JPH0780857B2 - ４，５，６−置換−ｎ−（置換フエニル）−２−ピリミジンアミン類 - Google Patents

４，５，６−置換−ｎ−（置換フエニル）−２−ピリミジンアミン類

Info

Publication number
JPH0780857B2
JPH0780857B2 JP62005867A JP586787A JPH0780857B2 JP H0780857 B2 JPH0780857 B2 JP H0780857B2 JP 62005867 A JP62005867 A JP 62005867A JP 586787 A JP586787 A JP 586787A JP H0780857 B2 JPH0780857 B2 JP H0780857B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pyridinyl
alkyl
methyl
phenyl
pyrimidineamine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP62005867A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS62223177A (ja
Inventor
ローレンス・ウエイン・トーレイ
バーナード・ピー・ジヨンソン
ジヨン・ポール・ダスザ
Original Assignee
アメリカン・サイアナミド・カンパニ−
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25224278&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JPH0780857(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by アメリカン・サイアナミド・カンパニ− filed Critical アメリカン・サイアナミド・カンパニ−
Publication of JPS62223177A publication Critical patent/JPS62223177A/ja
Publication of JPH0780857B2 publication Critical patent/JPH0780857B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な有機化合物、とくに、式： 式中、R1は水素、アルキル（C1−C3）、−COCO2C2H5ま
たはN,N−ジメチルアミノエチルであり、R2は一置換ま
たは２置換のフェニルであり、ここで置換基は次の基で
ある：アルキル（C1−C6）、アルコキシ（C1−C3）、ク
ロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェ
ニル、アミノ、モノアルキル、（C1−C3）アミノ、ジア
ルキル（C1−C3）アミノ、アルキル（C1−C3）ケト、プ
ロペニルオキシ、カルボキシル、オキシ酢酸、オキシ酢
酸エチルエステル、フルファミルアミド、N,N−ジアル
キル（C1−C3）スルファミルアミド、Ｎ−メチルピペラ
ジニル、ピペリジニル、1H−イミダゾル−１−イル、1H
−トリアゾル−１−イル、1H−ベンズイミダゾル−２−
イル、１−ナフチル、シクロペンチル、3,4−ジメチル
ベンジルまたは次の式の部分： ［式中、Ｒはアルキル（C1−C3）であり、Ｘは酸素（−
Ｏ−）またはイオウ（−Ｓ−）であり、ｍは１〜３であ
り、ｎは２または３であり、R6は水素、アルキル（C1−
C3）、アルコキシ（C1−C3）、クロロ、ブロモ、ヨード
またはトリフルオロメチルであり、R7は1H−イミダゾル
−１−イルまたはモルホリノであり、そしてR8はアルキ
ル（C1−C3）、フェニルまたは一置換フェニルであり、
ここで置換基はアルキル（C1−C3）、ハロゲンまたはト
リフルオロメチルである］、R3は２−ピリジニル、３−
ピリジニル、４−ピリジニル、２−メチル−３−ピリジ
ニル、６−メチル−３−ピリジニル、２−フラニル（本
明細書では、フリルをフラニルと称している）、５−メ
チル−２−フラニル、2,5−ジメチル−３−フラニル、
２−チエニル、３−チエニル、５−メチル−２−チエニ
ル、２−フェノチアジニル、９−ピラジニル、２−ベン
ゾフラニル、２−（ピリジン−Ｎ−オキシド）、３−
（ピリジン−Ｎ−オキシド）、４−（ピリジン−Ｎ−オ
キシド）、1H−インドル−２−イル、1H−インドル−３
−イル、１−メチル−1H−ピロル−２−イル、４−キノ
リニル、４−ピリジニルメチルイオダイド、ジメチルア
ミノフェニルまたはＮ−アセチル−Ｎ−メチルアミノフ
ェニルであり、R4は水素またはアルキル（C1−C3）であ
り、そしてR5は水素またはアルキル（C1−C3）である、 で表わすことができ、抗喘息活性を有する新規な4,5,6
−置換−Ｎ−（置換フェニル）−２−ピリミジンアミン
類、およびその薬学的に許容されうる酸付加塩類に関す
る。
本発明は、また、喘息、アレルギー性疾患、炎症および
糖尿病の処置において有用な、上に定義した化合物を含
有する新規な組成物に関する。本発明は、また、上の式
の範囲内に入る化合物を製造する方法を包含する。
本発明の新規は化合物は、特徴ある融点および吸収スペ
クトルを有する結晶質物質として得ることができるい。
それらは、一般に、有機溶媒、例えば、低級アルコー
ル、クロロホルム、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチ
ルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトンなどの中に
難溶性であるが、一般に水不溶性である。
本発明の新規な4,5,6−置換−Ｎ−（置換フェニル）−
２−ピリミジンアミンは、一般に、次の反応図に記載す
るようにして製造することができる。
式中、R1、R2、R3、R4およびR5は上に定義した通りであ
る。
反応図Ｉに従えば、ヘテロアリール（R3）アルカノイル
（R4）化合物１、例えば、２−アセチルピリジン、２−
アセチルフラン、３−アセチルチオフェン、２−アセチ
ル−６−メチルピリジン、２−プロピオニルピリジンま
たは３−プロピオニルピリジンなどを、ジ（低級アルキ
ル）−ホルムアミドまたはアセタミドジ（低級アルキ
ル）アセタール２、例えば、N,N−ジメチルホルムアミ
ドジメチルアセタールまたはN,N−ジメチルアセタミド
ジメチルアセタールと約50℃〜約150℃の高温において
約４〜24時間反応させて３−ジ（低級アルキル）アミノ
アクリロフェノン３を生成する。次いで、アクリロフェ
ノン３を塩基あるいは炭酸塩、硫酸塩、硝酸塩、塩酸塩
または二塩酸塩の形態の適当な置換フェニルグアニジン
（R1）（R2）、２、と不活性溶媒、例えば、無水エタノ
ール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコールまた
は２−メトキシエタノールなどの中で、還流温度に６〜
48時間加熱することによって反応させる。生成物５を溶
媒の部分適蒸発により、次いで冷却し、集め、そして慣
用法において溶媒、例えば、ｎ−プロピルアルコール、
イソプロピルアルコール、無水エチルアルコールまたは
２−メトキシエタノールなどおよび溶媒の組合せ、、例
えば、クロロホルム／エチレングリコールモノメチルエ
ーテルなどから再結晶化することによって分離する。
