JPH0776174B2 - 医薬組成物および処置法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は哺乳類における睡眠障害および他の異常の処
置において有効な化学療法化合物および組成物に関する
ものである。

［先行技術］ 睡眠障害は多数の人々にとって問題になっている。睡眠
発作および不眠症は広範囲に見られる。ところが、効果
があり、しかも安全で習慣性がなく、持続性のある薬剤
は入手できない。現在この目的のために用いられている
各種薬剤は重大な欠点を持っている。例えば、バルビタ
ール酸エステル類は習慣性があり、中枢神経系に対して
抑制剤として働き、しかも不適当な用量では致死の可能
性がある。ベンゾジアゼピン類は効果が低く、しかも使
用を継続すればその鎮静効果が減少する傾向にある。

γ−ヒドロキシブチレートは睡眠発作の処置に効果があ
り、かなり強力な筋弛緩剤であるが、ほんの短時間の作
用（例えば２〜３時間）しかない。このことは、追加投
与するために患者を頻繁に再覚醒させる必要があるとい
う重大な欠点に結びつく。

ノルドマン（Nordman）等の仏国医薬特許M.7593号は、
化合物４−アセトキシブタン酸エチルを包含し、その化
合物の鎮痛剤としての性質を報告している。しかし、こ
の化合物を含む組成物の催眠剤または筋弛緩剤としての
性質のようなその他の関連しない医薬的性質については
この特許では何も述べていない。上記化合物は、赤ぶど
う酒に微量成分としておそらく芳香化合物として検出さ
れている。［スクリ−エル（Schreier）著、「ワインの
芳香性組成物、赤ぶどう酒の付加的揮発性成分の同定」
［ジャーナル・オブ・アグリカルチャー・アンド・フー
ド・ケミストリー（J.Agric.Food Chem.）、1980年、28
巻、926〜928頁］参照。］ ラボリット（Laborit）等著、「γ−ヒドロキシ酪酸エ
チルグリコレートの医薬的研究」［アグレスソロジー
（Agressologie）1974年、15巻、31〜37頁］ではグリコ
ール酸とγ−ブロモ酪酸エチルを反応させることによっ
て式HOCH₂-COOCH₂CH₂CH₂COOC₂H₅で示され、グリコール
酸の持つ筋弛緩作用および抗振せん作用とガンマー・ヒ
ドロキシ酪酸（GHB）ナトリウムの持つ催眠作用および
脳ドーパミン増加作用を兼ね備え得る標記化合物を製造
する試みがなされた。しかし、上記文献にはラボリット
（Laborit）等が目的化合物を実際に製造したという正
確な記載がない。そこに、記載されている合成法を追試
する試みは成功していない。

［発明の記載］ この発明は哺乳類の動物およびひとにおいて睡眠発作お
よび不眠症のような睡眠障害の処置に使用し、筋弛緩に
役立つ化合物および組成物を提供する。それらは動物、
特に小動物における麻酔剤として働く。この化合物およ
び組成物は哺乳類においてパーキンソン病、精神分裂症
および晩期運動異常症のような他のドーパミン関連疾患
の処置においても有用である。睡眠障害の処置に際して
は、この化合物は十分長い作用持続時間を有し、γ−ヒ
ドロキシブチレート（GHB）に見られる一連の欠点をも
たないものである。この化合物は一般式 RCOOXCOOR¹ （式中、Ｘはプロピレン基（−CH₂CH₂CH₂−） またはアリレン基（−CH＝CH−CH₂−）であり、これら
は所望によりフッ素またはC_1-6低級アルキルで置換され
てよく、 Ｒは炭素原子１−６個を有する低級アルキル基、アリー
ル基および炭素原子７−12個を有するアラルキル基から
選択される基、 Ｒは炭素原子１−６個を有する低級アルキル基およびベ
ンジルから選択される基である。） に該当する。

この発明で使用される有効成分の中で好ましいものは、
上述の一般式中、Ｘが非置換C₃メチレン鎖、例えばプロ
ピレンを意味し、ＲがC₁−C₄低級アルキルまたはフェニ
ルで、R¹がC₁−C₄低級アルキルのものである。

この発明に使用される化合物のうち代表的でしかも好ま
しいものは、式、 CH₃COOCH₂CH₂CH₂COOC₂H₅ で示される４−アセトキシブタン酸エチル（４−Ｏ−ア
セチルヒドロキシブタン酸エチルともいう）である。

