FR2585018A1 - Poly-4-aminopyrrole-2-carboxamides et derives, procede pour leur preparation et leurs utilisations therapeutiques - Google Patents
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Abstract
DES COMPOSES REPONDANT A LA FORMULE GENERALE I: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE N EST EGAL A 0 OU A UN NOMBRE DE 1 A 4; R REPRESENTE UN GROUPE AMINO LIBRE, OU PORTANT UN OU DEUX SUBSTITUANTS DEFINIS, OU UN GROUPE -NO OU -NH-CHO, CHACUN DES SYMBOLES R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN GROUPE ALKYLE EN C-C ET R REPRESENTE UN GROUPE ALKYLE EN C-C TERMINE PAR UN MOTIF BASIQUE OU ACIDE OU PAR UN GROUPE HYDROXY LIBRE OU GLUCOSYLE, SOUS RESERVE DE CERTAINES RESTRICTIONS, ONT DES PROPRIETES ANTIVIRALES ET ANTITUMEURS EXPLOITABLES EN THERAPEUTIQUE. CERTAINS DE CES COMPOSES SONT NOUVEAUX; ON LES PREPARE PAR DES PROCEDES VARIES DECRITS EN DETAIL.
Description
La présente invention se rapporte à des poly-4-amino-
pyrrole-2-carboxamides et dérivés, à un procédé pour leur préparation
et à des compositions pharmaceutiques contenant ces composés.
La distamycine A est un composé bien connu répondant à la formule:
HOC -H
2 NH2
NH-CH2-CH2-C NH
CH3 On trouvera par exemple un exposé sur la distamycine A
dans Nature 203, 1064 (1964).
L'invention a en premier lieu pour objet des dérivés de la distamycine A répondant à la formule générale suivante (I):
R H
N
R1 1I $C-N-R
iR1 2
R1 0
dans laquelle nest égal à 0 ou est un nombre de 1 à 4; R représente a) NHR3, R3 représentant: a') -CON(NO)R4, R4 étant lui-même un groupe alkyle en C1-C4 non substitué ou substitué par des halogènes; ou bien b') CO(CH2)m-R5, R5 représentant lui-même un halogène, un groupe oxirannyle, méthyloxirannyle, aziridinyle, cyclopropyle ou un reste de cétone ou lactone alicyclique ct,0-insaturée, et m est égal à 0 ou représente un nombre de I à 4;
R
XR6 b) -N, R6 et R7 étant identiques et représentant R7 chacun un groupe oxiranne-méthyle, aziridine-méthyle ou alkyle en C2-C4 substitué en position 2 par un halogène ou par un groupe -0S02R8, dans lequel R8 représente un groupe alkyle en C -C4 ou phényle, ou bien l'un des symboles R6 et R7 représente l'hydro- gène et l'autre a L'une des significations qu'on vient de donner; c) -NO2; d) -NH2; ou e) -NH-CHO; chacun des symboles R1 représente, indépendamment des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4;
R2 représente un groupe alkyle en C1-C6 portant en position termi-
nale un motif basique ou acide ou un groupe hydroxy libre ou gluco-
sylé, avec les restrictions suivantes: (i) R n'a pas les significations données ci-dessus ou a) et b) lorsque n est égal à 1 et que, simultanément, R2 représente NH
-CH2-CH2-C
NH
(ii) R ne peut représenter ni -NO2 ni -NH2 ni -NH-CHO lorsque R2 NH représente un groupe -alk-C, dans lequel alk est un NR'R"
groupe alkyle en C1-C6 et chacun des symboles R' et R" repré-
sente, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, ou bien lorsque, n étant égal à 0 ou 1, R2 /CH3 représente un groupe -(CH2)p-N, dans lequel p est égal
CH3
à 2 ou 3; et (iii) R ne peut représenter -NH2 lorsque, simultanément, n est égal à 0 ou 1, chacun des symboles R1 représente un groupe
méthyle et R2 représente un groupe -CH2-CH2-COOH.
L'invention comprend également les sels acceptables pour l'usage pharmaceutique des composés de formule (I), tenu compte des restrictions ci-dessus, ainsi que tous les isomères possibles entrant dans le cadre de la formule CI), isolément ou à l'état
de mélanges.
L'invention comprend en second lieu des compositions pharmaceutiques comprenant un véhicule et/ou diluant acceptable pour l'usage pharmaceutique et, en tant que substance active, un composé de formule (IA) ci-dessous:
R H
p <%N NH
! 0 L G -N-R_ (IA)
R1 O I 2
R 0
dans laquelle n est égal à O ou représente un nombre de 1 à 4; R représente a) -NHR3, R3 représentant: a') -CON(NO)R4, R4 représentant un groupe alkyle en C1-C4 non substitué ou substitué par un halogène; ou bien b') -CO(CH2)m-R5, R5 représentant un halogène, un groupe oxirannyle, méthyloxirannyle, aziridinyle, cyclopropyle ou un reste de cétone ou lactone alicyclique ct,5-insaturée, et m est égal à O ou représente un nombre de 1 à 4; /R6 b) -N, R6 et R7 étant identiques et représentant RR7 chacun un groupe oxiranne-méthyle, aziridine-méthyle ou un groupe alkyle en C2-C4 substitué en position 2 par un halogène ou par un groupe -OS0 2R8, dans lequel R8 représente un groupe atkyle en C1-C4 ou phényle,
ou bien l'un des symboles R6 et R7 représente l'hydro-
gène et l'autre a l'une des significations qu'on vient de donner; c) -NO2; d) -NH2; ou bien e) -NH-CHO; chacun des symboles R1 représente, indépendamment des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C C4; R2 représente un groupe alkyle en Cl-C6 se terminant par un motif basique ou acide ou par un groupe hydroxy Libre ou glucosylé, avec les restrictions suivantes: (i) R ne peut avoir Les significations données cidessus sous a) et b) lorsque n est égal à 1 et que, simultanément, R2 représente
NH2
-CH2CH2-C \; et NH2 (iv) R ne peut représenter ni -NO2 ni -NH2 ni - NHCHO lorsque R2 NH représente un groupe -alk-C, dans lequel alk représente
NNR' R"
un groupe alkyle en C1-C6 et chacun des symboles R' et R" représente, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène
ou un groupe méthyle. -
L'invention comprend également, dans son-second objet, les compositions pharmaceutiques contenant, en tant que substance active, un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique d'un composé de formule (IA), tenu compte des restrictions mentionnées ci-dessus, ainsi que tout isomère possible ou méLange d'isomères entrant dans
le cadre de la formule (IA).
En référence aux deux formules (I) et (IA) ci-dessus, les significations préférées pour les divers symboles sont Les suivantes: lorsque R4 représente un groupe alkyle en C1-C4 non substitué, il s'agit de préférence d'un groupe méthyle ou éthyle, plus spécialement méthyle; lorsque R4 représente un groupe alkyle en C1-C4 substitué par un halogène, l'halogène est de préférence le chlore ou le brome; dans un tel cas, les significations préférées pour R4 sont les groupes chloréthyle et fluoréthyle; les valeurs préférées pour n sont O, 1 et 2; lorsque R5 représente un halogène, il s'agit de préférence du chlore ou du brome; lorsque R5 représente un reste de cétone ou lactone alicyclique a,Oinsaturée, il s'agit par exemple d'un groupe __ 0 ou
0
respectivement d'un groupe 0; les significations préférées pour R5 sont le groupe oxirannyle ( /..); 1-aziridinyLe () ; cyclopropyle (-- C3); un groupe -< ou un groupe 0; les significations préférées pour m sont O, 1 ou 2; un groupe aLkyle en C2-C4 substitué en position 2 par un halogène, tel que représenté par R6/R7 est de préférence un groupe 2-chloréthyle; un groupe alkyle en C2-C4 substitué en position 2 par un groupe -0S02R8, tel que représenté par R6/R7 est de préférence un groupe -CH2-CH2-OS02R8, dans lequel R8 représente un groupe alkyle en C1-C4, de préférence un groupe méthyle; de préférence, chacun des symboles R1, représente, indépendamment des autres, un groupe alkyle en C1-C4, plus spécialement méthyle, et dans les meilleures conditions tous les symboles R1 représentent des groupes méthyles; tenu compte des restrictions faites ci- dessus, lorsque R2 représente un groupe alkyle en C1-C6 terminé par un motif basique, le groupe alkyle en C1-C6 est de préférence un groupe alkyle en C1-C4, en particulier éthyle ou n-propyle, et le motif basique est par exemple un groupe amino; un groupe mono- ou di-(alkyle en C1-C6)- amino, par exemple di(alkyle en C1-C4)-amino; un groupe amidino, un groupe /,CH3 -N=N-N; ou un hétérocycle contenant de l'azote, par exemple CH3 un cycle imidazolyle, imidazolinyle, tétrahydropyrimidinyle ou oxazolidinyle. Ces hétérocycles particuliers sont ceux qui sont préférés chaque fois qu'on mentionne dans la présente demande un hétérocycle contenant de L'azote; Les groupes aLkyles en C1-C6 se terminant par un motif basique préférés, parmi ceux qui sont représentés par R2 sont par exempLe, tenu compte des restrictions ci-dessus: CH3 NH vN m gN -(CH2)p-N, (CH2)pC, - -(CH2)p-C (CH -N C3'-( CH2)p-C,
CH3 NH2
H v N N N CH3 -C2p \,C,-(CH2-C -(CH2)p-C et -N=N-N
P N_// 0/J NCH3
H H
dans lesquels p est un nombre de 1 à 4; lorsque R2 représente un groupe alkyle en C1-C6 se terminant par un motif acide, le groupe alkyle en C1C6 est de préférence un groupe alkyle en C1-C4, en particulier un groupe éthyle ou n-propyle, et le motif acide est de préférence un groupe carboxy; parmi les groupes alkyles en C1-C6 se terminant par un motif acide représentés par R2, on préfère par exemple un groupe -(CH2)p-COOH dans lequel p est un nombre de 1 à 4; lorsque R2 représente un groupe alkyle en C1-C6 se terminant par un groupe hydroxy libre, il s'agit par exemple d'un groupe -(CH2)p-CH20H dans lequel p est un nombre de 1 à 4; lorsque R2 représente un groupe alkyle en C1-C6 terminé par un groupe hydroxy glucosyLé, il s'agit par exemple d'un groupe
-(CH2)p-CH2-0-D dans lequel p a Les significations indiquées ci-
dessus et D est un reste de sucre ou d'un amino-sucre.
Le reste de sucre peut être par exemple un reste de glucose, de mannose ou de ribose; le reste d'amino-sucre peut être par exemple un reste de daunosamine qui peut facultativement
être salifié, par exemple par l'acide acétique, l'acide trifluor-
acétique, ou l'acide chlorhydrique.
Parmi les sels acceptables pour l'usage pharmaceutique des composés de formle (I) et (IA), on citera les sels d'acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, aussi bien d'acides minéraux tels que par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide nitrique et l'acide sulfurique, que d'acides organiques tels que par exemple l'acide acétique, l'acide trifluoracétique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, mais il s'agit également de sels de basesacceptables pour l'usage pharmaceutique, aussi bien minérales telles que par exemple les hydroxydes de métaux alcalins comme les hydroxydes de sodium ou de potassium, ou de métaux alcalino-terreux, par exemple de calcium ou de magnésium, ou de zinc ou d'aluminium, que de bases organiques telles que par exemple des amines aliphatiques telles que la méthylamine, la
diéthylamine, la triméthylamine, l'éthylamine et des amines hétéro-
cycliques telles que la pipéridine.
Les sels des composés de formule (I) ou (IA) et d'acides peuvent être par exemple les sels de composés de formule (I) ou (IA) dans lesquelles R2 est un groupe alkyle en C1-C6 se terminant par
un motif basique, et d'un acide tel que ceux mentionnés ci-dessus.
Les sels des composés de formule (I) ou (IA) et de bases peuvent être par exemple les sels des composés de formule (I) ou (IA) dans lesquelles R2 représente un groupe alkyle en C1-C6 se terminant par un motif acide, et d'une base, par exemple l'une
de celles mentionnées ci-dessus.
Une classe particulière de composés de formule (I) selon l'invention (qu'on appellera ci-après classe A) consiste en les composés de formule (I) dans laquelle, tenu compte de la restriction mentionnée ci-dessus sous (i), n est égal à O ou représente un nombre de 1 à 4; R représente a) -NHR3, R3 représentant: a') -CON(NO)R4, R4 représentant un groupe alkyle en C1-C4 non substitué ou substitué par un halogène; ou bien b') -CO(CH2) m-R5, R5 représentant un halogène, un groupe oxirannyle, méthyloxirannyle, aziridinyle, cyclopropyle ou un reste de cétone ou lactone alicyclique cx,g-insaturée, et m est égal à O ou représente un nombre de 1 à 4; ou bien "R6 b) -N, R6 et R7 étant identiques et représentant
R7
chacun un groupe oxiranne-méthyle, aziridine-méthyLe ou un groupe aLkyle en C2-C4 substitué en position 2 par un haLogène ou par un groupe -OS02R8, dans LequeL R8 représente un groupe aLkyLe en C1-C4 ou phényLe,
ou bien L'un des symboles R6 et R7 représente L'hydro-
gène et l'autre a L'une des significations qu'on vient de donner;
chacun des symboles R1 représente, indépendamment, un atome d'hydro-
gène ou un groupe alkyLe en C1-C4; R2 représente un groupe aLkyle en C1C6 se terminant par un motif basique ou acide ou par un groupe hydroxy Libre ou gLucosylé,
et leurs sels acceptables pour L'usage pharmaceutique.
Les significations préférées pour les divers substi-
tuants de cette classe sont les mêmes que celles indiquées ci-dessus
dans la présente demande en référence aux formules (I) et (IA).
Un groupe préféré de composés dans le cadre de cette classe A consiste en les composés de formule (I) dans laquelle, tenu compte de la restriction donnée ci-dessus sous (i), n est égal à O, 1 ou 2; R représente a) -NHR3, R3 représentant: a') -CON(NO)R4, R4 étant lui-même un groupe alkyle en C1C4 substitué par un halogène, ou bien b') -CO(CH2)m-R5, R5 représentant un halogène, un groupe oxirannyle, 1-aziridinyle, cyclopropyle ou un reste de lactone alicyclique ct,-insaturée, et m est égal à 0, 1 ou 2;-ou bien R6 b) -N, R6 et R7 étant identiques et représentant R7
chacun un groupe oxiranne-méthyle, 1-aziridine-
méthyle ou un groupe alkyle en C2-C4 substitué en position 2 par un halogène ou par un groupe -OS02R8, dans lequel R8 représente un groupe aLkyle en C1-C4; chacun des symboles R1 représente, indépendamment des autres, un groupe alkyle en C1-C4; R2 représente un groupe alkyle en C1C6 terminé par un motif basique, et leurs sels d'acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, en
particulier de l'acide chlorhydrique.
