JPH0779678B2 - 媒体の溶存酸素及びｐＨ制御方法及び装置 - Google Patents

媒体の溶存酸素及びｐＨ制御方法及び装置

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JPH0779678B2
JPH0779678B2 JP61038438A JP3843886A JPH0779678B2 JP H0779678 B2 JPH0779678 B2 JP H0779678B2 JP 61038438 A JP61038438 A JP 61038438A JP 3843886 A JP3843886 A JP 3843886A JP H0779678 B2 JPH0779678 B2 JP H0779678B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、組織培養反応器の制御システム、より詳しく
云うと、組織培養醗酵体（tissue culture fermentatio
n）を含む醗酵容器内の媒体（medium）の溶存酸素（dis
solved oxygen）（DO）及びpHの同時制御を行なう組織
培養醗酵槽（fermentor）制御システムに関する。
（従来の技術及び発明が解決しようとする問題点） 組織培養醗酵容器は、細胞の成長に必要な種々の成分を
含む液体媒体中の微粒子担体または自由懸濁細胞培養体
（free suspension cell culture）に付着した細胞を成
長させるのに使用されている。組織培養細胞が迅速かつ
有効に成長するためには、ある物質の濃度は、比較的狭
い範囲の値が必要となる。これらの可変因子（variable
s）としては、周囲の媒体の酸度（pH）、溶解存在（D
O）の量とともにその他の物質の濃度がある。
培養成長の液体媒体は、磁石攪拌器のような攪拌器によ
り攪拌して、周囲の液体における物質の均一な分配を維
持するとともに、細胞の局部的な蓄積を防止しかつ組織
培養細胞に望ましくない影響を与える濃度勾配が生じる
のを防止する。微粒子担体培養体（microcarrier cultu
re）及び自由懸濁培養体において成長したより高度の生
体（organism）からの細胞は、物理的に比較的脆いの
で、低速での攪拌だけが可能である。その結果、液体の
酸または塩基が醗酵容器に導入される場合には、かなり
の程度の有害な濃度勾配が生じる。従って、可能な場合
には、液体の添加以外によるpHの制御が著しく望ましい
ものとなる。
一般に、組織培養醗酵処理を行なうときは、組織培養体
の酸素及びpH要求が変化する。その結果、物質の醗酵容
器への流入を醗酵処理の種々の段階において調整して、
組織培養細胞を最適成長環境に保持することが必要とな
る。環境条件を許容できる値の範囲内に保持することに
加えて、値の一致が所望される。
組織培養細胞は、周囲の液体に存在する環境条件に対し
てだけでなく、液体媒体の環境条件の変化に対しても応
答することがわかった。従って、組織培養細胞は、しば
しば、周囲の環境の素早い変化が避けられるストレス
（stress）の少ない環境において一層有効に成長する。
組織培養醗酵槽における２つの重要な環境条件は、液体
媒体中に存在する溶存酸素の量と、液体媒体のpHであ
る。これまでは、組織培養醗酵槽制御システムは、醗酵
容器内の溶存酸素（DO）のレベルとpHとを別々に監視
し、かつ、制御してきた。しかしながら、これらの可変
因子を別々に制御すると、組織培養体を取巻く環境に、
不安定で、かつ、ストレスのある（stressful）変化が
生じやすい。
特に、液体媒体に存在する溶存酸素の量が不十分である
場合には、余分な酸素が媒体の中に加えられる。これ
は、媒体からCO2を取除いて、媒体のpHを上げる効果を
生ずる（液体媒体は一層塩基性になる）。その結果、pH
レベルは変化して所望の値から遠ざかり、余分のCO2を
加えてpHを下げる。しかしながら、CO2を液体媒体に加
えると、媒体から溶存酸素が取除かれるので、再度、液
体媒体に酸素を添加することが必要となる。このサイク
ルは、制御の範囲外で行なわれるものであり、媒体中の
溶存酸素の量と液体のpHとが交互に作用し合って、組織
培養にとってストレスのある環境をつくりだすことにな
る。
従って、組織培養体にとってストレスのある環境をつく
りだすことになる溶存酸素の濃度とpHの変動を防止する
