JPH10324686A - ７−（ヒドロキシピロリジニル）キノリンカルボン酸誘導体 - Google Patents
７−（ヒドロキシピロリジニル）キノリンカルボン酸誘導体Info
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- JPH10324686A JPH10324686A JP9190645A JP19064597A JPH10324686A JP H10324686 A JPH10324686 A JP H10324686A JP 9190645 A JP9190645 A JP 9190645A JP 19064597 A JP19064597 A JP 19064597A JP H10324686 A JPH10324686 A JP H10324686A
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- hydroxy
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗菌剤として有用な化合物を提供する。
【解決手段】 次の一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なって水素原子，低
級アルキル基又はベンジル基を表す。）で示される７−
（ヒドロキシピロリジニル）キノリンカルボン酸誘導体
又はその塩は、優れた抗菌活性を有し、かつ、染色体異
常誘発，痙攣誘発等の副作用が軽減されていることか
ら、安全性が高く、抗菌剤として極めて有用である。
級アルキル基又はベンジル基を表す。）で示される７−
（ヒドロキシピロリジニル）キノリンカルボン酸誘導体
又はその塩は、優れた抗菌活性を有し、かつ、染色体異
常誘発，痙攣誘発等の副作用が軽減されていることか
ら、安全性が高く、抗菌剤として極めて有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗菌剤として有用
な７−（ヒドロキシピロリジニル）キノリンカルボン酸
誘導体又はその塩、並びにそれらを有効成分として含有
する抗菌剤に関するものである。
な７−（ヒドロキシピロリジニル）キノリンカルボン酸
誘導体又はその塩、並びにそれらを有効成分として含有
する抗菌剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】グラム陽性菌からグラム陰性菌の幅広い
菌種において、キノロン耐性菌が臨床分離株の中から発
見されているが、これらキノロン耐性菌に対して、従来
報告されたキノロン系合成抗菌剤は必ずしも十分な抗菌
活性を有してはいなかった。更にこれらのキノロン系合
成抗菌剤は、染色体異常誘発，痙攣誘発等の安全性の面
でも解決すべき課題を有していた。
菌種において、キノロン耐性菌が臨床分離株の中から発
見されているが、これらキノロン耐性菌に対して、従来
報告されたキノロン系合成抗菌剤は必ずしも十分な抗菌
活性を有してはいなかった。更にこれらのキノロン系合
成抗菌剤は、染色体異常誘発，痙攣誘発等の安全性の面
でも解決すべき課題を有していた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた抗菌
活性を有するとともに、染色体異常誘発及び痙攣誘発等
の副作用が軽減されたキノロン系合成抗菌剤を提供する
ことを目的としている。従来報告されたキノロン系合成
抗菌剤には、以下のような一般的予測性があると考えら
れる。即ち、１）キノロン骨格の８位置換基としては、
フッ素原子，塩素原子及びメチル基のようなある程度嵩
高い置換基が抗菌活性の点で好ましいものの、フッ素原
子，塩素原子を８位に有する化合物は光毒性や染色体異
常誘発等の副作用が強く、メチル基を有する化合物は染
色体異常誘発等の副作用が強い傾向がある；２）キノロ
ン骨格の７位置換基としては、一塩基性の環状アミノ基
よりピペラジン等の二塩基性の環状アミノ基の方が抗菌
活性に優れ、特に３−アミノピロリジニル基を７位に有
する化合物は抗菌活性に優れるが、反面染色体異常誘発
等の副作用も強くなる傾向がある。
活性を有するとともに、染色体異常誘発及び痙攣誘発等
の副作用が軽減されたキノロン系合成抗菌剤を提供する
ことを目的としている。従来報告されたキノロン系合成
抗菌剤には、以下のような一般的予測性があると考えら
れる。即ち、１）キノロン骨格の８位置換基としては、
フッ素原子，塩素原子及びメチル基のようなある程度嵩
高い置換基が抗菌活性の点で好ましいものの、フッ素原
子，塩素原子を８位に有する化合物は光毒性や染色体異
常誘発等の副作用が強く、メチル基を有する化合物は染
色体異常誘発等の副作用が強い傾向がある；２）キノロ
ン骨格の７位置換基としては、一塩基性の環状アミノ基
よりピペラジン等の二塩基性の環状アミノ基の方が抗菌
活性に優れ、特に３−アミノピロリジニル基を７位に有
する化合物は抗菌活性に優れるが、反面染色体異常誘発
等の副作用も強くなる傾向がある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を解決すべく鋭意研究した結果、上記一般的予測性に反
して、８位にメチル基、７位に一塩基性の環状アミノ基
であるヒドロキシピロリジニル基を同時に有する７−
（ヒドロキシピロリジニル）−８−メチルキノリンカル
ボン酸誘導体又はその塩が、標準菌のみならず臨床分離
株に対しても高い抗菌活性を有し、かつ、染色体異常誘
発及び痙攣誘発等の副作用が軽減された安全性の高い化
合物であることを見出し、本発明を完成させた。
を解決すべく鋭意研究した結果、上記一般的予測性に反
して、８位にメチル基、７位に一塩基性の環状アミノ基
であるヒドロキシピロリジニル基を同時に有する７−
（ヒドロキシピロリジニル）−８−メチルキノリンカル
ボン酸誘導体又はその塩が、標準菌のみならず臨床分離
株に対しても高い抗菌活性を有し、かつ、染色体異常誘
発及び痙攣誘発等の副作用が軽減された安全性の高い化
合物であることを見出し、本発明を完成させた。
【０００５】即ち、本発明は次の一般式（Ｉ）
【化２】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なって水素原子，低
級アルキル基又はベンジル基を表す。）で示される新規
な７−（ヒドロキシピロリジニル）キノリンカルボン酸
誘導体又はその塩、並びにそれらを有効成分として含有
する抗菌剤に関するものである。
級アルキル基又はベンジル基を表す。）で示される新規
な７−（ヒドロキシピロリジニル）キノリンカルボン酸
誘導体又はその塩、並びにそれらを有効成分として含有
する抗菌剤に関するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】本発明の前記一般式（Ｉ）におい
て、Ｒ1 及びＲ2 で示される低級アルキル基は、炭素数
１〜６個の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を表し、例え
ば、メチル基，エチル基，n-プロピル基，イソプロピル
基，n-ブチル基，イソブチル基，sec-ブチル基，tert-
ブチル基，n-ペンチル基又はn-ヘキシル基等が挙げられ
る。
て、Ｒ1 及びＲ2 で示される低級アルキル基は、炭素数
１〜６個の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を表し、例え
ば、メチル基，エチル基，n-プロピル基，イソプロピル
基，n-ブチル基，イソブチル基，sec-ブチル基，tert-
ブチル基，n-ペンチル基又はn-ヘキシル基等が挙げられ
る。
【０００７】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物は、１個ないし複数個の不斉炭素原子を有しており、
複数の立体異性体が存在しうるが、本発明にはこれら異
性体及びその混合物並びにそれらの塩も包含される。
物は、１個ないし複数個の不斉炭素原子を有しており、
複数の立体異性体が存在しうるが、本発明にはこれら異
性体及びその混合物並びにそれらの塩も包含される。
【０００８】本発明の化合物（Ｉ）は、所望により塩、
好ましくは薬理学的に許容される塩に変換することがで
き、又、生成した塩から遊離形態の化合物に変換するこ
ともできる。本発明の塩としては、例えば、ナトリウム
塩，カリウム塩，カルシウム塩，マグネシウム塩もしく
はアンモニウム塩等の無機アルカリ塩、又は、エタノー
ルアミン塩もしくはＮ，Ｎ−ジアルキルエタノールアミ
ン塩等の有機塩基の塩等を用いることができる。
好ましくは薬理学的に許容される塩に変換することがで
き、又、生成した塩から遊離形態の化合物に変換するこ
ともできる。本発明の塩としては、例えば、ナトリウム
塩，カリウム塩，カルシウム塩，マグネシウム塩もしく
はアンモニウム塩等の無機アルカリ塩、又は、エタノー
ルアミン塩もしくはＮ，Ｎ−ジアルキルエタノールアミ
ン塩等の有機塩基の塩等を用いることができる。
【０００９】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物又はその塩は、製造条件により任意の結晶形として存
在することができ、又、任意の水和物として存在するこ
ともできるが、これらの結晶形や水和物及びその混合物
も本発明の範囲に包含される。
物又はその塩は、製造条件により任意の結晶形として存
在することができ、又、任意の水和物として存在するこ
ともできるが、これらの結晶形や水和物及びその混合物
も本発明の範囲に包含される。
【００１０】本発明の７−（ヒドロキシピロリジニル）
キノリンカルボン酸誘導体の好ましい態様としては、以
下の化合物又はその塩を挙げることができるが、本発明
はこれらの例に限定されるものではない。 (1) １−シクロプロピル−６−フルオロ−１, ４−ジヒ
ドロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−８
−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 (2) １−シクロプロピル−６−フルオロ−１, ４−ジヒ
ドロ−７−〔（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジ
ニル〕−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸 (3) １−シクロプロピル−６−フルオロ−１, ４−ジヒ
ドロ−７−〔（３Ｒ）−３―ヒドロキシ−１−ピロリジ
ニル〕−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸 (4) １−シクロプロピル−６−フルオロ−１, ４−ジヒ
ドロ−７−（３−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピロリ
ジニル）−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸 (5) １−シクロプロピル−６−フルオロ−１, ４−ジヒ
ドロ−７−〔（３Ｓ, ４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メ
チル−１−ピロリジニル〕−８−メチル−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸 (6) １−シクロプロピル−６−フルオロ−１, ４−ジヒ
ドロ−７−〔（３Ｒ, ４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メ
チル−１−ピロリジニル〕−８−メチル−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸 (7) １−シクロプロピル−６−フルオロ−１, ４−ジヒ
ドロ−７−〔（３Ｓ, ４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メ
チル−１−ピロリジニル〕−８−メチル−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸 (8) １−シクロプロピル−６−フルオロ−１, ４−ジヒ
ドロ−７−〔（３Ｒ, ４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メ
チル−１−ピロリジニル〕−８−メチル−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸 (9) １−シクロプロピル−７−（４, ４−ジメチル−３
−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−
１, ４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸 (10) １−シクロプロピル−７−〔（３Ｓ）−４, ４−
ジメチル−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル〕−６−
フルオロ−１, ４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸
キノリンカルボン酸誘導体の好ましい態様としては、以
下の化合物又はその塩を挙げることができるが、本発明
はこれらの例に限定されるものではない。 (1) １−シクロプロピル−６−フルオロ−１, ４−ジヒ
ドロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−８
−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 (2) １−シクロプロピル−６−フルオロ−１, ４−ジヒ
ドロ−７−〔（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジ
ニル〕−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸 (3) １−シクロプロピル−６−フルオロ−１, ４−ジヒ
ドロ−７−〔（３Ｒ）−３―ヒドロキシ−１−ピロリジ
ニル〕−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸 (4) １−シクロプロピル−６−フルオロ−１, ４−ジヒ
ドロ−７−（３−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピロリ
ジニル）−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸 (5) １−シクロプロピル−６−フルオロ−１, ４−ジヒ
ドロ−７−〔（３Ｓ, ４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メ
チル−１−ピロリジニル〕−８−メチル−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸 (6) １−シクロプロピル−６−フルオロ−１, ４−ジヒ
ドロ−７−〔（３Ｒ, ４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メ
チル−１−ピロリジニル〕−８−メチル−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸 (7) １−シクロプロピル−６−フルオロ−１, ４−ジヒ
ドロ−７−〔（３Ｓ, ４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メ
チル−１−ピロリジニル〕−８−メチル−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸 (8) １−シクロプロピル−６−フルオロ−１, ４−ジヒ
ドロ−７−〔（３Ｒ, ４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メ
チル−１−ピロリジニル〕−８−メチル−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸 (9) １−シクロプロピル−７−（４, ４−ジメチル−３
−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−
１, ４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸 (10) １−シクロプロピル−７−〔（３Ｓ）−４, ４−
ジメチル−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル〕−６−
フルオロ−１, ４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸
【００１１】(11) １−シクロプロピル−７−〔（３