式中、R1、R2、R3、R4およびR5は上に定義した通りであ
る。
反応図IIに従い、4,5,6−置換−Ｎ−（置換フェニル）
−２−ピリミジンアミン生成物５を溶媒、例えば、無水
エタノール、イソプロピルアルコールまたはジクロロメ
タン中で加熱し、次いで室温において攪拌し、そして無
水エタノールまたはイソプロピルアルコール中に溶解し
た鉱酸、例えば、硫酸、塩酸、硝酸またはリン酸と反応
させると、4,5,6−置換−Ｎ−（置換フェニル）−２−
ピリミジンアミンの酸付加塩６は30分間放置しかつ数時
間冷却すると沈殿する。
酸付加塩は、また、有機酸、例えば、クエン酸またはマ
レイン酸などと、所望の4,5,6−置換−Ｎ−（置換フェ
ニル）−２−ピリミジンアミンと熱無水エタノールまた
は２−メトキシエタノール中に前記有機酸の存在下に溶
解することによって形成することができる。冷却する
と、所望の化合物が固体として得られる。
本発明の新規な化合物は、以後明らかにするように、抗
喘息剤および抗アレルギー剤として高度に活性である。
アレルギー性喘息の気管支痙攣は、マスト細胞からの仲
介物質、例えば、ヒスタミンおよび遅い反応性の物質の
放出の結果である。喘息発作の誘発における仲介物質の
放出の役割は、次の文献中に詳しく概説されかつ証明さ
れている：カリナー（Kaliner）,M.およびオースチン
（Austen）,K.F.,気管支喘息の機構および治療（Bronch
ial Asthma Mechanisms and Therepautics）,E.B.ワイ
ズ（Weiss）編，ブラウン・アンド・カンパニー（Brown
and Company），ボストン,1976年,163ページ；リステ
ステイン（Lichtestein）,L.M.,喘息−生理学，免疫薬
理学および処置（Asthma−Physiology,Immunopharmcolo
gy and Treatment），第２回国際シンポジウム（Second
International Symposium）,L.M.リヒテステイン（Lic
htenstein）およびK.F.オースチン（Austen）編，アカ
デミック・プレス（Academic Press），ニューヨーク,1
979年51ページ；およびベル（Bell）,S.C.ら，医化学の
年次報告（Annual Reports in Medical Chemistry），1
4,H.J.ヘス（Hess）編，アカデミック・プレス（Academ
ic Press），ニューヨーク,1979年51ページ。
本発明の新規な化合物は、リヒテンステイン（Lichtest
ein）,L.M.およびオスラー（Osler）,A.G.,ジャーナル
・オブ・イクスペリメンタル・メディシン（J.Exp.Me
d.），120,507−530（1964）の手順により試験した。こ
の手順は、免疫学的に刺激されたヒト塩基性染色細胞か
らの仲介物質（ヒスタミン）の放出を阻止する化合物の
能力を評価する。
試薬 10×濃縮トリス（Tris）緩衝液 140.3gの塩化ナトリムウ、7.45gの塩化カリウムおよび7
4.5gのトリズマートリス・プリーセット（Trizma−Tris
Pre−Set）試薬級、pH7.6、25℃（Sigma Chemical C
o.）を十分な水中に溶解して最終体積を2lとする。
ヒトのアルブミン ［シグマ・カミカル・カンパニー（Sigma Chemical C
o.）］（30mg/ml） カルシウムおよびマグネシウムの原液 塩化カルシウム二水和物および塩化マグネシウム六水和
物を使用して、それぞれ0.075モルおよび0.5モルとす
る。
トリス（Tris）−Ａ緩衝液 10×トリス（Tris）緩衝液の10mlの部分および1.0mlの
ヒトのアルブミンを水で100mlに希釈する。
トリス（Tris）ACM緩衝液 10×トリス（Tris）緩衝液の10mlの部分、0.8mlのカル
シウム原液および0.2mlのマグネシウム原液を水で100ml
に希釈する。
ウサギの抗ヒトのIgE ベーリングの診断学（Behring Diagnostics）（一般に1
0μg/mlのタンパク質の最終濃度で使用する。） 家のホコリダニ（House Dust Mite）（Dermatophagoide
s Farinae） 強度1:100（w:v）のアレルギー性抽出液（Hollister−S
tier Labs.）。一般に、これを1:1000〜1:10,000希釈す
る（バイアルを原液と考慮する）。
他のアレルゲン 除感作の皮内溶液または筋肉内調製物（Hollister−Sti
er Labs.）。使用する最終濃度は1PNU/ml程度である。
ヒトの血液からの白血球の分離および対抗 抗ヒトIgE、ブタクサ（ragweed）の抗原または他の特別
のアレルゲンに対する既知のヒスタミン放出を有する患
者から、20mlのヘパリン化試験管を使用して、80mlの血
液を抜き出す。この80mlの血液を0.6gのデキストロース
と1.2gのデキストランとを含有する生理的食塩水の20ml
と混合する。この血液を２本の50ml容のポリカーボネー
トの遠心管中で室温において、鋭い界面が赤血球と血漿
との間に発現するまで（60〜90分）沈降させる。各管か
らの血漿（上の）層をピペットで抜き出し、それぞれ50
mlのポリカーボネート管へ移す。血漿を８分間100×ｇ
で４℃において遠心分離する。上澄みを注意してできる
だけ完全に注ぎ出し、そして細胞ボタン（button）をシ
リコーン化パスツール（Pasteur）ピベットで２〜3mlの
トリス（Tris）−Ａ緩衝液中に再懸濁する。再懸濁はピ
ペットの先端を液体表面より下にしてピペットから液体
を、細胞の均一な懸濁液が得られるまで、おだやかに出
入れすることにより行う。次いで十分なトリス（Tris）
−Ａ緩衝液を管へ約45mlの体積に添加し、そして管を８
分間100×ｇで４℃において遠心分離する。上澄みを前
述のように注ぎ出し、細胞ボタンを再懸濁し、遠心分離
する。上澄みを注ぎ出し、細胞ボタンを２〜3mlのトリ
ス（Tris）−ACM緩衝液中に懸濁して反応管へ添加でき
るように十分な体積にする。
抗ヒトIgEまたは抗原を、単独で、あるいは試験化合物
と一緒に0.2mlの合計体積で含有する反応管を調製し、3
7℃の浴中に置く。細胞を37℃に加温し、頻繁にかきま
ぜて均一な懸濁を確保し、その間0.1mlのアリコートを
各反応管へ添加する。次いで37℃において60分管インキ
ュベーションし、管を15分毎におだやかにかきまぜて細
胞を均一に懸濁する。反応が完結したとき、管を４℃に
おいて10分間1500rpmで遠心して細胞を沈降させる。上
澄みの1mlのアリコートを12×75mlのポリエチレン管へ
移し、0.2mlの８％の過塩素酸を各管へ添加する。ブラ
ンクおよび全体を各試験に含める。ブランクは抗原また
は抗ヒトIgEを除外した細胞およびすべての試薬を有す
る。全体は0.24mlの８％の過塩素酸、1mlの細胞および
0.2mlの緩衝液を含有する。次いで、すべての実施例を
遠心分離して沈殿したタンパク質を除去する。
自動化蛍光測定法による放出ヒスタミンのアッセイ この自動化法は、シラガニアン（Siraganian）,R.P.,ア
ナリティカル・バイオケミストリー（Anal.Bioche
m.），57,383（1974）およびジャーナル・オブ・イムノ
ロジカル・メソッズ（J.Immunol.Methods），７,283（1
975）に記載されており、そしてショアー（Shore）,P.