ようにして、組織培養体を取巻く液体の溶存酸素量とpH
とを同時に規制することができる制御システムを開発す
る必要性が高まっている。
（問題点を解決するための手段） 本発明は、一般的には、容器中での、醗酵のようなバイ
オ反応（bioreaction）処理において、培養体の溶存酸
素とpHとを制御するための装置に関する。溶存酸素セン
サが媒体の溶存酸素に対応する信号を発生する。pHセン
サが媒体のpHに対応する信号を発生する。弁部材が醗酵
媒体に、空気、N2、O2及びCO2を選択的に与える。コン
トローラが、空気、CO2、N2及びO2の少なくとも１つか
らなるほぼ一定量の気体が、ある時間、媒体に加えられ
るように、バルブ機構の作動を制御するための信号を出
す。コントローラは、溶存酸素及びpHの信号に応答し
て、溶存酸素及びpHの補正を行なうのに必要なCO2、O2
及びN2の少なくとも１つの量を定める。コントローラ
は、これらの定められた値を調整し、溶存酸素に対する
CO2補正の影響が実質上最少となるようにCO2を添加する
ことにより、これらの定められた値を調整して、空気の
排除即ち置換を補償する。
従って、本発明の目的は、改良された組織培養醗酵槽コ
ントローラを提供することにある。
本発明の別の目的は、環境を所定の条件範囲内に保持す
るのに、溶存酸素と二酸化炭素とを常にかつラジカル
（radiacal）に注入する必要性を少なくした、改良され
た組織培養醗酵制御システムを提供することにある。
本発明の別の目的は、バイオリアクタ内の溶存酸素の量
とpHとを同時に制御する制御システムを提供することに
ある。
本発明の更に別の目的は、空気、N2、O2及びCO2の流量
を時間に比例して制御することにより、pHと溶存酸素の
量を狭い範囲に保持する、組織培養醗酵槽のpH−溶存酸
素制御システムを提供することにある。
本発明の別の目的は、溶存酸素コントローラとpHコント
ローラの個々の出力を相互作用を少なくすることによ
り、媒体に対するストレスのある変化を最少にする組織
培養醗酵槽の制御システムを提供することにある。
本発明のその他の目的と利点は、以下の記載から明らか
になるものである。
従って、本発明は、幾つかの工程及びこれらの工程相互
の関係、並びに、かかる工程を実施するのに適した構成
の特徴、素子の組合わせ及び部材の配置を具体化した装
置からなり、これらは、いずれも、以下の詳細な説明の
中に例示されているものであり、本発明の範囲は、特許
請求の範囲に示されている。
（実施例） 第１図について説明すると、第１図には、本発明に従っ
て構成され制御システムを備えた組織培養細胞醗酵シス
テム10が示されている。醗酵システム10は、組織培養体
と液体媒体22を含む醗酵容器20を有している。容器20
は、該容器内の媒体及び細胞培養体22を攪拌するため
に、カバー25に回転自在に支持された磁石駆動の攪拌シ
ステムを備えている。pHプローブ26がカバー25を介して
容器20の中に延び、かつ、カバーによって支持されてい
る。好ましい実施例においては、pHプローブ26は、ガラ
ス電極工学技術を利用して構成することができる。しか
しながら、pHプローブ26は、醗酵容器内の媒体または細
胞培養体と反応しない限り、どのようなタイプのもので
あってもよい。溶存酸素（DO）プローブ28もまた、カバ
ー25を介して醗酵容器20の中に延び、かつ、カバー25に
よって支持されている。DOセンサ28は、ガルバニックタ
イプ（galvanic type）またはポーラログラフタイプのD
Oセンサであってもよい。好ましい実施例でにおいて
は、DOプローブ28は、その膜を介しての酸素拡散速度に
直接比例したミリボルト信号を生ずるガルバニックタイ
プのプローブである。ガス入口手段30が、醗酵容器20に
攪拌システム24の駆動軸29を介して設けられており、ガ
ス入口手段30は、過度の発泡を起こすことなく気体を流
体に溶解させるような態様で攪拌システムの底近くから
媒体に気体を供給するようにしている。しかしながら、
所望の散布システムを使用することができる。アルカリ
入口管31もまた、カバー25を介して容器20の中に延びて
おり、必要な場合に塩基溶液またはその他の液体を媒体
に給送するようにしている。
醗酵容器20は、主コンソール34に載置された基部32に載
置されている。この容器は、ヒータ兼支持部材33により