従って、この化合物を引用してこの発明をさらに詳細に
述べる。

一つの見方からすると、４−アセチルブタン酸エチル
は、酸および水酸官能基が保護されているγ−ヒドロキ
シブチレート（GHB）の化学修飾・化学保護形と考え得
る。GHBは臨床試験によって睡眠発作の処置剤および強
力な筋弛緩剤として安全な経口用薬剤であることが立証
された。しかし、その効果は、生物学的利用能が低いた
め短かすぎる。細胞の中に入った後、この発明の化合物
４−アセトキシブタン酸エチルは徐々に加水分解されて
生体内でGHBまたは類似の化合物を形成し、より長期間
それらの治療上の効果を及ぼすことが可能である。何れ
にせよ、同等の用量水準では４−アセトキシブタン酸エ
チルはGHBよりかなり長期間効果を持続することが分っ
た。このことはこの化合物を、これまで入手できるいか
なる化合物よりも睡眠発作に対する効果的な処置をもた
らすものにした。実際にその効果は著しく長く続くの
で、４−アセトキシブタン酸エチルがGHBが少ししかま
たは全く使われていない症状または疾患を持っている患
者の処置に使われる可能性を示している。例えば慢性不
眠症の場合、この発明の化合物の十分量を投与して、耐
性の発生を招くことなくあるいは副作用なしに一晩じゅ
う眠り続けることができる。現在入手できる化学療法剤
は上述のようにはいかない。この発明の化合物は、毎晩
患者に投与するための安全で強力な催眠剤を構成する。
４−アセトキシブタン酸エチルの妥当な投与量で処置し
た動物、特に小型動物は、大変深く眠るので長期間仰向
けになって寝る。従って、４−アセトキシブタン酸エチ
ルは獣医学上の麻酔剤として、特に小型動物に対して有
用である。起きたときに悪影響を認められることはな
い。この化合物は筋肉痙直を含む多種類の症状の処置に
使用するための強力な筋弛緩剤でもある。

さらに、４−アセトキシブタン酸エチルは脳内ドーパミ
ン放出を阻害し、精神分裂症および晩期運動異常症のよ
うなドーパミン放出およびドーパミン感受性の異常に関
連する症状の処置に有用である。この発明の化合物が処
置に使用され得る他のドーパミン関連疾患はパーキンソ
ン病であるが、その用途の根拠は多少異っている。パー
キンソン病はドーパミン生産および放出細胞の変性が少
なくとも一部の原因であることが分っており、患者に対
してドーパミンの投与をすることによって常套的に処置
される。一方、４−ヒドロキシブタン酸エチルを夜間の
睡眠に先立って投与すると、睡眠時間中ドーパミン生成
細胞からのドーパミンの放出を一時的に阻害する。従っ
てドーパミンは睡眠中細胞内に保存され、４−ヒドロキ
シブタン酸エチルの効果が徐々になくなった時、例えば
パーキンソン病の制御が最も必要である、起きている時
間中に放出される。

多量投与は毒性なしに作用の非常に長い持続時間（12時
間以上）をもたらし得る。作用の持続時間は投与量によ
って制御することができる。

この発明の医薬である４−アセトキシブタン酸エチルは
一時的にGHB（ナトリウムオキシベート、商標名「アネ
タミン（Anetamine）」および「ソムサミット（Somsani
t）」として販売されている）を使用する用量と同程度
の用量水準で製剤し投与し得る。着香剤、賦形剤、また
はでんぷん、しょ糖などの担体等と混合してカプセルと
して経口的に投与できる。経口投与では、通常のゼラチ
ンカプセルまたはゼラチン軟カプセル、すなわち担体を
構成するゼラチンと共にまたはカプセル中の非反応性溶
媒に懸濁した純物質として含まれ得る。溶液または乳液
として経口的に摂取し得る。滅菌緩衝溶液または乳液
（例えば水または生理食塩水中）として腹腔内または腸
管外注射することができる。体重1Kg当り、夜間での投
与で５〜100mgのオーダーの量をひとに投与し、動物用
ではさらに多量の投与（３倍以上）が適当なことが明白
である。一晩に投与する単独投与単位は成人で0.1〜10
g、好ましくは0.25〜5g、およびさらに好ましくは250〜
1000mgの範囲であるのが適当である。

動物モデルで行った試験によると、この化合物４−アセ
トキシブタン酸エチルは極めて低レベルの毒性しか示さ
なかった。下記記載の実験用ラットで行った試験による
と、毒性基準に達するまでに体重1Kg当り3000mgに及ぶ
高い水準の投与が必要であった。

