JPH0774163B2 - 制御放出組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 この発明は、活性物質を水性相に制御放出する組成物に
関する。

発明の背景 活性物質、例えば医薬的に活性の粉末を、この活性物質
が徐々に拡散する不溶性物質のマトリックス中に包埋す
ることによって、該活性物質を除放することは公知であ
る。錠剤コアが含有している活性物質の徐放は、このコ
アに、水および溶解された活性物質が拡散する半透過性
コーティングか、または活性物質が放出される通孔を有
する不溶性コーティングを塗布することによって行われ
る。また、活性物の徐放は、例えば活性物質の拡散を中
介するかもしくは活性物質を腸内に放出するタイプのよ
うな種々のタイプのフイルム１以上の層内に、活性物質
の粒子をマイクロカプセル化することによって達成され
る。

活性物質を徐放するこれらの通常の方法にはいくつかの
欠点がある。すなわち、活性物質の一定濃度、例えば剤
形が体内に存在している際は全期間を通じて医薬的に活
性の物質の一定の血漿中濃度を保持するのが難しい点で
ある。特にこのことは体内での半減期が短い薬物にとっ
ては問題である。さらに、拡散コーティングを通じて水
が浸透して、水性環境中で不安定な活性物質を加水分解
を起こすことがある。

この発明の目的は、活性物質の放出を厳密に制御し、活
性物質が放出されるまでに加水分解によって分解される
のを防止する組成物を提供することによってこれらの欠
点を克服するにある。

発明の要約 したがって、１つの態様においてこの発明は、組成物の
１つの表面層もしくは複数の表面層の、実質的に一定の
速度の浸食によって、水性相中に活性物質を制御放出す
る組成物であって；その組成物が、 実質的に水溶性の１種の結晶性重合体もしくは実質的に
水溶性の結晶性重合体の混合物のマトリックスと， 上記結晶性重合体と界面活性剤に対して０〜50重量％の
量で、上記結晶性重合体の相に分散した１つの界面活性
剤もしくは界面活性剤の混合物（但し上記界面活性剤
は、上記結晶性重合体の相と相容性の少なくとも１つの
領域と実質的に信油性の少なくとも１つの他の領域とを
有し、かつ融点が上記結晶性重合体より低い１種の化合
物もしくは複数の化合物で構成されている）と， 実質的に均一に結晶性重合体層に分散しおよび／または
界面活性剤中に分散しおよび／または組成物内の幾何学
的に十分に区画された領域に位置する少なくとも１種の
活性物質と， 任意に充填剤とからなり； 界面活性剤および／または活性物質が、結晶性重合体マ
トリックス中の粒子間および割れ目と、結晶性重合体マ
トリックスそれ自体の領域の水親和性を減少させて、重
合体の結晶間の界面における水を拡散を実質的に排除
し、その結果、上記浸食が、主として、水性媒体に暴露
された組成物の１つの表面層もしくは複数の表面層に対
する、水性媒体の溶解作用によって行われる組成物に関
する。

マトリックスおよび活性物質および／または界面活性剤
を組合わせたものは、加水分解されやすい活性物質の場
合に、マトリックス内に存在する活性物質が水の作用で
分解されるのを避けるために、この発明の組成物が、体
内に（例えば直腸を含む胃腸器官内、膣内もしくは皮
下）またはカテーテルを通じて体腔に（例えば膀胱、胆
嚢、子宮、中枢神経系腔、感染症／悪性／手術後の凹所
など）導入される場所に存在する体液のような水性相の
流体が実質的に透過しないものでなければならない。水
の拡散が実質的に排除されているマトリックス中に活性
物質を封入すると組成物に安定性が与えられ、その結
果、組成物が体液などの流体に予め決められた時間暴露
された場合でも、活性物質は活性のままである。流体が
この種のマトリックスの表面でのみ作用する場合、マト
リックス内に包埋された活性物質は、マトリックスから
放出される時かもしくはその放出の直前に問題の流体に
暴露されるだけである。それ故に、実質的に水を透過し
ないタイプのマトリックスは、放出が、問題の流体に暴
露されたマトリックスの１つの表面層もしくは複数の表
面層から徐々に進行するので、組成物が水性相（例えば
体腔）中に存在している全期間を通じて活性物質が放出
される時まで、マトリックス中の活性物質の安定性を保
証し、および活性物質のマトリックスからの制御されか
つ再現性のある放出速度を保証する。

活性物質がマトリックスから放出される速度は、予め決
められた速度であり、すなわちいくらかの時間にわたっ
て制御可能な速度である。各特定例に要求される放出速
度は、とりわけ所望の効果を示すために放出されるべき
活性物質の量と、マトリックスに含有されている活性物
質の全投与量とによって決まる。それ故に、マトリック
スを構成している物質と、活性物質のマトリックス内の
分布は、活性物質が所望のレベルで放出されるのを保証
するこれらの基準の１つ以上によって選択される。

この発明の組成物は、マトリックス内に含有されている
活性物質の投与量を測定することができるという利点を
有し、その結果、活性物質の適切な一定の投与量もしく
は脈動投与量が、組成物が水性相中に存在する全期間を
通じて水性相中で得ることができる。つまり、マトリッ
クス構造体の性質すなわちその水不透過性によって、マ
トリックス内の活性物質がたとえ水性環境内で不安定で
あっても、マトリックス内への水の拡散によって活性物
質が加水分解などのしかたで分解されることが防止され
る。

この発明の組成物から得ることができる活性物質の制御
放出によって、問題の治療に必要な投与量に対応して、
特定の期間にわたって、活性物質のほぼ一定の放出速度
もしくは制御された脈動放出を達成することができ、そ
の結果、例えば１日に何回も決められた間隔を置いて、
薬物を投与する必要があるような厳密な投与法に固執し
なくてもよい。さらに２種以上の活性物質をこの発明の
組成物に含有させて、種々の濃度および／または間隔で
放出するように構成することができ、そのため患者が所
定の養生法に容易にしたがうことができる。

他の公知の制御放出組成物と比べた場合のこの発明の組
成物の別の利点は、比較的簡単で安価な方法で製造でき
るということであり、例えば押出し法があるがこれにつ
いては以下に詳述する。さらにこの発明の組成物は、組
成物の大きさに関連して、高濃度の活性物質を組込むこ
とができる。この発明の組成物は、不必要に大きくする
ことなく活性物質の必要量を放出することができるの
で、とりわけ、医薬的活性物質の放出に用いる場合、上
記のことは、特に大きな利点である。その上に、難溶性
もしくは不溶性の物質をこの発明の組成物に容易に組込
むことができる。というのは、これらの物質は、界面活
性剤の親油性領域と相容性であるからである。したがっ
て、この発明の組成物は、例えば、外の方法では投与す
るのが困難な難溶性もしくは不溶性の医薬粉末を放出す
るのに使用することができる。

水溶性結晶性重合体もしくはこのような重合体の混合物
を含有する以外に、マトリックスは、水不溶性の物質
を、活性物質と、水性相の流体に少なくとも部分的に近
づくことが可能でかつ前記流体の存在下で膨潤する親水
性物質とともに含有していてもよく、その結果、親水性
物質の近傍のマトリックスが局部的に崩壊して活性物質
を放出する。

この発明は他の実施態様として、活性物質を水性相に制
御放出する組成物であって； 室温加硫ゴム（RTVゴム）製で、その中に超吸収性重合
体の粒子が実質的に均一に分布しかつ組成物の表面の近
傍に実質的に存在するマトリックスと、 マトリックス内に実質的に均一に分散しおよび／または
マトリックス中で幾何学的に境界が明確な領域内に位置
している少なくとも１つの活性物質とからなり、 水性相の液体が制限された速度でマトリックス内に拡散
可能であり、そのため超吸収性重合体の粒子が膨潤し膨
潤した粒子の近くのマトリックスが局部的に破壊し、そ
の結果マトリックス中の活性物質の分布にしたがって、
活性物質が特異的に制御されたしかたで放出される組成
物に関する。

発明の詳細な開示 この発明の第１の実施態様において、すなわち、組成物
のマトリックスが、実質的に水溶性の結晶性重合体もし
くは実質的に水溶性の結晶性重合体の混合物からなる場
合は、界面活性剤は一般に結晶性重合体層内に分散して
いる。

界面活性剤は、結晶性重合体相と相容性の少なくとも１
つの領域と、実質的に親油性である少なくともひとつの
他の領域とを有する１つの化合物もしくは複数の化合物
で構成されている。この発明の明細書に用いられている
“相容性”という用語は、界面活性剤が、以下に説明す
るように溶融ポリマー中に乳化されうるということを意
味する。界面活性剤は、部分的に修復媒体として機能
し、界面活性剤に結晶性重合体相に対する親和性を与え
る実質的に親水性の領域を有し、その結果、結晶性重合
体のマトリックスの粒子間と割れ目の領域を充填し、お
よび部分的に界面活性剤として、実質的に親油性の領域
が、結晶構造中の粒子間の界面および割れ目の水親和性
を減少させ、その結果重合体の結晶間の界面における水
の拡散を実質的に排除する。

