JPH0778052B2

JPH0778052B2 - Ｄｌ−パントラクトンの光学分割法

Info

Publication number: JPH0778052B2
Application number: JP28565886A
Authority: JP
Inventors: 博一橋詰; 栄夫竹田; 崇三上; 外彦永森; 滋樹細川
Original assignee: 富士薬品工業株式会社
Priority date: 1986-11-28
Filing date: 1986-11-28
Publication date: 1995-08-23
Anticipated expiration: 2010-08-23
Also published as: JPS63139179A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明はDL−パントラクトンの光学分割に関するもので
ある。DL−パントラクトンの光学分割によって得られる
Ｄ−パントラクトンは、生物活性を有するＤ−パントテ
ン酸カルシウムの製造における中間体である。またＬ−
パントラクトンはラセミ化して、光学分割の原料に使用
されるし、DL−塩基性物質の光学分割において分割剤と
して使用することができる。

（従来の技術及び発明が解決しようとする問題点）一般の化学合成で得られるパントラクトンはラセミ体で
あり、その光学対掌体を得るには光学分割する必要があ
る。従来、DL−パントラクトンの光学分割に関しては、
分割剤としてキニン（米国特許第2319545号）、ブルシ
ン（米国特許第2474719号）、１−ｐ−ニトロフェニル
−２−アミノ−1,3−プロパンジオール（特公昭41−917
6号）、Ｌ−アミノ酸（特公昭43−12149号）、ｄ−α−
スレオナミン（ソ連邦国特許第201426号）、デヒドロア
ビエチルアミン（カナダ国特許第770177号）、エフェド
リン（米国特許第2460239号、同第2460240号）、Ｎ−置
換エフェドリン（特公昭55−35391号）等を用いる方法
が知られている。しかしながら、これらの方法は、光学
収率が低いか、高価であり、また操作性も悪く、工業的
に使用するには不利であった。

（問題点を解決するための手段）本発明の発明者らは、上記の方法の欠点を克服するため
に鋭意検討した結果、一般式（式中、R¹、R²共に水素か又は共にメチル基であるか、
もしくはR¹が水素でR²がイソプロピル基、２−メチルプ
ロピル基、ｎ−ヘキシル基、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基、ベンジル基、３−メトキシベンジル基、４
−メトキシベンジル基、４−メチルベンジル基、４−ク
ロルベンジル基、４−ヒドロキシベンジル基、２−フェ
ニルエチル基、またはα−ナフチルメチル基である）で
表される光学活性なN,N−ジ置換、Ｎ−モノ置換もしく
は非置換フェニルアラニノールを分割剤として用いれば
DL−パントラクトンを高収率で操作性よく分割できるこ
とを見いだした。

本発明はN,N−ジ置換、Ｎ−モノ置換もしくは非置換フ
ェニルアラニノールを、DL−パントラクトンもしくはDL
−パントラクトンにアルカリを加えて得られるDL−パン
トイン酸のアルカリ塩を鉱酸により酸性化して得られる
遊離パントイン酸と反応させるか、又はその光学活性フ
ェニルアラニノール類の鉱酸塩をDL−パントイン酸のア
ルカリ塩に反応させて得られるジアステレオマー混合物
をその溶解度差を利用して分離し、そのジアステレオマ
ーを分解して、光学活性パントラクトンを得る光学分割
法に関するものである。

本発明の実施においては、DL−パントラクトンを水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリで加水分解し
てラクトン環を開裂させ、塩酸、硫酸などの鉱酸により
過剰のアルカリを中和した後、光学活性フェニルアラニ
ノール類の鉱酸塩を加えるか、もしくはpH2.14−2.90に
酸性化の後に光学活性フェニルアラニノール類を加える
か、またはDL−パントラクトンと光学活性フェニルアラ
ニノール類を水溶媒中で加熱攪拌するなどして反応させ
ればジアステレオマー混合物の水溶液が得られる。この
水溶液を乾固し、適当な溶媒に加熱溶解し、食塩等の不
溶物を除いた後冷却すれば、難溶性のジアステレオマー
が晶出して来るのでこれを分離すれば良い。

本発明でDL−パントラクトンの加水分解に用いられるア
ルカリは１−1.05倍モル使用すれば十分である。また分
割剤である光学活性塩基は、被分割剤の等モル以上を使
う必要はなく、0.5−1.0モルの分割剤の使用で十分であ
る。また上記のジアステレオマーを分離する際に用いら
れる溶媒としては、水もしくはメタノール、エチルアル
コール、イソプロピルアルコール等の低級アルコール
類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチル
ケトン等のケトン類が使用されるが、これらの混合溶媒
も有効である。

