JPH0780767B2 - 腫瘍処置用の医薬 - Google Patents

腫瘍処置用の医薬

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JPH0780767B2
JPH0780767B2 JP62262941A JP26294187A JPH0780767B2 JP H0780767 B2 JPH0780767 B2 JP H0780767B2 JP 62262941 A JP62262941 A JP 62262941A JP 26294187 A JP26294187 A JP 26294187A JP H0780767 B2 JPH0780767 B2 JP H0780767B2
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emopamil
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ロルフ・クレツチユマー
エーリツヒ・シユリツク
ミヘル・アイヘルバウム
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バスフ・アクチエンゲゼルシヤフト
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    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、腫瘍処置用の医薬に関する。
西独特許1154810号明細書には、塩基性置換されたフエ
ニルアセトニトリルが記載されている。この化合物群の
うち、そのカルシウム拮抗作用により、冠動脈性心疾患
及び高血圧の治療において、ベラパミル及びガロパミル
が有効と認められている。両化合物はラセミ型で治療に
用いられる。西独特許出願公開2059923号明細書には、
ベラパミル及びガロパミルの左旋性対掌体が記載されて
いる。両化合物は冠動脈活性において、ラセミ体より明
らかに優れている。西独特許2059985号明細書には、ベ
ラパミル及びガロパミルの右旋性対掌体が開示されてい
る。この両化合物は冠動脈活性において、ラセミ体より
劣つている。
欧州特許出願公開147707号明細書には、エモパミルの両
対掌体及びこれを低酸素組織障害の保護処置に使用する
ことが記載されている。両対掌体は用量に関する保護作
用を示す。左旋性対掌体の有効用量は、右旋性の対掌体
のそれの８分の１ないし10分の１である。
ベラパミル、ガロパミル及びデバパミルの左旋性対掌体
が心臓作用に関して明らかに優れていることは、ナウラ
ス及びラシヤツクの報文（Cell.Calcium 5,316（198
4））にも引用されている。左旋性対掌体はそのカルシ
ウム拮抗作用において、右旋性対掌体より200倍も優れ
ている。負の変力作用においては、80倍までの差異が見
出されている。
さらに特開昭58−83624号明細書には、ラセミ体ベラパ
ミルを抗腫瘍剤の作用強化に使用することが記載されて
いる。しかしベンソンらはベラパミルと抗腫瘍剤の組合
わせは、治療上の使用が制限されると報告している（Ca
ncer.Treat.Rep.69,795（1985））。なぜならばベラパ
ミルの本来の心臓作用が必要な高い用量を排除するから
である。
そのほか実際上すべての制癌剤が、希望しない副作用を
有すること、あるいはその抗腫瘍作用が時間と共に抵抗
発現により低下することが知られている。
本発明者らは、ベラパミル、ガロパミル、デバパミル及
びエモパミルの両方の対掌体が、抗腫瘍剤の細胞素性向
上作用において同等であることを見出した。なぜならば
ラセミ体の心臓作用は主として左旋性対掌体によるもの
で、左旋性対掌体の使用は、充分な高い用量の投与にお
いて、本来の心臓作用を同時に減少させるからである。
このことは本来の心臓作用に関して治療指数の本質的改
善を意味する。
本発明は、一方では（＋）−ベラパミル、（＋）−ガロ
パミル、（＋）−デバパミル及び／又は（＋）−エモパ
ミルを、他方では制癌剤を組合わせて成る、同時に、別
個に又は経時的に段階をつけて適用される腫瘍の増殖抑
制剤である。
ベラパミルは５−〔（3,4−ジメトキシフエネチル）−
メチルアミノ〕−２−イソプロピル−２−（3,4−ジメ
トキシフエニル）−バレロニトリル、ガロパミルは５−
〔（3,4−ジメトキシフエネチル）−メチルアミノ〕−
２−イソプロピル−２−（3,4,5−トリメトキシフエニ
ル）−バレロニトリル、デバパミルは５−〔（３−メト
キシフエネチル）−メチルアミノ〕−２−イソプロピル
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−バレロニトリ
ル、エモパミルは５−〔（フエネチル）−メチルアミ
ノ〕−２−イソプロピル−２−フエニル−バレロニトリ
ルである。
制癌剤としては下記のものが好ましい。
ａ）抗生物質：例えばアクチノマイシンＤ、ドキソルビ
シン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、テトラマ
イシン及びブレオマイシン、ならびに他の介在作用物質
例えばアモナフアイド及びミトナフアイド、 ｂ）アルカロイド：例えばビンクリスチン、ビンブラス
チン、ビンデシン、エトポシード及びテニポシード、 ｃ）アルキル化作用物質：例えばシクロホスフアミド、
ニトロソ尿素及びシスプラチン、 ｄ）抗代謝物：例えばメトトレキサート、５−フルオロ
ウラシル及びその同族体、６−メルカプトプリン、６−
チオグアニン及びシタラビン。
前記の物質は希望に応じ生理的に容認される酸又は塩基
との塩の形で用いられる。その酸としては次のものが好
ましい。塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、くえん酸、マロン
酸、サリチル酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、ア
スコルビン酸、りんご酸、メタンスルホン酸、乳酸、グ
ルコン酸、グルクロン酸、アミドスルホン酸、安息香酸
又は酒石酸。
生理的に容認される塩基としては次のものが適する。特
にアンモニア、アルカリ金属特にナトリウム、カリウム
及びリチウムの水酸化物、アルカリ土類金属特にカルシ
ウム及びマグネシウムの水酸化物、ならびに有機塩基例
えば低級アルキルアミン、例えばメチルアミン又はエチ
ルアミン、シクロヘキシルアミン、置換された低級アル
