JPH0776212B2 - ヘテロアリールアミノ‐およびヘテロアリールオキシピリジナミン類 - Google Patents

ヘテロアリールアミノ‐およびヘテロアリールオキシピリジナミン類

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JPH0776212B2
JPH0776212B2 JP2166945A JP16694590A JPH0776212B2 JP H0776212 B2 JPH0776212 B2 JP H0776212B2 JP 2166945 A JP2166945 A JP 2166945A JP 16694590 A JP16694590 A JP 16694590A JP H0776212 B2 JPH0776212 B2 JP H0776212B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式Ia 〔式中、ｎは０または１であり、 ＸはＯまたはNR2（ここでR2は水素、低級アルキルもし
くは低級アルキルカルボニルであり、 Ｒは水素、低級アルキル、アリール低級アルキルまたは
低級アルキルカルボニルでありそして R1は下記の基 であり、上記の基においてR3は水素、低級アルキルもし
くは低級アルキルカルボニルであり、ｍは１または２で
あり、それぞれのR4は独立して水素もしくは低級アルキ
ルでありそしてＹは水素、ハロゲン、低級アルキル、低
級アルコキシもしくはトリフルオロメチルである〕の化
合物に関する。
該化合物は種々の皮膚病例えば外因性皮膚炎（例えば日
焼け、光線アレルギー皮膚炎、じん麻疹、接触皮膚炎、
アレルギー性皮膚炎）、内因性皮膚炎（例えばアトピー
性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、硬貨状皮膚炎）、知られてい
ない病因の皮膚炎（例えば全身性化する剥離性皮膚炎）
および炎症要素を伴うその他の皮膚疾患（例えば乾癬）
を治療するための局所炎症剤として有用である。
本発明範囲内にはまた、前記と同一の皮膚科的適用に有
用でありかつ式Ｉの化合物の直接プレカーサでもある下
記の式Ib （式中、ｎ、ＸおよびR1は前述の定義を有する）の化合
物も包含される。
特記しない限り、本明細書中では以下の定義を適用す
る。
「低級アルキル」の用語は１〜６個の炭素原子を有する
直鎖または分枝鎖状アルキル基を意味する。該低級アル
キルとしてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブ
チル並びに直鎖および分枝鎖状ペンチルおよびヘキシル
がある。
「ハロゲン」の用語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素
を意味する。
「アリール」の用語は場合により低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル基でモノ
置換されたフェニル基を意味する。
本明細書中において記載された化学式または化学名は、
もし存在するならば全ての立体、光学、幾何および互変
の各異性体を包含する。
本発明化合物は下記合成工程のうち１手法またはそれ以
上を用いることによって製造される。
該合成工程の記載中、Ｒ、R1、R2、R3、R4、Ｘ、Ｙ、ｍ
およびｎの表示は特記しない限り前記の各意味を有す
る。その他の表示は特記しない限り、最初に定義された
それぞれの意味を有する。
工程A: 式III（ここでHalはＦまたはCl、好ましくはＦである）
の化合物を式IV（ここでＭはNa、ＫまたはLiである）の
化合物と反応させて式Ｖの化合物を得る。
上記反応は典型的には適当な溶媒例えばエタノール、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはＮ−
メチルピロリドン中において約０〜150℃の温度で実施
される。
式IIIの化合物群に属する３−フルオロ−４−ニトロピ
リジン−Ｎ−オキシドはTalik and Talik,Roczniki Che
mii,Volume 38,777（1964）に開示されている。これも
また式IIIの化合物群に属する４−クロロ−３−ニトロ
ピリジンはTalik,et al.,Roczniki Chemii,Volume43
（５）,923（1969）に開示されている。
工程B: 化合物IIIを式VIの化合物と反応させて式VIIの化合物を
得る。
上記反応は典型的には適当な溶媒例えばエタノール、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはＮ−
メチルピロリドンの存在下において約０〜150℃で実施
される。
工程C: 化合物VIIを本技術分野で知られた常套手段において式R
2‐Hal（ここでR2は低級アルキル、アリール低級アルキ
ルまたは低級アルキルカルボニルでありそしてHalは臭
素または塩素である）の化合物と反応させて式VIIIの化
合物を得る。
工程D: 工程Ａ、ＢまたはＣから得られる式IXの化合物を選択的
に水素化して式Ｘの化合物を得る。
上記の選択的水素化は典型的には適当な触媒例えばPd/
C、Pt/CまたはPtO2および適当な媒体例えばエタノール
を用いて約20〜80℃で実施される。
工程E: より長い反応時間またはより高い反応温度を用いるのが
好ましいが、前記工程Ｄに記載のと同様の方法で化合物
IXを接触水添すると式XIの化合物が得られる。
上記反応において化合物IXを用いる代りに、化合物Ｘを
使用することもできそして水素化を、化合物XIを得る前
記手法と実質的に同一の手法で行うこともできる。
工程F: 工程Ｄ、ＥまたはＧから得られる式XIIの化合物を本技
術分野で知られた常套手段で式R5‐Hal（ここでR5は低
級アルキル、アリール低級アルキルまたは低級アルキル
カルボニルでありそしてHalは臭素または塩素である）
の化合物と反応させて式XIIIの化合物を得る。
工程G: 化合物IXを本技術分野で知られた常套手法でチタン
（Ｏ）試薬を用いて還元すると化合物XIが得られる。
典型的には、上記のチタン（Ｏ）試薬はエーテル系溶媒
例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテルまたは1,2−ジメトキシエタン中にお
いて還元剤例えば水素化アルミニウムリチウムまたはマ
グネシウム金属を四塩化チタンに結合させることによっ
て製造される。
本発明の式Iaおよび式Ibの化合物は前述した種々の皮膚
疾患治療用の局所剤として有用である。本発明化合物の
皮膚科学上での活性は下記手法で確証された。
皮膚科学の試験法 ホスホリパーゼA2で惹起される足の浮腫（PIPE） 雄のウィスタル（Wistar）ラット（100〜125g）におい
てインドコブラ（ヘビ毒液）ホスホリパーゼA2で惹起さ
れる足の浮腫を防止する化合物の能力を測定した。PLA2
（３単位／足）だけをまたはそれを0.1M供試化合物と一
緒にしてラットの左後足の足底表面に注射した。注射の
直後および２時間後に足を水銀浴中に浸し、足の排水量
をトランスデューサーにより記録計に測定した（標準物
質：ヒドロコルチソンED50＝（0.46M）（Giessler,A.J.