支持されている。主コンソール34は、電源スイッチを備
え、かつ、マイクロプロセッサ60（第２図）を収納して
いる。
表示コンソール38が、主コンソール34の上部に配設され
たスタンド40に載置されている。表示コンソール38は、
温度及び攪拌の値を表示するデジタル表示部を備えてい
る。幾つかの別の表示部以外に、流量計44が表示コンソ
ール38の前面に設けられている。主コンソール34は、媒
体22の溶存酸素の量とpHとを表示するデジタル表示部48
を備えた機器（instrument）コンソールの上部に載置さ
れている。機器コンソール46はまた、制御される可変因
子（variables）の設定点を手動で調節するための一連
のスイッチ50,52及び54を有している。pHプローブ26及
びDOプローブ28のようなセンサと主コンソールとの間に
は、電気的接続手段（図示せず）が設けられている。
第２図について説明すると、第２図には、制御システム
の素子が示されている。制御システムは、RAM及びROM
（またはEPROMもしくはEEPROM）をはじめとする記憶素
子とともに中央プロセッサ装置を有するマイクロプロセ
ッサ60を備えている。マイクロプロセッサ60は、pHプロ
ーブ26からpH信号調整器62を介して入力を受けるととも
に、DOプローブ28からDO信号調整器64を介して入力を受
けるようになっている。
本発明の好ましい実施例では、pH信号調整器62とDO信号
調整器64は、それぞれ、プローブ26とプローブ28とから
受けたアナログ電気信号を、光学カップラの使用により
周波数信号に変換し、pH信号とDO信号とを互いに電気的
に分離するとともに、マイクロプロセッサから電気的に
分離する。次に、媒体のpHとDOとを示す周波数信号は、
マイクロプロセッサ60に入力される。本発明の好ましい
実施例では、周波数入力は、単一の入力部でマイクロプ
ロセッサ60に入るように多重化される。しかしながら、
別々の入力部を使用することもできる。
マイクロプロセッサ60はまた、pH及びDOレベルの設定点
を調節するためのスイッチ50、52及び54を備えた前部パ
ネル制御器からユーザ入力を受ける。
マイクロプロセッサ60は、その他の前部パネル表示器中
で、流量計44とDO及びpHデジタル表示器48とを備えた前
部パネル表示器68に信号を出力する。マイクロプロセッ
サ60は、醗酵処理がアナログレコーダの出力70につなが
っている間、醗酵容器20の媒体と細胞培養体の環境状態
を示す、マイクロプロセッサ60に記録されるデータを出
力する。アナログレコーダの出力は、ユーザが醗酵処理
の環境条件または処理の期間を通じてのその他のバイオ
反応を分析することができるようにするが、この期間
は、しばしば数日または数週間に及ぶ。このようにし
て、満足のいく処理即ち工程の環境指針の検討を通じて
所望の反応を反復して行なうことができる。
更に、マイクロプロセッサ60は、気体制御弁72の作動を
制御する。気体制御弁72は、空気、気体窒素（N2）、気
体酸素（O2）及び気体二酸化炭素（CO2）の供給源に接
続されている。気体制御弁72の出力は、気体入口手段30
に接続され、気体を醗酵容器20に導入するようにしてい
る。
次に、第３図について説明すると、第３図には、気体制
御弁72が醗酵容器20への気体の流入を制御する態様が示
されている。マイクロプロセッサ60は、選択された気体
を流そうとする時間を示す可変信号を出力する。しかし
ながら、好ましい実施例では、マイクロプロセッサ60
は、空気の信号を直接出力することはない。むしろ、
N2、O2またはCO2のいずれもが気体入口手段30に流れな
いことをマイクロプロセッサ60が示す場合には、空気が
選択される。これには、一連のインバータ77とANDゲー
ト78とが設けられている。気体は、N2源73、O2源74、CO
2源75及び空気源76から供給される。気体排出弁72が気
体入口手段30に接続され、醗酵容器20に導入されてい
る。
次に、第４図について説明すると、第４図には、制御機
構を醗酵システムの上方に装備した場合に、マイクロプ
ロセッサ60によって追跡される（followed）サイクルが
示されている。マイクロプロセッサ60は、ブロック120
内の前部パネルスイッチを読取り、次にブロック140のp
H及びDO値を読取る。次に、ブロック160において、現在
の値及び種々の可変因子の設定点の少なくとも一方が前
