JPH0759497B2 - 有効剤を投与するための速度制御投与装置 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は薬剤受容者に有効剤を速度制御投与するための
新規で有用な投与装置に関する。更に詳しくは、本発明
は熱感応性有効剤組成物を含有する内腔を囲繞する壁と
液体放出要素から成る投与装置に関する。本発明はまた
投与装置製造に有用な積層体にも関する。

発明の背景 かなり制御された速度で長時間にわたつて有効剤を投与
できる投与装置は医学及び獣医学の調剤分野で以前から
必要とされている。例えば、錠剤のような通常の剤形で
投与した場合に治療効果の最大時間がごく数時間にすぎ
ないような薬物の治療効果最大時間を高める必要があ
る。このような通常の剤形を用いる患者または病気の動
物には頻繁に繰り返して、投薬しなければならない。更
に投与間隔中に血中に治療レベルは代謝活性のために低
下し、実際に効果が無くなるようなレベルになる。この
ように、頻繁に投与する結果、治療に用いられる薬物レ
ベルは投与間に変動する。通常何らかの物理的性質のた
めに放出されにくい有効剤を放出する投与系も必要とさ
れている。例えば水性液体中に不溶な有効剤は溶液を形
成せず、従つて先行技術の投与装置から溶液として放出
されることができないので放出が困難である。さらにま
た多くの有効剤は脂溶性を示しこのような有効剤を通常
の剤形から放出することは困難である。

発明の目的 本発明の主な目的は先行技術において周知の緊急の必要
性を満たすような、有効剤を投与するための新規でかつ
有用な投与装置を提供することである。

さらに、本発明の他の目的は、有効剤を制御された速度
で長期間にわたつて投与することによつて、先行技術の
剤形に伴う欠点を克服することができるような投与装置
を提供することである。

さらに、本発明の他の目的は接続投与が困難であるよう
な有効剤を投与するための、液状使用環境において自己
充足性、自己開始性及び自己動力性である投与装置を提
供することである。

さらに本発明の他の目的は、有効剤を含有する熱感応性
・感受性手段と、投与装置から有効剤を放出するための
容積排除駆動手段とから成る内腔を囲繞する壁を含む投
与装置を提供することである。

さらに本発明の他の目的は、（１）壁の少なくとも１部
が液体に対して透過性である組成物から構成されている
壁、（２）ハウジング、（３）有効剤含有熱感応性組成
物及び（４）薬剤放出手段を含み、溶融または軟化、液
化して半固体等になる熱感応性組成物と、液体を吸収し
て、熱感応性組成物が最初に占めていた部分の空間を占
有し、有効剤放出壁内手段（５）を通して熱感応性組成
物を押出す溶質との物理−化学的複合作用によって有効
剤を投与する投与装置を提供することである。

さらに本発明の他の目的は、使用環境から吸収した熱エ
ネルギーの存在下で軟化して、投与装置から長時間にわ
たつて放出され得る無毒の放出可能組成物を形成する熱
感応性、親油性の薬剤学的に受容できるキヤリヤに含ま
れる有効剤を放出し得る投与装置を提供することであ
る。

さらに本発明の他の目的は、少なくとも２種類の成分と
少なくとも１種類の薬物を含み、混血動物レシピエント
の体温とほぼ等しい融点を有し、該温度において投与装
置から放出され得る熱感応性共融組成物を含む投与装置
を提供することである。

さらに本発明の他の目的は、不溶性から溶解性までの薬
物を含む熱感応性親油性、熱感応性疎水性また熱感応性
親水性組成物を収容する内部カプセルから成り、該熱感
応性組成物が生物学的使用環境に存在するエネルギー入
力に反応してその形状を変え、投与装置から有効投与さ
れるために放出可能になる投与装置として製造した、投
与系を提供することである。

さらに本発明の他の目的は、熱感応性組成物と液体利用
要素を含み、該組成物が水性環境において不溶性であ
り、動物に投与され得る非水性放出キヤリヤに含まれて
投与装置中に収容され得る、動物に有効剤を投与するた
めの投与装置を提供することである。

さらに本発明の他の目的は、動物に有効剤を投与するた
めに有用な投与装置として設計された投与装置を提供す
ることである。

本発明の他の目的、特徴及び利点は、添付図面と特許請
求の範囲に関連した、明細書の次の詳細な説明から、当
業者に明らかであろう。

図面の詳細な説明 次に本発明による種々な投与装置の実施例である添付図
面を詳細に参照する。これらの実施例は本発明を限定す
るものと解釈すべきではない。投与装置の１実施例を図
１に示す。図１には、コンパートメント（図示せず）を
囲繞し限定する壁12を含むボデイ要素11から成る投与装
置10を示す。投与装置10は使用環境へ投与装置10から有
効剤を長時間にわたつて放出するための壁12内手段13を
有する。

図２には、図１の２−２線に沿つた開放図として投与装
置10を示す。図２の投与装置10はボデイ11、内部コンパ
ートメント14を囲繞し、形成する壁手段12と、内部コン
パートメント14を投与装置10の外部と連通させる薬剤放
出手段13から成る。内部コンパートメント14を示すため
に、投与装置10の壁12は切開されてある。壁12は、本発
明の好ましい実施態様では、その物理的、化学的完全性
を投与期間中維持する無毒性組成物から成る。すなわ
ち、壁12は投与期間中に腐食されない、またはその構造
の完全性を失なわない。本発明の望ましい実施態様の１
つでは、壁12の少なくとも１部は外部液体の通過に対し
て実質的に透過性である壁形成組成物を含む。他の好ま
しい実施態様では、壁12は、液体の通過に対しては少な
くとも１部が透過性であるが、投与系10内に存在する有
効剤及びその他の成分の透過に対しては実質的に不透過
性である半透過性組成物から少なくとも１部が形成され
る。更に他の実施態様では、壁12の少なくとも１部が透
過性または不透過性組成物から成り、壁12の残部は液体
の通過に対して不透過性の壁組成物から成る、または壁
12の残部は投与装置10から有効剤を放出するための手段
13であるポリマー組成物から成る。

内部コンパートメント14はダツシユ記号で示す熱感応性
組成物15を含む。熱感応性組成物15は熱感受性であり、
熱エネルギーを利用して、その場で貯蔵状態から放出可
能状態でその粘性を変化させる熱吸収性組成物である。
熱感応性組成物15はその内部に均質または不均質に溶
解、分散または混合した有効剤16（点によつて示す）を
含む。内部コンパートメント14は投与装置10から熱感応
性有効剤組成物15を放出する溶質17も含有する。溶質17
（円によって示す）は熱感応性組成物15と溶質17の界面
に形成された接触面と層状に接触している。溶質17は、
好ましい実施態様において、最初は実質的に乾燥状態で
存在する。溶質17は、壁12を通過する液体を吸収及び／
または摂取して、コンパートメント内でその場で溶液を
連続的に形成する。溶液はコンパートメント14内の空間
を占め、放出可能な組成物を連続的に形成する熱感応性
有効剤組成物15をその最初の場所から排除する。この連
続的な排除は熱感応性組成物16に対して駆動力を与え、
この組成物を放出手段13を通して投与装置10から押出
す。手段13は壁12を貫通し、コンパートメント14を投与
装置10の外部に連通させる。図１と２において、放出手
段13は１実施態様として、熱感応性有効剤組成物15を投
与装置10から液体の有熱使用環境に投与するための通路
である。

図３は本発明による投与装置10の他の実施態様を示す。
図３は投与装置10の切開き図である。図３において、投
与装置10はボデイ11、壁12、内部コンパートメント14、
有効剤組成物16を含む熱感応性組成物15及び溶質17から
成る。図３では、投与装置10の壁12は微孔性組成物から
形成された放出手段13を含む。この実施態様では、壁12
の１部は、使用環境で壁12から除去されて、放出度を制
御された孔を形成する孔形成剤を含有する。または他の
実施態様では、壁12の少なくとも１部が液体の通過に対
しては透過性、溶質17の透過に対しては実質的に不透過
性である組成物から成る部分18を含有する。図３では、
有効剤組成物16を含む熱感応性組成物15が微孔性放出手
段13の内面に直接隣接しており、孔を通して有効剤組成
物16が放出される。微孔性の有効剤放出面は大きな薬剤
受容面上に有効剤を拡散する拡散器のように作用するの
で、本発明による付加的な放出利点を有する。広い組織
面上に薬剤を分配するこの作用は組織刺激性薬剤に付随
する組織刺激の発生率を減ずる。

図４は本発明による投与装置10の他の実施態様を示す。
図４は例えば膣のような体内通路または肛門直腸路に挿
入し易いように、または移植物として用いるために筋肉
組織中に挿入し易いように設計された投与装置10を示
す。投与装置10は細長い、円筒状の自己支持性形状をし
ており、丸い先端20と体内路から投与装置を取り出し易
いように手で制御するひも19を備えた後端21から成る。
図４は投与装置10の断面図である。投与装置10は内部コ
ンパートメント14を囲繞・限定する壁12から成る。内部
コンパートメント14は有効剤組成物16含有の熱感応性組
成物15と、液体感受性の浸透的に有効な溶質17（例え
ば、水性液体または生物学的液体、コンパートメント14
に液体環境を作る手段）から成る。図示した実施態様に
おいて、投与装置10はサーミクソトロピー有効剤組成物
を投与装置10から放出するための第１、第２通路手段13
を含む。投与装置10は、（ａ）熱感応性組成物15と水性
浸透性溶質溶液17の混合を実質的に阻止する、または
（ｂ）浸透性溶質の溶液形成によつて生ずる力を熱感応
性組成物15に伝えて、１対の放出手段13からの組成物の
放出を強化する手段であるポリマー組成物層22を任意に
含む。