A.ら，ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・
イクスペリメンタル・セラピューディスク（J.Pharmaco
l.Exp.Ther.），217,182（1959）の手動法に基づく。
自動化システムは、次のテクニコン・オートアナライザ
ー（Technicon Autoanalyzer）II構成成分から成る：サ
ンプラーIV、二重速度の定量ポンプ（Dual−Speed Prop
ortioning Pump）III、狭い通路の一次フィルター７−6
0および二次フィルター３−74を有するフルオロネフェ
ロメーター（Fluoronephelometer）、レコーダー、およ
びディジタル・プリンター。使用するマニホールドはシ
ラガニアン（Siraganian）、上の文献、に記載されてい
るものであるが、ただし次の変更を加える：透析器を省
略する；すべてのポンピング管は大きい容量の単一の容
量ポンプに通過し、そして２倍容量の試料の分析のため
に取る。
自動化化学は、次に工程から成る：アルカリ性生理的食
塩水からブタノール中への注出、ヘプタンの添加による
希塩酸中への逆抽出、高いpHにおけるヒスタミンとｏ−
フタルアルデヒド（OPT）との反応、およびOPT付加物の
安定な蛍光団へのリン酸を用いる転化。次いで、この反
応生成物を蛍光計へ通過させる。完全規模の応答を、ほ
ぼ0.5ngの限界感度で、50ngのヒスタミンに調整する。
ヒスタミン放出試験の結果の計算 器具のブランク（洗浄）を各試料のngヒスタミンから減
ずる。次いで、各試料のngヒスタミンを３つの合計の平
均［過塩素酸で溶解（lyse）した細胞］で割って放出％
を得る。
対照試料は、抗原を含有するが、試験化合物を含有しな
い。ブランク（すなわち自発的放出）は抗原を含まず、
また試験化合物を含まない。ブランクの平均（３回の反
復実験）を、対照および試験化合物の放出％から減ず
る。
対照群および試験化合物群についての平均を計算し、そ
して試験化合物についての結果を次式により対照の％と
して計算する： 試験化合物の異なる濃度において得られた値を使用し
て、線形回帰（linear regression）によりIC50（ヒス
タミン放出を50％抑制する濃度、μモル）を計算する。
IC50が≦48μモルであるとき、化合物は活性であると考
える。
本発明の典型的な化合物についてのこの試験の結果を、
表Ｉに記載する。
ロイコトリエンB4（LTB4）および５−ヒドロキシ−エイ
コサテトラエン酸（５−HETE）の開放および生合成を、
これらの化合物が抑制する能力を、次のようにして測定
した。
このアッセイにおいて、モルモットから誘導された３×
107の腹膜好中球を、50ミリモルのトリス緩衝液（pH7.
4）を含有するダルベッコ（Dulbecco）の緩衝液中で37
℃においてインキュベーションした。100μモルのアラ
キドン酸および20μモルのカルシウムイオン透過担体
（ionophore）（A23187）の添加前５分に、対照ビヒク
ルまたは試験化合物を好中球に10μg/mlの濃度で添加し
た。
アラキドン酸およびカルシウムイオン透過担体の添加後
３分に、合計の液体をクエン酸でpH3に調節しかつ等部
のメタノールおよびクロロホルムの添加後クロロホルム
中に分配した。
５−HETEおよびLTB4を、５μモルの４×25cmのオクタデ
シルシリカのカラム（IBMインスツルメンツ）を使用す
るHPLCにかけ、酢酸でpH3.0に調節したウェル中の70〜8
0％のメタノールで溶離して分割した。移動相を1.0ml/
分でポンピングするとき、LTB4および５−HETEを、それ
ぞれ、270nmおよび236nmにおける吸収により検出した。
LTB4および５−HETEを対照との比較により定量し、そし
て結果を対照の百分率として表わした。百分率が低いほ
ど、化合物はより活性である。
本発明の代表的化合物についてのこの試験の結果を表II
に記載する。
本発明の新規な化合物は、約0.1mg〜約100mg/kg体重／
日の範囲の量で投与したとき、哺乳動物において抗喘息
剤として有効である。最適な結果のための好ましい投与
養生法は0.1mg〜約25mg/kg体重／日であり、そして約70
kgの体重の患者について約7mg〜約1.8gの活性化合物の
合計量が24時間の投与されるような投与単位を用いる。
この投与の養生法は、最適な治療の応答が得られるよう
に調節することができる。例えば、いくつかに分割した
投与量を毎日投与することができ、あるいは投与量は治
療の場合の危急により示されるように比例的に減少する
ことができる。決定的な実際の利点は、これらの活性化
合物を便利な方法で、例えば、経口的、エアゾール、静
脈内、筋肉内、または皮下の道筋で投与することができ
るということである。
活性化合物は経口的に、例えば、不活性の希釈剤または
同化可能な食用担体と一緒に投与することができ、ある
いは固いまたは柔らかい殻のゼラチンカプセル内に包む
ことができ、あるいは錠剤に圧縮することができ、ある
いは規定食の食物と一緒に直接混入することができる。
経口的治療の投与のために、これらの活性化合物は賦形
剤とともに混入し、そして摂取可能な錠剤、頬の錠剤
（buccal tablet）、トローチ、カプセル剤、エリキシ
ル、懸濁液、シロップ、ウェーファー、坐薬などの形態
で使用することができる。このような組成物および製剤
は、少なくとも0.1％の活性化合物を含有すべきであ
る。組成物および製剤の百分率は、もちろん、変化させ
ることができ、かつ便利には約２〜約60重量％であるこ
とができる。このような治療学的に有用な組成物中の活
性化合物の量は、適当な投与量が得られるような量であ
る。本発明の好ましい組成物または製剤は、経口的投与
単位の形態が約５〜200mgの活性化合物を含有するよう
に調製される。
錠剤、トローチ、丸剤、カプセル剤などは、また、次の
成分を含有することができる：結合剤、例えば、トラガ
カントゴム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラ
チン；賦形剤、例えば、リン酸二カルシウム；崩壊剤、
例えば、コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、アルギ
ン酸など；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム；および甘味剤、例えば、スルロース、ラクトースま
たはサッカリンを添加することができ、あるいは香味
剤、例えば、ペパーミント、ヒメコウジの油またはさく
らんぼの香味剤。投与単位形態がカプセル剤であると
き、それは、前述の種類の材料に加えて、液体の担体を
含有することができる。種々の他の材料は被膜として存
在することができ、あるいは他の方法で投与単位の物理
的形態を変更することができる。例えば、錠剤、丸剤、
またはカプセル剤をセラック、糖または両者で被覆する
ことができる。シロップまたはエリキシルは、活性化合
物、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチルパラ
ベンおよびプロピルパラベン、染料および香味剤、例え
ば、さくらんぼまたはオレンジの香味剤を含有すること
ができる。もちろん、投与単位形態の調製に使用する材
料は製薬学的に純粋でありかつ使用量において実質的に
無毒であるべきである。さらに、これらの活性化合物は
持続放出性の調製および配合物中に混入することができ
る。
非経口的使用のための所望の透明度、安定性および適合