Dans le groupe préféré de composés dont il a été question ci-dessus, un groupe alkyle en C1-C4 représenté par R4
est de préférence un groupe méthyle ou éthyle; un atome d'halo-
gène est de préférence un atome de chlore; un reste de lactone ali-
cyclique c,P-insaturée est de préférence un groupe /0 0; un groupe alkyle en C2-C4 dans R6/R7 est de préférence un groupe éthyle; lorsque R6 et R7 représentent des groupes alkyles en C2-C4 substitués en position 2 par un halogène, il s'agit de préférence de groupes 2-chloréthyle; lorsque R6 et R7 représentent des groupes alkyles en C2-C4 substitués en position 2 par un groupe -OS02R8 dans lequel R8 est un groupe alkyle en C1-C4, il s'agit de préférence de groupes méthanesulfonyloxyéthyles; un groupe alkyle en C1-C4 représenté par R1 est de préférence un groupe méthyle; dans le substituant R2, le groupe alkyle en C1-C6 est de préférence un groupe alkyle en C1-C4, plus spécialement éthyle ou n-propyle, et le motif terminal basique est de préférence un groupe amino; mono- ou di-(alkyle en C1-C6)amino; amidino; /CH3 un groupe -N=N-N; ou un hétérocycle contenant de l'azote; CH3 les significations les plus appréciées pour R2 sont celles données fCH3 CH3 vl NH ci-dessus, en particulier -(CH2)p-N et -(CH2)-C dans
CH3 NH2
lesquels p est un nombre de 1 à 4, plus particulièrement 2 ou 3.
Comme exemples particuliers de composés préférés de la classe A ci-dessus, on citera les suivants:
9-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-(3-méthyL-3-nitrosouréido)pyrroLe-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido)propionamidine; 0-EN-méthyl-4-EN-méthyl4-E3-(2-chloroéthyl)-3-nitrosouréido]- pyrroLe-2-carboxamido)pyrrole-2carboxamido)propionamidine;
3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-E3-méthyl-3-nitrosouréido]pyrroLe-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-E3-(2-chloroéthyL)-3-nitrosouréido]-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyLdiméthylamine;
3-EN-méthyL-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-(3-méthyl-3-nitrosouréido)-
pyrrole-2-carboxamido)pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
propyldiméthylamine;
3-[N-méthyL-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-[3-(2-chloroéthyL)-3-nitro-
souréido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-
carboxamido]propyldiméthylamine;
N-déformyl-N-EN-méthyl-4-(3-méthyl-3-nitrosouréido)pyrroLe-2-
carboxamido]distamycine A;
N-déformyl-N-EN-méthyl-4-E3-(2-chloroéthyl)-3-nitrosouréido]-
pyrrole-2-carboxamidoldistamycine A;
3-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyL-4(3-méthyL-3-
nitrosouréido)pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamidoJpyrroLe-
2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
3-[N-méthyL-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-ú3-(2-chloro-
éthyl)-3-nitrosouréido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxa-
mido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyLdiméthylamine;
f-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-(oxirannecarboxamido)pyrrole-2-carboxa-
mido]pyrrole-2-carboxamido]propionamidine;
3-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-(oxirannecarboxamido)pyrrole-2-carboxa-
mido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
3-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-oxirannecarboxamido)pyrrole-
2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyL-
diméthylamine;
N-déformyl-N-[N-méthyl-4-(oxirannecarboxamido)pyrrole-2-carboxa-
mido]distamycine A;
3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-(oxiranne-
carboxamido)pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-
2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-(cyclopropylcarboxamido)pyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propionamidine;
3-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-(cyclopropylcarboxamido)pyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
3-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-(cyclopropylcarboxamido)-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
propyldiméthylamine;
N-déformyl-N-[N-méthyl-4-(cyclopropylcarboxamido)pyrrole-2-
carboxamido]distamycine A;
3-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-(cyclopropyl-
carboxamido)pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-
2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
e-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-(3-méthyLoxirannecarboxamido)pyrrole-
2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propionamidine;
3-[N-méthyL-4-EN-méthyl-4-(3-méthyloxirannecarboxamido)pyrrole-
2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
3-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-(3-méthyloxirannecarboxamido)-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
propyldiméthylamine;
N-déformyl-N-EN-méthyl-4-(3-méthyloxirannecarboxamido)pyrrole-2-
carboxamido]distamycine A;
3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-(3-méthyloxiran-
necarboxamido)pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-
2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
3-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-(2-chloroéthylcarboxamido)pyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propionamidine;
3-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-(2-chloroéthylcarboxamido)pyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
3-[N-méthyl-4-CN-méthyl-4-EN-méthyl-4-(2-chloroéthylcarboxamido)-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
propyldiméthylamine;
N-déformyl-N-EN-méthyl-4-(2-chloroéthylcarboxamido)pyrrole-2-
carboxamido]distamycine A;
3-EN-méthyL-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-(2-chloroéthyL-
carboxamido)pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido)pyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
0-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-E1-(aziridine)carboxamido)pyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propionamidine;
3-EN-méthyL-4-EN-méthyl-4-E1-aziridine)carboxamido]pyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-E1-(aziridine)carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
propyldiméthylamine;
N-déformyL-N-EN-méthyl-4-E1-(aziridine)carboxamido]pyrrole-2-
carboxamido]distamycine A;
3-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyL-4-[1-(aziridine)-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-
2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
1-[N-méthyl-4-EN-méthyL-4-[N,N-bis(2-chloroéthylamino)]pyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propionamidine;
3-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N,N-bis(2-chloroéthylamino)]pyrroLe-2-
carboxamido]pyrroLe-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
3-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN,N-bis(2-chloroéthylamino)]-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
propyldiméthylamine;
N-déformyl-N-[N-méthyl-4-[N,N-bis(2-chloroéthylamino)]pyrrole-2-
carboxamido]distamycine A;
3-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-[N,N-bis(2-
chloroéthylamino)]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine; et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, spécialement
les chlorhydrates.
Une autre classe particulière de composés de formule (I) selon l'invention (qu'on appellera ci-après classe B) consiste en les composés de formule (I) dans laquelle, tenu compte des restrictions données ci- dessus sous (ii) et (iii), n est égal à 0 ou représente un nombre de 1 à 4; R représente -NO2; -NH2 ou NHCH0; chacun des symboles R1 représente, indépendamment des autres, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4; R2 représente un groupe alkyle en C1-C6 à motif terminal basique ou acide ou terminé par un groupe hydroxy libre ou glucosylé, et
leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique.
Dans cette classe, les significations préférées pour les divers symboles sont celles qui ont été données plus haut en
référence aux formules (I) et (IA).
Un groupe préféré de composés dans le cadre de la classe B consiste en les composés de formule (I) dans laquelle, tenu compte des restrictions données ci-dessus sous (ii) et (iii), n est égal à O ou représente un nombre de 1 à 4; R représente -NO2; -NH2 ou -NHCHO; chacun des symboles R1 représente, indépendamment des autres, un groupe alkyle en C1-C4; R2 est un groupe alkyle en C1-C6 terminé par un substituant choisi dans le groupe consistant en: amino; mono- et di-(alkyle en CH3 C1-C6)amino; un groupe -N=N-N c; un hétérocycle contenant CH3 de l'azote; -COOH; -CH2-OH; et -CH2-0-D, D étant le reste d'un sucre ou d'un amino-sucre,
et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique.
Dans le groupe préféré de composé ci-dessus, un groupe alkyle en C1-C4 représenté par R1 est de préférence un groupe méthyle et le groupe alkyle en C1-C6 du substituant R2 est de préférence
un groupe alkyle en C1-C4, plus spécialement éthyle ou n-propyle.
Les plus appréciés des groupes R2 sont: -(CH2)-N CH; -(CH2)p-C; -(CH2)p-C; -(CH2)p-C\);
H H H
p N; (CH2)PC \; -(CH2)P-COOH; -(CH2)p-CH20H et -(CH2) p-CH 20-D O p étant un nombre de 1 à 4, plus spécialement 2 ou 3, et D ayant
la signification indiquée ci-dessus.
Comme exemples de composés particuliers appartenant à la classe B cidessus, on citera les suivants: 3-EN-méthyL-4-[N-méthyl-4-EN-méthyL-4-ENméthyL-4-nitropyrroLe-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-
carboxamido]propyldiméthylamine;
3-EN-méthyL-4-[N-méthyL-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-
nitropyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxa-
mido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthyLamine;
3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-
EN-méthyl-4-nitropyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-aminopyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-
carboxamido]propyldiméthylamine;
3-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyL-4-EN-méthyt-4-
aminopyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrroLe-2-carboxa-
mido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propytdiméthylamine;
3-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-
EN-méthyl-4-aminopyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamidoj-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-formylaminopyrrole-
2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-
2-carboxamido]propyldiméthylamine;
3-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyt-4-
formylaminopyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldi-
méthylamine;
3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-
EN-méthyl-4-formylaminopyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
carboxamido]propyldiméthylamine;
3-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-[N-méthyl-(4-formylamino)pyrroLe-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamidoléthyl-
[2-imidazole];
1-EN-méthyL-4-[N-méthyl-4-[N-méthyL-4-formylaminopyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrroLe-2-carboxamido]éthyl- [2-(2imidazoline)];
f-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-formylaminopyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]éthyl-
[2-(3,4,5,6-tétrahydropyrimidine)];
0-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-formylaminopyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]éthyl-
[2-(4,5-dihydro)oxazole];
acide 3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-formylaminopyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propionique;
alcool 5-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-formylaminopyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propylique;
* 3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-formylaminopyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propane-
1-E[(3-amino-2,3,6-tridésoxy-a-L-lyxo-hexapyrannosyl)oxy]trifluoro-
acétate; et, lorsqu'il y a lieu, leurs sels acceptables pour l'usage
pharmaceutique, spécialement les chlorhydrates.
L'invention comprend également un procédé pour préparer un composé de formule (I), ce procédé comprenant: (A) la réaction d'un composé de formule (II)
-- (II)
H21 CONH- R2
R1 dans laquelle R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, mais la restriction (iii) ne s'applique pas, et q est un nombre de 1 à 5, avec un composé de formule (III): O2N z R1 (III) dans laquelle R1 a Les significations indiquées Z est un groupe éLiminable, La réaction donnant formule (I) dans laquelle R représente -NO2; ou bien (B) la réduction d'un composé de formule (IV): ci-dessus et un composé de 02N dans laquelle n. R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, avec la restriction que n ne peut représenter 0 ou 1 Lorsque chacun des symboles R1 représente un groupe méthyle et que R2 représente -CH-CH- COOH, la réaction donnant un composé de formule (I) dans laquelle R représente - NH2; ou bien (C) La formylation d'un composé de formule (V): o H H2 2{t4> H (V) I
R R
R1 0
dans laquelle n, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, mais la restriction (iii) ne s'applique pas, ce qui donne un composé de formule (I) dans laquelle R représente -NH-CHO; ou bien (Iv) (D) la réaction d'un composé de formule (V) dans laquelle R1, R2 et n ont les significations indiquées ci-dessus, avec un composé de formule (VI): o I
Z'-C-N(NO)-R4 (VI)
dans laquelle R4 a les significations indiquées ci-dessus et Z' représente un groupe éliminable, ce qui donne un composé de formule (I) dans laquelle R représente -NHR3 et R3 représente -CON(NO)R4, R4 ayant les significations indiquées ci-dessus; ou bien (E) la réaction d'un composéde formule (V) dans laquelle R1, R2 et n ont les significations indiquées ci-dessus, avec un composé de formule (VII): Z-CO-(CH2)m-R5 (VII) dans laquelle R5, m et Z ont les significations indiquées ci-dessus, ce qui donne un composé de formule (I) dans laquelle R représente -NHR3 et R3 représente -CO(CH2)m-R5, m et R5 ayant les significations indiquées ci-dessus, ou bien (F) la réaction d'un composé de formule (V) dans laquelle R1, R2 et n ont les significations indiquées ci-dessus, avec un composé de formule (VIII):
X-CH-CH
\/2 C (VIII)
o dans laquelle X peut représenter l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C2 ou halogénométhyle, ce qui donne un composé de formule (IX): x OH f dans laquelle R1, R2 et n ont les significations indiquées ci-dessus et chacun des symboles X a la signification correspondant à ceLLe
du symbole X de La formule (VIII), en faisant suivre de la trans-
formation d'un composé de formule (IX) en un composé de formule (I)
R
R6 dans laquelle R représente -N, R6 et R7 ayant les significations R7 indiquées ci-dessus; après quoi, si on le désire, on modifie le substituant R2 dans un composé de formule (I) ci-dessus, sujet ou non aux restrictions indiquées ci-dessus, de manière à obtenir un composé de formule (I) dans laquelle le substituant R2 est différent, et/ousi on Le désire, on salifie un composé de formule (I) ou on obtient un composé libre à partir d'un seL et/ou, si on le désire, on sépare un mélange d'isomères de formule (I) en
les isomères individuels.
Le groupe éliminable Z des composés (III) et (VII) peut consister par exemple en un atome d'halogène tel que le chlore
ou le brome, ou un groupe imidazolyle ou phénoxy.
Le groupe éliminable Z' des composés (VI) peut consister par exemple en un groupe azido ou trichlorophénoxy ou succinimido-N-oxy. La réaction entre un composé de formule (II) et un composé de formule (III) est de préférence effectuée en présence d'un solvant et également, de préférence, avec un excès du composé de formule (III), par exemple avec environ 1,1 à 2 moles du
composé (III) pour 1 mole du composé (II).
Le solvant est de préférence un solvant organique inerte choisi parmi les dialkylsulfoxydes, comme le diméthylsulfoxyde,
les dialkylamides d'acides aliphatiques, par exemple le diméthyl-
formamide, les amines hétérocycliques comme la pyridine, les alcools aliphatiques et également l'eau. Le diméthylformamide est un solvant particulièrement apprécié. La température de réaction peut aller de -50 C à +50 C environ. La durée nécessaire pour la réaction peut
varier dans l'intervalle approximatif de 0,5 à 24 heures.
La réduction d'un composé de formule (IV) peut être effectuée par exemple par hydrogénation catalytique selon des modes opératoires connus, à L'aide par exemple du paLLadium sur charbon,
du platine, du rhodium ou du nickel de Raney en tant que catalyseur.
