JPH0772162B2 - 生理学的に認容性の錯塩 - Google Patents

生理学的に認容性の錯塩

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JPH0772162B2
JPH0772162B2 JP59005849A JP584984A JPH0772162B2 JP H0772162 B2 JPH0772162 B2 JP H0772162B2 JP 59005849 A JP59005849 A JP 59005849A JP 584984 A JP584984 A JP 584984A JP H0772162 B2 JPH0772162 B2 JP H0772162B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明の目的は特許請求の範囲に記載されている。
錯体もしくはその塩は長い間医療で、例えば難溶性イオ
ン（例えば鉄）投与のための助剤として、かつ重金属ま
たはその放射性アイソトープの誤まって導入した際の解
毒のための解毒剤（その際カルシウム錯体または亜鉛錯
体が優れている）として利用されている。
ところで本発明による13,23−ジオキソ−15,18,21−ト
リス（カルボキシメチル）−12,15,18,21,24−ペンタア
ザペンタトリアコンタンジ酸、トランス−1,2−シクロ
ヘキシレンジアミン−N,N,N′,N′−テトラ酢酸、トリ
エチレンテトラミン−N,N,N′,N″,N,N−ヘキサ酢
酸、1,10−ジアザ−4,7−ジオキサデカン−1,1,10,10−
テトラ酢酸、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−N,
N′,N″,N−テトラ酢酸、テトラエチレンペンタミン
−N,N,N′,N″,N，NIV，NIV−ヘプタ酢酸及びジエチ
レントリアミン−N,N,N′,N″,N″−ペンタ（メタンホ
スホン酸）から選択される錯化性の酸アニオン、原子番
号21〜29、42、44又は57〜83の非放射性の常磁性元素の
イオン、及び第１、第２または第３アミンの有機塩基も
しくはリジン、アルギニンまたはオルニチンの生理学的
に危険のないカチオン少なくとも１種から成る生理学的
に認容性の錯塩がNMR−、Ｘ線−または超音波診断法で
好適である診断剤の製造にきわめて好適であることが判
明した。
生理学的に認容性の錯塩の中心イオンを形成する前記の
原子番号の元素はもちろん診断剤の所期の用途について
は放射性であってはならない。
本発明による錯塩を含有する薬剤をNMR−診断法で使用
するためのものとする場合には（ヨーロッパ特許出願第
71564号＝特開昭59-29718号公報参照）、錯塩の中心イ
オンは常磁性でなければならない。これは特に原子番号
21〜49、42、44および58〜70の元素の２価および３価イ
オンである。好適なイオンは例えばクロム（III）−、
マンガン（II）−、鉄（III）−、鉄（II）−、コバル
ト（II）−、ニッケル（II）−、銅（II）−、プラセオ
ジム（III）−、ネウジム（III）−、サマリウム（II
I）−およびイッテルビウム（III）−イオンである。そ
のきわめて強い磁気モメントのために特にガドリニウム
（III）−、テルビウム（III）−、ジスプロシウム（II
I）−、ホルミウム（III）−およびエルビウム（III）
−イオンが優れている。
本発明による錯塩を含有する薬剤がＸ線診断法で使用す
るためのものである場合には、中心イオンはＸ線の十分
な吸収を達成するためにより高い原子番号の元素から導
かれなくてはならない。原子番号57〜83の元素の中心イ
オンを有する生理学的に認容性の錯塩を含有する診断剤
がこの目的のために好適であることが判明した。これは
例えばランタン（III）−イオン、ランタニド系列中の
前記イオン、金（III）−イオン、鉛（II）−イオンま
たは特にビスマス（III）−イオンである。
NMR−診断法で使用するための前記薬剤もＸ線診断法で
使用するための前記薬剤も超音波−診断法で使用するの
に好適である。
錯化性の酸は、検査すべき器官または器官部位内に豊富
にあることが知られている生体分子との結合体として結
合される。かかる生体分子は例えばホルモン、例えばイ
ンシュリン、プロスタグランジン、ステロイドホルモ
ン、アミノ糖、ペプチド、プロテインまたはリピッド
（脂質）である。アルブミン、例えばヒト血清アルブミ
ン、抗体、例えば腫瘍に結合した抗原に対して特異的な
モノクロナール抗体または抗ミオシンとの結合体が強調
される。これから形成される診断剤は例えば腫瘍および
梗塞の診断法で使用するのに好適である。肝臓検査には
例えば単層または多層のホスファチジルコリンコレステ
ロール小胞として使用されるリポソームとの結合体また
はクラスレート化合物が好適である。結合体形成は錯化
性の酸のカルボキシル基を介してかまたはプロティンま
たはペプチドの場合には例えば基：(CH2)p−C6H4−Ｗ−
（ｐは０又は１であり、Ｗは−NN−、−NHCS−又は−NH
COCH2−を表わす）を介して行なわれる。錯化性の酸と
プロティン、ペプチドまたはリピッドとの結合体形成で
は部分的に多数個の酸残基が巨大分子に結合することが
ある。この場合には錯化性の酸残基はそれぞれ１個の中
心イオンを有する。錯化性の酸が生体分子に結合してい
ない場合には該酸は場合により２個の、特に１個の中心
イオンを持つ。
錯化性の酸のすべての酸の水素原子が１個または数個の
中心イオンによって置換されている場合でない時酸の溶
解性を高めるために残りの水素原子を有機塩基またはア
ミノ酸の生理学的に危険のないカチオンによって置換さ
せるのが有利である。有機塩基の好適なカチオンは中で
も第１、第２または第３アミン、例えばエタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、N,
N−ジメチルグルカミンまたは特にＮ−メチルグルカミ
ンのものである。
本発明による錯塩を含有する薬剤に必要な錯化性の酸は
公知であるかまたは自体公知の方法で製造することがで
きる。
例えば13,23−ジオキソ−15,18,21−トリス（カルボキ
シメチル）−12,15,18,21,24−ペンタアザペンタトリア
コンタンジ酸の製造はブルマン（R.A.Bulman）他によっ
て提案された方法［“ナトウアビッセンシャフテン（Na
turwissenschaften）”、第68巻、483（1981年）］の改
良方法で行なわれる： 1,5−ビス（2,6−ジオキソモルホリノ）−３−アザペン
タン−３−酢酸17.85g（50ミリモル）を無水ジメチルホ
ルムアミド400mlに懸濁させ、かつ11−アミノウンデカ
ン酸20.13g（100ミリモル）の添加後６時間70℃に加熱
する。透明溶液を真空中で濃縮する。黄色の油状残分を
水500mlとともに室温で撹拌する。その際殆ど白色のか
さばった固体が沈澱し、これを吸引濾過し、かつ水で数
度洗浄する。得られた生成物を更に精製するためにアセ
トン200ml中に装入し、かつ室温で30分撹拌する。吸引
濾過および真空中で50℃で乾燥後融点134〜138℃の白色
粉末36.9g（理論の97％）が得られる。
錯化性の酸と生体分子との結合は同様に自体公知の方法
で、例えば生体分子の求核基、例えばアミノ、ヒドロキ
シ、チオまたはイミダゾール基と錯化性の酸の活性化誘
導体との反応により行なわれる。