et al.,Agents and Actions,Vol.10,Trends in Inflamm
ation Research（1981）,p195参照）。
in vitro ホスホリパーゼA2検定（PLA2） PLA2活性（２−位の14C−ジパルミトイルホスホチジル
コリンの14C−パルミチン酸への分解）を調整し得る本
発明化合物の能力を標記検定で量的に測定した。この反
応混合物はトリスバッファー（25mM）、pH8.0、塩化カ
ルシウム（2.0mM）、牛の血清アルブミン（0.5mg）、ジ
パルミトイルホスホチジルコリン（８×10-5Ｍ）、（14
C−パルミトイル）ジパルミトイルホスホチジルコリン
（６×103cpm）、豚膵臓のPLA2（3.2単位）および供試
化合物を含有した。反応は振とうインキュベータ中で37
℃において実施した。反応を止め、内標準を加えて試料
回復を測定した。各試料をC18カラム上に詰め、エタノ
ールで溶離しついで放射能を測定した（標準物質：キナ
クリンIC50＝3.5×10-4Ｍ）（Feyen,J.H.M.,et al.,Jou
rnal of Chromatography259（1983）,pp.338〜340参
照）。
アラキドン酸で惹起された耳の浮腫（AAEE） この検定の目的は、アラキドン酸の局所投与で惹起され
たマウスの耳の浮腫を防止し得る局所用の本発明化合物
の能力を測定するためであった。雌のスイスウェブスタ
ー種（Swiss Webster）マウスは両耳に（外側および内
側の両耳に10μｌ）ビヒクルまたは供試化合物（1.0mg/
耳）を局所的に摂取した。30分後、全ての群の右耳はア
ラキドン酸（4mg/耳）を摂取しそして左耳はビヒクルだ
けを摂取した。さらに１時間後に、これらマウスを犠牲
にし、各耳から耳パンチ（ear punch）（4mm）を採っ
た。各動物について左右の耳パンチ重量の差を測定して
活性の評価を行った。（標準物質：インドメタシンED50
＝1.5mg/耳）。（Young,J.M.et al.,Invest.Dermatol.,
80，（1983）,pp.48〜52参照）。
TPAで惹起された耳の浮腫（TPAEE） この検定の目的は、TPA（ホルボール12−ミリステート
アセテート）の局所投与で惹起された耳の浮腫を防止し
得る局所用本発明化合物の能力を測定するためであっ
た。雌のスイスウェブスター種マウスの右耳にTPA（10
μg/耳）をそして左耳にビヒクルを局所的に与えた。供
試化合物（10μg/耳）は両耳に投与した。５時間後、各
動物を犠牲にしそして各耳から耳パンチ（4mm）を採っ
た。各動物について左右の耳パンチ重量の差を測定して
活性の評価を行った（標準物質：ヒドロコルチソンED50
＝47μg/耳）。（Young,J.M.et al.,J.Invest.Dermato
l.,80（1983）,pp.48〜52参照）。
培養されたヒトケラチン生成細胞DNAの合成（in vitro
DNA） 培養されたヒトの表皮性ケラチン生成細胞の増殖に及ぼ
す本発明化合物の効果を測定した。供試化合物と24時間
インキュベーションした後に、培養物を3H−チミジン５
μCiで３時間パルス標識化した。培養物を順次トリクロ
ロ酢酸およびエタノールでDNAのために抽出し次にNaOH
で溶解した。DNA中への3H−チミジンの放射能混入を測
定した（標準物質：インドメタシンIC50＝3.8×10
-5Ｍ）。
表皮性DNAの合成（in vivo DNA） 皮膚の増殖に及ぼす本発明化合物の影響を、DNA合成の
抑制または刺激を測定することによって評価した。HRS/
Jの毛のないマウスの背面に本発明化合物またはビヒク
ルのみの局所投与を行った。24時間後、3H−チミジン
（25μCi）を腹腔内注射で投与した。さらに１時間後に
各動物を犠牲にし、背面皮膚（dorsal skin）を取出し
た。表皮層を熱分離によって真皮からはがした。混入さ
れなかった3H−チミジンを順次トリクロロ酢酸およびエ
タノールで洗浄することによって除去した。各試料を2,
000rpmで遠心分離にかけ、上澄みを除去した。次に表皮
のシートを温トリクロロ酢酸で抽出し、上澄みをシンチ
レーション計数によって3H−チミジン混入について分析
しそして標準比色定量検定によって全DNAを分析した
（標準物質：インドメタシンED50＝1.75mg/動物）。（L
owe,N.J.,et al.,Arch.Dermatol.,117（1981）,pp.394
〜8;およびBurton,K.,Biochem.J.62（1956）,pp.315〜2
2参照）。
本発明化合物のいくつかについての皮膚科学上の活性は
下記の第１表に示すとおりである。
本発明化合物の例は下記に示すとおりである。
Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−1H−インドール
−５−アミン； Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−１−メチル−1H
−インドール−５−アミン； Ｎ−（３−アミノ−４−ピリジニル）−1H−インドール
−５−アミン； ３−〔（1H−インドール−５−イル）オキシ〕−４−ピ
リジナミン； １−アセチル−Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−
2,3−ジヒドロ−1H−インドール−５−アミン； ４−〔（1H−インドール−５−イル）オキシ〕−３−ピ
リジナミン； N3−（インダン−５−イル）−3,4−ピリジンジアミ
ン； Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−1H−インダゾー
ル−５−アミン； Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−1H−インドール
−７−アミン，N7−オキシド； Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−1H−インドール
−７−アミン； Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−1H−インダゾー
ル−６−アミン； Ｎ−（４−ニトロ−３−ピリジニル）−1H−インドール
−５−アミン，N5−オキシド； １−メチル−Ｎ−（４−ニトロ−３−ピリジニル）−1H
−インドール−５−アミン，N5−オキシド； Ｎ−（３−ニトロ−４−ピリジニル）−1H−インドール