La réduction peut être effectuée par exemple à température ambiante et à pression atmosphérique dans un solvant inerte, par exemple l'éthanol, le méthanol ou Le diméthylformamide, en présence de
paLLadium à 10 % sur charbon.
La formylation d'un composé de formule (V) peut être effectuée par exemple avec l'anhydride mixte de l'acide formique et de L'acide acétique, facultativement en présence d'une amine
tertiaire teLLe que la pyridine, La triéthylamine ou la diméthyl-
aniline, comme décrit par exemple dans Le brevet britannique n 1 061 639; ou avec le N-formylimidazole obtenu à partir du carbonylimidazole et de l'acide formique comme décrit par exemple dans J. Org. Chem. (1985) 50 3774-3779; ou à l'aide du formamide
et du formiate d'éthyle comme décrit par exemple dans Gazz. Chim.
Ital. 99, 632 (1967).
La réaction entre un composé de formule (V) et un composé de formule (VI) est de préférence effectuée en présence d'un solvant et également, de préférence, avec un excès du composé de formule (VI), par exemple avec environ 1,1 à 2 moles du composé (VI) pour I mole du composé (V). Le solvant est de préférence
un solvant organique inerte choisi par exemple parmi les dialkyl-
sulfoxydes tels que Le diméthylsulfoxyde, les dialkylamides d'acides aliphatiques tels que le diméthylformamide ou le diméthylacétamide, le triamide de l'acide phosphorique ou l'hexaméthylphosphoramide ou
encore, par exemple, le dioxanne ou le diméthoxyéthane. Le diméthyl-
formamide (DMF) est le solvant le plus apprécié. La température de réaction peut aller de -10 à 25 C environ; la température de 0 C
est particulièrement appréciée.
La durée nécessaire pour la réaction peut varier
dans l'intervalle d'environ 0,5 à 6 heures.
De même, la réaction entre un composé de formule (V) et un composé de formule (VII) est de préférence effectuée en présence d'un solvant et également, de préférence, à l'aide d'un excès du composé de formule (VII), par exemple avec environ 1,1 à 2 moles du composé (VII) par mole du composé (V). Le solvant est de préférence un solvant organique inerte choisi parmi les dialkylsuLfoxydes tels que Le diméthyLsulfoxyde, les dialkylamides d'acides aliphatiques tels que le diméthylformamide, les amines hétérocycliques telles que la pyridine, les alcools aliphatiques et également l'eau.
Le DMF est particulièrement apprécié en tant que solvant.
La température de réaction peut aller d'environ -50 à +50 C. La durée nécessaire pour la réaction peut varier dans
l'intervaLLe approximatif de 0,5 à 24 heures.
Lorsque, dans le composé de formule (VIII), X représente un groupe halogénométhyle, il s'agit de préférence d'un groupe
chlorométhyle ou bromométhyle.
La réaction entre un composé de formule (V) et un composé de formuLe (VIII) est de préférence effectuée en présence d'un solvant et également, de préférence, avec un excès du composé de formule (VIII), par exemple d'environ 25 à 50 moles du composé (VIII) par mole du composé (V). Le solvant peut consister par exemple en l'eau, un alcool aliphatique tel que le méthanol ou l'éthanol, un acide carboxylique aliphatique tel que l'acide
acétique, un dialkylamide d'acide aliphatique tel que le diméthyl-
formamide, ou un dialkylsulfoxyde tel que le diméthylsuLfoxyde, le dioxanne ou le diméthoxyéthane. Le méthanol constitue un solvant
particulièrement apprécié.
La température de réaction peut aller de -20 à +25 C
environ.
La durée nécessaire pour la réaction peut varier dans
l'intervalle approximatif de 2 à 48 heures.
La transformation d'un composé de formule (IX) en un R6 composé de formule (I) dans laquelle R représente le groupe -N R? dans lequel R6 et R7 ont les significations indiquées ci-dessus, peut être effectuée par des réactions courantes dans la chimie organique. Ainsi par exemple, on peut faire réagir un composé de formule (IX) dans laquelle chacun des symboles X représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C2, avec un agent halogénant tel que par exemple un halogéne tel que le chlore ou le brome ou un halogénure de thionyle tel que le chlorure de thionyle, ce qui donne un composé de formule (I) dans laquelle R représente un groupe - N, dans lequel chacun des symboles R6 et R7 représente un groupe alkyle en C2-C4 substitué en position 2 par un halogène
tel que le chlore ou le brome.
De même, on peut faire réagir un composé de formule (IX) dans laquelle X représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C2 avec un acide sulfonique de formule R8SO3H, dans laquelle R8 a les significations indiquées ci-dessus ou bien, mieux encore, avec un dérivé réactif d'un tel acide, par exemple un halogénure de sulfonyle correspondant tel que le chlorure, ou un anhydride; on obtient un /R6 composé de formule (I) dans laquelle R représente un groupe -N R7 dans lequel chacun des symboles R6 et R7 représente un groupe alkyle en C2-C4 substitué en position 2 par un groupe -0-S02R8,
dans lequel R8 a les significations indiquées ci-dessus.
D'autre part, on peut faire réagir un composé de formule (IX) dans laquelle chacun des symboles X représente un groupe halogénométhyle, par exemple chlorométhyle ou bromométhyle, avec une base, ce qui donne un composé de formule (I) dans laquelle /R6 R représente un groupe -N, dans lequel chacun des symboles R6
et R7 représente un groupe oxiranne-méthyle.
La base peut consister soit en une base minérale telle que, par exemple, un hydroxyde de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium ou un hydroxyde de métal alcalino-terreux, par exemple de calcium ou de magnésium, soit une base organique telle que par exemple une amine aliphatique comme la triméthylamine ou une amine hétérocyclique comme la pyridine, la pipéridine, la
morpholine ou la méthylmorpholine.
D'autres composés de formule (I) dans laquelle R /R6 représente un groupe -N peuvent être préparés à partir d'un R7 composé de formule (IX) par des réactions bien connues en chimie
organique et selon des modes opératoires connus.
Les modifications du groupe R2. d'un composé de formule (I) sujet ou non aux restrictions indiquées ci-dessus,
en vue d'obtenir un composé de formule (I) dans lequeL le substi-
tuant R2 est différent, peuvent être effectuées selon des modes
opératoires connus.
Parmi ces modifications, on citera par exemple: (a') dans un substituant R2 consistant en un groupe alkyle en C1-C6 NH terminé par un groupe amidino (-C), on convertit le NH2 groupe amidino en un hétérocycle, par exemple un cycle
N N
2-imidazole (t 3 ou 2-imidazoline ou en un
N N
I I
H H
groupe carboxy; (b') dans un substituant R2 consistant en un groupe alkyle en C1-C6 se terminant par un groupe -COOH, on peut convertir le groupe -COOH en groupe -CH20H; et (c') dans un substituant R2 consistant en un groupe alkyle en C1-C6 terminé par un groupe hydroxy libre, on peut convertir le
groupe hydroxy libre en un groupe hydroxy glucosylé.
Pour ce qui concerne les modifications mentionnées ci-dessus sous (a'), la conversion du groupe amidino en le cycle 2-imidazole peut être effectuée par exemple par réaction avec le diméthylacétal de l'aminoacétaldéhyde selon un mode opératoire connu, cependant qu'on peut utiliser par exemple l'éthylènediamine pour convertir le groupe amidino en un cycle 2-imidazoline; la conversion en d'autres hétérocycles peut être réalisée de la même manière par
des procédés connus.
L'hydrolyse basique, par exemple par l'hydroxyde de sodium dans le méthanol à la température du reflux, peut être utilisée par exemple pour convertir le groupe amidino en un groupe carboxy. -5 La transformation du groupe carboxy en un groupe -CH20H dont il a été question en (b') cidessus peut être réalisée par exemple par réduction selon un mode opératoire classique, par
exemple en utilisant NaBH4 en tant qu'agent réducteur.
On peut observer des modes opératoires classiques d'éthérification pour convertir le groupe hydroxy libre en un
groupe hydroxy glucosylé comme mentionné en (c') ci-dessus.
Naturellement, les diverses modifications du substi-
tuant R2 dont il a été question ci-dessus peuvent être effectuées en l'absence de groupes gênants sur le reste de la molécule de formule (I). Sinon, il faut d'abord protéger les groupes gênants existants puis Les réintroduire, de ta manière habituelle, après
la modification sur R2.
La salification d'un composé de formule (I) et la préparation d'un composé libre à partir d'un sel peuvent être
réalisées selon des modes opératoires connus.
On peut également observer des modes opératoires classiques, par exemple la cristallisation fractionnée et la chromatographie, pour séparer lorsqu'on le désire un méLange
d'isomères de formule (I) en les isomères individuels.
Les composés de formule (II) peuvent être obtenus par des modes opératoires connus, par exemple ceux décrits pour
la préparation de dérivés de la distamycine dans Gazz. Chim.
Ital. 97 1110 (1967).
Ainsi par exemple, en particulier, on peut obtenir un composé de formule (II) dans laquelle q est égal à 1 en réduisant un composé de formule (X): 02N-O
N CONH-R (X)
R1
dans laquelle R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus.
On peut obtenir un composé de formule (II) dans laquelle q est égal à 2 en faisant réagir un composé de formule (II) dans laquelle q est égal à I avec un composé de formule (III) ci-dessus, ce qui donne un composé de formule (XI): 02N1U3l __CO2ONH c(XI)
R. CONH-R
1 R1
dans laquelle R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus,
qui est Lui-même soumis à réduction.
De manière analogue, en soumettant un composé de formule (II) dans laquelLe q est égal à 2 ou respectivement 3 ou 4, à la même réaction que ci-dessus avec un composé (III), suivie d'une réduction, on obtient un composé correspondant de formule (II)
dans laquelle q est égal respectivement à 3, 4 ou 5.
La réduction des dérivés nitrés, par exemple des composés (X) et (XI) cidessus, peut être effectuée comme indiqué
plus haut pour la réduction des composés (IV).
Les conditions de la réaction entre les composés (II)
et les composés (III) ont déjà été décrites plus haut.
Les composés de formule (III) sont connus ou peuvent
être préparés par des procédés connus à partir de composés connus.
Les composés de formule (IV) peuvent être obtenus par
réaction entre les composés (II) et Les composés (III).
Les composés de formule (V) peuvent être obtenus par
réduction des composés (IV).
Les composés de formule (VI) sont connus et peuvent être préparés par exemple comme décrit dans J. Med. Chem. (1982),
, 178-182.
Les composés de formule (VII) et (VIII) sont connus également ou peuvent être préparés par des procédés connus à partir de composés connus. En particulier, par exemple, les composés de formule (VII) existent dans le commerce ou peuvent être préparés par activation des dérivés carboxylés apparentés, selon un mode
opératoire classique.
Les composés (VIII) existent en général dans le commerce. Les composés de formule (X) peuvent être obtenus en faisant réagir un composé de formule (III) avec un composé de formule (XII)
R2-NH2 (XII)
dans laquelle R2 a les significations indiquées ci-dessus, selon par exemple les conditions habituelles décrites en chimie organique
pour l'acylation des amines.
Les composés de formule (XII) sont connus ou existent
dans le commerce.
Comme on l'a déjà signalé, l'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant un composé
de formule (IA) ci-dessus en tant que substance active.
Une classe particulière de compositions selon l'inven-
tion (qu'on appellera ci-après classe C) consiste en les compositions pharmaceutiques comprenant un véhicule et/ou diluant acceptable pour l'usage pharmaceutique et, en tant que substance active, un composé de formule (IA) ci-dessus dans laquelle, tenu compte de la restriction mentionnée ci-dessus sous (i), n est égal à O ou représente un nombre de I à 4; R représente a) -NHR3, R3 représentant: a') -CON(NO)R4, R4 représentant un groupe alkyle en C1-C4 non substitué ou substitué par un halogène; ou bien b') -CO(CH2)m-R5, R5 représentant un halogène, un groupe oxirannyle, méthyloxirannyle, aziridinyle, cyclopropyle ou un reste de cétone ou lactone alicyclique a,5-insaturée, et m est égal à O ou représente un nombre de 1 à 4; ou bien "R6 b) -N,R6 et R7 étant identiques et représentant
R7
chacun un groupe oxiranne-méthyle, aziridine-méthyle ou aLkyle en C2-C4 substitué en position 2 par un halogène ou par un groupe -OS02R8 dans lequel R8 représente un groupe alkyle en C1-C4 ou phényle, ou bien L'un des symboles R6 et R7 représente l'hydrogène et l'autre a l'une des significations qu'on vient de donner; chacun des symboles R1 représente, indépendamment des autres, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4; R2 représente un groupe aLkyle en C1-C6 terminé par un motif basique ou acide ou par un groupe hydroxy libre ou glucosylé,
ou un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique d'un tel composé.
Dans cette classe, les significations préférées pour les divers symboles sont les mêmes que celtes indiquées précédemment
en référence aux formules (I) et (IA).
Un groupe préféré de composés de formule (IA) dans Le cadre de la classe C ci-dessus consiste en les composés de formule (IA) dans laquelle, tenu compte de la restriction mentionnée
ci-dessus sous (i), -
nest égaL à 0, 1 ou 2; R représente a) -NHR3, R3 représentant: a') CON(NO)R4, R4 étant un groupe alkyte en Cl-C4 substitué par un halogène, ou bien b) -CO(CH2)m-R, R5 représentant un halogène, un groupe oxirannyle, 1-aziridinyle, cyclopropyle ou un reste de lactone alicyclique m,Oinsaturée, et m est égaL à O, 1 ou 2; ou bien /R6 b) -N, R6 et R7 étant identiques et représentant
R
chacun un groupe oxiranne-méthyle, 1-aziridine-
méthyle ou un groupe alkyle en C2-C4 substitué en position 2 par un halogène ou par un groupe -0S02R8, dans lequel R8 représente un groupe alkyle en C1-C4; chacun des symboles R1 représente, indépendamment des autres, un groupe alkyle en C1-C4; R2 représente un groupe alkyle en C1C6 terminé par un motif basique, et leurs sels d'acides acceptables pour l'usage pharmaceutique,
en particulier de l'acide chlorhydrique.