錯化性の酸の活性化誘導体としては例えば酸クロリド、
無水酸、活性化エステル、ニトレン、またはイソチオシ
アネートが挙げられる。逆に活性化生体分子を錯化性の
酸と反応させることも同様に可能である。
プロテインとの結合には構造：−C6H4N2 +またはC6H4NHC
OCH2ハロゲンの置換基も提案される。
錯塩の製造は部分的に同様に公知であるかまたは自体公
知の方法で、原子番号21〜29、42、44または57〜83の元
素の金属酸化物または金属塩（例えば硝酸塩、酸化物ま
たは硫酸塩）を水および／または低級アルコール（例え
ばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール）に
溶かすか懸濁させ、かつ水および／または低級アルコー
ル中の錯化性の酸当量の溶液または懸濁液を加え、かつ
必要により沸点まで加温または加熱下に反応が終了する
まで撹拌することにより行なわれる。形成される錯塩が
使用される溶剤に対して不溶である場合には濾取により
単離する。可溶である場合には例えば噴霧乾燥により溶
液を蒸発乾固して単離することができる。
得られた錯塩中に尚酸の基が存在する場合にはこの酸性
の錯塩を生理学的に危険のないカチオンを形成する無機
および／または有機塩基またはアミノ酸を用いて中性の
錯塩に変え、かつこれを単離するのが屡々有利である。
多くの場合これは不可避でさえある、それというのも錯
塩の解離がpH値の中性への移動によって抑制され、これ
によって初めて一体の生成物の単離が、または少なくと
も精製が可能になるからである。
有利に製造は有機塩基または塩基性アミノ酸を用いて行
なわれる。しかしまた中和はナトリウム、カリウムまた
はリチウムの無機塩基（水酸化物、炭酸塩または重炭酸
塩）を用いて行なうのも有利である。
中性塩製造のために水溶液または懸濁液の酸性錯塩に所
望の塩基を中和点に達する量で添加してよい。得られる
溶液を引続き真空中で濃縮乾固することができる。形成
された中性塩を水と混合可能な溶剤、例えば低級アルコ
ール（メタノール、エタノール、イソプロパノール
等）、低級ケトン（アセトン等）、極性エーテル（テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン
等）の添加によって沈澱させ、かつこうして単離容易な
かつ精製良好な結晶生成物を得るのが屡々有利である。
所望の塩基を既に反応混合物の錯形成中に添加し、かつ
これにより１工程を省略するのが特に有利であると示さ
れた。
酸性の錯塩が数個の遊離の酸基を含む場合、無機並びに
有機の生理学的に危険のないカチオンを反対イオンとし
て含有する中性の混合塩を製造するのが屡々有利であ
る。これは、例えば水性懸濁液または溶液中の錯化性の
酸を、中心イオンを提供する元素の酸化物または塩およ
び中和に必要な量の1/2の量の有機塩基と反応させ、形
成される錯塩を単離し、所望により精製し、次いで完全
な中和のために必要量の無機塩基を加えることにより行
なわれる。塩基添加の順序は逆でもよい。
本発明による錯塩を含有する診断剤の製造は同様に自体
公知の方法で、錯塩を場合によりガスーヌス製薬で常用
の添加物の添加下に水性媒体に懸濁させるかまたは溶か
し、引続き溶液または懸濁液を滅菌する。好適な添加物
は例えば生理学的に危険のない緩衝液（例えばトロメタ
ミンヒドロクロリド）、錯化剤（例えばジエチレントリ
アミン−ペンタ酢酸）の少量添加または必要な場合には
電解質（例えば塩化ナトリウム）である。
原則的に診断剤を本発明による錯塩を単離せずに製造す
ることも可能である。いずれの場合にもキレート形成
を、本発明による塩および塩溶液が錯化されない、毒作
用を持つ金属イオンを実質的に含まないように行なうこ
とに特別な注意を払わなければならない。これは例えば
製造工程の間に色素指示薬、例えばザイレノールオレン
ジを用いて対照滴定により保証することができる。した
がって本発明は錯化合物およびその塩の製法にも関す
る。単離された錯塩の精製は最後の保証である。
経口投与または他の目的のために水または生理的塩溶液
中の錯塩の懸濁液が望ましい場合には僅かに溶解性の錯
塩をガレーヌス製薬で常用の助剤１種以上および／また
は界面活性剤および／または味矯正のための芳香物質と
混合する。
診断剤は有利に１当り本発明による錯塩１ミリモル〜
１モルを含有し、かつ通常0.001〜５ミリモル/kgの量で
配量される。これは経口投与および特に腸管外投与に好
適である。
本発明による錯塩を含有する薬剤は核スピン断層撮影の
造影剤としての適性のための多様な前提を満たす。該薬
剤は経口または腸管外投与後信号強度を高めることによ
り核スピン断層写真で得られる像の証言力を改善するの
にきわめて好適である。更に該薬剤は、身体に負担とな
る異種物質をできる限り少なくするのに必要である高い
作用性および検査の無侵襲性を維持するために必要であ
る良好な相容性を示す［“J.Comput.Tomography"、5,6:
5 43〜46（1981年、“Radiology"、144,343（1982年）
および“Brevet Special de Medicament"、No.484M（19
60年）に挙げられた化合物は例えば毒性が強い］。本発
明による錯塩を含有する薬剤の良好な水溶性は、高濃縮
溶液を製造し、したがって循環の容量負荷を容認できる
範囲内に保ち、かつ希釈度を体液によって調整すること
を可能にする。すなわちNMR−診断剤はNMR−分光法に関
するものよりも100〜1000倍より良好に水溶性でなけれ
ばならない。更に該薬剤は試験管内で高い安定性を示す
のみならず、生体内で意想外に高い安定性を示し、その
結果錯体内で共有結合されていない自体毒性のイオンの
放出または交換は、この新規造影剤が完全に再び析出さ
れる（薬理検査が示したように）24時間以内できわめて
緩慢に行なわれるにすぎない。例えば腫瘍診断法に使用
される、プロテインおよび抗体との結合体は既にきわめ
て低い量で意想外に高い信号増幅を行い、そのためにこ
の場合にも相応して低い濃度の溶液を使用することがで
きる。
本発明による錯塩を含有する薬剤はＸ線造影剤としてき
わめて好適であり、その際ヨード含有造影剤で知られる
アナフイラキシー性反応の徴候は生化学−薬理検査で認
められないことは特に強調すべきである。該薬剤はデジ
タルの減算技法用のより高い管電圧の範囲内で有利な吸
収性を示すために特に有用である。
本発明による錯塩を含有する薬剤はその超音波速度に有
利に作用する性質に基づいて超音波診断剤としても好適
である。
影絵を与えるＸ線造影剤を用いる常用のＸ線診断法とは
異なり常磁性の造影剤を用いるNMR−診断法では使用濃
度に対する信号増幅の直線形の依存性は存在しない。対
照検査が示すように投与量の増加が無条件には信号増幅
にはつながらず、常磁性造影剤のより高い用量では信号
の消滅を招くこともある。この理由からいくつかの病理
過程はヨーロッパ特許出願第71564号（＝特願昭57-1278
10号）明細書に記載された用量（これは0.001ミリモル/
kg〜５ミリモル/kgであってよい）よりも高い用量の強
磁性の本発明による錯塩を含有する造影剤の投与後に初
めて可視化し得ることは意想外であった。例えば頭がい
腫瘍の不全の血液脳障壁の診断は常磁性錯塩、例えば易
水溶性塩の形成のガドリニウム−ジエチレントリアミン
ペンタ酢酸もしくはマンガン−1,2−シクロヘキシレン
ジアミノ−テトラ酢酸0.05〜2.5ミリモル/kg、有利に0.
