JPH0780843B2 - ポリ−４−アミノピロ−ル−２−カルボキサミド誘導体 - Google Patents

ポリ−４−アミノピロ−ル−２−カルボキサミド誘導体

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JPH0780843B2
JPH0780843B2 JP61164879A JP16487986A JPH0780843B2 JP H0780843 B2 JPH0780843 B2 JP H0780843B2 JP 61164879 A JP61164879 A JP 61164879A JP 16487986 A JP16487986 A JP 16487986A JP H0780843 B2 JPH0780843 B2 JP H0780843B2
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フエデリコ・アルカモーネ
ニコラ・モンジエルリ
セルジオ・ペンコ
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フア−ミタリア・カルロ・エルバ・ソシエタ・ペル・アツイオ−ニ
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はポリ−４−アミノピロール−２−カルボキサミ
ド誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成
物に関する。ジスタマイシンＡは以下の式 を有する周知化合物である。ジスタマイシンＡに関する
文献としては例えば「ネーチヤー（Nature）203,1064
（1964）を挙げることができる。
本発明は、第１の目的として以下の一般式（Ｉ） 〔式中、 ｎは０または１〜４の整数であり、 Ｒはａ）−NHR3｛ここでR3は ａ′）−CON（NO）R4（式中、R4は未置換またはハロゲ
ン置換のC1〜C4アルキル基である）または ｂ′）−CO（CH2）m−R5（式中R5はハロゲン、オキシラ
ニル、メチルオキシラニル、アジリジニル、シクロプロ
ピル基あるいは脂環式α，β−不飽和ケトンまたはラク
トンの残基であり、そしてｍは０または１〜４の整数で
ある）である｝または ｂ） ｛ここでR6およびR7は同一で、各々オキシランメチル、
アジリジンメチル基あるいは２位がハロゲンまたは基−
OSO2R8（式中、R8はC1〜C4アルキルまたはフェニルであ
る）により置換されたC2〜C4アルキル基であるか、ある
いはR6およびR7のうちの一方が水素でありそして他方が
前述の定義を有する基である｝であり、 各R1は独立して水素またはC1〜C4アルキル基であり、 R2は末端に塩基性または酸性部分あるいは遊離またはグ
リコシル化ヒドロキシ基を有するC1〜C6アルキル基であ
るが、但し （ｉ）Ｒはｎが１であり、そして同時にR2が である場合には前記ａ）およびｂ）に記載の定義を有し
ない〕 を有するジスタマイシンＡ誘導体を提供することであ
る。
また、本発明は前述の但し書に従う式（Ｉ）の化合物の
医薬的に許容しうる塩並びに個別のおよび混合物の両形
態における、式（Ｉ）によつて示されるすべての可能な
異性体をも包含する。
本発明は、第２の目的として医薬的に許容しうる担体お
よび／または希釈剤および活性物質としての前記式
（Ｉ）で表される化合物を含有する医薬組成物を提供す
ることである。
また、本発明は前記第２の目的においてその活性物質と
して前述の但し書に従うが、式（Ｉ）で表される化合物
の医薬的に許容しうる塩並びに式（Ｉ）によつて包含さ
れるいずれもの可能な異性体または異性体混合物を含有
する医薬組成物も包含する。
前記式（Ｉ）における種々の置換基の好ましい特徴は以
下のとおりである。
R4が未置換C1〜C4アルキルである場合、メチルおよびエ
チルが好ましく、特にメチルが好ましい。R4がハロゲン
置換のC1〜C4アルキルである場合ハロゲンは塩素または
臭素が好ましく、この場合好ましいR4はクロロエチルお
よびフルオロエチルである。
好ましいｎ値は０、１および２である。
R5がハロゲンの場合には塩素または臭素が好ましい。R5
が脂環式α，β−不飽和ケトンまたはラクトン残基の場
合、それはそれぞれに例えば基 である。好ましいR5はオキシラニル シクロプロピル である。好ましいｍは０、１または２である。
ハロゲンにより２位が置換されたC2〜C4アルキル基であ
るR6／R7は２−クロロエチルが好ましい。基−OSO2R8に
より２位が置換されたC2〜C4アルキル基であるR6／R7は
基−CH2−CH2−OSO2R8（ここでR8はC1〜C4アルキル、好
ましくはメチルである）が好ましい。
各R1基は独立してC1〜C4アルキル、特にメチルが好まし
いが、すべての基R1がメチルである場合が最も好まし
い。
前述の但し書に従うが、R2が末端に塩基性部分を有する
C1〜C6アルキル基である場合C1〜C6アルキルはC1〜C4ア
ルキル、特にエチルまたはｎ−プロピルでありそして塩
基性部分は例えばアミノ基，モノ−またはジ−C1〜C6ア
ルキルアミノ基例えばジ−C1〜C4−アルキルアミノ、ア
ミジノ基、 または窒素含有複素環例えばイミダゾリル、イミダゾリ
ニル、テトラヒドロピリミジニルおよびオキサゾリジニ
ルであるのが好ましい。これら上記の具体的な複素環
は、本明細書中において窒素含有複素環が述べられてい
るあらゆる場合に好ましい物である。末端に塩基性部分
を有するC1〜C6アルキル基である好ましいR2の例として
は、例えば前述の但し書に従つて以下の基 （ここでｐは１〜４の整数である） を挙げることができる。R2が末端に酸性部分を有するC1
〜C6アルキル基である場合C1〜C6アルキルはC1〜C4アル
キル、特にエチルまたはｎ−プロピルでありそして酸性
部分はカルボキシ基であるのが好ましい。末端に酸性部
分を有するC1〜C6アルキル基である好ましいR2は、例え
ば基−（CH2）p−COOH（ここでｐは１〜４の整数であ
る）である。R2が末端に遊離ヒドロキシ基を有するC1〜
C6アルキル基である場合、それは例えば基−（CH2）p−
CH2OH（ここでｐは１〜４の整数である）である。R2が
末端にグリコシル化ヒドロキシ基を有するC1〜C6アルキ
ル基である場合、それは例えば基−（CH2）p−CH2−Ｏ
−Ｄ（ここでｐは前述の定義を有しそしてＤは糖または
アミノ糖残基である）である。該糖残基は例えばグルコ
ース、マンノールまたはリボース残基であることがで
き、該アミノ糖残基は例えばダウノスアミン残基である
ことができそしてそれらは場合により例えば酢酸、トリ
フルオロ酢酸または塩酸で塩にされうる。
式（Ｉ）で表される化合物の医薬的に許容しうる塩は、
例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸のような無機
酸あるいは例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、
酒石酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸およ
びエタンスルホン酸のような有機酸のいずれかである医
薬的に許容しうる酸との塩および例えばアルカリ金属
（例えばナトリウムまたはカリウム）あるいはアルカリ
土類金属（例えばカルシウムまたはマグネシウム）ある
いは亜鉛またはアルミニウムの水酸化物のような無機塩
基あるいは例えば脂肪族アミン（例えばメチルアミン、
ジエチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン）お
よび複素環式アミン（例えばピペリジン）のような有機
塩基のいずれかである医薬的に許容しうる塩基との塩の
両塩を包含する。
酸による式（Ｉ）で表される化合物の塩は、例えば酸例
えば前記酸のうちの１種による、式中R2が末端に塩基性
部分を有するC1〜C6アルキル基である式（Ｉ）を有する
化合物の塩であることができる。
塩基による式（Ｉ）で表される化合物の塩は、例えば塩
基例えば前記塩基のうちの１種による、式中R2が末端に
酸性部分を有するC1〜C6アルキル基である式（Ｉ）を有
する化合物の塩であることができる。
本発明による式（Ｉ）の化合物のうちの特定の種類（以
下、Ａ種と称する）は、式中、前述の但し書（ｉ）に従
うが、 ｎが０または１〜４の整数であり、 Ｒがａ）−NHR3｛ここでR3は ａ′）−CON（NO）R4（式中R4は未置換またはハロゲン
置換のC1〜C4アルキル基である）または ｂ′）−CO（CH2）m−R5（式中R5はハロゲン、オキシラ
ニル、メチルオキシラニル、アジリジニル、シクロプロ
ピルあるいは脂環式α，β−不飽和ケトンまたはラクト
ン残基でありそしてｍは０または１〜４の整数である）
である｝または ｂ） ｛ここでR6およびR7は同一で、各々オキシランメチル、
アジリジンメチル、あるいは２位がハロゲンまたは基−
OSO2R8（式中R8はC1〜C4アルキルまたはフェニルであ
る）により置換されたC2〜C4アルキルであるか、あるい
はR6およびR7のうちの一方が水素でありそして他方が前
述の定義を有するものである｝であり、 各R1基が独立して水素またはC1〜C4アルキルであり、 R2が末端に塩基性または酸性部分あるいは遊離またはグ
リコシル化ヒドロキシ基を有するC1〜C6アルキル基であ
るが 式（Ｉ）を有する化合物およびその医薬的に許容しうる
塩である。
上記種類における種々の置換基の好ましい意味は、式
（Ｉ）に関して前述したのと同じである。
前記Ａ種の領域に入いる好ましい化合物群は、式中前述
の但し書（ｉ）に従うが、 ｎが０、１または２であり、 Ｒがａ）−NHR3｛ここでR3は ａ′）−CON（NO）R4（式中、R4はハロゲン置換のC1〜C
4アルキルである）または ｂ′）−CO（CH2）m−R5（式中、R5はハロゲン、オキシ
ラニル、１−アジリジニル、シクロプロピルまたは脂環
式α，β−不飽和ラクトンでありそしてｍは０、または
２である）である｝または ｂ） ｛ここでR6およびR7は同一で、各々オキシランメチル、
１−アジリジンメチルあるいは２位がハロゲンまたは基
−OSO2R8（式中R8はC1〜C4アルキルである）により置換
されたC2〜C4アルキル基である｝であり、 各R1基が独立してC1〜C4アルキルであり、 R2が末端に塩基性部分を有するC1〜C6アルキル基である 式（Ｉ）を有する化合物およびその製薬的に許容しうる
酸、特に塩酸との塩である。
前記の好ましい化合物群で、R4の定義においてC1〜C4ア
ルキル基は好ましくメチルまたはエチルであり、ハロゲ
ン原子は好ましくは塩素であり、脂環式α，β−不飽和
ラクトン残基は好ましくは であり、R6／R7の定義におけるC2〜C4アルキル基は好ま
しくはエチルであり、R6およびR7が２−位でハロゲン置
換されたC2〜C4アルキル基である場合それらは好ましく
は２−クロロエチルであり、R6およびR7が２−位で−OS
O2R8（ここでR8はC1〜C4アルキルである）により置換さ
れたC2〜C4アルキルである場合それらは好ましくはメタ
ンスルホニルオキシエチルであり、R1の定義に関するC1
〜C4アルキル基は好ましくはメチルであり、R2置換基の
定義においてC1〜C6アルキル基は好ましくはC1〜C4アル
キル、特にエチルまたはｎ−プロピルでありそして末端
塩基性部分は好ましくはアミノ、モノ−またはジ−C1〜
C6−アルキルアミノ、アミジノ、 または窒素含有複素環であり、特に好ましいR2は前述の
もの、特に （ここでｐは１〜４の整数であり、特に２または３が好
適である）である。
前記Ａ種の好ましい化合物の具体例は以下のとおりであ
る。
β−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−（３−メチ
ル−３−ニトロソウレイド）ピロール−２−カルボキサ
ミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピオンアミ
ジン、 β−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔３−（２
−クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−ピロール
−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
ド〕プロピオンアミジン、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔３−メチ
ル−３−ニトロソウレイド〕ピロール−２−カルボキサ
ミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメ
チルアミン、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔３−（２
−クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕ピロール−
２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕
プロピル−ジメチルアミン、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−（３−メチル−３−ニトロソウレイド）ピロー
ル−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
ド〕プロピル−ジメチルアミン、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−〔３−（２−クロロエチル）−３−ニトロソウ
レイド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２
−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プ
ロピル−ジメチルアミン、 Ｎ−デホルミル−Ｎ−〔Ｎ−メチル−４−（３−メチル
−３−ニトロソウレイド）ピロール−２−カルボキサミ
ド〕ジスタマイシンＡ、 Ｎ−デホルミル−Ｎ−〔Ｎ−メチル−４−〔３−（２−
クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕ピロール−２
−カルボキサミド〕ジスタマイシンＡ、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−〔Ｎ−メチル−４−（３−メチル−３−ニトロ
ソウレイド）ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール
−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメチ
ルアミン、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−〔Ｎ−メチル−４〔３−（２−クロロエチル）
−３−ニトロソウレイド〕ピロール−２−カルボキサミ
ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カ
ルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピ
ル−ジメチルアミン、 β−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−（オキシラ
ンカルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド〕ピ
ロール−２−カルボキサミド〕プロピオンアミジン、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−（オキシラ
ンカルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド〕ピ
ロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメチルアミ
ン、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−（オキシランカルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロ
ール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメチルアミ
ン、 Ｎ−デホルミル−Ｎ−〔Ｎ−メチル−４−（オキシラン
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド〕ジス
タマイシンＡ、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−〔Ｎ−メチル−４−（オキシランカルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カ
ルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロー
ル−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメチルアミン、 β−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−（シクロプ
ロピルカルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミ
ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピオンアミジ
ン、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−（シクロプ
ロピルカルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミ
ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメチ
ルアミン、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−（シクロプロピルカルボキサミド）ピロール−
２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕
ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメチルア
ミン、 Ｎ−デホルミル−Ｎ−〔Ｎ−メチル−４−（シクロプロ
ピルカルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド〕
ジスタマイシンＡ、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−〔Ｎ−メチル−４−（シクロプロピルカルボキ
サミド）ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２
−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピ
ロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメチルアミ
ン、 β−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−（３−メチ
ルオキシランカルボキサミド）ピロール−２−カルボキ
サミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピオンア
ミジン、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−（３−メチ
ルオキシランカルボキサミド）ピロール−２−カルボキ
サミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジ
メチルアミン、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−（３−メチルオキシランカルボキサミド）ピロ
ール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサ
ミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメ
チルアミン、 Ｎ−デホルミル−Ｎ−〔Ｎ−メチル−４−（３−メチル
オキシランカルボキサミド）ピロール−２−カルボキサ
ミド〕ジスタマイシンＡ、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−〔Ｎ−メチル−４−（３−メチルオキシランカ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド〕ピロー
ル−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメチ
ルアミン、 β−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−（２−クロ
ロエチルカルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミ
ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピオンアミジ
ン、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−（２−クロ
ロエチルカルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミ
ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメチ
ルアミン、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−（２−クロロエチルカルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメチ
ルアミン、 Ｎ−デホルミル−Ｎ−〔Ｎ−メチル−４−（２−クロロ
エチルカルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミ
ド〕ジスタマイシンＡ、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−〔Ｎ−メチル−４−（２−クロロエチルカルボ
キサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−
２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕
ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメチルア
ミン、 β−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔１−（ア
ジリジン）カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサ
ミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピオンアミ
ジン、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔１−（ア
ジリジン）カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサ
ミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメ
チルアミン、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−〔１−（アジリジン）カルボキサミド−ピロー
ル−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメチ
ルアミン、 Ｎ−デホルミル−Ｎ−〔Ｎ−メチル−４−〔１−（アジ
リジン）カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
ド〕ジスタマイシンＡ、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔１−（アジリジン）カル
ボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール
−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメチ
ルアミン、 β−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔N,N−ビ
ス（２−クロロエチルアミノ）〕ピロール−２−カルボ
キサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピオン
アミジン、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔N,N−ビ
ス（２−クロロエチルアミノ）〕ピロール−２−カルボ
キサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−
ジメチルアミン、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−〔N,N−ビス（２−クロロエチルアミノ）〕ピ
ロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキ
サミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジ
メチルアミン、 Ｎ−デホルミル−Ｎ−〔Ｎ−メチル−４−〔N,N−ビス
（２−クロロエチルアミノ）〕ピロール−２−カルボキ
サミド〕ジスタマイシンＡ、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔N,N−ビス（２−クロロ
エチルアミノ）〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロ
ール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサ
ミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメ
チルアミン およびその医薬的に許容しうる塩、特に塩酸塩。
また、本発明は式（Ｉ）で表される化合物の製造方法を
提供し、その方法は （Ａ）式（II） （式中、R1およびR2は定義中の但し書（iii）が適用さ
れないこと以外は特許請求の範囲第１項記載の定義を有
し、そしてｑは１〜５の整数である）を有する化合物
を、式（III） （式中、R1は特許請求の範囲第１項記載の定義を有しそ
してＺは離脱基である）を有する化合物と反応させて式
中Ｒが−NO2である式（Ｉ）の化合物を得るかあるいは （Ｂ）式（IV） （式中ｎ、R1およびR2は、R1がそれぞれがメチルであり
そしてR2が−CH2−CH2−COOHである場合にｎが０または
１でないこと以外は特許請求の範囲第１項記載の定義を
有する）を有する化合物を還元して、式中Ｒが−NH2で
ある式（Ｉ）の化合物を得るか、あるいは （Ｃ）式（Ｖ） （式中、ｎ、R1およびR2は、定義中の但し書（iii）が
適用されない以外は特許請求の範囲第１項記載の定義を
有する）を有する化合物をホルミル化して、式中Ｒが−
NH−CHOである式（Ｉ）の化合物を得るか、あるいは （Ｄ）式（Ｖ）（式中、R1、R2およびｎは特許請求の範
囲第１項記載の定義を有する）を有する化合物を、式
（VI） （式中、R4は特許請求の範囲第１項記載の定義を有しそ
してＺ′は離脱基である）を有する化合物と反応させて
式中Ｒが−NHR3でありそしてR3が−CON（NO）R4（ここ
でR4は特許請求の範囲第１項記載の定義を有する）であ
る式（Ｉ）の化合物を得るかあるいは （Ｅ）式（Ｖ）（式中、R1およびR2およびｎは特許請求
の範囲第１項記載の定義を有する）を有する化合物を式
（VII） Ｚ−CO−（CH2）m−R5 （VII） （式中、R5およびｍは特許請求の範囲第１項記載の定義
を有し、そしてＺは前述の定義を有する）を有する化合
物と反応させて式中Ｒが−NHR3でありそしてR3が−CO
（CH2）m−R5（ここでｍおよびR5は特許請求の範囲第１
項記載の定義を有する）である式（Ｉ）の化合物を得る
か、あるいは （Ｆ）式（Ｖ）（式中、R1、R2およびｎは特許請求の範
囲第１項記載の定義を有する）を有する化合物を式（VI
II） （式中、Ｘは水素、C1〜C2アルキルまたはハロメチルで
あることができる）を有する化合物と反応させて式（I
X） （式中、R1、R2およびｎは特許請求の範囲第１項記載の
定義を有し、そして各Ｘは式（VIII）で表される化合物
におけるＸの意味に対応する意味を有する）で表される
化合物を得、そしてそれを式中Ｒが （ここでR6およびR7は特許請求の範囲第１項記載の定義
を有する）である式（Ｉ）の化合物に変換し、ついで所
望により、相異なるR2部分を有する式（Ｉ）の化合物を
得るために前述の定義中の但し書に従うかまたは従わな
い場合における前記式（Ｉ）を有する化合物中のR2部分
を変化させてそして／または所望により、式（Ｉ）の化
合物を塩にするかあるいは塩より遊離化合物を得るかそ
して／または所望により式（Ｉ）で表される異性体の混
合物を単一異性体に分離すること からなる。
化合物（III）および（VII）中の離脱基Ｚは、例えばハ
ロゲン原子（例えば塩素または臭素）あるいはイミダゾ
リルまたはフエノキシ基であることができる。
化合物（VI）中の離脱基Ｚ′は、例えばアジド基あるい
はトリクロロフエノキシまたはスクシンイミド−Ｎ−オ
キシ基であることができる。
式（II）を有する化合物と式（III）を有する化合物と
の反応は、溶媒の存在下、好ましくは過剰の式（III）
の化合物を使用して、例えば化合物（II）の１モル当た
り約1.1〜約２モルの化合物（III）を用いて行うのが好
ましい。溶媒はジアルキルスルホキシド（例えばジメチ
ルスルホキシド）、脂肪族酸ジアルキルアミド（例えば
ジメチルホルムアミド）、ピリジンのような複素環式ア
ミン、脂肪族アルコールのような不活性有機溶媒が好ま
しく、そしてまた水も好ましい。特に好ましい溶媒はジ
メチルホルムアミドである。反応温度は約−50℃〜約50
℃であることができる。反応に必要な時間は0.5〜24時
間で適当に変化しうる。
式（IV）を有する化合物の還元は例えば触媒として例え
ば白金／木炭、白金、ロジウムまたはラネーニツケルを
使用して、既知方法の接触水添により実施されうる。還
元は例えば10％Pd/木炭の存在下、不活性溶媒例えばエ
タノール、メタノールまたはジメチルホルムアミド中に
おいて大気圧下、室温で実施されうる。
式（Ｖ）を有する化合物のホルミル化は、例えば英国特
許第1,061,639号明細書に報告されているように、場合
により例えばピリジン、トリエチルアミンまたはジメチ
ルアニリンのような第三アミンの存在下、ぎ酸および酢
酸の混合無水物を用いて実施されうるか、あるいは例え
ば「J.Org.Chem.」（1985）50,3774〜3779の記載に従つ
てカルボニルイミダゾールおよびぎ酸から得られるＮ−
ホルミルイミダゾールを用いてなされるかあるいは例え
ば「Gazz.Chim.Ital.」99,632（1967）の記載に従つて
ホルムアミドおよびエチルホルメートを用いて実施され
うる。
式（Ｖ）の化合物と式（VI）の化合物との反応は、溶媒
の存在下、そして好ましくは式（VI）の化合物の過剰
量、例えば化合物（Ｖ）の１モル当たり化合物（VI）を
約1.1〜約２モル使用して実施するのが好ましい。溶媒
は例えばジアルキルスルホキシド（例えばジメチルスル
ホキシド）、脂肪酸ジアルキルアミド（例えばジメチル
ホルムアミドまたはジメチルアセトアミド）、りん酸ト
リアミドまたはヘキサメチルホスホルアミドあるいはジ
オキサンまたはジメトキシエタンから選択される不活性
有機溶媒が好ましい。ジメチルホルムアミド（DMF）が
特に好ましい溶媒である。反応温度は、０℃が特に好ま
しい温度ではあるけれども約−10℃〜約25℃であること
ができる。反応に必要な時間は約0.5〜約６時間の範囲
内で変えることができる。
また、式（Ｖ）の化合物と式（VII）の化合物との反応
は、溶媒の存在下そして好ましくは式（VII）の化合物
の過剰量、例えば化合物（Ｖ）の１モル当たり化合物
（VII）を約1.1〜約２モル使用して実施するのが好まし
い。溶媒はジアルキルスルホキシド（例えばジメチルシ
スルホキシド）、脂肪族酸ジアルキルアミド（例えばジ
メチルホルムアミド）、ピリジンのような複素環式アミ
ン、脂肪族アルコールから選択される不活性有機溶媒が
好ましくそして水も好適である。特に好ましい溶媒はDM
Fである。反応温度は約−50℃〜約50℃であることがで
きる。反応に必要な時間はおよそ0.5〜24時間で変える
ことができる。
式（VIII）の化合物中、Ｘはハロメチルである場合それ
はクロロメチルまたはブロモメチルであるのが好まし
い。式（Ｖ）の化合物と式（VIII）の化合物との反応
は、溶媒の存在下、そして好ましくは式（VIII）の化合
物の過剰量、例えば化合物（Ｖ）の１モル当たり化合物
（VIII）を約25〜約50モル使用して実施するのが好まし
い。溶媒は例えば水、脂肪族アルコール（例えばメタノ
ールまたはエタノール）、脂肪族カルボン酸（例えば酢
