JPH05320146A - １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−ブチルトリオール、そのガドリニウム錯体、これを含有する医薬品及び診断剤、その化合物の製法及び医薬品の製法 - Google Patents

１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−ブチルトリオール、そのガドリニウム錯体、これを含有する医薬品及び診断剤、その化合物の製法及び医薬品の製法

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JPH05320146A
JPH05320146A JP3077058A JP7705891A JPH05320146A JP H05320146 A JPH05320146 A JP H05320146A JP 3077058 A JP3077058 A JP 3077058A JP 7705891 A JP7705891 A JP 7705891A JP H05320146 A JPH05320146 A JP H05320146A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 ［式中、Ｒ１は互いに独立した水素又は金属イオン等価
体を表し、かつＲ２はブチルトリオール基を表す］の
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−ブチル
トリオール並びに有機又は無機塩基又はアミノ酸との
塩、式ＩＡの化合物の製造法および式ＩＡにおけるＲ１
の少くとも２個が金属イオン等価体である式ＩＡの金属
錯体を含有する生体内診断剤および放射線治療剤。 【効果】 これらの化合物を含有する薬剤は、診断及び
治療において重要な役割を果す。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、特許請求の範囲で特徴
づけられた目的、即ち１，４，７，１０−テトラアザシ
クロドデカン−ブチルトリオール、その錯体及び錯塩、
この化合物を含有する薬剤、その診断剤及び治療薬とし
ての使用並びにこの化合物及び薬剤の製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】公開番号第０２５５４７１号の欧州特許
出願第８７７３００８５．５号明細書中に、一般式Ｉ：
【０００３】
【化４】 ［式中、Ｙは窒素−又は燐原子を表し、Ａ1及びＡ2は同
じか又は異なるものであり、各々炭素原子２〜６個を有
する直鎖又は分枝鎖のアルキレン基を表し、Ｕ1、Ｕ2、
Ｕ3、Ｕ4は同じか又は異なるものであり、各々単結合、
又は炭素原子１〜６個を有する直鎖又は分枝鎖のアルキ
レン基を表し、Ｄ1、Ｄ2、Ｄ3、Ｄ4は同じか又は異なる
ものであり、かつ各々酸素−又は硫黄原子、炭素原子１
〜６個を有するアルキレン基又は基Ｎ−Ｒ7（Ｒ7は水素
原子、炭素原子、１〜４個を有し、末端にＣＯＯＲ1−
基（式中Ｒ1は水素原子又は金属イオン等価体を表す）
を有する直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖を表す）を表
し、Ｄ5は、Ｄ1、Ｄ2、Ｄ3及びＤ4と同じもの並びに基
−ＣＨＲ5−（Ｒ5は、水素原又は場合によってはイミノ
−、フェニレンオキシ−、フェニレンイミノ−、アミド
−、エステル基（ｎ）、酸素−、硫黄−及び／又は窒素
原子を含有し、場合によってはヒドロキシ−、メルカプ
ト−、イミノ−及び／又はアミノキ基（ｎ）により置換
された、末端に官能基を有するか、又は官能基を介して
マクロ分子Ｂと結合している直鎖又は分枝鎖の飽和又は
不飽和Ｃ1〜Ｃ20−アルキレン基を表す）を表し、Ｓ及
びｔは０〜５の整数であり、Ｒ2は水素、場合によりヒ
ドロキシ−又は低級アルコキシ基１個以上により置換さ
れた炭素原子１〜１６個を有する直鎖又は分枝鎖の、飽
和又は不飽和のアルキル−、アシル−又はアシルアルキ
ル基、−ＣＨ2−Ｘ−Ｖ（Ｘはカルボニル、場合により
ヒドロキシ−又は低級アルコキシ基１個以上により置換
された炭素原子０〜１０個を有する直鎖又は分枝鎖のア
ルキレン基又は酸素原子により中断された炭素原子２〜
２３個を有する直鎖又は分枝鎖のアルキレン基を表し、
Ｖは−ＮＲ3Ｒ4又は−ＣＯＯＲ6（式中Ｒ3及びＲ4は互
いに独立しており、水素、場合によりヒドロキシ−又は
低級アルコキシ基１個以上により置換された炭素原子１
〜１６個を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を表す
か、又はＲ3及びＲ4は窒素原子と一緒に、場合により他
のヘテロ原子を有する飽和５−又は６員環を表し、かつ
Ｒ6は水素又は炭素原子１６個までを有する飽和、不飽
和、直鎖又は分枝鎖又は環状の炭化水素基又はアリール
−又はアルアルキル基を表す）を表す）を表すか、又は
Ｒ2又はＲ3は、場合によっては末端にカルボニル基を有
し、かつ場合によっては酸素原子又はＲ1−カルボキシ
メチルイミノ基１個以上により中断されたか、又はヒド
ロキシ−、低級アルコキシ−又はカルボキシ−低級アル
キル−基１個以上により置換されている炭素原子２〜２
０個を有するアルキレン鎖（Ｋ）を介して結合された式
Ｉ′：
【０００４】
【化５】 の第２のマクロ環（これは、最初のものの基本体として
他の構造であってよい）を表すか、又は、Ｒ2はＢ又は
ＣＨ2−ＣＯＢを表す（但し、Ｒ2がＢ又はＣＨ2−ＣＯ
Ｂを表す場合は、Ｒ5は水素原子を表し、ＣＯＯＲ1−基
少くとも２個が分中に存在し、かつマクロ環のヘテロ原
子２個は、各々アルキレン基を介して炭素原子少くとも
２個と結合しており、かつ分子中に存在する官能基は所
望の場合は、マクロ分子と結合し、かつ所望の場合は、
遊離カルボキシル基は有機又は無機の塩基又はアミノ酸
で、かつ塩基性基は無機又は有機の酸で塩にされてい
る）］のマクロ環の化合物が請求されている。
【０００５】この物質及びそこから調製される溶液は薬
学上使用可能なキレートに必要な条件をみたす。これら
は強力で、かつ好適な金属原子の選択によって診断上又
は治療上の方法（レントゲン、ＮＭＲ、超音波、核医
学）の各々の原理に順応力のある作用を有する。
【０００６】欧州特許（ＥＰ−Ａ）第０２５５４７１号
明細書中に請求されている多数の化合物のうち、一般式
ＩA：
【０００７】
【化６】 ［式中、Ｒ1は互いに独立して水素又は金属イオン等価
体を表し、かつＲ2はブチルトリオール基をを表す］の
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−ブチル
トリオール並びにそれと有機又は無機塩基又はアミノ酸
との塩は、これらの選択された化合物の使用が欧州特許
（ＥＰ−Ａ）第０２５５４７１号明細書中に記載された
構造的に近い同系の化合物（例６）と比較して実質的な
利点を保証するような優れた特性を有する。
【０００８】Ｒ1が水素を表す一般式ＩAの化合物は、錯
化剤と称され、かつ置換基Ｒ1の少くとも２個が金属イ
オン等価体を表す場合は金属錯体と称される。
【０００９】
【課題を解決するための手段】生理的認容性の錯塩の中
心イオンを形成する元素が、本発明による診断剤の手に
いれるべき使用目的に関して、放射性であってもよいこ
とは明白である。
【００１０】本発明による薬剤をＮＭＲ−診断法で使用
することに決める場合、錯塩の中心イオンは常磁性であ
るべきである。これは特に原子番号２１〜２９、４２、
４４及び５８〜７０の元素の２価及び３価のイオンであ
る。好適なイオンは、例えばクロム（ＩＩＩ）−、マン
ガン（ＩＩ）−、鉄（ＩＩ）−、コバルト（ＩＩ）−、
ニッケル（ＩＩ）−、銅（ＩＩ）−、プラセオジム（Ｉ
ＩＩ）−、ネオジム（ＩＩＩ）−、サマリウム（ＩＩ
Ｉ）−及びイッテルビウム（ＩＩＩ）−イオンである。
これらの非常に強い磁気モーメントに基づいき、ガドリ
ニウム（ＩＩＩ）−、テルビウム（ＩＩＩ）−、ジスプ
ロシウム（ＩＩＩ）−、ホルミウム（ＩＩＩ）−、エル
ビウム（ＩＩＩ）−及び鉄（ＩＩＩ）−イオンが特に有
利である。
【００１１】核医学で本発明による薬剤を使用するため
には、中心イオンは放射性でなくてはならない。例えば
元素、銅、コバルト、ガリウム、ゲルマニウム、イット
リウム、ストロンチウム、テクネチウム、インジウム、