Ｒ）−４, ４−ジメチル−３−ヒドロキシ−１−ピロリ
ジニル〕−６−フルオロ−１, ４−ジヒドロ−８−メチ
ル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 (12) １−シクロプロピル−７−（４−エチル−３−ヒ
ドロキシ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１, ４
−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸 (13) １−シクロプロピル−７−〔（３Ｓ, ４Ｓ）−４
−エチル−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル〕−６−
フルオロ−１, ４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸 (14) １−シクロプロピル−７−〔（３Ｒ, ４Ｒ）−４
−エチル−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル〕−６−
フルオロ−１, ４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸 (15) １−シクロプロピル−７−〔（３Ｓ, ４Ｒ）−４
−エチル−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル〕−６−
フルオロ−１, ４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸 (16) １−シクロプロピル−７−〔（３Ｒ, ４Ｓ）−４
−エチル−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル〕−６−
フルオロ−１, ４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸 (17) １−シクロプロピル−６−フルオロ−１, ４−ジ
ヒドロ−７−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピロ
リジニル）−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸 (18) １−シクロプロピル−６−フルオロ−１, ４−ジ
ヒドロ−７−〔（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチル
−１−ピロリジニル〕−８−メチル−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸 (19) １−シクロプロピル−６−フルオロ−１, ４−ジ
ヒドロ−７−〔（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチル
−１−ピロリジニル〕−８−メチル−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸 (20) １−シクロプロピル−７−（３，４−ジメチル−
３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−
１, ４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸
Ｒ）−４, ４−ジメチル−３−ヒドロキシ−１−ピロリ
ジニル〕−６−フルオロ−１, ４−ジヒドロ−８−メチ
ル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 (12) １−シクロプロピル−７−（４−エチル−３−ヒ
ドロキシ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１, ４
−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸 (13) １−シクロプロピル−７−〔（３Ｓ, ４Ｓ）−４
−エチル−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル〕−６−
フルオロ−１, ４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸 (14) １−シクロプロピル−７−〔（３Ｒ, ４Ｒ）−４
−エチル−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル〕−６−
フルオロ−１, ４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸 (15) １−シクロプロピル−７−〔（３Ｓ, ４Ｒ）−４
−エチル−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル〕−６−
フルオロ−１, ４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸 (16) １−シクロプロピル−７−〔（３Ｒ, ４Ｓ）−４
−エチル−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル〕−６−
フルオロ−１, ４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸 (17) １−シクロプロピル−６−フルオロ−１, ４−ジ
ヒドロ−７−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピロ
リジニル）−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸 (18) １−シクロプロピル−６−フルオロ−１, ４−ジ
ヒドロ−７−〔（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチル
−１−ピロリジニル〕−８−メチル−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸 (19) １−シクロプロピル−６−フルオロ−１, ４−ジ
ヒドロ−７−〔（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチル
−１−ピロリジニル〕−８−メチル−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸 (20) １−シクロプロピル−７−（３，４−ジメチル−
３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−
１, ４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸
【００１２】(21) １−シクロプロピル−７−〔（３
Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメチル−３−ヒドロキシ−１−
ピロリジニル）−６−フルオロ−１, ４−ジヒドロ−８
−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 (22) １−シクロプロピル−７−〔（３Ｒ，４Ｒ）−
３，４−ジメチル−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１, ４−ジヒドロ−８−メチル−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸 (23) １−シクロプロピル−７−〔（３Ｓ，４Ｒ）−
３，４−ジメチル−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１, ４−ジヒドロ−８−メチル−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸 (24) １−シクロプロピル−７−〔（３Ｒ，４Ｓ）−
３，４−ジメチル−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１, ４−ジヒドロ−８−メチル−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸 (25) ７−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−１−ピロ
リジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,
４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸 (26) ７−〔（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−３−ヒド
ロキシ−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１, ４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸 (27) ７−〔（３Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジル−３−ヒド
ロキシ−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１, ４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸 (28) ７−〔（３Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−３−ヒド
ロキシ−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１, ４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸 (29) ７−〔（３Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジル−３−ヒド
ロキシ−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１, ４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸
Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメチル−３−ヒドロキシ−１−
ピロリジニル）−６−フルオロ−１, ４−ジヒドロ−８
−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 (22) １−シクロプロピル−７−〔（３Ｒ，４Ｒ）−
３，４−ジメチル−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１, ４−ジヒドロ−８−メチル−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸 (23) １−シクロプロピル−７−〔（３Ｓ，４Ｒ）−
３，４−ジメチル−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１, ４−ジヒドロ−８−メチル−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸 (24) １−シクロプロピル−７−〔（３Ｒ，４Ｓ）−
３，４−ジメチル−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１, ４−ジヒドロ−８−メチル−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸 (25) ７−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−１−ピロ
リジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,
４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸 (26) ７−〔（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−３−ヒド
ロキシ−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１, ４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸 (27) ７−〔（３Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジル−３−ヒド
ロキシ−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１, ４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸 (28) ７−〔（３Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−３−ヒド
ロキシ−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１, ４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸 (29) ７−〔（３Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジル−３−ヒド
ロキシ−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１, ４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸
【００１３】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規
な７−（ヒドロキシピロリジニル）キノリンカルボン酸
誘導体は、公知の方法、例えば以下の方法により製造す
ることができるが、当該化合物の製造方法はこれらの方
法に限定されるわけではない。
な７−（ヒドロキシピロリジニル）キノリンカルボン酸
誘導体は、公知の方法、例えば以下の方法により製造す
ることができるが、当該化合物の製造方法はこれらの方
法に限定されるわけではない。
【００１４】本発明に係る化合物の製造方法の第一の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、次
の一般式（II）
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、次
の一般式（II）
【化３】 （式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ3 は水素原子又は低級
アルキル基を表す。）で示される７−ハロゲノキノリン
カルボン酸誘導体と、次の一般式(III)
アルキル基を表す。）で示される７−ハロゲノキノリン
カルボン酸誘導体と、次の一般式(III)
【化４】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は前述と同意義を、Ｒ4 は水素原
子又は水酸基の保護基を表す。）で示される３−オキシ
ピロリジン誘導体とを、溶媒中塩基の存在下又は非存在
下に反応させ、更に必要に応じて加水分解反応、及び／
又は脱保護反応させることにより製造することができ
る。
子又は水酸基の保護基を表す。）で示される３−オキシ
ピロリジン誘導体とを、溶媒中塩基の存在下又は非存在
下に反応させ、更に必要に応じて加水分解反応、及び／
又は脱保護反応させることにより製造することができ
る。
【００１５】本発明の製造方法において一般式（II）で
示される化合物と一般式(III) で示される化合物との反
応に使用される溶媒としては、反応を阻害しない限りい
かなるものでもよく、例えば、メタノール，エタノー
ル，n-プロパノール，イソプロパノール，n-ブタノー
ル，tert- ブタノール等のアルコール系溶媒、アセトニ
トリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ−メチル−
２−ピロリドン，ジメチルスルホキシド，テトラメチレ
ンスルホン，テトラメチレンスルホキシド，ヘキサメチ
ルホスフォリックトリアミド等の非プロトン性極性溶
媒、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ピ
リジン，ピコリン，ルチジン，コリジン等の有機塩基あ
るいはこれらの混合溶媒等が挙げられ、又、使用される
塩基としては、例えば、トリエチルアミン，ジイソプロ
ピルエチルアミン，１，８−ジアザビシクロ〔５. ４.