酸）、脂肪族酸ジアルキルアミド（例えばジメチルホル
ムアミド）またはジアルキルスルホキシド（例えばジメ
チルスルホキシド）、ジオキサンまたはジメトキシエタ
ンであることができる。メタノールが特に好ましい溶媒
である。反応温度は約−20℃〜約25℃であることができ
る。反応に必要な時間は約２〜約48時間で変えることが
できる。
式（IX）の化合物を式中Ｒが （ここでR6およびR7は前述の定義を有する）である式
（Ｉ）で表される化合物に変換することは、有機化学で
普通に使用されている反応によつて行うことができる。
すなわち、例えば式中各Ｘ基が水素またはC1〜C2アルキ
ルである式（IX）で表される化合物を、ハロゲン化剤例
えばハロゲン（例えば塩素または臭素）あるいはチオニ
ルハライド（例えばチオニルクロライド）と反応させ
て、式中Ｒが （ここで各R6およびR7は２位置がハロゲン、例えば塩素
または臭素で置換されたC2〜C4アルキルである）である
式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。
同様に、式中Ｘが水素またはC1〜C2アルキルである式
（IX）の化合物を式R8SO3H（ここでR8は前述の定義を有
する）で表されるスルホン酸あるいは最も好ましくはそ
の反応性誘導体例えば対応するスルホニルハライド（例
えばクロライド）または無水物と反応させて、式中Ｒが ｛ここでR6およびR7の各々は２位が基−Ｏ−SO2R8（こ
こでR8は前述の定義を有する）で置換されたC2〜C4アル
キルである｝である式（Ｉ）を有する化合物を得ること
ができる。
他方、式中、各Ｘ基がハロメチル例えばクロロメチルま
たはブロモメチルである式（IX）を有する化合物を塩基
と反応させて式中Ｒが （ここでR6およびR7の各々はオキシランメチルである）
である式（Ｉ）を有する化合物を得ることができる。
上記塩基は、例えばアルカリ金属（例えばナトリウムま
たはカリウム）水酸化物あるいはアルカリ土類金属（例
えばカルシウムまたはマグネシウム）水酸化物のような
無機塩基あるいは例えば脂肪族アミン（例えばトリメチ
ルアミン）または複素環式アミン（例えばピリジン、ピ
ペリジン、モルホリンまたはメチルモルホリン）のよう
な有機塩基のいずれかであることができる。
式中Ｒが である式（Ｉ）を有する他の化合物は、式（IX）の化合
物から、有機化学で周知の反応によつて下記の既知操作
に従い製造することができる。
相異なるR2部分を有する式（Ｉ）の化合物を得るために
なされる、前述の但し書に従うかまたは従わない際にお
ける式（Ｉ）を有する化合物中のR2部分の変更は既知方
法によつて行うことができる。かかる変更の例として
は、例えば以下の場合を挙げることができる。
（ａ′）末端にアミジノ を有するC1〜C6アルキル基であるR2部分において、該ア
ミジノ基を例えば２−イミダゾール または２−イミダゾリン 環にあるいはカルボキシ基に変換する場合、 （ｂ′）末端に−COOH基を有するC1〜C6アルキル基であ
るR2部分において、その−COOHを−CH2OHに変換する場
合および （ｃ′）末端に遊離ヒドロキシ基を有するC1〜C6アルキ
ル基であるR2部分において、その遊離ヒドロキシ基をグ
リコシル化ヒドロキシ基に変換する場合。
前記（ａ′）での変更に関して、アミジノ基の２−イミ
ダゾール環への変換は、既知操作に従つて、例えばアミ
ノアセトアルデヒド、ジメチルアセタールとの反応によ
り実施され、一方例えばアミジノ基を２−イミダゾリン
環に変換するには、エチレンジアミンを使用することが
できそして他の複素環への変換は、既知方法によつて同
様の方法で行うことができる。
例えばアミジノ基をカルボキシ基に変換するには、例え
ば還流温度でメタノール中水酸化ナトリウムを用いる塩
基性加水分解による方法が使用できる。
前記（ｂ′）におけるカルボキシ基の−CH2OHへの変換
は、例えば還元剤としてNaBH4を使用して常套法の還元
により実施されうる。
前記（ｃ′）における遊離ヒドロキシ基のグリコシル化
ヒドロキシ基への変換は、常套のエーテル化操作による
ことができる。
前記のR2部分における変更は、式（Ｉ）−分子の残りを
妨害する基がないところで実施できることは自明のこと
である。あるいはまた、場合により存在する際には、妨
害基をあらかじめ保護しついでR2での変更が完了後、常
套手段によつて元に戻す必要がある。
式（Ｉ）の化合物の塩形成および塩からの遊離化合物の
製造は既知方法に従つて実施されうる。
また例えば分別晶出法およびクロマトグラフイー法のよ
うな常套法も、場合により式（Ｉ）を有する異性体の混
合物を単一異性体に分離するのに用いることができる。
式（II）で表される化合物は、既知方法例えば「Gazz.C
him,Ital.」97,1110（1967）に記載のジスタマイシン誘
導体製造に関する方法に従つて得ることができる。
特に例えば式中ｑが１である式（II）の化合物は次の式
（Ｘ） （式中、R1およびR2は前述の定義を有する）で表される
化合物を還元することによつて得ることができる。
式中、ｑが２である式（II）の化合物は、式中ｑが１で
ある式（II）の化合物を前記式（III）で表される化合
物と反応させて次の式（XI） （式中、R1およびR2は前述の定義を有する）で表される
化合物を得、ついでそれを還元することによつて得るこ
とができる。
類似方法で、式中、ｑが２あるいはそれぞれ３または４
である式（II）の化合物を、化合物（III）を用いる上
記と同一の反応に付し、ついで還元を行うことによつ
て、式中ｑが３あるいはそれぞれ４または５である式
（II）で表される対応する化合物が得られる。
例えば前記化合物（Ｘ）および（XI）のようなニトロ誘
導体の還元は、化合物（IV）の還元に関して前述したよ
うにして実施することができる。
化合物（II）と化合物（III）との反応のための条件は
既に本明細書中に前述したとおりである。
式（III）で表される化合物は既知化合物であるかある
いは既知化合物から既知方法によつて製造することがで
きる。
式（IV）で表される化合物は、化合物（II）と化合物
（III）との反応によつて得ることができる。
式（Ｖ）で表される化合物は、化合物（IV）の還元から
得ることができる。
式（VI）で表される化合物は既知化合物でありそして例
えば「J.Med.Chem.」（1982）,25,178〜182に従つて製
造することができる。
式（VII）および（VIII）で表される各化合物も既知化
合物であるか、あるいは既知化合物から既知方法によつ
て製造できる。特に、例えば式（VII）で表される化合
物は市販で入手しうる製品であるかあるいは原カルボキ
シ誘導体を常套法で活性化することによつて製造できる
かのいずれかである。式（VIII）で表される化合物は、
一般に市販で入手しうる製品である。
式（Ｘ）で表される化合物は、例えばアミンのアシル化
に関する有機化学の文献に記載の慣用条件に従つて、式
（III）の化合物を式（XII） R2−NH2 （XII） （式中、R2は前述の定義を有する）の化合物と反応させ
ることによつて得ることができる。
式（XII）の化合物は市販で入手しうる化合物である。
前述のように、本発明の目的はさらに前記式（Ｉ）で表
される化合物を活性物質として含有する医薬組成物でも
ある。
本発明による組成物の特定の種類（以下、Ｃ種と称す
る）は、医薬的に許容しうる担体および／または希釈剤
および活性物質としての前記式（Ｉ） 〔式中、前述の但し書（ｉ）に従うが、 ｎが０または１〜４の整数であり、 Ｒがａ）−NHR3｛ここでR3は ａ′）−CON（NO）R4（式中R4は未置換またはハロゲン
置換のC1〜C4アルキルである）または ｂ′）−CO（CH2）m−R5（式中R5はハロゲン、オキシラ
ニル、メチルオキシラニル、アジリジニル、シクロプロ
ピルあるいは脂環式α，β−不飽和ケトンまたはラクト
ン残基でありそしてｍは０または１〜４の整数である）
である｝または ｂ） ｛ここでR6およびR7は同一で、各々オキシランメチル、
アジリジンメチル、あるいは２位がハロゲンまたは基−
OSO2R8（式中R8はC1〜C4アルキルまたはフエニルであ
る）により置換されたC2〜C4アルキルであるか、あるい
はR6およびR7のうちの一方が水素でありそして他方が前
述の定義を有するものである｝であり、 各R1基が独立して水素またはC1〜C4アルキルであり、 R2が末端に塩基性または酸性部分あるいは遊離またはグ
リコシル化ヒドロキシ基を有するC1〜C6アルキル基であ
るが を有する化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含有
する医薬組成物である。
上記種類において種々の置換基に関する好ましい化合物
群は、式中、前述の但し書（ｉ）に従うが、 ｎが０、１または２であり、 Ｒがａ）−NHR3｛ここでR3は ａ′）−CON（NO）R4（式中、R4はハロゲン置換のC1〜C
4アルキルである）または ｂ′）−CO（CH2）m−R5（式中、R5はハロゲン、オキシ
ラニル、１−アジリジニル、シクロプロピルあるいは脂
環式α，β−不飽和ラクトンでありそしてｍは０、１ま
たは２である）である｝または ｂ） ｛ここでR6およびR7は同一で、各々オキシランメチル、
１−アジリジンメチルあるいは２位がハロゲンまたは基
−OSO2R8（式中R8はC1〜C4アルキルである）により置換
されたC2〜C4アルキルである｝であり、 各R1基が独立してC1〜C4アルキルであり、 R2が末端に塩基性部分を有するC1〜C6アルキル基である 式（Ｉ）を有する化合物およびその医薬的に許容しうる
酸特に塩酸との塩である。
前記の好ましい化合物群で、R4の定義においてC1〜C4ア
ルキル基は好ましくメチルまたはエチルであり、ハロゲ
ン原子は好ましくは塩素であり、脂環式α，β−不飽和
ラクトン残基は好ましくは であり、R6／R7の定義におけるC2〜C4アルキル基は好ま
しくはエチルであり、R6およびR7が２−位でハロゲン置
換されたC2〜C4アルキル基である場合それらは好ましく
は２−クロロエチルであり、R6およびR7が２−位で−OS
O2R8（ここでR8はC1〜C4アルキルである）により置換さ
れたC2〜C4アルキルである場合それらは好ましくはメタ
ンスルホニルオキシエチルであり、R1の定義に関するC1
〜C4アルキル基は好ましくはメチルであり、R2置換基の
定義においてC1〜C6アルキル基は好ましくはC1〜C4アル
キル、特にエチルまたはｎ−プロピルでありそして末端
塩基性部分は好ましくはアミノ、モノ−またはジ−C1〜
C6−アルキルアミノ、アミジノ、 または窒素含有複素環であり、特に好ましいR2は前述の
もの、特に （ここでｐは１〜４の整数であり、特に２または３が好
適である）である。
上記Ｃ種の領域に入いる式（Ｉ）を有する好ましい具体
的化合物の例は、特に塩酸との塩の形態でＡ種について
好ましいと前述されたのと同一の具体的化合物であるこ
とができる。
式（Ｉ）を有する本発明化合物は、抗ウイルスおよび抗
新生物形成剤として有用であることができる。それらは
例えば病原性ウイルスの再生活性を妨害する点に顕著な
有効性を示しそしてウイルス感染から組織細胞を保護す
る。
例えばそれらは、ヘルペス（例えばヘルペスシンプレツ
クスおよびヘルペスゾスター）ウイルスおよびアデノウ
イルスのようなDNAウイルスに対しておよび肉腫ウイル
ス（例えばネズミの肉腫ウイルス）および白血病ウイル
ス（例えばフレンドウイルス）のようなレトロウイルス
に対して活性を示す。すなわち例えばヘルペスであるコ
ツクスサツキー属および呼吸系のシンシチウムウイルス
を流体媒体中で以下のようにして試験した。200〜1.5mc
g/mlの化合物の連続２倍希釈液を組織培養用の96ウエル
マイクロプレート中に0.1ml/ウエルを２個ずつ分配し
た。細胞毒性対照物用の未感染の、あるいは１個の細胞
当たり約５×10-3TCID50のウイルスで感染された細胞懸
濁液（２×105細胞/ml）を0.1ml/ウエル加えた。CO2５
％中37℃で３〜５日間培養後に細胞培養を顕微鏡観察に
より評価しそして最大耐性投与量（MxTD）並びに最小抑
制濃度（MIC）を測定した。MxTDは密度および形態学に
おいて対照物と同様の、単層の生長を可能にする化合物
の最大濃度である。MICは感染した対照物と比較した際
の細胞病理学上の効果の減少を決定する最小濃度であ
る。
化合物は、MxTD/MICの比で計算される活性指数が２で
ある場合に活性であると考えられた。
すなわち本発明化合物に関して例えば３−〔Ｎ−メチル
−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メ
チル−４−ニトロピロール−２−カルボキサミド〕ピロ
ール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサ
ミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメ
チルアミン（内部コードFCE24558）は、生体外試験にお
いてヘルペスシンプレツクス（herpessimplex）感染のH
ep＃２細胞では約８のそしてコツクスサツキーＢ（coxs
ackie B）感染のHep＃２細胞では約４の活性指数を示
す。ジスタマイシンＡについての同一試験は、ヘルペス
シンプレツクス感染のHep＃２細胞では約４の活性指数
をそしてコツクスサツキーＢ感染のHep＃２細胞では＜
１の活性指数を示す。
また、式（Ｉ）で表される本発明化合物は腫瘍細胞に対
して細胞増殖抑制性質も示し、それ故に種々の腫瘍例え
ば癌（例えば乳癌、肺癌、膀胱癌、結腸癌）、卵巣およ
び子宮内膜腫瘍を抑制するのに有用であることができ
る。本発明化合物を適用させることのできる他の新生組
織形成の例としては、例えば肉腫（例えば柔組織および
骨の肉腫）および血液学上の悪性腫瘍（例えば白血病）
を挙げることができる。
本発明化合物が原化合物ジスタマイシンＡよりも改善さ
れた生物活性を示すことは下記の比較実験によって証明
される。
本発明化合物をネズミの白血病細胞における細胞傷害性
について試験した。
イン・ビボ腫瘍から細胞を得、それを細胞培地中で培養
確立させた。細胞は第10代継代まで使用した。細胞傷害
性は、処置の４時間後および薬物不含培地中での増殖の
48時間後に生残している細胞を計数することにより測定
した。処置済み培地中での細胞増殖％を対照のそれと比
較した。ID50値（対照を基準にして細胞増殖の50％を抑
制する投与量）を投与量−応答曲線で計算した。
本発明化合物は、通常の経路によつて例えば静脈注射ま
たは注入のように非経口的に、筋肉内に、皮下に、局所
的にあるいは経口的に投与することができる。
投与量は患者の年令、体重および健康状態そして投与経
路に左右される。例えば成人の場合、適当な投与量は、
その投与量に応じて１日当たり１〜４回に分けられる
が、約0.1〜約100mgであることができる。
前述のように、本発明の医薬組成物は活性物質としての
式（Ｉ）の化合物を１種またはそれ以上の医薬的に許容
しうる賦形剤と一緒に含有する。
本発明の医薬組成物は通常、後記の常套法によつて調製
されそして医薬上適当な形態で投与される。
例えば注入の静脈注射用溶液は、担体として例えば滅菌
水を含有することができ、それらは好ましくは滅菌等張
性塩水溶液の形態であるのがよい。
筋肉内注射用の懸濁液または溶液は、活性化合物と共に
医薬的に許容しうる担体、例えば滅菌水、オリーブ油、
オレイン酸エチル、グリコール類（例えばプロピレング
リコール）および所望により、適当量のリドカイン塩酸
塩を含有することができる。
皮膚科治療で使用するための局所用形態、例えばクリー
ム、ローシヨンまたはペーストでは、活性成分は常用の
油性または乳化性賦形剤と共に混合させることができ
る。
固形の経口形態例えば錠剤およびカプセルは活性化合物
と共に希釈剤例えばラクトース、デキストローク、サツ
カロース、セルロース、コーンスターチおよび馬鈴薯殿
粉；潤滑剤例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステ
アリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムお
よび／またはポリエチレングリコール類；結合剤例えば
殿粉類、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン；
離解剤例えば殿粉、アルギン酸、アルギネート、ナトリ
ウム殿粉グリコレート；沸騰混合物；色素；甘味剤；湿
潤剤例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフ
エート；および製剤処方で使用する一般に無毒性で薬理
学的に不活性な物質を含有することができる。該製剤は
既知方法例えば混合、顆粒化、錠剤化、糖コーテイング
