチルアミノ−５−アザスピロ〔２．
４〕ヘプト−５−イル）キノリン−３−カルボン酸−Ｏ
3 ，Ｏ4 〕ジフルオロホウ素０．９０ｇ，トリエチルア
ミン０．８９ml，メタノール１８ml及び１，２−ジクロ
ロエタン９mlの混合物を８時間加熱還流した。反応液を
減圧濃縮し、残渣に水を加え、結晶を濾取し水，イソプ
ロパノール，ジエチルエーテルで順次洗浄して、黄色結
晶０．７６ｇを得た。この結晶を塩化メチレンとメタノ
ールの混液より再結晶して、融点２２６．５〜２２７．
５℃の淡黄色プリズム晶を得た。 元素分析値 Ｃ23Ｈ23Ｆ4 Ｎ3 Ｏ4 理論値 Ｃ, 57.38; Ｈ, 4.82; Ｎ, 8.73 実験値 Ｃ, 57.03; Ｈ, 4.78; Ｎ, 8.61 旋光度 〔α〕D 20 -132.0 °(c=0.1, DMF)
−５，８−ジメチル−４−オキソ−７−（（Ｓ）−７−
トリフルオロアセチルアミノ−５−アザスピロ〔２．
４〕ヘプト−５−イル）キノリン−３−カルボン酸 〔１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−５，８−ジメチル−４−オキソ−７−（（Ｓ）−７
−トリフルオロアセチルアミノ−５−アザスピロ〔２．
４〕ヘプト−５−イル）キノリン−３−カルボン酸−Ｏ
3 ，Ｏ4 〕ジフルオロホウ素０．９０ｇ，トリエチルア
ミン０．８９ml，メタノール１８ml及び１，２−ジクロ
ロエタン９mlの混合物を８時間加熱還流した。反応液を
減圧濃縮し、残渣に水を加え、結晶を濾取し水，イソプ
ロパノール，ジエチルエーテルで順次洗浄して、黄色結
晶０．７６ｇを得た。この結晶を塩化メチレンとメタノ
ールの混液より再結晶して、融点２２６．５〜２２７．
５℃の淡黄色プリズム晶を得た。 元素分析値 Ｃ23Ｈ23Ｆ4 Ｎ3 Ｏ4 理論値 Ｃ, 57.38; Ｈ, 4.82; Ｎ, 8.73 実験値 Ｃ, 57.03; Ｈ, 4.78; Ｎ, 8.61 旋光度 〔α〕D 20 -132.0 °(c=0.1, DMF)
【００４０】実施例２ ７−（（Ｓ）−７−アミノ−５−アザスピロ〔２．４〕
ヘプト−５−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−５，８−ジメチル−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−５，８−ジメチル−４−オキソ−７−（（Ｓ）−トリ
フルオロアセチルアミノ−５−アザスピロ〔２．４〕ヘ
プト−５−イル）キノリン−３−カルボン酸０．６０
ｇ，水酸化カリウム０．４１ｇ及び水４mlの混合物を１
時間室温攪拌した。反応液を１０％塩酸でpH８とし、析
出結晶を濾取，水洗して、微褐色結晶０．４１ｇを得
た。アセトニトリルより再結晶して、融点１８０〜１８
１．５℃の微褐色結晶０．１５ｇを得た。 元素分析値 Ｃ21Ｈ24ＦＮ3 Ｏ3 理論値 Ｃ, 65.44; Ｈ, 6.28; Ｎ, 10.90 実験値 Ｃ, 65.30; Ｈ, 6.31; Ｎ, 10.90 旋光度 〔α〕D 20 - 59.0 °(c=0.1, DMF)
ヘプト−５−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−５，８−ジメチル−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−５，８−ジメチル−４−オキソ−７−（（Ｓ）−トリ
フルオロアセチルアミノ−５−アザスピロ〔２．４〕ヘ
プト−５−イル）キノリン−３−カルボン酸０．６０
ｇ，水酸化カリウム０．４１ｇ及び水４mlの混合物を１
時間室温攪拌した。反応液を１０％塩酸でpH８とし、析
出結晶を濾取，水洗して、微褐色結晶０．４１ｇを得
た。アセトニトリルより再結晶して、融点１８０〜１８
１．５℃の微褐色結晶０．１５ｇを得た。 元素分析値 Ｃ21Ｈ24ＦＮ3 Ｏ3 理論値 Ｃ, 65.44; Ｈ, 6.28; Ｎ, 10.90 実験値 Ｃ, 65.30; Ｈ, 6.31; Ｎ, 10.90 旋光度 〔α〕D 20 - 59.0 °(c=0.1, DMF)
【００４１】
【発明の効果】この様にして製造される前記一般式
（Ｉ）で示される新規な５，８−ジメチルキノリン−３
−カルボン酸誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩
は、優れた抗菌作用を有し、かつ安全性も高いことから
抗菌剤として極めて有用である。
（Ｉ）で示される新規な５，８−ジメチルキノリン−３
−カルボン酸誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩
は、優れた抗菌作用を有し、かつ安全性も高いことから
抗菌剤として極めて有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 山本 陽一 石川県七尾市八田町ウ部72番地
Claims (2)
- 【請求項１】次の一般式 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ2 は
水素原子，低級アルキル基，低級アルカノイル基，ハロ
ゲノ低級アルカノイル基又はエステル型保護基を、Ｒ3
は水素原子又は低級アルキル基を表す。）で示される
５，８−ジメチルキノリン−３−カルボン酸誘導体及び
その薬理学的に許容しうる塩。 - 【請求項２】次の一般式 【化２】 （式中、Ｒ1 は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ2 は
水素原子，低級アルキル基，低級アルカノイル基，ハロ
ゲノ低級アルカノイル基又はエステル型保護基を、Ｒ3
は水素原子又は低級アルキル基を表す。）で示される
５，８−ジメチルキノリン−３−カルボン酸誘導体及び
その薬理学的に許容しうる塩を有効成分として含有する
抗菌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5234309A JPH0770110A (ja) | 1993-08-27 | 1993-08-27 | ５，８−ジメチルキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5234309A JPH0770110A (ja) | 1993-08-27 | 1993-08-27 | ５，８−ジメチルキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0770110A true JPH0770110A (ja) | 1995-03-14 |
Family
ID=16968988
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5234309A Pending JPH0770110A (ja) | 1993-08-27 | 1993-08-27 | ５，８−ジメチルキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0770110A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999000393A1 (en) * | 1997-06-26 | 1999-01-07 | Dong Wha Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. | Quinolone carboxylic acid derivatives |
| WO2003014108A1 (en) * | 2001-08-08 | 2003-02-20 | Institute Of Medicinal Biotechnology Chinese Academy Of Medical Sciences | New quinoline carboxylic acid derivatives substituted by 7-(aminomethyl-5-azospiro[2,4]heptane) and their prepartion method |
-
1993
- 1993-08-27 JP JP5234309A patent/JPH0770110A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999000393A1 (en) * | 1997-06-26 | 1999-01-07 | Dong Wha Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. | Quinolone carboxylic acid derivatives |
| WO2003014108A1 (en) * | 2001-08-08 | 2003-02-20 | Institute Of Medicinal Biotechnology Chinese Academy Of Medical Sciences | New quinoline carboxylic acid derivatives substituted by 7-(aminomethyl-5-azospiro[2,4]heptane) and their prepartion method |
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