図５は本発明による他の投与系10を示す。図５に断面図
として示す投与装置10は、反すう動物のこぶ胃に経口投
与するのに適した形状及びサイズである。図５の投与装
置10は、１実施態様として、壁23から溶解または浸出し
て、孔度を調節された放出孔24を形成する孔形成剤を含
む微孔性ポリマー組成物壁23から成る内壁23を含む。他
の実施態様では、壁23は予め形成された薬剤放出孔24を
含む微孔性ポリマー組成物である。何れの製品において
も、孔24は投与装置10から有効剤16を放出する手段であ
る。投与装置10は更に、少なくとも１部が透過性組成物
から成る、または液体の通過に対しては透過性であるが
有効剤の通過に対しては実質的に不透過性の半透過性組
成物から成る外壁12を含む。層状壁は有効剤が分散した
熱感応性組成物15、溶液を形成する浸透性溶質組成物17
と緻密要素25を含む内部コンパートメント14を囲繞す
る。緻密要素25（緻密体）は有効剤放出期間中動物のこ
ぶ胃中に投与装置10を保持するための投与装置10の１要
素である。

図６は本発明による投与装置10の他の実施態様を説明す
る。図６は治療用投与装置10の断面図である。図６の投
与装置10はボデイ11、内壁12と通路13から成る。壁12は
内部カプセル26を囲繞する。本発明の好ましい実施態様
において、壁12は液体を通過させる壁または、使用環境
に存在する外部液体の通過に対しては透過性であるが、
コンパートメント14中の有効剤または他の成分の通過に
対しては実質的に不透過性である半透過性形成組成物か
ら成る。他の実施態様では、半透過性壁12は内部カプセ
ル25を部分的に囲繞し、壁12の残りの部分は別の壁形成
組成物から成る。カプセル26はカプセルヘツド27とカプ
セルボデイ28から成る２部式カプセル、または図示しな
い単独要素でもあり得る。コンパートメント14は有効剤
組成物16と浸透的に有効な組成物17を含む熱感応性手段
15を含有する。緻密要素25は熱感応性組成物15と浸透的
に有効な溶質17の間に存在する。任意の実施態様におい
て、緻密要素25は、熱感応性有効剤組成物が壁の放出路
に達してコンパートメント14から放出されるための通路
となる貫通孔を有するように形成される。

図１〜６の投与装置は作用時に、熱力学的及び動力学的
に完全に発揮される活性の組合わせによつて、温血動物
の液状環境に有効剤組成物16を放出する。すなわち、作
用時に、熱感受性組成物15は動物レシピエントの体温に
応じて、熱エネルギーを吸収し、軟化及び／または溶融
して、放出可能な組成物、例えば有効剤組成物16を放出
口手段13から放出するための液状または半ペースト状の
放出可能組成物を形成する。組成物15が熱エネルギーを
吸収して変化すると同時に、外部液体が浸透的に有効な
溶質17によつて刺激された吸収によつて、半透過性壁12
を通過する。液体は浸透圧平衡に達するような傾向で吸
収されて、浸透的に有効な溶質の溶液を連続的に形成す
る。本発明の好ましい実施態様では、溶液が形成される
と、熱感応性組成物15と浸透的に有効な溶質溶液17との
間に非混合性境界が形成される。溶液が増大すると、コ
ンパートメント14内で大きな容積を占めるようになり、
そのために溶液は熱感応性組成物15を押し進めざるを得
なくなる。さらに溶液が形成され、コンパートメント14
内の大きな空間を占めるようになると、有効剤16含有熱
感応性組成物15は放出口13から押し出される。図６に見
られるように、さらに作用時に液体が壁12から装置10内
に吸収されると、薄壁の水溶性内部カプセル要素26は25
℃より高い温度、例えば37℃以上の動物体温において溶
解して、外壁12を含む投与装置10から溶出する。溶解し
たゼラチンは壁12の内面を潤滑する、または浸透的に有
効な溶質の溶液17と混合する。

図１〜６は発明によつて製造した種々な投与装置10を説
明するものであるが、投与装置10は使用環境に薬剤16を
放出するために広範囲な形状、サイズ及び形式をとり得
るので、これらの投与装置を本発明を限定するものと解
釈すべきでないことは理解されよう。例えば、投与装置
10を胃腸管内で局所または全身作用性治療剤を長時間に
わたつて放出するように、経口用に考案することができ
る。経口用投与装置10は直径3.2〜14.3mmの円のよう
な、種々の通常の形状とサイズをとり得る。または、ト
リプル０〜０及び１〜８のサイズ範囲を有するカプセル
様に成形することができる。すなわち、投与装置10は
頬、頚部、子宮内、鼻、皮膚、皮下及び人工腺装置とし
て施した、形状及びサイズを有するように構成すること
ができる。この投与装置は温血哺乳類、ヒト、鳥、爬虫
類、魚類を含めた動物に有効剤を投与するために用いる
ことができる。この投与装置は病院、クリニツク、ナー
シングホーム、農場、動物園、獣医クリニツク、病室等
で用いることができる。

発明の詳細な説明 本発明の実施に伴つて、壁12が有効剤16、動物またはそ
の他のホストへ不利な影響を与えない壁形成組成物から
製造され得ることが判明した。この壁12の少なくとも一
部は例えば水及び生物学的液体のような、外部の水性液
体の通過に対して透過性である。１つの実施態様では、
壁12は全体または１部が不活性で半透過性組成物であ
る。壁12の全体または１部を形成するための典型的な材
料には浸透膜及び逆浸透膜として技術上周知な半透過性
ポリマーがある。これは液体の通過に対しては透過性で
あるが薬物等を含めた薬剤の通過には本質的に不透過性
である。これらの材料は半透過性ホモポリマー、半透過
性コポリマーとして周知である。１つの実施態様では、
典型的な材料がセルロースエステル、セルロースモノエ
ステル、セルロースジエステル、セルローストリエステ
ル、セルロースエーテル、セルロースエステル−エーテ
ル及びこれらの混合物等である。これらのセルロースポ
リマーはその無水グリコース単位上に０以上３までの置
換度（D.S.）を有する。置換度とは置換によつて代えら
れるまたは他の基に転化する、無水グリコース単位上に
最初存在するヒドロキシル基の平均数を意味する。無水
グルコース単位は部分的または全体的に、アシル、アル
カノイル、アロイル、アルキル、アルケニル、アルコキ
シ、ハロゲン、カルボアルキル、アルキルカルバメー
ト、アルキルカーボネート、アルキルスルホネート、ア
ルキルスルフアメート等の半透過性ポリマー形成基のよ
うな基によつて置換されることができる。

半透過性材料は典型的に、セルロースエステルである。
典型的なポリマーには、D.S.1.8〜2.3とアセチル含量32
〜39.9％を有するセルロースアセテート、D.S.1〜２と
アセチル含量21〜35％を有するセルロースジアセテー
ト、D.S.2〜３とアセチル含量34〜44.8％を有するセル
ローストリアセテート等がある。さらに特殊なセルロー
スポリマーにはD.S.1.8とプロピオニル含量30.5％を有
するセルロース・プロピオネート；アセチル含量1.5〜
７％とプロピオニル含量39〜45％を有するセルロースア
セテート・プロピオネート；アセチル含量2.5〜３％、
平均プロピオニル含量39.2〜45％及びヒドロキシル基含
量2.8〜5.4％を有するセルロース・アセテート・プロピ
オネート;D.S.1.8アセチル含量13〜15％及びブチリル含
量34〜39％を有するセルロースアセテートブチレート；
アセチル含量２〜29.5％ブチリル含量17〜53％及びヒド
ロキシル含量0.5〜4.7％を含有するセルロース・アセテ
ート・ブチレート；例えばセルロース・トリバレート、
セルローストリラウレート、セルローストリパルミテー
ト、セルローストリオクタノエート、及びセルロースト
リプロピオネートのような、D.S.2.9〜３を有するセル
ローストリアシレート；例えばセルロースジサクシネー
ト、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノ
エート、セルロースジカルピレートのような、D.S.2.2
〜2.6を有するセルロースジエステル；セルロースプロ
ピオネートモルホリノブチレート；セルロースアセテー
トブチレート；セルロースアセテートフタレート等；例
えばセルロースアセテートバンレートのような混合セル
ロース・エステル；セルロース・アセテートサクシネー
ト；セルロースプロピオネートサクシネート；セルロー
スアセテート、オクタノエート；セルコースバレレート
パルミテート；セルロースアセテートヘプトネート等が
ある。半透過性ポリマーは米国特許第4,077,407号から
公知であり、エンサイクロペデイアオブポリマー サイ
エンスアンドテクノロジー（Encyclopedia of Polymer
Science and Technology）３巻、325〜354頁、（1964）
（インターサイエンス出版社、ニユーヨークから出版）
に述べられている。