またはフイルムコーテイング工程の手段によつて製造さ
れうる。
また、本発明は前記医薬組成物の調製法を提供し、その
方法は式（Ｉ）で表される活性物質の有効量を医薬的に
許容しうる担体および／または希釈剤で調製することか
らなる。
さらに本発明によればウイルス感染症および腫瘍の患者
の該疾患を治療する方法が提供され、それは患者に本発
明組成物を投与することからなる。
DMSO、THF、CDI、DMF、DCC,DCUおよびACOHの略語はそれ
ぞれジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、カル
ボニルジイミダゾール、ジメチルホルムアミド、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、ジシクロヘキシル尿素およ
び酢酸を示す。
以下に本発明を実施例により説明するが、それらは本発
明を限定するものではない。
実施例１ 室温においてN,N−ジメチルアミノプロピルアミン（40m
lの水中2.03g）および炭酸水素ナトリウム（3.36g）の
攪拌水溶液に5mlベンゼン中のＮ−メチル−４−ニトロ
ピロール−２−カルボン酸クロライド（4g）の溶液を加
えた。生成する混合物を室温で２時間攪拌し、塩化ナト
リウムで飽和しついでベンゼン（２×50ml）で抽出し
た。乾燥した有機抽出物を真空中で濃縮し、残留物を石
油エーテルから結晶化させて3.5gの白色針状結晶である
精製３−〔Ｎ−メチル−４−ニトロピロール−２−カル
ボキサミド〕プロピル−ジメチルアミンを得た。融点11
8〜120℃。
NMR（DMSO−d6）δ:1.60（2H,m）、2.12（6H,s）、3.23
（2H,t）、3.20（2H,m）、3.88（3H,s）、7.37（1H,
d）、8.08（1H,bd）、8.35（1H,bt）。
実施例1a メタノール70ml中に溶解したβ−〔Ｎ−メチル−４−
〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−（４−ホルミルアミ
ノ）ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カ
ルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕エチル
−〔２−イミダゾール〕塩酸塩1.5gの溶液を1N塩酸50ml
で処理し、室温で48時間放置した。溶媒を減圧下で除去
し、粗生成物をアセトン中に取り入れ、濾過し次いで集
めてβ−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−
メチル−４−アミノピロール−２−カルボキサミド〕ピ
ロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキ
サミド〕エチル−〔２−イミダゾール〕二塩酸塩1.2gを
得た。1 H−NMR（DMSO−d6），δ:3.10（2H,bt）;3.52（2H,
m）;3.78（3H,s）;3.88（6H,s）;6.70−7.30（6H,m）;
7.47（2H,s）;8.20（1H,bt）;9.85（1H,bs）;9.90ppm
（1H,bs）。
類似操作により下記の化合物を得ることができる。
β−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−アミノピロール−２−カルボキサミド〕ピロー
ル−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
ド〕エチル−〔２−（２−イミダゾリン）〕二塩酸塩、1 H−NMR（DMSO−d6），δ:2.67（2H,bt）;3.52（2H,
m）;3.75（4H,bs）;3.75（3H,s）;3.82（6H,s）;6.75−
7.30（6H,m）;8.20（1H,bt）;9.81（1H,bs）;9.85ppm
（1H,bs）； β−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−アミノピロール−２−カルボキサミド〕ピロー
ル−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
ド〕エチル−〔２−（3,4,5,6−テトラヒドロピリミジ
ン）〕二塩酸塩、1 H−NMR（DMSO−d6），δ:1.75（2H,m）;2.61（2H,t）;
3.10−3.75（6H,m）;3.76（3H,s）;3.85（6H,s）;6.70
−7.30（6H,m）;8.21（1H,bt）;9.80（1H,bs）;9.89ppm
（1H,bs）。
実施例2a 乾燥THF（20ml）中に溶解したグリシド酸（760mg）の溶
液を−20℃に冷却し、それにＮ−メチルモルホリン（0.
825ml）次いでピバロイルクロリド（0.920ml）を加え
た。得られた懸濁液を−20℃で20分間攪拌し、次いで全
体を、DHF（50ml）およびNaHCO3（0.4g）中に溶解した
β−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−アミノピロール−２−カルボキサミド〕ピロー
ル−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
ド〕エチル−〔２−イミダゾール〕二塩酸塩2.64gの冷
溶液に加えた。混合物を０℃で30分間次に室温で４時間
攪拌した。溶媒を真空中で蒸発乾固させ、残留物をアセ
トン中に取り入れ、濾過し次いで集めてβ−〔Ｎ−メチ
ル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−（オキ
シランカルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミ
ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カ
ルボキサミド〕エチル−〔２−イミダゾール〕塩酸塩1.
45gを得た。1 H−NMR（DMSO−d6），δ:2.83（2H,bt）;2.89（2H,
m）;3.49（2H,m）;3.55（1H,dd）;3.82（3H,s）;3.85
（6H,s）;6.80−7.25（8H,m）;8.12（1H,bt）;9.87（2
H,bs）;10.20（1H,bs）。
類似操作により下記の化合物を得ることができる。
β−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−（オキシランカルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロ
ール−２−カルボキサミド〕エチル−〔２−（２−イミ
ダゾリン）〕塩酸塩、1 H−NMR（DMSO−d6），δ:2.68（2H,bt）;2.87（2H,
m）;3.50（2H,bd）;3.57（1H,dd）;3.75（4H,bs）;3.80
（3H,s）;3.83（6H,s）;6.8−7.3（6H,m）;8.28（1H,b
t）;9.90（2H,bs）;10.18（1H,br）； β−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−（オキシランカルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロ
ール−２−カルボキサミド〕エチル−〔２−（3,4,5,6
−テトラヒドロ−ピリミジン）〕塩酸塩、1 H−NMR（DMSO−d6），δ:1.75（2H,m）;2.62（2H,t）;
2.85（2H,m）;3.00−3.70（7H.m）;3.80（3H,s）;3.84
（6H,s）;6.80−7.30（6H,m）;8.23（1H,t）;9.91（2H,
br）;10.20（1H,br）。
実施例3a DMF（5ml）中に溶解した1,1′−カルボニル−ジイミダ
ゾール（380mg）の溶液に、DMF（15ml）およびNaHCO
3（160mg）中に溶解したβ−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−
メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−アミノピロール−２−
カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロ
ール−２−カルボキサミド〕エチル−〔２−イミダゾー
ル〕二塩酸塩1gの溶液を加えた。室温で30分放置後にア
ジリジン0.12mlを加えた。混合物を室温で１時間保持し
次に溶媒を蒸発乾固させた。粗生成物をアセトン中に取
り入れ、濾過し次いで集めてβ−〔Ｎ−メチル−４−
〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔１−（アジリ
ジン）カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カ
ルボキサミド〕エチル−〔２−イミダゾール〕塩酸塩0.
5gを得た。1 H−NMR（DMSO−d6），δ:2.07（4H,s）;2.82（2H,b
t）;3.50（2H,m）;3.80（3H,s）;3.84（6H,s）;6.80−
7.25（2H,m）;8.15（1H,bt）;9.71（1H,br）;9.92ppm
（2H,br）。
類似操作により下記の化合物を得ることができる。
β−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−〔１−（アジリジン）カルボキサミド〕ピロー
ル−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕エチル−〔２−
（２−イミダゾリン）〕塩酸塩、1 H−NMR（DMSO−d6），δ:2.08（4H,s）;2.67（2H,n
t）;3.50（2H,bd）;3.75（4H,bs）;3.75（3H,s）;3.80
（6H,s）;6.8−7.30（6H,m）;8.27（1H,bt）;9.72（1H,
s）;9.91（2H,s）； β−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−〔１−（アジリジン）カルボキサミド〕ピロー
ル−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕エチル−〔２−
（3,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン）〕塩酸塩、1 H−NMR（DMSO−d6），δ:1.74（2H,m）;2.10（4H,s）;
2.60（2H,t）;3.05−3.70（6H,m）;3.80（3H,s）;8.83
（6H,s）;6.80−7.30（6H,m）;8.24（1H,t）;9.69（1H,
s）;9.85（2H,s）。
実施例4a ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−〔３−メチル−（2R,3R）オキシランカルボキ
サミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２
−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プ
ロピル−ジメチルアミン（200mg）のエタノール溶液中
に氷水浴で外部冷却しながら気体の塩化水素酸を泡立た
せた。30分後に沈殿を窒素雰囲気下で濾過し、得られた
固形物を真空乾燥して３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メ
チル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔３−メチル−（2R,3
R）オキシランカルボキサミド〕ピロール−２−カルボ
キサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−
ジメチルアミン塩酸塩180mgを得た。
NMR（DMSO−d6），δ:1.25（3H,d）;3.3（1H,m）;3.60
（1H,d）；〔Ｊ＝4.7Hz（シス）〕。
実施例5a Ｎ−デホルミル−Ｎ−〔Ｎ−メチル−４−〔N,N−ビス
（２−クロロエチルアミノ）〕ピロール−２−カルボキ
サミド〕ジスタマイシンＡ（100mg）のエタノール溶液
中に氷水浴で外部冷却しながら気体の塩化水素酸を泡立
たせた。30分後に沈殿を窒素雰囲気下で濾過し、得られ
た固形物を真空乾燥してＮ−デホルミル−Ｎ−〔Ｎ−メ
チル−４−〔N,N−ビス（２−クロロエチルアミノ）〕
ピロール−２−カルボキサミド〕ジスタマイシンＡ塩酸
塩80mgを得た。
NMR（DMSO−d6），δ:2.63（2H,t）;3.20−3.9（10H,
m）;3.80−3.85（3H,s）;6.46（1H,d）;6.58（1H,d）;
6.90−7.30（6H,m）;8.20（1H,t）;8.73（2H.br）;9.00
（2H,br）;9.70（1H,bs）;9.90（2H,s）。
実施例２ 実施例１の化合物（3.4g）をエタノール（40ml）および
希塩酸（20ml）中に溶解しそしてパール装置中、H2圧
（50psi）の下Pd触媒（炭素上の５％）で還元した。水
（20ml）を加えついで触媒を去した。生成する溶液を
濃縮し、残留物を水（40ml）中に溶解した。炭酸水素ナ
トリウム（4g）を加え、ついで20mlベンゼン中のＮ−メ
チル−４−ニトロピロール−２−カルボン酸クロライド
（2.8g）の溶液を加えた。生成する混合物を室温で約２
時間攪拌しついでクロロホルムで抽出した。乾燥した有
機抽出物を真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグ
ラフイー（CHCl375、EtOH95％25、NH4OH0.6）で精製し
て4.7gの３−〔Ｎ−メチル−４−（Ｎ−メチル−４−ニ
トロピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド〕プロピル−ジメチルアミンを黄色固形物
として得た。
融点178〜180℃。
NMR（CDCl3）δ:1.74（2H,m）、2.30（6H,s）、2.49（2
H,t）、3.44（2H,m）、3.88（3H,s）、3.99（3H,s）、
6.58（1H,d）、7.21（1H,d）、7.38（1H,d）、7.6（1H,
br）、8.80（1H,bs）。
同様の操作によつて以下の化合物を得ることができる。
３−〔Ｎ−メチル−４−（Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−ニトロピロール−２−カルボキサミド〕ピロー
ル−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
ド〕プロピル−ジメチルアミン、融点175℃（分解）、 NMR（DMSO−d6）δ:1.63（2H,m）、2.22（6H,s）、2.38
（2H,t）、3.16（2H,dt）,3.80（3H,s）、3.85（3H,
s）、3.87（3H,s）、3.97（3H,s）、6.80〜7.30（6H,
m）、7.59（1H,d）、8.04（1H,t）、8.16（1H,d）、9.8
4（1H,bs）、9.95（1H,bs）、10.26（1H,bs）、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−〔Ｎ−メチル−４−−ニトロピロール−２−カ
ルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロー
ル−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
ド〕プロピル−ジメチルアミン、融点195℃（分解）、 NMR（DMSO−d6）δ:1.64（2H,m）、2.13（6H,s）、2.27
（2H,t）、3.20（2H,dt）,3.80（3H,s）、3.85（3H,
s）、3.88（3H,s）、3.98（3H,s）、6.82（1H,d）、7.0
4（2H,m）、7.18（1H,d）、7.26（2H,d）、7.58（1H,
d）、8.18（1H,d）、8.02（1H,t）、9.86（1H,s）、9.9
4（1H,s）、10.25（1H,s）、 β−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−ニトロピロ
ール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサ
ミド〕プロピオンアミジン塩酸塩、 NMR（DMSO−d6），δ:2.66（2H,t）;3.54（2H,m）;3.72
（3H,s）;3.97（3H,s）;6.94（1H,d）;7.22（1H,d）;7.