０〕−７−ウンデセン，１，２，２，６，６−ペンタメ
チルピペリジン等の有機塩基、あるいは、炭酸ナトリウ
ム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリ
ウム等の無機塩基等が挙げられる。又、反応は氷冷下か
ら溶媒の加熱還流温度までの範囲で行われる。
示される化合物と一般式(III) で示される化合物との反
応に使用される溶媒としては、反応を阻害しない限りい
かなるものでもよく、例えば、メタノール，エタノー
ル，n-プロパノール，イソプロパノール，n-ブタノー
ル，tert- ブタノール等のアルコール系溶媒、アセトニ
トリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ−メチル−
２−ピロリドン，ジメチルスルホキシド，テトラメチレ
ンスルホン，テトラメチレンスルホキシド，ヘキサメチ
ルホスフォリックトリアミド等の非プロトン性極性溶
媒、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ピ
リジン，ピコリン，ルチジン，コリジン等の有機塩基あ
るいはこれらの混合溶媒等が挙げられ、又、使用される
塩基としては、例えば、トリエチルアミン，ジイソプロ
ピルエチルアミン，１，８−ジアザビシクロ〔５. ４.
０〕−７−ウンデセン，１，２，２，６，６−ペンタメ
チルピペリジン等の有機塩基、あるいは、炭酸ナトリウ
ム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリ
ウム等の無機塩基等が挙げられる。又、反応は氷冷下か
ら溶媒の加熱還流温度までの範囲で行われる。
【００１６】本発明の加水分解反応は、酸又はアルカリ
を用いて行うことができる。エステルの加水分解はそれ
自体公知の方法で、酸性加水分解には塩酸，硫酸等の酸
を用いることができ、アルカリ性加水分解には水酸化ナ
トリウム，水酸化カリウム等のアルカリを用いることが
できる。これらの酸又はアルカリは水溶液として用いる
こともできるが、メタノール，エタノール，n-プロパノ
ール，n-ブタノール，sec-ブタノール，tert- ブタノー
ル等の有機溶媒や含水有機溶媒の溶液として用いること
もできる。又、反応は室温から溶媒の加熱還流温度まで
の範囲で行われる。
を用いて行うことができる。エステルの加水分解はそれ
自体公知の方法で、酸性加水分解には塩酸，硫酸等の酸
を用いることができ、アルカリ性加水分解には水酸化ナ
トリウム，水酸化カリウム等のアルカリを用いることが
できる。これらの酸又はアルカリは水溶液として用いる
こともできるが、メタノール，エタノール，n-プロパノ
ール，n-ブタノール，sec-ブタノール，tert- ブタノー
ル等の有機溶媒や含水有機溶媒の溶液として用いること
もできる。又、反応は室温から溶媒の加熱還流温度まで
の範囲で行われる。
【００１７】本発明の脱保護反応は、水酸基の保護基Ｒ
4 の種類に応じて種々の方法によりこれを除去すること
ができる。例えば、Ｒ4 が低級アシル基，ハロゲノ低級
アシル基の様なエステル型の保護基の場合には、酸又は
アルカリを用いた加水分解反応により製造することがで
きる。このエステルの加水分解反応はそれ自体公知の方
法で、先に記載した方法に準じて行うことができる。
4 の種類に応じて種々の方法によりこれを除去すること
ができる。例えば、Ｒ4 が低級アシル基，ハロゲノ低級
アシル基の様なエステル型の保護基の場合には、酸又は
アルカリを用いた加水分解反応により製造することがで
きる。このエステルの加水分解反応はそれ自体公知の方
法で、先に記載した方法に準じて行うことができる。
【００１８】又、Ｒ4 で示される水酸基の保護基が、低
級アルキル基，低級アルコキシメチル基，低級チオアル
コキシメチル基、又は、環構成原子として酸素原子，イ
オウ原子で置換されていてもよく、かつ、任意に置換基
を有することもある脂環式炭化水素基のようなエーテル
型の保護基の場合には、無溶媒あるいは溶媒中、カチオ
ンスカベンジャーの存在下あるいは非存在下、酸を作用
させるか、あるいはヨウ化ナトリウムの存在下あるいは
非存在下、トリアルキルシリルハライドで処理し脱保護
することにより製造することができる。
級アルキル基，低級アルコキシメチル基，低級チオアル
コキシメチル基、又は、環構成原子として酸素原子，イ
オウ原子で置換されていてもよく、かつ、任意に置換基
を有することもある脂環式炭化水素基のようなエーテル
型の保護基の場合には、無溶媒あるいは溶媒中、カチオ
ンスカベンジャーの存在下あるいは非存在下、酸を作用
させるか、あるいはヨウ化ナトリウムの存在下あるいは
非存在下、トリアルキルシリルハライドで処理し脱保護
することにより製造することができる。
【００１９】本発明の脱保護反応において使用される溶
媒としては、反応を阻害しない限りいかなるものでもよ
く、例えば、酢酸，酢酸エチル，メタノール，エタノー
ル，n-プロパノール，イソプロパノール，n-ブタノー
ル，tert- ブタノール，ハロゲン化炭化水素系溶媒，テ
トラヒドロフラン，ジオキサン，水，アセトニトリル，
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ−メチル−２−ピロ
リドン，ジメチルスルホキシド，ヘキサメチルホスフォ
リックトリアミド，ベンゼン，トルエンあるいはこれら
の混合溶媒等が挙げられ、カチオンスカベンジャーとし
ては、例えば、 アニソール，チオアニソール，チオエタ
ノール等が挙げられる。又、酸としては、例えば、p-ト
ルエンスルホン酸，塩酸，臭化水素酸，酢酸，トリフル
オロ酢酸，硫酸，塩化アルミニウム，三塩化ほう素，三
臭化ほう素等が挙げられ、トリアルキルシリルハライド
としては、例えば、ヨウ化トリメチルシリル，臭化トリ
メチルシリル，塩化トリメチルシリル等が挙げられる。
又、反応は氷冷下から溶媒の加熱還流温度までの範囲で
行われる。
媒としては、反応を阻害しない限りいかなるものでもよ
く、例えば、酢酸，酢酸エチル，メタノール，エタノー
ル，n-プロパノール，イソプロパノール，n-ブタノー
ル，tert- ブタノール，ハロゲン化炭化水素系溶媒，テ
トラヒドロフラン，ジオキサン，水，アセトニトリル，
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ−メチル−２−ピロ
リドン，ジメチルスルホキシド，ヘキサメチルホスフォ
リックトリアミド，ベンゼン，トルエンあるいはこれら
の混合溶媒等が挙げられ、カチオンスカベンジャーとし
ては、例えば、 アニソール，チオアニソール，チオエタ
ノール等が挙げられる。又、酸としては、例えば、p-ト
ルエンスルホン酸，塩酸，臭化水素酸，酢酸，トリフル
オロ酢酸，硫酸，塩化アルミニウム，三塩化ほう素，三
臭化ほう素等が挙げられ、トリアルキルシリルハライド
としては、例えば、ヨウ化トリメチルシリル，臭化トリ
メチルシリル，塩化トリメチルシリル等が挙げられる。
又、反応は氷冷下から溶媒の加熱還流温度までの範囲で
行われる。
【００２０】更に、Ｒ4 で示される水酸基の保護基がベ
ンジル基，ジフェニルメチル基，トリチル基である場合
には、溶媒中、触媒の存在下加水素分解し、脱保護する
ことにより製造することができる。使用される溶媒とし
ては、反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、例
えば、水、メタノール，エタノール，n-プロパノール，
n-ブタノール等のアルコール系溶媒、含水アルコール系
溶媒、ジクロロメタン，ジクロロエタン，クロロホルム
等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン，トルエン，
キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル，
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド
等の非プロトン性極性溶媒、酢酸メチル，酢酸エチル等
のエステル系溶媒等が挙げられ、触媒としては、例え
ば、５％パラジウム／炭素，１０％パラジウム／炭素，
２０％水酸化パラジウム／炭素等のパラジウム系の触媒
又は酸化白金等が挙げられ、水素源としては、水素ガス
の他、シクロヘキサジエン，ギ酸，ギ酸アンモニウム等
を用いることができる。又、反応は室温から２００℃の
範囲で、水素圧は常圧から２００kgf/cm2 の範囲で行わ
れる。
ンジル基，ジフェニルメチル基，トリチル基である場合
には、溶媒中、触媒の存在下加水素分解し、脱保護する
ことにより製造することができる。使用される溶媒とし
ては、反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、例
えば、水、メタノール，エタノール，n-プロパノール，
n-ブタノール等のアルコール系溶媒、含水アルコール系
溶媒、ジクロロメタン，ジクロロエタン，クロロホルム
等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン，トルエン，
キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル，
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド
等の非プロトン性極性溶媒、酢酸メチル，酢酸エチル等
のエステル系溶媒等が挙げられ、触媒としては、例え
ば、５％パラジウム／炭素，１０％パラジウム／炭素，
２０％水酸化パラジウム／炭素等のパラジウム系の触媒
又は酸化白金等が挙げられ、水素源としては、水素ガス
の他、シクロヘキサジエン，ギ酸，ギ酸アンモニウム等
を用いることができる。又、反応は室温から２００℃の
範囲で、水素圧は常圧から２００kgf/cm2 の範囲で行わ
れる。
【００２１】本発明に係る化合物の製造方法の第二の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、次
の一般式（IV）
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、次
の一般式（IV）
【化５】 （式中、Ｘは前述と同意義を、Ｒ5 はハロゲン原子又は
ハロゲン原子で置換されていても良いアシルオキシ基を
表す。）で示されるホウ素キレート化合物と、前記一般
式(III) で示される３−オキシピロリジン誘導体とを、
溶媒中塩基の存在下又は非存在下に反応させた後、更に
必要に応じて、塩基の存在下又は非存在下、プロトン性
極性溶媒を用い、脱キレート化反応，次いで水酸基の脱
保護反応を行うことにより製造することができる。
ハロゲン原子で置換されていても良いアシルオキシ基を
表す。）で示されるホウ素キレート化合物と、前記一般
式(III) で示される３−オキシピロリジン誘導体とを、
溶媒中塩基の存在下又は非存在下に反応させた後、更に
必要に応じて、塩基の存在下又は非存在下、プロトン性
極性溶媒を用い、脱キレート化反応，次いで水酸基の脱
保護反応を行うことにより製造することができる。
【００２２】本発明の製造方法において一般式（IV）で
示される化合物と一般式(III) で示される化合物との反
応に使用される溶媒としては、反応を阻害しない限りい
かなるものでもよく、例えば、メタノール，エタノー
ル，n-プロパノール，イソプロパノール，n-ブタノー
ル，tert- ブタノール等のアルコール系溶媒、アセトニ
トリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ−メチル−
２−ピロリドン，ジメチルスルホキシド，テトラメチレ
ンスルホン，テトラメチレンスルホキシド，ヘキサメチ
ルホスフォリックトリアミド等の非プロトン性極性溶
媒、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ピ
リジン，ピコリン，ルチジン，コリジン等の有機塩基あ
るいはこれらの混合溶媒等が挙げられ、使用される塩基
としては、例えば、トリエチルアミン，ジイソプロピル
エチルアミン，１，８−ジアザビシクロ〔５. ４. ０〕
−７−ウンデセン，１，２，２，６，６−ペンタメチル
ピペリジン，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素
ナトリウム，炭酸水素カリウム等が挙げられ、反応は氷
冷下から溶媒の加熱還流温度までの範囲で行われる。
示される化合物と一般式(III) で示される化合物との反
応に使用される溶媒としては、反応を阻害しない限りい
かなるものでもよく、例えば、メタノール，エタノー
ル，n-プロパノール，イソプロパノール，n-ブタノー
ル，tert- ブタノール等のアルコール系溶媒、アセトニ
トリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ−メチル−
２−ピロリドン，ジメチルスルホキシド，テトラメチレ
ンスルホン，テトラメチレンスルホキシド，ヘキサメチ
ルホスフォリックトリアミド等の非プロトン性極性溶
媒、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ピ
リジン，ピコリン，ルチジン，コリジン等の有機塩基あ
るいはこれらの混合溶媒等が挙げられ、使用される塩基
としては、例えば、トリエチルアミン，ジイソプロピル
エチルアミン，１，８−ジアザビシクロ〔５. ４. ０〕
−７−ウンデセン，１，２，２，６，６−ペンタメチル
ピペリジン，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素
ナトリウム，炭酸水素カリウム等が挙げられ、反応は氷
冷下から溶媒の加熱還流温度までの範囲で行われる。
【００２３】又、脱キレート化反応において使用される
プロトン性極性溶媒としては、反応を阻害しない限りい
かなるものでもよく、例えば、メタノール，エタノー
ル，n-プロパノール，イソプロパノール，n-ブタノー
ル，tert- ブタノール等のアルコール系溶媒、又は水、
更にはこれらの混合溶媒、あるいはアセトニトリル，
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ−メチル−２−ピロ
リドン，ジメチルスルホキシド，ヘキサメチルホスフォ
リックトリアミド，ベンゼン，トルエン，ピリジン，ピ
コリン，ルチジン，コリジン，ジクロロメタン，ジクロ
ロエタン，クロロホルム等の非プロトン性溶媒とアルコ
ール系溶媒又は水との混合溶媒等が挙げられ、使用され
る塩基としては、例えば、トリエチルアミン，ジイソプ
ロピルエチルアミン，１，８−ジアザビシクロ〔５.
４. ０〕−７−ウンデセン，１，２，２，６，６−ペン
タメチルピペリジン，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，
炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム等が挙げられ、
反応は氷冷下から溶媒の加熱還流温度までの範囲で行わ
れる。
プロトン性極性溶媒としては、反応を阻害しない限りい
かなるものでもよく、例えば、メタノール，エタノー
ル，n-プロパノール，イソプロパノール，n-ブタノー
ル，tert- ブタノール等のアルコール系溶媒、又は水、
更にはこれらの混合溶媒、あるいはアセトニトリル，
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ−メチル−２−ピロ
リドン，ジメチルスルホキシド，ヘキサメチルホスフォ
リックトリアミド，ベンゼン，トルエン，ピリジン，ピ
コリン，ルチジン，コリジン，ジクロロメタン，ジクロ
ロエタン，クロロホルム等の非プロトン性溶媒とアルコ
ール系溶媒又は水との混合溶媒等が挙げられ、使用され
る塩基としては、例えば、トリエチルアミン，ジイソプ
ロピルエチルアミン，１，８−ジアザビシクロ〔５.