結晶性重合体のマトリックス中の上記割れ目と粒子は、
結晶が、形成されるプロセスの結果である。結晶化プロ
セス中に、マトリックスは収縮して、割れ目と、結晶粒
子間の不完全領域を形成する傾向がある。修復媒体とし
てのその機能を保持するためには、界面活性剤は、マト
リックスの重合体物質が固化して結晶が形成された後に
流動しなければならない。それ故、界面活性剤の融点は
結晶性重合体相の融点より低くなければならない。

界面活性剤が、マトリックスの割れ目と粒子の修復媒体
として適正に機能するためには、さらに、重合体が結晶
化する前に、界面活性剤が、溶融重合体中に、実質的に
均一に分布しうることが必要である。したがって界面活
性剤は、溶融重合体中に乳化できなければならない。

実質的に疎水性の活性物質は、組成物の浸食速度を低下
させる傾向があることが見出された。実質的に親水性も
しくは水溶性の活性物質は逆の効果を有することを示し
た。すなわちこの物質はマトリックスの浸食を速くする
傾向がある。さらに、組成物が活性物質なしで製造され
ると、組成物が比較的速い速度で浸食される傾向がある
ことを見出された。

界面活性剤のマトリックス中の分散度は、マトリックス
の浸食速度に対して重要のようであり、分散が均一な
程、浸食速度が遅くなる。したがって、実質的に疎水性
の活性物質は、界面活性剤のより均一な分散をもたらす
傾向があるので、マトリックスの浸食速度を低下させ、
一方、非疎水性の活性物質は逆の効果を有すると考えら
れる。

組成物を実質的に疎水性でない活性物質で製造する場
合、または組成物中の活性物質の含量が比較的低い場合
は、それ故に、界面活性剤の分散を改善し、マトリック
スの浸食速度を低下させるために、１種以上の充填剤を
添加することが望ましい。充填剤を添加すると混合物の
粘度を上げる働きがあるので、界面活性剤はマトリック
ス中に一層均一に分散するようになると考えられる。適
切な充填剤の例は、デキストリン、スクラルファート
（sucralfate）、カルシウムヒドロキシル−アパタイ
ト、リン酸カルシウム、およびステアリン酸マグネシウ
ムのような脂肪酸塩である。充填剤は、これと活性物質
を組合わせたものが、組成物の約60重量％まで一般に約
50重量％までを構成するような量で添加してもよい。

界面活性剤は、一般に、１つ以上の脂肪酸エステルおよ
び／または脂肪酸エーテル、例えばパルミチン酸もしく
はステアリン酸のエステルおよび／またはエーテルのよ
うな炭素原子数が12〜24、一般に12〜20の炭素鎖を有す
る脂肪酸エステルおよび／または脂肪酸エーテルからな
る非イオン性乳化剤である。代表的な界面活性剤として
は、ポリグリコールのエステルもしくはエーテル、ポリ
エチレングリコールのエステルもしくはエーテル、ポリ
ヒドロキシエステルもしくはポリヒドロキシエーテルお
よび／またはソルビタのエステルもしくはエーテルのよ
うな糖のエステルもしくはエーテルが含まれる。界面活
性剤は、約４〜約16のHLB（親水性親油性比）の値を有
するこのが適切である。さらに界面活性剤としては、ヒ
トもしくは動物が摂取する製品、即ち医薬および／また
は食品に用いることが容認されている乳化剤が好まし
い。好ましい界面活性剤は、ポリエチレングリコールモ
ノステアレート、特にポリエチレングリコール400モノ
ステアレートである。モノ−およびジ−グリセリドの酒
石酸、クエン酸および乳酸のエステルと、グリセロール
の脂肪酸エステルも界面活性剤として利用できる。

主な界面活性剤のマトリックスへの分散を改善し、浸食
速度を低下させるために、界面活性剤の混合物をマトリ
ックスに混合することが好ましい場合がある。

いくつかの場合、活性物質自体が界面活性剤として機能
することができる。すなわち、活性物質は結晶性重合体
相と相容性の少なくとも１つの領域と、実質的に親油性
の少なくとも１つの他の領域とを有し、そのため活性物
質だけが、結晶性重合体相内に実質的に均一に分散する
ことができ、かつ水のマトリックス中への拡散が実質的
になくなる。この場合、界面活性剤の役割、すなわち修
復媒体および界面活性剤としての機能は、活性物質自体
によって部分的もしくは完全に満たされるので、界面活
性剤はほとんどもしくは全く必要でない。したがって、
活性物質自体が非イオン性乳化剤の特性をもっている際
は、界面活性剤は組成物に入れなくてもよいか、または
例えばマトリックスに対して約０〜２重量％の量で組成
物中に存在していてもよい。

活性物質が界面活性剤の特性を持っていない場合は、界
面活性剤は、組成物中に、結晶性重合体と界面活性剤と
に対して約２〜50重量％、例えば約５〜50重量％、一般
に約10〜40重量％、さらに一般に、約15〜35重量％例え
ば約20〜30重量％の量で存在している。しかし、上記の
ように活性物質が界面活性剤の特性をもっている際は、
界面活性剤の含量を、２％未満にしてもよい。一方、界
面活性剤、活性物質および結晶性重合体の性質、ならび
に組成物の望ましい放出特性にしたがって、約50％の最
大界面活性剤含量によって、必要な修復効果と界面活性
剤の効果を確実に満たすことができる。界面活性剤の含
量が約50％を越える場合は、転相が起こる危険があり、
したがって界面活性剤が連続相になる場合がある。

結晶性重合体のマトリックスは、一般に、例えばホモポ
リマーおよび／または共重合体の形態のポリグリコール
で構成されている。好ましい重合体は、ポリエチルグリ
コール類、またはエチレンオキシドとプロピレンオキシ
ドのブロック共重合体である。結晶性重合体のマトリッ
クスに使用するのに適しているポリエチレングリコール
類は、分子量が約2,000〜約500,000ダルトン、一般に約
5,000〜約100,000ダルトン、さらに一般的に約10,000〜
約50,000ダルトン、特に約20,000〜約35,000ダルトンで
ある。好ましいポリエチレングリコールは、分子量が約
35,000ダルトンのものである。代表的なブロック共重合
体はポリプロピレンオキシドをベースとするブロックを
約30重量％まで含有していてもよく、分子量は、約5,00
0ダルトンを超え、一般に約5,000〜約30,000ダルトン、
さらに一般には約8,000〜約15,000ダルトンである。

結晶性重合体マトリックスは、その融点が、この発明の
組成物が使用される水性媒体の温度以上でなければなら
ない。したがって、マトリックスに用いられる重合体
は、組成物が用いられるしかたによって、融点が約20〜
120℃、一般には約30〜100℃、さらに一般的に約40〜80
℃である。特に、この発明の組成物を、ヒトもしくは家
畜に用いる薬物の放出に用いる場合、マトリックスは融
点が約40〜80℃のものが適切である。

この発明の組成物が放出する活性物質は、ヒトもしくは
家畜用薬物、ビタミンなどの強化剤、消毒剤、脱臭剤、
または水性環境に連続的に投与される他の物質であって
もよい。

この発明の組成物は、医薬的に活性な物質、特に医薬的
に活性の粉末である活性物質の放出に特に適切である。
この発明の組成物に含有されている単一もしくは複数の
医薬的に活性な物質は、多くの治療範疇から選択される
が、特に、経口、直腸経由、膣経由もしくは皮下で投与
されるか、または体腔（例えば膀胱、胆嚢、子宮、中枢
神経系の凹部、感染による／悪性の／手術後の凹部な
ど）に投与されることが有利な物質から選択される。か
ような物質の例は、抗微生物剤、鎮痛剤、抗炎症剤、反
抗刺激剤、凝集改変剤、利尿薬、交換神経興奮薬、食欲
減退薬、制酸剤などの胃腸薬、抗寄生虫薬、抗うつ薬、
血圧降下薬、抗コリン作動薬、覚せい剤、抗ホルモン
剤、中枢神経系興奮薬、呼吸系興奮薬、薬物拮抗物質、
脂質調節剤、尿酸排泄促進薬、強心配糖体、電解質、麦
角とその誘導体、去痰薬、睡眠薬と沈静薬、抗糖尿病
薬、ドーパミン作動性薬剤、制吐薬、筋弛緩薬、副交換
神経興奮薬、抗痙攣薬、抗ヒスタミン剤、β−遮断薬、
下剤、抗不整脈薬、造影剤、放射性医薬品、抗アレルギ
ー剤、精神安定薬、血管拡張薬、抗ウイルス剤および抗
癌性を有する抗悪性腫瘍薬もしくは細胞増殖抑制剤など
の薬剤、またはその混合物である。他の適切な活性物質
として、避妊薬とビタミン剤および微量元素と多量元素
から選択してもよい。

この発明の組成物は、さらに、例えば成長ホルモンのよ
うなホルモン類；リパーゼ、プロテアーゼ、カルボヒド
ラーゼ、アミラーゼ、ラクトフェリン、ラクトペルオキ
シダーゼ、リゾチーム、ナノパーティクルなどのような
酵素、および抗生物質のごときポリペプチドの放出に適
切である。またこの発明の組成物は、生きた微生物、弱
毒化微生物もしくは死んだ微生物の放出に利用できる。
これらの微生物としては、細菌、例えばエス・フェシウ
ム（S.faecium）のような連鎖状球菌のごとき胃腸内細
菌、ビー・サチリス（B.Subtilis）とビー・リシェホル
ミス（B.licheniformis）のようなバシラス属の種の細
菌、ラクドバクテリア、アスペルギルス属の種の細菌；
ビフィズス作動性因子；または例えばワクチンとしての
常在ウイルス、エンテロウイルス、バクテリオファージ
のようなウイルス；ならびにパン用酵母、サッカロミセ
ス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）および不
完全真菌のような真菌類がある。またこの発明の組成物
は、リポソーム、シクロデキストリン、ナノパーティク
ル、ミセルおよび脂肪のような特定の担体中の活性物質
の放出にも利用できる。