66（1H,d）;8.17（1H,d）;8.28（1H,bt）;8.30（4H,b
r）;10.30（1H,bs）； β−〔Ｎ−メチル−４〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル
−４−ニトロピロール−２−カルボキサミド〕ピロール
−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
ド〕プロピオンアミジン塩酸塩、 m.p.＝198〜200℃； NMR（DMSO−d6），δ:2.65（2H,t）;3.52（2H,m）;3.79
（3H,s）;3.85（3H,s）;3.96（3H,s）;6.9−7.3（4H,
m）;7.63（1H,d）;8.15（1H,d）;8.18（1H,bt）;8.94
（4H,br）;9.90（1H,bs）;10.27（1H,bs）； β−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−〔Ｎ−メチル−４−ニトロピロール−２−カル
ボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール
−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
ド〕プロピオンアミジン塩酸塩、 NMR（DMSO−d6），δ:2.64（2H,t）;3.81（3H,s）;3.86
（3H,s）;3.87（3H,s）;3.95（3H,s）;6.9−7.3（6H,
m）;7.61（1H,d）;8.16（1H,d）;8.19（1H,bt）;8.95
（4H,br）;9.89（1H,bs）;9.95（1H,bs）;10.25（1H,b
r）。
実施例３ 150mlエタノール、75ml水および9ml2NHCl中に溶解した
β−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−ニトロピロ
ール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサ
ミド〕プロピオンアミジン塩酸塩（900mg）をパール装
置中において45psiのH2下、室温で45分間Pd触媒（炭素
上の10％）で水素化した。触媒を去し、液を真空下
蒸発させて930mgの粗製β−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−
メチル−４−アミノピロール−２−カルボキサミド〕ピ
ロール−２−カルボキサミド〕プロピオンアミジン二塩
酸塩を得た。残留物をメチルアルコール（60ml）中に溶
解し、−20℃に冷却しそして12mlのエチレンオキシドと
共に処理した。15分後温度は昇温されそして混合物を室
温で一夜放置した。その溶液を蒸発乾固させ、HClで洗
浄したSiO2でのクロマトグラフイー処理後に800mgの精
製β−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔N,N−
ビス−（２−ヒドロキシエチルアミノ）〕ピロール−２
−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プ
ロピオンアミジン塩酸塩を得た。
質量スペクトル:m/e419（M+）、420（M+＋１）、1 H−NMR（ジメチル−d6スルホキシド）δ:2.63（2H,
t）、2.90〜3.80（10H,m）、4.55（2H,br）、6.30（1H,
d）、6.52（1H,d）、6.92（1H,d）、7.12（1H,d）、8.2
0（1H,t）、8.70（2H,bs）、9.01（2H,bs）、9.63（1H,
s）、 UV（EtOH95％）：λmax245、ε＝16,352 λmax292、ε＝15,070 同様の操作により以下の化合物を得ることができる。
Ｎ−デホルミル−Ｎ−〔Ｎ−メチル−４−〔N,N−ビス
（２−ヒドロキシエチルアミノ〕ピロール−２−カルボ
キサミド〕ジスタマイシンＡ塩酸塩、 NMR（DMSO−d6），δ:2.67（2H,t）;3.00−3.70（10H,
m）;3.79（3H,s）;3.81（3H,s）;3.85（6H,s）;4.65（2
H,br）;6.30−7.25（8H,m）;8.26（1H,t）;8.29−9.18
（4H,br）;9.72（1H,s）;9.81（2H,s）； ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔N,N−ビ
ス（２−ヒドロキシエチルアミノ）〕ピロール−２−カ
ルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピ
ル−ジメチルアミン塩酸塩、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−〔N,N−ビス（２−ヒドロキシエチルアミ
ノ）〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−
カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロ
ピル−ジメチルアミン塩酸塩、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔N,N−ビス（２−ヒドロ
キシエチルアミノ）〕ピロール−２−カルボキサミド〕
ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボ
キサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−
ジメチルアミン塩酸塩。
実施例４ 乾燥ピリジン（10ml）中のβ−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ
−メチル−４−〔N,N−ビス（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２
−カルボキサミド〕プロピオンアミジン塩酸塩（717m
g）の攪拌溶液を氷浴で冷却し、窒素雰囲気下ピリジン
中のメタンスルホニルクロライドの溶液（1.27M、2.7m
l）で処理し、５℃で45分間攪拌した。メチルアルコー
ルで急冷後全体を放置して室温に加温させついで蒸発乾
固させた。粗製生成物をシリカでクロマトグラフイーに
かけて440mgのβ−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−
４−〔N,N−ビス（２−クロロエチルアミノ）〕ピロー
ル−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
ド〕プロピオンアミゲン塩酸塩を得た。1 H−NMR（ジメチル−d6スルホキシド）δ:2.63（2H,
t）、3.30〜3.80（10H,m）、3.78（3H,s）、3.81（3H,
s）、6.42（1H,d）、6.55（1H,d）、6.92（1H,d）、7.1
7（1H,d）、8.20（1H,t）、8.70（2H,bs）、9.02（2H,b
s）、9.68（1H,s）、 UV（EtOH95％）：λmax245、ε＝17,373 λmax293、ε＝15,450 同様の操作により以下の化合物を得ることができる。
β−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−〔N,N−ビス（２−クロロエチルアミノ）〕ピ
ロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキ
サミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピオンア
ミジン塩酸塩、 Ｎ−デホルミル−Ｎ−〔Ｎ−メチル−４−〔N,N−ビス
（２−クロロエチルアミノ）〕ピロール−２−カルボキ
サミド〕ジスタマイシンＡ塩酸塩、 NMR（DMSO−d6）δ:2.63（2H,t）、3.20〜3.9（10H,
m）、3.80〜3.85（3H,s）、6.46（1H,d）、6.58（1H,
d）、6.90〜7.30（6H,m）、8.20（1H,t）、8.73（2H,b
r）、9.00（2H,br）、9.70（1H,bs）、9.90（2H,s）。
Ｎ−デホルミル−Ｎ−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル
−４−〔N,N−ビス（２−クロロエチルアミノ）〕ピロ
ール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサ
ミド〕ジスタマイシンＡ塩酸塩、 NMR（DMSO−d6），δ:2.64（2H,t）;3.35−3.75（8H,
m）;3.78−3.90（15H,m）;6.48（1H,d）;6.52（1H,d）;
6.90−7.25（8H,m）;8.16（1H,t）;8.60（2H,br）;8.96
（2H,br）;9.68（1H,s）;9.98（3H,s）； Ｎ−デホルミル−Ｎ−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル
−４−〔Ｎ−メチル−４−〔N,N−ビス（２−クロロエ
チルアミノ）〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロー
ル−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
ド〕ジスタマイシンＡ塩酸塩、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔N,N−ビ
ス（２−クロロエチルアミノ）〕ピロール−２−カルボ
キサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−
ジメチルアミン塩酸塩、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−〔N,N−ビス（２−クロロエチルアミノ）〕ピ
ロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキ
サミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジ
メチルアミン塩酸塩、 NMR（DMSO−d6），δ:1.92（2H,m）;2.71（6H,s）;2.8
−3.4（4H,m）;3.2−3.9（10H,m）;3.80（3H,s）;3.81
（3H,s）;3.84（3H,s）;6.48（1H,d）;6.51（1H,d）;6.
8−7.3（4H,m）;8.16（1H,bt）;9.70（1H,s）;9.90（1
H,s）； ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔N,N−ビス（２−クロロ
エチルアミノ）ピロール−２−カルボキサミド〕ピロー
ル−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメチ
ルアミン塩酸塩、 NMR（DMSO−d6），δ:1.90（2H,m）;2.72（6H,s）;2.8
−3.4（4H,m）;3.2−3.8（10H,m）;3.81（3H,s）;3.82
（3H,s）;3.85（3H,s）;3.87（3H,s）;6.45（1H,d）;6.
50（1H,d）;6.8−7.3（6H,m）;8.16（1H,bt）;9.75（1
H,s）;9.81（1H,s）;9.92（1H,s）； β−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔N,N−ビス（２−クロロ
エチルアミノ）〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロ
ール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサ
ミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕エチル〔２−イ
ミダゾール〕塩酸塩、 NMR（DMSO−d6），δ:2.83（2H,bt）;3.25−3.85（10H,
m）;3.80−3.85（12H,m）;6.45（1H,d）;6.55（1H,d）;
6.9−7.3（8H,m）;8.19（1H,bt）;9.72（1H,bs）;9.92
（2H,s）； β−Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル
−４−〔Ｎ−メチル−４−〔N,N−ビス（２−クロロエ
チルアミノ）〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロー
ル−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕エチル−〔２−
（２−イミダゾリン〕塩酸塩、 NMR（DMSO−d6），δ:2.68（2H,bt）;3.30−3.75（10H,
m）;3.76（4H,bs）;3.80−3.85（12H,m）;6.46（1H,
d）;6.51（1H,d）;6.9−7.25（6H,m）;8.25（1H,bt）;
9.70（1H,bs）;9.92（2H,bs）； β−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔N,N−ビス（２−クロロ
エチルアミノ）〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロ
ール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサ
ミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕エチル−〔２−
（3,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン）〕塩酸塩、 NMR（DMSO−d6），δ:1.74（2H,m）;2.60（2H,t）;3.00
−3.75（12H,m）;3.79−3.85（12H,m）;6.48（1H,d）;
6.52（1H,d）;6.9−7.3（6H,m）;8.24（1H,bt）;9.75
（1H,bs）;9.90（2H,s）。
実施例５ 5mlのDMFおよび320mgの2,4,5−トリクロロフエニル−Ｎ
−メチル−Ｎ−ニトロソカルバメート〔「J.Med.Che
m.」25,178（1982）に従つて製造された〕中のβ−〔Ｎ
−メチル−４−（Ｎ−メチル−４−アミノピロール−２
−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プ
ロピオンアミジン二塩酸塩（0.404g）の氷冷溶液に8ml
のDMF中のジイソプロピルエチルアミン（0.164ml）の溶
液を滴加した。生成する溶液を０℃で１時間攪拌した。
反応混合物を真空下に濃縮し、残留物をカラムクロマト
グラフイーにより精製して251mgのβ−〔Ｎ−メチル−
４−（Ｎ−メチル−４−（３−メチル−３−ニトロソウ
レイド）ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２
−カルボキサミド〕プロピオンアミジン塩酸塩を得た。
UV（EtOH95％）：λmax241 ε＝21,611 λmax293 ε＝28,207 IR（KBr）：νcm-13500〜2800、2500〜2200、
1450、970、650 NMR（DMSO−d6）δ:2.59（2H,m）、3.15（3H,s）、3.48
（2H,m）、3.79（3H,s）、3.85（3H,s）、7.01〜7.31
（4H,m）、8.61（2H,br）、8.97（2H,br）、9.91（2H,
b）、10.61（1H,bs）。
同様の操作によつて以下の化合物を得ることができる。
β−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔３−（２
−クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−ピロール
−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
ド〕プロピオンアミジン塩酸塩、 NMR（DMSO−d6）δ:2.61（2H,t）、3.50（2H,m）、3.69
（2H,t）、3.81（3H,s）、3.87（3H,s）、4.19（2H,
t）、6.90〜7.25（4H,m）、8.19（1H,t）、8.55〜10.72
（6H,m）、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔３−メチ
ル−３−ニトロソウレイド〕ピロール−２−カルボキサ
ミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメ
チルアミン塩酸塩、 NMR（DMSO−d6），δ:1.88（2H,m）;2.70（6H,s）;3.00
（2H,m）;3.16（3H,s）;3.25（2H,m）;3.80（3H,s）;3.