４. ０〕−７−ウンデセン，１，２，２，６，６−ペン
タメチルピペリジン，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，
炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム等が挙げられ、
反応は氷冷下から溶媒の加熱還流温度までの範囲で行わ
れる。
【００２４】本発明の水酸基の脱保護反応は、水酸基の
保護基の種類に応じて種々の方法を用いることができ、
先に記載した製造方法の第一の様式に準じて行うことが
できる。
保護基の種類に応じて種々の方法を用いることができ、
先に記載した製造方法の第一の様式に準じて行うことが
できる。
【００２５】本発明の製造方法において出発原料となっ
た化合物のうち、前記一般式（II）及び（IV）で示され
る化合物は特開平３−９５１７６号、ケミカル・ファー
マシューティカル・ブレチン（Chem. Pharm. Bull.）,
38(9),2472(1990)等に、又、前記一般式(III) で示され
る化合物は、特開平４−２１１０７７号等に一部を除い
て開示されている公知の化合物である。
た化合物のうち、前記一般式（II）及び（IV）で示され
る化合物は特開平３−９５１７６号、ケミカル・ファー
マシューティカル・ブレチン（Chem. Pharm. Bull.）,
38(9),2472(1990)等に、又、前記一般式(III) で示され
る化合物は、特開平４−２１１０７７号等に一部を除い
て開示されている公知の化合物である。
【００２６】このようにして製造される、前記一般式
（Ｉ）で示される新規な７−（ヒドロキシピロリジニ
ル）キノリンカルボン酸誘導体又はその塩の少なくとも
１つを有効成分として含有する医薬は、通常、カプセル
剤，錠剤，細粒剤，顆粒剤，散剤，シロップ剤などの経
口投与剤、あるいは注射剤，坐剤，点眼剤，眼軟膏，点
耳剤又は外皮用剤として投与される。これらの製剤は、
薬理学的，製剤学的に許容しうる添加剤を加え、常法に
より製造することができる。即ち経口剤及び坐剤にあっ
ては、賦形剤（乳糖，D-マンニトール，トウモロコシデ
ンプン，結晶セルロース等），崩壊剤（カルボキシメチ
ルセルロース，カルボキシメチルセルロースカルシウム
等），結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース，ポリビニルピロリドン
等），滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム，タルク
等），コーティング剤（ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース，白糖，酸化チタン等），可塑剤（ポリエチレン
グリコール等），基剤（ポリエチレングリコール，ハー
ドファット等）等の製剤用成分が、注射剤あるいは点
眼，点耳剤にあっては水性あるいは用時溶解型剤型を構
成しうる溶解剤ないし溶解補助剤（注射用蒸留水，生理
食塩水，プロピレングリコール等），pH調節剤（無機又
は有機の酸あるいは塩基），等張化剤（食塩，ブドウ
糖，グリセリン等），安定化剤等の製剤成分が、又、眼
軟膏剤，外用剤にあっては、軟膏剤，クリーム剤，貼付
剤として適切な製剤成分（白色ワセリン，マクロゴー
ル，グリセリン，流動パラフィン，綿布等）が使用され
る。
（Ｉ）で示される新規な７−（ヒドロキシピロリジニ
ル）キノリンカルボン酸誘導体又はその塩の少なくとも
１つを有効成分として含有する医薬は、通常、カプセル
剤，錠剤，細粒剤，顆粒剤，散剤，シロップ剤などの経
口投与剤、あるいは注射剤，坐剤，点眼剤，眼軟膏，点
耳剤又は外皮用剤として投与される。これらの製剤は、
薬理学的，製剤学的に許容しうる添加剤を加え、常法に
より製造することができる。即ち経口剤及び坐剤にあっ
ては、賦形剤（乳糖，D-マンニトール，トウモロコシデ
ンプン，結晶セルロース等），崩壊剤（カルボキシメチ
ルセルロース，カルボキシメチルセルロースカルシウム
等），結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース，ポリビニルピロリドン
等），滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム，タルク
等），コーティング剤（ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース，白糖，酸化チタン等），可塑剤（ポリエチレン
グリコール等），基剤（ポリエチレングリコール，ハー
ドファット等）等の製剤用成分が、注射剤あるいは点
眼，点耳剤にあっては水性あるいは用時溶解型剤型を構
成しうる溶解剤ないし溶解補助剤（注射用蒸留水，生理
食塩水，プロピレングリコール等），pH調節剤（無機又
は有機の酸あるいは塩基），等張化剤（食塩，ブドウ
糖，グリセリン等），安定化剤等の製剤成分が、又、眼
軟膏剤，外用剤にあっては、軟膏剤，クリーム剤，貼付
剤として適切な製剤成分（白色ワセリン，マクロゴー
ル，グリセリン，流動パラフィン，綿布等）が使用され
る。
【００２７】本剤を患者へ投与する場合は、患者の症状
にもよるが、通常成人の場合、１日量として、経口投与
で１０〜１０００mg程度、非経口投与で１〜５００mg程
度を１日１回ないしは数回に分けて投与することができ
る。もっとも、治療又は予防の目的、感染の部位や病原
菌の種類、患者の年齢や症状などに応じて、適宜増減す
ることが望ましい。
にもよるが、通常成人の場合、１日量として、経口投与
で１０〜１０００mg程度、非経口投与で１〜５００mg程
度を１日１回ないしは数回に分けて投与することができ
る。もっとも、治療又は予防の目的、感染の部位や病原
菌の種類、患者の年齢や症状などに応じて、適宜増減す
ることが望ましい。
【００２８】
【実施例】以下、本発明を例によって説明するが、本発
明はこれらの例に限定されるものではない。
明はこれらの例に限定されるものではない。
【００２９】例１ （３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−エチル−３−ヒド
ロキシピロリジン ３−エチル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−１，４−ブタン二
酸ジメチル６２．０ｇ，３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン３７．０ml及びジエチルエーテル４００mlの溶液に、
氷冷下p-トルエンスルホン酸・１水和物６．２０ｇを加
えた後、室温で２４時間攪拌した。反応混合物に飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽
出後、飽和食塩水で洗浄，乾燥，減圧濃縮した。残渣を
カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル，n-ヘキサン−
酢酸エチル（１０：１）〕で精製し、淡黄色粘性液体と
して３−エチル−２（Ｓ）−〔（２−テトラヒドロピラ
ニル）オキシ〕−１，４−ブタン二酸ジメチル５７．０
ｇを得た。水素化リチウムアルミニウム１１．４ｇのエ
ーテル５００ml懸濁液に、氷冷下、３−エチル−２
（Ｓ）−〔（２−テトラヒドロピラニル）オキシ〕−
１，４−ブタン二酸ジメチル５５．０ｇのジエチルエー
テル１６０ml溶液を滴下した。室温で３時間攪拌した
後、氷冷下で水５０mlを加え、さらに室温で１時間攪拌
し、不溶物を濾去した。不溶物をジクロロメタン３００
mlで洗浄し、濾液と合わせて芒硝で乾燥し、減圧濃縮し
て無色粘性液体として３−エチル−２（Ｓ）−〔（２−
テトラヒドロピラニル）オキシ〕ブタン−１，４−ジオ
ール４２．２ｇを得た。３−エチル−２（Ｓ）−〔（２
−テトラヒドロピラニル）オキシ〕ブタン−１，４−ジ
オール４２．２ｇ，トリエチルアミン６４．０mlのジク
ロロメタン４２０ml溶液に氷冷攪拌下、塩化メタンスル
ホニル３３．０mlを少量ずつ滴下した。同温で１０分間
攪拌した後、反応混合物を水洗した。有機層を芒硝で乾
燥した後、溶媒を減圧留去して、粘性液体として１，４
−ビス（メタンスルホニルオキシ）−３−エチル−２
（Ｓ）−〔（２−テトラヒドロピラニル）オキシ〕ブタ
ン７６．５ｇを得た。得られた粘性液体７６．５ｇとベ
ンジルアミン２１０mlの混合溶液を１００℃で２時間攪
拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をジエチル
エーテルに溶解させた後、水洗し芒硝で乾燥後、溶媒を
減圧留去して、黄色粘性液体として１−ベンジル−４−
エチル−３（Ｓ）−〔（２−テトラヒドロピラニル）オ
キシ〕ピロリジン６９．６ｇを得た。得られた黄色粘性
液体６９．６ｇ，濃塩酸４０mlのメタノール５００ml溶
液を室温で１時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し
た。残渣を水２００mlに溶解し、ジエチルエーテル洗浄
後、１５％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロ
メタンで抽出した。有機層を芒硝で乾燥した後、溶媒を
減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー〔シリ
カゲル，ジクロロメタン−メタノール（１０：１）〕で
精製して無色粘性液体１０．１ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 0.93(3H,t,J=
7.5Hz),1.34-1.43(1H,m),1.53-1.62(1H,m),1.92(1H,br-
s),2.00-2.08(1H,m),2.43-2.47(1H,m),2.66-2.71(2H,
m),2.84-2.87(1H,m),3.65-3.72(2H,m),4.18(1H,br-s),
7.23-7.32(5H,m) 旋光度 〔α〕D 20 - 25.7 °(c=1, MeOH)
ロキシピロリジン ３−エチル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−１，４−ブタン二
酸ジメチル６２．０ｇ，３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン３７．０ml及びジエチルエーテル４００mlの溶液に、
氷冷下p-トルエンスルホン酸・１水和物６．２０ｇを加
えた後、室温で２４時間攪拌した。反応混合物に飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽
出後、飽和食塩水で洗浄，乾燥，減圧濃縮した。残渣を
カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル，n-ヘキサン−
酢酸エチル（１０：１）〕で精製し、淡黄色粘性液体と
して３−エチル−２（Ｓ）−〔（２−テトラヒドロピラ
ニル）オキシ〕−１，４−ブタン二酸ジメチル５７．０
ｇを得た。水素化リチウムアルミニウム１１．４ｇのエ
ーテル５００ml懸濁液に、氷冷下、３−エチル−２
（Ｓ）−〔（２−テトラヒドロピラニル）オキシ〕−
１，４−ブタン二酸ジメチル５５．０ｇのジエチルエー
テル１６０ml溶液を滴下した。室温で３時間攪拌した
後、氷冷下で水５０mlを加え、さらに室温で１時間攪拌
し、不溶物を濾去した。不溶物をジクロロメタン３００
mlで洗浄し、濾液と合わせて芒硝で乾燥し、減圧濃縮し
て無色粘性液体として３−エチル−２（Ｓ）−〔（２−
テトラヒドロピラニル）オキシ〕ブタン−１，４−ジオ
ール４２．２ｇを得た。３−エチル−２（Ｓ）−〔（２
−テトラヒドロピラニル）オキシ〕ブタン−１，４−ジ
オール４２．２ｇ，トリエチルアミン６４．０mlのジク
ロロメタン４２０ml溶液に氷冷攪拌下、塩化メタンスル
ホニル３３．０mlを少量ずつ滴下した。同温で１０分間