液体の通過に対しては透過性であるが有効剤組成物の通
過に対しては実質的に不透過性である他の半透過性ポリ
マー組成物には、セルロースアセトアルデヒドジメチル
セルロースアセテート；セルロースアセテートエチルカ
ルバメート；セルロースアセテートメチルカルバメー
ト；セルロースジメチルアミノアセテート；セルロース
アセテートとヒドロキシプロピルメチルセルロースから
成るセルロース組成物；セルロースアセテートとセルロ
ースブチレートから成る組成物；セルロースアセテート
ブチレートとヒドロキシプロピルメチルセルロースから
成るセルロース組成物；半透過性ポリアミド；半透過性
ポリウレタン；半透過性ポリスルフアン；半透過性スル
ホン化ポリスチレン；米国特許第3,173,876号、第3,27
6,586号第3,541,005号、第3,641,006号と第3,546,142号
に開示されているような、多価陰イオンと多価陽イオン
の共沈によつて形成される架橋した選択的半透過ポリマ
ー；選択的半透過性シリコーンゴム；米国特許第3,133,
132号にロエブ（Loeb）とスリラヤン（Sourirayan）に
よつて開示されている半透過性ポリマー、半透過性ポリ
スチレン誘導体；半透過性（ポリスチレンスルホン基ナ
トリウム）；半透過性ポリ（ビニルベンジルトリメチ
ル）アンモニウムクロリド;1気圧当りとして表現して10
^-1〜10^-10（cc.mil/cm²,時・気圧）の液体透過性すなわ
ち半透過性膜を横切る静水圧差または浸透圧差を有する
半透過性ポリマーがある。これらのポリマーは米国特許
第3,845,770号、第3,916,899号と第4,190,020号、及び
シーアール・シー・プレス（CRC Press）（オハイオ
州、クリーブランド）から出版された、ジエイ・アール
・スコツト（J.R.Scott）とダブル・ジエイ・ロフ（W.
J.Roff）によるハンドブツクオブカモンポリマース（Ha
ndbook of Common Polymers）（1971）から技術上周知
である。

微孔性壁24の形成に用いる微孔性材料は相互連結した孔
または空隙を支持する構造であるスポンジ様外観を有す
るものとして、一般的に述べることができる。この材料
は横断面を通して均質な構造を有する等方性、または横
断面を通して不均質な構造を有する異方性であり得る
が、この両方の横断面を有することもできる。微孔性材
料は連続気泡状であり、孔が連続している即ち連続した
孔が微孔性壁24の両面に開口している。微小孔は曲線
状、直線状、曲線−直線状の無作為に配置された孔、連
結を阻止された孔及び顕微鏡検査によつて識別可能な多
の相互連結した孔を含めて、規則的または不規則的な形
状の曲つた通路を通して相互連結している。

一般に微孔性壁は微孔性壁の対応する非孔質前駆物質の
かさ密度に比べて小さいかさ密度を有することを特徴と
する。微孔性壁全体の形態学的構造は非孔質壁よりも大
きい割合の総表面積を有する。微孔性壁は更に、孔度、
孔数、微孔性通路のねじれ、及び孔度と孔数に関係する
気孔率によつて特徴付けられる。微孔性壁の孔度は電子
顕微鏡を用いて材料表面に観察される孔の直径を測定す
ることによつて容易に確認することができる。一般に５
〜95％の孔を有し、10オングストロームから100ミクロ
ンの孔度を有する材料を壁形成に用いることができる。
上記のような関係はエヌ・ラクシユミナタニア（N.Laks
chminatania）による「膜における輸送現象（Transport
Phenomena in Membranes）」（アカデミツク・プレス
社ニユーヨーク、から出版）第６章（1969）に考察され
ている。微孔性材料はサイエンス（Science）170巻、13
02〜1305頁（1970）；ネイチヤー（Nature）214巻、285
頁（1967）；ポリマーエンジニヤリングアンドサイエン
ス（Polymer Engineering＆Science）１巻、284〜388頁
（1971）；米国特許第3,567,809号と第3,751,537号；ア
ール・イー・ラセイ（R.E.Racey）とロエブ、シドニー
（Loeb,Sidney）による膜による工業的処理（Industria
l Processing With Membranes）（ウイリー・インター
サイエンス、ニユーヨークから出版）131〜134頁（197
2）において考察されている。

微孔性材料は市販されており、先行技術で公知の方法に
よつて製造することができる。微孔性材料は腐食原子核
飛跡法によつて；流動性ポリマーを凝固点以下に冷却す
ることによつて、ポリマー中に分散した結晶形状の溶液
から溶媒を蒸発させ、ポリマーを硬化させた後に溶媒結
晶を除去することによつて；孔が形成されるまで低温ま
たは高温において冷延伸または熱延伸することによつ
て；適当な溶媒によつて可溶な成分をポリマーから浸出
させることによつて；イオン交換反応によつて及び多価
電解質法によつて製造することができる。本発明の好ま
しい実施態様では、微孔性手段または孔を使用環境にお
いて、微孔性壁の前駆物質から形成する。後者の壁は孔
形成剤を含んでおり、孔形成剤は腐食、溶解または浸出
によつて壁前駆物質から除去されて、使用可能な微孔性
壁を形成する。このために有用な孔形成剤は固体孔形成
剤（約１〜50重量％またはそれ以上）、液体孔形成剤
（約0.5〜20重量％）及び、これらの混合物から成る群
から選択した要素である、他の実施態様では、微孔性壁
を圧縮塗装法によつて形成することができる。この後者
の実施態様では、使用環境に存在する液体によつて可溶
なまたは膨潤し得る物質を実質的に含まない堅い微孔性
手段をコンパートメント形成成分の周囲に微孔性材料を
圧縮塗装することによつて形成することができる。一般
に、微孔性手段及び／または壁を通常回転装置内の500
〜5000Kg/cm²の圧縮圧力下で形成する。微孔性壁を製造
する方法は、アール・イー・ケステイング（R.E.Kestin
g）による合成ポリマー膜（Synthetic Polymer Membran
es）第４章と第５章（1970）（マグローヒル社から出
版）；ケミカルレヴユース、ウルトラフイルターメンブ
ランアンドウルトラフイルトレイシヨン（Chemical Rev
iews,Wltrafilter Membrane andultrafeltration）18
巻、373〜455頁（1934）；ポリマーエンジニヤリング
アンド サイエンス（Polymr Engineering and Scienc
e）11巻、284〜288頁（1971）；ジエイ、アプルン、ポ
リ、サイ（J.Appln.Poly.Sci）15巻、811〜829頁（197
1）；米国特許第3,565,259号、第3,615,024号、第3,75
1,536号、第3,801,692号、第3852,224号、第3,849,528
号と第3,929,509号；及び英国特許第1,459,356号に述べ
られている。

微孔性壁の形成に適した材料には、例えばビスフエノー
ルのようなジヒドロキシ芳香族化合物のホスゲン化によ
つてポリマー鎖中にカーボネイト基が生じたカルボン酸
の線状ポリエステルから成るポリカーボネート；微孔性
ポリ（塩化ビニール）；例えばポリヘキサメチレンアジ
パミドのような微孔性ポリアミド；ポリビニールとアク
リロニトリルからのコポリマーを含めたモダクリルコポ
リマー；スチレン−アクリル酸コポリマー、直鎖部分に
ジフエニレンスルホン基が存在することを特徴とする微
孔性ポリスルホン、ポリフツ化ビニルデン、ポリフツ化
ビニルとポリフルオロハロカーボンのようなハロゲン化
ポリマー；ポリクロロエーテル；セルロースエステル、
セルロースエーテル、セルロースアシレート；ポリホル
ムアルデヒドのようなアセタールポリマー；ジカルボン
酸またはその無水物のポリオールによるエステル化によ
つて製造されるポリエステル；ポリ（アルキレンスルフ
アイド）；フエノール；ポリエステル；置換した及び置
換しない無水グルコース単位を有する微孔性多糖類；非
対称孔質ポリマー；架橋したオレフインポリマー；かさ
密度の小さい疎水性及び親水性の微孔性ホモポリマー、
コポリマーまたはインターポリマー；及び米国特許第3,
595,792号、第3,643,178号；第3,654,066号、第3,709,7
74号、第3,718,532号、第3,803,061号、第3,852,224
号、第3,852,388号、第3,853,631号と第3,948,254号及
び英国特許第1,126,849号ならびにケミカル・アブスト
ラクト（Chme.Abst）７巻、4274F、22572Fと22573F（19
69）に述べられている物質である。