性を有する本発明による組成物は、多価脂肪族アルコー
ルまたはそれらの混合物から成る賦形剤中に0.10〜10.0
重量％の活性化合物を溶解することによって得られる。
グリセリン、プロピレングリコールおよびポリエチレン
グリコールは、ことに満足するものである。ポリエチレ
ングリコールは、水および有機液体の双方に可溶性であ
りかつ約200〜1500の分子量を有する、非揮発性の、常
態で液体のポリエチレングリコールから成る。前述の非
揮発性のポリエチレングリコールの種々の混合物を使用
できるが、約200〜約400の平均分子量を有する混合物を
使用することが好ましい。
活性化合物に加えて、非経口的溶液は、バクテリアおよ
び菌類の汚染を防止するために使用することができる種
々の防腐剤を含有することができる。このような防腐剤
は、例えば、塩化ミリスチル−ガンマピコリニウム、硝
酸フェニル第二水銀、塩化ベンズアルコニウム、フェネ
チルアルコール、ｐ−クロロフェニル−α−グリセロー
ルエーテル、メチルパラベン、プロピルパラベンおよび
チメロサルである。実際に、酸化防止剤を使用すること
はまた便利である。適当な酸化防止剤は、例えば、重亜
硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびナトリ
ウムホルムアルデヒドスルホキシレートである。一般
に、約0.05〜約0.2％の濃度の酸化防止剤を使用する。
これらの化合物は、また、常用のイーロゾル（Aerosol
）配合物を使用する吸入により投与することもでき
る。
次の実施例により、本発明をさらに説明する。
実施例１ ４−（３−ピリジニル）−Ｎ−（トリフルオロメチル）
フェニル］−２−ピリミジンアミン 500mlのｎ−プロパノール中の7.04gの量の３−ジメチル
アミノ−１−（３−ピリジニル）−２−プロペン−１−
オン（米国特許第4,281,000号）および18.72gの［３−
（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン炭酸塩
を、16時間還流加熱した。溶媒をほぼ蒸発乾固し、次い
で水を添加し、そして形成する沈殿を濾過により集め、
次いでヘキサンから再結晶化すると、5.5gの所望生成
物、融点170−171℃、が得られた。
実施例２ Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−（３−ピリジニ
ル）−２−ピリミジンアミン 200mlのイソプロパノール中の14.4gの３−ジメチルアミ
ノ−１−（３−ピリジニル）−２−プロペン−１−オン
および16.1gの４−メトキシフェニルグアニジン炭酸塩
の混合物を、20時間還流加熱した。この反応混合物を冷
却し、粗生成物を濾過により集め、そして水で洗浄し
た。この物質をイソプロパノールから再結晶化すると、
所望生成物が淡黄色結晶、融点121−122℃、として得ら
れた。
実施例３ Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ピリジニ
ル）−２−ピリミジンアミン 200mlのイソプロパノール中の14.4gの量の３−ジメチル
アミノ−１−（４−ピリジニル）−２−プロペン−１−
オンおよび16.1gの４−メトキシフェニルグアニジン炭
酸塩の混合物を、24時間還流加熱した。溶媒を1/3の体
積に蒸発させ、次いでこの混合物を氷浴中で冷却して粗
生成物を結晶化させた。生成物を濾過により集め、水で
洗浄し、次いでイソプロパノールで洗浄した。この物質
をイソプロパノール／エチレングリコールから再結晶化
すると、16.7gの所望生成物が黄色結晶、融点174−175
℃、として得られた。
実施例４ Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−（３−ピリジニ
ル）−２−ピリミジンアミン 150mlのイソプパノール中の３−ジメチルアミノ−１−
（２−チエニル）−２−プロペン−１−オン（米国特許
第4,374,988号）および11.8gの４−メトキシフェニルグ
アニジン炭酸塩の混合物を、48時間還流加熱した。この
溶液を冷却し、次いで濾過すると、9.0gの所望生成物が
黄色結晶、融点158−160℃、として得られた。
実施例５ ４−［［４−（ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミ
ノ］安息香酸メチルエステル 310mlのメタノール中の10.0gの４−グアニジン安息香酸
塩酸塩の溶液を6.0ml（9.68g）の塩化チエニルと０℃で
15分間混合し、次いで室温で１時間攪拌し、次いで16時
間還流加熱した。溶媒を真空除去し、そして固体をエー
テルで洗浄し、そして空気乾燥すると、11.4gの白色結
晶（Ａ）が得られた。
上の手順を20.0gの４−グアニジン安息香酸、11.9ml（1
9.4g）の塩化チエニルおよび600mlのメタノールを使用
して反復すると、22.6gの白色結晶（Ｂ）が得られた。
生成物（Ａ）および（Ｂ）を合わせ、そして無水エタノ
ールから再結晶化した。生成物を冷無水エタノールで洗
浄し、そして空気乾燥すると、26.2gのｐ−グアニジン
安息香酸メチルエステル塩酸塩が白色結晶、融点127−1
38℃（分解）、として得られた。
9.15gの量の上の化合物を100mlのメタノール中に部分的
に溶解し、（4Aモレキュラーシープの存在下に貯蔵す
る）そして2.15gのナトリウムメトキシドを添加する。
この混合物を簡単に撹拌し、次いで7.0gの３−ジメチル
アミノ−１−（４−ピリジニル）−２−プロペン−１−
オンを添加し、そしてこの混合物をアルゴンの下に21.5
時間撹拌した。この反応混合物を氷浴中で冷却し、次い
で濾過し、そして冷メタノールで洗浄した。残留物をジ
クロロメタンとメタノールとの混合物中に溶解し、そし
て濾過して塩化ナトリウムを除去した。濾液を結晶が形
成するまで水蒸気浴中で濃縮した。この混合物を室温で
16時間放置し、次いで濾過した。沈殿を氷冷メタノール
で洗浄し、次いで乾燥すると、5.8gの所望生成物、融点
194.5−196.5℃、が得られた。
実施例６ ３−ジメチルアミノ−１−（３−インドリル）−２−プ
ロペン−１−オン 3.18gの３−アセチルインドールおよび5.17gml（4.36
g）のtert−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタンの
混合物を４時間水蒸気浴上で加熱した。冷却した反応混
合物をｎ−ヘキサンで粉砕すると、半固体が得られた。
この溶液を真空除去し、そして物質をジクロロメタンで
粉砕すると、3.08gの所望生成物が黄褐色の結晶質固
体、融点239−245℃、が得られた。
実施例７ ３−ジメチルアミノ−１−（５−メチル−２−チエニ
ル）−２−プロペン−１−オン 56.8gの２−アセチル−５−メチルチオフェンおよび250
mlのN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの
混合物を、16時間空気凝縮器の下に水浴上で加熱した。
この混合物を氷浴中で冷却し、そして濾過すると、66.8
2gの所望生成物、融点118−121℃、が得られた。
実施例８ ３−ジメチルアミノ−１−（５−メチル−２−フラニ
ル）−２−プロペン−１−オン 32.24gの２−アセチル−５−メチルフランおよび150ml
のN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの混