部パネルの表示器の１つに表示され、アナログレコーダ
出力部70に出力される。次いで、制御出力がブロック18
0において算出され、気体を醗酵容器20へ適当に流入さ
せる。最後に、受けたデータがステップ200のバックア
ップ記憶装置に記憶され、サイクルがブロック120で開
始され、繰返される。
本発明は、互いに妨害しあう傾向があり、細胞培養処理
の状態において比較的大きな変動をもたらして、処理に
損害を与える、DO及びpHコントローラのそれぞれの出力
の相互作用を最少限度に抑えようとするものである。こ
の相互作用は、DOコントローラ及びpHコントローラの出
力を気体流量コントローラの入力として使用することに
より最小となる。pH信号調整器62と組合せたpHプローブ
26及びDO信号調整器と組合わせたDOプローブ28が、それ
ぞれDO及びpHコントローラとして作用する。この実施例
におけるマイクロプロセッサ60は、信号を気体制御弁72
に送ることにより気体流量決定を行なう気体流量コント
ローラとして作用する。
マイクロプロセッサ60により、幾つかの機能または関数
は、気体流量コントローラとして作用する。先ず、マイ
クロプロセッサ60は、（以下に記載する、ある場合を除
き）誤差DOにおける現在の（current）誤差及び全ての
前の誤差の関数である正の出力のφN2及びφO2を発生す
る。更にまた、マイクロプロセッサ60は、pHにおける現
在の誤差及び全ての前の誤差である正の（positive）出
力のφCO2及びφALKを発生する。
種々の“φ”関数は２つの期間（term）から、（以下に
記載するようにして）算出される。一方の期間は、現在
の誤差と比例する期間であり、もう一方の期間は、最初
から現在までの過程において存在した誤差の総和に関す
るものである。誤差は、可変因子の現在の値とその設定
値との差として定義される。設定点は、オペレータによ
り、前部パネルの制御部66を使用して設定される。設定
点は、醗酵工程において、ユーザが調節することもでき
る。しかしながら、設定点は、このようにして変更され
ない限り、同じ点に保持される。“φ”可変因子は次の
ようにして計算される。
φ＝KCε＋KC（tm／τ）Σε “KC”は、媒体の容量（capacity）と気体サイクルの長
さとに基づいて“φ”の値を調節するのに使用される計
数定数（scaling constant）である。“ε”は誤差であ
り、現在の値と設定点との差に等しい。“tm”は、誤差
の測定と測定との間の時間を表わすシステム定数であ
る。本発明の好ましい実施例では、サイクル時間は２秒
であり、tmは２分の１に等しい。このように、本実施例
においては、「現在の誤差」（“present error"）と
は、特定の現在のサイクル誤差として定義することがで
き、その時点は、該現在のサイクル時点である。これに
より変換（conversion）は工程に対し非同期的になり、
測定と補正処置との間の遅れを約２分の１に減少する。
“τ”は積分される期間の時定数である。本発明の好ま
しい実施例においては、KC、tm及びτは予め設定され、
ユーザが操作することができる（accessible）ものでは
ない。しかしながら、他の実施例では、これらは、ユー
ザが変えることができる。“Ｚε”は、処理が行なわれ
た期間を通じて測定された誤差の和である。
その結果、“φ”関数は、特定の可変入力に対しシステ
ムの現在の要求に近づけようとする比例期間と積分期間
の双方を有する。しかしながら、上記した式により定義
されるようなφの計算には、ある拘束がある。比例及び
積分期間の合計が大きすぎ、工程即ち処理が設定点から
離れて開始することを表わす場合には、プリセット限界
がφにかけられ（imposed）、かつ、積分が工程に安定
性を損なうインパクトを与えるかもしれない場合には、
積分が停止されて大きな補正が行なわれるのを阻止す
る。更に、比例期間は、各可変因子に関して最大値を有
し、比例期間がこの値を越えると、φはこの上方値（up
per value）に限定されて、積分期間はゼロにリセット
される。比例期間の上方値の目的は、組織培養細胞に特
にストレスを与える、入力の過補償及び危険なほど高い
勾配を防止することにある。かかる情況においては、制
御スキーム（scheme）は、組織培養処理が設定点に一層
近づくまで待ち、次に、処理がちょうど開始しているか