この他の微孔性材料には、使用環境に存在する液体に実
質的に不溶性であり、不活性、非分解性、非腐食性であ
る材料、圧縮されて粉状になり、エアーサスペンジヨ
ン、浸漬法等によつて塗布される材料がある。典型的な
材料には、ポリ（ウレタン）；ジビニルクロリドとアク
リロニトリルのコポリマー；架橋した長鎖ポリ（ウレタ
ン）のような有機材料；米国特許第3,524,753号の微孔
性ポリ（ウレタン）；ポリ（イミド）；ポリ（ベンズイ
ミダゾール）；コロジオン（窒素11％を含むセルロース
ニトレート）；再生蛋白質；米国特許第3,565,259号に
述べられているように、多価電解質ゾル中に多価陽イオ
ンを拡散することによつて製造した微孔性材料；イオン
的に会合した多価電解質の異方性微孔性材料；米国特許
第3,276,589号、第3,541,006号と第3,546,142号に述べ
られているように、多価陽イオンと多価陰イオンの共沈
によつて形成した微孔性コポリマー；ポリ（スチレンス
ルホン酸ナトリウム）とポリ（ビニルベンジルトリメチ
ルアンモニウムクロリド）のようなポリ（スチレン）の
誘導体；米国特許第3,615,024号、第3,646,178号及び第
3,852,224号に述べられている微孔性材料；米国特許第
3,948,254号に述べられているような、複数の微小孔を
有する微孔性材料等がある。

「孔形成剤」なる表現は固体孔形成剤と液体孔形成剤を
含むものである。後者の表現すなわち「液体」は半固
体、ペースト、及び粘性液体を総称して含むものであ
る。孔形成剤は無機または有機である。固体と液体の両
方に対する「孔形成剤」なる用語は、微孔性壁の前駆物
質から使用環境に存在する液体によつて溶解、抽出また
は浸出されて、作用可能な連続気泡状の微孔性壁を形成
する物質を含むものである。更に、本発明に適した孔形
成剤は、ポリマーに物理的または化学的変化を起こさせ
ることなく、溶解、浸出、腐食または抽出され得るよう
な孔形成剤を含有する。固体孔形成剤は約0.1〜200ミク
ロンのサイズをとることができ、塩化リチウム、炭酸リ
チウム、塩化ナトリウム、シユウ化ナトリウム、炭酸ナ
トリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウ
ム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナ
トリウム、硝酸カリウム等のようなアルカリ金属塩；な
らびに例えばリン酸カルシウム、硝酸カルシウム、塩化
カルシウム等のようなアルカリ土金属塩；塩化第二鉄、
硫酸第一鉄、硫酸亜鉛、塩化第二銅、フツ化マンガン、
フルオロケイ酸マンガン等のような遷移金属塩；スクロ
ース、グルコース、フラクトース、マンニトール、マン
ノース、ガラクトース、アドヘキソース、アルトロー
ズ、クロース、ソルビトール等を含めた多糖類のような
有機化合物；ジオールとポリオールを含めた有機脂肪族
オール；ジオールとポリオール、及び多価アルコール、
ポリアルキレングリコール、ポリグリコール、ポリ（α
−ω）−アルキレンジオール等のような他のポリオール
を含めた有機オールである。孔形成剤は無毒であり、こ
れらを壁から除去すると、壁を貫通するチヤンネルが形
成され、液体で満たされる。１つの実施態様では、この
チヤンネルが投与装置から有効剤を放出するための手段
すなわち通路になる、孔は壁の内側から壁の外側にまで
達し、投与装置10の外部に有効剤17を効果的に放出す
る。本発明の好ましい実施態様では、壁が孔形成剤のポ
リマー重量に基づいて１〜50％の孔形成剤を含有する。
この孔形成剤は無機塩、有機塩、炭水化物及び水酸基含
有物質から成る群から選択したものであり、このような
孔形成剤を用いると、生物学的環境での投与系の使用中
に調整された孔度の孔が形成される。

投与装置10から熱感応性組成物15を放出するための典型
的な溶質17は、浸透的に有効な溶質及び浸透剤（osmoge
n）としても知られる浸透的に有効な化合物を含む。浸
透剤は半透過性壁要素を横切る浸透圧勾配を有し、半透
過性要素を通して投与装置10内に液体を吸収する。浸透
剤は液状環境にあるときに投与装置10内に液体を吸引し
て溶液を形成する、溶液は投与装置10を常に満たし、熱
感応性組成物15に圧力を加えて作用する。組成物15に圧
力が加えられると、組成物は投与装置10から通路13を通
つて放出される。好ましい実施態様では、熱感応性組成
物15と浸透剤溶液17が非混合性界面すなわち境界を形成
し、この境界はサーミクソトロピー（thermix−otrop
y）組成物15と浸透剤溶液17の混合を減じ、浸透剤溶液1
7から生ずる圧力をサーミクソトロヒー組成物15に伝え
るためのバリヤー手段としても作用する。本発明のため
に用いられる効果的な浸透剤には、硫酸マグネシウム、
塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫
酸カリウム、硫酸ナトリウム、マンニトール、尿素、ソ
ルビトール、イノシトール、スクロース、コハク酸マグ
ネシウム、酒石酸、ラフイノース等がある。浸透剤は好
ましくは圧力下で形成された層状配置で存在する。他の
実施態様では、浸透性溶質が最初、過剰に存在し、例え
ば粒子、結晶、ペレツト、錠剤、ストリツプ、フイルム
または顆粒のような、物理的形状で存在する。種々の浸
透的に有効な化合物及び化合物の混合物の飽和溶液の37
℃、水中における浸透圧を表１に記載する。表中で、浸
透圧πは大気圧、ATMで示す。浸透圧は、純水と被検溶
液の間の蒸気圧差を測定し、標準的な熱力学法則に基づ
いて蒸気圧比を浸透圧差に転化する市販の浸透圧計によ
つて測定する。表１には、20ATMから500ATMまでの浸透
圧を記載する；本発明は零からの低い浸透圧と、表１の
例によつて示した浸透圧より高い浸透圧の使用に当然関
係する。投与装置10中に最初存在する浸透剤量は125mg
から25g以上までである。本発明の測定に用いた浸透圧
計は、Hewlett Packard Co.（ペンシルバニヤ州、アボ
ンダーレ）によつて製造された、Model 320B Vapor Pre
ssure Osmometerである。

ここで用いる「熱感応性物質」なる用語は、熱エネルギ
ーまたは熱の存在下で熱を吸収または受容して、その物
理的形態を変化させる物質を意味する。「熱熱応性組成
物」なる一般用語は、熱に反応して軟化、溶融または放
出可能になり、冷却すると凝固または濃密化する手段を
含む熱可塑性組成物をも意味する。この一般用語は熱の
適用に反応して徐々に変化することのできるサーモトロ
ピー組成物をも含む；これらの組成物は熱エネルギーは
熱の適用または撤回に対する反応において熱感受性であ
る。「サーミクソトロピー」なる用語は調剤分野におい
て類似した意味を有し、熱を吸収して、その場で貯蔵状
態から放出状態に変化する性質を有する組成物を意味す
る。本発明のために用いる熱感応性組成物は好ましい実
施態様で、25℃までの温度において固体または固体様の
性質を示し、25℃〜65℃の温度、通常は30℃〜45℃の範
囲、特に好ましくは37℃〜42℃の動物体温の熱に接する
と、液体、半固体または粘性になる薬剤組成物キヤリヤ
の物理−化学的性質を意味する。熱感応性キヤリヤは熱
感受性であり、好ましくは無水であり、昇温下で溶融、
溶解、分解、軟化または液化する性質を有するため、有
効剤が均質または不均質に混合した熱反応性キヤリヤ15
は投与装置から放出されることができる。熱感応性キヤ
リヤは親油性、親水性または疎水性であり得る。キヤリ
ヤの他の重要な性質は貯蔵中及び有効剤放出中にキヤリ
ヤ中に含まれる薬剤の安定性を維持できることである。
本発明では「融点」、「軟化点」、「流動点」または
「液化」なる用語を用いて、熱感応性組成物が、投与装
置10から有効剤16を放出するために用いられるように、
溶融、分解するまたはペースト様リボンを形成し、溶解
して放出可能なキヤリヤを形成する温度を示す。代表的
な熱感応性組成物とその融点は次の通りである：カカオ
バター32〜34℃；カカオバター＋２％みつろう35〜37
℃；プロピレングリコールモノステアレートとジステア
レート32〜35℃；水素化植物油のような水素化油;36〜3
7.5℃;80％水素化植物油＋20％ポリソルベート60、36〜
37℃;77.5％水素化植物油＋20％ソルビタントリオレー
ト＋2.5％みつろう35〜36℃;72.5％水素植物油＋20％ソ
ルビタントリオレート＋2.5％みつろう＋5.0％蒸留水37
〜38℃；例えばパルミチン酸、ステアリン酸、オレイン
酸、リノール酸、リノレン酸とアラギドン酸のような、
飽和酸と不飽和酸を含めた炭素数８〜22の酸のモノー、
ジー及びトリ−グリセリド、やし油、オリーブ油等から
得た炭素数10〜18の植物脂肪酸のモノグリセリド、ジグ
リセリド及びトリグリセリドのような融点が少なくとも
32℃脂肪酸グリセリド；不完全水素化綿実油35〜39℃；
硬化した脂肪アルコールと脂肪33〜36℃；ヘキサジエノ
ールと無水ラノリンチオエタノールアミングリセリルモ
ノステアレート、38℃；モノー、ジー、及びトリ−グリ
セリドの共融混合物35〜39℃（融点）；モノグリセドを
含有した飽和植物脂肪酸のトリグリセリド、33.5−35.5
℃（融点）；ヒドロキシル基を含まない飽和植物脂肪酸
のトリグリセリド、31−33℃（融点）；ケン化価が225
−240の飽和植物脂肪酸のトリグリセリド、33.5−35.5
℃（融点）；ケン化価が220−230の飽和植物脂肪酸のト
リグリセリド、37−39℃（融点）；ポリエチレングリコ
ール1000,エチレンオキシドの綿状ポリマーのようなポ
リアルキレン・グリコール38〜41℃；ポリエチレングリ
コール1500,融点38〜41℃；ポリエチレングリコールモ
ノステアレート39〜42.5℃;33％ポリエチレングリコー
ル1500＋47％ポリエチレングリコール6000＋20％蒸留水
39〜41℃;30％ポリエチレングリコール1500＋40％ポリ
エチレングリコール4000＋30％ポリエチレングリコール
400 33〜38℃；炭素数11〜17の飽和脂肪酸のモノー、
ジー及びトリ−グリセリド混合物33〜35℃;1.2−ブチレ
ンオキシドとエチレンオキシドのブロツクコポリマー；
プロピレンオキシドとエチレンオキシドのブロツクコポ
リマー；ポリオキシアルキレンとプロピレングリコール
のブロツクポリマー;25℃で軟化し、温度が25℃〜45℃
に上昇するにつれて連続的に軟化し、８〜12psiの静水
圧に反応して放出可能になる不活性な食品等級マルチワ
ツクス組成物等、熱感応性組成物は、25℃までの温度で
は有効剤を好ましくは固体として貯蔵し、作用時には25
℃より高い、好ましくは30℃〜45℃の温度において有効
剤を放出可能な組成物として放出しながら、形成された
熱感応性−浸透性界面に非混合性境界を維持するための
手段である。熱感応性組成物は生物学的環境に投与され
ると容易に排泄され、代謝され、同化される等して有効
剤が効果的に使用される。