この発明の組成物が適している用途の１つに抗菌剤を膣
内に放出する用途がある。これらの薬剤の例は、抗真菌
剤であり、例えばクロトリマゾール、エコナゾール、ケ
トコナゾールおよびミコナゾールのようなイミダゾール
抗真菌剤；ナイスタチンのようなポリエン抗真菌性抗生
物質；ならびメトロニダゾールとオルニダゾールのよう
な抗原虫薬である。

この発明の組成物によって投与すべき医薬的に活性の粉
末は、約0.1μｍ〜約500μｍの粒子径のものが適切であ
り、一般に約0.5μｍ〜約300μｍ、さらに一般的に約１
μｍ〜約200μｍ、特に約５μｍ〜約100μｍである。

活性物質は、組成物に対して約60重量％まで、一般に約
50重量％までの量で存在する。約60％の活性物質の含量
は、結晶性重合体のマトリックスと界面活性剤を組成物
内に充分な含量で入れることができる最大の含量である
と考えられる。一方、活性物質は、問題の活性物質の性
質と強度によって、組成物にもっと少量含有させてもよ
い。

上記のように、結晶性重合体のマトリックス中に界面活
性剤および／または活性物質が存在すると、マトリック
ス中の粒子間および割れ目の領域の水親和性を低下さ
せ、そのため重合体結晶間の界面への水の拡散が実質的
になくなり、その結果、浸食は、主として、媒体に暴露
される組成物の１つの表面層もしくは複数の表面層に対
する水性媒体の溶解作用で行われる。したがって水の組
成物への拡散はマトリックスの表面層に実質的に限定さ
れ、そのためマトリックスは、実質的に一定でpHに左右
されない速度で浸食される。その結果、活性物質の実質
的にゼロ次の放出が得られ、この“ゼロ次”という用語
は、活性物質がマトリックス内に実質的に均一に分布さ
れている際は、活性物質の放出速度が時間経過に対して
実質的に一定であることを意味する。活性物質がマトリ
ックス内に幾何学的に十分に区画された（りんかくが明
確な）領域に位置している場合、マトリックスの浸食速
度が一定なことから、活性成分の脈動的放出が厳密に制
御される。

組成物の幾何学的形態は、上記の制御されたゼロ次もし
くは脈動的な放出を得るのに重要である。したがって、
この発明の好ましい態様において、この発明の組成物
は、マトリックスが浸食される間に、実質的に一定の表
面層が暴露されうるようになる幾何学的形態を有する。
したがってこの発明の組成物は、目標とする放出期間中
に、体液のような流体に実質的に不溶性でかつこの流体
を透過しないコーティングを備えた円筒形ロッドの形態
を有していてもよく、そのコーティングはその一端もし
くは両端に開口を有する。コーティングとして有用な重
合体としては、押出し法によって加工できるもの、溶
液、または分散液の形態のものが好ましい。最も好まし
いのは、食品グレードもしくは医薬グレードの品質で入
手できるものである。かような重合体の例は、酢酸セル
ロース、ポリアミド、ポリエチレン、ポリエチレンテレ
フタラート、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリ酢酸
ビニル、ポリ塩化ビニル、シリコーンゴム、ラテック
ス、ポリヒドロキシブチラート、ポリヒドロキシバレラ
ート、テフロン、ポリ乳酸またはポリグリコール酸およ
びその共重合体、例えばエチレン−酢酸ビニル（EV
A）、スチレン−ブタジエン−スチレン（SBS）およびス
チレン−イソプレン−スチレン（SIS）のような共重合
体である。

さらにコーティングは、上記のどのマトリックス材料で
構成されていてもよいが、その場合その材料は、その外
のマトリックスよりも著しく遅い速度で浸食される形態
のものである。したがって、コーティングは、１種以上
の実質的に水溶性の結晶性重合体のマトリックスと界面
活性剤で構成されていてもよく、そのコーティングは、
活性物質を含有するマトリックス材料よりも著しく遅い
速度で水性相中において浸食されるコーティングであ
り、そのため、活性物質を含有するマトリックスの実質
的に一定の面積が組成物の浸食中に暴露され、かつコー
ティングが活性物質を含有するマトリックスが浸食され
る際に実質的に浸食される。このようなコーティング
は、その長さ方向の浸食速度が、マトリックスの長さ方
向の浸食速度とほぼ同じであるように設計されているの
で、マトリックスとコーティングは、長さ方向に、組成
物の中心に向かって実質的に同じ速度で浸食される。し
たがってマトリックスが水性媒体によって完全に浸食さ
れた時、コーティングも実質的に完全に浸食される。こ
のようなコーティングを有する組成物には、活性物質が
放出される際、完全に生物分解されるという明らかな利
点がある。かようなコーティングは、一般にポリエチレ
ングリコールと、たとえばポリエチレングリコール400
モノステアレートとその外の界面活性剤の混合物とを組
合わせたものであり、充填剤を含有していてもよい。コ
ーティング中の、界面活性剤と充填剤の混合物の含量
は、活性物質を含有するマトリックスの浸食速度と大き
さのような特性値によって、各々の特定の場合について
決定される。

その上に、このコーティングは、マトリックスが浸食さ
れたのち、崩壊もしくは砕けるものである。この種のコ
ーティングは、活性物質を含有するマトリックスによっ
て支持されている限り、変性しないままであるが、マト
リックスが浸食された後は変性しないままである性能が
なくなるので崩壊もしくは砕け、その結果、マトリック
スが完全に浸食され、活性物質が放出された後、有意な
時間にわたって、例えばヒトもしくは動物体に残留して
いない。

また円筒ロッドの形態の組成物はコーティングなしで製
造してもよい。この場合、活性物質のほぼゼロ次の放出
もしくはゼロ次に近い放出は、例えば、活性物質が組成
物の外側に実質的に位置している時に得られる。

あるいは、この発明の組成内は、中空の円筒形または中
空の半球形であってもよい。この発明において用いられ
る“円筒形ロッド”もしくは“中空円筒形”という用語
は、実質的に円形の断面を有する幾何学的形態のみなら
ず、他の実質的に円筒形の、例えばいくぶん平たい断面
を有する、例えば実質的に卵形もしくは楕円形の断面を
有する幾何学的形態を意味する。さらに、組成物の表面
層を比較的小さく減少させるだけなので組成物中に実質
的に均一に分布する活性物質をほぼゼロ次放出させるそ
の外の幾何学的形態、例えば平たく実質的に長方形もし
くは楕円形の断面を有する錠剤もしくは板形の組成物も
利用される。

この発明の組成物の特定の仕上げ形態のものは、問題の
組成物の使用を容易にするためにある種の小さな改変を
含むということは当業者には理解されるであろう。例え
ば医薬粉末を放出する円筒ロッド形の組成物は、これを
体内に導入されるときに起こることがある傷害もしくは
不快感を避けるために末端を丸くしてもよい。さらに中
空の円筒形の組成物の中空の内側には、低分子量のポリ
エチレングリコール、例えば分子量が約1,500〜6,000の
ポリエチレングリコールのような易溶性の物質を任意に
充填してもよい。

上記のように、活性物質は、結晶性重合体マトリックス
中に実質的に均一に分散させることができ、この場合、
活性物質の実質的にゼロ次の放出が達成される。あるい
は、活性物の脈動放出は、交互に位置する層からなるこ
の発明の組成物で得ることができる。したがって、脈動
放出は、上記の円筒ロッド形を有し、結晶性重合体マト
リックスと界面活性剤とからなりそのマトリックス中に
実質的に均一に分散された活性成分を任意に含有する層
と、活性成分からなりその活性成分が任意に結晶性重合
体と界面活性剤中に実質的に均一に分散されている層
と、からなる交互に実質的に横断する層で構成された組
成物で達成される。同様に、中空円筒形の組成物は、結
晶性重合体マトリックスと界面活性剤とからなりそのマ
トリックス中に実質的に均一に分散された活性成分を任
意に含有する層と、活性成分からなりその活性成分が任
意に結晶性重合体と界面活性剤との中に実質的に均一に
分散されている層と、からなる交互に位置する層で構成
されている。交互に位置する層からなる組成物におい
て、交互に位置する層は、それぞれ２つ以上の異なる活
性物質を含有していてもよい。

これらの２つの放出パターン（すなわちゼロ次と脈動の
放出パターン）は、１つの活性物質の均一放出（例えば
かなり低い投与レベルで）が、同じかまたは別の活性物
質の一挙の放出（例えば高い投与レベルで）と交互に行
われるように組合わせてもよい。