−５−アミン； Ｎ−（４−ニトロ−３−ピリジニル）−1H−インドール
−７−アミン，N7−オキシド； １−アセチル−2,3−ジヒドロ−Ｎ−（４−ニトロ−３
−ピリジニル）−1H−インドール−５−アミン，N5−オ
キシド； Ｎ−（４−ニトロ−３−ピリジニル）−1H−インダゾー
ル−５−アミン，N5−オキシド； Ｎ−（４−ニトロ−３−ピリジニル）−1H−インダゾー
ル−６−アミン，N6−オキシド； Ｎ−（インダン−５−イル）−４−ニトロ−３−ピリジ
ナミン−１−オキシド； Ｎ−（インダン−１−イル）−４−ニトロ−３−ピリジ
ナミン−１−オキシド； ５−〔（４−ニトロ−３−ピリジニル）オキシ〕−1H−
インドール，N5−オキシド； ５−〔（３−ニトロ−４−ピリジニル）オキシ〕−1H−
インドール； Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−２−メチル−1H
−インドール−５−アミン； Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−２−メチル−1H
−インドール−５−アミン，N5−オキシド； Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−2,3−ジメチル
−1H−インドール−５−アミン； Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−７−クロロ−2,
3−ジメチル−1H−インドール−５−アミン； Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−2,3−ジメチル
−1H−インドール−５−アミン−N5−オキシド； Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−N,2,3−トリメ
チル−1H−インドール−５−アミン； Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−2,3−ジメチル
−７−ヨード−1H−インドール−５−アミン； Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−７−クロロ−２
−エチル−３−メチル−1H−インドール−５−アミン； Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−７−クロロ−３
−エチル−２−メチル−1H−インドール−５−アミン； Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−2,3−ジメチル
−７−トルフルオロメチル−1H−インドール−５−アミ
ン； Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−2,3−ジメチル
−７−メトキシ−1H−インドール−５−アミン； Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−３−イソプロピ
ル−２−メチル−1H−インドール−５−アミン； Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−７−クロロ−２
−メチル−1H−インドール−５−アミン； Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−７−クロロ−1H
−インドール−５−アミン； Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−７−メチル−1H
−インドール−５−アミン； Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−３−エチル−1H
−インドール−５−アミン；および Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−７−ブロモ−2,
3−ジメチル−1H−インドール−５−アミン。
以下に本発明を実施例により説明する。
参考例１ Ｎ−（４−ニトロ−３−ピリジニル）−1H−インドール
−５−アミン，N5−オキシド エタノール100ml中に溶解した３−フルオロ−４−ニト
ロピリジン−１−オキシド１（1Talik and Talik,Roczn
iki Chemii 38,777（1964）参照）（5g）および1H−イ
ンドール−５−アミン（4.2g）の溶液を80℃に１時間加
温し、その後冷却し、生成物を過して固形物8gを得
た。分解点244℃。3gをアセトニトリルから再結晶して
固形物2.6gを得た。分解点244〜245℃。
元素分析値（C13H10N4O3として） C％ H ％ Ｎ％ 計算値:57.77 3.73 20.74 実測値:57.99 3.66 20.91 参考例２ １−メチル−Ｎ−（４−ニトロ−３−ピリジニル）−1H
−インドール−５−アミン，N5−オキシド エタノール125ml中に溶解した３−フルオロ−４−ニト
ロピリジン−１−オキシド（6g）および１−メチル−1H
−インドール−５−アミン（5.5g）の溶液を蒸気浴上で
30分間加温し、その後冷却し、エーテルで希釈しついで
過して固形物10gを得た。分解点232〜234℃。3gをエ
タノールから再結晶して針状結晶2.2gを得た。分解点23
7〜238℃。
元素分析値（C14H12N4O3として） C％ H ％ Ｎ％ 計算値:59.15 4.25 19.71 実測値:59.31 4.20 19.71 参考例３ Ｎ−（３−ニトロ−４−ピリジニル）−1H−インドール
−５−アミン 無水エタノール150mlに1H−インドール−５−アミン
（8.06g）、４−クロロ−３−ニトロピリジン（10.0g）
およびトリエチルアミン（8.5ml）を加え、この混合物
を60℃に加熱しついで２時間攪拌した。この混合物を冷
却し、エタノールを蒸発させ、残留物を水／酢酸エチル
混合物中に取入れた。これをNa2CO3（aq）で処理してpH
を10に調整した。有機層を集め、水性層を再び酢酸エチ
ルで抽出し、ついで有機物を合一し、水洗しそして乾燥
した（飽和NaCl,無水MgSO4）。
過後、溶媒を蒸発させて固形物（14.2g）を得、これ
をフラッシュ法によりシリカゲルカラム上で５％酢酸エ
チル/DCMを用いて溶離した。所望のフラクションを濃縮
して固形物（6.1g）を得た。この物質のうち2.0gを無水
エタノールから再結晶して固形物1.2gを得た。融点204