内壁要素の形成に用いられる材料はカプセル形成に用い
られる材料である。カプセル壁要素は一般に、１体構造
または２部式構造であり、本発明の好ましい実施態様で
は、カプセル壁要素は管状の形状であり、１端に開口を
有し、それから離れた他端は半球状またはドーム形状端
部として閉塞している。カプセル要素は、カプセル外部
との連絡を保証しカプセルに充填するための開口を備え
た、内部空間を囲繞し限定する壁を有する中空体として
役立つ。１つの実施態様では、ステンレス鋼マンドレル
のようなマンドレルをカプセル壁形成材料の溶液含有浴
に浸漬して、マンドレルを該材料で被覆することによつ
て、カプセルを製造する。マンドレルを取り出し、冷却
して、空気流中で乾燥させる。カプセルをマンドレルか
ら抜き出し、仕上げをして、内腔を備えたカプセルを得
る。カプセル形成に用いる物質は市販されている材料で
あり、例えばゼラチン;15〜30ミリポアズの粘度と150g
までのブルーム値を有するゼラチン;160〜250gのブルー
ム値を有するゼラチン；ゼラチン、エリスロシン、酸化
鉄と二酸化チタンから成る組成物；ゼラチン、グリセリ
ン、ソルビトール、ソルビン酸カリウムと二酸化チタン
から成る組成物；ゼラチン、アカシア、グリセリンと水
から成る組成物；水を透過させる、カプセルに形成可能
な水溶性ポリマー等である。

ここで用いる「有効剤」なる用語は、装置10から放出さ
れて有益で有効な結果を生ずる有効剤または化合物を意
味する。有効剤は熱感受性キヤリヤ手段16中不溶性〜非
常に溶解性である。

「有効剤」なる用語には、殺菌剤、駆虫薬、殺吸虫薬、
殺真菌薬、薬剤または薬物、幼虫撲滅薬、栄養物、ビタ
ミン、成長促進剤、成長剤、有効因子、食品補充物、無
機質、駆虫薬、ワクチン、及び使用環境に利する他の薬
剤がある。

明細書と特許請求の範囲の中で、「有効剤」なる用語に
は温血動物、ヒト及び霊長類、家庭内、スポーツ用、農
場及び動物園の動物を含めた動物において局所効果また
は全身効果を生理学的及び薬理学的に活性な物質を含め
る。ここで用いる「生理学的」なる用語は、通常の濃度
及び機能を生ずるための薬物投与を意味する。「薬理学
的」なる用語は宿主に投与した薬物量に応じた変化を意
味する。ウイリアムス（Williams）とウイルキンス（Wi
lkins）（メリーランド州バルチモア）によつて刊行さ
れたステツドマン医学辞典（Stedman′s Medical Dicti
onary）,1966参照、装置10から放出される有効剤17に
は、中枢神経系に作用する薬物、抑うつ薬、睡眠薬、鎮
静薬、精神賦活薬、トランキライザー、鎮痙薬、筋肉弛
緩薬、抗パーキンソン病薬、鎮痛薬、抗炎症薬、麻酔
薬、筋肉収縮薬、抗菌薬、抗マラリア薬、ホルモン剤、
避妊薬、利尿薬、交感神経作用薬、駆虫薬、腫瘍薬、低
血糖薬、眼薬、電解質、心血管薬等がある。

投与装置から投与される代表的な薬物には、プロクロル
ペラジンエデイシレート、硫酸第１鉄、アニモカプロン
酸、塩化カリウム、塩酸メカミラミン、塩酸プロカイン
アミド、硫酸アンフエタミン、塩酸ベンズフエタミン、
硫酸イソプロテレノール、塩酸メタムフエタミン、塩酸
フエンメタラジン、塩化ベタネコール、塩化メソコリ
ン、塩酸ピロカルピン、硫酸アトロピン、シユウ化メタ
スコポラミン、ヨウ化イソプロパミド、塩化トリデヘキ
セチル、塩酸フエンホルミン、塩酸メチルフエニデー
ト、塩酸オクスプレノロール、酒石酸メトプロロール、
塩酸シメチジン、ジフエニドール、塩酸メクリジンマレ
イン酸プロクロルペラジン、フエノキシベンズアミン、
マレイン酸チエチルペラジン、アニシンドン、ジフエナ
ジドン、四硝酸エリスリチル、ジゾキシン、イソフロフ
エート、レゼルピン、アセタゾールアミド、メタゾール
アミド、ベンドロフルメチルアジド、クロルプロパミ
ド、トラザミド、酢酸クロルマジノン、フエナグリコド
ール、アロプリノール、アスピリンアルミニウム、メト
トレキセート、アセチルスルフイソキサゾール、エリス
ロマイシン、プロゲスチン、エストロゲン・ストロイ
ド、プロゲステロン・ステロイド、コルチコステロイ
ド、ヒドロコルチゾン、17β−エストラジオール、エテ
ニルエストラジオール、エチニルエストラジオール３−
メチルエステル、プレドニゾロン、酢酸ヒドロコルチコ
ステロン、トリアムシノロン、メチルテステロン、酢酸
17β−ヒドロキシプロゲステロン、19−ノル−プロゲス
テロン、ノルゲストレル、ノルエチンドン、ノルエチデ
ロン、プロゲステロン、ノルゲステロン、ノルエチノド
レル等である。

投与装置によつて放出される、他の有効剤の例には、ア
スピリン、インドメタシン、ナプロキセン、フエノプロ
フエン、スリンダク、ジクロフエナク、インドプロフエ
ン、ニトログリセリン、プロパノロール、バルプロエー
トチモロール、アテノロール、アルプレノロール、シメ
チジン、クロニジン、イミプラミン、レボドーパ、クロ
ロプロマジン、レゼルピン、メチル−ドーパー、ジヒド
ロキシフエニルアラニン、塩酸α−メチルドーパのプロ
バロキシルオキシエチルエステル、テオフイリン、グル
コン酸カルシウム、乳酸第１鉄、ヴインカミン、ジアゼ
パム、フエノキシベンズアミン、遮断薬等である。この
ような有効剤は、レミントン（Remington）による薬剤
化学（Pharmacentical Sciences）14版（1979）〔Mack
Publishing Co.（ペンシルバニア州イーストン）から出
版〕；ザ・ドラック・ザ・ナース・ザ・ペイシャント・
インクルーディング・カレント・ドラック・ハンドブッ
ク（THE Drug,The Nurse,The Patient,Including C
urrent Drug Handbook）1974〜1976,ファルコーナー
（Falconer）等著、〔Sunder Co.（ペンシルバニア州、
フイラデルフイア）から出版〕及びメデイカル、ケミス
リー（Medical Chemistry）３版、１巻と２巻、バーガ
ー（Burger）著〔Wiley Interscience（ニユーヨーク）
から出版〕から、技術上周知である。