1〜0.5ミリモル/kgの投与後に初めて得られる。0.1ミリ
モル/kgを上回る用量については１モル/lまでの、有利
に0.25〜0.75モル/lの高濃度の溶液が必要である、それ
というのもこれでのみ容量負荷が引下げられ、かつ注射
溶液の取扱いが保証されるからである。
特に低い用量（1mg/kgを下回る）およびしたがって前記
の特開昭57-127810号公報に記載されたものよりも低い
濃縮溶液（１μモル/l〜５ミリモル//l〜）は例えば腫
瘍および心筋梗塞の発見のために器官特異性NMR−診断
法で必要である。
次に実施例につき本発明を詳述する。
例１（参考例） ニトリロ−N,N,N−トリ酢酸のガドリニウム（III）−錯
体の製造（C6H6GdNO6） 水1.2l中の酸化ガドリニウム（Gd2O3）36.2g（100ミリ
モル）およびニトリロトリ酢酸38.2g（200ミリモル）の
懸濁液を撹拌下に90℃〜100℃に加熱し、かつ48時間こ
の温度で撹拌する。次いで活性炭を介して不純物を濾別
し、かつ濾液を蒸発乾固する。無定形の残分を粉末にす
る。
収量:60g;理論の87％。融点:300℃。ガドリニウム：計
算値45.5％、実測値44.9％。
例２ Ａ） 参考例 13,23−ジオキソ−15,18,21−トリス（カルボキシメチ
ル）−12,15,18,21,24−ペンタアザペンタトリアコンタ
ン−ジ酸のガドリニウム（III）錯体のジナトリウム塩
の製造（C36H60GdN5O12・2Na） 13,23−ジオキソ−15,18,21−トリス（カルボキシメチ
ル）−12,15,18,21,24−ペンタアザペンタトリアコンタ
ン−ジ酸15.2g（20ミリモル）を水400mlに懸濁させ、か
つ95℃に加熱する。水60ml中に溶けたガドリニウム（II
I）−クロリド・六水和物7.43g（20ミリモル）を徐々に
滴下する。この温度で２時間保持し、引続き生じた塩酸
の中和のために1N−苛性ソーダ液60mlを加える。
完全な反応液（ザイレノールオレンジで試験）得られた
沈澱物を濾過し、かつ水でクロリドがなくなるまで洗
う。融点290〜292℃の水不溶性白色粉末17.60g（理論の
96％）が得られる。
13,23−ジオキソ−15,18,21−トリス（カルボキシメチ
ル）−12,15,18,21,24−ペンタアザペンタトリアコンタ
ン−ジ酸のガドリニウム（III）錯体 分析： 計算値:C47.30 H6.84 N7.66 Gd17.20 実測値:C47.13 H6.83 N7.60 Gd17.06 こうして得られたガドリニウム（III）−錯体14.6g（16
ミリモル）を水200mlに懸濁させ、かつ1N−苛性ソーダ
液31.4mlを少量ずつ加える。１時間後透明な溶液が得ら
れ、これを濾過し、引続き真空中で濃縮する。真空中で
80℃で乾燥後融点279〜285℃の易水溶性−白色粉末13.2
g（理論の87％）が得られる。
分析： 計算値:C45.13 H6.31 N7.31 Gd16.41 Na4.80 実測値:C45.20 H6.12 N7.28 Gd16.26 Na4.75 緩和性（20MHz、39℃）T1:5.72 T2:6.84（L/ミリモル
・sec） LD50（静脈内、ラット）＞1.52ミリモル/kg Ｂ） 本発明 同様にして苛性ソーダ液の代わりにＮ−メチルグルカミ
ンを用いて13,23−ジオキソ−15,18,21−トリス（カル
ボキシメチル）−12,15,18,21,24−ペンタアザペンタト
リアコンタン−ジ酸のガドリニウム（III）錯体のジ−
Ｎ−メチルグルカミン塩（C50H96GdN7O22）が30℃を上
廻る分解点を有する白色粉末として得られる。
分析（無水物質に関して）： 計算値:C46.03 H7.42 N7.52 Gd12.05 実測値:C46.22 H7.61 N7.44 Gd11.92 例３ Ａ） 参考例 ジエチレントリアミン−N,N,N′,N″,N″−ペンタ酢酸
のガドリニウム（III）錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミ
ン塩の製造（C28H54GdN5O20） ジエチレントリアミン−N,N,N′,N″,N″−ペンタ酢酸3
9.3g（100ミリモル）を水200mlに懸濁させ、かつＮ−メ
チルグルカミン19.5g（100ミリモル）を加える。引続き
酸化ガドリニウム（III）（Gd2O3）18.12g（50ミリモ
ル）を少量ずつ添加し、かつ得られる懸濁液を95℃に加
熱する。約１時間後Ｎ−メチルグルカミン更に19.5g（1
00ミリモル）を加え、かつ更に２時間加熱後透明溶液が
得られる。完全な反応後（ザイレノールオレンジで対
照）少量の不溶物を濾別し、かつ濾液を真空中で濃縮乾
固する。残分を新たに水100mlに溶かし、かつエタノー
ル250mlに撹拌混入する。数時間冷却後結晶生成物を吸
引濾過し、冷エタノールで洗い、かつ60℃で真空中で乾
かす。特定できない融点を有する白色粉末92.7g（理論
の99％）が得られる。
分析： 計算値:C35.85 H5.80 N7.47 Gd16.77 実測値:C35.50 H5.72 N7.20 Gd16.54 緩和性（20MHz、39℃）T1:3.71 T2:4.09（L/ミリモル
・sec） LD50（静脈内、ラット）約９ミリモル/kg Ｂ） 本発明 参考例Ａと同様にして、酸化ガドリニウム、Gd2O3を用
いてトリエチレンテトラミン−N,N,N′,N″,N,N−
ヘキサ酢酸のガドリニウム（III）錯体のトリ−Ｎ−メ
チルグルカミン塩、 C39H78GdN7O27が得られる： 分析（無水物質に関して）： 計算値:C37.95 H6.37 N7.94 Gd12.74 実測値:C37.81 H6.50 N7.88 Gd12.53 LD50（静脈内、マウス）：約５ミリモル/kg この塩は特定できない融点を有する白色粉末として生じ
る。これらはきわめて良好に水溶性である。
例４ Ａ） 参考例 ジエチレントリアミン−N,N,N′,N″,N″−ペンタ酢酸
のガドリニウム（III）錯体のジナトリウム塩の製造（C
14H18GdN3O10・2Na） 酸化ガドリニウム（III）18.2g（0.05モル）およびジエ
チレントリアミン−ペンタ酢酸39.3g（0.1モル）を水11
0mlに懸濁させ、かつ１時間還流加熱する。透明溶液を
冷却し、かつ5N−苛性ソーダ液約80mlを添加してpH7.5
にする。新たに沸騰加熱し、かつエタノール250mlを滴
下する。氷浴中で数時間撹拌の後結晶生成物を吸引濾過
し、氷冷エタノールで洗い、かつ60℃で真空中で乾か
す。定量的収率で白色粉末が得られ、これは300℃まで
溶融しない。
分析： 計算値:C28.43 H3.07 N7.10 Gd26.58 実測値:C28.35 H2.95 N7.05 Gd26.37 Ｂ） 参考例 酸化ガドリニウム（III）、Gd2O3を用いてテトラエチレ
ンペンタミン−N,N,N′,N″,N，NIV，NIV−ヘプタ酢
酸のジガドリニウム（III）錯体のナトリウム塩、 C22H30Gd2N5O14・Na； 分析（無水物質に関して）： 計算値:C28.54 H3.27 N7.56 Gd33.96 実測値:C28.32 H3.40 N7.66 Gd33.78 この塩は特定できない融点を持つ白色粉末として生じ、
きわめて良好に水溶性である。
例５ Ａ） 参考例 ジエチレントリアミンペンタ酢酸の鉄（III）錯体のＮ
−メチルグルカミン塩の製造 （C21H37FeN4O15） ジエチレントリアミンペンタ酢酸35.40g（90ミリモル）
を水100mlに懸濁させ、かつ水100mlに溶かした塩化鉄
（III）・６水和物（FeCl3・6H2O）24.3g（90ミリモル）
を加える。初めは暗褐色の懸濁液を95℃に加熱する。約
１時間後この色は明黄色に変わる。生じた塩酸を中和す
るために1N−苛性ソーダ液270mlを添加し、かつ更に３
時間95℃に加熱する。得られた明黄色の沈殿物を吸引濾
過し、水でクロリドが無くなるまで洗い、かつ60℃で真
空中で乾燥する。融点＞300℃の明黄色粉末17.85g（理
論の45％）が得られる。
得られた鉄（III）錯体17.85g（40ミリモル）を水200ml
に懸濁させ、かつ少量ずつ固体のＮ−メチルグルカミン
7.8g（40ミリモル）を加える。約３時間50℃に加熱し、
かつ殆ど透明な赤褐色溶液が得られ、これを濾過し、次
いで真空中で濃縮乾固する。残分を50℃で真空中で乾燥
する。融点131〜133℃の赤褐色粉末24.3g（理論の95
％）が得られる。
分析： 計算値:C39.82 H5.89 N8.85 Fe8.81 実測値:C39.70 H6.00 N8.65 Fe9.01 Ｂ） 本発明 相応してＮ−メチルグルカミンを用いて次のものが得ら
れる： トランス−1,2−シクロヘキシレンジアミン−N,N,N′,
N′−テトラ酢酸の鉄（III）錯体のＮ−メチルグルカミ