88（3H,s）;6.90−7.20（4H,m）;8.12（1H,t）;9.92（1
H,s）;10.69（1H,s）； ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔３−（２
−クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕ピロール−
２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕
プロピル−ジメチルアミン塩酸塩、 NMR（DMSO−d6）δ:1.84（2H,m）、2.70（6H,s）、2.90
〜3.90（6H,m）、3.81（3H,s）、3.87（3H,s）、4.18
（2H,t）、6.85〜7.30（4H,m）、8.15（1H,t）、8.93〜
9.75（3H,m）、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−（３−メチル−３−ニトロソウレイド〕ピロー
ル−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメチ
ルアミン塩酸塩、 NMR（DMSO−d6）δ:1.80（2H,m）、2.53（6H,s）、2.78
（2H,m）、3.18（3H,s）、3.20（2H,m）、3.80（3H,
s）、3.85（3H,s）、3.88（3H,s）、6.85〜7.25（6H,
m）、8.10（1H,t）、9.85〜10.70（3H,m）、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−〔３−（２−クロロエチル）−３−ニトロソウ
レイド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２
−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プ
ロピル−ジメチルアミン塩酸塩、 NMR（DMSO−d6）δ:1.98（2H,m）、2.65（6H,s）、2.90
（2H,t）、3.81（3H,s）、3.87（3H,s）、3.89（3H,
s）、4.09（2H,t）、6.85〜7.30（6H,m）、8.12（1H,
t）、9.80〜10.8（3H,m）、 Ｎ−デホルミル−Ｎ−〔Ｎ−メチル−４−〔３−メチル
−３−ニトロソウレイド〕ピロール−２−カルボキサミ
ド〕ジスタマイシンＡ塩酸塩、 NMR（DMSO−d6），δ:2.61（2H,t）;3.20（3H,s）;3.50
（2H,m）;3.82（3H,m）;3.84（3H,s）;3.85（3H,s）;3.
86（3H,s）;6.9−7.3（8H,m）;8.15（1H,t）;8.55（2H,
br）;8.94（2H,br）;8.82（1H,s）;8.86（1H,s）;9.90
（1H,s）;10.71（1H,s）； Ｎ−デホルミル−Ｎ−〔Ｎ−メチル−４−〔３−（２−
クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕ピロール−２
−カルボキサミド〕ジスタマイシンＡ塩酸塩、 NMR（DMSO−d6），δ:2.62（2H,t）;3.51（2H,m）;3.69
（2H,t）;3.82（3H,s）;3.84（3H,s）;3.85（3H,s）;3.
86（3H,s）;4.20（2H,t）;6.9−7.3（8H,m）;8.18（1H,
t）;8.56（2H,br）;8.94（2H,br）;9.81（1H,s）;9.87
（1H,s）;9.91（1H,s）;10.70（1H,s）； ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−〔Ｎ−メチル−４−（３−メチル−３−ニトロ
ソウレイド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール
−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメチ
ルアミン塩酸塩、 NMR（DMSO−d6）δ:1.90（2H,m）、2.73（6H,s）、3.19
（3H,s）、3.82（3H,s）、3.84（3H,s）、3.85（3H,
s）、3.86（3H,s）、6.90〜7.30（8H,m）、8.13（1H,
t）、9.88〜10.70（4H,m）、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−〔Ｎ−メチル−４〔３−（２−クロロエチル）
−３−ニトロソウレイド〕ピロール−２−カルボキサミ
ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カ
ルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピ
ル−ジメチルアミン塩酸塩、 NMR（DMSO−d6／CDCl3）δ:1.90（3H,m）、2.60（6H,
s）、2.85（2H,t）、3.15〜4.00（16H,m）、4.22（2H,
t）、6.80〜7.30（8H,m）、8.00（1H,t）、9.63（1H,b
s）、9.70（1H,s）、9.77（1H,s）、10.48（1H,s）、 β−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−（オキシラ
ンカルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド〕ピ
ロール−２−カルボキサミド〕プロピオンアミジン塩酸
塩、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−（オキシラ
ンカルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド〕ピ
ロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメチルアミ
ン塩酸塩、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−（オキシランカルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロ
ール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメチルアミ
ン、 NMR（DMSO−d6），δ:1.90（2H,m）;2.70（6H,s）;2.85
−3.42（4H,m）;2.88（2H,m）;3.53（1H,dd）;3.81（3
H,s）;3.86（3H,s）;3.89（3H,s）;6.9−7.3（6H,m）;
8.17（1H,bt）;9.88（1H,bs）;9.93（1H,bs）;10.25（1
H,br）。
実施例６ 乾燥THF（20ml）中の（2R.3R）−３−メチル−オキシラ
ン−カルボン酸（765ml）の溶液を−20℃に冷却し、こ
れにＮ−メチルモルホリン（0.825ml）ついでピバロイ
ルクロライド（0.920ml）を加えた。生成する懸濁液を
−20℃で20分間攪拌し、ついでその全体をDMF（50ml）
およびNaHCO3（0.4g）中の2.6g 3−〔Ｎ−メチル−４−
〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−アミノピロール
−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメチ
ル−アミン二塩酸塩の冷却溶液に加えた。混合物を０℃
で30分間ついで室温で４時間攪拌した。溶媒を真空中で
蒸発乾固させ、残留物をSiO2でクロマトグラフイー（溶
媒CHCl3100/CH3OH 100/HCl2N 1）にかけて1.4gの３−
〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−
４−〔３−メチル−（2R,3R）オキシランカルボキサミ
ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カ
ルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピ
ル−ジメチル−アミン塩酸塩を得た。
NMR（DMSO−d6）δ:1.25（3H,d）、3.3（1H,m）、3.60
（1H,d）、〔Ｊ＝4.7Hz（シス）〕。
同様の操作によつて以下の化合物を得ることができる。
Ｎ−デホルミル−Ｎ−〔Ｎ−メチル−４−（オキシラン
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド〕ジス
タマイシンＡ塩酸塩、 NMR（DMSO−d6），δ:2.64（2H,t）;2.89（2H,m）;3.51
（2H.m）;3.55（1H,dd）;3.80（6H,s）;3.83（6H,s）;
6.90−7.30（8H,m）;8.21（1H,t）;8.90（2H,br）;9.40
（2H,br）;9.90（3H,br）;10.28（1H,br）； ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−〔Ｎ−メチル−４−（オキシランカルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カ
ルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロー
ル−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメチルアミン塩
酸塩、 NMR（DMSO−d6），δ:1.90（2H,m）;2.72（6H,s）;2.85
−3.40（4H,m）;2.88（2H.m）;3.54（1H,dd）,3.82（3
H,s）;3.83（3H,s）;3.84（3H,s）;3.85（3H,s）;6.9−
7.3（8H,m）;8.15（1H,bt）;9.88（1H,bs）;9.91（1H,b
s）;9.96（1H,bs）;10.27（1H,br）； β−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−（シクロプ
ロピルカルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミ
ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピオンアミジ
ン塩酸塩、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−（シクロプ
ロピルカルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミ
ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメチ
ルアミン塩酸塩、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−（シクロプロピルカルボキサミド）ピロール−
２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕
ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメチルア
ミン塩酸塩、 Ｎ−デホルミル−Ｎ−〔Ｎ−メチル−４−（シクロプロ
ピルカルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド〕
ジスタマイシンＡ塩酸塩、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−〔Ｎ−メチル−４−（シクロプロピルカルボキ
サミド）ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２
−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピ
ロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメチルアミ
ン塩酸酸塩、 β−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−（３−メチ
ルオキシランカルボキサミド）ピロール−２−カルボキ
サミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピオンア
ミジン塩酸塩、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−（３−メチ
ルオキシランカルボキサミド）ピロール−２−カルボキ
サミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジ
メチルアミン塩酸塩、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−（３−メチルオキシランカルボキサミド）ピロ
ール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサ
ミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメ
チルアミン塩酸塩、 Ｎ−デホルミル−Ｎ−〔Ｎ−メチル−４−（３−メチル
オキシランカルボキサミド）ピロール−２−カルボキサ
ミド〕ジスタマイシンＡ塩酸塩、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−〔Ｎ−メチル−４−（３−メチルオキシランカ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド〕ピロー
ル−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメチ
ルアミン塩酸塩、 β−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−（２−クロ
ロエチルカルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミ
ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピオンアミジ
ン塩酸塩、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−（２−クロ
ロエチルカルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミ
ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメチ
ルアミン塩酸塩、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−（２−クロロエチルカルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメチ
ルアミン塩酸塩 Ｎ−デホルミル−Ｎ−〔Ｎ−メチル−４−（２−クロロ
エチルカルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミ
ド〕ジスタマイシンＡ塩酸塩、 NMR（DMSO−d6），δ:2.66（2H,bt）;2.74（2H,t）;3.5
2（2H,m）;3.79（3H,s）;3.81（3H,s）;3.85（6H,s）;
3.87（2H,t）;6.85−7.3（8H,m）;8.21（1H,bt）;8.75
（2H,br）;9.05（2H,br）;9.90（3H,br）;10.1（1H,b
s）； ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−〔Ｎ−メチル−４−（２−クロロエチルカルボ
キサミド）ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−
２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕
ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメチルア
ミン塩酸塩、 β−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔１−（ア
ジリジン）カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサ
ミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピオンアミ
ジン塩酸塩、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔１−（ア
ジリジン）カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサ
ミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメ
チルアミン塩酸塩、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−〔１−（アジリジン）カルボキサミド〕ピロー
ル−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメチ
ルアミン塩酸塩、 NMR（DMSO−d6），δ:1.90（2H,m）;2.08（4H,s）;2.71
（6H,s）;2.83−3.40（4H,m）;3.81（3H,s）;3.85（3H,
s）;3.87（3H,s）;6.9−7.3（6H,m）;8.20（1H,t）;9.8
7（1H,s）;9.91（2H,s）； Ｎ−デホルミル−Ｎ−〔Ｎ−メチル−４−〔１−（アジ
リジン）カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
ド〕ジスタマイシンＡ塩酸塩、 NMR（DMSO−d6），δ:2.08（4H,s）;2.62（2H,t）;3.54
（2H,m）;3.81（6H,s）;3.83（6H,s）;6.8−7.3（8H,
m）;8.20（1H,t）;8.80（4H,br）;9.70（1H,br）;9.88
（3H,br）； ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔１−（アジリジン）カル
ボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール
−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメチ
ルアミン塩酸塩、 NMR（DMSO−d6），δ:1.91（2H,m）;2.07（4H,s）;2.82
−3.42（4H,m）;3.81（3H,s）;3.84（3H,s）;3.85（3H,
s）;3.87（3H,s）;6.9−7.3（8H,m）;8.19（1H,bt）;9.
88（1H,bs）;9.91（2H,bs）;9.96（1H,bs）。
実施例７ ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−アミノピロール−２−カルボキサミド〕ピロー
ル−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
ド〕プロピル−ジメチルアミン二塩酸塩（200ml水中の
2.3g）および炭酸水素ナトリウム（1.5g）の攪拌水溶液
に、25mlTHF中のＮ−メチル−４−ニトロピロール−２
−カルボン酸クロライド（1.0g）の溶液を室温で加え
た。
生成する混合物を攪拌下２時間還流した。反応混合物を
真空下で蒸発させ、残留物を水に取り、そのpHをNaOH 2
Nで13にしそしてCHCl3およびメタノールの70:30混合物
で抽出を行なつた。乾燥した有機抽出物を真空中で濃縮
し、残留物をカラムクロマトグラフイー（CHCl370、MeO
H30、NH4OH１）により精製して2.6gの3 −〔Ｎ−メチル
−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メ
チル−４−ニトロピロール−２−カルボキサミド〕ピロ
ール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサ
ミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメ
チルアミンを黄色固形物として得た。融点195℃（分
解）。
NMR（DMSO−d6）δ:1.64（2H,m）、2.13（6H,s）、2.27
（2H,t）、3.20（2H,dt）、3.80（3H,s）、3.85（3H,
s）、3.88（3H,s）、3.98（3H,s）、6.82（1H,d）、7.0
4（2H,m）、7.18（1H,d）、7.26（2H,d）、7.58（1H,
d）、8.18（1H,d）、8.02（1H,t）、9.86（1H,s）、9.9
4（1H,s）、10.25（1H,s）。
同様の操作によつて以下の化合物を得ることができる。
３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−ニトロ
ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボ
キサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−
２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕
プロピル−ジメチルアミン、 NMR（DMSO−d6）δ:1.68（2H,m）、2.32（6H,s）、3.81
（3H,s）、3.88（9H,bs）、3.97（3H,s）、6.8〜7.3（8
H,m）、7.60（1H,d）、8.04（1H,bt）、8.18（1H,d）、
9.85〜10.27（4H,b,ss,NH）、および ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−
メチル−４−ニトロピロール−２−カルボキサミド〕ピ
ロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキ
サミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２
−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プ
ロピル−ジメチルアミン、 NMR（DMSO−d6）δ:1.68（2H,m）、2.32（6H,s）、3.81
（3H,s）、3.88（9H,bs）、3.97（3H,s）、6.8〜7.3（8
H,m）、7.60（1H,d）、8.04（1H,bt）、8.18（1H,d）、
9.85〜10.27（4H,b,ss,NH）。
実施例８ 化合物３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ
−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−ニトロピロール−２
−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピ
ロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキ
サミド〕プロピル−ジメチルアミン（800mg）をCH3OH
（70ml）、H2O（30ml）および1N HCl（3ml）の混合物中
に溶解し、そしてH2（50psi）の下、Pd触媒（炭素上の1
0％）で還元した。
触媒を去後、生成する溶液を真空下で濃縮し、残留物
を酢酸エチル／エタノールから結晶化させて760mgの３
−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル
−４−〔Ｎ−メチル−４−アミノピロール−２−カルボ
キサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−
２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕
プロピル−ジメチルアミン二塩酸塩を得た。
同様の操作により以下の化合物を得ることができる。
３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−アミノピロ
ール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサ
ミド〕プロピル−ジメチルアミン二塩酸塩、 NMR（DMSO−d6），δ:1.70−2.10（2H,m）;2.73（6H,
s）;2.90−3.40（4H,m）;3.81（3H,s）;3.89（3H,s）;
6.85−7.20（4H,m）;8.18（1H,t）;10.40（1H,s）;10.2
0（4H,br）； ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−アミノピロール−２−カルボキサミド〕ピロー
ル−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
ド〕プロピル−ジメチルアミン二塩酸塩、 NMR（DMSO−d6），δ:1.85（2H,m）;2.73（6H,s）;2.9
−3.7（4H,m）;3.81（3H,s）;3.84（3H,s）;3.86（3H,
s）;6.9−7.4（6H,m）;8.15（1H,t）;9.88（1H,s）;10.
