JPH0774218B2

JPH0774218B2 - ベンゾピラノトリアゾ−ル誘導体

Info

Publication number: JPH0774218B2
Application number: JP62047392A
Authority: JP
Inventors: 純郎磯田; 保三輪; 俊三相原
Original assignee: 第一製薬株式会社
Priority date: 1987-03-02
Filing date: 1987-03-02
Publication date: 1995-08-09
Anticipated expiration: 2010-08-09
Also published as: JPS63215680A

Description

【発明の詳細な説明】〈産業上の利用分野〉本発明は一般式（式中、Ｒはシクロブチル基、シクロペンチル基、シク
ロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、
シクロノニル基、シクロデシル基、シクロドデシル基又
はフェニル基を意味し、該シクロブチル基、シクロペン
チル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロ
オクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロ
ドデシル基及びフェニル基はハロゲン原子を一つ以上有
してもよく、Ｘはメチレン、エチレン、プロピレン、ブ
チレンを意味する）で示される化合物及びその塩に関す
る。

式（Ｉ）の化合物は優れた抗アレルギー作用を有し、医
薬として有用である。

〈従来技術〉近年、免疫反応等の種々の刺激により生成し、アレルギ
ー反応を引き起こすケミカルメディエーターの一つとし
てロイコトリエンＤ₄（以下、LTD₄と称する。）が重要
視されてきており、本LTD₄に対する拮抗作用は抗アレル
ギー作用の指標の一つとしてますます重要であると考え
られてきた。

又、［１］ベンゾピラノ［2,3−ｄ］−1,2,3−トリアゾ
ール−９（1H）−オンに低級アルキル基が置換した化合
物が特開昭55-19292号公報及びジャーナルオブメデ
ィシナルケミストリイー26巻、251-254頁（1983）に
開示されている。本化合物については同種受動感作ラッ
ト皮膚アナフイラキシーの抑制作用が開示されている
が、前記LTD₄拮抗作用の開示はない。

〈発明が解決しようとする問題点〉本発明者等は優れたLTD₄拮抗作用を有する化合物を見い
出すべく鋭意検討した結果本発明を完成した。

〈発明の構成〉本発明は式（Ｉ）の化合物及びその塩に関する。

式（Ｉ）においてアルキル基としてはメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル等をあ
げることができる。ハロゲン原子としてはフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素をあげることができる。ハロゲノアル
キル基とは前記ハロゲン原子が一つ以上アルキル基に置
換したものを意味し、その例としてはハロゲノメチル、
ハロゲノエチル、ハロゲノブチル、ジハロゲノメチル、
ジハロゲノブチル、トリハロゲノメチル等をあげること
ができる。シクロアルキル基としてはシクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロドデ
シル等をあげることができる。シクロアルケニル基とし
てはシクロブテニル、シクロヘプテニル、シクロヘキセ
ニル、シクロオクテニル、シクロデセニル、シクロドデ
セニル等をあげることができる。アルキレン基とはアル
キル基が置換してもよいメチレン又はポリメチレンを意
味し、その例としてはメチレン、エチレン、プロピレ
ン、ブチレン等をあげることができる。アルケニレンと
してはビニレン、プロペニレン、ブテニレン、１−ペン
テニレン、２−メチル−１−ブテニレン、２−メチル−
２−ブテニレン等をあげることができる。

式（Ｉ）の化合物の塩としてはナトリウム、カリウム等
のアルカリ金属、カルシウム等のアルカリ土類金属又は
アンモニア、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタ
ン、Ｎ−メチルグルカミン等のアミン類との塩等を例示
することができる。

式（Ｉ）の化合物は便宜的に1H−９−オキソ体として表
現したが、本化合物は下記の互変異性体（Ｉ′）、
（Ｉ″）及び（Ｉ）を含んでいる。これら互変異性体
も本発明に含まれる。