本発明の投与装置を用いて、反すう動物によつて代表さ
れる混血動物に投与される典型的な有効剤には、メベン
ダゾール、レバミゾール、アルベンダゾール、カムベン
ダゾール、フエンベンダゾール、パルベンダゾール、オ
クスフエンダゾール、オキシベンダゾール、チアベンダ
ゾール、チクロフオン、プラジクアンテル、モランテル
とパランテル等のような駆虫薬；米国特許第4,199,569
号と第4,389,397号（両方ともMerck＆Co.に譲渡）及び
サイエンス（Science）,221巻823〜828頁（1983）に開
示されているアベルメクチンとイベルメクチンのような
駆虫薬（この文献では、該イベルメクチン駆虫剤は回
虫、肺虫等のような動物に通常発生する対外寄生の抑制
補助に有効であり、ウジ、シラミ、ダニ等の対外寄生虫
の駆除にも有効であると述べられている）；例えばクロ
ルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラ
サイクリン、ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、ジ
ヒドロストレプトマイシン、バシトラシン、エルスロマ
イシン、アンピシリン、ペニシリン、セフアロスポリン
等のような抗菌剤；例えばスルフアメタジン、スルフア
チゾール等のようなスルフア剤;Monesin （リリイ・ア
ンド・カンパニー）ナトリウムとElfazepam （スミス
・クライン・フレンチ・カンパニー）のような成長刺激
剤；デキサメタゾンとフルメタゾンのような抗炎症薬；
例えばラサロシド、ヴアジニアマイシン、サリノマイシ
ンとロンネルのような、こぶ胃発酵処置剤とイオノフオ
ア；酸化銅、硫酸コバルト、ヨウ化カリウム、酸化亜
鉛、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、セレン、セレン酸ナ
トリウム、セレン酸カリウム、有効な無機塩等を含め
た、無機質；例えばオルガノポリシロキサンのような鼓
腸防止剤；例えばスチルベストロールのような成長ホル
モン補充薬;500,000:100,000ius/gから成るビタミンＡ
とＤ、500,000ius/gから成るビタミンＥ等のビタミン；
フラゾリドンのような抗腸炎薬；成長促進因子；例えば
一塩酸リシン、メチオニン、炭酸マグネシウム等のよう
な栄養補充物；β−アゴニスト、エレンブチロール等；
例えば酸化クロム、イツテルビウムとエルビウムの塩の
ような化学マーカーがある。

薬剤及び薬物は例えば無電荷分子、分子複合体、例えば
塩酸塩、シユウ化水素酸塩、硫酸塩、ラウリン酸塩、パ
ルミチン酸塩、リン酸塩、硝酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、サリチル酸塩
等のような薬剤学的に受容できる塩のような種々な形態
のものである。酸性薬物としては、金属、アミンまたは
有機陽イオン例えば第４アンモニウムの塩を用いること
ができる。エステル、エーテル、アミド等のような薬物
の誘導体を用いることができる。非脂溶性の薬剤または
薬物もニートまたは脂溶性誘導体として用いることがで
き、装置から放出されると、身体の作用によつて生物学
的に活性な形に転化することができる。水に不溶な薬物
は酵素による転化、生体pHによる加水分解またはその他
の代謝過程によつて、本来の生物学的に活性な形態にな
る。装置内に存在する薬物量は、本発明の１実施態様で
は、熱感受性組成物中で溶解し得る量よりも最初は過剰
である。一般に、装置は0.05mgから5g以上まで含有する
ことができ、各装置は例えば25mg、1mg、5mg、125mg、2
50mg、500mg、750mg、1.5g、10g、25g、50g等を含有す
る。この装置は10ngから1500mg/時以上を長時間にわた
つて放出可能である。

薬剤を含む活性剤がサーミキソトロピーキヤリヤに不溶
である場合の実施態様の中、１つの好ましい実施態様で
は、サーミキソトロピー活性剤組成物に界面活性剤を加
えて、組成物の安定性と投与可能性を高めることが有利
である。界面活性剤は活性剤に対して不活性であり、生
物学的に不活性でなければならないので、非イオン活性
剤が好ましい。典型的な非イオン界面活性剤はソルビタ
ンモノステアレート、ポリソルベート80USP〔ポリオキ
シエチレン（20）ソルビタンモノステアレート〕、及び
オリオキシエチレン４ステアレートである。活性剤−界
面活性剤の幾つかの組合わせが特に有効であることがわ
かつている。例えば、ソルビタンモノステアレートはテ
トラサイクリンの懸濁液を安定化するために有効である
ことがわかつており、ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレートはクロルアンフエニコールとの使用に適して
いることがわかつている。界面活性剤量の好ましい範囲
は典型的には、混合物全体の約0.1〜0.5重量％である。

サーミクソトロピー有効剤組成物は、可能となつた長期
間貯蔵中の分解を阻止するために、通常活性剤の約0.01
〜約２重量％の量で酸化防止剤を含有することができ
る。このためには、食品用に認可された酸化防止剤を全
て用いることができる。これに関連して単に説明のため
に次の例を挙げる： ｔ−ブチル−４−メトキシフエノール（２−異性体と３
−異性体の混合物）、2,6−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレ
ゾール、プロピルガレート、６−エトキシ−1,2−ジヒ
ドロ−2,2,4−トリメチルキノリン（エトキシキシ）と
ノルジヒドログアイアチン酸（NDGA）。

半透過性壁、微孔性壁と層状壁を含めた壁は、壁形成組
成物の成形、吹付け塗装、浸漬またははけ塗りによつて
形成される。壁形成材料の塗付に用いることのできる本
発明の他の好ましい方法はエア−サスペンジヨン法とパ
ン・コーチング法である。エア−サスペンジヨン法はコ
ンパートメント形成材料を空気と壁形成組成物の流れの
中に、壁が該材料を囲繞し、被覆するまで、吊して回転
させることから成る。この方法を種々な壁形成組成物に
対して繰り返して層状壁を得ることができる。エア−サ
スペンジヨン法は米国特許第2,799,241号とジエイ・ア
ム・フアーム・アソク（J.Am.Pharm.Assoc.）48巻451〜
459頁（1979）に述べられている。他の標準的な製造方
法はモダン・プラスチツクス（Modern Plastics）46
巻、62〜70頁（1969）とレミントン（Remington）によ
るフアーマシユ−テイカル・サイエンス（Pharmaceutic
al Science）14版、1626−2678頁（1970）〔Mack Publi
shing Co.（ペンシルバニア州、イーストン）から出
版〕に述べられている。

壁形成に適した典型的な溶媒は、材料、壁、有効剤、熱
反応性組成物、膨張可能要素及び最終の投与装置に不利
に影響しない、不活性な無機溶媒と有機溶媒である。溶
媒は広範囲に、水性溶媒、アルコール、ケトン、エステ
ル、エーテル、脂肪族炭化水素、水素化溶媒、環式脂肪
族炭化水素、芳香族炭化水素、複素環式溶媒、及びこれ
らの混合物である。典型的な溶媒には、アセトン、ジア
セトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロ
ピルアルコール、ブチルアルコール、エチルアセテー
ト、イソプロピル−アセテート、ｍ−ブチルアセテー
ト、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、
ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチレングリコールモノ
エチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテ
ート、メチレンジクロリド、エチレンジクロリド、プロ
ピレンジクロリド、四塩化炭素、ニトロエタン、ニトロ
プロパン、テトラクロルエタン、エチルエーテル、イソ
プロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロ−オクタ
ン、ベンゼン、トルエン、オフサ、1,4−ドプキサン、
テトラヒドロフラン、ジグリム、水ならびにアセトンと
水、アセトンとメタノール、アセトンとエチルアルコー
ル、メチレンジクロリドとメタノール、及びエチレンジ
クロリドとメタノールのような混合物から成る群から選
択した要素がある。一般に、本発明のための壁は熱感応
性組成物の融点よりも数度低い温度で塗布される。また
は、壁を塗布した後に、熱可塑性組成物を投与装置に装
填することができる。

ここで用いる「有効剤放出手段」なる用語は、予め形成
された、少なくとも１個の通路、または装置の使用時に
形成された少なくとも１個の通路を意味する。何れの態
様であつても通路は壁を貫通してコンパートメントと連
通して、装置から有効剤を放出する。「有効剤放出手
段」なる表現は、有効剤が移動し得る通路、間隙、孔、
孔質要素、中空繊維、毛細管、微孔性膜等を含む薬剤放
出手段は使用環境での腐食等によつて使用中に壁から除
去されて、装置に少なくとも１個の通路を形成するよう
な物質を含む。通路形成に適した代表的な材料は壁中の
腐食性ポリグリコール酸エステル、ポリ乳酸エステル、
ゼラチン状フイラメント、ポリビニルアルコール等であ
る。ソルビトールのような物質を壁から浸出することに
よつて、通路を形成することができる。通路は円形、三
角形、方形、長円形、不規則形等の形状をとり得る。装
置は特に広範囲に放出薬剤を投与するために、１個より
多い通路を備えて構成される。好ましい実施態様では、
１個より多い通路を有する装置を製造する場合に、単一
通路と機能的に等しいように通路を形成することができ
る。壁に機械的に穿孔またはレーザー穿孔することによ
つても通路を形成することができる。ここに述べるよう
な有効剤放出手段の説明は米国特許第3,845,770号と第
3,906,899号に開示されている。セルロース壁のような
壁から孔形成剤の浸出によつて少なくとも１個の孔度を
調節した、通路を形成する方法及び多孔性通路を形成す
る方法は米国特許第4,200,098号、第4,235,236号、第4,
309,996号及び第4,320,759号に述べられている。壁形成
形材料から孔形成剤の浸出または溶解は米国特許第4,25
6,108号、第4,265,874号及び第4,344,929号からも公知
である。装置内側の所定部分と連通する通路を穿孔する
面を選択するために、装置の位置を定める光検出手段を
備えたレーザー穿孔装置は米国特許第4,063,064号と第
4,008,864号から公知である。