この発明の他の態様において、超吸収性重合体の粒子が
実質的に均一に分布されている室温加硫ゴム（RTVゴ
ム）製のマトリックスからなる組成物であって；その超
吸収性重合体粒子が組成物の表面の近傍に実質的に存在
し、その結果、水性相の液体が、マトリックス内に制限
された速度で拡散することができ、そのため超吸収性重
合体粒子が膨潤し、その膨潤粒子の近傍のマトリックス
が局部的に破壊して、活性物質が放出される組成物によ
って、上記のような、活性物質の水性相への制御放出が
達成される。またこの発明のこの態様の組成物への水の
拡散は表面層に実質的に限定され、その結果、活性物質
は、マトリックス中のその分布によって特定的に制御さ
れたしかたで放出される。

用いられるRTVゴムは、一般に、ポリメチルシロキサン
に基づいた１以上の成分のRTVシリコーンエラストマー
で構成されている。RTVゴムのマトリックスは、さら
に、触媒と任意に架橋剤を含有している。適切な触媒
は、オクタン酸第一スズまたは約３〜3.5％の白金を含
有する白金−ジビニルテトラメチルジシロキサン錯体の
約0.01〜0.1％である。適切な架橋剤は、０〜40％の1,3
−ジビニルテトラメチルジシロキサン、1,1,3,3−テト
ラメチルジシロキサンまたは1,3,5,7−テトラメチルシ
クロテトラシロキサンである。

超吸収性重合体粒子は、水もしくは他の液体を吸収した
際、半固体状態のままであることが可能で、かつ自重の
少なくとも約10倍の水、一般に自重の少なくとも約100
倍の水、特に自重の少なくとも約200倍の水を吸収する
ことができる粒子である。また超吸収性重合体粒子は、
体液を吸収した際も、半固体状態のままであることが可
能で、かつ自重の少なくとも約５倍の体液、一般に自重
の少なくとも約20倍の体液、特に自重の少なくとも約40
倍の体液を吸収することができる。この発明のこの態様
に使用するのに適した代表的な超吸収性重合体は、ポリ
アクリル酸、変性ポリアクリル酸、カルボキシメチルセ
ルロース、変性カルボキシメチルセルロースおよび架橋
ポリビニルピロリドンである。

局在破壊の程度は、特に、活性物質の、所望の放出速度
によって決定されるが、いずれにしろ、マトリックスを
表面から内方に向かって実質的に均一な速度で確実に崩
壊を進行させるために、他の超吸収性重合体粒子を問題
の流体に近づけることができるように充分なものでなけ
ればならない。マトリックスが含有する超吸収性重合体
の量は、選択された特定の超吸収性重合体の膨潤力とそ
の重合体がマトリックス内に配列されているしかたによ
って変化するが、適切な量は、マトリックスに対して約
５〜75重量％、一般に約10〜50重量％、さらに一般的に
約20〜40重量％である。

この発明の上記の態様に含有される活性物質は上記のど
の物質でもよい。すなわちヒトもしくは家畜用の薬剤、
ビタミンなどの強化剤、消毒剤、脱臭剤または連続的に
水性環境に連続的に投与する他の物質、および医薬的に
活性の粉末、例えば上記のタイプと粒子の大きさのもの
である。活性物質の含有量は、組成物に対して約60重量
％まで、一般に約50重量％までであるが、これより少量
であってもよい。

またこの発明の上記態様の組成物は、マトリックスが浸
食される間、実質的に一定の表面積が暴露されうるよう
な幾何学的形態を有していなければならず、その結果、
活性物質の所望のゼロ次放出もしくは脈動放出がこの組
成物中の活性物質の分布によって達成される。したがっ
て、その特定の幾何学的形態は、上記のどの形態であっ
てもよい。

この発明の上記態様における活性物質は、マトリックス
中に実質的に均一に分散され、この場合、活性物質の実
質的なゼロ次放出が達成される。この態様の組成物も交
互に位置する層をもっていてもよく、この場合、活性物
質の脈動放出が達成される。したがって脈動放出は、上
記の円筒ロッド形を有し、マトリックスからなりそのマ
トリックス中に実質的に均一に分散された活性成分を任
意に含有する層と、活性成分からなりその活性成分が任
意にマトリックス物質中に実質的に均一に分布されてい
る層とからなる、交互に実質的に横断する層で構成され
たこの発明のこの態様の組成物で達成することができ
る。同様に、中空円筒形の組成物は、マトリックスから
なりそのマトリックス中に実質的に均一に分散された活
性物質を任意に含有する層と、活性物質からなりその活
性物質が任意にマトリックス材料中に実質的に均一に分
布されている層とからなる、交互に長さ方向に位置する
層で構成されている。

上記説明のように、交互に位置する層はそれぞれ、２種
以上の異なる活性物質を含有していてもよい。また同様
に、２つの放出パターン（即ちゼロ次および脈動と放出
パターン）を、この発明のこの態様の組成物に組合わせ
てもよく、その結果、１つの活性物質の均一な放出（例
えばかなり低い投与レベルで）が、同じかまたは別の活
性物質の一挙の放出（例えば高い投与レベルで）と交互
に行われる。

この発明のどの態様の組成物も、さらに、例えばカプセ
ルもしくは錠剤の形態の多重単位医薬製剤の製造に用い
ることができる。多重単位の医薬製剤は多数の個々の単
位からなる製剤であって、その個々の単位は、一般にカ
プセルもしくは錠剤の製剤がこれを消化するヒトもしく
は動物の胃の中で崩壊する際に、利用できるようになる
形態で含有されている。したがってこの場合、前記の多
重単位医薬製剤中の個々の単位の少なくともいくつかは
この発明の組成物で構成され、個々の単位は、前記製剤
に組込むことができる大きさである。

この発明の組成物は、所望の実施態様と、問題の組成物
に用いられる物質とによって、医薬工業でそれ自体公知
の方法、または例えば重合体ベースの材料の生産に用い
られている各種の方法で製造することができる。上記の
ように、この発明の組成物の１つの利点は、比較的簡単
で安価な方法で生産できることである。

したがってコーティングなしの組成物は、例えば押出
し、射出もしくは圧縮の成形法で製造することができ、
一方コーティング付きの組成物は、例えばコーティング
を、マトリックスおよび活性物質とともに共押出しする
か、射出成形後に浸漬コーティングするか、または押出
しもしくは射出成形後に、スプレーもしくは浸漬によっ
て溶媒コーティングすることによって製造することがで
きる。

結晶性重合体のマトリックスを有する組成物を製造する
ために、重合体と界面活性剤を、一般に、重合体を溶融
させるのに充分な温度に加熱し攪拌しながら混合して、
実質的に均一な混合物を得る。活性物質がマトリックス
に含有されている場合には、活性物質は、重合体と界面
活性剤の溶融混合物に添加するか、または加熱する前に
混合物に添加される。得られた溶融混合物は、次に、以
下に説明するように例えば押出しもしくは射出成形され
る。活性物質を脈動放出する組成物を製造するために、
活性物質は簡便にマトリックス材料中に含有させること
ができ、活性物質とマトリックス材料の混合物を、例え
ば押出しもしくは射出成形して活性物質なしのマトリッ
クスの層と交互に位置する層を形成させる。

RTVゴムのマトリックスが含有する組成物を製造するに
は、マトリックスの成分すなわちRTVゴム物質、超吸収
性重合体および触媒促進剤および／または架橋剤の成分
が、一般に、室温で攪拌しながら混合され、その後、得
られた混合物が、例えば以下に説明するように押出しも
しくは射出成形される。活性物質は、例えば押出しもし
くは射出成形の前に混合物に添加してもよく、または組
成物の所望の特性によって、例えば別々に押出しもしく
は射出成形してもよい。

例えば円筒ロッド形の組成物を製造するには、活性物質
を含有するマトリックス物質を予め作製したチューブの
中に射出して成形する。あるいは、円筒ロッド形組成物
は、少なくともそれぞれマトリックス材料と活性物質か
らなる交互に位置する層を前記チューブ内に射出するこ
とによって製造することができる。また円筒ロッド形組
成物は、例えば、マトリックス材料をその中に分散させ
た活性物質とともに押出し次いで浸漬コーティングを行
うか、またはａ）マトリックス材料とその中に分散され
た活性物質およびｂ）コーティングを共押出しすること
によって製造することもできる。

また、円筒ロッド形組成物は、コーティングと、活性物
質を含有するマトリックスとを、２成分もしくは多重成
分の射出成形法を含む射出成形法によって製造すること
ができる。射出成形法は、浸食性コーティング、または
マトリックスが浸食されると崩壊もしくは砕けるコーテ
ィング付きの組成物に対して特に適しているが、他の組
成物にも適用できる。一般にコーティングとして機能す
る円筒体を第１工程で例えば鉄製コアのまわりに作製
し、次いで第２工程もしくは多段工程で、鉄製コアを除
去した後、マトリックス材料を射出することによってマ
トリックスを作製する。この方法は、簡単で大量生産に
適切な点で有利である。

中空円筒形の組成物は、例えば押出し法、圧縮成形法も
しくは射出成形法で製造することができる。中空半球形
の組成物は、例えば圧縮成形法または射出成形法で作製
することができる。

共押出し法（円筒ロッド形の組成物製造用）および押出
し法（中空円筒形の組成物製造用）を含む製造法は、こ
の発明の組成物を大量生産するのに簡単で安価な方法で
ある点で特に有利である。共押出し法もしくは押出し法
で作製されるロッドまたはチューブは次に適当な大きさ
の小さなセグメントに切断される。次に組成物は、例え
ば個々の円筒形ロッドまたは中空円筒体の両端を丸めて
仕上げられる。