のように、上記した制御システムを始動させる。
更に、マイクロプロセッサ60は、反応器への気体の流量
を制御する時間比例出力ｔ空気、tN2、tO2及びtCO2を発
生する。気体流量コントローラは、２つの相があるサイ
クルに基づいて作動する。サイクルの一方の相において
は、空気が醗酵容器の中に入れられ、もう一方の相にお
いてはN2、CO2及びO2の少なくとも１つの特定の体積の
ものが、醗酵容器に加えられる。好ましい実施例におい
ては、ｔサイクルは、２秒に等しい。このサイクル時間
は、醗酵処理または他のバイオ反応が得られるコンピュ
ーティングパワー（computing power）及び記憶を進め
る速度並びに所望の制御の程度によって変えることがで
きる。
上記したように、φN2、φO2、φCO2及びφALKは、現在
の誤差及びこの可変因子の履歴に基づいて変わる該可変
因子の要求の推定値の関数である正の連続する出力であ
る。かくして、本実施例においては、「履歴誤差」
（“historical error"）とは、プロセスの開始から現
在のサイクルまでの系におけるこれまでの誤差の合計と
することができる。かくして、履歴誤差の時点は、プロ
セスの開始から現在のサイクルの前の時点までとするこ
とができる。φN2及びφO2の１つだけが正であり、か
つ、φCO2及びφALKの１つだけが正である。これらの正
の出力は、各サイクルにおける各気体の相対量を制御す
るのに利用される。サイクル20において醗酵容器に導入
される気体の体積は、気体制御弁72の物理的限界内にお
いてほぼ一定である。その結果、１つのサイクルにおい
て醗酵容器に導入される各気体の量を表わすのに次の式
が使用される。
ｔサイクル＝ｔ空気＋tN2＋tO2 ＋tCO2 ｔ空気は、空気が醗酵容器に導入されるサイクルにおけ
る時間である。ｔ空気、tO2、tCO2及びtN2の相対的な値
は、次のようにして定められる。即ち、φO2がゼロより
も大きい場合には、 tO2＝φO2＋0.25φCO2； tCO2＝φCO2；及び tN2＝０ その結果、この場合には、ｔサイクル＝ｔ空気＋tO2＋t
CO2である。しかしながら、この場合、φCO2がゼロに等
しいときには、 tCO2＝0;及び ｔサイクル＝ｔ空気＋tO2 φN2がゼロよりも大きい場合には、計算された可変因子
Ｚ（Ｚ＝φN2−φCO2）が使用される。φN2がゼロより
も大きくて、かつ、Ｚがゼロに等しいか、ゼロよりも大
きい場合には、 tO2＝0;及び tCO2＝φCO2；及び tN2＝Ｚ その結果、この場合には、ｔサイクル＝ｔ空気＋tN2＋t
CO2となる。
φN2がゼロよりも大きく、かつ、Ｚがゼロよりも小さい
場合には tO2＝−0.25Z; tCO2＝φCO2 その結果、この場合には、ｔサイクル＝ｔ空気＋tO2＋t
CO2となる。
上記した各場合においては、pH補正に必要な添加CO2のD
O補正に及ぼす影響、空気中においてシステムに供給さ
れるO2の量の変化あるいはCO2の添加による影響が補償
される。実際には、システムは、CO2により置換される
空気の量を補償する。実際に、システムは、CO2により
置換される空気の量を、空気を添加する（N2を減少させ
る）ことにより、または酸素を添加することにより補償
する。この場合、N2及びCO2は不活性ガスと同等と考え
られる。
最後の場合は、φN2及びφO2がゼロに等しい場合であ
り、この場合には、 tO2＝tN2＝0;及び tCO2＝φCO2 となる。従って、この場合は、DOは設定点にあるので、
CO2添加の補正は必要ではない。
上記した例を説明するため、幾つかの例を更に述べる。
pHレベルの結果として必要とされるCO2の量が200ms.
（φCO2）であり、DOレベルの結果として必要とされる
酸素の量が100ms.（φO2）の場合には、コントローラ
は、“t"可変因子を次のように算出する。
tCO2＝200ms.;及び tO2＝150ms. 従って、CO2により置換された空気は更に50ms.の酸素を
添加することにより補償される。空気は80％のN2と20％
のO2とから実質上なり、DOの補正の場合には、CO2は不
活性ガスとみなすことができる。
第２の例は、pHコントローラが100ms.のCO2を必要と
し、DOコントローラが250ms.のN2を必要とする場合であ
る。この場合には、tCO2＝100ms.であり、tN2＝150ms.