〜206℃。
元素分析値（C13H10N4O2として） C％ H ％ Ｎ％ 計算値:61.41 3.96 22.04 実測値:61.41 3.96 22.00 参考例４ Ｎ−（４−ニトロ−３−ピリジニル）−1H−インドール
−７−アミン，N7−オキシド エタノール200mlに３−フルオロ−４−ニトロピリジン
−１−オキシド（6.0g）および1H−インドール−７−ア
ミン（5.5g）を加えた。85℃で４時間攪拌後、混合物を
冷却し、沈澱を集め、メタノールで洗浄しついで60℃で
一夜乾燥して固形物9.9gを得た。融点250℃。
元素分析値（C13H10N4O3として） C％ H ％ Ｎ％ 計算値:57.78 3.73 20.73 実測値:57.37 3.54 20.40 参考例５ １−アセチル−2,3−ジヒドロ−Ｎ−（４−ニトロ−３
−ピリジニル）−1H−インドール−５−アミン，N5−オ
キシド エタノール100ml中に溶解した３−フルオロ−４−ニト
ロピリジン−１−オキシド（4.5g）および１−アセチル
−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−５−アミン（5g）
の溶液を還流下で２時間攪拌し、その後冷却しついで
過して結晶8.5gを得た。分解点239〜240℃。4gをアセト
ニトリル／エーテルから再結晶して結晶3gを得た。分解
点255〜256℃。
元素分析値（C15H14N4O4として） C％ H ％ Ｎ％ 計算値:57.32 4.49 17.83 実測値:57.26 4.49 17.69 参考例６ Ｎ−（４−ニトロ−３−ピリジニル）−1H−インダゾー
ル−５−アミン，N5−オキシド エタノール150ml中の３−フルオロ−４−ニトロピリジ
ン−１−オキシド（6g）および1H−インダゾール−５−
アミン（5.2g）の混合物を２時間還流し、その後冷却
し、エーテルで希釈しついで過して固形物10gを得
た。3.5g部分をエタノールから再結晶して固形物3.0gを
得た。分解点250℃。
元素分析値（C12H19N5O3として） C％ H ％ Ｎ％ 計算値:53.13 3.34 25.83 実測値:52.84 3.34 25.36 参考例７ Ｎ−（４−ニトロ−３−ピリジニル）−1H−インダゾー
ル−６−アミン，N6−オキシド エタノール100mlに３−フルオロ−４−ニトロピリジン
−１−オキシド（6.0g）および1H−インダゾール−６−
アミン（5.5g）を加え、この混合物を70℃に加熱しつい
で４時間攪拌した。この混合物を過して固形物（9.5
g）を得、これをメタノールから再結晶して固形物6.0g
を得た。融点247〜248℃（分解）。
元素分析値（C12H9N5O3として） C％ H ％ Ｎ％ 計算値:53.14 3.34 25.82 実測値:52.96 3.17 25.72 参考例８ Ｎ−（インダン−５−イル）−４−ニトロ−３−ピリジ
ナミン−１−オキシド エタノール200ml中に溶解した３−フルオロ−４−ニト
ロピリジン−１−オキシド（12g）およびインダン−５
−アミン（10g）の溶液を還流下で２時間攪拌し、その
後冷却し、エーテルで希釈しついで過して固形物19g
を得た。融点195℃。4gをエタノールから再結晶して結
晶2.6gを得た。融点194〜195℃。
元素分析値（C14H13N3O3として） C％ H ％ Ｎ％ 計算値:61.98 4.83 15.49 実測値:62.01 4.89 15.42 参考例９ Ｎ−（インダン−１−イル）−４−ニトロ−３−ピリジ
ナミン−１−オキシド エタノール100ml中に溶解した３−フルオロ−４−ニト
ロピリジン−１−オキシド（5.6g）およびインダン−１
−アミン（6g）の溶液を還流下で１時間攪拌し、その後
冷却しついで濃縮して固形物12gを得た。この固形物を
フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタ
ン中の10％酢酸エチルを使用）により精製して固形物9.
2gを得た。融点137〜138℃。2.7gをエタノールから再結
晶して結晶2.5gを得ることにより分析試料を得た。融点
141〜142℃。
元素分析値（C14H13N3O3として） C％ H ％ Ｎ％ 計算値:61.98 4.83 15.49 実測値:62.11 4.89 15.59 参考例10 ５−〔（４−ニトロ−３−ピリジニル）オキシ〕−1H−
インドール，N5−オキシド ジメチルホルムアミド5ml中に懸濁した水素化ナトリウ
ム（0.9g）の氷冷懸濁液にジメチルホルムアミド20ml中
における５−ヒドロキシインドール（4.8g）の溶液を徐
々に加えた。アニオン形成後、ジメチルホルムアミド20
ml中に溶解した３−フルオロ−４−ニトロピリジン−１
−オキシド（5.7g）の溶液を加えた。１時間後、反応混
合物を氷水とともに攪拌し、クロロホルムで抽出しつい
で過した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、乾燥し（無水MgSO4）、過しついで濃
縮して油状物3.5gを得た。この油状物をフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の20％酢酸
エチルを使用）により精製して固形物2.2gを得た。分解
点208〜210℃。これを別の濃縮から得た生成物2gと合一
し、エタノールから再結晶して3gを得た。分解点216〜2
18℃。
元素分析値（C13H9N3O4として） C％ H ％ Ｎ％ 計算値:57.57 3.34 15.49 実測値:57.41 3.36 15.39 参考例11 ５−〔（３−ニトロ−４−ピリジニル）オキシ〕−1H−
インドール DMF 100ml中に溶解した５−ヒドロキシインドール（7.4
5g）の溶液にK2CO3（10.4g）を加えた。この混合物を室
温で10分間攪拌しついでDMF 50ml中における４−クロロ
−３−ニトロピリジン（11.89g）の溶液を滴加した反応
を室温で24時間進行せしめた。この混合物を水中に注ぎ
そして酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和Na
Cl溶液で洗浄しついでMgSO4で乾燥した。過後溶媒を
蒸発させて油状物（15.4g）を得た。この物質をHPLCに
よりシリカゲルカラム上の５％酢酸エチル/DCMで溶離し
た。所望のフラクションを濃縮して固形物1.35gを得