本発明の実施例の説明 次の実施例は本発明を単に説明するものであり、これら
の実施例及びその等価物は、説明、図面及び特許請求の
範囲を参照すると当業者に更に明白に理解されるもので
あるので、これらを本発明の範囲を限定するものと理解
すべきではない。

実施例 1. 最初に、塩酸テトラサイクリン1000mg、ポリエチレング
リコール−600 650mg、ポリエチレングリコール−1000
335mg、ソルビタンモノステアレート、1.2mgと2,6−
ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾール0.02mgを39℃において
20分間、成分を常に撹拌しながら均質に混合する。次に
加熱した混合物を開口したカプセルに注入し、室温に冷
却する。次に、塩化ナトリウムから成る浸透性錠剤を、
サーミクソトロピー組成物と接して図７の積層体を形成
するまで、カプセルの開口端部中に挿入する。この錠剤
はカプセルの内側形状に一致する形状を有する。次にカ
プセルにパン・コーター内で、セルロースアセテートブ
チレート91％とポリエチレングリコール400 ９％の1.8
gから成る壁を被覆する。この壁はメチレンクロリド−
メタノール90:10v/v溶媒系中５％wt/wt溶液からカプセ
ルに被覆する。壁を被覆した投与装置を乾燥した空気流
中で72時間、24℃で乾燥させる。次に投与装置の外部と
熱感受性薬物組成物を連結する、0.5mm放出路を高速機
械ドリルを用いて、外壁に穿孔する。液状の有熱環境に
おいて、投与装置は薬物を長時間にわたつて使用環境に
放出する。

実施例 2. 最初に、クロラムフエニコール6000mg、カカオ脂5000mg
とポリオキシエチレンソルビタンモノオレート44mgを39
℃において均質に混合し、次に35℃の室温に冷却する。
次に混合物をAstraミル中で２回粉砕し、再加熱し、錠
剤形を有する型に注入する。次に、塩化ナトリウム5000
mg、酒石酸1000mgと結合剤のポリビニルピロリドン10mg
を混合して、均質な混合物を形成し、錠剤プレス中に圧
縮し、１1/2トンの圧力でプレスする。次に、２個の錠
剤に層状に配置し、アセチル含量32％のセルロースアセ
テートの外壁を浸せき塗装する。外壁の形成にはメチレ
ンクロリド／メタノール90:10wt/wt中５％ポリマー溶液
を用いる。投与装置から薬物を放出するための放出路を
壁にレーザー穿孔する。

実施例 3. 最初に、塩酸レバミゾール240mg、酸化銅440mg、硫酸コ
バルト1.2mg、亜セレン酸ナトリウム0.5mg、ヨウ化カリ
ウム2.1mg、酸化亜鉛77.2mg、ビタミンＡとＤ（500,00
0:100,000ius/g）16.5mg、ビタミンＥ（500,000ius/g）
16.5mg、硫酸マグネシウム1.5mg、硫酸亜鉛5.0mg、カカ
オ脂10,000mg及びソルビタン・モノステアレート100mg
を撹拌しながら加熱混合して、均質組成物を得る。加熱
した組成物を型に注入し、冷却させる。次に、塩化ナト
リウムと尿素から成る層を接触する状態に型に挿入し、
コンパートメント形成要素を製造する。次に、この積層
体を本質的にセルロースアセテート（アセチル含量39.8
％）45重量％、ソルビトール45重量％とポリエチレング
リコール400 10重量％から成る微孔性壁形成組成物中
に迅速に浸せきして塗装する。次に、コンパートメント
中のサーミクソトロピー組成物に直接接触する非被覆有
効剤放出面を除いて、微孔性壁の１部に半透過性壁を被
覆する。半透過性壁はセルロースアセテート（アセチル
含量39.8％）50重量％とセルロースアセテート（アセチ
ル含量32％）50重量％から成る。

実施例 4. インドメタシンを制御投与するための経口投与装置の形
状に形成した投与装置は、次のように製造する：最初
に、コスメチツクアンドトイレツトリー（Cosmetics an
d Toiletries）97巻、61〜97頁（1982）に報告されてい
るような、市販のButronic Ｌ−１（BASF）ポリオー
ル：エチレンオキシドを加えた1,2−ブチレンオキシド
の重合によつて得られるブロツクポリマー（流動点39
℃）を55℃において溶融し、これに高せん断・超音波ミ
キサーを用いて、インドメタシン200mgを加える。得ら
れた混合物を55℃の真空デシケータ中に入れ、圧力を水
銀柱10mm未満に減ずる。組成物を真空中に10分間放置し
て、捕捉された空気を除去する。次に、生成した熱感受
性の熱可塑性薬物組成物400mgを0.2mm開口したゼラチン
カプセルに注入する。次にカプセルの内部に一致した形
状のポリアミド−66の薄いフイルムを、薬物含有組成物
と接触するように挿入する。次に３1/2tonの圧縮力下で
錠剤に成形した無水塩化ナトリウム300mgから成る浸透
剤組成物をカプセル内にポリアミドフイルムと接触する
ように挿入する。このカプセルにパンコーター中で、セ
ルロースアセテートブチレート91％とポリエチレングリ
コール400 ９％の1.8gから成る放出速度制御壁を被覆
する。この壁はメチレンクロリド／メタノール（90:10v
/v）の５％溶液から塗装する。壁を塗装した薬物放出系
を空気流中で35℃において24時間乾燥させる。次に、薬
物組成物と連通する0.64mm放出路を壁に穿孔する。この
放出路は熱感応性薬物組成物との連通を確保して、温血
哺乳類の胃腸管内で組成物を長期間にわたつて投与系か
ら放出する。

実施例 5. イベルメクチンを制御投与するための投与装置の形状に
形成した投与系は次のように製造する：最初に、コスメ
テイツクアンドトイレツトリー97巻、61−66頁に報告さ
れているような、Butronic Ｌ−１ポリオール、エチレ
ンオキシドを加え1,2−ブチレンオキシドの重合によつ
て形成されるブロツクポリマー（流動点39℃）を55℃に
おいて溶融し、次に高せん断Ultrasonicミキサーを用い
て、これにイベルメクチン13.98gを加える。生成した混
合物を55℃の真空デシケータ中に入れ、圧力を水銀柱10
mm未満に減ずる。イベルメクチンButronic 組成物を真
空中に約10分間放置して、捕捉された空気を除去する。
次に生成した薬物組成物4gを、貫通孔付きステンレス鋼
緻密要素33g挿入のゼラチンカプセル中に注入する。次
にカプセル内部形状に一致する形状を有する溶液形成要
素を、熱可塑性イベントメクチン組成物と接触するよう
に、カプセル内に挿入する。溶液形成要素は、カプセル
に挿入するためにコアとして圧縮成形した塩化ナトリウ
ムの浸透的に活性な手段から成る。次にカプセルにパン
コーター中で、セルロースアセテートブチレート91％と
ポリエチレングリコール400 ９％の1.8gから成る放出
速度制御壁を被覆する。この壁はメチレンクロリド／メ
タノール（90:10v/v）溶媒系中５％wt/wt溶液から被覆
する。壁を被覆した放出系を乾燥空気流中で20℃におい
て24時間乾燥させる。次に、高速度機械ドリルを用い
て、壁に0.76mm放出路を穿孔し、放出路と孔を連通させ
る。この放出路−孔配置は熱感応性薬物組成物との連絡
を確保し、投与系から組成物を放出させる。この実施例
によつて製造した投与装置は480時間にわたつて、0.6mg
/時の平均放出速度を維持する。

実施例 6. イベルメクチン、酸化銅、ビタミンＡとＤを制御放出す
るための投与装置の形状に製造した投与系は次のように
製造する：先ず第一に、上述のコスメテイツクアンドト
イレツトリーに報告されているようなButronic Ｌ−１
ポリオール、エチレンオキシドを加えた1,2−ブチレン
オキシドの重合によつて形成したブロツクコポリマー
（流動点39℃）を55℃において溶融し、次にイベルメク
チン13.98g、針状酸化銅44g、ビタミンＡとD1.65gをこ
れに、高せん断超音波ミキサーを用いて加える。生成し
た混合物を55℃の真空デシケーターに入れ、圧力を水銀
柱10mm未満に減じた。イベルメクチンButronic 組成物
を真空中に約10分間放置し、捕捉された空気を除去し
た。次に、生成した熱可塑性薬物組成物を型に入れ、室
温に冷却する。次に、塩化ナトリウムと酒石酸から成る
浸透的に活性な手段組成物を型に加え、加圧して図７に
示すような、浸透的に活性な手段17と層状配置した有効
剤16含有サーモミクソトロピー組成物15から成る積層体
を形成する。次に、積層体を型から取り出し、セルロー
スアセテートブチレート91％とポリエチレングリコール
400 ９％の1.8gから成る放出速度制御壁形成組成物中
に積層体を浸せきして、塗装する。壁はメチレンクロリ
ド／メタノール（90:10v/v）溶媒系中５％wt/wt溶液か
ら被覆する。壁を被覆した投与系を乾燥空気流中で20℃
において24時間乾燥させる。次に0.76mm放出路を壁に穿
孔して、コンパートメントを装置外部と連結させて有効
剤を使用環境中へ長期間放出できるようにする。