結晶性重合体を主に用いる、組成物の溶融マトリックス
材料は、一般に、RTVゴムを主体とする組成物のマトリ
ックスよりかなり速く固化する。それ故に、押出し法を
含む方法は、結晶性重合体マトリックスからなる組成物
に対してより適切な場合が多く、一方、RTVゴムのマト
リックスからなる組成物は、一般に、例えば予め作製し
たチューブに材料を射出することによって作製する方が
適切な場合が多い。

この発明に組成物の活性物質の量と寸法と特定の形態
は、勿論、問題の活性物質の性質と、組成物の目標とす
る用途とによって変化する。したがって、この発明の組
成物が医薬的に活性な粉末を放出する組成物の場合に、
ヒトもしくは動物に投与される特定の投与量は、患者の
症状と年齢および治療すべき特定の症状のような要因に
よって決まる。

この発明を、添付図面を参照して、以下に一層充分に説
明する。

第１図は、活性物質を一定放出する、コートされた円筒
ロッド形組成物の断面側面図を示す。この組成物は、マ
トリックス２の中に実質的に均一に分布された活性物質
からなり、一端が開放されているコーティング１で被覆
されている。コーティング１は目標とする放出期間中、
体液のような流体には、実質的に不溶でかつこれらの流
体を透過しない。したがって、マトリックス２は組成物
が用いられる水性媒体の作用で開放端から徐々に浸食さ
れるので、水性相に暴露されるマトリックス２つの表面
積は、時間が経過しても実質的に一定のままであり、活
性物質は一定でかつ厳密に制御された速度で放出され
る。

第２図は、組成物の両端が開放していることを除いて第
１図に示したのと同じ組成物を示し、マトリックス２は
２の各開放端から中央に向かって浸食される。

第３図は活性物質を脈動放出する被覆された円筒ロッド
形組成物の断面側面図を示す。この組成物は交互に横断
する、マトリックス層２と活性物質層３とからなり、コ
ーティング１で被覆され、一端が開放されている。コー
ティング１は目標とする放出期間中、体液のような流体
に実質的に不溶でかつこれら流体を透過しない。したが
ってマトリックス層２は、組成物が用いられる水性媒体
の作用で開放端から徐々に浸食され、マトリックスの連
続している各層２が浸食されるにつれて、活性物質３が
制御された状態で一挙に放出される。またこのような組
成物に両端に開口を設けてもよい。

第４図は２つの活性物質を放出する組成物の断面側面図
を示す。高濃度の活性物質を含有するいくつかの横断層
３が、他の活性物質が低濃度で均一に分布しているマト
リックス２の中に配置され、この組成物は目標とする放
出期間中、体液のような流体には実質的に不溶でかつこ
れら流体を透過しないコーティング１被覆されている。
マトリックス２に含有されている活性物質は実質的に均
一な速度で放出され、層３に含有されている活性物質は
一挙に放出される。

第５図は中空円筒形の組成物を示す。この組成物には活
性物質がマトリックス中に実質的に均一に分布されてい
る。マトリックスは中空円筒体の内表面１と外表面２の
両方から浸食されるので、水性相の流体に暴露される表
面積は、時間が経過しても実質的に一定のままであり、
その結果、活性物質の実質的にゼロ次の放出が達成され
る。

第６図は中空半球形の組成物を示し、その活性物質は、
マトリックス中に実質的に均一に分布している。マトリ
ックスは、中空半球体の内表面１と外表面２の両方から
浸食されるので、水性相の流体に暴露される表面積は時
間が経過しても実質的に一定のままであり、そのため活
性物質の実質的にゼロ次の放出が達成される。

第７図は錠剤形の組成物を示し、活性物質はマトリック
ス中に実質的に均一に分布している。マトリックスは、
主として２つの比較的大きな平坦面から浸食されるの
で、水性相の流体に暴露される表面積は時間が経過して
も実質的に一定のままであり、その結果、活性物質の実
質的にゼロ次の放出が達成される。

第８図は活性物質を含有するマトリックス１より実質的
に低い速度で浸食されるコーティング２を有する円筒ロ
ッド形組成物の断面側面図で示す。流体中にある期間存
在すると、マトリックス１が各末端から４まで浸食さ
れ、一方比較的ゆっくりと浸食されるコーティング２が
３まで浸食される。

この発明をさらに下記実施例で開示するが、この発明を
限定するものではない。

実施例１ パテントブルーを、溶融したポリエチレングリコール
（PEG）20,000のマトリックス材料と充分に混合した。
最終生成物のマトリックスには、25％のパテントブルー
と75％のPEG20,000を含有させた。温度が高いうちに、
そのマトリックスを内径4mmの予め作製したシリコーン
チューブに注射器で押出し、次いで放冷した。チューブ
を長さが約2cmのセグメントに切断し、活性物質の放出
が起こる開口を、その剤形のどちらの末端にも残す。合
成尿（1.94％尿素、0.8％MgSO₄、0.11％CaCl₂、97.1％
水）中での浸食速度を３日間にわたって測定したところ
4mm/24hであった。

実施例２ 90％のPEG20,000と10％のPEG400モノステアレート（HLB
値11.5）とからなるマトリックス材料を用いること以
外、実施例１に記載したのと同じしかたで、75％のマト
リックス材料と25％のパテントブルーを含有するセグメ
ントを作製した。合成尿中の浸食速度は８日間測定し
て、一定の1.3mm/24hであった。

PEG20,000とその中に分散したPEG400モノステアレート
からなる連続結晶相が存在することを50〜125Xの倍率で
顕微鏡にて見ることができた。このモノステアレート脂
溶性のブルー色の着色剤で着色したので容易に目視する
ことができた。PEG400モノステアレートは、重合体の結
晶全体に実質的に均一に分布し、同時に、結晶内と結晶
間の割れ目と界面に充填され、それらを修復する。

実施例３ 10.8gのPEG35,000と3.6gのPEG400モノステアレートを、
溶融するまで60〜80℃で加熱しながら混合した。9.6gの
微晶質のテオフィリンを、溶融マトリックス材料と混合
して、均一に分布させた。得られた溶融マトリックス
を、内径が6mmの予め作製したテフロンチューブ内に押
出して放冷した。冷却したマトリックスを次にチューブ
からピストンで押し出し、得られたロッドを20％のポリ
ウレタン［エスタン（Estane）5712F30］のアセトン溶
液で被覆した。次に、被覆されたロッドを長さ20mmのセ
グメントに切断した。

得られた剤形からのテオフィリンの放出は、その剤形
を、合成腸液［レボリト（Revolyt）；組成物:22mmol/
の炭酸水素イオン、15mmol/のカリウムイオン、60m
mol/の塩素イオン、3mmol/のマグネシウムイオン、
67mmol/のナトリウムイオンおよび3mmol/の硫酸イ
オン］の100ml（34g/）中に浸漬し、37℃で28時間、
オービタルシェーカー上で一定振盪させる（64rpm）こ
とによって測定した。試料を２時間毎に採取して、Perk
in Elmer HPLC装置の高性能液体クロマトグラフィ（HPL
C）で測定した。

これらの条件下での、テトフィリンの放出量の測定値は
以下の通りであった。

放出時間（時間、hr） 放出量（μmol/） 0−2 1380 2−4 1220 4−６ 940 6−22 6520（＝815/2h） 22−24 1055 24−26 850 26−28 810 同じ条件下でのマトリックスの浸食速度は、剤形のいず
れの末端でも0.44mm/hであった。

実施例４ 25％のPEG35,000、12.5％のPEG10,000および12.5％のPE
G400モノステアレートを、60〜80℃で加熱しながら混合
し、生成した溶融混合物に49％の硫酸ゲンタマイシン
（粉末）と１％のタルトラジンを添加して均一に分布さ
せた。溶融マトリックスを、内径5mmの予め作製したテ
フロンのチューブに押出し放冷した。次いでそのチュー
ブを長さ20mmのセグメントに切断した。

得られた剤形からの硫酸ゲンタマイシンの放出量は、放
出量をBeckman DU−Ｒ分光光度計を用いて430mmにて分
光測定したことを除いて実施例３に記載したのと同様に
して測定した。

硫酸ゲンタマイシンの放出量は10時間の期間にわたって
測定した結果、10〜15mg/hであり、マトリックスの浸食
速度は1mm/hであった。

実施例５ 36％のPEG35,000と24％のPEG400モノステアレートを60
〜80℃で加熱しながら混合し、生成した溶融混合物に、
39％の硫酸ゲンタマイシン（粉末）と１％のパテントブ
ルーＶを添加して、均一に分布させた。得られた溶融マ
トリックスを内径5mmの予め製造されたテフロンチュー
ブ内に押出して放冷した。次にチューブを長さ20mmのセ
グメントに切断した。

得られた剤形からの硫酸ゲンタマイシンの放出量を、63
8nmで測定したことを除いて実施例４に記載したの実質
的に同様にして測定した結果、８時間にわたって10〜14
mg/hであった。