ン塩、 C21H36FeN3O13； 分析（無水物質に関して）： 計算値:C42.44 H6.10 N7.07 Fe9.40 実測値:C42.40 H6.30 N7.20 Fe9.21 トリエチレンテトラミン−N,N,N′,N″,N,N−ヘキ
サ酢酸の鉄（III）錯体のトリ−Ｎ−メチルグルカミン
塩、 C39H78FeN7O27； 分析（無水物質に関して）： 計算値:C41.36 H6.94 N8.66 Fe4.90 実測値:C41.22 H6.99 N8.72 Fe4.81 例６（本発明） トランス−1,2−シクロヘキシレンジアミン−N,N,N′,
N′−テトラ酢酸のガドリニウム（III）錯体のＮ−メチ
ルグルカミン塩の製造（C21H36GdN3O13） トランス−1,2−シクロヘキシレンジアミン−N,N,N′,
N′−テトラ酢酸20.78g（60ミリモル）を水150mlに懸濁
させる。Ｎ−メチルグルカミン11.7g（60ミリモル）の
添加後殆ど透明な溶液が得られ、これに酸化ガドリニウ
ム（Gd2O3）10.88g（30ミリモル）を加える。新たに得
られた懸濁液を６時間75℃に加熱する。少量の不溶物を
濾別し、かつ濾液を濃縮乾固する。残分を真空中で60℃
で乾かし、かつ粉末にする。融点258〜261℃の白色粉末
38.6g（理論の92％）が得られる。
分析： 計算値:C36.25 H5.22 N6.04 Gd22.60 実測値:C36.40 H5.50 N5.98 Gd22.52 緩和性（20MHz、39℃）T1:6.13 T2:7.13（L/ミリモル
・sec）LD50（静脈内、ラット）約２ミリモル/kg 例７ Ａ） 参考例 トランス−1,2−シクロヘキシレンジアミン−N,N,N′,
N′−テトラ酢酸のマンガン（II）錯体のジナトリウム
塩の製造 （C14H18MnN2O8・2Na） トランス−1,2−シクロヘキシレンジアミン−N,N,N′,
N′−テトラ酢酸34.6g（100ミリモル）を窒素下に水100
mlに懸濁させ、かつ炭酸マンガン（II）、MnCO311.5g
（100ミリモル）を加える。95℃に加熱し、かつ1N−苛
性ソーダ液200mlを少量ずつ添加する。透明溶液を真空
中で濃縮し、かつ残分を60℃で真空中で乾燥する。ロー
ズ色の粉末40.8g（理論の92％）が得られる。
分析： 計算値:C37.94 H4.09 N6.32 Mn12.40 実測値:C37.78 H4.12 N6.20 Mn12.31 緩和性（20MHz、39℃）T1:2.94 T2:5.03（L/ミリモル
・sec）LD50（静脈内、ラット）：約８ミリモル/kg Ｂ） 本発明 苛性ソーダ液の代わりにＮ−メチルグルカミンを用いて
次のものが得られる： トランス−1,2−シクロヘキシレンジアミン−テトラ酢
酸のマンガン（II）錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン
塩、C28H54MnN4O18； 分析（無水物質に関して）： 計算値:C42.59 H6.89 N7.09 Mn6.96 実測値:C42.40 H6.95 N7.20 Mn7.18 緩和性（20MHz、39℃）T1:2.63 T2:4.00（L/ミリモル
・sec）LD50（静脈内、ラット）：約15ミリモル/kg 例８ Ａ） 参考例 エチレンジアミン−N,N,N′,N′−テトラ酢酸のガドリ
ニウム（III）錯体のＮ−メチルグルカミン塩（C17H30G
dN3O13） エチレンジアミン−N,N,N′,N′−テトラ酢酸29.2g（10
0ミリモル）を水100mlに懸濁させ、かつ酸化ガドリニウ
ム（III）18.1g（50ミリモル）とともに95℃に加熱す
る。加熱の間Ｎ−メチルグルカミン19.5g（100ミリモ
ル）を少量ずつ添加する。約３時間後透明溶液が得ら
れ、これを濾過し、かつ真空中で濃縮乾固する。残分を
60℃で真空中で乾燥する。特定できない融点を有する白
色粉末61.3g（理論の95％）が得られる。
分析： 計算値:C31.82 H4.71 N6.55 Gd24.51 実測値:C31.65 H4.59 N6.52 Gd24.56 Ｂ） 本発明 同様にして次のものが得られる： 1,10−ジアザ−4,7−ジオキサデカン−1,1,10,10−テト
ラ酢酸のガドリニウム（III）錯体のＮ−メチルグルカ
ミン塩、 C21H38GdN3O15； 分析（無水物質に関して）： 計算値:C34.56 H5.25 N5.76 Gd21.55 実測値:C34.38 H5.40 N5.55 Gd21.30 例９ Ａ） 参考例 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−N,N′,N″,N
−テトラ酢酸のガドリニウム（III）錯体のナトリウム
塩の製造 （C16H24GdN4O8・Na） 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−N,N′,N″,N
−テトラ酢酸4.0g（10ミリモル）を水20mlに懸濁させ、
かつ1N−苛性ソーダ液10mlを加える。酸化ガドリニウム
（III）、Gd2O3 1.8g（５ミリモル）を加え、かつ懸濁
液を２時間50℃に加熱する。透明溶液を濾過し、かつ真
空中で濃縮する。残分を乾かし、かつ粉末にする。白色
粉末5.5g（理論の95％）が得られる。
分析： 計算値:C33.10 H4.17 N9.65 Gd27.08 実測値:C33.01 H4.20 N9.57 Gd27.16 緩和性（20MHz、39℃）T1:1.73 T2:2.16（L/ミリモル
・sec） LD50（静脈内、マウス）：約7.5ミリモル/kg Ｂ） 本発明 同様にして次のものが得られる： 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−N,N′,N″,N
−テトラ酢酸のガドリニウム（III）錯体のＮ−メチル
グルカミン塩、C23H42GdN5O13； 分析（無水物質に関して）： 計算値:C36.64 H5.62 N9.29 Gd20.86 実測値:C36.58 H5.70 N9.11 Gd20.95 例10 Ａ） 参考例 エチレンジニトリロ−テトラキス（メタンホスホン酸）
のガドリニウム（III）錯体のテトラ−Ｎ−メチルグル
カミン塩の製造 （C34H85GdN6O32P4） エチレンジニトリロ−テトラキス（メタンホスホン酸）
9.11g（20ミリモル）を水150mlに懸濁させ、かつ相応す
る量のＮ−メチルグルカミンを用いてpH5にする。酸化
ガドリニウム（III）、Gd2O3 3.6g（10ミリモル）を添
加し、かつ70℃に加熱する。約１時間後透明溶液が得ら
れ、これにＮ−メチルグルカミン残量を加える。全部で
Ｎ−メチルグルカミン15.6g（80ミリモル）を消費す
る。溶液を真空中で濃縮乾固し、かつ残留するゲル状の
残分をアセトニトリル200mlに装入する。約20時間30℃
で撹拌し、かつ得られる微細な残分を吸引濾過する。40
℃で真空中で乾燥後融点115〜118℃の白色粉末23.4g
（理論の85％）が得られる。
分析： 計算値:C29.78 H6.25 N6.13 P9.04 Gd11.47 実測値:C29.85 H6.57 N5.98 P8.78 Gd11.26 Ｂ） 本発明 同様にしてジエチレントリアミン−N,N,N′,N″,N″−
ペンタ（メタンホスホン酸）のガドリニウム（III）錯
体のヘプタ−Ｎ−メチルグルカミン塩、C58H144GdN10O
50P5が得られる； 分析（無水物質に関して）： 計算値:C33.27 H6.93 N6.69 Gd7.51 実測値:C33.40 H7.05 N6.51 Gd7.40 例11（参考例） ジエチレントリアミン−ペンタ酢酸のガドリニウム（II
I）錯体のナトリウム塩およびＮ−メチルグルカミン塩
の混合物塩溶液の製造 ａ） 錯体のモノ−Ｎ−メチルグルカミン塩の製造、C
21H37GdN4O15 Ｎ−メチルグルカミン塩195.2g（１モル）を水7lに溶か
す。次いでジエチレントリアミンペンタ酢酸393.3g（１
モル）および酸化ガドリニウム、Gd2O3 181.3g（0.5モ
ル）を添加し、かつ２時間還流加熱する。濾過した透明
溶液を噴霧乾燥する。含水量2.6％の白色結晶粉末が得
られ、これは133℃で半融し、かつ190℃で沸騰下に溶融
する。
Gd:計算値 21.17 実測値 21.34 ｂ） 中性混合塩溶液の製造 ａ）で得られた塩730.8g（１モル）を水（p.i.）（Wass
er pro injectione＝注射用蒸留水）630mlに懸濁させ、
かつ苛性ソーダ粉末40g（１モル）を少量ずつ添加す
る。この中性溶液に水（p.i.）を加えて1000mlとし、発
熱性物質フィルタを介してビンに充填し、かつ加熱滅菌
する。この1M−溶液は１当り混合塩753.8gを含む。
例12（本発明） 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンテトラ酢酸のガド
リニウム（III）錯体のＮ−メチルグルカミン塩の溶液
の製造 例9Bで挙げられた塩370.9g（500ミリモル）を水（p.