更に式（Ｉ）の化合物についてはその部分構造Ｒ及びＸ
に由来する各種異性体が存在する場合があり、これらの
各種異性体及びそれらの混合物も本発明に含まれる。

式（Ｉ）で表わされる化合物は下記反応式に従って製造
することが出来る。

（式中Ｒ及びＸは前記に同じである。）即ち式（II）の化合物を溶媒の存在下又は非存在下、酸
と処理することにより式（Ｉ）の化合物を製造すること
が出来る。反応は通常氷冷下〜室温で30分間〜数日間行
われる。この際アニソールを添加することにより反応は
より円滑に進行することができる。好適な酸としては、
トリフルオロ酢酸を挙げることができる。

上述の製法で用いられる原料化合物（II）は新規化合物
であり、下記の方法で製造することができる。

（式中Ｒ及びＸは前記に同じである。）上記反応工程について説明する。

式（III）の化合物と式（IV）の化合物を炭酸カリウ
ム、水素化ナトリウム等の塩基と共に、ジメチルホルム
アミド、ジメトキシエタン等の反応に関与しない溶媒中
反応させることにより式（Ｖ）の化合物を製造すること
ができる。反応は通常100〜200℃で１時間〜数日間行わ
れる。

式（Ｖ）の化合物を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等と反応に関与しない溶媒例えば含水アルコール中で反
応させることにより式（VI）の化合物を製造することが
できる。反応は通常室温で30分間〜５時間行われる。

式（VI）の化合物をジクロロメタン等の反応に関与しな
い溶媒中クロル化剤と室温で30分間〜２時間反応させる
ことにより式（VII）の化合物を製造することができ
る。好適なクロル化剤としてはオキザリルクロリドをあ
げることができる。

式（VII）の化合物を通常のフリーデルクラフト反応の
条件下処理することにより式（II）の化合物を製造する
ことができる。反応は通常ジクロロメタン等の反応に関
与しない溶媒中塩化アルミニウムの存在下−５℃〜室温
で0.5〜３時間行われる。

〈発明の効果〉本発明化合物は優れたLTD₄拮抗作用を有するものであ
る。

従って本発明化合物は気管支喘息、アレルギー性胃腸障
害、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、枯草熱、
蕁麻疹、炎症性疾患等の治療又は予防に有効である。

本発明を以下の実施例、参考例及び試験例により説明す
る。

実施例１７−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−［１］ベ
ンゾピラノ［2,3−ｄ］−1,2,3−トリアゾール−９（1
H）−オントリフルオロ酢酸30mlに７−［２−（３−クロロフェニ
ル）エチル］−３−（４−メトキシベンジル）−［１］
ベンゾピラノ［2,3−ｄ］−1,2,3−トリアゾール−９
（3H）−オン3.45g及びアニソール8.18gを加え、室温で
22.5時間攪拌した。反応混合物を氷水200ml中に注ぎク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム層を濃縮しメタノ
ールを加え不溶物を濾取した。クロロホルム−エタノー
ルより再結晶し表題化合物を融点222〜223℃の無色プリ
ズム晶として1.12g得た。

実施例１と同様にして式（Ｉ）で表わされる実施例２〜
６の化合物を合成した。

実施例７７−（２−シクロヘキシルエチル）−［１］ベンゾピラ
ノ［2,3−ｄ］−1,2,3−トリアゾール−９（1H）−オン１）７−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（４−
メトキシベンジル）−［１］−ベンゾピラノ［2,3−
ｄ］−1,2,3−トリアゾール−９（3H）−オンジクロロメタン250mlに５−［４−（２−シクロヘキシ
ルエチル）フェノキシ］−１−（４−メトキシベンジ
ル）−1H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸26.0
g、オキザリルクロリド15.16g及びジメチルホルムアミ
ド１滴を加え室温で１時間攪拌後溶媒及び低沸点物を減
圧留去した。残留物をジクロロメタン250mlに溶かし、
０℃以下を保ち塩化アルミニウム24.0gを20分間で加え
た。−５〜０℃で２時間攪拌後、塩酸−氷にあけジクロ
ロメタンで抽出した。抽出液を水洗乾燥し、溶媒を留去
し、表題化合物を固体として得た。