た。融点182〜184℃。
実施例１ Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−1H−インドール
−５−アミン 酸化白金（1.25g）含有のエタノール500ml中におけるＮ
−（４−ニトロ−３−ピリジニル）−1H−インドール−
５−アミン，N5−オキシド（7.8g）の混合物を50psiで
６時間水素化し、その後過しついで濃縮した。生成物
をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメ
タン中の20％メタノールを使用）により精製して固形物
6gを得た。融点83〜90℃。3gをクーゲルロール（Kugelr
ohr）により２回蒸溜（0.01mmHgで240〜250℃）して固
形物2.4gを得た。融点138〜140℃。
元素分析値（C13H12N4として） C％ H ％ Ｎ％ 計算値:69.62 5.39 24.99 実測値:69.21 5.47 24.80 実施例２ Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−１−メチル−1H
−インドール−５−アミン 酸化白金0.4g含有のエタノール250ml中における１−メ
チル−Ｎ−（４−ニトロ−３−ピリジニル）−1H−イン
ドール−５−アミン，N5−オキシド（6.8g）の懸濁液を
50psiで20時間水素化し、その後セライト（Celite）で
過しついで濃縮して油状物3.5gを得た。この油状物を
HPLC（シリカ、酢酸エチル中の20％メタノールを使用）
により精製して固形物2.5gを得た。融点167〜169℃。こ
の固形物をアセトニトリル／エーテルから再結晶して固
形物1.1gを得た。融点168〜169℃。
元素分析値（C14H14N4として） C％ H ％ Ｎ％ 計算値:70.57 5.92 23.51 実測値:70.44 5.96 23.39 実施例３ Ｎ−（３−アミノ−４−ピリジニル）−1H−インドール
−５−アミン メタノール10ml中の10％Pd/C（1.0g）のスラリーに、メ
タノール230ml中におけるＮ−（３−ニトロ−４−ピリ
ジニル）−1H−インドール−５−アミン（4.0g）を加
え、この混合物をパール（Parr）装置で50psiで水素化
した。反応が完了したら、混合物をセライト（Celite）
で過しついで液を濃縮して固形物3.9gを得た。この
物質をHPLCによりシリカゲルカラムでの20％メタノール
/DCMで溶離した。所望のフラクションを濃縮して固形物
（2.45g）を得、それをエタノール／水（10:1）から再
結晶して固形物1.8gを得た。融点159〜161℃。
元素分析値（C13H12N4として） C％ H ％ Ｎ％ 計算値:69.62 5.39 24.98 実測値:69.63 5.46 25.07 実施例４ ３−〔（1H−インドール−５−イル）オキシ〕−４−ピ
リジナミン PtO20.4gを含有するエタノール250ml中に懸濁した５−
〔（４−ニトロ−３−ピリジニル）オキシ〕−1H−イン
ドール，N5−オキシド（10g）の懸濁液を50psiで25時間
水素化し、その後セライトで過しついで液を濃縮し
て油状物9gを得た。この油状物をHPLC（シリカ、酢酸エ
チル中での10％メタノール）により精製して固形物3.5g
を得た。この固形物をアセトニトリルから再結晶して結
晶2.4gを得た。融点170〜172℃。
元素分析値（C13H11N3Oとして） C％ H ％ Ｎ％ 計算値:69.32 4.92 18.65 実測値:69.28 4.80 18.57 実施例５ １−アセチル−Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−
2,3−ジヒドロ−1H−インドール−５−アミン PtO20.5gを含有するエタノール250ml中に懸濁した１−
アセチル−2,3−ジヒドロ−Ｎ−（４−ニトロ−３−ピ
リジニル）−1H−インドール−５−アミン，N5−オキシ
ド（13g）の懸濁液を60psiで２日間水素化し、その後セ
ライトで過しついで液を濃縮して固形物9gを得た。
この固形物をHPLC（シリカ、酢酸エチル中での20％メタ
ノール）により精製して固形物4gを得た。これを、先の
還元から得た生成物1gと合一し、再びHPLC（シリカ、酢
酸エチル中での20％メタノール）により精製して固形物
5gを得た。融点210〜212℃。この固形物をアセトニトリ
ルから再結晶して固形物4gを得た。融点212〜214℃。
元素分析値（C15H16N4Oとして） C％ H ％ Ｎ％ 計算値:67.15 6.01 20.88 実測値:66.84 5.95 20.80 実施例６ ４−〔（1H−インドール−５−イル）オキシ〕−３−ピ
リジナミン エタノール10ml中における10％Pd/C（1.0g）のスラリー
に、エタノール240ml中の５−〔（３−ニトロ−４−ピ
リジニル）オキシ〕−1H−インドール（3.7g）を加え、
これをパール装置で１時間振盪した。混合物を過しつ
いで液を濃縮して油状物（3.1g）を得、これをHPLCに
よりシリカゲルカラム上で酢酸エチルで溶離した。所望
のフラクションを濃縮して油状物を得、それを放置によ
り固化して2.6gを得た。融点155〜157℃。
元素分析値（C13H11N3Oとして） C％ H ％ Ｎ％ 計算値:69.32 4.92 18.65 実測値:69.13 4.94 18.46 実施例７ N3−（インダン−５−イル）−3,4−ピリジンジアミン PtO20.4gを含有するエタノール250ml中に溶解したＮ−
（インダン−５−イル）−４−ニトロ−３−ピリジナミ
ン−１−オキシド（10g）の溶液を60psiで24時間水素化
し、その後セライトで過しついで濃縮して油状物10g
を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカ、酢酸エチル中での５％メタノール）により精
製して濃油状物8.3gを得た。この油状物をジエチルエー
テル中で結晶化して固形物5.5gを得た。融点109〜110
℃。
元素分析値（C14H15N3として） C％ H ％ Ｎ％ 計算値:74.64 6.71 18.65 実測値:74.81 6.72 18.71 実施例８ Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−1H−インダゾー
ル−５−アミン 酸化白金0.5gを含有するエタノール250ml中に懸濁した