Dans le groupe préféré de composés dont il a été question ci-dessus, un groupe alkyle en C1-C4 représenté par R4
est de préférence un groupe méthyleou éthyle; un atome d'halo-
gène est de préférence un atome de chlore; un reste de lactone alicyclique a,O-insaturée est de préférence un groupe / 0; o un groupe alkyle en C2-C4 représenté par R6/R7 est de préférence un groupe éthyle; lorsque R6 et R7 représentent des groupes alkyles en C2-C4 substitués en position 2 par un halogène, il s'agit de préférence de groupes 2- chloréthyle; lorsque R6 et R7 représentent des groupes alkyles en C2-C4 substitués en position 2 par un groupe -0S02R8 dans lequel R8 représente un groupe alkyle
en C1-C4, il s'agit de préférence de groupes méthanesulfonyloxy-
éthyle; un groupe alkyle en C1-C4 représenté par R1 est de préférence un groupe méthyle; dans le substituant R2, le groupe alkyle en C1-C6 est de préférence un groupe alkyle en C1-C4, plus spécialement éthyle ou npropyle, et le motif basique terminal est de préférence un groupe amino; mono- ou di-(alkyle en C1-C6)amino; amidino; CH3 un groupe -N=N-N; ou un hétérocycle contenant de l'azote;
CH3
les significations les plus appréciées pour R2 sont celles qui ont
/ CH3
été données ci-dessus, en particulier -(CH2)p -N et 2 p 'lC
10 NH
et -(CH2)p-C N dans lesquels p est un nombre de 1 à 4, plus NH2
particulièrement 2 ou 3.
Parmi les composés particuliers de formule (IA) les plus appréciés dans le cadre de la classe C ci-dessus, on citera entre autres ceux qui ont été mentionnés ci-dessus comme préférés pour la cLasse A, spécialement sous la forme de sels de L'acide chlorhydrique. Une classe particulière de compositions selon l'invention (ci-après classe D) consiste en les compositions pharmaceutiques comprenant un véhicule et/ou diluant acceptable pour l'usage pharmaceutique et, en tant que substance active, un composé de formule (IA) ci-dessus, dans laquelle, tenu compte de la restriction mentionnée ci-dessus sous (iv), n est égal à O ou représente un nombre de 1 à 4;
R représente -NO2, -NH2 ou -NH-CHO; chacun des symboles R1 repré-
sente, indépendamment des autres, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1C4; R2 représente un groupe alkyle en Cl-C6 terminé par un motif basique ou acide ou par un groupe hydroxy libre ou glucosyLé;
ou un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique d'un tel composé.
Dans la classe D ci-dessus, les significations préférées pour les divers symboles sont Les mêmes que celles qui ont été
indiquées ci-dessus en référence aux formules (I) et (IA).
Un groupe préféré de composés de formule (I) dans le cadre de ladite classe D consiste en les composés de formule (IA) dans laquelle n est égal à O ou représente un nombre de I à 4; R représente -NO2, -NH2 ou - NHCHO; chacun des symboles R1 représente, indépendamment des autres, un groupe alkyle en C1-C4; R2 représente un groupe alkyle en C1-C6 terminé par un substituant choisi dans le groupe consistant en les groupes amino; monoet /CH3 /3 di(alkyle en C1-C6)amino; Le groupe -N=N-N; un hétérocycle
CH3
contenant de l'azote; -COOH; -CH2-OH; et -CH2-O-D, D étant un reste de sucre ou d'amino-sucre,
et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique.
Dans le groupe préféré de composés ci-dessus, un groupe alkyle en C1-C4 représenté par R1 est de préférence un groupe méthyle, et le groupe alkyle en C1-C6 du substituant R2 est de préférence un groupe alkyle en C1-C4, en particulier éthyle ou n-propyle. Parmi les groupes R2 les plus appréciés, on citera: CH (CH2 NpCNZ) -(CH2)p-N -CCHH2)Np-C; -(CH2)P-C - (CH2)p-CD;
3 1"
H H H
Nh. -(CH2)p-C);, -(CH2)p-C00H; -(CH2)p-CH20H et -(CH2)p-CH2-0-D; dans lesquels p est un nombre de 1 à 4, spécialement 2 ou 3, et
D a la signification indiquée ci-dessus.
Comme exemples de composés particuliers de formule (IA)
contenus en tant que substance active dans les compositions pharma-
ceutiques de la classe D ci-dessus, on citera les suivants:
3-EN-méthyl-4-(N-méthyl-4-nit ropyrro le-2-carboxami do) pyrro le-2-
carboxamido]propyldiméthylamine;
3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-nitropyrrole-2-carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-nitropyrrole-
2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamidolpyrrole-
2-carboxamido]propyldiméthylamine;
3-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-
nitropyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxa-
mido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthyl-
amine;
3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-
EN-méthyl-4-nitropyrrole-2-carboxamido]pyrrote-2-carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
pyrrole-2-çarboxamido]propyldiméthylamine;
3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-aminopyrrole-
2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-
2-carboxamido]propyldiméthylamine;
3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-aminopyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-
carboxamido]propyldiméthylamine;
3-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-aminopyrrole-2-carboxamido)-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthyLamine;
3-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyL-4-
aminopyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-[N-méthyL-4-
[N-méthyl-4-aminopyrrole-2-carboxamido]pyrroLe-2-carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
3-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-formylaminopyrrole-2-carboxamido]pyrroLe-
2-carboxamido]propyldiméthylamine;
3-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-formylaminopyrrole-2-carboxa-
mido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-formylaminopyrrole-
2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrroLe-
2-carboxamido]propyldiméthylamine;
3-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-
formylaminopyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyl-
diméthylamine;
3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthym-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-
EN-méthyl-4-formylaminopyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
B-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-(4-formylamino)pyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]éthyl-
[2-imidazole];
B-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-formylaminopyrroLe-2-carboxa-
mido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]éthyL-[2-(2-
imidazoline)];
B-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-formylaminopyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]éthyL-
[2-(3,4,5,6-tétrahydropyrimidine)];
B-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-formylaminopyrrole-2-carboxa-
mido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]éthyl-[2-(4,5-
dihydro)oxazole];
acide 1-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-formylaminopyrrole-
2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propionique;
alcool 5-[N-méthyL-4-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-formylaminopyrrole-
2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propylique; 3EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-formylaminopyrrole-2-carboxa-
mido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propane-1-[(3-
amino-2,3,6-tridésoxy-a-L-lyxo-hexapyrannosyl)oxy]trifluoroacétate
et lorsqu'il y a lieu, leurs sels acceptables pour l'usage pharma-
ceutique, spécialement les chlorhydrates.
Les composés de formule (IA), principe actif des compositions pharmaceutiques selon l'invention, peuvent être préparés par des procédés connus, par exemple ceux décrits dans les brevets britanniques 1 009 797 et 1 061 639, ainsi que par les
procédés décrits ci-dessus dans la présente demande pour la prépa-
ration des composés de formule (I).
Les composés selon l'invention répondant à la formule (IA) peuvent être utiles en tant qu'agents anti-viraux
et anti-néoplastiques.
Ils ont par exemple une efficacité remarquable dans l'inhibition de l'activité reproductrice de virus pathogènes et
* de protection des cellules des tissus contre les infections virales.
Ainsi par exemple, ils sont actifs contre les virus à ADN tels que par exemple les virus de l'herpès, par exemple herpès simplex et herpès zoster, et les adénovirus, ainsi que contre les rétrovirus tels que par exemple les virus des sarcomes, par exemple le virus du sarcome murin et les virus des leucémies, par exemple le virus de la leucémie de Friend. Ainsi par exemple, on a soumis des virus de l'herpès, coxsackie et des virus syncytiaux respiratoires à des essais en milieu liquide de la manière suivante: on a réparti des dilutions en série de deux fois des composés, de à 1,5 mcg/ml, à raison de 0,1 ml/coupelle, avec deux coupelles par dilution, dans des microplaques à 96 coupelles pour culture
de tissus.
On a immédiatement ajouté à raison de 0,1 ml/coupelle des suspensions de cellules (2 x 105 cellules/ml), non infectées, pour contrôle de la cytotoxicité, ou infectées par environ x 10-3 TCID50 de virus/celluLes. Après 3 à 5 jours d'incubation à 37 C avec 5 Z de C02, on a examiné les cultures de cellules au microscope et déterminé la dose maximale tolérée (MxTD) et la con-
centration minimale inhibitrice (MIC). La MxTD est la concentration maximale du composé permettant une croissance de monocouches
semblable à cettlle des témoins par la densité et la morphologie.
La MIC est La concentration minimale provoquant une diminution de
l'effet cytopathique comparativement aux témoins infectés.
Les composés ont été considérés comme actifs lorsque
leur indice d'activité calculé par le rapport MxTD/MIC était > 2.
Ainsi par exemple, pour le composé selon l'invention
3-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-nitropyrrole-
2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-
2-carboxamido]propyldiméthylamine (code intérieur FCE 24558) dans des essais in vitro, on a trouvé un indice d'activité d'environ 8 sur des cellules Hep n 2 infectées par herpès simplex et d'environ 4 sur des cellules Hep n 2 infectées par coxsackie B. Pour la distamycine A, les mêmes essais indiquent un indice d'activité d'environ 4 sur les cellules Hep n 2 infectées par herpès simplex et un indice d'activité < I sur les cellules Hep n 2 infectées par coxsackie B. Les composés de formule (IA) selon l'invention ont également des propriétés cytostatiques à l'égard des cellules tumorales de sorte qu'on peut les utiliser par exemple pour inhiber la croissance de tumeurs variées telles que, par exemple, les carcinomes, par exemple carcinome mammaire, le carcinome du poumon, le carcinome de la vessie, le carcinome du colon, les tumeurs ovariennes et endométriques. Parmi les autres néoplasies dans lesquelles les composés selon l'invention trouvent des applications, on citera par exemple les sarcomes, par exemple les sarcomes de tissu mou et des os, et les états malins hématologiques, par exemple
les leucémies.
Les composés selon l'invention peuvent être administrés par les voies usuelles, par exemple par voie parentérale, par exemple par injection ou perfusion intraveineuse, par voie intramusculaire,
sous-cutanée, en application topique ou par voie orale.
Le dosage dépend de l'âge, du poids et de l'état du
patient et de la voie d'administration.
Ainsi par exemple, un dosage approprié pour l'adminis-
tration à des humains adultes peut aller d'environ 0,1 à 100 mg par dose I à 4 fois par jour.
Comme on l'a déjà signalé, les compositions pharma-
ceutiques selon l'invention contiennent un composé de formule (IA) en tant que substance active, en association avec un ou plusieurs
excipients acceptables pour l'usage pharmaceutique.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont habituellement préparées par des modes opératoires classiques
et sont administrées sous une forme pharmaceutique appropriée.
Ainsi par exemple, des solutions pour injection ou perfusion intraveineuses peuvent contenir en tant que véhicules par exemple de l'eau stérile ou de préférence, elles peuvent être
sous la forme de solutions aqueuses salines isotoniques stériles.
Les suspensions ou solutions pour injection intra-
musculaire peuvent contenir, avec le composé actif, un véhicule acceptable pour l'usage pharmaceutique, par exemple de l'eau stérile, de l'huile d'olive, de l'oléate d'éthyle, des glycols, par exemple du propylèneglycol, et, si on le désire, une proportion
appropriée de chlorhydrate de lidocaine.
Dans les formes pour applications topiques, par exemple les crèmes, les lotions ou les pâtes à utiliser dans les traitements dermatologiques, la substance active peut être mélangée avec des
excipients oléagineux ou émulsifiants classiques.
Les formes solides pour administration orale, par exemple les comprimés et capsules, peuvent contenir, avec le composé actif, des diluants, par exemple du lactose, du dextrose, du saccharose, de la cellulose, de l'amidon de mais ou de la fécule de pomme de terre; des lubrifiants, par exemple de la silice, du talc, de l'acide stéarique, du stéarate de magnésium ou de calcium et/ou des polyéthylèneglycols; des liants, par exemple
des amidons, des gommes arabiques, de la gélatine, de la méthyl-
cellulose, de la carboxyméthylcellulose, de la polyvinylpyrrolidone; des agents désagrégeants, par exemple un amidon,de l'acide alginique, des aLginates, de l'amidon-glycolate de sodium; des méLanges effervescents; des colorants; des agents édulcorants; des agents
mouillants, par exemple la lécithine, Les polysorbates, les LauryL-
sulfates; et, d'une manière générale, des substances non toxiques et inactives du point de vue pharmacologique qu'on utilise couramment
dans les compositions pharmaceutiques. Ces compositions pharmaceu-
tiques peuvent être préparées de manière connue, par exemple par mélange, mise en granulés, mise en comprimés, revêtement par du
sucre ou application d'une pellicule de revêtement.
L'invention comprend également un procédé pour préparer une composition pharmaceutique telle que décrite ci-dessus, ce procédé consistant à combiner une proportion efficace de la substance active de formule (IA) avec un véhicule et/ou diluant acceptable
pour l'usage pharmaceutique.
En outre, et conformément à l'invention, on a trouvé un procédé pour traiter les infections virales et les tumeurs chez un patient nécessitant un tel traitement, ce procédé consistant à
administrer audit patient une composition selon l'invention.
Les abréviations DMSO, THF, CDI, DMF, DCC, DCU et ACOH utilisées ci-après représentent respectivement le diméthylsulfoxyde, le tétrahydrofuranne, le carbonyldiimidazole, le diméthylformamide,
le dicyclohexylcarbodiimide, la dicyclohexylurée et l'acide acétique.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans
toutefois en limiter son cadre.
Exemple 1
A une solution aqueuse de N,N-diméthylaminopropylamine (2,03 g dans 40 ml d'eau) et de bicarbonate de sodium (3,36 g) on ajoute à température ambiante sous agitation une solution de 4 g de chlorure de l'acide Nméthyl-4-nitropyrrole-2-carboxylique dans 5 ml de benzène. On agite le mélange pendant 2 h à température ambiante, on sature de chlorure de sodium et on extrait par deux fois 50 ml de benzène. On concentre les extraits organiques séchés sous vide et on fait cristalliser le résidu dans l'éther de pétrole
Léger; rendement; 3,5 g de 3-EN-méthyl-4-nitropyrrole-2-carboxa-
mido]propyldiméthylamine pure, aiguilles blanches fondant à 118-120 C.
RMN (DMSO-d6): ô 1,60 (2H, m); 2,12 (6H, s); 3,23 (2H, t); 3,20 (2H, m); 3,88 (3H, s); 7,37 (1H, d);
8,08 (1H, dl); 8,35 (1H, ti).