i.）500mlに懸濁させ、かつ水（p.i.）を加えて溶かし
て1000mlにする。溶液をアンプルに入れ、かつ加熱滅菌
する。
例13（本発明） トランス−1,2−シクロヘキシレンジアミンテトラ酢酸
のマンガン（II）錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩の
溶液の製造 例7Bに挙げた塩395.9g（500ミリモル）を水（p.i.）500
mlに懸濁させる。アスコルビン酸1.3gを加え、かつ水
（p.i.）を加えて1000mlにし、溶液にする。この溶液滅
菌濾過し、かつアンプルに充填する。
例14（参考例） ジエチレントリアミン−ペンタ酢酸の鉄（III）錯体の
ジ−Ｎ−メチルグルカミン塩の溶液の製造 例5Aで得られたジエチレントリアミン−ペンタ酢酸の鉄
（III）錯体の44.6g（0.1モル）を水（p.i.）40mlに懸
濁させる。トロメタミン−ヒドロクロリド0.18gおよび
Ｎ−メチルグルカミン39.1g（0.2モル）の添加後中性に
して溶かし、この溶液に水（p.i.）を加え100mlにし、
アンプルに充填し、かつ加熱滅菌する。
例15（参考例） ニトリロトリ酢酸のガドリニウム（III）錯体の溶液の
製造 ニトリロトリ酢酸1.9g（10ミリモル）および酸化ガドリ
ニウム（III）1.8g（５ミリモル）を水（p.i.）100mlに
加熱下に溶かす。溶液をアンプルにし、かつ加熱滅菌す
る。
例16（本発明） トランス−1,2−シクロヘキシレンジアミン−テトラ酢
酸のガドリニウム（III）錯体のＮ−メチルグルカミン
塩の溶液の製造 例６に記載の塩555.8g（0.8モル）を水（p.i.）に溶か
して1000mlにする。発熱性物質フィルタを介して濾過の
後溶液をアンプルに充填し、かつ加熱滅菌する。
例17（参考例） Ｎ′−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン−N,
N,N′−トリ酢酸のガドリニウム（III）錯体の溶液の製
造 Ｎ′−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン−N,
N,N′−トリ酢酸1.9g（6.7ミリモル）および酸化ガドリ
ニウム1.2g（3.35ミリモル）を水（p.i.）6mlに加熱下
に溶かす。溶液をアンプルに入れ、かつ加熱滅菌する。
例18（本発明） 13,23−ジオキソ−15,18,21−トリス（カルボキシメチ
ル）−12,15,18,21,24−ペンタアザペンタトリアコンタ
ンジ酸のガドリニウム（III）錯体のジ−Ｎ−メチルグ
ルカミン塩の溶液の製造 例2Bに挙げる塩130.4g（100ミリモル）を水（p.i.）250
mlに懸濁させ、かつ加熱下に溶かす。水（p.i.）を加え
て500mlにし、溶液をアンプルに入れ、かつ加熱滅菌す
る。
例19（参考例） ガドリニウム−DTPAを含むリポソームの製造 “プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデ
ミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド
・ステーツ・オブ・アメリカ（Proc.Natl.Acsd.Sci.U.
S.A.）”［第75巻、4194頁］に記載の処理方法により卵
−ホスファチジルコリン75モル％およびコレステロール
25モル％のリピッド混合物を乾燥物質として製造する。
これから500mgをジエチルエーテル30mlに溶かし、かつ
超音波浴中で水（p.i.）中のジエチレントリアミン−ペ
ンタ酢酸のガドリニウム（III）錯体のジ−Ｎ−メチル
グルカミン塩の0.1M−溶液3mlを加える。溶液の完全添
加後超音波を更に10分間続け、次いで回転蒸発器中で濃
縮する。ゲル状残分を0.125モル−塩化ナトリウム溶液
に懸濁させ、かつ０℃で遠心分離（20000kg/20分）によ
りリポソームに包まれない造影剤分を除去する。こうし
て得られたリポソームを引続きマルチガラスビン中で凍
結乾燥する。投与は0.9重量％−食塩溶液中のコロイド
分散液として行なわれる。
例20（本発明） 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−N,N′,N″,N
−テトラ酢酸のガドリニウム（III）錯体のリジン塩の
製造 （C22H39GdN6O10） 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−N,N′,N″,N
−テトラ酢酸40.0g（100ミリモル）を水750ml中に懸濁
させかつリジン14.6g（100ミリモル）と混合する。酸化
ガドリニウム（III）Gd2O318.1g（50ミリモル）を加え
かつこの懸濁液を50℃に５時間加熱する。澄明な溶液を
濾過しかつ真空中で濃縮する。白色粉末66.9g（理論の9
5％）が得られる。
分析： 計算値:C37.49 H5.58 N11.92 Gd22.31 実測値:C37.22 H5.66 N11.99 Gd22.14 例21（本発明） 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−N,N′,N″,N
−テトラ酢酸（DOTA）のガドリニウム（III）のリジン
塩の溶液の製造 例20に挙げた塩211.4g（300ミリモル）を水（p.i.）600
ml中でペースト状にし、DOTA500mg及び炭酸水素ナトリ
ウム500mgと混合しかつ水（p.i.）を1000mlまで添加す
ることにより溶解する。この溶液をアンプル中に充填し
かつ加熱滅菌する。
例22（本発明） 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−N,N′,N″,N
−テトラ酢酸のマンガン（II）錯体のジ−Ｎ−メチルグ
ルカミン塩の製造（C30H54MnN6O18） 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−N,N′,N″,N
−テトラ酢酸40.0g（100ミリモル）を水400ml中に懸濁
させかつＮ−メチルグルカミン39.0g（200ミリモル）と
混合する。炭酸マンガンMnCO3 11.5g（100ミリモル）
を加えかつ懸濁液を窒素下に50℃に５時間加熱する。澄
明な溶液を濾過しかつ真空中で濃縮するとピンク色の粉
末75.8g（理論の90％）が得られる。
分析： 計算値:C42.81 H6.47 N9.98 Mn6.53 実測値:C42.66 H6.55 N9.88 Mn6.60 例23（本発明） 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−N,N′,N″,N
−テトラ酢酸の鉄（III）錯体の溶液の製造 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−N,N′,N″,N
−テトラ酢酸（DOTA）20.0g（50ミリモル）を水（p.
i.）1200ml中に懸濁させかつクエン酸ナトリウムC6H5Na
3O7 150g及び酸化第二鉄Fe2O3 39.9g（25ミリモル）
と混合する。懸濁液を24時間70℃に窒素下に加熱する。
澄明な溶液をＤ−マンニトール300g及びDOTA5gと混合し
かつ水（p.i.）を添加して2000mlにして溶解し、経口的
適用のために生成する。
例24（参考例） N,N′,N″,N−テトラキス（ホスホネートメチル）−
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム
（III）錯体のペンタメグルミン塩 水500ml中のN,N′,N″,N−テトラキス（ホスホネート
メチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン［“J.