合物を、16時間空気凝縮器の下に氷浴上で加熱した。溶
媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン中に取
り、そしてケイ酸マグネシウムの短いカラムに通過し
た。濾液を水蒸気浴上でｎ−ヘキサンを添加して蒸発さ
せて100〜150mlにした。引掻きながら冷却すると、28.3
1gの所望生成物、融点123−125℃、が得られた。
実施例９ ３−ジメチルアミノ−１−（1H−ピロル−２−イル）−
（Ｅ）−２−プロペン−１−オン 39.6gの２−アセチルピロールおよび104ml（87.8g）のt
ert−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタンの混合物
を水蒸気浴上で20分間加熱した。この反応をおさまら
せ、次いで加熱を６時間続けた。次いで、固化した混合
物を冷却しながらヘキサン中でスラリー化した。粗生成
物を集め、ヘキサンで洗浄し、そして乾燥した。固体を
５％のメタノールを含有するクロロホルム中に溶解し、
そしてケイ酸マグネシウムに通して濾過した。溶離液を
真空蒸発させ、そして残留物を少量のメタノールを含有
するジクロロメタン／ヘキサンから再結晶化した。固体
を集め、ヘキサンで洗浄し、次いで真空乾燥すると、2
5.1gの所望生成物が黄色結晶、融点192−193℃（分
解）、として得られた。
下表IIIに記載する３−（ジメチルアミノ）アクリロフ
ェノン中間体化合物を、実施例６〜８に記載する手順お
よび米国特許第4,281,000号、同第4,374,988号および19
84年11月19日に提出した米国特許出願第672,753号に記
載される手順と同様な方法で製造した。
実施例32〜251 4,5,6−置換−２−ピリミジンアミン類 下表IVに記載する4,5,6−置換−２−ピリミジンアミン
最終生成物は、表IIIからの３−（ジメチルアミノ）ア
クリロフェノンおよび適当に置換したフェニルグアニジ
ンの塩基、炭酸塩、硫酸塩、硝酸塩または塩酸塩を不活
性溶媒、例えば、無水エタノール、ｎ−プロパノール、
イソプロパノール、２−メトキシエタン、またはｎ−ブ
タノールなどの中で、塩基、例えば、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムまたは炭酸カリウムなどの存在下ま
たは不存在下に、還流温度に６〜90時間加熱し、次いで
生成物を普通の方法で、溶媒、例えば、ｎ−プロパノー
ル、イソプロパノール、無水エタノールなどからの再結
晶化により得た。
実施例252 １−［４−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジ
ニル］アミノ］フェニル］エタノン、オキシム 2.30mgの部分のＮ−（４−アセチルフェニル）−４−
（３−ピリジニル）−２−ピリミジンアミンを、210ml
の無水エタノールおよび1.26gのヒドロキシルアミン塩
酸塩と混合した。18.2mlの部分の1N水酸化ナトリウムを
添加し、この混合物を２時間還流加熱し、次いで1/4の
体積に蒸発させた。これを冷却し、固体を集め、エタノ
ールおよび水で洗浄し、乾燥すると、1.9gの所望生成物
がクリーム色結晶、融点239−241℃、として得られた。
実施例253 １−［４−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジ
ニル］アミノ］フェニル］エタノン、Ｏ−メチルオキシ
ム 実施例252の手順をメトキシアミンを使用して反復する
と、1.78gの所望生成物が黄色結晶、融点163−167℃、
として得られた。
実施例254 Ｎ−［１−［４−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピ
リミジニル］アミノ］フェニル］エチル］ホルムアミド 7.25gのＮ−（４−アセチルフェニル）−４−（３−ピ
リジニル）−２−ピリミジンアミン、100mlのホルムア
ミドおよ31mlの98％ギ酸の混合物を一夜攪拌しながら還
流させた。次いで、溶媒を1/2時間沸騰させ、反応混合
物を冷却し、そして１リットルの水中に注いだ。これを
725mlのクロロホルムで抽出した。このクロロホルムの
抽出液を150mlの水で洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、
そして蒸発すると、泡が得られた。この泡をクロロホル
ムと水との間に分配した。等体積の飽和重炭酸カリウム
を添加した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させると、
泡が得られた。この泡を無水ケイ酸マグネシウムの薄い
層を頂部に有するシリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、クロロホルムで溶離し（最初の４分画）、次いでク
ロロホルム中の２％のメタノールで溶離した（最後の２
分画）。６つ（最後）の分画を蒸発し、次いでクロロホ
ルム−ヘキサンから再結晶化すると、1.05gの所望生成
物がクリーム色結晶、融点118−121℃、として得られ
た。
実施例255 Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニ
ル］−４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン 1.10gの部分の乾燥４−［［４−（３−ピリジニル）−
２−ピリミジニル］アミノ］フェノールを25mlのジメチ
ルホルムアミド中に溶解した。213mgの部分の水素化ナ
トリウム（油中50％）を添加し、この反応混合物を密閉
し、そして45分間攪拌した。2mlのジメチルホルムアミ
ド中の480mgの部分の２−ジメチルアミノエチルクロラ
イドを添加し、そして密閉した混合物を一夜攪拌した。
溶媒を60℃で除去し、そして残留物を25mlの水と50mlの
酢酸エチルとの間に分配した。水相を酢酸エチルで２回
抽出した。有機相を合わせ、1Nの水酸化ナトリウムで洗
浄し、乾燥し、濾過しそして蒸発させた。残留物を20ml
のクロロホルム中に取り、1/3の体積に沸騰させ、そし
てヘキサンを濁りが現われるまで添加した。この混合物
を一夜放置すると、400mgの所望生成物がベージュ色結
晶、融点108−110℃、として得られた。
実施例256 Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェ
ニル］−４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジンアミ
ン 5.46gの部分の４−［［４−（３−ピリジニル）−２−
ピリミジニル］アミノ］フェノールを３−ジメチルアミ
ノプロピルクロライドと、実施例225の手順に従い反応
させると、2.9gの所望生成物、融点85−87℃、が得られ
た。
実施例257 Ｎ−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニ
ル］−４−（４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン ４−［［４−（４−ピリジニル）−２−ピリミジニル］
アミノ］フェノールを使用して実施例256の手順を反復
すると、300mgの所望生成物が黄色結晶、融点85−87
℃、として得られた。
実施例258 Ｎ−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニ
ル］−４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン ２−ジエチルアミノエチルクロライド使用して実施例25
5の手順を反復すると、3.45gの所望生成物が黄色結晶、
融点87−89℃、として得られた。
実施例259 Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニ
ル］−４−（４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン ４−［［４−（４−ピリジニル）−２−ピリミジニル］
アミノ］フェノールを使用して実施例255の手順を反復
すると、1.6gの所望生成物が黄色結晶、融点120−122
℃、として得られた。
実施例260 Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニ
ル］−Ｎ′,N′−ジメチル−Ｎ−［４−（４−ピリジニ
ル）−２−ピリミジニル］−２−エタンジアミン 実施例259の手順を反復した。結晶の引続く収穫物によ
り、0.4gの所望生成物、融点87−91℃、が得られた。
実施例261 Ｎ−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェ
ニル］−４−（４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミ
ン 2.78gの部分の４−［［４−（４−ピリジニル）−２−
ピリミジニル］アミノ］フェノールおよび2.35gの３−
ジメチルアミノプロピルクロライドを使用して実施例25
5の手順を反復すると、850mgの所望生成物、融点123−1
24.5℃、が得られた。
実施例262 ［４−［［４−（４−ピリジニル）−２−ピリミジニ
ル］アミノ］フェノキシ］酢酸エチルエステル 5.58gの４−［［４−（４−ピリジニル）−２−ピリミ
ジニル］アミノ］フェノールの混合物をブロモ酢酸エチ
ルと実施例255に記載するようにして反応させると、1.8
gの所望生成物が黄色結晶、融点109−111℃、として得
られた。
実施例263 Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−（３−ピ
リジニル）−２−ピリミジンアミン 2.78gの部分のＮ−（４−メトキシフェニル）−４−
（３−ピリジニル）−２−ピリミジンアミンを30mlのジ
メチルホルムアミド中に溶解した。528mgの部分の水素
化ナトリウム（油中50％）を添加し、この反応混合物を
密閉し、そして45分間攪拌した。2mlのジメチルホルム
アミド中の1.70gの溶液を添加し、密閉した混合物を一
夜攪拌し、そして溶媒を除去した。残留物を水とクロロ
ホルムとの間に分配した。有機相を乾燥し、濾過し、そ
して蒸発させた。残留物をエーテル−ヘキサンから結晶
化すると、1.4gの所望生成物が黄色結晶、融点88−90
℃、として得られた。
実施例264 Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−（４−ピ
リジニル）−２−ピリミジンアミン Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−（３−ピリジニ
ル）−２−ピリミジンアミンを使用して実施例263を反
復すると、510mgの所望生成物が黄色結晶、融点124−12
6℃、として得られた。
実施例265 Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−［［（３
−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズア
ミド 1.55mlの部分のジエチルエチレンジアミンを50mlの1,2
−ジメトキシエタン中の４−［［４−（３−ピリジニ
ル）−２−ピリミジニル］アミノ］安息香酸クロライド
の溶液に添加した。10mlの部分のトリエチルアミンを添
加し、この混合物を２時間攪拌した。固体を集め、水で
洗浄し、そして無水エタノールから再結晶化すると、1.
22gの所望生成物、融点148−150℃、が得られた。
実施例266 Ｎ−メチル−４−［［（３−ピリジニル）−２−ピリミ
ジニル］アミノ］ベンズアミド 30mlの塩化チオニル中の5.85gの４−［［４−（３−ピ
リジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］安息香酸を水
蒸気浴上で１時間還流させ、次いで蒸発乾固した。残留
物をジメトキシエタンとともに沸騰させ、次いで冷却
し、固体を回収し、そしてエーテルで洗浄すると、４−
［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミ
ノ］安息香酸クロライドが得られた。
6.03gの部分の上の酸塩化物を25mlのエタノール中に懸
濁させ、そして10mlの25％の水性メチルアミンを添加し
た。得られる固体を集め、熱２−メトキシエタノール中
に取り、冷却し、そして固体を集めると、3.35gの所望
生成物、融点254−275℃、が得られた。
実施例267 ４−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］
アミノ］安息香酸 200mlの3Aエタノール中の19.89gの４−［［４−（３−
ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］安息香酸エ
チルエステルの溶液に、12.5mlの10Nの水酸化ナトリウ
ムを添加した。この混合物を水蒸気浴上で３時間還流さ
せ、次いで蒸発させた。残留物を水中に取り、そして1
0.4mlの濃塩酸で処理した。得られる固体を集め、そし
て乾燥すると、18.1gの所望生成物、融点311−317℃、
が得られた。
実施例268 ４−［［４−（４−ピリジニル）−２−ピリミジニル］
アミノ］フェノキシ］酢酸 800mgの部分の４−［［４−（４−ピリジニル）−２−
ピリミジニル］アミノ］フェノキシ］酢酸エチルエステ
ルを100mlのエタノール中に溶解し、そして10.7mlの1N
の水酸化ナトリウムを添加した。この混合物を２時間攪
拌し、溶媒を除去し、そして残留物を5mlの水中に溶解
した。pHを1N塩酸で7.0に調節し、固体を集め、水で洗
浄し、そして乾燥した。固体をジメチルホルムアミド−
エタノールから再結晶化すると、600mgの所望生成物、
融点308−310℃、が得られた。
実施例269 ４−［２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−
ピリミジニル］−１−メチルピリジニウムイオダイド 2.0gの部分のＮ−（４−メトキシフェニル）−４−（４
−ピリジニル）−２−ピリミジンアミンを550mlの無水
エタノール中に溶解し、そして濾過した。この反応混合
物を水蒸気浴上で４時間加熱した。さらに10mlのヨード
メタンを添加し、そして還流を一夜続けた。この混合物
を冷却し、固体を集め、エタノールで洗浄し、そして乾
燥すると、2.2gの所望生成物、融点282−284℃、が得ら
れた。
実施例270 ４−［４−（３−ピリミジニル）−２−ピリミジニル］
アミノ］フェノール 25.0gの部分のＮ−（４−メトキシフェニル）−４−
（３−ピリジニル）−２−ピリミジンアミンを200mlの4
8％の臭化水素酸中に溶解し、そしてアルゴン雰囲気中
で一夜攪拌した。次いで、この混合物を水蒸気浴上で７
時間加熱し、一夜冷却し、そして60℃で蒸発させた。残