Ｎ−（４−ニトロ−３−ピリジニル）−1H−インダゾー
ル−５−アミン，N5−オキシド（7g）の懸濁液を60psi
で60時間水素化し、その後セライトで過しついで濃縮
して固形物3.3gを得た。この固形物をHPLC（シリカ、ジ
クロロメタン中での25％メタノール）により精製して固
形物2.1gを得た。この固形物アセトニトリルから再結晶
して結晶1.5gを得た。融点198〜199℃。
元素分析値（C12H11N5として） C％ H ％ Ｎ％ 計算値:63.98 4.92 31.10 実測値:63.66 4.88 30.94 実施例９ Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−1H−インドール
−７−アミン，N7−オキシド 500mlパール水素化瓶中において、エタノール250mlにＮ
−（４−ニトロ−３−ピリジニル）−1H−インドール−
７−アミン，N7−オキシド（5.0g）およびPtO20.4gを加
えた。50psi水素の下、周囲温度で22時間振とうした後
に混合物を過しついで濃縮して泡状物4.8gを得た。こ
の泡状物をHPLCによりシリカゲルカラム上で30％メタノ
ール/DCMで溶離した。所望のフラクションを合一し、濃
縮して固形物2.8gを得た。融点＞250℃。
元素分析値（C13H12N4Oとして） C％ H ％ Ｎ％ 計算値:64.99 5.03 23.32 実測値:64.57 5.12 22.78 実施例10 Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−1H−インドール
−７−アミン 500mlパール水素化瓶中において、エタノール250mlにＮ
−（４−アミノ−３−ピリジニル）−1H−インドール−
７−アミン，N7−オキシド（2.8g）およびPtO20.3gを加
えた。混合物を50psi水素の下、周囲温度で１時間振と
うし、次に過しついで濃縮して油状物2.7gを得た。こ
の油状物をHPLCによりシリカゲルカラム上で30％メタノ
ール/DCMで溶離した。所望のフラクションを合一し、濃
縮して固形物2.1gを得た。融点68〜70℃。
元素分析値（C13H12N4として） C％ H ％ Ｎ％ 計算値:69.62 5.40 24.98 実測値:68.98 5.48 24.79 実施例11 Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−1H−インダゾー
ル−６−アミン エタノール10ml中のPtO2（0.3g）に、エタノール240ml
中のＮ−（４−ニトロ−３−ピリジニル）−1H−インダ
ゾール−６−アミン，N6−オキシド（2.0g）を加え、こ
れをパール装置上で60psiで20時間水素化した。この混
合物を過しついで濃縮して油状物2.1gを得た。この物
質をHPLCによりシリカゲルカラム上で20％メタノール/D
CMで溶離した。所望のフラクションを濃縮して固形物0.
7gを得、それをアセトニトリルから再結晶して固形物0.
5gを得た。融点214〜216℃。
元素分析値（C12H11N5として） C％ H ％ Ｎ％ 計算値:63.92 4.92 31.09 実測値:64.16 4.92 31.32 実施例12 Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−２−メチル−1H
−インドール−５−アミンエタノレート 完全に脱気した無水エタノール100ml中における４−ニ
トロ−３−フルオロピリジンＮ−オキシド（5.4g）およ
び５−アミノ−２−メチルインドール（5.0g）の混合物
を50℃で30分間攪拌しついで徐々に０℃に冷却した。沈
澱を集め、風乾してＮ−（４−ニトロ−３−ピリジニ
ル）−２−メチル−1H−インドール−５−アミンN5−オ
キシド9.0gを粉末として得た。この粉末をイソプロパノ
ール135ml中に取入れついで水酸化リチウム（0.26g）の
存在下に３％白金／炭素で50psiおよび50℃において水
素化した。過および濃縮を行って固形物8.0gを得、そ
れをメタノール32mlから再結晶して結晶4.9gを得た。次
にこの物質を無水エタノールで繰返し共沸しそして85℃
で乾燥して結晶2.4gを得た。融点96〜98℃。
元素分析値（C16H20N4Oとして） C％ H ％ Ｎ％ 計算値:67.58 7.09 19.70 実測値:67.50 7.05 19.88 実施例13 Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−２−メチル−1H
−インドール−５−アミンN5−オキシド半水化物 完全に脱気した無水エタノール100ml中における４−ニ
トロ−３−フルオロピリジンＮ−オキシド（5.4g）およ
び５−アミノ−２−メチルインドール（5.0g）の混合物
を50℃で30分間攪拌しついで徐々に０℃に冷却した。沈
澱を集め、風乾してＮ−（４−ニトロ−３−ピリジニ
ル）−２−メチル−1H−インドール−５−アミンN5−オ
キシド8.2gを粉末として得た。この粉末を無水エタノー
ル255ml中に取入れついで３％白金／炭素で50psiおよび
室温において水素化した。過および濃縮を行って固形
物6.4gを得、それをHPLC（7:3ジクロロメタン／メタノ
ール）で精製して粉末3.0gを得ついでそれをメタノール
／エーテルから再結晶して結晶1.8gを得た。融点178〜1
80℃（ガス発生を伴う）。
元素分析値（C14H14N4O・0.5H2Oとして） C％ H ％ Ｎ％ 計算値:63.86 5.74 21.24 実測値:63.70 5.85 20.84 実施例14 Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−2,3−ジメチル
−1H−インドール−５−アミンエタノレート 完全に脱気した無水エタノール100ml中における４−ニ
トロ−３−フルオロピリジンＮ−オキシド（4.2g）およ
び５−アミノ−2,3−ジメチルインドール（4.2g）の混
合物を50℃で30分間攪拌しついで徐々に０℃に冷却し
た。沈澱を集め、風乾してＮ−（４−ニトロ−３−ピリ
ジニル）−2,3−ジメチル−1H−インドール−５−アミ
ンN5−オキシド7.3gを粉末として得た。この粉末をイソ
プロパノール225ml中に取入れついで水酸化リチウム
（0.21g）の存在下に３％白金／炭素で50psiおよび50℃
において水素化した。過および濃縮を行って固形物4.