02（1H,s）； ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−アミノ
ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボ
キサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−
２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕
プロピル−ジメチルアミン二塩酸塩、および ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−
メチル−４−アミノピロール−２−カルボキサミド〕ピ
ロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキ
サミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２
−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プ
ロピル−ジメチルアミン二塩酸塩。
実施例９ ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−〔Ｎ−メチル−４−アミノピロール−２−カル
ボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール
−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
ド〕プロピル−ジメチルアミン二塩酸塩（25ml無水メタ
ノール中の500mg）の溶液に炭酸水素ナトリウム（150m
g）を加え、その懸濁液を室温で１時間攪拌した。
全体を−40℃に冷却し、それにTHF中のＮ−ホルミルイ
ミダゾールの溶液（「JOC」（1985）503774〜3779の記
載に従つて、1.625g CDI、0.38mlぎ酸および15ml無水TH
Fから出発して調製された）を15分で滴下した。温度は6
0分で10℃に昇温させた。
生成する混合物を真空下で蒸発させ、残留物をSiO2上で
クロマトグラフイーにかけて460mgの黄色固形物である
精製３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−
メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−ホルミルアミノピロー
ル−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カ
ルボキサミド〕プロピル−ジメチルアミン塩酸塩を得
た。
NMR（DMSO−d6）δ:1.90（2H,m）、2.72（6H,s）、3.84
（12H,bs）、6.8〜7.3（8H,m）、8.12（1H,bt）、8.13
（1H,d）、9.88（3H,bs）、10.04（1H,bs）。
同様の操作によつて以下の化合物を得ることができる。
３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−ホルミルア
ミノピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カ
ルボキサミド〕プロピル−ジメチルアミン二塩酸塩、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−ホルミルアミノピロール−２−カルボキサミ
ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カ
ルボキサミド〕プロピル−ジメチルアミン二塩酸塩、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−ホルミ
ルアミノピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２
−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピ
ロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキ
サミド〕プロピル−ジメチルアミン塩酸塩、およびまた ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−
メチル−４−ホルミルアミノピロール−２−カルボキサ
ミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−
カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロ
ール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサ
ミド〕プロピル−ジメチルアミン塩酸塩。
実施例10 60mlメタノール中のジスタマイシンＡ塩酸塩（2g）の溶
液をアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（0.5m
l）で処理しついで室温で５時間放置した。その後さら
に別の10％アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール
を加え、その溶液を16時間還流した。溶媒を減圧下に除
去し、粗製生成物を100mlの0.1Nしゆう酸水溶液中に溶
解しそして４時間中70℃に保持した。
その水溶液を蒸発乾固し、固形残留物をアセトンで数回
洗浄し、集めついで3.5N HClアルコール溶液の過剰量で
処理した。
溶媒を真空下で除去し、粗製生成物をアセトン中に取
り、過しついで集めて1.1g（52.5％）のβ−〔Ｎ−メ
チル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−（４−ホ
ルミルアミノ）ピロール−２−カルボキサミド〕ピロー
ル−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
ド〕エチル−〔２−イミダゾール〕塩酸塩を得た。
NMR（DMSO−d6）δ:2.83（2H,bt）、3.50（2H,m）、3.8
2（3H,s）、3.85（6H,s）、6.80〜7.25（8H,m）、8.10
（1H,bt）、8.13（1H,bs）、9.87（2H,bs）、10.00（1
H,bs）。
実施例11 4mlメタノール中のジスタマイシンＡ塩酸塩（200mg）の
溶液をエチレンジアミン（0.1ml）で処理した。生成す
る溶液を室温に一夜放置しついで全体を真空中で蒸発さ
せた。残留物をアセトン（30ml）に取り、30分間攪拌し
ついで過して20mgのβ−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メ
チル−４−〔Ｎ−メチル−４−ホルミルアミノピロール
−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕エチル−〔２−
（２−イミダゾリン）〕塩酸塩を得た。
NMR（DMSO−d6）δ:2.68（2H,bt）、3.52（2H,bd）、3.
76（4H,bs）、3.80（3H,s）、3.83（6H,s）、6.8〜7.3
（6H,m）、8.12（1H,d）、8.27（1H,bt）、9.90（2H,b
s）、10.11（1H,bs）。
同様の操作により以下の化合物を得ることができる。
β−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−ホルミルアミノピロール−２−カルボキサミ
ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カ
ルボキサミド〕エチル−〔２−（3,4,5,6−テトラヒド
ロ−ピリミジン）〕塩酸塩、 NMR（DMSO−d6）δ:1.75（2H,m）、2.60（2H,t）、3.00
〜3.70（6H,m）、3.81（3H,s）、3.84（6H,s）、6.80〜
7.30（6H,m）、8.12（1H,d）、8.25（1H,t）、9.90（2
H,s）、10.15（1H,s）、および β−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−ホルミルアミノピロール−２−カルボキサミ
ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カ
ルボキサミド〕エチル−〔２−（4,5−ジヒドロ）−オ
キサゾール）〕、 NMR（DMSO）δ:2.42（2H,t）、3.42（2H,m）、3.5〜4.4
0（4H,m）、3.80（3H,s）、3.85（6H,s）、6.80〜7.30
（6H,m）、8.00（1H,t）、8.15（1H,d）、9.90（2H,
s）、10.00（1H,s）。
実施例12 100mlメタノールおよび8mlの20％NaOH（d1.22）中のジ
スタマイシンＡ塩酸塩（2g）の溶液を８時間還流した。
この冷却溶液に8mlの23％HCl水溶液を加えた。
生成する混合物を真空下で濃縮し、赤色固形物を沈殿さ
せ、それを過しついでオーブン中で乾燥させた（真空
下40℃）。
赤色固形物（1.9g）を66mlホルムアミドおよび6.6mlぎ
酸エチル中に溶解した。生成する溶液を２時間還流し
た。全体を高真空下（0.1mmHg）で濃縮乾固し、油状残
留物をシリカ上で精製して（CHCl315、MeOH15、2N HCl
0.3を使用）920mgのβ−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−〔Ｎ−メチル−４−ホルミルアミノピロール−
２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕
ピロール−２−カルボキサミド〕プロピオン酸を得た。
NMR（DMSO−d6）δ:2.36（2H,bt）、3.40（2H,m）、3.8
0（9H,bs）、6.8〜7.3（6H,m）、7.84（1H,bt）、8.12
（1H,d）、9.89（1H,bs）、9.94（1H,bs）、10.20（1H,
bs）。
実施例13 化合物β−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ
−メチル−４−ホルミルアミノピロール−２−カルボキ
サミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２
−カルボキサミド〕プロピオン酸（1.9g）を20ml DMF中
に溶解し、600mg N−ヒドロキシスクシンイミドおよび
1.2g DCCで処理した。生成する混合物を室温で７時間攪
拌した。DCCを去し、DMFを35℃で減圧蒸留した。ワツ
クス状残留物をDMF中に再溶解し、氷浴で５℃に冷却し
た。これに5ml水中の0.3g NaBH4の溶液を滴下し、全体
を５℃で２時間攪拌した。過剰のNaBH4をAcOHで急冷
し、生成する混合物を真空下で濃縮した。
残留物をシリカ上で精製して（CHCl3９、MeOH1を使用）
0.52gのβ−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−
〔Ｎ−メチル−４−ホルミルアミノピロール−２−カル
ボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール
−２−カルボキサミド〕プロピルアルコールを得た。
NMR（DMSO−d6）δ:1.67（2H,m）、3.80（3H,s）、3.86
（6H,s）、4.4（1H,bt）、6.84（1H,d）、6.91（1H,
d）、7.05（1H,d）、7.21（3H,m）、7.92（1H,bt）、8.
12（1H,d）、9.85（1H,bs）、9.88（1H,bs）、10.02（1
H,bs）。
実施例14 10mlDMF中の469mgβ−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル
−４−〔Ｎ−メチル−４−ホルミルアミノピロール−２
−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピ
ロール−２−カルボキサミド〕プロピルアルコールの溶
液を０℃に冷却し、窒素下で攪拌し、それに536mg1−デ
スオキシ−１−β−クロロ−3,4−ビス−トリフルオロ
アセチルダウノスアミンを一度に加えた。生成する溶液
に5mlDMF中の385mgAg（CF3SO3）の溶液を滴下した。そ
の懸濁液を０℃で１時間攪拌しついで過し、その溶液
を10mlNaOH 2Nと共に処理して０℃で３時間攪拌した。
全体を再び過し、溶液を真空下で蒸発乾固させた。残
留物を酸性Al2O3上でクロマトグラフイーにかけて（CHC
l3９、MeOH1を使用）、230mgの白色固形物である３−
〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−
４−ホルミルアミノピロール−２−カルボキサミド〕ピ
ロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキ
サミド〕プロパン−１−〔（３−アミノ−2,3,6−トリ
デオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシル）オキ
シ〕トリフルオロアセテートを得た。
NMR（DMSO−d6）δ:1.80（3H,d）、1.74（4H,m）、3.81
（3H,s）、3.85（6H,s）、4.83（1H,bs）、5.40（1H,
d）、6.8〜7.3（6H,m）、7.95（1H,bt）、8.12（1H,
d）、〜８〔3H,bt（NH+ 3）〕、9.85（1H,bs）、9.88（1
H,bs）、10.04（1H,bs）。
実施例15 各々、重量が0.250gでありかつ50mgの活性物質を含有す
る錠剤は以下のようにして製造できる。
組成（10,000個の錠剤当たりの） ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−〔Ｎ−メチル−４−ニトロピロール−２−カル
ボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール
−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
ド〕プロピル−ジメチルアミン 500g ラクトース 1,400g コーンスターチ 500g タルク粉末 80g ステアリン酸マグネシウム 20g 上記の３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ
−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−ニトロピロール−２
−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピ
ロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキ
サミド〕プロピル−ジメチルアミン、ラクトースおよび
半分のコーンスターチを混合し、ついでその混合物を0.