イッテルビウム、ガドリニウム、サマリウム、及びイリ
ジウムの放射性同位元素が好適である。
【００１２】本発明による薬剤をレントゲン−診断法に
使用する場合は、その中心イオンは、レントゲン線の十
分な吸収を達成するためにより高い原子番号の元素から
派生すべきである。原子番号２１〜２９、４２、４４、
５７〜８３の元素が中心イオンである生理学的認容性の
錯塩を含有する診断剤がこの目的に適していることが判
明した；これは例えばランタン（ＩＩＩ）−イオン及び
ランタン系列の前記イオンである。
【００１３】有利な基Ｒ2は、２，３，４−トリヒドロ
キシブチル−及び１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒ
ドロキシプロピル−基である。
【００１４】すべての酸性水素原子が中心イオンによっ
て置換されていない場合は、１個以上又はすべての残存
水素原子が無機及び／又は有機塩基又はアミノ酸の陽イ
オンによって代替されていてよい。好適な無機陽イオン
は、例えばリチウムイオン、カリウムイオン、カルシウ
ムイオン、マグネシウムイオン及び特にナトリウムイオ
ンである。有機塩基の好適な陽イオンは、特に第一、第
二又は第三アミン、例えばエタノールアミン、ジエタノ
ールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルグルカミン及び特にＮ−メチルグルカミンの陽イオン
である。好適なアミノ酸の陽イオンは、例えばリジン、
アルギニン及びオルニチンの陽イオンである。
【００１５】本発明による化合物の前記の意外かつ顕著
な特性に関する例として、本発明によるブチルトリオー
ル化合物２種、即ち欧州特許（ＥＰ−Ａ）第０２５５４
７１号明細書中に記載されておらず、製造されてもいな
い一般式ＩAの化合物の急性静脈内認容性（ＬＤ50）並
びに神経性認容性（ＥＤ50）の測定のための動物実験で
の検査の結果を、双方のブチルトリオール−マクロ環に
構造的に似ている欧州特許（ＥＰ−Ａ）第０２５５４７
１号明細書中に記載の化合物のものと比較して挙げる： １ 急性の毒性測定（ＬＤ50） 個々の檻（Ｆａ．Ｒｈｅｍａ／Ｈｏｆｈｅｉｍ）中でマ
ウス（体重：１８〜２２ｇ）の尾の静脈内にほぼ体温と
同温の造影剤を速度２ｍｌ／分で適用した。
【００１６】造影剤は各々マウス３匹に３回の配量で容
量を変化させ、一定の濃度で適用した。マウスに個々の
配量を割りあてることと用量の注射順序は無作為に行な
った。
【００１７】動物の観察期間は注射後７日にまで及ぶ。
動物の死を作用の基準とみなした。
【００１８】２ 脳槽内適用（ＬＤ50） 同数の雌及び雄のラッチ（１３０〜１７０ｇ、Ｗｉｓｔ
ａｒ−Ｈａｎ−Ｓｃｈｅｒｉｎｇ、ＳＰＦ）に、軽くエ
ーテル麻酔して、検査物質を一定容量（０．０８ｍｌ／
動物）で種々異なる濃度で、後頭下穿刺により１回で脳
槽内に適用した（物質あたり動物１０匹ずつ３用量）。
容量穿刺調整剤（Ｖｏｌｕｍｅｎ−Ｓｔｉｃｈｋｏｎｔ
ｒｏｌｌｅ：リンゲル液）をこの検査に関連させた。作
用基準として、動物の体勢異常、痙攣及び死を評価し
た。
【００１９】全検査結果の統計的評価は、標本分析（Ｐ
ｒｏｂｉｔ−Ａｎａｌｙｓｅ）を用いて行なった。
【００２０】３ 結果 物質 急性静脈内ＬＤ50 神経性ＥＤ50 （ＧＤ−錯体） Ｒ2 （ｍｍｏｌ／ｋｇ） （μｍｏｌ／ｋｇ） 本発明の -CH2CH(OH)-CH(OH)CH2OH ３５ ２７ 例１ 本発明の -CH(CH2OH)-CH(OH)-CH2OH ３０ ２９ 例２ 例６ -CH2-CH(OH)-CH2OH ２５ １４ （ＥＰ−Ａ ０ ２５５ ４７１） 医学的診断法のための造影剤は、著しく認容性でありか
つ生物学的にできるだけ不活性に挙動すべきである。モ
ノマー造影剤はできるだけ、例えばマンニットの静脈内
認容性（即ち３０〜４０ｍｍｏｌ／ｋｇ）に近ずくべき
である。従って、より小さい値を有する比較可能な化合
物は生物学的に不活性ではなく、かつ生体との望ましく
ない相互作用を示す。欧州特許（ＥＰ−Ａ）第０２５５
４７１号明細書からのプロパンジオール誘導体は、急性
の静脈内ＬＤ50２５ｍｍｏｌ／ｋｇにより、本発明化合
物双方より明らかに低い値を示す。この著しい差は、比
較物質の一定の化学毒性を示している。特に神経性認容
性の検査物質の比較の際に、不所望の相互作用は明らか
である。本発明化合物双方は明らかにより良好な認容性
を示した。プロパンジオール−化合物の場合には既に１
４μｍｏｌ／ｋｇの用量で、挙動の変化及び明白な痙攣
がおこる。動物数匹はこの用量で死亡した。
【００２１】本発明のマクロ環状ガドリニウム錯体の場
合、実質的により良好な神経性認容性が観察できた。挙
動への影響は、比較物質の場合の約２倍高い用量の際に
初めて生じた。
【００２２】結論 本発明による双方のブチルトリオール化合物は、前記プ
ロパンジオール−化合物よりも少量の浸透性（０．６２
オスモル／ｋｇに対して０．５９もしくは０．５７；濃
度０．５ｍｏｌ／ｌ中でのＧｄ−錯体の水溶液を測定）
を示すので、構造的に同系の本発明化合物の場合、この
化合物と生物学的な組織との不所望の相互作用は意外に
もおこらないことが総括的に確認することができる。双
方のブチルトリオール化合物は明らかに長所を示し、従
って生物学的に不活性の造影剤としては実質的に、欧州
特許（ＥＰ−Ａ）第０２５５４７１号明細書中に開示さ
れた化合物よりもより良好に好適である。
【００２３】本発明による一般式ＩAの化合物の製造
は、一般式ＩＩ：
【００２４】
【化７】 ［式中Ｘは窒素保護基又は−ＣＨ2ＣＯＯＹ−基（Ｙは
水素、アンモニウム陽イオン、アルカリ金属又は保護基
を表す）を表す］の化合物を、基Ｒ2を保護された形で
導入する基質と反応させ、場合により含有する窒素保護
基Ｘを除去し、かつそうして遊離された−ＮＨ−基を一
般式ＩＩＩ： ＨａｌＣＨ2ＣＯＯＹ （ＩＩＩ） ［式中Ｈａｌは塩素、臭素又はヨウ素を表す］の酢酸誘
導体でアルキル化し、（ヒドロキシ−及び場合によって
は酸−）保護基を除去し、かつそうして得られる、Ｒ1
が水素を表す一般式ＩAの化合物を金属酸化物又は金属
塩を用いて、Ｒ1が金属イオン等価体を表す一般式ＩAの
金属錯体に変え、所望の場合には引き続いて、なお存在
する酸性の水素原子を無機及び／又は有機塩基、アミノ
酸又はアミノ酸アミドの陽イオンにより置換することに
より行なう。
【００２５】酸保護基Ｙとしては、低級アルキル−、ア
リール−及びアルアルキル基、例えばメチル−、エチル
−、プロピル−、ｎ−ブチル−、ｔ−ブチル−、フエニ
ル−、ベンジル−、ジフエニルメチル−、トリフェニル
メチル−、ビス（ｐ−ニトロフエニル）−メチル基並び
にトリアルキルシリル基がこれに該当する。
【００２６】酸ＨａｌＣＨ2ＣＯＯＨは、その塩の形成
で、有利にＮａ−又はＫ−塩として使用することもでき
る。
【００２７】酸保護基の離脱は、当業者に公知の方法に
より、例えば加水分解、水素添加分解、０〜５０℃の温
度での水性−アルコール性溶液中のアルカリを用いるエ
ステルのアルカリ性けん化、鉱酸を用いる又は例えばｔ
−ブチルエステルの場合はトリフルオル酢酸を用いる酸
性のけん化により行なう。
【００２８】遊離体（Ｅｄｕｋｔ）ＩＩの窒素原子３個
は、基Ｒ2を導入する反応の前に、後続のアルキル化反
応の前に文献公知の方法により離脱される基ＣＨ2ＯＯ
Ｙ又は窒素保護基、例えばトシレート基又はトリフルオ
ルアセテート基を有する［このトシレートは例えば鉱
酸、液体アンモニア、臭化水素酸及びフェノール中のア
ルカリ金属、リダル（ＲｅｄＡｌ：登録商標；以後省
略）、水素化アルミニウムリチウム、ナトリウムアマル
ガムを用いて離脱される（例えばＬｉｅｂｉｇｓＡｎ
ｎ．Ｃｈｅｍ．（１９７７），１３４４，Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９７６），３４７７参
照）；トリフルオルアセテートは、例えば鉱酸又はメタ
ノール中のアンモニアを用いて離脱される（例えばＴｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９６７），２
８９参照）］。
【００２９】一般式ＩＩＩのハロゲン酢酸−誘導体を用
いるＮ−アルキル化は極性の非プロトン性溶剤、例えば
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセト
ニトリル、水性テトラヒドロフラン又はヘキサメチル燐
酸トリアミド中で、酸結合剤、例えば第三アミン（例え
ばトリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．
３．０］−ノネン−５（ＤＢＮ）、１，５−ジアザビシ
クロ［５．４．０］−ウンデセン−５−（ＤＢＵ）、ア
ルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩
又は水酸化物（例えばリチウム、ナトリウム、マグネシ
ウム、カルシウム、バリウム、カリウムの炭酸塩、水酸
化物及び炭酸水素塩）の存在下に−１０℃〜１２０℃、
有利に０℃〜５０℃の温度で行なう。
【００３０】ヒドロキシ保護基としては、たやすく導入
できかつ後に最後の所望の遊離ヒドロキシ基の再生下に
再度たやすく離脱できるものすべてがこれに該当する。
有利な保護基はエーテル基、例えばベンジル−、４−メ
トキシベンジル−、４−ニトロベンジル−、トリチル
−、ジ−及びトリフェニルメチル−、トリメチルシリル
−、ジメチル−ｔ−ブチルシリル−、ジフエニル−ｔ−
ブチルシリル基である。しかしながらヒドロキシ基はケ
タールの形で、例えばアセトン、アセトルアルデヒド
−、シクロヘキサノン又はベンズアルデヒドで保護され
るのが有利である。
【００３１】ヒドロキシ保護基の離脱は自体公知の方法
で、例えばベンジルエーテルの場合にはリチウム／アン
モニアを用いる還元性分解によるか、又は例えばパラジ
ウム−炭素の存在下での水素添加分解により行ない、か
つエーテル−又はケタール分解の場合は、例えば陽イオ
ン交換体、トリフルオル酢酸又は鉱酸を用いる酸処理に
より行なう［例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ“Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙａｎｄ Ｓ
ｏｎｓ（１９８１）参照］。
【００３２】基Ｒ2の導入は、離脱可能な基、例えばＣ
ｌ、Ｂｒ、Ｊ、ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＳＯ3、ＣＦ3ＳＯ3、ＣＨ3
ＳＯ3及び保護された基Ｒ2から構成される基質又は反応
の間に所望の基Ｒ2がそこから分子内で生じる基質のア
ルキル化により行なう。後者の場合の例としては、例え
ばアセトニドとして保護されたヒドロキシ−エポキシ
ド、２，３−エポキシ−１，４−ジヒドロキシブタン及
び１，２−エポキシ−３，４−ジヒドロキシブタンが挙
げられる。
【００３３】ＸがＣＨ2ＣＯＯＹ−基を表わす遊離体Ｉ
Ｉの反応は、例えば水、ＤＭＦ、ジオキサン、アルコー
ル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又はこれらの
混合物中で０〜１００℃、有利に室温〜６０℃の温度
で、塩基性のｐＨ−値、特に９〜１３で、６時間〜２
日、有利に１２〜３６時間かけて実施する。
【００３４】Ｒ2基の導入のための反応に残りの窒素原
子のところで保護されたマクロ環を使用する場合、反応
を有利にオートクレーブ中で溶剤、例えばＤＭＦ、ＤＭ
Ａ、トルエン、塩化メチレン又はこれらの混合物中で、
２０〜１７０℃、有利に１００〜１５０℃の温度で、塩
基、例えばアミン、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土
類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩及びアルカリ土類
金属炭酸塩、有利に炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水
酸化カリウム及び水酸化ナトリウムの添加下に、６時間
〜２日、有利に１２〜３６時間かけて行なう。離脱可能
な基を有しない基質（即ち、例えば前記のエポキシド）
を使用すると、塩基の使用はみあわせることができる。
【００３５】Ｒ1が水素原子を表す一般式ＩAの化合物は
錯化剤である。これは単離し、かつ精製できるか、又は
単離せずに、金属イオン等価体を表す置換基Ｒ1少くと
も２個を有する一般式ＩAの金属錯体に変えることがで
きる。
【００３６】本発明による金属錯体の製造は、西独特許
公開第３４０１０５２号明細書中に公示された方法で行
ない、その場合、金属酸化物又は金属塩（例えば原子番
号２１〜２９、４２、４４、５７〜８３の元素の硝酸
塩、酢酸塩、炭酸塩、塩化物又は硫酸塩）を水及び／又
は低級アルコール（例えばメタノール、エタノール又は
イソプロパノール）中にとかすか、又は懸濁させ、かつ
等量の錯形成配位子の溶液又は懸濁液と反応させ、所望
の場合は引き続いて存在する酸性の水素原子を、無機及
び／又は有機塩基又はアミノ酸の陽イオンにより置換す
る。
【００３７】その際所望の金属イオンの導入は、ヒドロ
キシ保護基の離脱の前でも後でも行うことができる。
【００３８】場合によりなお存在する遊離カルボキシ基
の中和は、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、マ
グネシウム又はカルシウムの無機塩基（例えば水酸化
物、炭酸塩又は重炭酸塩）及び／又は有機塩基、例えば
特に第一、第二及び第三アミン、例えばエタノールアミ
ン、モリホリン、グルカミン、Ｎ−メチル−及びＮ，Ｎ
−ジメチルグルカミン、並びに塩基性アミノ酸、例えば
リジン、アルギニン及びオルニチン又はアミドから由来
する中性又は酸性アミノ酸を用いて行なう。
【００３９】中性の錯化合物製造のために、例えば水溶
液又は懸濁液中の酸性錯塩を、中和するまで所望の塩基
に添加することができる。引き続いて、得られた溶液を
真空中で濃縮乾固させることができる。形成された中和
塩を水と混ざりうる溶剤、例えば低級アルコール（メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール等）、低級ケト
ン（アセトン等）、極性エーテル（テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）の添加
によって沈殿させ、かつ容易に単離され良好に精製され
る結晶体が得られることは、しばしば有利である。すで
に錯形成の間に所望の塩基を反応混合物に添加し、従っ
て１工程を節約することは、特に有利であると判明し
た。
【００４０】中性の錯化合物を得る他の可能性は、錯体
中に残存する酸基の全部又は一部分を例えばエステル又
はアミドに変えることにある。これは、できあがった錯
体での追加反応によって（例えばジメチルスルフェート
を用いる遊離カルボキシ基を消費する反応により）行な
うことができる。
【００４１】本発明による医薬品の製造は、同じく自体
公知の方法で行ない、その場合本発明による錯化合物を
（場合によってガレヌス製剤で慣用の添加剤の添加下
に）水性媒体中に懸濁させるか、又は溶かし、場合によ
っては引き続いてこの懸濁液又は溶液を殺菌する。好適
な添加剤は、例えば生理学的に懸念のない緩衝剤（例え
ばトロメタミン）、錯化剤の添加剤（例えばジエチレン
トリアミンペンタ酢酸）又は所望の場合は電解質、例え
ば塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウ
ム、塩化亜鉛、燐酸ナトリウム、燐酸カルシウム、燐酸
マグネシウム、燐酸亜鉛、クエン酸ナトリウム、クエン
酸カルシウム、クエン酸マグネシウム及びクエン酸亜
鉛、又は必要な場合は酸化防止剤、例えばアスコルビン
酸である。
【００４２】腸内適用又は他の目的のために、水又は生
理的食塩水中の本発明による薬剤の懸濁液又は溶液が所
望の場合には、これらをガレヌス製剤に慣用の除剤（例
えばメチルセルロース、乳糖、マンニット）１種以上及
び／又は界面活性剤（例えばレシチン、トゥイン（Ｔｗ
ｅｅｎ：登録商標；以後省略）、ミリョ（Ｍｙｒｊ：登
録商標；以後省略））及び／又は矯味のための香気物質
（例えばエーテル性油状物）とまぜる。
【００４３】原理的には、本発明による医薬品を、錯塩
を単離せずに製造することも可能である。各々場合に、
本発明による塩及び塩溶液が実際に、錯化されていない
毒性作用のある金属イオンを含有しないようにキレート
形成を行なうように特に注意を払わねばならない。
【００４４】これは、例えば製造工程の間に色素指示
薬、例えばキシレノールオレンジを用いて、対照滴定す