留物を200mlの飽和重炭酸カリウム溶液で塩基性にし、
そして1.5時間攪拌した。固体を集め、水で洗浄し、乾
燥し、そして熱無水エタノールから再結晶化すると、1
9.1gの所望生成物、融点223−225℃、が得られた。
実施例271 ４−［４−（３−ピリミジニル）−２−ピリミジニル］
アミノ］フェノール Ｎ−（４−メトキフェニル）−４−（４−ピリジニル）
−２−ピリミジンアミンを使用して実施例270の手順を
反復すると、3.0gのｇの所望生成物、融点268−270℃、
が得られた。
実施例272 Ｎ−［４−（２−プロペニルオキシ）フェニル］−４−
（４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン 2.73gの部分の４−［４−（３−ピリミジニル）−２−
ピリミジニル］アミノ］フェノールを50mlの乾燥ジメチ
ルホルムアミド中に溶解した。528mgの部分の水素化ナ
トリウム（油中50％）を添加し、反応混合物を密閉し、
そして45分間攪拌した。10mlのジメチルホルムアミド中
の1.33gの臭化アリルの溶液を添加し、密閉した混合物
を一夜攪拌し、次いで80℃で蒸発させた。残留物を水と
クロロホルムとの間に分配した。有機相を分離し、乾燥
しそして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をク
ロロホルム−ヘキサンから再結晶化すると、1.7gの所望
生成物が黄色結晶、融点105−108℃、として得られた。
実施例273 Ｎ−（４−エチルフェニル）−４−（４−ピリジニル）
−２−ピリミジンアミン、ピリジン−１−オキシド 100mlのジクロロンメエタン中の2.76gのＮ−（４−エチ
ルフェニル）−４−（４−ピリジニル）−２−ピリミジ
ンアミンおよび3.45gのｍ−クロロ過安息香酸の混合物
を室温で20時間攪拌した。この混合物を重炭酸ナトリウ
ムの飽和水溶液および少量の飽和塩水で３回洗浄した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ケイ藻土で濾過
し、次いで真空蒸発すると、ゼラチン状固体が得られ
た。この固体を50mlのジクロロメタンでスラリー化し、
そして濾過した。固体を少量のジクロロメタンで洗浄し
そして空気乾燥すると、500mgの生成物が得られた。無
水メタノールから再結晶化すると、460mgの所望生成
物、融点223−225℃、が得られた。
実施例274 Ｎ−フェニル−４−（４−ピリジニル）−２−ピリミジ
ンアミン二塩酸塩 2.0gのＮ−フェニル−４−（４−ピリジニル）−２−ピ
リミジンアミンを70mlのジクロロメタン中に加温しなが
ら溶解した。この溶液を室温に冷却し。次いで塩化水素
ガスを泡立てて通入すると、赤れんが色の沈殿が形成し
た。この混合物は非常に粘稠となり、さらにジクロロメ
タンを添加した。沈殿を集め、空気乾燥し、次いで真空
乾燥すると、2.63gの所望生成物が赤オレンジ色結晶、
融点259−262℃、として得られた。
実施例275 Ｎ−［４−（４−ピリジニル）−２−ピリミジニル］−
1,4−ベンゼンジアミン塩酸塩 2.85gの量のＮ−［４−［［４−（４−ピリジニル）−
２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］アセタミドを、
10mlの濃塩酸および10mlの水の混合物に添加した。この
反応混合物を90分間還流加熱し、次いで真空蒸発する
と、固体が得られた。この固体を3Aエタノール／水から
再結晶化すると、2.31gの所望生成物が黄色結晶質固
体、融点292−295℃、として得られた。
表Ｖにおける実施例276〜287に記載する追加の塩酸塩類
は、対応する塩基性化合物から、実施例274〜275に記載
する手順に類似する手順に従いかつ種々の他の溶媒、例
えば、イソプロピルアルコール、エタノール、エーテル
などを用いて得られた。
実施例288 Ｎ−フェニル−４−（４−ピリジニル）−２−ピリミジ
ンアミン二塩酸塩 2.48gの量のＮ−フェニル−４−（４−ピリジニル）−
２−ピリミジンアミンを120mlの無水エタノール中に加
熱しながら溶解し、次いで25mlのエタノール中の1.02g
の濃硫酸の溶液を攪拌しながら滴下した。この混合物は
オレンジ色になり、次いで黄色沈殿が形成した。この混
合物を冷却し、沈殿を濾過により集め、冷エタノール
で、次いでエーテルで洗浄し、そして空気乾燥すると、
2.73gの黄色−オレンジ色結晶が得られた。
前の化合物を少量の水中に溶解し、次いで重炭酸ナトリ
ウムの飽和水溶液をpH8.0に添加すると、黄色沈殿が形
成した。沈殿を集め、水で洗浄し、そして真空乾燥し
た。2.25gの部分のこの物質を約200mlの無水エタノール
から低温において再結晶化した。この生成物を集め、無
水エタノールで洗浄し、真空乾燥すると、1.75gの所望
生成物がオレンジ色結晶、融点233−235℃、として得ら
た。
前述の方法で対応する塩基性化合物から製造した追加の
硫酸塩を、表VIにおける実施例289〜300として記載す
る。
実施例301 Ｎ−フェニル−４−（４−ピリジニル）−２−ピリミジ
ンアミンリン酸塩 2.0gの量のＮ−フェニル−４−（４−ピリジニル）−２
−ピリミジンアミンを100mlのエタノール中に加熱しな
がら溶解した。この溶液を室温に放冷し、次いで25mlの
エタノール中の2.07gのリン酸を攪拌しながら添加し
た。この混合物を数時間冷却し、次いで形成した沈殿を
濾過により集め、冷エタノールで２回洗浄し、そして真
空乾燥すると、3.43gの所望生成物がオレンジ色結晶、
融点210.5−212.5℃、として得られた。
前述の方法で対応する塩基性化合物から製造した追加の
硫酸塩を、表VIIにおける実施例302〜305として記載す
る。
実施例306 Ｎ−フェニル−４−（４−ピリジニル）−２−ピリミジ
ンアミン（Ｚ）−２−ブタンジオエート（1:1） 4.97gのＮ−フェニル−４−（４−ピリジニル）−２−
ピリミジンアミンおよび2.55gのマレイン酸の混合物を
熱２−メトキシエタノール中に溶解した。冷却すると、
4.51gの所望生成物がオレンジ色結晶、融点211−214
℃、として得られた。
実施例307 Ｎ−フェニル−４−（４−ピリジニル）−２−ピリミジ
ンアミン二硝酸塩 2.0gの量のＮ−フェニル−４−（４−ピリジニル）−２
−ピリミジンアミンを100mlのエタノール中に加熱しな
がら溶解した。この溶液を室温に放冷し、次いで25mlの
エタノール中の1.5mlの濃硝酸の溶液を攪拌しながら添
加すると、赤−オレンジ色の沈殿が得られた。この混合
物を室温において30分間放置し、次いで数時間冷却し
た。固体を集め、冷無水エタノールで洗浄し、そして空
気乾燥すると、2.80gの所望生成物が赤オレンジ色結
晶、融点167−169℃（分解）、が得られた。
実施例308 Ｎ−フェニル−４−（４−ピリジニル）−２−ピリミジ
ンアミン、２−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカル
ボキシレートとの化合物（2:1） 4.97gの量のＮ−フェニル−４−（４−ピリジニル）−
２−ピリミジンアミンおよび4.62gの混合物を熱無水エ
タノール中に溶解した。冷却すると、6.14gのこの実施
例の生成物が黄色結晶質固体、融点155−157℃、として
得られた。
実施例309 オキソ［フェニル［４−（４−ピリジニル）−２−ピリ
ミジニル］アミノ］酢酸エチルエステル 4.08gの部分の２−フェニルアミノ−４−（４−ピリジ