上記のようにして得られたジアステレオマーは、アルカ
リもしくは鉱酸で容易に分解できる。難溶性のジアステ
レオマーは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの
アルカリにより処理し、エーテル、ベンゼン、クロロホ
ルムなどの非水溶性の有機溶媒で抽出する。この抽出液
を乾固すれば分割剤が回収できる。水層部を塩酸、硫酸
などの鉱酸で酸性化した後加温し、クロロホルム、エー
テル等の有機溶媒で抽出して、抽出液を乾固すれば光学
活性パントラクトンが得られる。また前述の難溶性のジ
アステレオマーを分離した母液を乾固し、同様の操作を
すればパントラクトンのもう一方の光学対掌体を得るこ
とが出来るし、これをラセミ化して、次の分割に使用す
ることは容易である。

本発明は、DL−パントラクトンをその光学対掌体に高純
度、高収率で分離可能で、工業的に有利で、実施可能な
光学分割法である。分割剤である光学活性フェニルアラ
ニノール類は、この反応に使用中に変化を受けることな
く、ほぼ定量的に回収可能であり、引き続いての分割操
作に使用可能である。

本発明を具体的に説明するために実施例を示す。

実施例１ａ）DL−パントラクトン19.52g（0.15モル）を水64mlに
溶解し、水酸化ナトリウム6.30g（0.158モル）を加え、
60℃で１時間攪拌、加水分解する。冷却後、濃塩酸でpH
2.8に調整した後Ｄ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）フ
ェニルアラニノール26.46g（0.0975モル）を加え、メタ
ノール49.8mlを加え、60℃で１時間攪拌、溶解する。一
晩室温に放置後析出晶をろ過、水洗後乾燥して、Ｄ−パ
ントイン酸Ｄ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）フェニル
アラニノール塩を得る。収量29.06g（収率46.2％）、
［α］_Ｄ＝＋24.4゜（ｃ＝1.0,エタノール）（光学純度
96.4％）この結晶を水10mlに懸濁し、28％水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えてpH11.6となし、1,2−ジクロルエタ
ン20mlで二度抽出する。水層部に濃塩酸を加えpH2.1と
した後濃塩酸1mlを加え１時間還流する。室温まで冷却
後クロロホルム20mlで二度抽出し、抽出液を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後乾固、同量の水で再結晶すればＤ−
パントラクトンを得る。収量8.21g（収率42.1％）、
［α］_Ｄ＝−50.3゜（ｃ＝2.0,水）、融点89.5−90.5℃ ｂ）分割母液を減圧濃縮しメタノールを留去した後、28
％水酸化ナトリウム水溶液でpH11.6にし、1,2ジクロル
エタン20mlで二度抽出する。水層部はａ）と同様に処理
すればＬ−パントラクトンが得られる。また、この水層
部はこのまま加熱攪拌すればラセミ化し、抽出すれば引
き続く分割にDL−パントラクトンとして使用することが
出来る。