２）７−（２−シクロヘキシルエチル）−［１］ベン
ゾピラノ［2,3−ｄ］−1,2,3−トリアゾール−９（1H）
−オン上記の７−（２−シクロヘキシルエチル）−３−
（４−メトキシベンジル）−［１］ベンゾピラノ［2,3
−ｄ］−1,2,3−トリアゾール−９（3H）−オン及びア
ニソール65gをトリフルオロ酢酸140mlに加え室温で３日
放置した。反応液を減圧濃縮後残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィーにふし、エタノールより再結晶し表題化
合物5.61gを得た。

融点 183〜184℃ 実施例に記した式（Ｉ）の化合物の元素分析値、核磁気
共鳴スペクトル及び赤外吸収スペクトルを下表に示す。

実施例で用いた式（Ｖ）、（VI）、（VII）及び（II）
の原料化合物の合成法を参考例として以下に述べる。

参考例１７−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−３−（４
−メトキシベンジル）−［１］ベンゾピラノ［2,3−
ｄ］−1,2,3−トリアゾール−９（3H）−オン１）５−［４−［２−（３−クロロフェニル）エチ
ル］フェノキシ］−１−（４−メトキシベンジル）−1H
−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］フェノール
80g及び５−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−1
H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステ
ル100gをジメチルホルムアミド1000mlに溶解し、炭酸カ
リウム100gを加え120-140℃で３日間加熱攪拌した。反
応液を氷−濃塩酸にあけエーテルで抽出した。エーテル
層を乾燥後溶媒を留去した。残留物に水酸化カリウム30
g、水30ml及びエタノール1500mlを加え室温で１時間攪
拌した。析出した結晶を濾取し、エタノール、エーテル
で順次洗った後酢酸エチル−水に懸濁させ、濃塩酸で酸
性とした。酢酸エチル層を取り乾燥後溶媒を留去した。
残留物をエーテル−石油エーテルより再結晶し、表題化
合物105.9gを得た。融点127-130℃ 元素分析Ｃ₂₅Ｈ₂₂ClN₃Ｏ₄として計算値Ｃ 64.73 Ｈ 4.78 Ｎ 9.06 実測値Ｃ 65.04 Ｈ 4.97 Ｎ 9.20 ２）７−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−３
−（４−メトキシベンジル）−［１］ベンゾピラノ［2,
3−ｄ］−1,2,3−トリアゾール−９（3H）−オンジクロロメタン500mlに５−［４−［２−（３−クロロ
フェニル）エチル］フェノキシ］−１−（４−メトキシ
ベンジル）−1H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン
酸60.0gを溶かし、オキザリルクロリド33gを室温で滴下
した。滴下後ジメチルホルムアミド１滴を加え室温で１
時間攪拌した。溶媒及び低沸点物を減圧留去した。残留
物をジクロロメタン1000mlに溶かし、０℃以下に保ちつ
つ塩化アルミニウム53gを加え−５〜０℃で5.5時間攪拌
した。反応混合物を氷−濃塩酸にあけクロロホルムで抽
出した。クロロホルム層を水洗乾燥後溶媒を留去した。
残留物をクロロホルム−メタノールで結晶化させ表題化
合物23.7gを得た。