実施例６ マトリックス材料としてのPEG35,000とPEG400モノステ
アレートと、活性物質としての硫酸ネオマイシンを用い
た以外は、実施例５に記載したのと類似の方法により、
33.3％のPEG35,000、33.3％のPEG400モノステアレー
ト、32.3％硫酸ネオマイシンおよび１％タルトラジンを
含有するチューブセグメントを作製した。

得られた剤形からの硫酸ネオマイシンの放出量は実施例
４に記載したのと同様にして測定した結果、８〜10mg/h
であり、マトリックスの浸食速度はいずれの末端でも2m
m/6hであった。

実施例７ エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共重
合体［ICI社由来のSynperonic（シンパロニック）Ｆ−8
8］の8gと、ポリエチレングリコール400モノステアレー
トの2gとを、60〜80℃で加熱しながら溶融するまで混合
した。2gのパテントブルーＶを溶融マトリックス材料と
混合し、得られた混合物を予め作製したテフロンチュー
ブ（直径4mm）中に押出し放冷した。次にチューブを切
断して20mm長のセグメントに切断し、両端を開放したま
まとした。合成尿内で浸食速度を測定した結果８日間に
わたって一定で1.2mm/24hであった。

実施例８ 0.38gのD6210（Petrarchから入手した1,3−ジビニルテ
トラメチルシロキサン）を、4gのメチルヒドロ−ジメチ
ルシロキサン共重合体（Petrarchから入手したPS123）
と常温で混合した。得られた混合物に3gのサルソルブ84
（Salsorb84）（変性ポリアクリル酸、粒径90〜850μ
ｍ、容量（0.9％NaCl中）:45g/g、Allied Colloids Lt
d.から入手）を添加し、次いで4.72gのエリスロマイシ
ンエストレートと、0.4gの触媒溶液（10％の環式ビニル
メチルシロキサンと90％のビニルジメチル基を末端基と
するポリジメチルシロキサンの混合物）と、１％のパテ
ントブルーとを添加して混合した。得られたマトリック
ス混合物を、内径6mmの予め作製したテフロンチューブ
中に押出し、室温で４時間硬化させた。次いでチューブ
を20mm長のセグメントに切断した。

得られた剤形からのエリスロマイシンエストレートの放
出量を、100mlの合成胃液（ペプシン−HCl、pH3）（上
記の合成腸液を緩衝液として添加）中に剤形を浸漬する
こと以外実施例３に記載したのと同様にして測定した。

パテントブルーを指示薬として用いて測定した結果、エ
リスロマイシンエストレートの放出量は９〜10mg/hであ
ったが24時間で約7mg/hまで減少した。同じ条件下でマ
トリックスの浸食速度は16.5mm/24時間であった。

実施例９ 0.19gの1,3−ジビニルテトラメチルシロキサン（Petrar
chから入手したD6210）を、2gのメチルヒドロ−ジメチ
ルシロキサン共重合体（Petrarchから入手したPS123）
と室温で混合した。得られた混合物に5gのカルボキシ−
メチル−セルロース（Aqualonから入手したA250）を添
加し、次いで5gの硫酸ゲンタマイシンと、0.4gの触媒溶
液（0.03％の白金を含有する、10％の環式ビニルメチル
シロキサンと90％のビニルジメチル基を末端基とするポ
リジメチルシロキサンの混合物）とを混合した。得られ
たマトリックスを内径4mmの予め作製したテフロンチュ
ーブに押出し、室温で２時間硬化させた。次いでチュー
ブを20mm長のセグメントに切断した。

合成胃液中の硫酸ゲンタマイシンの放出量を実施例８と
同様にして測定した結果、1.3mg/hであった。マトリッ
クスの浸食速度は6mm/24hであった。

実施例10 種々の組成物による比較実施例 ａ）溶融PEG10,000を予め作製したテフロンチューブ
（直径4mm）に押出するこにとよって、純品のPEGを含有
する組成物を作製した。冷却後、マトリックスをピスト
ンによってチューブから取り出して得られたロッドを20
％ポリウレタン（エスタン5712F30）のアセトン溶液で
コートした。コートされたロッドを次に、10mm長のセグ
メントに切断した。合成腸液（実施例３）中のPEGの浸
食速度は4mm/hであった。

ｂ）PEGがPEG35,000であること以外、上記のａ）と同様
にして、組成物を作製して浸食速度を測定した。浸食速
度は1.8mm/hであった。

ｃ）95％のPEG35,000と５％のPEG400モノステアレート
の混合物を溶融し、予め作製した直径6mmのテフロンチ
ューブを用い、上記のａ）と同様にして、コートしたロ
ッドを作製した。合成腸液中での浸食速度を測定した結
果1.45mm/hであった。

ｄ）75％のPEG35,000と25％のPEG400モノステアレート
の混合物を溶融した。デキストリンを充填剤として組成
物の合計重量に対して40％の量で添加した。得られた混
合物を予め作製したテフロンチューブ（直径10mm）に押
出し、上記ａ）と同様にしてコートしたロッドを作製し
た。合成腸液中での浸食速度の測定値は0.34mm/hであっ
た。

ｅ）75％のPEG35,000と25％のPEG400のモノステアレー
トの混合物を溶融した。溶融した混合物に、充填剤とし
てのデキストリンと活性物質としてのモルヒネ・塩酸の
混合物を添加したが、デキストリンとモルヒネ・塩酸の
量は組成物の合計重量に対して40％であった。3.55％の
モルヒネ・塩酸を含有する組成物を予め作製したテフロ
ンチューブ（直径6mm）に押出した。得られたロッドを
上記ａ）と同様にしてコートし、10mm長のセグメントに
切断した。モルヒネ・塩酸の合成腸液中での放出量をHP
LCで測定した結果、10時間にわたって1mg/hであり、浸
食速度は0.43mm/hであった。

ｆ）モルヒネ・塩酸の含量が9.54％であることを除い
て、上記ｅ）と同様にして組成物を作製した。モルヒネ
・塩酸の合成腸液中での放出量は、HPLCで測定した結果
10時間にわたって3mg/hであり、浸食速度は0.48mm/hで
あった。

ｇ）75％のPEG35,000と25％のPEG400モノステアレート
の混合物を溶融し、3.55％の量のタルトラジンを混合し
た。混合物を予め作製したテフロンチューブ（直径6m
m）に押出し、上記ａ）と同様にしてコートし、12mm長
のセグメントに切断した。合成腸液中の浸食速度は、４
時間にわたって各末端から一定の1.5mm/hであった。

ｈ）10.5gのPEG35,000と3.5gのPEG400モノステアレート
を溶融し、混合した。6.0gのメトトレキサートを添加し
て、52.2％のPEG35,000、17.5％のPEG400モノステアレ
ートおよび30％のメトトレキサート（MTX）からなる混
合物を得た。溶融混合物を予め作製したテフロンチュー
ブ（直径4mm）に押出し、上記ａ）と同様にしてコート
されたロッドを作製した。合成尿（実施例１）中のMTX
の放出量をHPLCで測定した結果10時間にわたって一定の
1.5mg/hであり、浸食速度は0.5mm/hであった。

ｉ）5.4gのPEG35,000と1.8gのPEG400モノステアレート
を溶融し、4.8gのデキストリン／タルトラジン（99:1）
を混合した。得られた混合物を予め作製したテフロンチ
ューブ（直径6mm）に押出し、上記ａ）と同様にしてコ
ートした。合成腸液中での浸食は、430nmの波長によっ
て分光光度計で測定した結果、12時間にわたって0.34mm
/hであった。

ｊ）1gのPEG35,000、0.5gのPEG400モノステアレート、
および1gのモノグリセリドとジグリセリドのジアセチル
化酒石酸エステル（Grindsted Products、デンマークか
ら入手のDat−Ｓ）をともに溶融した。次いで2.5gのス
クラルファートを添加し、得られた混合物を予め作製さ
れたテフロンチューブ（直径6mm）に押出した。合成腸
液内での浸食を測定した結果、８時間で1mmであった。

ｋ）ジアセチル化酒石酸エステルを使用しないことを除
いて、ｊ）と同じ組成物を作製した。4gのPEG35,000と2
gのPEG400モノステアレートを溶融させ、得られた溶融
混合物に4gのスクラルファート（sucralfate）を添加し
た。得られた混合物を予め作製したテフロンチューブ
（直径6mm）に押出し、上記ａ）と同様にしてコートし
た。合成腸液中での浸食は８時間で2mmより大きかっ
た。

ｌ）5gのPEG35,000を溶融し、予め作製したテフロンチ
ューブ（直径6mm）に押出した。チューブの一端を、10
％のタルトラジンを含有する溶融PEG1500に浸漬した。
組成物をチューブから取出し、エスタンF30でコート
し、その一端をPEG1500とタルトラジンの混合物に浸漬
してコートした。次いで、得られた組成物を7.5mm長に
切断した。合成腸液中で浸食させたところ、４時間後
に、液が黄色に着色し、その時の浸食速度は約1.9mm/h
であった。

ｍ）2.25gのPEG35,000と0.75gのPEG400モノステアレー
トを溶融し、2gのデキストリンを添加した（40％デキス
トリン）。得られた混合物を予め作製したテフロンチュ
ーブ（直径6mm）に押出した。上記ｌ）の方法にしたが
って、一端をPEG1500＋タルトラジンでコートした3.5mm
長のロッドを作製し、次にこれを合成腸液中で浸食させ
た。８時間後に黄色に着色したが、その時の浸食速度は
約0.23mm/hであった。