7gを得、それをメタノールから２回再結晶して結晶2.4g
を得た。次にこの物質を無水エタノールで繰返し共沸し
そして85℃で乾燥して結晶1.4gを得た。融点112〜115
℃。
元素分析値（C17H22N4Oとして） C％ H ％ Ｎ％ 計算値:68.43 7.43 18.78 実測値:68.31 7.50 18.61 実施例15 Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−７−クロロ−2,
3−ジメチル−1H−インドール−５−アミン 完全に脱気した無水エタノール中における４−ニトロ−
３−フルオロピリジンＮ−オキシド（1.2g）および５−
アミノ−７−クロロ−2,3−ジメチルインドール（1.4
g）の混合物を50℃で30分間攪拌しついで徐々に０℃に
冷却した。沈澱を集め、風乾してＮ−（４−ニトロ−３
−ピリジニル）−７−クロロ−2,3−ジメチル−1H−イ
ンドール−５−アミンN5−オキシド2.37gを粉末として
得た。
この粉末を、テトラヒドロフラン中で０℃において四塩
化チタン2.28gおよび水素化アルミニウムリチウム0.45g
から製造したチタン粉末のスラリーに少しずつ加えた。
この反応混合物を室温に加温しついで４時間攪拌した。
この反応混合物を希水酸化アンモニウムで冷却し、クロ
ロホルム中に抽出した。溶媒を蒸発させて固形物を得、
それをフラッシュクロマトグラフィーで精製して粉末1.
2gを得た。融点108〜110℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 417/12 ２１３ (72)発明者 ゴードン・エドワード・オルセン アメリカ合衆国ニユージヤージー州 （08873）サマ セツト．フランクリング リーンズ８ケイ (72)発明者 ラリー・デイビス アメリカ合衆国ニユージヤージー州 （08557）サー ジヤンツビル．バードレ イン（番地なし) (72)発明者 ラッセル・リチャード・リー・ハマー アメリカ合衆国ニュージャージー州 （08833）レバノン．コークスベリーロー ド 108エイ (72)発明者 ブライアン・スコット・フリード アメリカ合衆国ニュージャージー州 （08873）サマセット．イーストンアベニ ュー 1112ジー (56)参考文献 特開 昭62−270580（ＪＰ，Ａ) 米国特許4144341（ＵＳ，Ａ)

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ia 〔式中、ｎは０または１であり、 ＸはＯまたはNR2（ここでR2は水素、低級アルキルもし
    くは低級アルキルカルボニルである）であり、 Ｒは水素、低級アルキル、アリール低級アルキルまたは
    低級アルキルカルボニルでありそして R1は下記の基 であり、上記の基においてR3は水素、低級アルキルもし
    くは低級アルキルカルボニルであり、ｍは１または２で
    あり、それぞれのR4は独立して水素もしくは低級アルキ
    ルでありそしてＹは水素、ハロゲン、低級アルキル、低
    級アルコキシもしくはトリフルオロメチルである〕を有
    する化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩。
  2. 【請求項２】活性成分としての請求項１記載の化合物お
    よびそれに適当な担体を含有する皮膚疾患に有効な医薬
    組成物。
  3. 【請求項３】式IX （式中、ＸおよびR1は請求項１に記載したものと同じ意
    義を有する）を有する化合物を選択的に水素化すること
    を特徴とする、式Ｘ （式中、ＸおよびR1は前記のものと同じ意義を有する）
    を有する化合物の製造方法。
  4. 【請求項４】式IX （式中、ＸおよびR1は請求項１に記載したものと同じ意
    義を有する）を有する化合物を接触水添することを特徴
    とする、式XI （式中、ＸおよびR1は前記のものと同じ意義を有する）
    を有する化合物の製造方法。
  5. 【請求項５】式IX （式中、ＸおよびR1は請求項１に記載したものと同じ意
    義を有する）を有する化合物をチタン試薬を用いて還元
    することを特徴とする、式XI （式中、ＸおよびR1は前記のものと同じ意義を有する）
    を有する化合物の製造方法。
JP2166945A 1989-06-28 1990-06-27 ヘテロアリールアミノ‐およびヘテロアリールオキシピリジナミン類 Expired - Lifetime JPH0776212B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/372,509 US4970219A (en) 1989-06-28 1989-06-28 Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamine compounds which have useful utility in treating skin disorders
US372,509 1989-06-28
US07/496,723 US4983615A (en) 1989-06-28 1990-03-21 Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamine compounds which are useful in treating skin disorders
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Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69016531T2 (de) * 1989-08-02 1995-07-06 Hoechst Roussel Pharma 2,3-Dihydro-1-(pyridinylamino)-indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel.