ｃ）ａ）、ｂ）各々の1,2−ジクロルエタン抽出液は、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去すれば分割
剤として使用したＤ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）フ
ェニルアラニノールが回収できる。収量26.33g（回収率
99.5％）、［α］_Ｄ＝＋6.1゜（ｃ＝1.0、エタノー
ル）、融点86−87℃ 実施例２実施例１）と同様にして得られるDL−パントイン酸ナト
リウム水溶液に、6N−塩酸10.21mlを加え、メタノール4
9.8mlを加えた後、Ｄ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）
フェニルアラニノール塩酸塩30.01g（0.0975モル）を加
え、60℃で１時間攪拌溶解した後、室温で放置後析出晶
をろ過、水洗乾燥すれば、Ｄ−パントイン酸Ｄ−Ｎ−
（４−メトキシベンジル）フェニルアラニノール塩が得
られる。収量26.63g（収率42.3％）［α］_Ｄ＝＋22.0゜
（ｃ＝1.0,エタノール）（光学純度87.7％）実施例３ DL−パントラクトン1.95g（0.015モル）を水94.5mlに溶
解し、水酸化ナトリウム0.63g（0.0158モル）を加え、6
0℃で１時間攪拌、加水分解する。冷却後濃塩酸でpH2.1
4に調整後、Ｄ−Ｎ−（４−メチルベンジル）フェニル
アラニノール3.83g（0.015モル）を加え、60℃で１時間
攪拌、溶解する。10℃まで冷却し、析出晶をろ過、水
洗、乾燥してＤ−パントイン酸Ｄ−Ｎ−（４−メチルベ
ンジル）フェニルアラニノール塩を得る。収量2.69g
（収率44.4％）、［α］_Ｄ＝＋22.9゜（ｃ＝1.0,エタノ
ール）（光学純度99.6％）実施例４ DL−パントラクトン3.90g（0.030モル）を水4.9mlに溶
解し、Ｄ−N,N−ジメチルフェニルアラニノール5.38g
（0.030モル）を加え、80℃−90℃で２時間攪拌する。
水を完全に留去後、イソプロパノール44.5mlを加え、加
熱溶解し、室温に一晩放置する。析出晶をろ過し、イソ
プロパノールで洗浄後乾燥すればＤ−パントイン酸Ｄ−
N,N−ジメチルフェニルアラニノール塩を得る。収量3.3
2g（収率33.8％）、［α］_Ｄ＝＋6.19゜（ｃ＝1.0,エタ
ノール）（光学純度68.6％）実施例５ DL−パントラクトン2.60g（0.020モル）を水10mlに溶解
し、Ｌ−Ｎ−イソプロピルフェニルアラニノール3.86g
（0.020モル）を加え、80℃−90℃で４時間攪拌する。
水を完全に留去後イソプロパノール19mlに加熱溶解し、
５℃に冷却する。析出晶をろ過、イソプロパノール洗
浄、乾燥して、Ｌ−パントイン酸Ｌ−Ｎ−イソプロピル
フェニルアラニノール塩を得る。収量1.90g（収率29.4
％）、［α］_Ｄ＝−15.0゜（ｃ＝1.0,エタノール）（光
学純度83.4％）実施例６以下に、実施例１）〜５）等のように操作して得られる
難溶性ジアステレオマーの物理データを示す。旋光度は
光学純度100％（ｃ＝1.0,エタノール）の値である。

Ｌ−パントイン酸Ｄ−フェニルアラニノール［α］_Ｄ
＝−18.6゜Ｄ−パントイン酸Ｄ−Ｎ−イソプロピルフェニルアラニ
ノール塩［α］_Ｄ＝＋18.1゜Ｄ−パントイン酸Ｄ−Ｎ−ベンジルフェニルアラニノー
ル塩［α］_Ｄ＝＋23.4゜Ｄ−パントイン酸Ｄ−Ｎ−シクロペンチルフェニルアラ
ニノール塩［α］_Ｄ＝＋23.1゜Ｄ−パントイン酸Ｄ−Ｎ−シクロヘキシルフェニルアラ
ニノール塩［α］_Ｄ＝＋24.9゜Ｄ−パントイン酸Ｄ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）フ
ェニルアラニノール塩［α］_Ｄ＝＋23.9゜Ｌ−パンドイン酸Ｄ−Ｎ−（２−メチルプロピル）フェ
ニルアラニノール塩［α］_Ｄ＝＋7.4゜Ｄ−パントイン酸Ｄ−Ｎ−（４−クロルベンジル）フェ
ニルアラニノール塩［α］_Ｄ＝＋20.7゜Ｄ−パントイン酸Ｄ−Ｎ−（α−ナフチルメチル）フェ
ニルアラニノール塩［α］_Ｄ＝＋39.3゜Ｄ−パントイン酸Ｄ−Ｎ−ｎ−ヘキシルフェニルアラニ
ノール塩［α］_Ｄ＝＋17.2゜Ｄ−パントイン酸Ｄ−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）
フェニルアラニノール塩［α］_Ｄ＝＋26.1゜Ｄ−パントイン酸Ｄ−Ｎ−（２−フェニルエチル）フェ
ニルアラニノール塩［α］_Ｄ＝＋12.3゜

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（式中、R¹、R²共に水素か又は共にメチル基であるか、
もしくはR¹が水素でR²がイソプロピル基、２−メチルプ
ロピル基、ｎ−ヘキシル基、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基、ベンジル基、３−メトキシベンジル基、４
−メトキシベンジル基、４−メチルベンジル基、４−ク
ロルベンジル基、４−ヒドロキシベンジル基、２−フェ
ニルエチル基、またはα−ナフチルメチル基である）で
表される光学活性N,N−ジ置換、Ｎ−モノ置換もしくは
非置換フェニルアラニノールを、DL−パントラクトンも
しくはDL−パントラクトンから得られる遊離パントイン
酸に反応させるか、又はその光学活性フェニルアラニノ
ール類の鉱酸塩をDL−パントイン酸のアルカリ塩に反応
させて得られるジアステレオマー混合物を、その溶解度
差を利用して分離し、そのジアステレオマーを分解する
ことにより光学活性パントラクトンを得ることを特徴と
するDL−パントラクトンの光学分割法。