実施例11 ロッドを長さ12mmのセグメントに切断することを除い
て、実施例３に記載したのと同様にして組成物を製造し
た。得られたロッドは、195mgのPEG35,000、65mgのPEG4
00モノステアレート、および170mgの微結晶性のテオフ
ィリンを含有していた。実施例３に記載したのと同様に
して測定した生体外での浸食速度は1mm/hであった。こ
れは１時間当たり約15mgのテオフィリンが放出されてい
ることに相当する。放出されたテオフィリンの正確な量
をHPLCで測定したが結果は以下のとおりである。

放出期間（hr） 放出量（μmol/） ０−２ 2575 ２−４ 1740 ４−６ 1645 ６−８ 1740 この組成物からのテオフィリンの生体内放出量を、６名
の患者［３名の男性と３名の女性、年齢18〜42才（平均
年齢30歳）、体重63〜85kg（平均体重66kg）、被検患者
はすべて気管支ぜんそくにかかっていると診断されてい
た］について試験した。

最初の投与は、朝食前（すなわち断食状態で）、患者
に、２単位の組成物（340mg）のテオフィリンを100mlの
液体とともに与えた。第２投与は、少なくとも３日後の
朝に、5mg/kg理想体重の投与量で、テオフィリンを10分
間かけて静脈注射（Theo−Dur 20mg/ml）することによ
って行い、個々の患者のテオフィリンの血清半減期を測
定した。経口投与して、静脈血の試料を0,1,2,3,4,5,6,
8,10,12,14,16および24時間後に採取した。血清試料を
静注後、0,15,30,60および90分後、ならびに2,3,5,7,9
および11時間後に採取した。血液試料の血清部分を−20
℃で直ちに凍結し、２週間後に分析するまで凍結したま
まで保管した。血清中のテオフィリンの量を、±５％の
精度でHPLCによって検定した。個々の患者の、測定した
血清中濃度値と血清中半減期の計算値とを下記表に示
す。

実施例12 実施例10e）の組成物からのモルヒネ塩酸の生体内放出
量を、２名の被検者［いずれも健康な40歳の男性、体重
85kg（１号患者）および65kg（２号患者）］で試験し
た。10mgのモルヒネ塩酸を含有する組成物を、朝食を取
って２時間後に100mlの液体とともに投与した。モルヒ
ネ塩酸の血清中濃度を、静脈血試料を採取して、１時間
毎に測定し、次いで次の日まで冷却して保管し、その
時、血清部分を分離して−20℃で凍結した。モルヒネ塩
酸の血清中濃度を、RIAS法を用いて３週間後に分析し、
遊離のおよび接合したモルヒネ塩酸の両者を、±５％の
精度と2ng全モルヒネ塩酸/ml血清の感度で測定した。以
下のようなモルヒネ塩酸の血清中濃度が見出された。

実施例13 18％のPEG20,000,27％のPEG35,000および15％のPEG400
モノステアレートを65〜75℃で加熱しながら混合し、生
成した溶融マトリックス物質に40％の硫酸ゲンダマイシ
ンを添加し、均一に分布するまで混合した。得られた溶
融混合物を予め作製したテフロンチューブ（直径4mm）
内に押出して放冷した。次に、得られたロッドをピスト
ンを用いてチューブから押出し、ロッドを長さが15mmも
しくは30mmのピースに切断し、エスタン30の20％溶液に
浸漬してコートしたが、一端はコートしないで残した。
得られた組成物からの硫酸ゲンタマイシンの放出量を、
硫酸ゲンタマイシンを検定するために生物学的寒天孔拡
散法（biological agar hole diffusion method）を用
いて、実施例３に記載したのとほぼ同様にして生体外で
測定した。硫酸ゲンタマイシンの放出量は、14mg/72hrs
であった。

組成物の開放末端からの浸食速度の測定結果は1mm/24hr
sであったが、これは硫酸ゲンタマイシンの放出量、5mg
/24hrsに相当する。

上記組成物を、泌尿器用バルーンカテーテル（Ruch,ZF,
5ml、サイズ12）の先端に接着した。その先端の直径
は、該カテーテルの直径と同じであり、組成物の長さは
30mmであった。

生体内の放出量を、動物モデルで試験した。SPR Danish
landrace XY Yorkshire LYY系の雌ブタ（体重22Kg）を
用いた。尿を集めるために、このブタをステンレス鋼ト
レー付きのワイヤメッシュケージに収納した。ブタがセ
ダペロン（Sedaperone）（i.m.）とヒプノジル（Hypnod
il）（i.p.）で麻酔されている間に、上記カテーテルを
膀胱に導入した。その時に唾液分泌を防止するためアト
ロピン（i.m.）を投与した。尿を20mlづつ、24時間毎に
トレーから集め、硫酸ゲンタマイシンの尿中濃度を生物
学的寒天孔拡散法を用い、0.2μｇ硫酸ゲンタマイシン/
mg尿の感度で測定した。硫酸ゲンタマイシンの濃度は次
のとおりであった。

μｇ硫酸ゲンタマイシン/ml尿 0〜24hrs 1.75 24〜48hrs 1.40 48〜72hrs 1.55 ４日目に解剖したところ膀胱の外側にわずかな出血があ
った。膀胱と尿道の粘膜は正常であることが分った。

実施例14 上記実施例13と同様のブタを用いる動物実験を、同じ組
成物を用いて繰り返した。この実験ではArgyleシリコー
ンバルーンカテーテル（12ch,5ml、ロット番号027603）
を用いた。各カテーテルには円筒形で15mm長の組成物を
取付けたが、先端の直径はカテーテルの直径と同じであ
った。実験は７日間続けた。２頭のブタ（体重20Kgと21
Kg）を用いた。硫酸ゲンタマイシンの下記の濃度が分っ
た。

カテーテルからの硫酸ゲンタマイシンの放出は、１号ブ
タでは５日間からはおそらく阻止されたものと思われ
る。というのはカテーテルを７日目に取出したときに、
組成物は1/2に減っていただけであったからである。

８日目に解剖したところ、１号ブタの三角領域中の粘膜
組織に刺激の徴候があった。これは膀胱中のカテーテル
の先端が存在することによっておそらく起こったもので
ある。２号ブタでは、膀胱粘膜と尿道の粘膜は正常であ
ることが分った。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特表 昭61−502759（ＪＰ，Ａ) 「医薬品開発基礎講座▲ＸＩ▼，薬剤製 造法（上）」津田恭介外１名編，昭和46年 ７月10日初版発行，（株）地人書館，Ｐ. 135〜６，149