融点 178-179℃ 元素分析Ｃ₂₅Ｈ₂₀ClN₃Ｏ₃として計算値Ｃ 67.34 Ｈ 4.52 Ｎ 9.42 実測値Ｃ 67.36 Ｈ 4.57 Ｎ 9.16 参考例２３−（４−メトキシベンジル）−５−（２−フェニルエ
チル）−［１］ベンゾピラノ［2,3−ｄ］−1,2,3−トリ
アゾール−９（3H）−オン２−（２−フェニルエチル）フェノール及び５−クロロ
−１−（４−メトキシベンジル）−1H−1,2,3−トリア
ゾール−４−カルボン酸エチルエステルを参考例１と同
様にして反応させ表題化合物を得た。融点不鮮明核磁気共鳴スペクトル（DMSO−ｄ₆）δ値:2.90-3.05（2
H,m）,3.15-3.30（2H,m）,5.74（2H,s）,6.87（2H,d）,
7.55（8H,m）,7.7（1H,d）,8.1（1H,d）参考例３３−（４−メトキシベンジル）−８−（２−フェニルエ
チル）−［１］ベンゾピラノ［2,3−ｄ］−1,2,3−トリ
アゾール−９（3H）−オン及び３−（４−メトキシベン
ジル）−６−（２−フェニルエチル）−［１］ベンゾピ
ラノ［2,3−ｄ］−1,2,3−トリアゾール−９（3H）−オ
ン３−（２−フェニルエチル）フェノール及び５−クロロ
−１−（４−メトキシベンジル）−1H−1,2,3−トリア
ゾール−４−カルボン酸エチルエステルを参考例１の
１）と同様に反応させて５−［３−（２−フェニルエチ
ル）フェノキシ］−１−（４−メトキシベンジル）−1H
−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸を得た。

融点 112-113℃（分解）ジクロロメタン150mlに５−［３−（２−フェニルエチ
ル）フェノキシ］−１−（４−メトキシベンジル）−1H
−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸19.1g及びオキ
ザリルクロリド11.29gを溶かし、ジメチルホルムアミド
１滴を加え、室温で１時間攪拌後、溶媒及び低沸点物を
減圧留去した。残留物をジクロロメタン80mlに溶かし、
氷冷して塩化アルミニウム17.80gを加え、２時間攪拌し
た。反応混合物を氷−濃塩酸にあけクロロホルムで抽出
した。クロロホルム層を乾燥後溶媒を留去した。残留物
をシリカゲルクロマトグラフィーに付し粗製の３−（４
−メトキシベンジル）−８−（２−フェニルエチル）−
［１］ベンゾピラノ［2,3−ｄ］−1,2,3−トリアゾール
−９（3H）−オン（粗製物Ｉ）及び３−（４−メトキシ
ベンジル）−６−（２−フェニルエチル）−［１］ベン
ゾピラノ［2,3−ｄ］−1,2,3−トリアゾール−９（3H）
−オン（粗製物II）を得た。粗製物Ｉを酢酸エチルより
再結晶し、３−（４−メトキシベンジル）−８−（２−
フェニルエチル）−［１］ベンゾピラノ［2,3−ｄ］−
1,2,3−トリアゾール−９（3H）−オン1.72gを得た。

融点〜186℃（不鮮明）元素分析Ｃ₂₅Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₂として計算値Ｃ 72.98 Ｈ 5.14 Ｎ 10.12 実測値Ｃ 73.14 Ｈ 5.31 Ｎ 9.93 粗製物IIをメタノールより再結晶し、３−（４−メトキ
シベンジル）−６−（２−フェニルエチル）−［１］ベ
ンゾピラノ［2,3−ｄ］−1,2,3−トリアゾール−９（3
H）−オン4.46gを得た。融点173-174.5℃ 元素分析Ｃ₂₅Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₂として計算値Ｃ 72.98 Ｈ 5.14 Ｎ 10.12 実測値Ｃ 73.36 Ｈ 5.29 Ｎ 10.07 参考例４３−（４−メトキシベンジル）−７−（２−フェニルエ
チル）−［１］ベンゾピラノ［2,3−ｄ］−1,2,3−トリ
アゾール−９（3H）−オン４−（２−フェニルエチル）フェノール及び５−クロロ
−１−（４−メトキシベンジル）−1H−1,2,3−トリア
ゾール−４−カルボン酸エチルエステルを参考例１と同
様に反応させて表題化合物を得た。