ることにより保証され得る。従って本発明は、錯化合物
及びその塩の製法にも関する。最後の安全性として、単
離された錯塩の精製が残っている。
【００４５】本発明による医薬品は、有利に錯塩０．１
μＭｏｌ〜３Ｍｏｌ／ｌを含有し、かつ一般に０．１μ
Ｍｏｌ〜５ｍＭｏｌ／ｋｇの量で適用される。これらは
腸内及び腸管外の適用のために決められている。本発明
による錯化合物は次のように使用される： １）原子番号２１〜２９、４２、４４及び５７〜８３の
元素のイオンを有するその錯体の形でＮＭＲ−及びレン
トゲン診断用； ２）原子番号２７、２９、３１、３２、３７〜３９、４
３、４９、６２、６４、７０、７５及び７７の元素の放
射性同位元素を有するその錯体の形での放射線診断及び
放射線治療用。
【００４６】本発明による薬剤は、核スピン断層撮影用
の造影剤としての適性のための種々な必要条件をみた
す。例えばこれらは、腸内又は腸管外適用後の信号強度
の上昇によって、核スピン断層撮影を用いて得られた写
真をその証明力に関し改良するのに著しく好適である。
更にこれらは、体にできるだけ僅かな異物質の負担をか
けるために必要である高い効力及び検査の非侵入性を保
持するために必要である良好な認容性を示す。
【００４７】本発明による薬剤の良好な水溶性及び少な
い浸透性は高濃縮溶液を製造し、従って循環器の容量負
荷を許容限度内に保ち、体液による希釈を均一にする；
即ちＮＭＲ−診断剤はＮＭＲ−分光検査法用よりも１０
０〜１０００倍良好な水溶性であるべきである。更に、
本発明による薬剤は、試験官内で高い安定性を有するば
かりでなく、生体内で驚くほど高い安定性を有するの
で、錯体中で共有結合していない（自体毒性の）イオン
の放出又は交換は、この新規造影剤が完全に再び排泄さ
れる時間内できわめてゆっくりとのみ行なう。
【００４８】一般に、本発明による薬剤は、ＮＭＲ−診
断剤としての使用のために、０．０００１〜５ｍＭｏｌ
／ｋｇ、特に０．００５〜０．５ｍＭｏｌ／ｋｇの量で
適用する。使用の詳細は、例えばＨ．Ｊ．バインマンｅ
ｔ ａｌ．（Ｈ．Ｊ．Ｗｅｉｎｍａｎｎ ｅｔ ａ
ｌ．）、Ａｍ．Ｊ．オブ．レントゲノロギィ（Ａｍ．
Ｊ．ｏｆ Ｒｏｅｎｔｇｅｎｏｌｏｇｙ）１４２．６１
９（１９８４）中に論じられている。
【００４９】更に本発明による錯化合物は、有利に感受
性−試薬（Ｓｕｓｚｅｐｔｉｂｉｌｉｔａｅｔｓ−Ｒｅ
ａｇｅｎｚｉｅｎ）及びシフト−試薬（Ｓｈｉｆｔ−Ｒ
ｅａｇｅｎｚｉｅｎ）として生体内ＮＭＲ−分光検査法
に使用することがてきる。
【００５０】本発明による薬剤は、その有利な放射性特
性及びその中に含有される錯化合物の良好な安定性に基
づき、放射線診断剤としても好適である。その使用及び
配量の詳細は、例えば「ラジオトレーサーズ・フォー・
メディカル・アプリケーションズ（Ｒａｄｉｏｔｒａｃ
ｅｒｓ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉ
ｏｎｓ；ＣＲＣ−Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，
Ｆｌｏｒｉｄａ）」中に記載されている。
【００５１】放射性同位元素を用いるもの１つの撮影法
は、陽電子放出同位元素例えば43Ｓｃ、44Ｓｃ、52Ｆ
ｅ、55Ｃｏ及び68Ｇａを使用する陽電子放出断層撮影法
である（Ｈｅｉｓｓ，Ｗ．Ｄ．；Ｐｈｅｌｐｓ，Ｍ．
Ｅ．；Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏ
ｇｒａｐｈｙ ｏｆ Ｂｒａｉｎ，ＳｐｒｉｎｇｅｒＶ
ｅｒｌａｇ Ｂｅｒｌｉｎ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｎ
ｅｗ Ｙｏｒｋ１９８３）。
【００５２】本発明による化合物を、ラジオイムノ−又
は放射線療法でも使用できる。これらは、相応する診断
法とは使用される同位元素の量及び種類によってのみ相
違する。その場合、できるだけ小さい範囲で、高エネル
ギーの短波長線照射をすることにより腫瘍細胞を破壊す
ることが目的である。好適なβ−放出イオンは、例えば
46Ｓｃ、47Ｓｃ、48Ｓｃ、72Ｇａ、73Ｇａ及び90Ｙであ
る。好適で短い半減期を有するα−放出イオンは、例え
ば211Ｂｉ、212Ｂｉ、213Ｂｉ及び214Ｂｉであり、212
Ｂｉが有利である。好適な光子−及び電子放出イオン
は、157Ｇｄから中性子捕獲によって、得ることができ
る158Ｇｄである。
【００５３】本発明による薬剤を、Ｒ．Ｌ．ミルズｅｔ
ａｌ．（Ｒ．Ｌ．Ｍｉｌｌｓ ｅｔａｌ．）によって
［Ｎａｔｕｒｅ Ｖｏｌ．３３６，（１９８８），Ｓ．
７８７］中で提案された放射線療法の変法で使用するた
めに選定する場合、この中心イオンはメスバウアー−同
位元素、例えば57Ｆｅ又は151Ｅｕから誘導されるべき
である。
【００５４】本発明による治療剤の生体内適用の際に
は、これらは好適な担体、例えば血清又は生理的食塩水
及び他のタンパク質、例えば人血清アルブミンと一緒に
適用することができる。その場合、用量は細胞障害の種
類、使用金属イオン及び方法の種類、例えば小線源照射
療法に依り決まる。
【００５５】本発明による治療剤は腸管外で適用され
る。
【００５６】放射線療法の使用の詳細は、例えばＲ．
Ｗ．コザクｅｔ ａｌ．ティブテク（Ｒ．Ｗ．Ｋｏｚａ
ｋ ｅｔ ａｌ．ＴＩＢＴＥＣ）、１９８６．１０月、
２６２中に論じられている。
【００５７】本発明による薬剤は、その優れた水溶生及
びその濃水溶液の低い浸透圧に基づき、優れたレントゲ
ン造影剤であり、その場合、これらを用いて、生化学−
薬物学的検査におけるヨウ素含有造影剤で公知のアナフ
ィラキシー反応の徴候がみられないことは特に優れてい
る。これらは、デジタルサブトラクション技術のための
高い管電圧の範囲での有利な吸収特性に基づき特に重要
である。
【００５８】一般に本発明による薬剤は、レントゲン造
影剤としての使用のために、例えばメグルミン−ジアト
リゾエート（Ｍｅｇｌｕｍｉｎ−Ｄｉａｔｒｉｚｏａ
ｔ）と同様に、０．１〜５ｍＭｏｌ／ｋｇ、特に０．２
５〜１ｍＭｏｌ／ｋｇの量で適用する。
【００５９】レントゲン造影剤の使用の詳細は、例えば
バルケ、レントゲンコントラストミッテル、Ｇ．ティー
メ、ライプッィヒ（１９７０）（Ｂａｒｋｅ，Ｒｏｅｎ
ｔｇｅｎｋｏｎｔｒａｓｔｍｉｔｔｅｌ，Ｇ．Ｔｈｉｅ
ｍｅ，Ｌｅｉｂｚｉｇ（１９７０）及びＰ．トーン、
Ｅ．ビュヘラー（Ｐ．Ｔｈｕｒｎ，Ｅ．Ｂｕｅｃｈｅｌ
ｅｒ）−「アインフュールング・イン・ディ・レントゲ
ンディアグノスティク（Ｅｉｎｆｕｅｈｒｕｎｇ ｉｎ
ｄｉｅ Ｒｏｅｎｔｇｅｎｄｉａｇｎｏｓｔｉｋ；
Ｇ．Ｔｈｉｅｍｅ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ（１９７７））」中に論ぜられている。
【００６０】まとめると、診断及び治療医学において新
しい可能性を開く新規錯化剤、金属錯体及び金属錯塩を
合成することに成功した。特に医学の診断における新し
い撮影法の開発は、この開発を望ましくみせる。
【００６１】
【実施例】次の例で本発明目的を詳説する。
【００６２】例１ ａ）１０−（２，３，４−トリヒドロキシブチル）−
１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１
０−テトラアザシクロドデカン １，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１
０−テトラアザシクロドデカン（ＤＯ３Ａ）１０．０ｇ
（２８．８７ｍｍｏｌ）を水４０ｍｌ中にとかし、かつ
５Ｎ苛性ソーダ液でｐＨを１３に調整する。ジオキサン
１０ｍｌ中の２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
ソラン−４−イル）−エチレンオキシド（西独特許（Ｄ
Ｅ）第３１５０９１７号）６．２４ｇ（４３．３０ｍｍ
ｏｌ）の溶液を添加し、かつ室温で２４時間撹拌する。
水６０ｍｌで希釈し、かつエーテル５０ｍｌで３回抽出
する。水相を１０％塩酸でｐＨ２にし、かつ蒸発濃縮さ
せる。残分を少量の水中にとかして、陽イオン交換カラ
ム（ＩＲ１２０）上に注ぐ。水で洗浄後、配位子を０．
５Ｎアンモニア水溶液で溶離させる。フラクションを蒸
発濃縮させ、アンモニウム塩を小量の水で抽出し、かつ
陰イオン交換カラム（ＩＲＡ６７）上に注ぐ。先づ水で