この発明で使用する化合物の合成法は、先行技術から公
知である。例えば、酸性下で適当なラクトンを適当なア
ルコールと反応させてヒドロキシ化合物を作り、その後
ピリジン中で酸無水物と反応させることによって、ラク
トンから合成することができる。例えば、４−アセトキ
シブタン酸エチルの製造の場合、ブチロラクトンを硫酸
の存在下で適当にエタノールと反応させ、次いでピリジ
ン中で無水酢酸と反応させることによって行われる。エ
タノールの代りにメタノールを用いて同様に行なうとメ
チルエステルを生じる。別途合成には適当なカルボン酸
塩と４−ハロエステルとの反応がある。すなわち、この
方法では４−アセトキシブタン酸エチルは、メルシュコ
フスキー（Mereschkowsky）の一般的方法［アンナーレ
ン・デル・ヘミー（Annalen Chem.）431巻、231頁（192
3年）］およびゲスト（Guest）による論文［ジャーナル
・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティー（J.A
m.Chem.Soc.、69巻、300−302頁（1947年）］に従っ
て、無水酢酸または酢酸中で４−クロロブタン酸エチル
を酢酸カリウムと反応させて製造できる。

［実施例］ この発明を次に示す実施例によりさらに説明する。

［実施例１］ ４−アセトキシブタン酸エチル（４−Ｏ−アセチル−４
−ヒドロキシブタン酸エチルとも言う）の製造法 これはスペンサー（Spencer）およびライト（Wright）
［ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイア
ティー（J.Am.Chem.Soc.、63巻128頁（1941年）］とフ
ユックス（Fuchs）、ザーセ（Sasse）、シュロッツ（Sc
hrodt）およびシュピル（Spille）［ヘミッシエ・ベリ
ヒテ（Chem.Berichte）、89巻、2060頁（1956年）］の
方法を修正したものである。

１リットル用エルレンマイヤ−フラスコにブチロラクト
ン80gを99％硫酸8gを含んでいる無水エタノール500mlに
溶解した。５日後、粉末の炭酸ナトリウムを加えた（加
えた物が発泡しなくなるまで注意深く加える）。その後
無水硫酸ナトリウム20gを加え、溶液を乾燥した。溶液
を過し、液を2l丸底フラスコ中で回転濃縮器で濃縮
した。濃縮残留物を水300mlに取り、クロロホルム200ml
で３回抽出した。クロロホルム抽出物を集めて硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶液を別の容器に移し、回転濃縮器
で濃縮した。濃縮物を氷浴中に保持した１リットルフラ
スコに入れ、無水酢酸80gおよびピリジン100mlを加え
た。添加完了後、栓をしたフラスコを氷と共に一液放置
してとかした。農塩酸（12モル）100ml、水100mlおよび
氷200gから成る溶液を作り、注意深くフラスコに加え
た。２つの層が生成し、これにクロロホルム100mlを加
えた。水層をクロロホルム100mlで３回抽出した。非水
層をクロロホルム中に入れ抽出物と合せた。抽出物を分
液ロート中で飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いて注意
深く処理し、振とうし、その後水層を除去した。次に４
−クロロホルム層を飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、
その後無水硫酸マグネシウムで乾燥し過した。乾燥し
た溶液を回転濃縮器で濃縮し、その後1cm×10cm減圧被
覆カラムによって0.1トルで蒸留した。生成物を56℃で
集め、その後NMRスペクトルにより純粋な４−アセトキ
シブタン酸エチルであることを確認した。収量35g。

エタノールの代りにメタノールを用いる以外は上記方法
を繰り返すことによって、４−アセトキシブタン酸メチ
ルが同様に製造された。

［実施例２］ ４−アセトキシブタン酸メチルの製造。

テフラックス器具を備えた500ml丸底フラスコで、酢酸
カリウム14.7g（0.15モル）を185ml無水酢酸に溶かし
た、よう化カリウム1.87g（0.0113モル）をこの異性分
から成る混合物に十分溶かした。４−クロロブタン酸メ
チル18.3ml（0.15モル）を加えた後、混合物を24時間静
かに還流した。還流完了後器具を室温になるまでゆっく
り冷し、沈澱物を吸引過（15トル）によって除去し、
酢酸エチルで洗浄した。回転濃縮（15トル）後、オレン
ジ色の溶液を減圧下（1.5トル）で蒸留して３つの画分
を得た。

（１）無水酢酸、35〜40℃、 （２）無水酢酸および生成物、41〜80℃、 （３）生成物81〜92℃（92℃で横ばい状態） 画分２を再蒸留し（３）と合せて４−アセトキシブタン
酸メチル22.96gを得た。（理論収率の96％）。

［実施例３］ ４−ベンゾイルオキシブタン酸メチルの製造 安息香酸ナトリウム21.6gを500ml丸底フラスコ中でジメ
チルホルムアミド240gに攪拌しながらゆっくりと加え
た。よう化カリウム1.87g（0.0113モル）を加えた後、
４−クロロブタン酸メチル18.3ml（0.15モル）を加え、
混合物を24時間静かに還流した。還流後反応容器を室温
までゆっくり冷やし、沈澱物を吸引過（15トル）によ
って除去し、酢酸エチルで洗浄した。回転濃縮し酢酸エ
チルを除去した後、減圧下で蒸留して３つ別個の画分を
得た。