Exemple 2
On dissout 3,4 g du composé de l'exemple I dans 40 ml d'éthanol et 20 mi d'acide chlorhydrique dilué et on réduit sur un
catalyseur à 5 % de palladium sur charbon sous une pression d'hydro-
gène de 3,5 bar dans un appareil de Parr. On ajoute 20 ml d'eau et on filtre le catalyseur. On concentre la solution et on redissout le résidu dans 40 ml d'eau. On ajoute 4 g de bicarbonate de sodium
puis une solution de 2,8 g du chlorure de l'acide N-méthyl-4-
nitropyrrole-2-carboxylique dans 20 ml de benzène. On agite le mélange pendant 2 h environ à température ambiante puis on extrait par le chloroforme. On concentre les extraits organiques séchés sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (chtoroforme/éthanol à 95 %/ NH40H, 75:25:0,6); on obtient 4,7 g
de 3-EN-méthyl-4-(N-méthyl-4-nitropyrrole-2-carboxamido)pyrrole-
2-carboxamido]propyldiméthylamine à l'état de substance solide
jaune fondant à 178-180 C.
RMN (CDCl3) ô: 1,74 (2H, m); 2,30 (6H, s); 2,49 (2H, t); 3,44 (2H, m); 3, 88 (3H, s); 3,99 (3H, s); 6,58 (1H, d); 7,21 (1H, d); 7,38 (1H, d);
7,6 (1H, l); 8,80 (1H, sI).
Par un mode opératoire analogue, on a pu obtenir les composés suivants: 3EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-nitropyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine fondant à 175 C (décomposition); RMN (DMSO-d6) ô: 1,63 (2H, m); 2,22 (6H, s); 2,38 (2H, t) ; 3,16 (2H, dt); 3,80 (3H, s); 3,85 (3H, s); 3,87 (3H, s); 3,97 (3H, s); 6,80-7,30 (6H, m); 7,59 (1H, d); 8,04 (1H, t); 8,16 (1H, d); 9,84 (1H, si) ; 9,95 (1H, sI); 10,26 (1H, sI);
3-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-E[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-nitropyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-
2-carboxamido]propyldiméthylamine, fondant à 195 C (décomposition).; RMN (DMSO-d6) 6: 1,64 (2H, m); 2,13 (6H, s); 2,27 (2H, t); 3,20 (2H, dt); 3, 80 (3H, s); 3,85 (3H, s); 3,88 (3H, s); 3,98 (3H, s); 6,82 (1H, d); 7,04 (2H, m); 7,18 (1H, d); 7,26 (2H, d); 7,58 (1H, d); 8,18 (1H, d); 8,02 (1H, t); 9,86 (1H, s); 9,94 (1H, s); 10,25 (1H, s);
chLorhydrate de 0-[N-méthyL-4-EN-méthyL-4-nitropyrrole-2-carboxa-
mido]pyrroLe-2-carboxamido]propionamidine;
chtorhydrate de g-[N-méthyL-4-[N-méthyL-4-[N-méthyL-4-nitropyrroLe-
Z-carboxamido]pyrrole-2-carboxamidoapyrroLe-2-carboxamido]propio-
namidine;
chlorhydrate de 0-[N-méthyL-4-EN-méthyt-4-EN-méthyl-4-[N-méthyt-4-
nitropyrroLe-2-carboxamido]pyrroLe-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxa-
mido]pyrrote-2-carboxamido]propionamidine.
ExempLe 3
On hydrogène 900 mg de chlorhydrate de g-[N-méthyL-4-
[N-méthyL-4-nitropyrroLe-2-carboxamido]pyrroLe-2-carboxamido3pro-
pionamidine, en solution dans 150 mL d'éthanoL, 75 mL d'eau et 9 ml d'HCL 2N à L'appareit de Parr pendant 45 min par L'hydrogène sous une pression de 3,1 bar à température ambiante sur un cataLyseur à 10 Z de paLLadium sur charbon. On fiLtre Le catalyseur et on évapore Le fiLtrat sous vide; on obtient 930 mg du dichtorhydrate
de @-[N-méthyL-4-EN-méthyL-4-aminopyrroLe-2-carboxamido]pyrroLe-
2-carboxamido]propionamidine brut. On redissout Le résidu dans 60 mL d'alcooL méthyLique, on refroidit à -200C et on chauffe avec 12 mL d'oxyde d'éthyLène. Au bout de 15 min, on Laisse monter en température puis on abandonne Le méLange à température ambiante pendant La nuit. On évapore La soLution à sec; après chromatographie
sur SiO2 Lavé par HCL, on obtient 800 mg de chlorhydrate de 0-[N-
méthyl-4-EN-méthyL-4-[N,N-bis-(2-hydroxyéthyLamino)]pyrrole-2-
carboxamido]pyrroLe-2-carboxamido]propionamidine pur; spectre de masse: m/e 419 (M+); 420 (M++1); RMN de 1H (diméthyL-d6 sulfoxyde) 6: 2,63 (2H, t); 2,90-3,80 (10H, m); 4,55 (2H, L); 6,30 (1H, d); 6,52 (1H, d); 6,92 (1H, d); 7,12 (1H, d); 8,20 (1H, t); 8,70 (2H, sL); 9,01 (2H, sL); 9,63 (1H, s); f U.V. (EtOH 95 %) m: 245, f = 16 352 max Amax 292, = 15 070 Par un mode opératoire analogue, on a pu obtenir les composés suivants: chlorhydrate de N-déformyl-N-[N-méthyl-4-[N,N-bis(2-hydroxyéthyl- amino)] pyrrole-2-carboxamido]distamycine A;
chlorhydrate de 3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N,N-bis(2-hydroxyéthyl-
amino)]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthyl-
amine;
chlorhydrate de 3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN,N-bis-
(2-hydroxyéthylamino)]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
chlorhydrate de 3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-
EN,N-bis(2-hydroxyéthylamino)]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyL-
diméthylamine.
Exemple 4
On refroidit au bain de glace sous agitation une
solution de 717 mg de chlorhydrate de 0-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-
EN,N-bis(2-hydroxyéthylamino)]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-
carboxamido]propionamidine dans 10 ml de pyridine sèche et on traite en atmosphère d'azote par 2,7 ml d'une solution 1,27 M de chlorure de méthanesulfonyle dans la pyridine en agitant à 5 C pendant min. On arrête la réaction par de l'alcool méthylique et on laisse revenir à température ambiante puis on évapore à sec. On chromatographie le produit brut sur de la silice; on obtient 440 mg
de chlorhydrate de 1-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN,N-bis(2-chloréthyl-
amino)]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propionamidine. RMN de 1H (diméthyl-d6 sulfoxyde) ô: 2,63 (2H, t); 3,30-3,80 (10H, m); 3,78 (3H, s); 3,81 (3H, s); 6,42 (1H, d); 6,55 (1H, d); 6,92 (1H, d); 7,17 (1H, d); 8,20 (1H, t); 8,70 (2H, sI); 9,02 (2H, sI); 9,68 (1H, s); U.V. (EtOH 95 %) : >max 245, E = 17 373;
Amax 293, 6 = 15 450.
On a pu obtenir par un mode opératoire analogue les composés suivants:
chlorhydrate de 1-EN-méthyL-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN,N-bis-
(2-chloroéthylamino)]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]propionamidine;
chlorhydrate de N-déformyl-N-EN-méthyl-4-[N,N-bis(2-chloroéthyl-
amino)]pyrrole-2-carboxamido]distamycine A; RMN (DMSO-d6) ô: 2,63 (2H, t); 3,20-3,9 (10H, m); 3,80-3,85 (3H, s); 6,46 (1H, d); 6,58 (1H, d); 6,90-7, 30 (6H, m); 8,20 (1H, t); 8,73 (2H, l); 9,00 (2H, l); 9,70 (1H, si); 9,90 (2H, s);
chlorhydrate de N-déformyl-N-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N,N-bis-
(2-chloroéthylamino)]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
distamycine A;
chlorhydrate de N-déformyl-N-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-
[N,N-bis(2-chloroéthylamino)]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]distamycine A;
chlorhydrate de 3-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN,N-bis(2-chloroéthyl-
amino)]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthyl-
amine;
chlorhydrate de 3-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN,N-bis-
(2-chloroéthylamino)]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
chlorhydrate de 3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-
[N,N-bis(2-chloroéthylamino)]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyl-
diméthylamine. ExemDle 5 A une solution refroidie à la glace de 0,404 g de
dichlorhydrate de 3-EN-méthyL-4-(N-méthyl-4-aminopyrrole-2-
carboxamido)pyrrole-2-carboxamido]propionamidine dans 5 ml de DMF et 320 mg de 2,4,5-trichlorophényl-N-méthyl-N-nitrosocarbamate [préparé comme décrit dans J. Med. Chem. 25, 178 (1982)], on
ajoute goutte à goutte une solution de 0,164 ml de diisopropyl-
éthylamine dans 8 ml de DMF. On agite la solution pendant 1 h à 0 C.
On concentre le mélange de réaction sous vide et on purifie le
2 5 8 5 0 18
résidu par chromatographie sur colonne; rendement: 251 mg de
chlorhydrate de -EN-méthyL-4-EN-méthyl-4-(3-méthyL-3-nitroso-
uréido)pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido3propionamidine. U.V. (EtOH 95 %): Max 241, E = 21 611 max 293, = 28 207 >Amax 293, 28 207 I.R. (KBr): RMN (DMSO-d6) cm1 3500-2800; 2500-2200; 1450; 970; 650 ô: 2,59 (2H, m); 3,15 (3H, s); 3,48 (2H, m); 3,79 (3H, s); 3,85 (3H, s); 7,01-7,31 (4H, m); - 8,61 (2H, l); 8,97 (2H, l); 9,91 (2H, l);
,61 (1H, sl).
On a pu obtenir par un mode opératoire analogue Les composés suivants:
chlorhydrate de 3-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-E3-(2-chloroéthyl)-3-
nitrosouréido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propio-
namidine, RMN (DMSO-d6) ô: 2,61 (2H, t); 3,50 (2H, m); 3,69 (2H, t); 3,81 (3H, s); 3,87 (3H, s); 4,19 (2H, t); 6,90-7,25 (4H, m); 8,19 (1H, t); 8, 55-10,72 (6H, m);
chlorhydrate de 3-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-[3-méthyL-3-nitroso-
uréido]pyrrole-2-carboxamidolpyrrole-2-carboxamido]propyldiméthyL-
amine;
chlorhydrate de 3-[N-méthyl-4-EN-méthyL-4-[3-(2-chloroéthyl)-3-
nitrosouréido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyl-
diméthylamine; RMN (DMSO-d6) 6: 1,84 (2H, m); 2,70 (6H, s); 2,90-3,90 (6H, m) 3,81 (3H, s); 3,87 (3H, s); 4,18 (2H, t); 6,85-7,30 (4H, m); 8,15 (1H, t); 8,93-9,75 (3H, m);
chlorhydrate de 3-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-(3-méthyl-
3-nitrosouréido)pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine; RMN (DMSO-d6) 6: 1,80 (2H, m); 2,53 (6H, s); 2,78 (2H, m); 3,18 (3H, s); 3,20 (2H, m); 3,80 (3H, s); 3, 85 (3H, s); 3,88 (3H, s); 6,85-7,25 (6H, m); 8,10 (1H, t); 9,85-10,70 (3H, m);
chlorhydrate de 3-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-[3-(2-
chLoroéthyl)-3-nitrosouréido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine; RMN (DMS0-d6) ô: 1, 98 (2H, m); 2,65 (6H, s); 2,90 (2H, t); 3,81 (3H, s); 3,87 (3H, s); 3,89 (3H, s); 4,09 (2H, t); 6,85-7,30 (6H, m); 8,12 (1H, t); 9,80-10,8 (3H, m);
chlorhydrate de N-déformyl-N-EN-méthyl-4-(3-méthyl-3-nitrosouréido)-
pyrrole-2-carboxamido]distamycine A;
chlorhydrate de N-déformyt-N-[N-méthyl-4-[3-(2-chloroéthyl)-3-
nitrosouréido]pyrrole-2-carboxamido]distamycine A;
chlorhydrate de 3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-
(3-méthyl-3-nitrosouréido)pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxa-
mido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine; RMN (DMSO-d6) ô: 1,90 (2H, m); 2,73 (6H, s); 3,19 (3H, s); 3,82 (3H, s); 3,84 (3H, s); 3,85 (3H, s); 3,86 (3H, s); 6,90-7,30 (8H, m); 8,13 (1H, t); 9, 88-10,70 (4H, m);
chlorhydrate de 3-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyL-4-
E3-(2-chloroéthyl)-3-nitrosouréido]pyrrote-2-carboxamido]pyrroLe-
2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyl-
diméthylamine; RMN (DMSO-d6/CDCL3) 6: 1,90 (2H, m); 2,60 (6H, s); 2,85 (2H, t); 3,15-4,00 (16H, m); 4,22 (2H, t); 6,80-7,30 (8H, m); 8,00 (1H, t) ; 9,63 (1H, sl); 9,70 (1H, s); 9,77 (1H, s); ,48 (1H, s);
chlorhydrate de 1-[N-méthyL-4-[N-méthyl-4-(oxirannecarboxamido)-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propionamidine;
chtorhydrate de 3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-(oxirannecarboxamido)-
pyrrole-2-carboxamido)pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-(oxirannecarboxamido)pyrrole-
2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyl-
diméthylamine.
Exemple 6
A une solution de 765 mg d'acide (2R,3R)-3-méthyL-
oxiranne-carboxylique dans 20 ml de THF sec, refroidie à -20 C, on ajoute 0,825 ml de N-méthylmorpholine puis 0,920 ml de chLorure de pivaLoyle. On agite La suspension obtenue pendant 20 min à -20 C puis on coule le tout dans une solution refroidie de 2,6 g de
dichLorhydrate de la 3-EN-méthyL-4-EN-méthyL-4-EN-méthyL-4-amino-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine dans 50 ml de DMF et 0,4 g de bicarbonate de sodium. On agite le mélange pendant 30 min à 0 C puis pendant 4 h à température ambiante. On évapore les solvants à sec sous vide et on chromatographie le résidu sur silice (solvant: CHCL3/CH30H/HCl2N,
100:100:1); on obtient 1,4 g du chlorhydrate de 3-[N-méthyl-4-
[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-E3-méthyl-(2R,3R)oxirannecarboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
propyldiméthylamine. RMN (DMSO-d6) 6: 1,25 (3H, d); 3,3 (1H, m); 3,60 (1H, d);
[J = 4,7 Hz (cis)].