洗浄し、ついで０．５Ｎ蟻酸水溶液で溶離させる。
【００６３】真空中で蒸発濃縮させ、残分を熱いメタノ
ール少量にとかし、アセトンを添加すると、表題化合物
が晶出する。
【００６４】空気にふれると、とけ出す（分析によれ
ば、水１１．１％）白色粉末１１．３１ｇ（理論の８７
％）が得られる。
【００６５】 分析：（水に関して修正） 計算値：Ｃ４７．９９ Ｈ７．６１ Ｎ１２．４４ Ｏ
３１．９７ 測定値：Ｃ４７．９３ Ｈ７．６７ Ｎ１２．４０ ｂ）１０−（２，３，４−トリヒドロキシブチル）−
１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１
０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体１
ａ）により得られた化合物１０．０ｇ（２２．２ｍｍｏ
ｌ）を脱イオン化水６０ｍｌ中にとかし、かつ酸化ガド
リニウム４．０２ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）を添加する。
９０℃まで３時間加熱する。
【００６６】冷却した溶液を各々酸性イオン交換体（Ｉ
Ｒ１２０）２ｍｌ及び塩基性交換体（ＩＲＡ４１０）２
ｍｌと共に室温で１時間撹拌する。交換体を濾去し、か
つ濾液を活性炭とともに短時間沸騰させる。
【００６７】濾過及び凍結乾燥後に、白色無定形粉末
（分析により水１２．３％）１２．７６ｇ（理論の９５
％）が得られる。
【００６８】 分析：（水に関して修正） 計算値：Ｃ３５．７３ Ｈ５．１７ Ｎ９．２６ Ｏ２３．８ Ｇｄ２５．９９ 測定値：Ｃ３５．６８ Ｈ５．２４ Ｎ９．２１ Ｇｄ２５．９３ 例２ ａ）１０−（６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，
３−ジオキセパン−５−イル）−１，４，７−トリス
（ｐ−トルエンスルホニル）−１，４，７，１０−テト
ラアザシクロドデカン ４，７，１０−トリス−（ｐ−トルエンスルホニル）−
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン５０ｇ
（７８．７６ｍｍｏｌ）及び４，４−ジメチル−３，
５，８−トリオキサビシクロ−（５．１．０）−オクタ
ン１３．６３ｇ（９４．５１ｍｍｏｌ）をジメチルホル
ムアミド３００ｍｌ中にとかし、かつオートクレーヴ中
で１７０℃まで２４時間加熱する。蒸発濃縮乾固させ、
かつ残分をシリカゲルのクロマトグラフィー（展開剤：
塩化メチレン／ヘキサン／アセトン：１０／５／１）に
かける。主フラクションを蒸発濃縮させ、メチル−ｔ−
ブチルエーテル／メタノールから再結晶させる。
【００６９】 収量：クリーム色粉末５２．７６ｇ（理論の８６％） 分析： 計算値：Ｃ５５．５１ Ｈ６．４７ Ｎ７．１９ Ｓ１
２．３５ 測定値：Ｃ５５．４６ Ｈ６．５２ Ｎ７．１８ Ｓ１
２．３２ ｂ）１０−（６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，
３−ジオキセパン−５−イル）−１，４，７−テトラア
ザシクロドデカン 例２ａ）からの表題化合物５０ｇ（６４．１９ｍｍｏ
ｌ）を液体アンモニア８００ｍｌ／テトラヒドロフラン
４００ｍｌ中に懸濁させ、かつ−３５℃まで冷却する。
リチウム８．９ｇ（１．２８ｍｏｌ）を、３０分にわた
り添加し、−３５℃で８時間撹拌する。過剰のリチウム
はメタノールの注意深い添加により分解する。アンモニ
アガスを注意深く蒸発させ、引き続いて濃縮乾固させ
る。残分を４Ｎ苛性ソーダ液２００ｍｌ中に入れ、かつ
熱トルエン４００ｍｌで３回抽出する。有機相を水酸化
カリウム−錠剤上で乾燥させ、引き続き真空中で蒸発濃
縮させる。残留している油状物をシリカゲルのクロマト
グラフィー（展開剤：メタノール／水／濃アンモニア液
＝１０／１／１）にかける。淡黄色油状物８．５３ｇ
（理論の４２％）が得られ、これは静置すると固化する
（分析によれば水８．１％）。
【００７０】 分析（水に関して修正）： 計算値：Ｃ５６．９３ Ｈ１０．１９ Ｎ１７．７１ 測定値：Ｃ５６．８８ Ｈ１０．１５ Ｎ１７．６４ ｃ）１０−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ
キシプロピル）−１，４，７−トリスカルボキシメチル
−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン 例２ｂ）からの表題化合物８ｇ（２５．２８ｍｍｏｌ）
を水５０ｍｌ中にとかし、ブロム酢酸１４．０５ｇ（１
０１．１２ｍｍｏｌ）を添加する。ｐＨ−値を６Ｎ苛性
ソーダ液で９．５にする。
【００７１】５０℃まで加熱し、ｐＨ値を６Ｎ苛性カリ
液の添加により９．５〜１０に保つ。５０℃で１２時間
撹拌後に氷浴中で冷却し、濃塩酸でｐＨ２に調整し、か
つ真空中で蒸発濃縮乾固させる。
【００７２】残分を水小量にとかし、陽イオン交換カラ
ム（ＩＲ１２０）上に加える。水で洗浄後に配位子を
０．５Ｎアンモニア水溶液で溶離させる。フラクション
を蒸発濃縮させ、アンモニウム塩を水小量中にいれ、か
つ陰イオン交換カラム（ＩＲＡ６７）上に加える。先づ
水で洗浄し、ついで０．５Ｎ蟻酸水溶液で溶離させる。
真空中で蒸発濃縮させ、残分を熱メタノール小量中にと
かし、アセトンを添加する。氷浴中で冷却後に表題化合
物を晶出させる。
【００７３】収量：吸湿性固体（分析によれば水９．１
％）８．５６ｇ（理論の６９％）。
【００７４】 分析（水に関して修正）： 計算値：Ｃ５１．４２ Ｈ７．８１ Ｎ１１．４２ 測定値：Ｃ５１．３７ Ｈ７．８６ Ｎ１１．３７ ｄ）１０−（１−ヒドロキシメチル−２．３−ジヒドロ
キシプロピル）−１，４，７−トリスカルボキシメチル
−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガド
リニウム錯体 例２ｃ）からの表題化合物８ｇ（１６．３１ｍｍｏｌ）
を脱イオン化水５０ｍｌ中にとかし、かつ酸化ガドリニ
ウム２．９６ｇ（８．１５ｍｍｏｌ）を添加する。９０
℃まで３時間加熱する。冷却された溶液を各々酸性イオ
ン交換体（ＩＲ１２０）２ｍｌ及び塩基性交換体（ＩＲ
Ａ４１０）２ｍｌと室温で１時間撹拌する。交換体を濾
去し、かつ濾液を活性炭とともに短時間沸騰させる。濾
過及び凍結乾燥後に無定形粉末（分析により水７．８
％）９．９９ｇ（理論の９５％）が得られる。
【００７５】 分析（水に関して修正）： 計算値：Ｃ３９．１２ Ｈ５．４７ Ｎ８．６９ Ｇｄ
２４．３９ 測定値：Ｃ３９．０７ Ｈ５．５１ Ｎ８．６１ Ｇｄ
２４．３２ 例３ １０−（２，３，４−トリヒドロキシブチル）−１，
４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−
テトラアザシクロドデカンのジスプロシウム錯体 １ｂ）の製法と同様にして１ａ）から出発して、酸化ガ
ドリニウムの代わりに酸化ジスプロシウムを用いて所望
のジスプロシウム錯体が得られる。
【００７６】 分析：（水に関して修正） 計算値：Ｃ３５．４４ Ｈ５．１２ Ｎ９．１９ Ｄｙ
２６．６４ 測定値：Ｃ３５．３８ Ｈ５．１９ Ｎ９．１３ Ｄｙ
２６．５９ 例４ １０−（２，３，４−トリヒドロキシブチル）−１，
４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−
テトラアザシクロドデカンのビスマス錯体 １ｂ）の製法と同様にして１ａ）から出発して、酸化ガ
ドリニウムの代わりに酸化ビスマスを用いて相応するビ
スマス錯体が得られる。
【００７７】 分析：（水に関して修正） 計算値：Ｃ３２．９３ Ｈ４．７６ Ｎ８．５４ Ｂｉ
３１．８４ 測定値：Ｃ３２．８７ Ｈ４．８１ Ｎ８．４９ Ｂｉ
３１．７８ 例５ １０−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシ
プロピル）１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのイッテルビ
ウム錯体 ２ｄ）の製法と同様にして２ｃ）から出発して、酸化ガ
ドリニウムの代わりに酸化イッテルビウムを用いて相応
するイッテルビウム錯体が得られる。
【００７８】 分析：（水に関して修正） 計算値：Ｃ３４．８４ Ｈ５．０４ Ｎ９．０３ Ｙｂ
２７．８９ 測定値：Ｃ３４．７９ Ｈ５．１０ Ｎ９．０１ Ｙｂ