（１）35℃、DMF （２）65〜72℃、DMF （３）生成物110〜150℃（148℃で横ばい状態） 生成物採取の間、生成物の結晶化を防ぐために冷却器を
切っておく必要がある。４−ベンゾイルオキシブタン酸
メチルの収量は26.86gであった（理論収率の80.6％） ［実施例４］ この発明に関する好ましい化合物を実験用ラットに投与
し、薬剤によって誘導された動物の睡眠を脳波計に使っ
て探知した。

化合物４−アセトキシブタン酸エチルは、一回投与量体
重1Kg当り250mgで口から投与すると１時間28分間睡眠を
誘発した。一回の投与量1Kg当り500mgで口から投与した
場合および腹腔内注射した場合では、睡眠は４時間起っ
た。全ての場合において四肢および他の接合部位は完全
にゆるみ、高度の筋弛緩を示していた。目ざめた時に病
的影響を示した動物はいなかった。

対照として、同様の実験用ラットに一回の投与量、体重
1Kg当り500mgのGHBを腹腔内注射で投与した場合は睡眠
を僅か１時間59分だけ誘発した。

［実施例５］ 先行技術の化合物ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩（GHB）
およびこの発明に関する４−アセトキシブタノエート
（EAB）の経口および腹腔内投与についての睡眠および
起立時間における効果を実験用ラット群を使用して決定
した。

最初の実験ではGHBを高投与水準［25ミリモル/Kg（体
重）または３グラム/Kg（体重）］で経口的に３匹の動
物に投与した。睡った動物はなく、このことはGHBが高
投与量で経口的に投与しても効果がないという報告を追
認している。もっともありそうな理由としては経口投与
したときGHBは吸収が悪いということである。

２番目の実験ではGHBおよびEABの各々を同様に経口投与
で、より低い一回投与量水準である10ミリモル/Kg（体
重）でそれぞれ12および11の別の動物群に投与した。そ
の結果を以下の第１表に示す。表中、星印はその動物を
示された時間仰向けにしておけたことを示し、AVG1は眠
っていた群の動物のみに基づいた睡眠の平均時間であ
り、およびAVG2は眠っていたかいなかにかかわりなく全
てのラットの平均睡眠時間である。（DNSは、睡眠せず
を意味する。） これらの結果は高用量の経口投与GHBは効果が弱いこと
を示している。12動物の内わずか５匹が睡眠に入り、仰
向けになることができたものはなかった。それに匹敵す
る用量のEABは全てのラットを眠らせ、11匹の内４匹は
５時間以上仰向けにしておけた。このことは深い水準の
睡眠、および動物麻酔薬としての投与の有効性を示して
いる。この実験はEABを口から投与した場合効果がある
こと、およびそれが長く続くことを示している。さら
に、EABを投与した動物の四肢および他接合部位が睡眠
中解放されゆるんでいることが観察された。このことは
高度の筋弛緩を示している。EABで処置した動物には何
の毒性の証拠も観察されなかった。もしこの化合物が何
らかの毒性を少しでも示すとすれば、それは有効用量水
準以上の高水準で与えたときである。

［実施例６］ GHBおよびEABの同等用量［５ミリモル/Kg（体重）］を
２つに分けたラット群（１群当り６匹）に腹腔内投与し
た。そしてその睡眠および起立時間における効果を測定
した。結果を以下の第２表に示し、この表は第１表と同
様の記号を有している。

これらのデータは、腹腔内投与の場合でさえEABの効果
はより強力で長時間持続することを示している。すなわ
ち、EABの体内からの排出はGHBのものよりゆっくりして
いる。さらに、EAB影響下での動物の睡眠は高度の筋弛
緩性を示した。目ざめた際に病的影響を示したものはな
かった。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 RCOOXCOOR¹ ［式中、Ｘはプロピレン基またはアリレン基であり、所
   望によりフッ素またはC_1-6低級アルキル基で置換されて
   いてもよく、 Ｒは炭素原子１−６個を有する低級アルキル基、アリー
   ル基および炭素原子７−12個を有するアラルキル基から
   選択される基、 R¹は炭素原子１−６個を有する低級アルキル基およびベ
   ンジルから選択される基である。］ で示される化合物を有効成分として含む睡眠誘発・睡眠
   レベル修正組成物。
2. 【請求項２】有効成分化合物を４−アセトキシブタン酸
   エチル、４−アセトキシブタン酸メチルおよび４−ベン
   ゾイルオキシブタン酸メチルから選択した特許請求の範
   囲第１項記載の組成物。
3. 【請求項３】有効成分化合物が４−アセトキシブタン酸
   エチルである特許請求の範囲第１項記載の組成物。