攪拌した後、反応混合物を水洗した。有機層を芒硝で乾
燥した後、溶媒を減圧留去して、粘性液体として１，４
−ビス（メタンスルホニルオキシ）−３−エチル−２
（Ｓ）−〔（２−テトラヒドロピラニル）オキシ〕ブタ
ン７６．５ｇを得た。得られた粘性液体７６．５ｇとベ
ンジルアミン２１０mlの混合溶液を１００℃で２時間攪
拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をジエチル
エーテルに溶解させた後、水洗し芒硝で乾燥後、溶媒を
減圧留去して、黄色粘性液体として１−ベンジル−４−
エチル−３（Ｓ）−〔（２−テトラヒドロピラニル）オ
キシ〕ピロリジン６９．６ｇを得た。得られた黄色粘性
液体６９．６ｇ，濃塩酸４０mlのメタノール５００ml溶
液を室温で１時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し
た。残渣を水２００mlに溶解し、ジエチルエーテル洗浄
後、１５％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロ
メタンで抽出した。有機層を芒硝で乾燥した後、溶媒を
減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー〔シリ
カゲル，ジクロロメタン−メタノール（１０：１）〕で
精製して無色粘性液体１０．１ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 0.93(3H,t,J=
7.5Hz),1.34-1.43(1H,m),1.53-1.62(1H,m),1.92(1H,br-
s),2.00-2.08(1H,m),2.43-2.47(1H,m),2.66-2.71(2H,
m),2.84-2.87(1H,m),3.65-3.72(2H,m),4.18(1H,br-s),
7.23-7.32(5H,m) 旋光度 〔α〕D 20 - 25.7 °(c=1, MeOH)
【００３０】例２ （３Ｓ，４Ｓ）−４−エチル−３−ヒドロキシピロリジ
ン 例１で得た（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−エチル
−３−ヒドロキシピロリジン１０．１ｇ，２０％水酸化
パラジウム／炭素１．００ｇ，メタノール８０ml及び水
２０mlの混合物を、オートクレーブ中５０kgf/cm2 ，４
０℃で２時間接触還元した。触媒を濾去し、濾液を減圧
濃縮して褐色粘性液体５．３０ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 0.98(3H,t,J=
7.5Hz),1.39-1.48(1H,m),1.54-1.62(1H,m),1.84-1.94(1
H,m),2.66-2.70(1H,m),2.96-3.11(5H,m),4.20-4.21(1H,
m) 旋光度 〔α〕D 20 - 32.7 °(c=1, MeOH)
ン 例１で得た（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−エチル
−３−ヒドロキシピロリジン１０．１ｇ，２０％水酸化
パラジウム／炭素１．００ｇ，メタノール８０ml及び水
２０mlの混合物を、オートクレーブ中５０kgf/cm2 ，４
０℃で２時間接触還元した。触媒を濾去し、濾液を減圧
濃縮して褐色粘性液体５．３０ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 0.98(3H,t,J=
7.5Hz),1.39-1.48(1H,m),1.54-1.62(1H,m),1.84-1.94(1
H,m),2.66-2.70(1H,m),2.96-3.11(5H,m),4.20-4.21(1H,
m) 旋光度 〔α〕D 20 - 32.7 °(c=1, MeOH)
【００３１】例１，２の方法に準拠して、２（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−３，３−ジメチル−１，４−ブタン二酸ジメ
チル，２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−ベンジル−１，４−
ブタン二酸ジメチルを原料として、例３〜６の化合物を
得た。
ドロキシ−３，３−ジメチル−１，４−ブタン二酸ジメ
チル，２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−ベンジル−１，４−
ブタン二酸ジメチルを原料として、例３〜６の化合物を
得た。
【００３２】例３ （３Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４，４−ジ
メチルピロリジン性状 黄色粘性液体 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 1.04(3H,s),1.
05(3H,s),1.83(1H,br-s),2.28(1H,d,J=9Hz),2.52(1H,d,
J=9Hz),2.57(1H,dd,J=10.5,3Hz),2.92(1H,dd,J=10.5,5.
5Hz),3.61(2H,s),3.73(1H,m),7.22-7.31(5H,m) 旋光度 〔α〕D 20 - 30.1 °(c=1, MeOH)
メチルピロリジン性状 黄色粘性液体 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 1.04(3H,s),1.
05(3H,s),1.83(1H,br-s),2.28(1H,d,J=9Hz),2.52(1H,d,
J=9Hz),2.57(1H,dd,J=10.5,3Hz),2.92(1H,dd,J=10.5,5.
5Hz),3.61(2H,s),3.73(1H,m),7.22-7.31(5H,m) 旋光度 〔α〕D 20 - 30.1 °(c=1, MeOH)
【００３３】例４ （３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルピロリジ
ン 性状 無色粘性液体 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 0.99(3H,s),1.
07(3H,s),2.66(1H,d,J=11Hz),2.82(1H,d,J=11Hz),2.85
(1H,dd,J=12,3Hz),3.28(1H,dd,J=12,5.5Hz),3.75(1H,d
d,J=5.5,3Hz) 旋光度 〔α〕D 20 - 42.2 °(c=1, MeOH)
ン 性状 無色粘性液体 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 0.99(3H,s),1.
07(3H,s),2.66(1H,d,J=11Hz),2.82(1H,d,J=11Hz),2.85
(1H,dd,J=12,3Hz),3.28(1H,dd,J=12,5.5Hz),3.75(1H,d
d,J=5.5,3Hz) 旋光度 〔α〕D 20 - 42.2 °(c=1, MeOH)
【００３４】例５ （３Ｓ，４Ｓ）−１，４−ジベンジル−３−ヒドロキシ
ピロリジン 性状 淡黄色粘性液体 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 1.89(1H,br-d,
J=6.5Hz),2.44-2.57(2H,m),2.62-2.70(3H,m),2.83-2.87
(1H,m),2.90-2.96(1H,m),3.62-3.70(2H,m),4.16(1H,br-
s) 旋光度 〔α〕D 20 + 14.3 °(c=1, MeOH)
ピロリジン 性状 淡黄色粘性液体 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 1.89(1H,br-d,
J=6.5Hz),2.44-2.57(2H,m),2.62-2.70(3H,m),2.83-2.87
(1H,m),2.90-2.96(1H,m),3.62-3.70(2H,m),4.16(1H,br-
s) 旋光度 〔α〕D 20 + 14.3 °(c=1, MeOH)
【００３５】例６ （３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−３−ヒドロキシピロリ
ジン 性状 淡黄色粘性液体 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 2.25-2.32(1H,
m),2.68-2.75(1H,m),2.80-3.12(7H,m),4.14-4.17(1H,
m),7.17-7.30(5H,m) 旋光度 〔α〕D 20 - 4.7°(c=1, MeOH)
ジン 性状 淡黄色粘性液体 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm ： 2.25-2.32(1H,
m),2.68-2.75(1H,m),2.80-3.12(7H,m),4.14-4.17(1H,
m),7.17-7.30(5H,m) 旋光度 〔α〕D 20 - 4.7°(c=1, MeOH)
【００３６】例７ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−７−〔（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニ
ル〕−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸 〔１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸−Ｏ3 ，Ｏ4 〕ジアセトキシホウ素２．００ｇ，
（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（〔α〕D 20 - 1
1.0 °(c=0.1,CHCl3)）０．６４ｇ，１，８−ジアザビ
シクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン０．７５ｇ及び
アセトニトリル４０mlの混合物を外温６０℃で４時間加
熱攪拌した。析出結晶を濾去し濾液を減圧濃縮後、残渣
をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル，ジクロロメ
タン−メタノール（５０：１〜２０：１）〕で精製し、
黄褐色固体０．７７ｇを得た。得られた黄褐色固体０．
７７ｇ，トリエチルアミン０．８５ml及びメタノール１
５mlの混合物を１８時間加熱還流した。反応液を減圧濃
縮し、残渣結晶に水を加え、１０％水酸化ナトリウム水
溶液でpH８とした。１時間攪拌し、結晶を吸引濾取後、
イソプロパノール，ジエチルエーテルで順次洗浄し、淡
黄色結晶０．３４ｇを得た。この結晶をメタノールから
再結晶し、融点２２２．５〜２２４℃の淡黄色針状晶
０．２６ｇを得た。 元素分析値 Ｃ18Ｈ19ＦＮ2 Ｏ4 理論値 Ｃ, 62.42; Ｈ, 5.53; Ｎ, 8.09 実験値 Ｃ, 62.44; Ｈ, 5.53; Ｎ, 8.04 旋光度 〔α〕D 20 - 187.3°(c=0.1, 0.1N-NaOH)
−７−〔（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニ
ル〕−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸 〔１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸−Ｏ3 ，Ｏ4 〕ジアセトキシホウ素２．００ｇ，
（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（〔α〕D 20 - 1
1.0 °(c=0.1,CHCl3)）０．６４ｇ，１，８−ジアザビ
シクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン０．７５ｇ及び
アセトニトリル４０mlの混合物を外温６０℃で４時間加
熱攪拌した。析出結晶を濾去し濾液を減圧濃縮後、残渣
をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル，ジクロロメ
タン−メタノール（５０：１〜２０：１）〕で精製し、
黄褐色固体０．７７ｇを得た。得られた黄褐色固体０．
７７ｇ，トリエチルアミン０．８５ml及びメタノール１
５mlの混合物を１８時間加熱還流した。反応液を減圧濃
縮し、残渣結晶に水を加え、１０％水酸化ナトリウム水
溶液でpH８とした。１時間攪拌し、結晶を吸引濾取後、
イソプロパノール，ジエチルエーテルで順次洗浄し、淡
黄色結晶０．３４ｇを得た。この結晶をメタノールから
再結晶し、融点２２２．５〜２２４℃の淡黄色針状晶
０．２６ｇを得た。 元素分析値 Ｃ18Ｈ19ＦＮ2 Ｏ4 理論値 Ｃ, 62.42; Ｈ, 5.53; Ｎ, 8.09 実験値 Ｃ, 62.44; Ｈ, 5.53; Ｎ, 8.04 旋光度 〔α〕D 20 - 187.3°(c=0.1, 0.1N-NaOH)
【００３７】例８ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−７−〔（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル
−１−ピロリジニル〕−８−メチル−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸 〔１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸−Ｏ3 ，Ｏ4 〕ジアセトキシホウ素２．５０ｇ，
（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルピロリジ
ン（〔α〕D 20- 15.0 °(c=0.1, CHCl3)）０．９３
ｇ，１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウン
デセン０．９３ｇ及びアセトニトリル５０mlの混合物を
外温６０℃で３時間加熱攪拌した。析出結晶を濾去し濾
液を減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー〔シ
リカゲル，ジクロロメタン−メタノール（５０：１〜２
０：１）〕で精製し、黄色結晶１．９７ｇを得た。得ら
れた黄色結晶１．９５ｇ，トリエチルアミン２．１０ml
及びメタノール４０mlの混合物を２０時間加熱還流し
た。反応液を減圧濃縮し、残渣結晶に水を加え１０％水
酸化ナトリウム水溶液でpH８とし、１時間攪拌後結晶を
吸引濾取し淡黄色結晶を得た。この結晶をメタノールか
ら再結晶し、融点２１０〜２１３℃の淡黄色針状晶０．
５５ｇを得た。 元素分析値 Ｃ19Ｈ21ＦＮ2 Ｏ4 理論値 Ｃ, 63.32; Ｈ, 5.87; Ｎ, 7.77 実験値 Ｃ, 63.35; Ｈ, 6.07; Ｎ, 7.79 旋光度 〔α〕D 20 - 352.6°(c=0.1, MeOH)
−７−〔（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル
−１−ピロリジニル〕−８−メチル−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸 〔１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸−Ｏ3 ，Ｏ4 〕ジアセトキシホウ素２．５０ｇ，
（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルピロリジ
ン（〔α〕D 20- 15.0 °(c=0.1, CHCl3)）０．９３
ｇ，１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウン
デセン０．９３ｇ及びアセトニトリル５０mlの混合物を
外温６０℃で３時間加熱攪拌した。析出結晶を濾去し濾
液を減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー〔シ
リカゲル，ジクロロメタン−メタノール（５０：１〜２
０：１）〕で精製し、黄色結晶１．９７ｇを得た。得ら
れた黄色結晶１．９５ｇ，トリエチルアミン２．１０ml
及びメタノール４０mlの混合物を２０時間加熱還流し
た。反応液を減圧濃縮し、残渣結晶に水を加え１０％水
酸化ナトリウム水溶液でpH８とし、１時間攪拌後結晶を
吸引濾取し淡黄色結晶を得た。この結晶をメタノールか
ら再結晶し、融点２１０〜２１３℃の淡黄色針状晶０．
５５ｇを得た。 元素分析値 Ｃ19Ｈ21ＦＮ2 Ｏ4 理論値 Ｃ, 63.32; Ｈ, 5.87; Ｎ, 7.77 実験値 Ｃ, 63.35; Ｈ, 6.07; Ｎ, 7.79 旋光度 〔α〕D 20 - 352.6°(c=0.1, MeOH)
【００３８】例７，８の方法に準拠して、例９〜１３の
化合物を得た。
化合物を得た。
【００３９】例９ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−７−〔（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル
−１−ピロリジニル〕−８−メチル−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸 性状 淡黄色針状晶 （MeOH） 融点 １９５〜１９７℃ 元素分析値 Ｃ19Ｈ21ＦＮ2 Ｏ4 理論値 Ｃ, 63.32; Ｈ, 5.87; Ｎ, 7.77 実験値 Ｃ, 63.23; Ｈ, 5.68; Ｎ, 7.81 旋光度 〔α〕D 20 + 43.2 °(c=0.1, MeOH)
−７−〔（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル
−１−ピロリジニル〕−８−メチル−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸 性状 淡黄色針状晶 （MeOH） 融点 １９５〜１９７℃ 元素分析値 Ｃ19Ｈ21ＦＮ2 Ｏ4 理論値 Ｃ, 63.32; Ｈ, 5.87; Ｎ, 7.77 実験値 Ｃ, 63.23; Ｈ, 5.68; Ｎ, 7.81 旋光度 〔α〕D 20 + 43.2 °(c=0.1, MeOH)
【００４０】例１０ １−シクロプロピル−７−〔（３Ｓ）−４，４−ジメチ
ル−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル〕−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸 性状 無色柱状晶 （CH3CN) 融点 ２４３．５〜２４４℃ 元素分析値 Ｃ20Ｈ23ＦＮ2 Ｏ4 理論値 Ｃ, 64.16; Ｈ, 6.19; Ｎ, 7.48 実験値 Ｃ, 64.02; Ｈ, 6.28; Ｎ, 7.55 旋光度 〔α〕D 20 - 163.5°(c=0.1, CHCl3)
ル−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル〕−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸 性状 無色柱状晶 （CH3CN) 融点 ２４３．５〜２４４℃ 元素分析値 Ｃ20Ｈ23ＦＮ2 Ｏ4 理論値 Ｃ, 64.16; Ｈ, 6.19; Ｎ, 7.48 実験値 Ｃ, 64.02; Ｈ, 6.28; Ｎ, 7.55 旋光度 〔α〕D 20 - 163.5°(c=0.1, CHCl3)
【００４１】例１１ １−シクロプロピル−７−〔（３Ｓ，４Ｓ）−４−エチ
ル−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル〕−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸 性状 黄色結晶 （MeOH） 融点 １７２〜１７３℃ 元素分析値 Ｃ20Ｈ23ＦＮ2 Ｏ4 理論値 Ｃ, 64.16; Ｈ, 6.19; Ｎ, 7.48 実験値 Ｃ, 64.20; Ｈ, 6.12; Ｎ, 7.49 旋光度 〔α〕D 20 - 393.4°(c=0.1, DMSO)
ル−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル〕−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸 性状 黄色結晶 （MeOH） 融点 １７２〜１７３℃ 元素分析値 Ｃ20Ｈ23ＦＮ2 Ｏ4 理論値 Ｃ, 64.16; Ｈ, 6.19; Ｎ, 7.48 実験値 Ｃ, 64.20; Ｈ, 6.12; Ｎ, 7.49 旋光度 〔α〕D 20 - 393.4°(c=0.1, DMSO)
【００４２】例１２ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−７−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピロリジニ
ル）−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸 性状 淡黄色プリズム晶 （CH2Cl2-MeOH ） 融点 ２２４〜２２６℃ 元素分析値 Ｃ19Ｈ21ＦＮ2 Ｏ4 理論値 Ｃ, 63.32; Ｈ, 5.87; Ｎ, 7.77 実験値 Ｃ, 63.16; Ｈ, 5.91; Ｎ, 7.81
−７−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピロリジニ
ル）−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸 性状 淡黄色プリズム晶 （CH2Cl2-MeOH ） 融点 ２２４〜２２６℃ 元素分析値 Ｃ19Ｈ21ＦＮ2 Ｏ4 理論値 Ｃ, 63.32; Ｈ, 5.87; Ｎ, 7.77 実験値 Ｃ, 63.16; Ｈ, 5.91; Ｎ, 7.81
【００４３】例１３ ７−〔（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−３−ヒドロキシ
−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸 性状 微黄色粉状晶 （MeOH） 融点 １６８．５〜１７１℃ 元素分析値 Ｃ25Ｈ25ＦＮ2 Ｏ4 理論値 Ｃ, 68.79; Ｈ, 5.77; Ｎ, 6.42 実験値 Ｃ, 68.55; Ｈ, 5.87; Ｎ, 6.34 旋光度 〔α〕D 20 - 247.0°(c=0.1, DMSO)
−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸 性状 微黄色粉状晶 （MeOH） 融点 １６８．５〜１７１℃ 元素分析値 Ｃ25Ｈ25ＦＮ2 Ｏ4 理論値 Ｃ, 68.79; Ｈ, 5.77; Ｎ, 6.42 実験値 Ｃ, 68.55; Ｈ, 5.87; Ｎ, 6.34 旋光度 〔α〕D 20 - 247.0°(c=0.1, DMSO)
【００４４】以下、本発明化合物の優れた効果を確認す
るため、標準菌及び臨床分離株に対する抗菌スペクト
ル、染色体異常誘発試験及び痙攣誘発試験を行った。そ
の結果を表１〜３に示す。尚、対照化合物Ａとしてはシ
プロフロキサシン〔ザ・メルク・インデックス (The Me
rck Index), 12版，2374〕、対照化合物Ｂとしては１−
シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１, ４−ジヒド