キルアミン、例えばジエタノールアミン、トリエタノー
ルアミン、トリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタ
ン、ピペリジン又はモルホリン。
新規治療剤は、癌細胞の生長だけでなくその転移も防止
し又は強く抑制する。
（＋）−ベラパミル、（＋）−ガロパミル、（＋）−デ
バパミル及び／又は（＋）−エモパミル（以下対掌体と
呼ぶ）は、制癌剤と一緒に又は別個に投与される。しか
しこれを別個に先に投与するか、あるいは別個に先に投
与し続いて対掌体と制癌剤を同時投与することが好まし
い。対掌体は普通は経口投与されるが、制癌剤は経口又
は非経口（例えば静脈内又は腹腔内）で投与される。
対掌体対制癌剤の割合は、処理される癌の種類、患者の
病状及び使用する制癌剤によつて異なるが、普通は約1:
1ないし500:1である。その場合対掌体の１日の用量は、
普通は経口で200〜100mg、静脈内で200〜300mg、腹腔内
で200〜500mgである。制癌剤は、例えば「ローテ・リス
テ1986」又はその中に掲載されている学術的一覧表に示
されるこの物質の単独使用の場合に考慮される量で投与
される。
有効物質は経口投与のためには錠剤、カプセル剤又は糖
衣錠の形で、非経口投与（静脈内、腹腔内、筋肉内）の
ためには注射液として用いられる。溶液は注入すること
もできる。製剤の製造は公知の常法により行われる。
製造例 1.（＋）−ベラパミル500mgを生理的食塩水250mlに溶解
し、滅菌したのち、無菌条件下で注入瓶に充填する。こ
の溶液は制癌剤と共に又はその投与前に投与される。
2.ミトラマイシン（フアイザー）（ローテ・リステ198
5,No.85038）各1.5mgを含有するアンプル10個を、
（＋）−ベラパミル塩酸塩のだ円形錠剤10個を包装した
ものと一緒に、ボール箱に装填する。だ円形錠剤は常法
により製造されたもので、１錠中に（＋）−ベラパミル
500mg、乳糖120mg、セルロース60mg、ステアリン酸マグ
ネシウム3mg、とうもろこし殿粉50mg及びポリビニルピ
ロリドン15mgを含有する。
ベラパミル、ガロパミル、デバパミル及びエモパミルの
両対掌体の、制癌剤の細胞毒性を強化する能力は次の実
験により確認された。
試験材料としては、マウスの細胞増殖抑制に敏感な細胞
系、ならびにそれから誘導された耐性クローンが用いら
れた。後者はニトロソグアニジンを使用する突然変異及
びそれに続くアドリアマイシンに対する選別により得ら
れた。
５×103個のトリプシン処理された代表的生育細胞を、
各凹所にそれぞれ100μｌの完全生育培地（FCS10％及び
ゲンタマイシン50μg/mlを含有するRPMI1640、フロウ・
ラボラトリーズ製）を入れた96個の凹所を有する試験板
に入れ、CO2５％を含有する飽和水蒸気雰囲気中で37℃
で保温した。供試物質の添加は24時間後に行つた。その
場合アドリアマイシン濃度を10-6Ｍ及び10-7Ｍとなし、
Ca2+拮抗物質の種々の濃度（10-5Ｍ〜10-6Ｍ）におい
て、ベラパミル、ガロパミル、デバパミル及びエモパミ
ルを試験した。対照としては有効物質の存在しない細
胞、ならびに前記のCa2+拮抗物質の影響下にのみある細
胞が用いられた。各凹所の最終容積は200μｌであつ
た。前記条件下でさらに72時間保温したのち、生存細胞
をクリスタルバイオレツト溶液（クリスタルバイオレツ
ト15g、NaCl7g、エタノール64ml、37％ホルマリン172.8
ml、水で2lにしたもの）を用いて染色した。そのために
は培地を流出したのち、細胞に室温で染色液50μｌを20
分間接触させた。次いで染着しない染料を除去するため
培養板を水洗した。染色された細胞を混合物（50％エタ
ノール、0.1％酢酸）100μｌを添加して溶解し、テイー
ターテク・ムルテイスカンMCC/340（フロウ・ラボラト
リース製）を用いて540nmで光度測定を行うことにより
評価した。
下記表に得られた値を示す。表中のＸは濃度Ｃ（Mol/l
中で測定）の負対数を意味し、Ｙは未処理対照細胞に対
する耐性クローンの死滅細胞の％数を意味する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭58−83624（ＪＰ，Ａ) 特開 昭47−11564（ＪＰ，Ａ) Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ 第100巻（1984）要約番号203592 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ 第102巻（1985）要約番号112

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一方では（＋）−ベラパミル、（＋）−ガ
    ロパミル、（＋）−デバパミル及び／又は（＋）−エモ
    パミルを、他方では制癌剤を組み合わせて成る腫瘍治療
    剤。
  2. 【請求項２】（＋）−ベラパミル、（＋）−ガロパミ
    ル、（＋）−デバパミル及び／又は（＋）−エモパミル
    と制癌剤を、約1:1ないし500:1の割合で含有することを
    特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載の腫瘍治療
    剤。
JP62262941A 1986-10-22 1987-10-20 腫瘍処置用の医薬 Expired - Lifetime JPH0780767B2 (ja)

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DE19863635930 DE3635930A1 (de) 1986-10-22 1986-10-22 Wirkstoffe zur anwendung bei der behandlung von tumoren
DE3635930.0 1986-10-22

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JPH0780767B2 true JPH0780767B2 (ja) 1995-08-30

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JP (1) JPH0780767B2 (ja)
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