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の必須成分ａ）,b）,c）、 ａ）少なくとも約20,000ダルトンの分子量を有する結晶
   性ポリエチレングリコール重合体のマトリックスと、 ｂ）上記結晶性重合体と非イオン系乳化剤に対して２〜
   50重量％の量で、上記結晶性ポリエチレングリコールマ
   トリックスに分散した非イオン系乳化剤もしくはその混
   合物（但し上記非イオン系乳化剤は、上記結晶性ポリエ
   チレングリコール重合体と相容性の少なくとも１つの領
   域を有し、かつ脂肪酸エステル類または脂肪族アルコー
   ルエーテル類である）と、 ｃ）実質的に均一に上記結晶性ポリエチレングリコール
   マトリックスに分散しおよび／または組成物内の幾何学
   的に十分に区画された領域に位置する少なくとも１種の
   活性物質と、 任意にマトリックスに分散された充填剤とからなる 組成物の１つの表面層の、実質的に一定でpH独立の速度
   の侵食によって、水性相中に活性物質を制御放出する組
   成物。
2. 【請求項２】前記結晶性ポリエチレングリコールが、約
   20,000〜約500,000ダルトン、一般に約20,000〜約100,0
   00ダルトン、さらに一般に約20,000〜約50,000ダルトン
   および特に約20,000〜約35,000ダルトンの分子量を有す
   る請求項１に記載の組成物。
3. 【請求項３】活性物質が、ヒトもしくは家畜用の薬物、
   ビタミンまたは他の栄養強化剤、消毒薬、脱臭剤、また
   は水性環境に連続的に投与されるその外の物質である請
   求項１または２に記載の組成物。
4. 【請求項４】活性物質が医薬的に活性の粉末である請求
   項１〜３のいずれか１つに記載の組成物。
5. 【請求項５】医薬的に活性の粉末が、約0.1μｍ〜約500
   μｍ、一般に約0.5μｍ〜約300μｍ、さらに一般に約１
   μｍ〜約200μｍ、特に約５μｍ〜約100μｍの粒径を有
   する請求項４記載の組成物。
6. 【請求項６】活性物質が、組成物中約60重量％まで、一
   般的に約50重量％までの量存在する請求項１〜５のいず
   れか１つに記載の組成物。
7. 【請求項７】非イオン系乳化剤が、12〜24の炭素原子、
   一般に12〜20の炭素原子からなる炭素鎖を有する脂肪酸
   エステルおよび／または脂肪族アルコールエーテル、
   （例えば、パルミチン酸またはステアリン酸のエステル
   および／またはパルミチルアルコールまたはステアリル
   アルコールのエーテル、および／またはポリエチレング
   リコールのエステルもしくはエーテルのようなポリグリ
   コールのエステルもしくはエーテル、および／またはソ
   ルビタンのエステルもしくはエーテルのような糖のエス
   テルもしくはエーテル、および／またはポリエチレング
   リコールステアレート）からなる請求項１〜６のいずれ
   か１つに記載の組成物。
8. 【請求項８】非イオン系乳化剤が、結晶性重合体と非イ
   オン系乳化剤の、約５〜50重量％、一般に約10〜40重量
   ％、さらに一般に約15〜35重量％、例えば約20〜30重量
   ％の量で存在する請求項１〜７のいずれか１つに記載の
   組成物。
9. 【請求項９】マトリックスが侵食されている間に、実質
   的に一定の表面積が、暴露されうるような幾何学的形態
   例えば円筒形ロッドの形状を有し、かつ目的とする放出
   期間中は、体液のような液体に実質的に不溶性でかつこ
   のような液体が透過できないコーディングを有し、この
   コーディングが一端もしくは両端に開口を有する請求項
   １〜８の何れか１つに記載の組成物。
10. 【請求項１０】コーティングが１以上の実質的に水溶性
    の結晶性重合体と非イオン系乳化剤とのマトリックスか
    らなり、このコーティングが、活性物質を含有するマト
    リックス物質より著しく低速で水溶相に侵食されるコー
    ティングであり、そのため組成物が侵食されている間
    に、活性物質を含有するマトリックスの実質的に一定面
    積が暴露され、コーティングは、活性物質を含有するマ
    トリックスが侵食されている際に実質的に侵食される請
    求項９記載の組成物。
11. 【請求項１１】コーティングが、そのマトリックスが侵
    食された後に崩壊するかまたは砕けるコーティングであ
    る請求項９記載の組成物。
12. 【請求項１２】中空円筒形、中空半球形、錠剤もしくは
    板の形態の請求項９記載の組成物。
13. 【請求項１３】組成物が、 ａ）少なくとも約20,000ダルトの分子量を有する結晶姓
    ポリエチレングリコール重合体のマトリックスと任意に
    このマトリックスに分散された充填剤、 上記結晶性重合体と非イオン系乳化剤に対して２〜50に
    重量％の量で、上記結晶性ポリエチレングリコールマト
    リックスに分散した非イオン系乳化剤もしくはその混合
    物（但し、非イオン系乳化剤は、上記結晶性ポリエチレ
    ングリコール重合体と相容性の少なくとも１つの領域を
    有し、脂肪酸エステル類または脂肪族アルコール類であ
    る）、 任意に、上記結晶性ポリエチレングリコールマトリック
    スに実質的に均一に分離された少なくとも１つの活性物
    質、 ｂ）少なくとも約20,000ダルトンの分子量を有する結晶
    性ポリエチレングリコール、この結晶性重合体と非イオ
    ン系乳化剤に対して２〜50重量％の量で結晶性ポリエチ
    レングリコールに分散された非イオン系乳化剤またはそ
    の混合物（但しこの非イオン系乳化剤は、上記結晶性ポ
    リエチレングリコール重合体と相容性である少なくとも
    １つの領域を有し、脂肪酸エステル類または脂肪族アル
    コールエーテル類である）と任意に充填剤とからなるマ
    トリックスに任意に均一に分散された活性物質、 とからなる実質的な積層ａ）とｂ）からなり、組成物
    は、円筒形ロッドの形状で、目的とする放出期間中は、
    体液のような液体に実質的に不溶でかつこのような液体
    が透過できないコーティングを有し、このコーティング
    が一端もしくは両端に開口を有し、 組成物は、 （ｉ）層ａ）の結晶性重合体マトリックスが、それに均
    一に分散された活性物質からなる際および／また層ｂ）
    の活性物質が、結晶性重合体マトリックスに実質的に均
    一に分散された際、活性物質の実質的ゼロ次の放出をさ
    せ、 および／または（ii）層ｂ）中の活性物質が結晶性重合
    体マトリックスに均一に分散されていない際、層ｂ）中
    の活性物質の厳密に調節された脈動放出をさせるよう適
    用、されてなる請求項１による組成物。
14. 【請求項１４】交互に横断する層がそれぞれ、２種以上
    の異なる活性物質からなる請求項13記載の組成物。
15. 【請求項１５】活性物質が鎮痛剤である請求項１〜14の
    何れか１つに記載の組成物。
16. 【請求項１６】少なくとも約20,000ダルトンの分子量を
    有する結晶性ポリエチレングリコール重合体と、結晶性
    重合体と非イオン系乳化剤に対して２〜50重量％の量で
    の非イオン系乳化剤もしくはその混合物（但しその界面
    活性剤は、結晶性重合体と相容性の少なくとも１つの領
    域を有し、かつ脂肪酸エステル類または脂肪族アルコー
    ルエーテル類である）と、少なくとも１種の活性物質、
    および任意に充填剤を組合わせて、 結晶性重合体の相に分散された非イオン系乳化剤もしく
    はその混合物と、実質的に均一に、結晶性重合体の相に
    分散されおよび／または組成物内の幾何学的に境界がは
    っきりした領域内に位置する活性物質とからなるマトリ
    ックスを形成することからなり、その際結晶性重合体と
    非イオン系乳化剤とを、重合体を溶融させるのに十分な
    温度で加熱して、攪拌しながら混合して、実質的に均一
    な混合物を得、活性物質を、重合体と非イオン系乳化剤
    の溶融混合物に添加するか、または、加熱前に該混合物
    に添加して、得られた混合物を例えば、押出法、共押出
    法、射出成形法または圧縮成形法で成形、冷却されるこ
    とからなる組成物の１つの表面層の実質的に一定でpH独
    立の速度の侵食によって水性相中に活性物質を制御放出
    する組成物の製造方法。
17. 【請求項１７】コーティングをマトリックスおよび活性
    物質とともに共押出しするか、またはマトリックスと活
    性物質を射出成形、圧縮成形もしくは押出成形し、次い
    でスプレー、もしくは浸漬して浸漬コーティングもしく
    は溶媒コーティングを行うことによって、組成物を成形
    する請求項16記載の方法。
18. 【請求項１８】コーティングが、１種以上の実質的に水
    溶性の結晶性重合体のマトリックスと１種の非イオン系
    乳化剤とからなり、このコーティングが活性物質を含有
    するマトリックス物質より実質的に低速度で水性相に侵
    食されるコーティングであり、そのため、組成物が侵食
    されている間、活性物質を含有するマトリックスの実質
    的に一定の面積が暴露され、その結果、コーティング
    は、活性物質を含有するマトリックスが浸食されている
    ときに実質的に浸食される請求項16または17に記載の方
    法。
19. 【請求項１９】組成物が、 ａ）少なくとも約20,000ダルトンの分子量を有する結晶
    性ポリエチレングリコール重合体のマトリックスと任意
    にこのマトリックスに分散された充填剤、 上記結晶性重合体と非イオン系乳化剤に対して２〜50重
    量％の量で、上記結晶性ポリエチレングリコールマトリ
    ックスに分散した非イオン系乳化剤もしきはその混合物
    （但し、非イオン系乳化剤は、上記結晶性ポリエチレン
    グリコール重合体と相容性の少なくとも１つの領域を有
    し、脂肪酸エステル類または脂肪族アルコール類であ
    る）、 任意に、上記結晶性ポリエチレングリコールマトリック
    スに実質的に均一に分離された少なくとも１つの活性物
    質、 ｂ）少なくとも約20,000ダルトンの分子量を有する結晶
    性ポリエチレングリコール、この結晶性重合体と非イオ
    ン系乳化剤に対して２〜50重量％の量で結晶性ポリエチ
    レングリコールに分離された非イオン系乳化剤またはそ
    の混合物（但しこの非イオン系乳化剤は、上記結晶性ポ
    リエチレングリコール重合体と相容性である少なくとも
    １つの領域を有し、脂肪酸エステル類または脂肪族アル
    コールエーテル類である）と任意に充填剤とからなるマ
    トリックスに任意に均一に分散された活性物質、 とからなる実質的な積層ａ）とｂ）を交互に注入または
    押出して、円筒形ロッドの形状で、目的とする放出期間
    中は、体液のような液体に実質的に不溶でかつこのよう
    な液体が透過できないコーティングを有し、このコーテ
    ィングが一端もしくは両端に開口を有し、 （ｉ）層ａ）の結晶性重合体マトリックスが、それに均
    一に分散された活性物質からなる際、および／また層
    ｂ）の活性物質が、結晶性重合体マトリックスに実質的
    に均一に分散された際、活性物質の実質的ゼロ次の放出
    をさせ、および／または（ii）層ｂ）中の活性物質が結
    晶性重合体マトリックスに均一に分散されていない際、
    層ｂ）中の活性物質の厳密に調節された脈動放出をさせ
    るよう適用、 されてなる組成物を形成することからなる請求項16によ
    る方法。
20. 【請求項２０】請求項16〜19の何れかによって作られた
    組成物の個々の単位を複合にして、カプセルまたは錠剤
    の形に活性物質を制御放出する多重単位医療製剤にされ
    る請求項16〜19の何れか１つによる方法。
21. 【請求項２１】活性物質が鎮痛剤である請求項16〜20の
    何れか１つによる方法。