Org.Chem."31,1603（1966）により製造］274.15g（0.5
モル）の溶液に酸化ガドリニウムGd2O3 90.63g（0.25
モル）を加える。その後加温下にＮ−メチルグルカミン
（メグルミン）488g（2.5モル）を少量ずつ添加しかつ
室温で24時間撹拌する。澄明な溶液に協力な撹拌下に混
濁が開始するまでアセトンを滴加しかつ48時間氷浴中で
撹拌する。沈殿させ、母液をデカンテーションし、かつ
再度24時間アセトン2.5lと一緒に室温で撹拌する。固体
物質を吸引濾引し、アセトンで洗い、かつ真空中60℃で
乾燥する。錯塩（753.1g:理論の90％）が不特定の分解
点を有する白色粉末として得られる。
分析（無水物質に対して）： 計算値:C33.73 H6.57 N7.53 P7.40 Gd9.40 実測値:C33.85 H7.02 N7.48 P7.50 Gd9.51
【図面の簡単な説明】
第1a図は本発明の例9Bに相当する1,4,7,10−テトラアザ
シクロドデカン−テトラ酢酸のガドリニウム（III）錯
体のＮ−メチルグルカミン塩（Gd−DOTAを使わずに撮影
したラットの腎のNMR造影写真、第1b図はGd−DOTAを使
って撮影したラットの腎のNMR造影写真、第2a図はGd−D
OTAを使わずに撮影したラットの腎腫のNMR造影写真、第
2b図はGd−DOTAを使って撮影したラットの腎腫のNMR造
影写真、第3a図は本発明の例7Bに相当するトランス−1,
2−シクロヘキシレンジアミン−テトラ酢酸のマンガン
（II）錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩（Mn−CDTA）
を使わずに撮影したラットの腎のNMR造影写真、第3b図
はMn−CDTAを使って撮影したラットの腎のNMR造影写
真、第4a図はMn−CDTAを使わずに撮影したラットの腎腫
のNMR造影写真、第4b図はMn−CDTAを使って撮影したラ
ットの腎腫のNMR造影写真である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｆ 13/00 Ａ 9155−4Ｈ 15/00 Ｚ 9155−4Ｈ (72)発明者 ハンス−ヨアヒム．ヴアインマン ドイツ連邦共和国ベルリン38．ヴェストホ ーフェナー．ヴェーク27 (56)参考文献 Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．95（８）, 68865ｃ（1981) Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．91（７）, 52006ｅ（1979)

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】13,23−ジオキソ−15,18,21−トリス（カ
    ルボキシメチル）−12,15,18,21,24−ペンタアザペンタ
    トリアコンタンジ酸、トランス−1,2−シクロヘキシレ
    ンジアミン−N,N,N′,N′−テトラ酢酸、トリエチレン
    テトラミン−N,N,N′,N″,N,N−ヘキサ酢酸、1,10
    −ジアザ−4,7−ジオキサデカン−1,1,10,10−テトラ酢
    酸、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−N,N′,N″,
    N−テトラ酢酸、テトラエチレンペンタミン−N,N,
    N′,N″,N″，NIV，NIV−ヘプタ酢酸及びジエチレント
    リアミン−N,N,N′,N″,N″−ペンタ（メタンホスホン
    酸）から選択される錯化性の酸アニオン、原子番号21〜
    29、42、44又は57〜83の非放射性の常磁性元素のイオ
    ン、及び第１、第２又は第３アミンの有機塩基もしくは
    リジン、アルギニンまたはオルニチンの生理学的に危険
    のないカチオン少なくとも１種から成る生理学的に認容
    性の錯塩。
  2. 【請求項２】第１、第２又は第３アミンの有機塩基がエ
    タノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グ
    ルカミン、N,N−ジメチルグルカミンまたはＮ−メチル
    グルカミンである特許請求の範囲第１項記載の錯塩。
  3. 【請求項３】錯化性の酸が1,4,7,10−テトラアザシクロ
    ドデカン−N,N′,N″,N−テトラ酢酸である、特許請
    求の範囲第１項記載の錯塩。
  4. 【請求項４】トランス−1,2−シクロヘキシレンジアミ
    ン−テトラ酢酸のマンガン（II）−錯体のジ−Ｎ−メチ
    ルグルカミン塩である、特許請求の範囲第１項記載の錯
    塩。
  5. 【請求項５】1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−テ
    トラ酢酸のガドリニウム（III）−錯体のＮ−メチルグ
    ルカミン塩である、特許請求の範囲第１項記載の錯塩。
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ZA (1) ZA84472B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014114306A (ja) * 2008-02-19 2014-06-26 Guerbet 造影剤の薬学的製剤を調製する方法

Families Citing this family (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3324235A1 (de) * 1983-07-01 1985-01-10 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue komplexbildner, komplexe und komplexsalze
US5720939A (en) * 1985-08-15 1998-02-24 Nycomed Imaging As Method of contrast enhanced magnetic resonance imaging using magnetically responsive-particles
US5618514A (en) 1983-12-21 1997-04-08 Nycomed Imaging As Diagnostic and contrast agent
GB8408127D0 (en) * 1984-03-29 1984-05-10 Nyegaard & Co As Contrast agents
ZA852979B (en) * 1984-04-27 1985-11-27 Vestar Research Inc Contrast agents for nmr imaging
US4728575A (en) * 1984-04-27 1988-03-01 Vestar, Inc. Contrast agents for NMR imaging
DE3577550D1 (de) * 1984-09-21 1990-06-13 Dow Chemical Co Aminocarbonsaeurekomplexe zur behandlung von knochentumoren.
US4859451A (en) * 1984-10-04 1989-08-22 Salutar, Inc. Paramagnetic contrast agents for MR imaging
US4687659A (en) * 1984-11-13 1987-08-18 Salutar, Inc. Diamide-DTPA-paramagnetic contrast agents for MR imaging
CA1317937C (en) * 1984-10-18 1993-05-18 A. Dean Sherry Gadolinium chelates with carboxymethyl derivatives of polyazamacrocycles as nmr contrast agents
US5362476A (en) * 1984-10-18 1994-11-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Alkyl phosphonate polyazamacrocyclic cheates for MRI
US5316757A (en) * 1984-10-18 1994-05-31 Board Of Regents, The University Of Texas System Synthesis of polyazamacrocycles with more than one type of side-chain chelating groups
US4639365A (en) * 1984-10-18 1987-01-27 The Board Of Regents, The University Of Texas System Gadolinium chelates as NMR contrast agents
US5188816A (en) * 1984-10-18 1993-02-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Using polyazamacrocyclic compounds for intracellular measurement of metal ions using MRS
US5342606A (en) * 1984-10-18 1994-08-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Polyazamacrocyclic compounds for complexation of metal ions
SE465907B (sv) * 1984-11-01 1991-11-18 Nyegaard & Co As Diagnosticeringsmedel innehaallande en paramagnetisk metall
EP0184899B1 (en) * 1984-11-01 1990-04-18 Nycomed As Paramagnetic contrast agents for use in "in vivo" diagnostic methods using nmr, and their preparation
DE3508000A1 (de) * 1985-03-04 1986-09-04 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin Ferromagnetische partikel fuer die nmr-diagnostik
DE3443252A1 (de) * 1984-11-23 1986-05-28 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Dextran-magnetit-komplexe fuer die nmr-diagnostik
DE3443251C2 (de) * 1984-11-23 1998-03-12 Schering Ag Eisenoxid-Komplexe für die NMR-Diagnostik, diese Verbindungen enthaltende diagnostische Mittel, ihre Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung
US4758422A (en) * 1985-01-04 1988-07-19 Salutar Inc. Ferrioxamine paramagnetic contrast agents for MR imaging
US4980148A (en) * 1985-02-06 1990-12-25 Mallinckrodt, Inc. Methods for enhancing magnetic resonance imaging
US4675173A (en) * 1985-05-08 1987-06-23 Molecular Biosystems, Inc. Method of magnetic resonance imaging of the liver and spleen
GB8518300D0 (en) * 1985-07-19 1985-08-29 Amersham Int Plc Contrast agent
US5336762A (en) * 1985-11-18 1994-08-09 Access Pharmaceuticals, Inc. Polychelating agents for image and spectral enhancement (and spectral shift)
EP0247156B1 (en) * 1985-11-18 1993-06-23 Access Pharmaceuticals Inc. Polychelating agents for image and spectral enhancement (and spectral shift)
MX174467B (es) * 1986-01-23 1994-05-17 Squibb & Sons Inc 1,4,7-triscarboximetil-1,4,7,10-tetraazaciclodo decano substituido en 1 y compuestos analogos
US4885363A (en) * 1987-04-24 1989-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1-substituted-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs
DE3684711D1 (de) * 1986-04-07 1992-05-07 Francois Dietlin In der tomo-densitometrie zu verwendende zusammensetzungen.