On peut obtenir par un mode opératoire analogue les composés suivants:
chlorhydrate de N-déformyl-N-[N-méthyl-4-(oxirannecarboxamido)-
pyrrole-2-carboxamido]distamycine A;
chlorhydrate de 3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-
(oxirannecarboxamido)pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
chlorhydrate de 3-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-(cyclopropylcarboxamido)-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propionamidine;
chlorhydrate de 3-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-(cyclopropylcarboxamido)-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
chlorhydrate de 3-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-(cyclopropyl-
carboxamido)pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-
carboxamido]propyldiméthylamine;
chlorhydrate de N-déformyl-N-[N-méthyl-4-(cyclopropylcarboxamido)-
pyrrole-2-carboxamido]distamycine A;
chlorhydrate de 3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-
(cyclopropylcarboxamido)pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
propyldiméthylamine;
chlorhydrate de 3-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-(3-méthyloxirannecarboxa-
mido)pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propionamidine;
chLorhydrate de 3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-(3-méthytoxirannecarboxa-
mido)pyrroLe-2-carboxamido]pyrroLe-2-carboxamido]propyLdiméthyLamine;
chtorhydrate de 3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyt-4-(3-méthytoxi-
rannecarboxamido)pyrroLe-2-carboxamido]pyrrote-2-carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
chlorhydrate de N-déformyl-N-EN-méthyl-4-(3-méthyloxirannecarboxa-
mido)pyrroLe-2-carboxamido]distamycine A;
chlorhydrate de 3-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyL-4-
(3-méthyloxirannecarboxamido)pyrroLe-2-carboxamido]pyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldi-
méthylamine;
chlorhydrate de f-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-(2-chloroéthylcarboxamido)-
pyrrole-2-carboxamido]pyrroLe-2-carboxamido]propionamidine;
chlorhydrate de 3-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-(2-chloroéthylcarboxamido)-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
chlorhydrate de 3-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-(2-chloro-
éthylcarboxamido)pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]propyLdiméthylamine;
chlorhydrate de N-déformyl-N-[N-méthyl-4-(2-chloroéthylcarboxamido)-
pyrrole-2-carboxamido]distamycine A;
chlorhydrate de 3-[N-méthyl-4-[N-méthyL-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-
(2-chloroéthylcarboxamido)pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxa-
mido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
chlorhydrate de 1-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-[1-(aziridine)carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propionamidine;
chlorhydrate de 3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-[1-(aziridine]carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthyLamine;
chlorhydrate de 3-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-[1-(aziridine)-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido3pyrroLe-2-
carboxamido]propyldiméthylamine;
chlorhydrate de N-déformyl-N-[N-méthyl-4-[1-(aziridine)carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]distamycine A;
chlorhydrate de 3-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-
E[1-(aziridine)carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxa-
mido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrote-2-carboxamido]propyldiméthylamine.
Exemple 7
A une solution de 2,3 g de dichlorhydrate de La
3-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-aminopyrrole-2-carboxamidoJ-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine dans 200 ml d'eau et 1,5 g de bicarbonate de sodium, on ajoute sous agitation à température ambiante une solution de 1,0 g de chlorure de l'acide Nméthyl-4-nitropyrrole-2-carboxylique dans
mi de THF.
On porte Le mélange au reflux sous agitation pendant 2 h. On évapore le mélange de réaction sous vide, on reprend le résidu par l'eau, on règle à pH 13 par NaOH 2N et on extrait par un méLange CHCl3/méthanol, 70:30. On concentre les extraits organiques secs sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (CHCL 3/méthanol/NH40H, 70:30:1); on
obtient 2,6 g de 3-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-
4-nitropyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-
* carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine à l'état de substance solide jaune fondant à 195 C (décomposition); RMN (DMSO-d6) b: 1,64 (2H, m); 2,13 (6H, s); 2,27 (2H, t); 3,20 (2H, dt); 3,80 (3H, s); 3, 85 (3H, s); 3,88 (3H, s); 3,98 (3H, s); 6,82 (1H, d); 7,04 (2H, m); 7,18 (1H, d); 7,26 (2H, d); 7,58 (1H, d); 8,18 (1H, d); 8,02 (1H, t);
9,86 (1H, s); 9,94 (1H, s); 10,25 (1H, s).
On a pu obtenir par un mode opératoire analogue les composés suivants:
3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-
nitropyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxa-
mido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine; RMN (DMSO-d6) ô: 1,68 (2H, m); 2,32 (6H, s); 3,81 (3H, s); 3,88 (9H, sI); 3, 97 (3H, s); 6,8-7,3 (8H, m); 7,60 (1H, d); 8,04 (1H, tl); 8,18 (1H, d); 9, 85-10,27 (4H, l, ss, NH); et
3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-
EN-méthyl-4-nitropyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamidoJpyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine; RMN (DMSO-d6) ô: 1,68 (2H, m); 2,32 (6H, s); 3,81 (3H, s); 3,88 (9H, sI); 3,97 (3H, s); 6,8-7,3 (8H, m); 7,60 (1H, d); 8,04 (1H, tl); 8,18 (1H, d);
9,85-10,27 (4H, L, ss, NH).
Exemple 8
On dissout 800 mg de 3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-
EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-nitropyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyl-
diméthylamine dans un mélange de 70 mL de méthanol, 30 ml d'eau et 3 ml d'HCL 1N et on réduit sur un catalyseur à 10 % de palladium
sur charbon sous une pression d'hydrogène de 3,5 bar.
On filtre le catalyseur, on concentre la solution sous vide et on fait cristalliser le résidu dans un mélange acétate d'éthyLe/éthanoL; on obtient 760 mg du dichlorhydrate de
3-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-aminopyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-
carboxamido]propytdiméthylamine, RMN (DMSO-d6) b: 1,88 (2H, m); 2,72 (6H, s); 3,81 (3H, s); 3,85 (3H, s); 3,86 (3H, s); 3,90 (3H, s); 6,9-7,3 (8H, m); 8,13 (1H, tD); 8,87 (1H, sI);
9,91 (1H, sI); 10,09 (1H, sI); 10,2 (3H, L, MH).
On a pu obtenir par un mode opératoire analogue les composés suivants:
dichlorhydrate de 3-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-aminopyrrole-2-carboxa-
mido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
dichlorhydrate de 3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-aminopyrrole-
2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyl-
diméthylamine;
dichltorhydrate de 3-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-
[N-méthyl-4-aminopyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-
2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyl-
diméthylamine; et
dichlorhydrate de 3-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-
[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-aminopyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-
carboxamido]pyrroLe-2-carboxamido)propyLdiméthylamine.
Exemple 9
On ajoute 150 mg de bicarbonate de sodium à une solution de dichlorhydrate de 3-EN-méthyL-4-EN-méthyl-4-EN-méthyL-
4-[N-méthyl-4-aminopyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine (500 mg dans 25 mL de méthanol anhydre) et on agite la suspension
pendant 1 h à température ambiante.
On refroidit le mélange de réaction à -40 C et on ajoute goutte à goutte en 15 min une solution de N-formylimidazole dans le THF (préparée comme décrit dans JOC (1985), 50 3774-3779 en partant de 1,625 g de CDI, 0,38 ml d'acide formique et 15 ml
de THF anhydre). On laisse la température remonter à 10 C en 60 min. On évapore le mélange
de réaction sous vide et on chromatographie le résidu sur silice; on obtient 460 mg de
chlorhydrate de 3-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-
formylaminopyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine pur à l'état
de substance solide jaune.
RMN (DMSO-d6) ô: 1,90 (2H, m); 2,72 (6H, s); 3,84 (12H, si); 6,8-7,3 (8H, m); 8,12 (1H, tl); 8,13 (1H, d);
9,88 (3H, si); 10,04 (1H, sI).
On a obtenu par un mode opératoire analogue les composés suivants:
dichlorhydrate de 3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-formylaminopyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
dichlorhydrate de 3-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-formyl-
aminopyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxa-
mido]propyldiméthylamine;
chlorhydrate de 3-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-
[N-méthyl-4-formylaminopyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
propyldiméthylamine; et également
chlorhydrate de 3-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-
[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-formylaminopyrrole-2-carboxamido)pyrroLe-
2-carboxamido)pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-
2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthyLamine.
Exemple 10
On traite une solution de 2 g de chlorhydrate de la distamycine A dans 60 ml de méthanol par 0,5 ml de diméthylacétal de l'aminoacétaldéhyde et on laisse reposer à température ambiante
pendant 5 h. On ajoute alors un complément de 10 % de diméthyl-
acétal de l'aminoacétaldéhyde et on porte la solution au reflux pendant 16 h. On élimine le solvant sous vide et on redissout le produit brut dans 100 ml d'une solution aqueuse 1N d'acide oxalique puis on maintient à 70 C pendant 4 h. On évapore la solution aqueuse à sec et on lave le résidu solide à quelques reprises par l'acétone, on recueille et
on traite par un excès d'une solution alcoolique 3,5 N d'HCl.
On élimine le solvant sous vide et on reprend le produit brut dans l'acétone, on filtre et on recueille;
rendement: 1,1 g (52,5 %) de chlorhydrate du 0-[N-méthyl-4-
EN-méthyl-4-EN-méthyl-(4-formylamino)pyrrole-2-carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]éthyl---{2-imidazole]. RMN (DMSO-d6) 6: 2,83 (2H, tl); 3,50 (2H, m); 3,82 (3H, s); 3,85 (6H, s); 6, 80-7,25 (8H, m); 8,10 (1H, tt);
8,13 (1H, s); 9,87 (2H, sI); 10,00 (1H, sl).
Exemple 11
On traite une solution de 200 mg de chlorhydrate de
la distamycine A dans 4 ml de méthanol par 0,1 ml d'éthylène-
diamine. On maintient la solution à température ambiante pendant une nuit puis on évapore sous vide. On reprend le résidu dans 30 ml d'acétone, on agite pendant 30 min et on filtre; on obtient 20 mg
de chlorhydrate de 1-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-formyl-
aminopyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxa-
mido]éthyl-E2-(2-imidazoline)], RMN (DMSO-d6) ô: 2,68 (2H, tl); 3,52 (2H, dl); 3,76 (4H, si); 3,80 (3H, s); 3,83 (6H, s); 6,8-7,3 (6H, m); 8,12 (1H, d); 8,27 (1H, ti); 9,90 (2H, si);
,11 (1H, sl).
On a obtenu par un mode opératoire analogue les composés suivants:
chlorhydrate de 1-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-formyLamino-
pyrroLe-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
éthyL-E2-(3,4,5,6-tétrahydropyrimidine)], RMN (DMSO-d6) 6: 1,75 (2H, m); 2,60 (2H, t); 3,00-3,70 (6H, m); 3,81 (3H, s); 3,84 (6H, s); 6,80-7,30 (6H, m); 8,12 (1H, d); 8,25 (1H, t); 9,90 (2H, s); ,15 (1H, s); et
3-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-formylaminopyrroLe-2-carboxa-
mido]pyrroLe-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]éthyl-E2-(4,5-
dihydro)-oxazole], RMN (DMSO-d6) 6: 2,42 (2H, t); 3,42 (2H, m); 3,5-4,40 (4H, m); 3,80 (3H, s); 3,85 (6H, s); 6,80-7,30 (6H, m); 8,00 (1H, t); 8, 15 (1H, d); 9,90 (2H, s);
,00 (1H, s).
Exemple 12
On porte au reflux pendant 8 h une solution de 2 g de chlorhydrate de la distamycine A dans 100 mL de méthanol et 8 mL de NaOH à 20 % (d = 1,22). On ajoute à La solution froide 8 mL
d'HCL aqueux à 23 %.
On concentre le méLange obtenu sous vide: une substance solide rouge précipite; on la filtre et on sèche à
l'étuve à 40 sous vide.
On redissout la substance solide rouge (1,9 g) dans 66 mL de formamide et 6,6 mL de formiate d'éthyle. On porte la solution au reflux pendant 2 h. On concentre à sec sous haut vide (0,1 mm Hg) et on purifie le résidu huileux sur silice (CHCL3/
méthanol/HCl 2N, 15:15:0,3); on obtient 920 mg d'acide 0-[N-méthyl-
4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-formylaminopyrrole-2-carboxamido]pyrrole-
2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propionique, RMN (DMSO-d6) 6: 2,36 (2H, tL); 3,40 (2H, m); 3,80 (9H, sl); 6,8-7,3 (6H, m); 7,84 (1H, tL); 8, 12 (1H, d);
9,89 (1H, sl); 9,94 (1H, sl); 10,20 (1H, sl).
Exemple 13
On dissout 1,9 g d'acide 9-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-
EN-méthyl-4-formylaminopyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]propionique dans 20 ml de DMF et on traite par 600 mg de N-hydroxysuccinimide et 1,2 g de DCC. On agite le mélange à température ambiante pendant 7 h. On filtre La DCU et on distille Le DMF à 35 C sous vide. On redissout Le résidu cireux dans le DNF et on refroidit à 5 C au bain de glace. On ajoute goutte à goutte une solution de 0,3 g de NaBH4 dans 5 ml d'eau et on agite à 5 C pendant 2 h. On détruit l'excès de NaBH4 par AcOH
et on concentre le mélange sous vide.
On purifie le résidu sur silice (CHCL3/méthanoL, 9:1);
on obtient 0,52 g d'alcool f-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-
formylaminopyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-
carboxamido]propylique, RMN (DMSO-d6) 6: 1,67 (2H, m); 3,80 (3H, s); 3,86 (6H, s); 4,4 (1H, tl); 6,84 (1H, d); 6,91 (1H, d); 7,05 (1H, d); 7,21 (3H, m); 7,92 (1H, tl); 8,12 (1H, d); 9,85 (1H, sL); 9,88 (1H, sI);
,02 (1H, sI). --
ExemnLe 14
A une solution de 469 mg d'alcool 0-EN-méthyl-4-
EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-formylaminopyrrole-2-carboxamido3pyrrole-
2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propylique dans 10 mL de DMF, refroidie à 0 C on ajoute sous agitation en atmosphère d'azote en
une fois 536 mg de 1-désoxy-1-0-chloro-3,4-bis-trifluoracétyl-
daunosamine. Dans la solution obtenue, on coule goutte à goutte une solution de 385 mg d'Ag (CF3S03) dans 5 ml de DMF. On agite La suspension pendant 1 h à 0 C puis on filtre, on traite La
solution avec 10 ml de NaOH 2N puis on agite pendant 3 h à 0 C.