実施例 7. 実施例６の方法に従い、前述の条件を用いて投与系を製
造するが、この実施例では、熱感応性組成物が25℃の温
度で軟く、25〜45℃の昇温の存在下で軟化して、0.56〜
0.84kg/cm²の静水圧下で投与系から放出される食品等級
マルチワツクスから成る。

実施例 8. 実施例６の方法に従つて、前述の条件を用いて投与系を
製造するが、この実施例では熱感応性組成物が25℃の温
度で軟く、25〜45℃の昇温の存在下で軟化して、0.56〜
0.84kg/cm²の静水圧下で投与系から放出される食品等級
マルチワツクスから成り、有効剤が上述の割合の無機質
とビタミンの混合物である、すなわち、酸化銅40、硫酸
コバルト0.2、亜セレン酸ナトリウム0.1、ヨウ化カリウ
ム0.4、酸化亜鉛14、ビタミンA2、ビタミンD2、ビタミ
ンE3、硫酸マンガン29、硫酸亜鉛10である。

実施例 9. 上記の実施例に従つて、投与系を製造する。この投与系
は駆虫薬を必要とする動物に投与するためのオクスフエ
ンダゾールを含む。

本発明の実施態様は有効剤、薬物、栄養物、等を制御さ
れた速度で動物に投与する方法に関する：この方法は
（ａ）次の要素：（１）少なくとも１部が液体の通過に
対して透過性のポリマー組成物から成る壁；（２）体温
で溶融し、薬物を投与装置から搬出するための手段とな
る、薬剤学的に受容できる熱感受性キヤリヤ中に、有効
プログラムを実施するための薬物単位投与量を含有する
有効薬物組成層を含み、壁によつて囲繞される内腔；
（３）内腔中に溶液を形成するための浸透剤の層；及び
（４）熱感受性薬物組成物と連絡する、壁を貫通する少
なくとも１個の放出手段から成る投与装置を動物に経口
投与する；（ｄ）壁の透過性と壁を横切る浸透圧勾配に
よつて決定される速度で壁を通して液体を吸収し、浸透
剤に溶液を形成させ、内腔を満たさせる；（ｃ）薬物組
成物を溶融して流動可能な組成物を形成する；及び
（ｄ）溶液が連続的に内腔を満たすことによつて溶融す
る組成物に対して圧力を及ぼし、放出手段を通して、制
御された速度で動物に長期間にわたつて、治療的有効量
で組成物を放出させることによつて、内腔から有効な薬
物組成物を投与する工程から成るものである。

本発明が調剤分野に寄与するものであり、本発明の未知
の投与装置が広い、実用的な用途をもつものであること
は容易に理解されよう。本発明では熱感受性手段と溶液
形成手段が協同作用して、有効剤を制御された速度で放
出する。１つの手段が放出可能な組成物を形成し、この
組成物が同時に溶液形成手段によつて装置から長期間に
わたつて押し出されることによつて、手段の組合わせが
物理的に変化することは予想されないので、本発明は未
知のものである。前記の説明は本発明の好ましい実施態
様を述べたものであるので、開示した本発明の原理に従
つて、本発明の範囲から逸脱することなく、変化及び変
更が可能であることは理解されよう。

【図面の簡単な説明】

正確な縮尺で画いたものではないが、本発明の種々な実
施態様を説明する添付図面において、各図は次の通りで
ある： 図１は温血動物の胃腸管内に有効剤を経口投与するため
に考案した投与装置の部分図である。 図２は図１の投与装置の内部構造を説明するための図１
の２−２範囲の切開き図である。 図３は液状使用環境で使用時に放出路を形成する手段を
備えるように考案した、本発明の投与装置の切開き図で
ある。 図４は直腸及び膣のような身体通路に有効剤を放出する
ように考案した投与装置の壁を取り払つた図である。 図５は熱感受性組成物、液体を吸収、摂取する組成物、
及び緻密要素を含有する内腔を限定する、外壁によつて
１部が被覆された内壁から成る投与装置の内部構造を説
明する、投与装置の断面図である。 図６は有効剤を含有する内腔を囲繞する内壁と外壁、及
び投与装置から有効剤を制御された速度で長期間にわた
つて押出す手段から成る投与装置として考案した投与系
の断面図である。 図７は本発明による投与装置を製造するために有用な積
層体を示す。 図面と説明において、関連する図の同じ部分は同じ参照
数字によつて示す。今までの記述及び図面の説明に現わ
れる用語、ならびにその具体例は明細書の他の個所で詳
細に説明する。 10……投与装置,11……ボデイ,12……壁,13……放出路,
14……コンパートメント,15……熱感受性組成物,16……
有効剤,17……浸透的に有効な液質。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特公 平６−41406（ＪＰ，Ｂ２)

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の要素： （ａ） 内部コパートメントを定め、成形する壁、その
   壁はセルロースエステルを含み、 （ｂ） 有効剤用のキャリヤであり、コンパートメント
   内で25℃〜45℃の温度において溶融するエネルギーを吸
   収するための熱感応性組成物； （ｃ） 投与装置から動物に投与した場合に、有効な効
   果を生ずるような、キャリヤと混合した有効剤； （ｄ） 25℃の貯蔵温度において実質的に乾燥してお
   り、コンパートメント内に水性液体を吸収し、そして25
   ℃〜45℃の温度で溶液を形成するコンパートメント内の
   浸透的に有効な溶質；及び （ｅ） 生物学的使用環境をコンパートメントと連通さ
   せて、投与装置から使用環境に有効剤を放出する壁内手
   段 を含む、生物学的使用環境に有効剤組成物を放出するた
   めの投与装置。
2. 【請求項２】エネルギー吸収するための熱感応性組成物
   が溶液を形成する溶質と層状配置している特許請求の範
   囲第１項記載の生物学的使用環境に有効剤組成物を投与
   するための投与装置。
3. 【請求項３】コンパートメントを囲み、限定する壁が生
   物学的使用環境に存在する液体の通過を可能にするが、
   有効剤の通行に対しては実質的に不透過性である第１ポ
   リマー組成物と、有効剤組成物の投与装置からの通過を
   可能にする第２ポリマー組成物とを含む特許請求の範囲
   第１項記載の生物学的使用環境へ有効剤組成物を投与す
   るための投与装置。
4. 【請求項４】有効剤組成物を放出するための壁内手段が
   少なくとも１個の通路を有する特許請求の範囲第１項記
   載の生物学的使用環境へ有効剤組成物を投与するための
   投与装置。
5. 【請求項５】連続的に溶液を形成する溶質が生物学的使
   用環境に投与装置が初めて受容されたときに実質的に乾
   燥している浸透剤である特許請求の範囲第１項記載の生
   物学的使用環境に有効剤組成物を投与するための投与装
   置。
6. 【請求項６】有効剤組成物を放出するための壁内手段が
   投与装置の使用時に形成される少なくとも１個の通路か
   ら成る、特許請求の範囲第１項記載の生物学的使用環境
   へ有効剤組成物を投与するための投与装置。
7. 【請求項７】壁が孔形成剤を含む、特許請求の範囲第１
   項記載の生物学的使用環境へ有効剤組成物を投与するた
   めの投与装置。
8. 【請求項８】溶液を形成する溶質が熱エネルギー吸収手
   段からフイルムによって分離され、該フイルムが熱エネ
   ルギー吸収手段との混合によりその場で形成される溶液
   の発生率を減ずる特許請求の範囲第１項記載の生物学的
   使用環境へ有効剤組成物を投与するための投与装置。
9. 【請求項９】コンパートメントを囲繞し限定する壁の１
   部が、半透過性要素によって１部積層状である微孔性要
   素から成る、特許請求の範囲第１項記載の生物学的使用
   環境へ有効剤を投与するための投与装置。
10. 【請求項１０】投与装置が使用環境で作用するときに、
    熱エネルギー吸収する熱感応性組成物が熱エネルギーを
    吸収し、放出可能な組成物を形成し、溶液形成する溶質
    が液体を吸収し、コンパートメント内に溶液を形成し、
    放出可能な組成物と溶液との間に実質的に混和しない界
    面がその場で形成される特許請求の範囲第１項記載の使
    用環境への有効剤組成物を投与するための投与装置。
11. 【請求項１１】コンパートメントが投与装置の重量を増
    すための手段を含む特許請求の範囲第１項記載の使用環
    境へ有効剤組成物を投与するための投与装置。
12. 【請求項１２】熱感応性組成物がグリセリド類、ワック
    ス、少なくとも１部が水素化されている油、アルキレン
    オキシドとエチレンオキシドのブロックコポリマー及び
    脂肪酸エステルから成る群から選択した要素である特許
    請求の範囲第１項記載の使用環境へ有効剤組成物を投与
    するための投与装置。
13. 【請求項１３】有効剤がメベンダゾール、オクスフェン
    ダゾール、レバミゾール、プラジクアンテル、モランテ
    ル、ピランテル、アベルメクチン、イベルメクチン、セ
    ファロスポリン、スルファメタジン、スルファチアゾー
    ル、デキサメタジンまたはフルメタゾンから成る群から
    選択した要素から成る特許請求の範囲第１項記載の使用
    環境へ有効剤を投与するための投与装置。