US5006537A (en) * 1989-08-02 1991-04-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-2H-indol-2-ones
US5037835A (en) * 1989-10-24 1991-08-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzocycloalkylaminopyridinamines and related compounds as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
US5102891A (en) * 1990-07-23 1992-04-07 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-(substituted pyridinylamino)-1H-indol-5-yl substituted carbamates
US5177088A (en) * 1991-04-17 1993-01-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Substituted 3-(pyridinylamino)-indoles
US5185350A (en) * 1991-09-23 1993-02-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyridinylamino-1h-indoles,1h-indazoles,2h-indazoles, benzo (b)thiophenes and 1,2-benzisothiazoles
HUT69705A (en) * 1991-11-25 1995-09-28 Pfizer Indole derivatives
US6756367B2 (en) 1998-02-03 2004-06-29 Novartis Ag Benzo-oxadiazoles, -thiadiazoles and -1,4-diazines, pharmaceutical compositions containing them and a process for preparing them
US6455554B1 (en) 1999-06-07 2002-09-24 Targacept, Inc. Oxopyridinyl pharmaceutical compositions and methods for use
DE10006139A1 (de) * 2000-02-11 2001-08-16 Merck Patent Gmbh Indol-3-yl-Derivate
AU2001277621A1 (en) * 2000-08-09 2002-03-04 Astrazeneca Ab Antiangiogenic bicyclic derivatives
AU9598601A (en) 2000-10-20 2002-04-29 Eisai Co Ltd Nitrogenous aromatic ring compounds
JP2003233264A (ja) * 2002-02-12 2003-08-22 Canon Inc 定着装置
ATE508747T1 (de) 2003-03-10 2011-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd C-kit kinase-hemmer
US7683172B2 (en) 2003-11-11 2010-03-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for preparing the same
JP2005242333A (ja) * 2004-01-30 2005-09-08 Canon Inc 可撓性スリーブを有する像加熱装置
JP4594125B2 (ja) 2004-02-20 2010-12-08 キヤノン株式会社 画像定着装置
JP2005316443A (ja) * 2004-03-30 2005-11-10 Canon Inc 像加熱装置及びこの装置に用いられる搬送ローラ
JP4280664B2 (ja) * 2004-03-31 2009-06-17 キヤノン株式会社 像加熱装置
ATE428421T1 (de) 2004-09-17 2009-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
JP4989476B2 (ja) 2005-08-02 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
CN104706637A (zh) 2006-05-18 2015-06-17 卫材R&D管理有限公司 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂
WO2008026748A1 (en) 2006-08-28 2008-03-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
CA2676796C (en) 2007-01-29 2016-02-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
US8952035B2 (en) 2007-11-09 2015-02-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
MY162940A (en) 2009-08-19 2017-07-31 Eisai R&D Man Co Ltd Quinoline derivative-containing pharmaceutical composition
CN102958523B (zh) 2010-06-25 2014-11-19 卫材R&D管理有限公司 使用具有激酶抑制作用的组合的抗肿瘤剂
CN103402519B (zh) 2011-04-18 2015-11-25 卫材R&D管理有限公司 肿瘤治疗剂
JP6038128B2 (ja) 2011-06-03 2016-12-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー
KR20150098605A (ko) 2012-12-21 2015-08-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법
NZ714049A (en) 2013-05-14 2020-05-29 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
PT3524595T (pt) 2014-08-28 2022-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina altamente puro e método para produção do mesmo
LT3263106T (lt) 2015-02-25 2024-01-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Chinolino darinių kartumo sumažinimo būdas
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
MX373231B (es) 2015-06-16 2020-05-08 Eisai R&D Man Co Ltd Agente anticancerigeno.
US12220398B2 (en) 2015-08-20 2025-02-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor therapeutic agent
US12303505B2 (en) 2017-02-08 2025-05-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
RU2019134940A (ru) 2017-05-16 2021-06-16 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Лечение гепатоцеллюлярной карциномы

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4144341A (en) 1975-05-28 1979-03-13 Merck & Co., Inc. Imidazo pyridine-2-ones and pharmaceutical compositions and methods of treatment utilizing same

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3118884A (en) * 1959-10-19 1964-01-21 Schering Corp Derivatives of 3-azaphenothiazine and 3-azaphenoxazine
US3495969A (en) * 1967-09-25 1970-02-17 Mobil Oil Corp Substituted nitropyridines as herbicides
AT294090B (de) * 1969-04-22 1971-11-10 Degussa Verfahren zur Herstellung von neuen Aminopyridinen, von deren optisch aktiven bzw. diastereomeren Formen, deren Salzen und deren quartären Verbindungen
US3576616A (en) * 1969-05-15 1971-04-27 Monsanto Co Herbicidal compositions and methods
US3721676A (en) * 1969-11-12 1973-03-20 Merck & Co Inc Certain 3-amino-2(1h)pyridones
GB2073736B (en) * 1979-10-03 1984-02-01 Ici Ltd Process for preparing pyridinyloxyphenoxy compounds and derivatives thereof
IE56702B1 (en) * 1982-12-01 1991-11-06 Usv Pharma Corp Antiinflammatory antiallergic compounds
DE3608089A1 (de) * 1986-03-08 1987-09-10 Schering Ag Heteroaryl-oxy-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP0287982B1 (en) * 1987-04-24 1994-12-07 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated N-(Pyridinyl)-1H-indol-1-amines, a process for their preparation and their use as medicaments
US4806554A (en) * 1988-01-11 1989-02-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Pyrazol and indazolpyridinamines

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4144341A (en) 1975-05-28 1979-03-13 Merck & Co., Inc. Imidazo pyridine-2-ones and pharmaceutical compositions and methods of treatment utilizing same

Also Published As

Publication number Publication date
EP0405425B1 (en) 1998-08-12
NO902862D0 (no) 1990-06-27
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ES2120404T3 (es) 1998-11-01
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AU634553B2 (en) 1993-02-25
ATE169622T1 (de) 1998-08-15
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DK0405425T3 (da) 1999-05-17
CA2019957C (en) 2001-06-12
KR0162644B1 (ko) 1998-12-01
IL94877A (en) 1995-05-26
PT94503A (pt) 1991-02-08
PT94503B (pt) 1997-02-28
AU5784690A (en) 1991-01-03
US4983615A (en) 1991-01-08

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