On filtre à nouveau et on évapore la solution à sec sous vide. On chromatographie le résidu sur AL203 acide (CHCl3/méthanol, 9:1);
on obtient 230 mg de 1-[(3-amino-2,3,6-tridésoxy-a-L-lyxo-hexa-
pyrannosyl)-oxy]trifluoracétate du 3-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-
[N-méthyl-4-formylaminopyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]propane, RMN (DMSO-d6) ô: 1,08 (3H, d); 1,74 (4H, m) ; 3,81 (3H, s); 3,85 (6H, s); 4,83 (1H, sl); 5,40 (1H, d); 6,8-7,3 (6H, m) ; 7,95 (1H, tL); 8,12 (1H, d); 8E3H, tl (NH)]; 9,85 (1H, sI); 9,88 (1H, si);
,04 (1H, si).
Exemple 15
On peut préparer des comprimés pesant chacun 0,250 g et contenant 50 ml de La substance active en opérant de la manière suivante: composition (pour 10 000 comprimés)
3-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-nitro-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine 500 g lactose 1 400 g amidon de mais 500 g talc 80 g stéarate de magnésium 20 g
On mélange la 3-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-
EN-méthyl-4-nitropyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrroLe-
2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine, le lactose et la moitié de l'amidon de mais; on refoule le mélange au travers d'un tamis à ouverture de maille de 0,5 mm. On met par ailleurs 10 g d'amidon de mais en suspension dans 90 ml d'eau chaude et on
utilise l'empois obtenu pour mettre la poudre à l'état de granulés.
On sèche les granulés, on fait passer sur un tamis à ouverture de maille de 1,4 mm puis on ajoute le restant de l'amidon, le talc et le stéarate de magnésium, on mélange avec soin et on met à l'état
de comprimés.
Exemple 16
On peut préparer de la manière suivante des capsules contenant chacune 0, 200 g et 20 mg de substance active: Composition pour 500 capsules:
chlorhydrate du A-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-
(4-formylamino)pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxa-
mido]pyrrole-2-carboxamido]éthyl-[2-imidazole] 10 g lactose 80 g amidon de mais 5 g stearate de magnésium 5 g Le mélange peut être introduit dans des capsules de
gélatine dure en deux parties à raison de 0,200 g par capsule.
ExempLe 17
Composition pour iniection intramusculaire à 25 mg/ml On peut préparer une composition pharmaceutique
injectable en dissolvant 25 de 1-[(3-amino-2,3,6-tridésoxy-a-
L-lyxo-hexapyrannosyl)oxy]trifluoracétate de 3-[N-méthyl-4-
EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-formylaminopyrrole-2-carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propane dans 1 000 ml de propyLèneglycol stérile et en introduisant dans des ampoules
de I à 5 ml.
Claims (26)
1. Un composé répondant à la formule suivante (I): H
> 0 N > 4 | (I)N
Ré C-N-R
i îuI CINl 2
RR1 O
R1 0
dans laquelle n est égal à O ou est un nombre de I à 4; R représente a) NHR3, R3 représentant: a') -CON(NO)R4, R4 représentant un groupe alkyle en C1-C4 non substitué ou substitué par un halogène; ou bien b') -CO(CH2) m-R5, R5 représentant un halogène, un groupe oxirannyle,.méthyloxirannyle, aziridinyle, cyclopropyle ou un reste de cétone ou lactone alicyclique a, B-insaturée, et m est égal à O ou à un nombre de 1 à 4; /R6 b) -N, R6 et R7 étant identiques et représentant
R7
chacun un groupe oxiranne-méthyle, aziridine-méthyle ou alkyle en C2-C4 substitué en position 2 par un halogène ou par un groupe -0S02R8, dans lequel R8 représente un groupe alkyle en C1-C4 ou phényle, ou bien l'un des symboles R6 et R7 représente l'hydrogène et l'autre a l'une des significations qu'on vient d'indiquer; c) -NO2; d) -NH2; ou bien e) -NHCHO; chacun des symboles R1 représente, indépendamment des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4; R2 représente un groupe alkyLe en C1-C6 terminé par un motif basique ou acide ou par un groupe hydroxy Libre ou gLucosylé, avec Les restrictions que: (i) R ne peut avoir Les significations données ci-dessus sous a) et b) Lorsque n est égal à 1 et que, simultanément, R2 représente -CH2-CH2-C NH2 (ii) R ne peut représenter ni -NO2 ni -NH2 ni -NH-CHO lorsque
NH
R2 représente un groupe -alk-C N, dans lequel alk
NR' R"
représente un groupe alkyle en C1-C6 et chacun des symboles R' et R" représente, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, ou bien lorsque, n étant égal à O ou 1, CH -3 R2 représente un groupe -(CH2) P-N H, dans lequel p est égal à 2 ou 3; et (iii) R ne peut représenter NH2 lorsque, simultanément, n est égal à O ou 1, chacun des symboLes R1 représente un groupe méthyle et R2 représente un groupe -CH2-CH2-COOH,
et ses sels acceptables pour L'usage pharmaceutique.
2. Un composé de formule (I) seLon la revendication 1, dans lequel, tenu compte de la restriction (i) de la revendication 1, n est égal à O ou à un nombre de 1 à 4; R représente a) -NHR3, R3 représentant: a') -CON(NO) R4, R4 représentant un groupe alkyle en C1-C4 non substitué ou substitué par un halogène; ou bien b') -CO(CH2)m-R5, R5 représentant un halogène, un groupe oxirannyle, méthyloxirannyle, aziridinyle, cyclopropyLe ou un reste de cétone ou lactone alicyclique c,3-insaturée, et m est égal à O ou à un nombre de 1 à 4; ou bien /R6 b) -N, dans lequel R6 et R7 sont identiques et R7 représentent chacun un groupe oxiranne-méthyle, aziridine-méthyle ou un groupe alkyle en C2-C4 substitué en position 2 par un halogène ou par un groupe -OS02R8 dans lequel R8 représente un groupe alkyle en C1-C4 ou phényle, ou bien l'un des symboles R6 et R7 représente l'hydrogène et l'autre a l'une des significations qu'on vient de définir; chacun des symboles R1 représentant, indépendamment des autres, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4; R2 représente un groupe alkyle en C1-C6 terminé par un motif basique ou acide ou par un groupe hydroxy libre ou glucosylé,
et ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutiques.
3. Un composé de formule (I) selon la revendication 2, dans lequel, tenu compte de la restriction (i) de la revendication 1, n est égal à 0, I ou 2; R représente a) -NHR3, R3 représentant a') -CON(NO)R4, R4 représentant un groupe alkyle en C1-C4 substitué par un halogène, ou bien b') -CO(CH2) m-R5, R5 représentant un halogène, un groupe oxirannyle, 1-aziridinyle, cyclopropyle ou un reste de lactone alicyclique a,1-insaturée, et m est égal à O, 1 ou 2; ou bien /R6 b) -N, R6 et R7 étant identiques et représentant R7
chacun un groupe oxiranne-méthyle, 1-aziridinyl-
méthyle ou un groupe alkyle en C2-C4 substitué en position 2 par un halogène ou par un groupe -OS02R8, dans lequel R8 représente un groupe alkyle en C1-C4; chacun des symboles R1 représente, indépendamment des autres, un groupe alkyle en C1-C4; R2 représente un groupe alkyle en C1C6 terminé par un motif basique,
et ses sels d'acides acceptables pour l'usage pharmaceutique.
4. Un composé de formule (I) ou un sel d'un tel composé selon la revendication 2, dans lequel le motif terminal basique du substituant R2 est choisi parmi les groupes amino, mono- ou /CH3 di-(alkyle en C1-C6)amino; amidino; -N=N-N'; et les CH3
hétérocycles contenant de l'azote.
5. Un composé choisi dans le groupe consistant en les suivants:
9-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-(3-méthyL-3-nitrosouréido)pyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propionamidine_;
0-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-[3-(2-chloroéthyl)-3-nitrosouréido]-
pyrrole-2-carboxamido]pyrroLe-2-carboxamido]propionamidine;
3-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-[3-méthyl-3-nitrosouréido]pyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propytdiméthylamine;
3-[N-méthyl-4-[N-méthyL-4-ú3-(2-chloroéthyL)-3-nitrosouréido]-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
3-[N-méthyl-4-[N-méthyL-4-EN-méthyl-4-(3-méthyl-3-nitrosouréido)-
pyrroLe-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
propyldiméthylamine;
3-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-[3-(2-chloroéthyl)-3-
nitrosouréido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrote-
2-carboxamido]propyldiméthylamine;
N-déformyl-N-EN-méthyl-4-(3-méthyl-3-nitrosouréido)pyrrole-2-
carboxamido]distamycine A;
N-déformyl-N-[N-méthyl-4-[3-(2-chloroéthyl)-3-nitrosouréido]-
pyrrole-2-carboxamido]distamycine A;
3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4(3-méthyl-3-
nitrosouréido)pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-
2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propytdiméthylamine;
3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyL-4-[3-(2-chloroéthyl)-
3-nitrosouréido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-
2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine-;
I-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-(oxirannecarboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
pyrroLe-2-carboxamido]propionamidine;
3-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-(oxirannecarboxamido)pyrrole-2-carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
3-EN-méthyL-4-EN-méthyl-4-EN-méthyL-4-(oxirannecarboxamido)pyrroLe-
2-carboxamido]pyrroLe-2-carboxamido]pyrroLe-2-carboxamido]propyL-
diméthyLamine;
N-déformyL-N-EN-méthyL-4-(oxirannecarboxamido)pyrroLe-2-carboxamido]-
distamycine A;
3-EN-méthyl-4-EN-méthyL-4-EN-méthyL-4-EN-méthyL-4-(oxirannecarboxa-
mido)pyrroLe-2-carboxamido]pyrroLe-2-carboxamido]pyrroLe-2-carboxa-
mido]pyrroLe-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
f-EN-méthyL-4-EN-méthyl-4-(cycLopropyLcarboxamido)pyrroLe-2-carboxa-
midojpyrroLe-2-carboxamidojpropionamidine;
3-EN-méthyL-4-EN-méthyL-4-(cycLopropyLcarboxamido)pyrroLe-2-carboxa-
mido]pyrroLe-2-carboxamidoIpropyldiméthyLamine;
3-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-(cyclopropylcarboxamido)-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
propyldiméthylamine;
N-déformyl-N-EN-méthyl-4-(cycLopropylcarboxamido)pyrrole-2-carboxa-
mido]distamycine A;
3-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-(cyclopropyl-
carboxamido)pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-
2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
f-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-(3-méthyloxirannecarboxamido)pyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propionamidine;
3-[N-méthyL-4-EN-méthyl-4-(3-méthyloxirannecarboxamido)pyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
3-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-(3-méthyloxirannecarboxamido)-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamidojpyrrole-2-carboxamido]-
propyldiméthylamine;
N-déformyl-N-[N-méthyl-4-(3-méthyloxirannecarboxamido)pyrrole-2-
carboxamido]distamycine A;
3-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-[N-méthyL-4-EN-méthyl-4-(3-méthyloxiranne-
carboxamido)pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
e-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-(2-chloroéthylcarboxamido)pyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propionamidine;
3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-(2-chloroéthylcarboxamido)pyrroLe-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
3-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-(2-chloroéthylcarboxamido)-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
propyldiméthylamine;
N-déformyl-N-[N-méthyl-4-(2-chloroéthylcarboxamido)pyrrole-2-
carboxamido]distamycine A;
3-[N-méthyl-4-[N-méthyL-4-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-(2-chloroéthyl-
carboxamido)pyrroLe-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
0-[N-méthyl-4-[N-méthyL-4-E1-(aziridine)carboxamido]pyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propionamidine;
3-[N-méthyl-4-[N-méthyL-4-[1-(aziridine)carboxamido]pyrrole-2-
carboxamido]pyrroLe-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
3-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-C1-(aziridine)carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]pyrroLe-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
propyldiméthylamine;
N-déformyl-N-[N-méthyl-4-E1-(aziridine)carboxamido]pyrrote-2-
carboxamido]distamycine A;
3-EN-méthyl-4-EN-méthyL-4-úN-méthyl-4-[N-méthyl-4-[1-(aziridine)-
carboxamido]pyrroLe-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-
2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
0-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-[N,N-bis(2-chloroéthylamino)]pyrrole-2-
carboxamido]pyrroLe-2-carboxamido]propionamidine;
3-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN,N-bis(2-chloroéthylamino)]pyrroLe-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
3-[N-méthyL-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN,N-bis(2-chloroéthylamino)]-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
propyldiméthylamine;
N-déformyl-N-[N-méthyl-4-EN,N-bis(2-chloroéthylamino)]pyrrole-2-
carboxamido]distamycine A;
3-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN,N-bis(2-
chloroéthylamino)]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthyLamine;
et ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique.
6. Un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique d'un
composé selon la revendication 5, ce sel consistant en le chlorhy-
drate.
7. Un composé de formule (I) selon la revendication 1, dans lequel, tenu compte des restrictions (ii) et (iii) de la revendication 1, n est égal à O ou est un nombre de 1 à 4; R représente -NO2, -NH2 ou NHCHO; chacun des symboles R1 représente, indépendamment des autres, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4; R2 représente un groupe alkyle en C1-C6 terminé par un motif basique ou acide ou par un groupe hydroxy libre ou glucosylé,
et ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique.
8. Un composé de formule (I) selon la revendication 7, dans lequel, tenu compte des restrictions (ii) et (iii) de la revendication 1, n est égal à O ou à un nombre de 1 à 4; R représente -NO2, -NH2 ou -NHCHO; chacun des symboles R1 représente, indépendamment des autres, un groupe alkyle en C1C4; R2 représente un groupe alkyle en C1-C6 terminé par un substituant
choisi parmi les groupes amino; mono- et di-(alkyle en C1-C6)-
/CH3 amino; -N=N-N et les hétérocycles contenant de l'azote; \CH -COOH; CH2-OH; et -CH2-O-D, D étant un reste de sucre ou
d'amino-sucre, et ses sels acceptables pour L'usage pharmaceutique.