２７．８３ 例６ １０−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシ
プロピル）−１，４，７−トリスカルボキシメチル−
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのルテチ
ウム錯体 ２ｄ）の製法と同様にして２ｃ）から出発して、酸化ガ
ドリニウムの代わりに酸化ルテチウムを用いて相応する
ルテチウム錯体が得られる。
【００７９】 分析：（水に関して修正） 計算値：Ｃ３４．７３ Ｈ５．０２ Ｎ９．００ Ｌｕ
２８．１１ 測定値：Ｃ３４．６７ Ｈ４．９６ Ｎ８．９６ Ｌｕ
２８．０６ 例７ １５１ １０−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒ
ドロキシプロピル）−１，４，７−トリスカルボキシメ
チル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの
ユーロピウム151錯体 ２ｄ）の製法と同様にして２ｃ）から出発して、酸化ガ
ドリニウムの代わりに酸化ユーロピウム（151Ｅｕ
2Ｏ3）を用いて相応するユーロピウム151錯体が得られ
る。
【００８０】 分析：（水に関して修正） 計算値：Ｃ３６．０６ Ｈ５．２１ Ｎ９．３５ Ｅｕ
２５．３５ 測定値：Ｃ３６．０１ Ｈ５．２９ Ｎ９．３０ Ｅｕ
２５．２９ 例８ ナトリウム塩としての１０−（１−ヒドロキシメチル−
２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリス
カルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシク
ロドデカンのマンガン（ＩＩ）錯体 例２ｃ）からの表題化合物１０ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）
を脱イオン化水８０ml中にとかし、かつ炭酸マンガン
（ＩＩ）２．５５ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）を添加する。
９０℃まで３時間加熱する。
【００８１】冷却溶液を弱酸性イオン交換体（ＡＭＢ２
５２Ｃ）１０ｍｌと室温で１時間撹拌する。交換体を濾
別する。
【００８２】濾液を２Ｎ苛性ソーダ液を用いてｐＨ７．
２に調整し、かつ凍結乾燥させる。
【００８３】収量：無色無定形粉末（分析により水６．
３％）１０．７５ｇ（理論の９３％）。
【００８４】 分析：（水に関して修正） 計算値：Ｃ４１．１５ Ｈ５．９５ Ｎ１０．６６ Ｍ
ｎ１０．４６ Ｎａ４．３８ 測定値：Ｃ４１．０８ Ｈ６．０３ Ｎ１０．５８ Ｍ
ｎ１０．４１ Ｎａ４．４３ 例９ １０−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシ
プロピル）−１，４，７−トリスカルボキシメチル−
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのインジ
ウム−１１１−錯体溶液の製造 食塩溶液１５０ｍｍｏｌ及び酢酸ナトリウム溶液１５０
ｍｍｏｌからの混合物（ｐＨ５．８）５ｍｌ中の例２
ｃ）に記載の錯化剤１００μｇの溶液に０．１５Ｎ塩酸
１ｍｌ中のインジウム−１１１−クロリド−溶液（０．
０１ｍｍｏｌ）４．５ｍｌを添加し、８０℃まで１時間
加熱する。その後、０．１Ｎ苛性ソーダ液の添加によっ
て溶液をｐＨ−値７．２にする。この溶液を無菌濾過
し、凍結乾燥させる。残分を生理的食塩水中に入れ、つ
いで放射線療法に好適な調剤を製造する。
【００８５】例１０ １−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプ
ロピル）−４，７，１０−トリスカルボキシメチル−
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリ
ニウム錯体溶液の製造 １注射当り（ｐ．ｉ．）例２ｄ）に記載の化合物３２
２．３９ｇ（＝０．５ｍｏｌ）を水６００ｍｌ中にとか
す。ＤＴＰＡのカルシウム−３ナトリウム塩、ＣａＮａ
3ＤＴＰＡの１水化物１．５ｇ及びトリスヒドロキシメ
チルアミノメタン１．２１ｇの添加後に、希塩酸でｐＨ
−値７．０に調整し、１注射当り水で１０００ｍｌまで
みたす。溶液を限外濾過し、瓶につめかつ加熱殺菌す
る。
【００８６】例１１ １−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプ
ロピル）−４，７，１０−トリスカルボキシメチル−
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのイット
リウム−９０−錯体溶液の製造 酢酸アンモニウム緩衝溶液（ｐＨ６．０）９０μｌ中の
例２ｄ）に記載の化合物１０μｍｏｌの溶液にＹ−９０
−溶液（２μＣｉ）５μｌを添加し、この混合物を３７
℃で３０分間恒温保持する。ＤＴＰＡのカルシウム−３
ナトリウム塩１０μｍｏｌを添加し、限外濾過後に放射
線療法に好適な調剤が得られる。
【００８７】例１２ １０−（２，３，４−トリヒドロキシブチル）−１，
４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−
テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体溶液の製
造 例１ｂ）に記載の錯体９６７．５ｇを再蒸留水５００ｍ
ｌ中に懸濁させる。重炭酸ナトリウム１．８９ｇの添加
によりｐＨ７．３にし、ＣａＮａ2ＥＤＴＡ１６２．３
ｍｇを添加し、かつ加熱下に再蒸留水で、容量１ｌまで
みたす。孔径０．２２μｍによる濾過後に溶液をマルチ
バイアル中に注ぎ移し、１２０℃で２０分間殺菌する。
レントゲン診断法用の造影剤が得られる。
【００８８】ＮＭＲ−診断に関する生体内実験例：１０
−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロ
ピル）−１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウ
ム錯体（例２ｄ）を０．１およ０．３ｍｍｏｌＧｄ／ｋ
ｇの用量で用いたラッテの脳梗塞の表示 実験動物は体重２００ｇの雌のヴィスタル−ラッテ（Ｗ
ｉｓｔａｒ−Ｒａｔｔｅ）であった。脳梗塞をひきおこ
すためこの動物を先づ麻痺させた。ベンガルレッド（Ｂ
ｅｎｇａｌｒｏｔ）２０ｍｇ／ｋｇの用量での静脈注射
後に、ブレグマ点近くの直径約０．７ｃｍの脳領域に、
頭蓋を通して波長５４８ｎｍ（これはベンガルレッドの
最大吸収域に一致する）の光を照射し、それによって、
シングレット酸素（Ｓｉｎｇｕｌｅｔｔｓａｕｅｒｓｔ
ｏｆｆ）の形成の結果、種々な反応の連鎖を経て、血小
板凝集及びこれに伴なう梗塞が照射域に生じる。
【００８９】フィルマ・ゲネラル・エレクトリック（Ｆ
ｉｒｍａ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ）のＭＲ
Ｉ−実験装置（場の強さ２テスラ）で造影を行った。ス
ピン−エコー−シーケンス（ＴＲ＝４００ｍｓｅｃ、Ｔ
ｅ＝２０ｍｓｅｃ）を用いて操作した。層厚は３ｍｍで
あり、各々４平均を実施した。
【００９０】図１は造影剤を使用しない場合のラッテ脳
の軸方向断面像を示す写真である。頭蓋は下方に示され
ている。梗塞領域は、健康組織と比較して僅かな信号強
度でごく弱く現われている。梗塞領域は、健康な脳組織
よりもごくわずかな信号強度を有し、かつ非常に弱く識
別可能である。造影剤（０．１ｍｍｏｌ Ｇｄ／ｋｇ）
の添加１分後に梗塞領域に既に明白な増加が現れ、それ
に結びついた血液脳障害の障害が明らかである（図
２）。図２は造影剤の添加１分後に撮った写真である。
明らかに増加された信号強度により、梗塞域が認識され
る。同じ動物に、約２０分後に、新たな用量を、今回
０．３ｍｍｏｌ Ｇｄ／ｋｇで適用した。適用１分後に
明らかに、少量の用量の後よりも実質的に強い増加が現
われ、そのため梗塞域はより良好に識別可能である（図
３）。梗塞域は、０．１ｍｍｏｌ Ｇｄ／ｋｇの添加後
よりも実質的に高い信号強度によって更に明白に認識す
ることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】造影剤を使用しない場合のラッテの脳の軸方向