FR2596992B1 (fr) * 1986-04-11 1988-12-16 Guerbet Sa Sel de lysine du complexe gadolinium-dota et ses applications au diagnostic
EP0250358A3 (en) * 1986-06-20 1988-10-05 Schering Aktiengesellschaft Novel complex compounds
US4951675A (en) * 1986-07-03 1990-08-28 Advanced Magnetics, Incorporated Biodegradable superparamagnetic metal oxides as contrast agents for MR imaging
DE3625417C2 (de) * 1986-07-28 1998-10-08 Schering Ag Tetraazacyclododecan-Derivate
AU608759B2 (en) * 1986-08-04 1991-04-18 Amersham Health Salutar Inc NMR imaging with paramagnetic polyvalents metal salts of poly-(acid-alkylene-amido)-alkanes
IL83966A (en) * 1986-09-26 1992-03-29 Schering Ag Amides of aminopolycarboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them
US5567411A (en) * 1986-11-10 1996-10-22 State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Dendritic amplifier molecules having multiple terminal active groups stemming from a benzyl core group
US5252317A (en) * 1986-11-10 1993-10-12 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Amplifier molecules for diagnosis and therapy derived from 3,5-bis[1-(3-amino-2,2-bis (aminomethyl)-propyl) oxymethyl] benzoic acid
US5135737A (en) * 1986-11-10 1992-08-04 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Amplifier molecules for enhancement of diagnosis and therapy
US4863717A (en) * 1986-11-10 1989-09-05 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Methods for circumventing the problem of free radial reduction associated with the use of stable nitroxide free radicals as contrast agents for magnetic reasonance imaging
US5707604A (en) * 1986-11-18 1998-01-13 Access Pharmaceuticals, Inc. Vivo agents comprising metal-ion chelates with acidic saccharides and glycosaminoglycans, giving improved site-selective localization, uptake mechanism, sensitivity and kinetic-spatial profiles
DE3640708C2 (de) * 1986-11-28 1995-05-18 Schering Ag Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika
IT1224416B (it) * 1987-12-24 1990-10-04 Bracco Ind Chimica Spa Chelanti macrociclici e loro chelati
FI80801C (fi) * 1987-01-14 1990-07-10 Innofarm Oy Konjugat av en monoklonal antikropp och anvaendning. eller ett fragment daerav och ett kelaterande aemne, dess framstaellning
GB8701054D0 (en) * 1987-01-16 1987-02-18 Amersham Int Plc Contrast agent for nmr scanning
FR2612400A1 (fr) * 1987-03-16 1988-09-23 Centre Nat Rech Scient Microcapsules contenant un marqueur radioactif et/ou paramagnetique sous forme de chelate, et leur utilisation dans le domaine de l'imagerie medicale
DE3709851A1 (de) * 1987-03-24 1988-10-06 Silica Gel Gmbh Adsorptions Te Nmr-diagnostische fluessigkeitszusammensetzungen
US5223538A (en) * 1987-03-31 1993-06-29 Duke University Superoxide dismutase mimic
US5693309A (en) * 1987-03-31 1997-12-02 Schering Aktiengesellschaft Substituted complexing agents, complexes, and complex salts, processes for their production, and pharmaceuticals containing same
US5482700A (en) * 1987-03-31 1996-01-09 Schering Aktiengesellschaft Substituted polyamino, polycarboxy complexing agent dimers for MRI and X-ray contrast
DE3710730A1 (de) * 1987-03-31 1988-10-20 Schering Ag Substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
FR2614020B1 (fr) * 1987-04-14 1989-07-28 Guerbet Sa Nouveaux ligands cycliques azotes, complexes metalliques formes par ces ligands, compositions de diagnostic contenant ces complexes et procede de preparation des ligands.
DE3713842A1 (de) * 1987-04-22 1988-11-17 Schering Ag Substituierte cyclische komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
PH27135A (en) * 1987-06-23 1993-03-16 Hafslund Nycomed Innovation Method of electron spin resonance enhanced magnetic resonance imaging
AU617338B2 (en) * 1987-07-16 1991-11-28 Nycomed As Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof
US5198208A (en) * 1987-07-16 1993-03-30 Nycomed Imaging As Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof
US5531978A (en) * 1987-07-16 1996-07-02 Nycomed Imaging As Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof
JP2520262B2 (ja) * 1987-08-21 1996-07-31 春幸 川原 パツチテスト材料
DE3728525A1 (de) * 1987-08-24 1989-03-16 Schering Ag Mehrkernige substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE3927444A1 (de) * 1989-08-16 1991-02-28 Schering Ag Verwendung von amid-komplexverbindungen
GB8801646D0 (en) * 1988-01-26 1988-02-24 Nycomed As Chemical compounds
DE3806795A1 (de) * 1988-02-29 1989-09-07 Schering Ag Polymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE3809671A1 (de) * 1988-03-18 1989-09-28 Schering Ag Porphyrin-komplexverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE4001655A1 (de) * 1990-01-18 1991-07-25 Schering Ag 6-ring enthaltende makrocyclische tetraaza-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE3825040A1 (de) * 1988-07-20 1990-01-25 Schering Ag, 13353 Berlin 5- oder 6-ring- enthaltende makrocyclische polyaza-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
EP0354543B1 (en) * 1988-08-08 1992-11-11 Biomira, Inc. Photochemical attachment of chelating groups to biomolecules
US4889931A (en) * 1988-09-27 1989-12-26 Salutar, Inc. Manganese (II) chelate manufacture
JP2854905B2 (ja) * 1988-09-27 1999-02-10 サリユーター・インコーポレイテツド キレート組成物
US5260050A (en) * 1988-09-29 1993-11-09 Ranney David F Methods and compositions for magnetic resonance imaging comprising superparamagnetic ferromagnetically coupled chromium complexes
US5213788A (en) * 1988-09-29 1993-05-25 Ranney David F Physically and chemically stabilized polyatomic clusters for magnetic resonance image and spectral enhancement
GB8900719D0 (en) * 1989-01-13 1989-03-08 Nycomed As Compounds
US6139603A (en) * 1989-02-22 2000-10-31 L'air Liquide, Societe Anonyme Pour L'etude Et L'exploitation Des Procedes Georges Claude Process for recovering oxygen
US5011925A (en) * 1989-03-09 1991-04-30 Mallinckrodt, Inc. Morpholinoamido EDTA derivatives
US5364613A (en) * 1989-04-07 1994-11-15 Sieving Paul F Polychelants containing macrocyclic chelant moieties
US5384108A (en) * 1989-04-24 1995-01-24 Mallinckrodt Medical, Inc. Magnetic resonance imaging agents
DE3922005A1 (de) * 1989-06-30 1991-01-10 Schering Ag Derivatisierte dtpa-komplexe, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung
US5087440A (en) * 1989-07-31 1992-02-11 Salutar, Inc. Heterocyclic derivatives of DTPA used for magnetic resonance imaging
JPH04507401A (ja) * 1989-09-05 1992-12-24 マリンクロッド・インコーポレイテッド 新規磁気共鳴造影剤
FR2654344B1 (fr) * 1989-11-16 1994-09-23 Cis Bio Int Complexe paramagnetique de gadolinium, son procede de preparation et son utilisation pour le diagnostic par irm.