5mmメツシユサイズの篩に強制的に通す。コーンスター
チ（10g）を温水（90ml）中に懸濁し、生成するペース
トを先の粉末の顆粒化のために使用する。顆粒を乾燥
し、1.4mmメツシユサイズの篩にかけて細かく砕きつい
で残りの量のスターチ、タルクおよびステアリン酸マグ
ネシウムを加え、慎重に混合しついで錠剤に加工する。
実施例16 各々、0.200gで投与されかつ20mgの活性物質を含有する
カプセルは以下のようにして調製することができる。
500個のカプセル当たりの組成 β−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
ル−４−（４−ホルミルアミノ）ピロール−２−カルボ
キサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−
２−カルボキサミド〕エチル−〔２−イミダゾール〕塩
酸塩 10g ラクトース 80g コーンスターチ 5g ステアリン酸マグネシウム 5g この製剤は二分式ハードゼラチンカプセルでカプセル化
されかつ１カプセル当たり0.200gで投与することができ
る。
実施例17 筋肉内注射25mg/ml 注射用医薬組成物は、25gの３−〔Ｎ−メチル−４−
〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−ホルミルアミノ
ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボ
キサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロパン−
１−〔（３−アミノ−2,3,6−トリデオキシ−α−Ｌ−
リキソ−ヘキサピラノシル）−オキシ〕トリフルオロア
セテートを滅菌プロピレングルコール（1000ml）中に溶
解しついでその注射液を入れた１〜5mlのアンプルを密
閉することによつて製造することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｈ 15/26 (56)参考文献 英国特許公開1004974（ＧＢ，Ａ) オランダ国特許公開6508459（ＮＬ，Ａ) Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．，17（３）, 657−63（1981)

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の式（Ｉ） 〔式中、 ｎは０または１〜４の整数であり、 Ｒはａ）−NHR3｛ここでR3は ａ′）−CON（NO）R4（式中、R4は未置換またはハロゲ
    ン置換のC1〜C4アルキル基である）または ｂ′）−CO（CH2）m−R5（式中R5はハロゲン、オキシラ
    ニル、メチルオキシラニル、アジリジニル、シクロプロ
    ピル基あるいは脂環式α，β−不飽和ケトンまたはラク
    トンの残基であり、そしてｍは０または１〜４の整数で
    ある）である｝または ｂ） ｛ここでR6およびR7は同一で、各々オキシランメチル、
    アジリジンメチル基あるいは２位がハロゲンまたは基−
    OSO2R8（式中、R8はC1〜C4アルキルまたはフェニルであ
    る）により置換されたC2〜C4アルキル基であるか、ある
    いはR6およびR7のうちの一方が水素でありそして他方が
    前述の定義を有する基である｝であり、 各R1は独立して水素またはC1〜C4アルキル基であり、 R2は末端に塩基性または酸性部分あるいは遊離またはグ
    リコシル化ヒドロキシ基を有するC1〜C6アルキル基であ
    るが、但し （ｉ）Ｒはｎが１であり、そして同時にR2が である場合には前記ａ）およびｂ）に記載の定義を有し
    ない〕で表される化合物およびその医薬的に許容しうる
    塩。
  2. 【請求項２】式（Ｉ）において、 ｎは０、１または２であり、 Ｒはａ）−NHR3｛ここでR3は ａ′）−CON（NO）R4（式中、R4はハロゲン置換のC1〜C
    4アルキル基である）または ｂ′）−CO（CH2）m−R5（式中、R5はハロゲン、オキシ
    ラニル、１−アジリジニル、シクロプロピル基または脂
    環式α，β−不飽和ラクトンでありそしてｍは０、１ま
    たは２である）である｝または ｂ） ｛ここでR6およびR7は同一で、各々オキシランメチル、
    １−アジリジンメチルあるいは２位がハロゲンまたは基
    −OSO2R8（式中、R8はC1〜C4アルキル基である）により
    置換されたC2〜C4アルキル基である｝であり、 各R1は独立してC1〜C4アルキル基であり、 R2は末端に塩基性部分を有するC1〜C6アルキル基である 特許請求の範囲第１項記載の化合物およびその医薬的に
    許容しうる酸との塩。
  3. 【請求項３】R2置換基の末端塩基性部分がアミノ、モノ
    −またはジ−C1〜C6−アルキルアミノ、アミジノ、 および窒素含有複素環からなる群より選択される特許請
    求の範囲第２項記載の化合物またはその塩。
  4. 【請求項４】以下の化合物 β−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−（３−メチ
    ル−３−ニトロソウレイド）ピロール−２−カルボキサ
    ミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピオンアミ
    ジン、 β−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔３−（２
    −クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕ピロール−
    ２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕
    プロピオンアミジン、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔３−メチ
    ル−３−ニトロソウレイド〕ピロール−２−カルボキサ
    ミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメ
    チルアミン、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔３−（２
    −クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕ピロール−
    ２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕
    プロピル−ジメチルアミン、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
    ル−４−（３−メチル−３−ニトロソウレイド）ピロー
    ル−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
    ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメチ
    ルアミン、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
    ル−４−〔３−（２−クロロエチル）−３−ニトロソウ
    レイド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２
    −カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プ
    ロピル−ジメチルアミン、 Ｎ−デホルミル−Ｎ−〔Ｎ−メチル−４−〔３−メチル
    −３−ニトロソウレイド〕ピロール−２−カルボキサミ
    ド〕ジスタマイシンＡ、 Ｎ−デホルミル−Ｎ−〔Ｎ−メチル−４−〔３−（２−
    クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕ピロール−２
    −カルボキサミド〕ジスタマイシンＡ、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
    ル−４−〔Ｎ−メチル−４−（３−メチル−３−ニトロ
    ソウレイド）ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール
    −２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
    ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメチ
    ルアミン、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
    ル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔３−（２−クロロエチ
    ル）−３−ニトロソウレイド〕ピロール−２−カルボキ
    サミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２
    −カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プ
    ロピル−ジメチルアミン、 β−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−（オキシラ
    ンカルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド〕ピ
    ロール−２−カルボキサミド〕プロピオンアミジン、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−（オキシラ
    ンカルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド〕ピ
    ロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメチルアミ
    ン、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
    ル−４−（オキシランカルボキサミド）ピロール−２−
    カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロ
    ール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメチルアミ
    ン、 Ｎ−デホルミル−Ｎ−〔Ｎ−メチル−４−（オキシラン
    カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド〕ジス
    タマイシンＡ、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
    ル−４−〔Ｎ−メチル−４−（オキシランカルボキサミ
    ド）ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カ
    ルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロー
    ル−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメチルアミン、 β−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−（シクロプ
    ロピルカルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミ
    ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピオンアミジ
    ン、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−（シクロプ
    ロピルカルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミ
    ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメチ
    ルアミン、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
    ル−４−（シクロプロピルカルボキサミド）ピロール−
    ２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕
    ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメチルア
    ミン、 Ｎ−デホルミル−Ｎ−〔Ｎ−メチル−４−（シクロプロ
    ピルカルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド〕
    ジスタマイシンＡ、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
    ル−４−〔Ｎ−メチル−４−（シクロプロピルカルボキ
    サミド）ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２
    −カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピ
    ロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメチルアミ
    ン、 β−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−（３−メチ
    ルオキシランカルボキサミド）ピロール−２−カルボキ
    サミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピオンア
    ミジン、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−（３−メチ
    ルオキシランカルボキサミド）ピロール−２−カルボキ
    サミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジ
    メチルアミン、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
    ル−４−（３−メチルオキシランカルボキサミド）ピロ
    ール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサ
    ミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメ
    チルアミン、 Ｎ−デホルミル−Ｎ−〔Ｎ−メチル−４−（３−メチル
    オキシランカルボキサミド）ピロール−２−カルボキサ
    ミド〕ジスタマイシンＡ、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
    ル−４−〔Ｎ−メチル−４−（３−メチルオキシランカ
    ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド〕ピロー
    ル−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
    ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメチ
    ルアミン、 β−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−（２−クロ
    ロエチルカルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミ
    ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピオンアミジ
    ン、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−（２−クロ
    ロエチルカルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミ
    ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメチ
    ルアミン、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
    ル−４−（２−クロロエチルカルボキサミド）ピロール
    −２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
    ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメチ
    ルアミン、 Ｎ−デホルミル−Ｎ−〔Ｎ−メチル−４−（２−クロロ
    エチルカルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミ
    ド〕ジスタマイシンＡ、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
    ル−４−〔Ｎ−メチル−４−（２−クロロエチルカルボ
    キサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−
    ２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕
    ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメチルア
    ミン、 β−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔１−（ア
    ジリジン）カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサ
    ミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピオンアミ
    ジン、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔１−（ア
    ジリジン）カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサ
    ミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメ
    チルアミン、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
    ル−４−〔１−（アジリジン）カルボキサミド〕ピロー
    ル−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
    ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメチ
    ルアミン、 Ｎ−デホルミル−Ｎ−〔Ｎ−メチル−４−〔１−（アジ
    リジン）カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
    ド〕ジスタマイシンＡ、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
    ル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔１−（アジリジン）カル
    ボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール
    −２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミ
    ド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメチ
    ルアミン、 β−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔N,N−ビ
    ス（２−クロロエチルアミノ）〕ピロール−２−カルボ
    キサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピオン
    アミジン、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔N,N−ビ
    ス（２−クロロエチルアミノ）〕ピロール−２−カルボ
    キサミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−
    ジメチルアミン、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
    ル−４−〔N,N−ビス（２−クロロエチルアミノ）〕ピ
    ロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキ
    サミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジ
    メチルアミン、 Ｎ−デホルミル−Ｎ−〔Ｎ−メチル−４−〔N,N−ビス
    （２−クロロエチルアミノ）〕ピロール−２−カルボキ
    サミド〕ジスタマイシンＡ、 ３−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔Ｎ−メチ
    ル−４−〔Ｎ−メチル−４−〔N,N−ビス（２−クロロ
    エチルアミノ）〕ピロール−２−カルボキサミド〕ピロ
    ール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサ
    ミド〕ピロール−２−カルボキサミド〕プロピル−ジメ
    チルアミン からなる群より選択される特許請求の範囲第１項記載の
    化合物およびその医薬的に許容しうる塩。
  5. 【請求項５】塩が塩酸塩である特許請求の範囲第４項記
    載の化合物の医薬的に許容しうる塩。
  6. 【請求項６】式 （式中、R1、R2およびｎは後述の定義を有する）を有す
    る化合物を式 （式中、R4は後述の定義を有しそしてＺ′は離脱基であ
    る）を有する化合物と反応させて式 〔式中、 ｎは０または１〜４の整数であり、 Ｒはａ）−NHR3｛ここでR3は−CON（NO）R4（式中、R4
    は未置換またはハロゲン置換のC1〜C4アルキル基であ
    る）である｝であり、 各R1は独立して水素またはC1〜C4アルキル基であり、 R2は末端に塩基性または酸性部分あるいは遊離またはグ
    リコシル化ヒドロキシ基を有するC1〜C6アルキル基であ
    るが、但し （ｉ）Ｒはｎが１であり、そして同時にR2が である場合には前記ａ）に記載の定義を有しない〕 を有する化合物を得、ついで所望により、得られた式
    （Ｉ）の化合物を塩に変換することからなる前記式
    （Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩の製造
    方法。
  7. 【請求項７】式 （式中、R1、R2およびｎは後述の定義を有する）を有す
    る化合物を式 Ｚ−CO−（CH2）m−R5 （VII） （式中、R5およびｍは後述の定義を有し、そしてＺは離
    脱基である）を有する化合物と反応させて式 〔式中、 ｎは０または１〜４の整数であり、 Ｒはａ）−NHR3｛ここでR3は−CO（CH2）m−R5（式中R5
    はハロゲン、オキシラニル、メチルオキシラニル、アジ
    リジニル、シクロプロピル基あるいは脂環式α，β−不
    飽和ケトンまたはラクトンの残基であり、そしてｍは０
    または１〜４の整数である）である｝であり、 各R1は独立して水素またはC1〜C4アルキル基であり、 R2は末端に塩基性または酸性部分あるいは遊離またはグ
    リコシル化ヒドロキシ基を有するC1〜C6アルキル基であ
    るが、但し （ｉ）Ｒはｎが１であり、そして同時にR2が である場合には前記ａ）に記載の定義を有しない〕 を有する化合物を得、ついで所望により、得られた式
    （Ｉ）の化合物を塩に変換することからなる前記式
    （Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩の製造
    方法。
  8. 【請求項８】式 （式中、R1、R2およびｎは後述の定義を有する）を有す
    る化合物を式 （式中、Ｘは水素、C1〜C2アルキル基またはハロメチル
    基であることができる）を有する化合物と反応させて式
    （IX） （式中、R1、R2およびｎは後述の定義を有し、そしてＸ
    は前述の定義を有する）で表される化合物を得、それを
    式中Ｒがｂ） ｛ここでR6およびR7は同一で、各々オキシランメチル、
    アジリジンメチル基、あるいは２位がハロゲンまたは基
    −OSO2R8（式中R8はC1〜C4アルキルまたはフェニル基で
    ある）により置換されたC2〜C4アルキル基であるか、あ
    るいはR6およびR7のうちの一方が水素であり、そして他
    方が前述の定義を有する基である｝である式 〔式中、 ｎは０または１〜４の整数であり、 Ｒは前述の定義を有し、 各R1は独立して水素またはC1〜C4アルキル基であり、 R2は末端に塩基性または酸性部分あるいは遊離またはグ
    リコシル化ヒドロキシ基を有するC1〜C6アルキル基であ
    るが、但し （ｉ）Ｒは、ｎが１であり、そして同時にR2が である場合には前記ｂ）に記載の定義を有しない〕 を有する化合物に変換し、ついで所望により、得られた
    式（Ｉ）の化合物を塩に変換することからなる前記式
    （Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩の製造
    方法。
  9. 【請求項９】医薬的に許容しうる担体および／または希
    釈剤および活性物質としての式 〔式中、 ｎは０または１〜４の整数であり、 Ｒはａ）−NHR3｛ここでR3は ａ′）−CON（NO）R4（式中、R4は未置換またはハロゲ
    ン置換のC1〜C4アルキル基である）または ｂ′）−CO（CH2）m−R5（式中R5はハロゲン、オキシラ
    ニル、メチルオキシラニル、アジリジニル、シクロプロ
    ピル基あるいは脂環式α，β−不飽和ケトンまたはラク
    トンの残基であり、そしてｍは０または１〜４の整数で
    ある）である｝または ｂ） ｛ここでR6およびR7は同一で、各々オキシランメチル、
    アジリジンメチル、あるいは２位がハロゲンまたは基−
    OSO2R8（式中、R8はC1〜C4アルキルまたはフェニルであ
    る）により置換されたC2〜C4アルキル基であるか、ある
    いはR6およびR7のうちの一方が水素であり、そして他方
    が前述の定義を有する基である｝であり、 各R1は独立して水素またはC1〜C4アルキル基であり、 R2は末端に塩基性または酸性部分あるいは遊離またはグ
    リコシル化ヒドロキシ基を有するC1〜C6アルキル基であ
    るが、但し （ｉ）Ｒはｎが１であり、そして同時にR2が である場合には前記ａ）およびｂ）に記載の定義を有し
    ない〕 で表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含
    有する抗ウイルスまたは抗腫瘍剤。
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