ロ−７−〔（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニ
ル〕−４−オキソキノリン−３−カルボン酸〔特開昭６
１−１７２８２４号〕、対照化合物Ｃとしては７−
〔（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル〕−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１, ４−ジヒドロ−８−
メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸〔Chem.P
harm.Bull., 44(5), 1074 (1996)〕を用いた。
るため、標準菌及び臨床分離株に対する抗菌スペクト
ル、染色体異常誘発試験及び痙攣誘発試験を行った。そ
の結果を表１〜３に示す。尚、対照化合物Ａとしてはシ
プロフロキサシン〔ザ・メルク・インデックス (The Me
rck Index), 12版，2374〕、対照化合物Ｂとしては１−
シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１, ４−ジヒド
ロ−７−〔（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニ
ル〕−４−オキソキノリン−３−カルボン酸〔特開昭６
１−１７２８２４号〕、対照化合物Ｃとしては７−
〔（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル〕−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１, ４−ジヒドロ−８−
メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸〔Chem.P
harm.Bull., 44(5), 1074 (1996)〕を用いた。
【化６】
【００４５】１. 標準菌及び臨床分離株に対する抗菌ス
ペクトル 抗菌力（最小発育阻止濃度：MIC ）の測定は、日本化学
療法学会標準法〔日本化学療法学会誌，29(1), 76 (198
1)〕に準じて、標準菌及び感染症患者から分離された菌
株（臨床分離株）を用い、生菌数を１０6 個／mlとして
行った。結果を表１−Ａ，表１―Ｂに示す。本発明化合
物（Ｉ）は、対照化合物に比べて、標準菌では同程度の
抗菌活性を示し、又、臨床分離株に対してより優れた抗
菌活性を示した。なお、表中の菌名は以下の通りであ
る。 Staphylococcus aureus (S.aureus) Enterococcus faecalis (E.faecalis) Escherichia coli (E.coli) Enterobacter cloacae (E.cloacae) Acinetobacter calcoaceticus (A.calcoaceticus) Klebsiella pneumoniae (K.pneumoniae) Serratia marcescens (S.marcescens) Pseudomonas aeruginosa (P.aeruginosa)
ペクトル 抗菌力（最小発育阻止濃度：MIC ）の測定は、日本化学
療法学会標準法〔日本化学療法学会誌，29(1), 76 (198
1)〕に準じて、標準菌及び感染症患者から分離された菌
株（臨床分離株）を用い、生菌数を１０6 個／mlとして
行った。結果を表１−Ａ，表１―Ｂに示す。本発明化合
物（Ｉ）は、対照化合物に比べて、標準菌では同程度の
抗菌活性を示し、又、臨床分離株に対してより優れた抗
菌活性を示した。なお、表中の菌名は以下の通りであ
る。 Staphylococcus aureus (S.aureus) Enterococcus faecalis (E.faecalis) Escherichia coli (E.coli) Enterobacter cloacae (E.cloacae) Acinetobacter calcoaceticus (A.calcoaceticus) Klebsiella pneumoniae (K.pneumoniae) Serratia marcescens (S.marcescens) Pseudomonas aeruginosa (P.aeruginosa)
【００４６】
【表１】
【００４７】２．染色体異常誘発試験 チャイニーズ・ハムスター肺由来細胞（CHL 細胞）を用
いて試験した。培養した細胞に100 μg/mlに調製した被
験化合物を添加し、5%CO2 ，37℃で６時間培養した。陽
性対照としては、2-(2-furyl)-3-(5-nitro-2-furyl)acr
ylamide を用いた。６時間培養後細胞を洗浄し、新鮮な
培養液を加え、更に18時間培養した。培養終了２時間前
にコルセミド溶液を加え、培養終了後染色体標本を作成
した。被験化合物100 μg/ml処理時の異常細胞出現頻度
を表２に示した。本発明化合物は染色体異常を発現しな
かった。
いて試験した。培養した細胞に100 μg/mlに調製した被
験化合物を添加し、5%CO2 ，37℃で６時間培養した。陽
性対照としては、2-(2-furyl)-3-(5-nitro-2-furyl)acr
ylamide を用いた。６時間培養後細胞を洗浄し、新鮮な
培養液を加え、更に18時間培養した。培養終了２時間前
にコルセミド溶液を加え、培養終了後染色体標本を作成
した。被験化合物100 μg/ml処理時の異常細胞出現頻度
を表２に示した。本発明化合物は染色体異常を発現しな
かった。
【００４８】
【表２】
【００４９】３．痙攣誘発試験 絶食した５週齢のICR 系雄性マウスにフェンブフェン10
0mg/kgを経口投与し、３０分後に被験化合物100mg/mlを
腹腔内投与して痙攣誘発の有無を観察した。痙攣を誘発
したマウスの匹数を表３に示した。本発明化合物は痙攣
誘発を示さなかった。
0mg/kgを経口投与し、３０分後に被験化合物100mg/mlを
腹腔内投与して痙攣誘発の有無を観察した。痙攣を誘発
したマウスの匹数を表３に示した。本発明化合物は痙攣
誘発を示さなかった。
【００５０】
【表３】
【００５１】
【発明の効果】このようにして製造される前記一般式
（Ｉ) で示される新規な７−（ヒドロキシピロリジニ
ル）キノリンカルボン酸誘導体又はその塩は、グラム陽
性菌、グラム陰性菌の両方に対し、幅広い優れた抗菌活
性を有し、かつ染色体異常誘発、痙攣誘発等の副作用が
軽減されていることから、抗菌剤として極めて有用であ
る。
（Ｉ) で示される新規な７−（ヒドロキシピロリジニ
ル）キノリンカルボン酸誘導体又はその塩は、グラム陽
性菌、グラム陰性菌の両方に対し、幅広い優れた抗菌活
性を有し、かつ染色体異常誘発、痙攣誘発等の副作用が
軽減されていることから、抗菌剤として極めて有用であ
る。
Claims (4)
- 【請求項１】 次の一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なって水素原子，低
級アルキル基又はベンジル基を表す。）で示される７−
（ヒドロキシピロリジニル）キノリンカルボン酸誘導体
又はその塩。 - 【請求項２】 １−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−７−〔（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−
１−ピロリジニル〕−８−メチル−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸又はその塩。 - 【請求項３】 １−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−７−〔（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロ
キシ−４−メチル−１−ピロリジニル〕−８−メチル−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸又はその塩。 - 【請求項４】 請求項１〜３項のいずれか１項に記載の
化合物又はその塩を有効成分として含有する抗菌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9190645A JPH10324686A (ja) | 1997-03-27 | 1997-07-01 | ７−（ヒドロキシピロリジニル）キノリンカルボン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9304697 | 1997-03-27 | ||
| JP9-93046 | 1997-03-27 | ||
| JP9190645A JPH10324686A (ja) | 1997-03-27 | 1997-07-01 | ７−（ヒドロキシピロリジニル）キノリンカルボン酸誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10324686A true JPH10324686A (ja) | 1998-12-08 |
Family
ID=26434494
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9190645A Pending JPH10324686A (ja) | 1997-03-27 | 1997-07-01 | ７−（ヒドロキシピロリジニル）キノリンカルボン酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10324686A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6762181B1 (en) | 1999-03-10 | 2004-07-13 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminomethylpyrrolidine derivatives having aromatic substituents |
| CN116606279A (zh) * | 2023-03-13 | 2023-08-18 | 广东工业大学 | 一种氟喹诺酮类化合物及其制备方法和应用 |
| CN116606280A (zh) * | 2023-03-13 | 2023-08-18 | 广东工业大学 | 一种氟喹诺酮类化合物及其在制备抗菌药物中的应用 |
-
1997
- 1997-07-01 JP JP9190645A patent/JPH10324686A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6762181B1 (en) | 1999-03-10 | 2004-07-13 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminomethylpyrrolidine derivatives having aromatic substituents |
| US7186843B2 (en) | 1999-03-10 | 2007-03-06 | Daiichi Pharmaceutical Co. Ltd. | Aminomethylpyrrolidine derivatives having aromatic substituents |
| CN116606279A (zh) * | 2023-03-13 | 2023-08-18 | 广东工业大学 | 一种氟喹诺酮类化合物及其制备方法和应用 |
| CN116606280A (zh) * | 2023-03-13 | 2023-08-18 | 广东工业大学 | 一种氟喹诺酮类化合物及其在制备抗菌药物中的应用 |
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