断面像を示す写真。
【図２】造影剤適用１分後の図１と同じラッテの脳の断
面写真。
【図３】付加的な造影剤（Ｇｄ０．３ｍモル／ｋｇ）の
適用１分後の図１及び図２と同じラッテの脳の断面写
真。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成３年５月２日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項５
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００３】
【化４】 ［式中、Ｙは窒素−又は燐原子を表し、Ａ１及びＡ２は
同じか又は異なるものであり、各々炭素原子２〜６個を
有する直鎖又は分枝鎖のアルキレン基を表し、Ｕ１、Ｕ
２、Ｕ３、Ｕ４は同じか又は異なるものであり、各々単
結合、又は炭素原子１〜６個を有する直鎖又は分枝鎖の
アルキレン基を表し、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４は同じか
又は異なるものであり、かつ各々酸素−又は硫黄原子、
炭素原子１〜６個を有するアルキレン基又は基Ｎ−Ｒ７
（Ｒ７は水素原子、炭素原子、１〜４個を有し、末端に
ＣＯＯＲ１−基（式中Ｒ１は水素原子又は金属イオン等
価体を表す）を有する直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖を
表す）を表し、Ｄ５は、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、及びＤ４と
同じもの並びに基−ＣＨＲ５−（Ｒ５は、水素原又は場
合によってはイミノー、フェニレンオキシー、フェニレ
ンイミノー、アミドー、エステル基（ｎ）、酸素−、硫
黄−及び／又は窒素原子を含有し、場合によってはヒド
ロキシー、メルカプトー、イミノー及び／又はアミノキ
基（ｎ）により置換された、末端に官能基を有するか、
又は官能基を介してマクロ分子Ｂと結合している直鎖又
は分枝鎖の飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ２０−アルキレン基
を表す）を表し、ｓ及びｔは０〜５の整数であり、Ｒ２
は水素、場合によりヒドロキシ−又は低級アルコキシ基
１個以上により置換された炭素原子１〜１６個を有する
直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和のアルキル−、アシ
ル−又はアシルアルキル基、−ＣＨ２−Ｘ−Ｖ（Ｘはカ
ルボニル基、場合によりヒドロキシー又は低級アルコキ
シ基１個以上により置換された炭素原子０〜１０個を有
する直鎖又は分枝鎖のアルキレン基又は酸素原子により
中断された炭素原子２〜２３個を有する直鎖又は分枝鎖
のアルキレン基を表し、Ｖは−ＮＲ３Ｒ４又は−ＣＯＯ
Ｒ６（式中Ｒ３及びＲ４は互いに独立しており、水素、
場合によりヒドロキシ−又は低級アルコキシ基１個以上
により置換された炭素原子１〜１６個を有する直鎖又は
分枝鎖のアルキル基を表すか、又はＲ３及びＲ４は窒素
原子と一緒に、場合により他のへテロ原子を有する飽和
５−又は６員環を表し、かつＲ６は水素又は炭素原子１
６個までを有する飽和、不飽和、直鎖又は分枝鎖又は環
状の炭化水素基又はアリール−又はアルアルキル基を表
す）を表す）を表すか、又はＲ２又はＲ３は、場合によ
っては末端にカルボニル基を有し、かつ場合によっては
酸素原子又はＲ１−カルボキシメチルイミノ基１個以上
により中断されたか、又はヒドロキシ−、低級アルコキ
シ−又はカルボキシ−低級アルキル−基１個以上により
置換されている炭素原子２〜２０個を有するアルキレン
鎖（Ｋ）を介して結合された式Ｉ′：
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００４】
【化５】 の第２のマクロ環（これは、最初のものの基本体として
他の構造であってよい）を表すか、又は、Ｒ２はＢ又は
ＣＨ２−ＣＯＢを表す（但し、Ｒ２がＢ又はＣＨ２−Ｃ
ＯＢを表す場合は、Ｒ５は水素原子を表し、ＣＯＯＲ１
−基少くとも２個が分子中に存在し、かつマクロ環のへ
テロ原子２個は、各々アルキレン基を介して炭素原子少
くとも２個と結合しており、かつ分子中に存在する官能
基は所望の場合は、マクロ分子と結合し、かつ所望の場
合は、遊離カルボキシル基は有機又は無機の塩基又はア
ミノ酸で、かつ塩基性基は無機又は有機の酸で塩にされ
ている）］のマクロ環の化合物が請求されている。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００７】
【化６】 ［式中、Ｒ１は互いに独立して水素又は金属イオン等価
体を表し、かつＲ２はブチルトリオール基を表す］の
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−ブチル
トリオール並びにそれと有機又は無機塩基又はアミノ酸
との塩は、これらの選択された化合物の使用が欧州特許
（ＥＰ−Ａ）第０２５５４７１号明細書中に記載された
構造的に近い同系の化合物（例６）と比較して実質的な
利点を保証するような優れた特性を有する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１０】本発明による薬剤をＮＭＲ−診断法で使用
することに決める場合、錯塩の中心イオンは常磁性であ
るべきである。これは特に原子番号２１〜２９、４２、
４４及び５８〜７０の元素の２価及び３価のイオンであ
る。好適なイオンは、例えばクロム（ＩＩＩ）−、マン
ガン（ＩＩ）−、鉄（ＩＩ）−、コバルト（ＩＩ）−、
ニッケル（ＩＩ）−、銅（ＩＩ）−、プラセオジム（Ｉ
ＩＩ）−、ネオジム（ＩＩＩ）−、サマリウム（ＩＩ
Ｉ）−及びイッテルビウム（ＩＩＩ）−イオンである。
これらの非常に強い磁気モーメントに基づき、ガドリニ
ウム（ＩＩＩ）−、テルビウム（ＩＩＩ）−、ジスプロ
シウム（ＩＩＩ）−、ホルミウム（ＩＩＩ）−、エルビ
ウム（ＩＩＩ）−及び鉄（ＩＩＩ）−イオンが特に有利
である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１８】２ 脳槽内適用（ＬＤ５０） 同数の雌及び雄のラッテ（１３０〜１７０ｇ、Ｗｉｓｔ
ａｒ−Ｈａｎ−Ｓｃｈｅｒｉｎｇ、ＳＰＦ）に、軽くエ
ーテル麻酔して、検査物質を一定容量（０．０８ｍｌ／
動物）で種々異なる濃度で、後頭下穿刺により１回で脳
槽内に適用した（物質あたリ動物１０匹ずつ３用量）。
容量穿刺調整剤（Ｖｏｌｕｍｅｎ−Ｓｔｉｃｈｋｏｎｔ
ｒｏｌｌｅ：リンゲル液）をこの検査に関連させた。作
用基準として、動物の体勢異常、痙攣及び死を評価し
た。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３０】ヒドロキシ保護基としては、たやすく導入
できかつ後に最後の所望の遊離ヒドロキシ基の再生下に
再度たやすく離脱できるものすべてがこれに該当する。
有利な保護基はエーテル基、例えばベンジル−、４−メ
トキシベンジル−、４−ニトロベンジル−、トリチル
−、ジ−及びトリフェニルメチル−、トリメチルシリル
−、ジメチル−ｔ−ブチルシリル−、ジフエニル−ｔ−
ブチルシリル基である。しかしながらヒドロキシ基はケ
タールの形で、例えばアセトン、アセトアルデヒド−、
シクロヘキサノン又はベンズアルデヒドで保護されるの
が有利である。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４２】腸内適用又は他の目的のために、水又は生
理的食塩水中の本発明による薬剤の懸濁液又は溶液が所
望の場合には、これらをガレヌス製剤に慣用の助剤（例
えばメチルセルロース、乳糖、マンニット）１種以上及
び／又は界面活性剤（例えばレシチン、トゥイン（Ｔｗ
ｅｅｎ：登録商標；以後省略）、ミリョ（Ｍｙｒｊ：登
録商標；以後省略））及び／又は矯味のための香気物質
（例えばエーテル性油状物）とまぜる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４３】原理的には、本発明による医薬品を、錯塩
を単離せずに製造することも可能である。各々の場合
に、本発明による塩及び塩溶液が実際に、錯化されてい
ない毒性作用のある金属イオンを含有しないようにキレ