9. Un composé choisi dans le groupe consistant en les suivants:
3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-nitropyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-
carboxamido]propyldiméthylamine;
3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-
nitropyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2.carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyl-
diméthylamine;:
3-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-
EN-méthyl-4-nitropyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
3-[N-méthyL-4-EN-méthyL-4-[N-méthyL-4-EN-méthyL-4-aminopyrroLe-2-
carboxamido)pyrrole-2-carboxamido)pyrrole-2-carboxamidolpyrroLe-2-
carboxamido]propyLdiméthyLamine;
3-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-
aminopyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyl-
diméthylamine;
3-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-[N-méthyL-4-
EN-méthyl-4-aminopyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-formylamino-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
3-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-
formylaminopyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyL-
diméthylamine;
3-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-
[N-méthyl-4-formylaminopyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
f-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-(4-formylamino)pyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamidoléthyl-
[2-imidazole];
0-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-formyLaminopyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]éthyL-
[2-(2-imidazoline)];
3-[N-méthyl-4-[N-méthyt-4-[N-méthyl-4-formylaminopyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]éthyl-
[2-(3,4,5,6-tétrahydropyrimidine)];
1-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-formylaminopyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]éthyl-
[2-(4,5-dihydro)oxazole];
acide 0-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-formylaminopyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propionique;
aLcool 3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-formylaminopyrrole-
2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propylique;
1-[(3-amino-2,3,6-tridésoxy-t-L-lyxo-hexapyrannosyl)oxy]trifLuor-
acétate du 3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-formylaminopyrrole-
2-carboxamido]pyrroLe-2-carboxamidolpyrrole-2-carboxamido]propane;
et, s'il y a lieu, ses sels acceptables pour L'usage pharmaceutique.
10. Un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique d'un
composé selon la revendication 9, ce sel consistant en le chlor-
hydrate.
11. Un procédé de préparation d'un composé de formule (I) ou d'un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique d'un tel composé, selon la revendication 1, ce procédé consistant; (A) à faire réagir un composé de formule (II): _2 _ t(II)
CONH--R2
2
R1 dans laquelle R1 et R2 ont les significations indiquées dans la revendication 1, sauf que la restriction (iii) ne s'applique pas, et q est un nombre de 1 à 5, avec un composé de formule (III); o.N 2O0 (III) R1
dans laquelle R1 a Les significations indiquées dans la revendi-
cation 1 et Z représente un groupe éliminable, ce qui donne un composé de formule CI) dans laquelle R représente -N02; ou bien (B) à réduire un composé de formule (IV):
21 N
NRN t R. t 1 2 (IV) R1 - L R 'n 1 il
R_ 0
v dans laquelle n. R1 et R2 ont les significations indiquées dans la revendication 1, sauf que n ne peut être égal à 0 ou 1 lorsque chacun des symboles R1 représente un groupe méthyle et que R2 représente un groupe CH2-CH2-COOH, ce qui donne un composé de formule (I) dans laquelle R représente -NH2; ou bien (C) à formyler un composé de formule (V): HH H2 H2 1 lBoRR2 (V)
-LNI-R2
Pl 0 _n a 2
R1 R1 0
dans laquelle n, R1 et R2 ont les significations indiquées dans la revendication 1, sauf que la restriction (iii) ne s'applique pas, ce qui donne un composé de formule (I) dans laquelle R représente -NH-CHO; ou bien (D) à faire réagir un composé de formule (V) dans laquelLe R1, R2 et n ont les significations indiquées dans la revendication 1, avec un composé de formule (VI): I
Z'-C-N(NO)-R4 (VI)
dans laquelle R4 a Les significations indiquées dans la revendi-
cation 1 et Z' est un groupe éliminable, ce qui donne un composé de formule (I) dans laquelle R représente -NHR3 et R3 représente
-CON(NO)R4, R4 ayant les significations indiquées dans la revendi-
cation 1, ou bien (E) à faire réagir un composé de formule (V) dans laquelle R1, R2 et n ont les significations indiquées dans la revendication 1, avec un composé de formule (VII): Z-CO-(CH2)m-R5 (VII) dans laquelle R5 et m ont les significations indiquées dans la revendication 1 et Z a la signification indiquée ci-dessus, ce qui donne un composé de formule CI) dans laquelle R représente -NHR3 et R3 représente -COCCH2)m-R5, m et R5 ayant les significations indiquées dans la revendication 1; ou bien CF) à faire réagir un composé de formule CV) dans laquelle R1, R2 et n ont les significations indiquées dans la revendication 1, avec un composé de formule CVIII):
X-CH-CH
\/2 (VIII)
dans laquelle X peut représenter l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C2 ou halogénométhyle, ce qui donne un composé de formule (IX): H OH
N V N.
X ^OOH N -R2
R1 dans laquelle R1, R2 et n ont les significations indiquées dans la
revendication 1 et chacun des symboles X a une signification corres-
pondant à celle de X dans le composé (VIII), puis à convertir un composé de formule (IX) en un composé de formule (I) dans laquelle /R6 R représente -N, R6 et R7 ayant les significations indiquées dans la revendication 1, après quoi, si on le désire, on modifie le motif R2 d'un composé répondant à la formule (I) ci-dessus, satisfaisant ou non à la restriction indiquée ci-dessus, de manière à obtenir un composé de formule (I) portant un motif R2 différent et/ou, si on le désire, on salifie un composé de formule (I) ou on obtient un composé libre à partir d'un sel et/ou, si on le désire, on sépare un mélange d'isomères de formule (I) en les isomères individuels.
12. Une composition pharmaceutique comprenant un véhicule et/ou diluant acceptable pour l'usage pharmaceutique et, en tant que substance active, un composé de formule (IA) ci-dessous:
R H H
R1 R 2
R R 0
dans laquelle nest égal à 0 ou à un nombre de 1 à 4; R représente a) NHR3, R3 représentant: a') -CON(NO)R4, R4 representant un groupe alkyle en C1-C4 non substitué ou substitué par un halogène, ou bien b') -CO(CH2) m-R5, R5 représentant un haLogène, un groupe oxirannyle, méthyloxirannyle, aziridinyle, cyclopropyle ou un reste de cétone ou lactone alicyclique a, 0-insaturée, et m est égal à 0 ou à un nombre de I à 4;
R
j R6 b) -N, R6 et R7 étant identiques et représentant R7
chacun un groupe oxiranne-méthyle, aziridine-
méthyle ou alkyle en C2-C4 substitué en position 2 par un halogène ou par un groupe -0S02R8, dans lequel R8 représente un groupe alkyle en C1-C4 ou
phényle, ou bien l'un des symboLes R6 et R7 repré-
sente l'hydrogène et l'autre a l'une des signifi-
cations qu'on vient de donner; c) -NO2; d) -NH2; ou bien e) -NH-CHO; chacun des symboles R1 représente, indépendamment des autres, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4; R2 représente un groupe alkyle en C1-C6 terminé par un motif basique ou acide ou par un groupe hydroxy libre ou glucosylé, avec les restrictions suivantes: (i) R ne peut avoir les significations données ci-dessus sous a) et b) lorsque n est égal à 1 et que, simultanément, R2 /NH représente -CH2-CH2-C; et NH2 (iv) R ne peut représenter ni -NO2 ni -NH2 ni -NH-CHO lorsque R2
NH
représente un groupe -alk-C, dans lequel alk est un NR'R" groupe alkyle en C1-C6 et chacun des symboles R' et R" représente, indépendamment, l'hydrogène ou un groupe méthyle,
ou un set acceptable pour l'usage pharmaceutique d'un tel composé.
13. Une composition pharmaceutique comprenant un véhicule et/ou diluant acceptable pour l'usage pharmaceutique et, en tant
que substance active, un composé de formule (IA) selon la revendi-
cation 12, dans lequel, tenu compte de la restriction (i) de la revendication 12, n est égal à 0 ou à un nombre de 1.à 4; R représente a) -NHR3, R3 représentant: a') -CON(NO)R4, R4 représentant un groupe alkyle en C1-C4 non substitué ou substitué par un halogène; ou bien b') -CO(CH2) m-R5, R5 représentant un halogène, un groupe oxirannyle, méthyloxirannyle, aziridinyle, cyclopropyle ou un reste de cétone ou lactone alicyclique a, g-insaturée, et m est égal à 0 ou à un nombre de 1 à 4; ou bien / R6 b) N, R6 et R7 étant identiques et représentant R7 chacun un groupe oxiranneméthyle, aziridine-méthyle, ou un groupe alkyle en C2-C4 substitué en position 2 par un halogène ou par un groupe -OS02R8, dans lequeL R8 est un groupe aLkyle en C1-C4 ou phényLe, ou bien l'un des symboles R6 et R7 représente l'hydrogène et l'autre a L'une des significations qu'on vient de donner; chacun des symboles R1 représente, indépendamment, L'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4; R2 représente un groupe alkyLe en C 1-C6 terminé par un motif basique ou acide ou par un groupe hydroxy libre ou glucosylé,
ou un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique d'un tel composé.
14. Une composition pharmaceutique selon la revendication 13, dans laqueLle la substance active est un composé de formule (IA) dans Lequel, tenu compte de la restriction (i) de la revendication 12, n est égal à 0, 1 ou 2; R représente a) -NHR3, R3 représentant: a') -CON(NO)R4, R4 représentant un groupe alkyle en C1-C4 substitué par un halogène, ou bien b') -CO(CH2)m-R5, R5 représentant un halogène, un groupe oxirannyle, 1aziridinyle, cyclopropyle ou un reste de lactone alicyclique r,xinsaturée, et m est égal à 0, 1 ou 2; ou bien JR6 b) -N, R6 et R7 étant identiques et représentant
7 7
chacun un groupe oxiranne-méthyle, 1-aziridine-
méthyle ou un groupe alkyLe en C2-C4 substitué en position 2 par un haLogène ou par un groupe -0S02R8, dans lequel R8 est un groupe alkyle en C 1-C4; chacun des symboles R1 représente, indépendamment des autres, un groupe alkyle en C1-C4; R2 représente un groupe alkyle en C1-C6 terminé par un motif basique, ou un seL d'un tel composé et d'un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique.
15. Une composition pharmaceutique selon la revendication 14, dans laquelle le motif terminaL basique du substituant R2 du composé de formuLe (IA) est choisi parmi les groupes amino; mono- ou CH3
di-(alkyle en C1-C6)amino; amidino; -N=N-N et les hétéro-
CH3
cycles azotés.
16. Une composition pharmaceutique selon la revendication 13,
dans laquelle la substance active est un composé selon la revendi-
cation 5 ou un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique d'un tel composé.
17. Une composition pharmaceutique selon la revendication 16,
dans laquelle le sel est le chlorhydrate.
18. Une composition pharmaceutique comprenant un véhicule et/ou diluant acceptable pour l'usage pharmaceutique et, en tant
que substance active, un composé de formule (IA) selon la revendi-
cation 12, dans laquelle, tenu compte de la restriction (iv) de la
* revendication 12, n est égal à O ou à un nombre de 1 à 4; R repré-
sente -NO2, -NH2 ou -NH-CHO; chacun des symboles R1 représente, indépendamment des autres, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4; R2 représente un groupe alkyle en C1-C6 terminé par un motif basique ou acide ou par un groupe hydroxy libre ou glucosylé, ou un sel
acceptable pour l'usage pharmaceutique d'un tel composé.
19. Une composition pharmaceutique selon la revendication 18, dans laquelle la substance active est un composé de formule (IA), dans laquelle: n est égal à O ou à un nombre de 1 à 4; R représente -NO2, -NH2 ou -NH-CHO; chacun des symboles R1 représente, indépendamment, un groupe alkyle en C1-C4; R2 représente un groupe alkyle en C1-C6 terminé par un substituant choisi par les groupes amino, mono- et di-(alkyle en C1-C6) amino, v CH3 -N=N-N et les hétérocycles azotés; -COOH; -CH2-OH; et CH3 CH2-0-D, D étant un reste de sucre ou d'amino-sucre, ou un sel
acceptable pour l'usage pharmaceutique d'un tel composé.
2 585018
20. Une composition pharmaceutique selon la revendication 18, dans laquelle la substance active est un composé choisi dans le groupe consistant en les suivants:
3-EN-méthyL-4-[N-méthyl-4-nitropyrroLe-2-carboxamido]pyrrole-2-
carboxamido]propyldiméthylamine;
3-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-nitropyrrole-2-carboxamido]-
pyrroLe-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
3-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-nitropyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-
carboxamido]propyldiméthylamine;
3-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-
nitropyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxa-
mido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-
EN-méthyl-4-nitropyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-
2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-
2-carboxamido]propyldiméthylamine;
3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-aminopyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-
2-carboxamido]propyldiméthylamine;
3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-aminopyrroLe-2-carboxamido]pyrrole-2-
carboxamido]propyldiméthylamine;
3-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-aminopyrrole-2-carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-
aminopyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyl-
diméthylamine;
3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyL-4-EN-méthyl-4-
[N-méthyl-4-aminopyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]pyrroLe-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-formylaminopyrrole-2-carboxamido]pyrrole-
2-carboxamido]propyldiméthylamine;
3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-formylaminopyrrole-2-carboxa-
mido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
3-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-formylamino-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
3-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4- formylaminopyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido3pyrrole-
2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propyl-
diméthylamine;
3-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-
EN-méthyl-4-formylaminopyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]-
pyrrole-2-carboxamido]propyldiméthylamine;
3-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-(4-formylamino)pyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]éthyl-
[2-imidazole];
t-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-[N-méthyL-4-formylaminopyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]éthyl-
[2-(2-imidazoline)];
3-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-[N-méthyl-4-formylaminopyrrole-2-carboxa-
mido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]éthyl-[2-(3,4,-
5,6-tétrahydropyrimidine)];
3-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-formylaminopyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]éthyl-
[2-(4,5-dihydro)oxazole];
acide t-EN-méthyl-4-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-formylaminopyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propionique,;
alcool 1-EN-méthyl-4-[N-méthyl-4-EN-méthyl-4-formylaminopyrrole-2-
carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propylique;
1-[(3-amino-2,3,6-tridésoxy-a-L-lyxo-hexapyrannosyl)oxy]trifLuor-
acétate du 3-EN-méthyl-4-EN-méthyL-4-EN-méthyl-4-formylaminopyrrole-
2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]propane,
et, s'il y a lieu, leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceu-
tique.
21. Une composition pharmaceutique selon la revendication 20,
dans laquelle le sel de la substance active est le chlorhydrate.
22. Un procédé de préparation d'une composition pharma-
ceutique selon l'une quelconque des revendications 12 à 24, procédé
qui consiste à formuler la substance active avec un véhicule ou un di-
Luant acceptable pour L'usage pharmaceutique ou un de leurs mélanges.
23. Un procédé selon la revendication 11 pour la prépa-
ration d'un composé de formule (IA) définie dans la revendication 12.
24. Un composé de formule (IA) définie dans La revendi- cation 12, ou un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique d'un tel composé, pour L'utilisation en tant qu'agent antiviral et antitumeur.
25. Un composé ou sel selon la revendication 24, sous la forme d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des
revendications 12 à 21.
26. L'utilisation d'un composé de formule (IA) définie dans la revendication 12 ou d'un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique d'un tel composé dans la préparation d'une composition
pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 12 à 21,
ayant une activité antivirale et antitumeur.
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