融点〜170℃（不鮮明）核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ値： 3.01（4H,bs）,3.79（3H,s）,5.61（2H,s）,6.85-7.45
（11H,m）,8.26（1H,bs）参考例５７−（２−シクロペンチルエチル）−３−（４−メトキ
シベンジル）−［１］ベンゾピラノ［2,3−ｄ］−1,2,3
−トリアゾール−９（3H）−オン１）４−（２−シクロペンチルエチル）メトキシベン
ゼンジエチレングリコールモノエチルエーテル150mlに２−
シクロペンチル−１−（４−メトキシフェニル）エタノ
ン35.9gとヒドラジンヒドラート30mlを加え180℃に加熱
した。次いで40％水酸化ナトリウム水溶液30ml及び水30
mlを加え加熱した。

約100mlの留出物を除き、水2mlを加え５日間加熱還流後
水に注ぎ石油エーテルで抽出した。抽出液を水洗乾燥
し、溶媒を留去後一部の析出物を濾別し表題化合物5.4g
を液体として得た。

２）４−（２−シクロペンチルエチル）フェノールジクロロメタン50mlを氷冷し、塩化アルミニウム7.75g
を加え、次いでジメチルスルフィッド7.21gを加えた。
これに４−（２−シクロペンチルエチル）メトキシベン
ゼン5.4gのジクロロメタン20ml溶液を滴下した。室温で
18時間攪拌後、塩酸−氷に注ぎジクロロメタンで抽出し
た。抽出液を水洗乾燥後、溶媒を留去し表題化合物4.41
gを無色液体として得た。

核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ値： 0.9-2.0（11H,m）,2.46-2.63（2H,m）,4.60（1H,bs）6.
72（2H,d）,7.03（2H,d）３）７−（２−シクロペンチルエチル）−３−（４−
メトキシベンジル）−［１］ベンゾピラノ［2,3−ｄ］
−1,2,3−トリアゾール−９（3H）−オン４−（２−シクロペンチルエチル）フェノール及び５−
クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−1H−1,2,3−
トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを参考例
１と同様に反応させて表題化合物を得た。

融点 177-178℃ 元素分析Ｃ₂₄Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₃として計算値Ｃ 71.44 Ｈ 6.25 Ｎ 10.41 実測値Ｃ 71.35 Ｈ 6.25 Ｎ 10.41 参考例６５−［４−（２−シクロヘキシルエチル）フェノキシ］
−１−（４−メトキシベンジル）−1H−1,2,3−トリア
ゾール−４−カルボン酸４−（２−シクロヘキシルエチル）フェノール及び５−
クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−1H−1,2,3−
トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを参考例
１の１）と同様に反応させて表題化合物を得た。

融点 135℃（分解）元素分析Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₄として計算値Ｃ 68.95 Ｈ 6.71 Ｎ 9.65 実測値Ｃ 68.89 Ｈ 6.85 Ｎ 9.62 試験例 LTD₄拮抗作用試験体重300〜600gの雄性モルモットを放血致死させた後、
回腸を摘出し長さ約2cmの標本を作成した。

この回腸標本を95％Ｏ₂−５％CO₂の混合ガスを通気した
Tyrode液5ml（30±１℃）を満たしたMagnus槽中に懸垂
した。回腸の収縮は0.6gの加重下で等張性トランスジュ
ーサーによりレコーダーに記録した。

安定した収縮反応が生じることを確認した後、LTD₄（3.
0ng/ml）を加え収縮反応を惹起させた。薬物の前処置時
間は１分とし、その時生じた収縮の程度を被験薬物無添
加時の収縮と比較し、その抑制率から50％抑制用量（IC
₅₀値）を算出した。本発明化合物のLTD₄拮抗作用を下表
に示す。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（式中、Ｒはシクロブチル基、シクロペンチル基、シク
ロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、
シクロノニル基、シクロデシル基、シクロドデシル基又
はフェニル基を意味し、該シクロブチル基、シクロペン
チル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロ
オクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロ
ドデシル基及びフェニル基はハロゲン原子を一つ以上有
してもよく、Ｘはメチレン、エチレン、プロピレン、ブ
チレンを意味する）で示される化合物及びその塩