ート形成を行なうように特に注意を払わねばならない。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４９】更に本発明による錯化合物は、有利に感受
性−試薬（Ｓｕｓｚｅｐｔｉｂｉｌｉｔａｅｔｓ−Ｒｅ
ａｇｅｎｚｉｅｎ）及びシフト−試薬（Ｓｈｉｆｔ−Ｒ
ｅａｇｅｎｚｉｅｎ）として生体内ＮＭＲ−分光検査法
に使用することができる。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５１】放射性同位元素を用いるもう１つの撮影法
は、陽電子放出同位元素例えば４３Ｓｃ、４４Ｓｃ、
５２Ｆｅ、５５Ｃｏ及び６８Ｇａを使用する陽電子放出
断層撮影法である（Ｈｅｉｓｓ，Ｗ．Ｄ．；Ｐｈｅｌｐ
ｓ，Ｍ．Ｅ．；Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ
Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ｏｆ Ｂｒａｉｎ，Ｓｐｒｉｎ
ｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ Ｂｅｒｌｉｎ，Ｈｅｉｄｅｌｂ
ｅｒｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ１９８３）。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００７９】分析：（水に関して修正） 計算値：Ｃ３４．７３ Ｈ５．０２ Ｎ９．００ Ｌｕ
２８．１１ 測定値：Ｃ３４．６７ Ｈ４．９６ Ｎ８．９６ Ｌｕ
２８．０６ 例７１０ −（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシ
プロピル）−１，４，７−トリスカルボキシメチル−
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのユーロ
ピウム１５１錯体 ２ｄ）の製法と同様にして２ｃ）から出発して、酸化ガ
ドリニウムの代わりに酸化ユーロピウム（１５１Ｅｕ２
Ｏ３）を用いて相応するユーロピウム１５１錯体が得ら
れる。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００８１】冷却溶液を弱酸性イオン交換体（ＡＭＢ２
５２ｃ）１０ｍｌと室温で１時間撹拌する。交換体を瀘
別する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 49/04 Ｆ 9164−4Ｃ (72)発明者 ハンス−ヨアヒム ヴァインマン ドイツ連邦共和国 ベルリン 38 ヴェス トホーフェナー ヴェーク 23 (72)発明者 ガブリエレ シューマン−ギアムピエリ ドイツ連邦共和国 ベルリン 45 マルシ ュナーシュトラーセ 34 (72)発明者 ヴォルフ−リューディガー プレス ドイツ連邦共和国 ベルリン 42 マント イフェルシュトラーセ 23

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式ＩA： 【化１】 ［式中、Ｒ1は互いに独立した水素又は金属イオン等価
    体を表し、かつＲ2はブチルトリオール基を表す］の
    １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−ブチル
    トリオール並びにその有機又は無機塩基又はアミノ酸と
    の塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が水素原子を表わす、請求項１記載
    の化合物。
  3. 【請求項３】 置換基Ｒ1の少くとも２個が原子番号２
    １〜２９、４２、４４又は５７〜８３の元素少くとも１
    個か又は原子番号２７、２９、３１、３２、３７〜３
    ９、４３、４９、６２、６４、７０又は７７の元素の放
    射性核種少くとも１個の金属等価体である、請求項１記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】 １０−（２，３，４，−トリヒドロキシ
    ブチル）−１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，
    ４，７，１０−テトラアザシクロドデカン又は１０−
    （１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピ
    ル）−１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，
    ７，１０−テトラアザシクロドデカンである、請求項１
    記載の化合物。
  5. 【請求項５】 １０−（２，３，４−トリヒドロキシブ
    チル）−１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，
    ４，７，１０−テトラアザシクロドデカン又は１０−
    （１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピ
    ル）−１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，
    ７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯
    体である、請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 置換基Ｒ1の少くとも２個が金属イオン
    等価体を表す一般式ＩAの金属錯体を少くとも１個含有
    し、ガレヌス製剤中の慣用の添加物を有してもよい、Ｎ
    ＭＲ−、レントゲン−、超音波−、及び放射線診断用の
    診断剤及び放射線治療薬。
  7. 【請求項７】 一般式Ｉａ： 【化２】 ［式中、Ｒ1は互いに独立した水素又は金属イオン等価
    体を表し、かつＲ2はブチルトリオール基を表す］の
    １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−ブチル
    トリオール並びにその有機又は無機塩基又はアミノ酸と
    の塩の製法において、公知の方法で、一般式ＩＩ： 【化３】 ［式中Ｘは窒素保護基又は−ＣＨ2ＣＯＯＹ−基（Ｙは
    水素、アンモニウム陽イオン、アルカリ金属又は保護基
    を表す）を表す］の化合物を、基Ｒ2を保護された形で
    導入する基質と反応させ、含有することもある窒素保護
    基Ｘを除去し、かつそうして遊離された−ＮＨ−基を一
    般式ＩＩＩ： ＨａｌＣＨ2ＣＯＯＹ （ＩＩＩ） ［式中Ｈａｌは塩素、臭素又はヨウ素を表す］の酢酸誘
    導体でアルキル化し、（ヒドロキシ−及び場合によって
    は酸−）保護基を除去し、かつそうして得られたＲ1が
    水素を表す一般式ＩAの化合物を金属酸化物又は金属塩
    を用いてＲ1が金属イオン等価体を表す一般式ＩAの金属
    錯体に変え、所望の場合には引き続いてなお存在する酸
    性の水素原子を無機及び／又は有機塩基、アミノ酸又は
    アミノ酸アミドの陽イオンにより置換することを特徴と
    する、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−
    ブチルトリオール並びにその有機又は無機塩基又はアミ
    ノ酸との塩の製法。
  8. 【請求項８】 水又は生理的食塩水中に溶かされたか、
    又は懸濁された錯化合物を、場合によってはガレヌス製
    剤中の慣用添加物と共に経腸の又は非経口の適用に好適
    な形にする、請求項６記載の医薬品の製法。
JP3077058A 1990-03-19 1991-03-18 １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−ブチルトリオール、そのガドリニウム錯体、これを含有する医薬品及び診断剤、その化合物の製法及び医薬品の製法 Expired - Lifetime JP2968367B2 (ja)

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