US5516503A (en) * 1989-11-16 1996-05-14 Guerbet S.A. Diagnostic composition comprising a binuclear complex, its method of preparation and its use in magnetic resonance imaging
DE3938992A1 (de) 1989-11-21 1991-05-23 Schering Ag Kaskadenpolymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
JP3131219B2 (ja) * 1990-01-19 2001-01-31 ニユコメド・イメージング・アクシエセルカペト キレート化合物
CA2044737A1 (en) * 1990-06-18 1991-12-19 Jaime Simon Use of macrocyclic aminophosphonic acid complexes as imaging agents
US5310539A (en) * 1991-04-15 1994-05-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Melanin-based agents for image enhancement
CA2115275A1 (en) * 1991-08-09 1993-02-18 David L. White Amino acid, ester and/or catechol contrast agents for mri
US5464696A (en) * 1992-08-13 1995-11-07 Bracco International B.V. Particles for NMR imaging
DE4317588C2 (de) * 1993-05-24 1998-04-16 Schering Ag Fluorhaltige makrocyclische Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung
DE4318369C1 (de) * 1993-05-28 1995-02-09 Schering Ag Verwendung von makrocyclischen Metallkomplexen als Temperatursonden
US5405601A (en) * 1993-07-02 1995-04-11 Mallinckrodt Medical Inc. Functionalized tripodal ligands for imaging applications
DE4340809C2 (de) * 1993-11-24 2000-08-03 Schering Ag 1.4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und Verfahren zu deren Herstellung
US5582814A (en) * 1994-04-15 1996-12-10 Metasyn, Inc. 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging
DE19500665A1 (de) * 1995-01-12 1996-07-18 Axel Prof Dr Haase Verfahren zur ortsauflösenden Abbildung eines Bereiches eines biologischen Objektes mit Hilfe elektromagnetischer Strahlen unter Applikation von Kontrastmittel
TW319763B (ja) 1995-02-01 1997-11-11 Epix Medical Inc
DE19507819A1 (de) * 1995-02-21 1996-08-22 Schering Ag DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
DE19507822B4 (de) * 1995-02-21 2006-07-20 Schering Ag Substituierte DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
DE19507820A1 (de) * 1995-02-21 1996-08-22 Schering Ag Neuartig substituierte DTPA-Derivate, deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
DE19505960A1 (de) * 1995-02-21 1996-08-22 Deutsches Krebsforsch Konjugat zur individuellen Dosierung von Arzneimitteln
US6106866A (en) * 1995-07-31 2000-08-22 Access Pharmaceuticals, Inc. In vivo agents comprising cationic drugs, peptides and metal chelators with acidic saccharides and glycosaminoglycans, giving improved site-selective localization, uptake mechanism, sensitivity and kinetic-spatial profiles, including tumor sites
US6777217B1 (en) 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
AU1770299A (en) * 1997-12-23 1999-07-19 Nycomed Imaging As Nitric oxide releasing chelating agents and their therapeutic use
IT1297035B1 (it) 1997-12-30 1999-08-03 Bracco Spa Derivati dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacetico
RU2150961C1 (ru) * 1998-02-06 2000-06-20 Кулаков Виктор Николаевич Магнитно-резонансная контрастная композиция
IT1315263B1 (it) * 1999-12-21 2003-02-03 Bracco Spa Composti chelanti,loro chelati con ioni metallici paramagnetici, loropreparazione ed uso
US20030129724A1 (en) 2000-03-03 2003-07-10 Grozinger Christina M. Class II human histone deacetylases, and uses related thereto
US7244853B2 (en) 2001-05-09 2007-07-17 President And Fellows Of Harvard College Dioxanes and uses thereof
CN101495116A (zh) 2005-03-22 2009-07-29 哈佛大学校长及研究员协会 蛋白降解病症的治疗
US8669236B2 (en) 2005-05-12 2014-03-11 The General Hospital Corporation Biotinylated compositions
AU2007345292B2 (en) * 2006-02-14 2013-10-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional histone deacetylase inhibitors
CA2654540C (en) 2006-05-03 2017-01-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylase and tubulin deacetylase inhibitors
DE102007002726A1 (de) 2007-01-18 2008-07-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE102007058220A1 (de) 2007-12-03 2009-06-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dimere macrocyclisch substituierte Benzolderivate
JP5397976B2 (ja) * 2008-05-07 2014-01-22 公立大学法人大阪府立大学 常磁性金属含有ポリアミドアミンデンドロン脂質
RU2515611C2 (ru) 2008-07-23 2014-05-20 Президент Энд Феллоуз Оф Гарвард Колледж Ингибиторы деацетилазы и их применение
FR2945448B1 (fr) 2009-05-13 2012-08-31 Guerbet Sa Procede de preparation d'une formulation pharmaceutique de chelate de lanthanide sous forme de poudre.
WO2011019393A2 (en) 2009-08-11 2011-02-17 President And Fellows Of Harvard College Class- and isoform-specific hdac inhibitors and uses thereof
EP2338874A1 (en) * 2009-12-16 2011-06-29 Bracco Imaging S.p.A Process for the preparation of chelated compounds
US10072027B2 (en) 2011-04-21 2018-09-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Preparation of high-purity gadobutrol
EP2890788A1 (en) 2012-08-31 2015-07-08 The General Hospital Corporation Biotin complexes for treatment and diagnosis of alzheimer's disease

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1070695A (en) * 1975-09-02 1980-01-29 Michael D. Loberg Iminodiacetic acid pharmaceutical
US4176173A (en) * 1977-07-18 1979-11-27 Medi-Physics, Inc. Radiographic compositions
US4352751A (en) * 1979-09-10 1982-10-05 Analytical Radiation Corporation Species-linked diamine triacetic acids and their chelates
DE3033651A1 (de) * 1980-09-06 1982-03-25 Wilhelm Bögle KG, 7410 Reutlingen Haltevorrichtung fuer stoffbespannbare paneelierte wandungen
DE3038853A1 (de) * 1980-10-10 1982-05-27 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii)
US4385046A (en) * 1980-12-15 1983-05-24 Minnesota Mining And Manufacturing Company Diagnostic radio-labeled polysaccharide derivatives
DE3129906C3 (de) * 1981-07-24 1996-12-19 Schering Ag Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik
CA1242643A (en) * 1983-08-12 1988-10-04 Eric T. Fossel Nmr imaging utilizing chemical shift reagents
US4687658A (en) * 1984-10-04 1987-08-18 Salutar, Inc. Metal chelates of diethylenetriaminepentaacetic acid partial esters for NMR imaging

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．９１（７），５２００６ｅ（１９７９）
Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．９５（８），６８８６５ｃ（１９８１）

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014114306A (ja) * 2008-02-19 2014-06-26 Guerbet 造影剤の薬学的製剤を調製する方法

Also Published As

Publication number Publication date
GB8401486D0 (en) 1984-02-22
PT77983A (de) 1984-02-01
FR2590484B1 (fr) 1989-03-31
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DK170461B1 (da) 1995-09-11
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NZ219079A (en) 1988-08-30
NO169103B (no) 1992-02-03
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SE8400254L (sv) 1984-07-22
DE3401052C2 (de) 2001-05-23
FR2539996B1 (fr) 1987-11-06
AU574658B2 (en) 1988-07-14
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AT397465B (de) 1994-04-25
DK25484D0 (da) 1984-01-20
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JP2556627B2 (ja) 1996-11-20
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PT77983B (de) 1986-04-10
GB8529903D0 (en) 1986-01-15
NL8400079A (nl) 1984-08-16
NL194579C (nl) 2002-08-05
AU2355984A (en) 1984-07-26
CA1256249A (en) 1989-06-20
GB2169599A (en) 1986-07-16
FI79026C (fi) 1989-11-10
NL9900020A (nl) 2002-07-01
SE9301557D0 (sv) 1993-05-06
SE512863C2 (sv) 2000-05-22
FI79026B (fi) 1989-07-31
IL77761A (en) 1988-12-30
GB8529901D0 (en) 1986-01-15
IE840126L (en) 1984-07-21
GB2169599B (en) 1987-09-09
ES529020A0 (es) 1985-05-16
GB2169598B (en) 1987-09-23
DE3401052A1 (de) 1984-07-26
NO840223L (no) 1984-07-23
IL70711A (en) 1988-12-30
DK170460B1 (da) 1995-09-11
GR81653B (ja) 1984-12-12
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ATA19184A (de) 1993-09-15
LU85177A1 (de) 1984-05-24
GB2169598A (en) 1986-07-16
AU607456B2 (en) 1991-03-07
IE56855B1 (en) 1992-01-01
SE9301557L (ja) 1900-01-01
FR2539996A1 (fr) 1984-08-03
GB2137612A (en) 1984-10-10
BE898708A (nl) 1984-05-16

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