（φN2−φCO2）である。DOコントローラにより加えら
れるN2は、酸素の代わりに加えられる不活性ガスの量を
増加させ、DOコントローラのためには、250ms.の不活性
ガスが全てN2であるか、あるいは、この場合には、N2と
CO2との間の不活性の比率を調整することにより得られ
るN2とCO2との組合わせからなるかどうかは重要ではな
く、この場合は、DO制御条件とpH制御条件のいずれも満
たすことができる。このように、この場合には、「調
整」とは、これら２つの気体の比率を変えることを云
う。
第３の例は、pHコントローラが100ms.のCO2を必要と
し、DOコントローラが50ms.のN2を必要とする場合であ
る。この場合には、tCO2＝100、tN2＝０、tO2＝φO2＋
0.25（φCO2−φN2）である。この場合には、DOコント
ローラは50ms.の不活性ガスを必要とするが、pHコント
ローラは、100ms.のCO2（DOコントローラに関する不活
性ガス）を必要とする。従って、置換された50ms.の空
気に加えられたことになる酸素を置換する更に50ms.の
不活性CO2が加えられる。
従って、CO2によって妨害された空気中の酸素を置換す
るのに、更に12.5ms.のO2が加えられる。
これらの計算の結果、種々の気体を醗酵容器に導入する
相対的な時間が制御される。
細胞が成長し、O2を食べ、気体流が媒体からCO2を取除
いている速度と等しい速度で酸を生じているが、細胞が
更に酸素を要求する場合には、空気と酸素だけがｔサイ
クルにおいて加えられるケースが選択される。これは、
安定な状態ではなく、醗酵工程中に、たとえあったとし
ても、偶然により生ずるだけである。これに対し、空気
が酸素要求を正しく満たすが、細胞は未だ十分な酸を生
じておらず、しかも二酸化炭素が著しく早い速度で消耗
している場合には、ｔサイクルは空気と二酸化炭素の添
加だけからなる。
これら２つの条件はまた、醗酵容器への気体の流入を別
個に制御して、pHとDOを制御する気体流量コントローラ
により取扱うことができる。しかしながら、これらの状
態は、反応時間の極く限られた部分において起こるだけ
で、これらの条件が満たされない反応の大部分において
は、pHとDOとを別個に制御する気体流量コントローラ
は、O2またはCO2の添加による相互作用により生ずる環
境条件の一定の変動を引起こす。
マイクロプロセッサ60は、tO2、tCO2及びtN2の値を定め
た後に、所定のサイクル時間に関し、既知の一定のｔサ
イクル値に基づいてｔ空気の値を算出する。４つの全て
の気体の時間が算出されると、適宜の信号を気体制御弁
72に供給して、適当量の種々の気体を醗酵容器20に送る
ことができる。しかしながら、第３図の実施例において
は、システムは、O2、N2及びCO2を供給すべき装置から
空気を欠如しているので、この空気の計算は必要ではな
い。従って、本実施例においては、「定められた値」
（“determined value"）とは、特定の気体のぞれぞれ
のそれぞれの現在の流量値としてマイクロプロセッサ60
により定められた値ということができる。
気体流量コントローラは、好ましい実施例においては、
マイクロプロセッサ60と組合わせたソフトウェアとして
装備されている。このソフトウェアは、読取り専用メモ
リ（ROM、PROM、EPROMまたはEEPROM）チップの中に組込
まれる。しかしながら、ソフトウェアは、バブルメモリ
（bubble memory）またはその他のタイプの持久記憶媒
体（non−volatilestorage medium）を利用して組込む
こともできる。
気体制御弁72は、好ましい実施例においては、４つのソ
レノイドバルブとして装備されている。ソレノイドバル
ブは１つは、“空気”流と“混合物”流との間の１つの
出口を切換える三方弁である。その他の３つのバルブ
は、三法弁の混合物入力部へ導入されるN2、O2及びCO2
源を制御する。
ユーザはまた、気体流が制御される制御モードから醗酵
システムを取出し、空気だけが醗酵容器に導入される第
２のモードに醗酵システムを換えるように選ぶこともで
きる。
本発明を組織培養媒体の醗酵プロセスについて説明して
きた。しかしながら、コントローラは、中空ファイバプ
ロセス及びガラスビード充填プロセスにも同様に適用す
ることができる。これらにプロセスはいずれも、バイオ
反応と考えることができる。
（効果） 以上のように、本発明によれば、pH及びDOの２つの可変
因子の制御を組合せることにより、醗酵反応の際のpH及
びDOの不安定な変動を防止するように作用する、組織培
養醗酵処理に特に適合したpH−DO制御システムを提供す
ることができる。
本発明の上記した目的が有効に達成されることは、上記
記載から明らかである。また、本発明の精神と範囲とか
ら逸脱することなく、上記構成に変更を加えることがで
きるので、上記記載は全て単なる例示であって、何ら限
定的な意味に解されるべきではない。
特許請求の範囲は、本発明のあらゆる特徴及び言語上の
問題として脱落しているかもしれない本発明の範囲の全
ての事項を包含するものである。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明の好ましい実施例に従って構成された制
御システムを含む組織培養醗酵システムの正面図、第２
図は本発明に従って構成された組織培養醗酵槽における
機能素子を示すブロック図、第３図は本発明の好ましい
実施例において使用される気体制御システムのブロック
図、第４図は本発明に従って構成された組織培養醗酵槽
制御システムの動作を示すフローチャート図である。 10…組織培養醗酵システム 20…醗酵容器 22…培養体及び媒体 24…撹拌 25…カバー 26…pHブロック 28…DOプローブ 29…駆動軸 30…気体入口手段 32…基部 33…ヒータ兼支持部材 34…主コンソール 38…表示コンソール 40…スタンド 44…流量計 46…機器コンソール 48…デイジタル表示部 50、52、54…スイッチ 60…マイクロプロセッサ 62…pH信号調整器 64…DO信号調整器 70…アナログレコーダ出力部 72…気体制御弁 73…N2源 74…O2源 75…CO2源 76…空気源 77…インバータ 78…ANDゲート 120、140…ブロック 160、180…ブロック
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロバート・デイ・モーラー アメリカ合衆国、ニユージヤージイ州 08007、ブリツジウオーター、スプリン グ・バリイ・ドライブ 524 (72)発明者 シヤウル・ルウベニイ イスラエル国、ペタハ・テイクヴア、クフ アル・ガニーム、ベルトノヴ・ストリート ６

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】容器内でのバイオ反応処理における媒体の
    溶存酸素及びpHを制御するための装置において、媒体の
    pHに関する信号を発生するpH検出手段と、媒体中の溶存
    酸素に関する信号を発生する溶存酸素検出手段と、媒体
    に空気、N2、O2及びCO2を選択的にあてがう弁手段と、
    空気、CO2、N2及びO2の少なくとも１つからなるほぼ一
    定量の気体が媒体に加えられるように弁手段の作動を制
    御するための制御信号を発生する制御手段とを備えてな
    り、前記制御手段は溶存酸素及びpHの補正を行なうのに
    必要とされるCO2、O2及びN2の量を溶存酸素及びpH信号
    に応答して定めるとともに、このようにして定められた
    気体の量の値を調整して添加したCO2による空気の置換
    を補償することにより、溶存酸素に対するCO2補正の影
    響を実質上最小にすることを特徴とする溶存酸素及びpH
    制御装置。
  2. 【請求項２】制御手段は、処理におけるpH及び溶存酸素
    の特定の現在のサイクル時点の誤差である現在の誤差並
    びにプロセスの開始から現在のサイクルの前の時点まで
    の誤差である履歴誤差の少なくとも１つに基づいてpH及
    び溶存酸素制御出力を発生する誤差算出手段と、媒体へ
    の必要な入力を算出してpH及び溶存酸素制御出力に基づ
    いてpHと溶存酸素を制御するように誤差算出手段に結合
    された気体流量制御手段とを備え、溶存酸素及びpHの検
    出値と溶存酸素及びpHの設定値との差がそれぞれ誤差で
    あることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の装
    置。
  3. 【請求項３】容器内でのバイオ反応処理における媒体の
    溶存酸素及びpHを制御するための方法において、媒体の
    pHを検出する工程と、媒体の溶存酸素を検出する工程
    と、検出された媒体の溶存酸素及びpHに基づいて溶存酸
    素及びpHの補正を行なうのに必要なCO2、O2及びN2の少
    なくとも１つの量を定め、かつ、このようにして定めら
    れた気体の量の値を調整してCO2の添加による酸素の置
    換を補償することにより所定の時間に媒体に導入される
    べき空気、N2、O2及びCO2の混合物を定める工程を備
    え、溶存酸素に対するCO2補正の影響を実質上最小にす
    ることを特徴とする溶存酸素及びpH制御方法。
JP61038438A 1985-03-01 1986-02-25 媒体の溶存酸素及びｐＨ制御方法及び装置 Expired - Lifetime JPH0779678B2 (ja)

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