ニル）ピリミジンを20mlのジメチルホルムアミド中に溶
解した。油中の50％の水素化ナトリウムの5gの部分を、
洗浄液として10mlのジメチルホルムアミドを使用して添
加した。発泡が終わったとき、10mlのジメチルホルムア
ミド中に2.23mlの塩化エチルオキサリルの溶液を滴々添
加した。クロロホルムおよび水性10％の重炭酸カリウム
を添加した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして蒸
発させると、所望生成物が得られた。その融点は109〜1
11℃であった。
実施例310 Ｎ−［４−（２−ピリジニル）−２−ピリミジニル］−
1,4−ベンゼンジアミン二塩酸塩 40mlの水および40mlの濃塩酸の混合物中の12.86gの量の
Ｎ−［４−［［４−（２−ピリジニル）−２−ピリミジ
ニル］アミノ］フェニル］アセタミドを、30分間還流加
熱し、次いで冷却した。固体を集め、乾燥すると、10.8
4gの所望生成物、融点285−288℃、が得られた。
この実施例の手順に従い、そして適当な出発物質、示し
た実施例の生成物、を使用すると、表VIII中の実施例31
1〜322の生成物が誘導された。
実施例323 ２−［１−［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニ
ル］アミノ］フェニル］エチリデン］ヒドラジンカルボ
キシアミド 2.9gの２−［１−［４−（３−ピリジニル）−２−ピリ
ミジニル］アミノ］フェニル］エタノンを200mlの無水
エタノール中の1.23gのセミカルバジド塩酸塩と混合
し、そして1.10mlの10Nの水酸化ナトリウムを添加し
た。この混合物を一夜還流させ、次いで室温に冷却し、
固体を集め、そしてエタノール、水およびエタノールで
洗浄した。固体をジメチルスルホキシド／エタノールか
ら再結晶化すると、2.9gの所望生成物、融点256−258
℃、が得られた。
実施例324 Ｎ−［４−［２−ビス（１−メチルエチル）アミノ］エ
トキシ］フェニル］−４−（３−ピリジニル）−２−ピ
リミジンアミン 2.64gの４−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミ
ジニル］アミノ］フェノールを60mlのジメチルホルムア
ミド中に水蒸気浴上で加温することによって溶解させ、
次いで冷却した。2.0gの部分の塩化ジイソプロピルアミ
ノエチル塩酸塩を添加し、そして攪拌しながら溶解し
た。20mlの部分の5Nの水酸化ナトリウムを５分かけて滴
々添加し、次いで5mlの水を添加し、そしてこの混合物
を20時間攪拌した。次いで、この混合物を水蒸気浴上で
30分間加熱し、48時間放冷し、次いで蒸発させた。残留
物のガムをシリカゲルのフラッシクロマトグラフィーに
かけ、メタノールで分画１〜３およびクロロホルム中の
１％のメタノールで分画４〜６を溶離することによって
精製した。分画４〜６を合わせ、そして蒸発させると、
500mgの所望生成物が得られた。
実施例325 α−メチル−４−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピ
リミジニル］アミノ］ベンゼンメタノール 1.45gの部分の２−［１−［４−（３−ピリジニル）−
２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］エタノンを220m
lのエタノールに攪拌しながら溶解した。125mgの部分の
ホウ水素化ナトリウムを添加し、そして攪拌を３時間続
けた。63mgの部分のホウ水素化ナトリウムを添加し、そ
して攪拌を一夜続けた。2mlの部分の氷酢酸を添加し、
そしてこの混合物を蒸発させた。固体を水で粉砕し、乾
燥し、そして30mlのエタノールから再結晶化すると、71
0mgの所望生成物、融点145−147℃、が得られた。
実施例326 Ｎ−［１−［３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピ
リミジニル］アミノ］フェニル］エチル］ホルムアミド 2.9gの１−［３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピ
リミジニル］アミノ］フェニル］エタノン、40mlのホル
ムアミドおよび13mlの濃ギ酸の混合物を15時間還流さ
せ、次いで冷却し、そして乾燥させた。残留物を不飽和
重炭酸カリウム水溶液およびクロロホルムの間に分配さ
せた。有機相を分離し、乾燥し、濾過し、そして蒸発さ
せた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、125mlの分画を溶離し、分画１〜４をクロロホルム
でおよび分画５〜７をクロロホルム中の２％のメタノー
ルで溶離した。検出５〜７を合わせ、そして蒸発させる
と、1.25gの所望生成物が黄色の泡として得られた。
実施例327 ２−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］
アミノ］フェノール 200mlの47％の臭化水素酸水溶液中のＮ−（２−メトキ
シフェノニル）−４−（３−ピリジニル）−２−ピリミ
ジンアミンの混合物を７時間還流させ、次いで蒸発させ
た。残留物を飽和重炭酸カリウム水溶液と混合し、一夜
放置し、次いで濾過した。濾液を濃縮すると、3.5gの所
望化合物、融点166−169℃、が得られた。
実施例328 Ｎ−［３−（1H−イミダゾル−１−イル）フェニル］−
４−（２−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン 250mlの２−アセチルピリジンおよび500mlのN,N−ジメ
チルホルムアミドジメチルアセタールの溶液を水蒸気浴
上で６時間加熱した。反応溶液を濃縮した後、１リット
ルのヘキサンを部分的な結晶質残留物に添加した。この
生成物を小さい結晶質粒子として集め、これを追加の１
リットルのヘキサンで洗浄した。空気乾燥し、次いで45
℃で真空乾燥すると、350.7gの３−ジメチルアミノ−１
−（２−ピリジニル）−２−プロペン−１−オンが残っ
た。
289.0gのイミダゾール、292gの炭酸カリウム、３リット
ルのジメチルスルホキシドおよび300.0gの１−フルオロ
−３−ニトロベンゼンの混合物を、105〜110℃で25.5時
間攪拌しかつ加熱した。次いで、この反応混合物を６リ
ットルの水中に注ぎ、そして冷蔵庫内でえ１週間冷却し
た。結晶質生成物を集め、そして１リットルの水で洗浄
した。空気乾燥すると、357.6gの固体が得られた。この
固体を1.4リットルの酢酸エチル中に取り、そしてこの
熱溶液を無水塩化マグネシウムに通過させた。濾液を沸
騰させて1.5リットルの体積にし、それを冷却すると、
沈殿が得られ、これを集め、そして200mlの酢酸エチル
で洗浄すると、151.7gの灰色結晶が残った。母液を蒸発
乾固した後、残留物を350mlの酢酸エチルから再結晶化
すると、59.7g生成物がさらに得られた。第２分画から
の母液を蒸発させ、そして残留物を酢酸エチルから再結
晶化すると、30.9gの生成物がさらに得られた。合計の
生成物、242.3gの１−（３−ニトロフェニル）−1H−イ
ミダゾール。
パール（Parr）水素化びん内に、75.00gの１−（３−ニ
トロフェニル）−1H−イミダゾール、0.70gの酸化白金
および250mlのエタノールを入れた。それ以上の水素の
吸収がやむまで、続けた。合計241.63gのが減少してし
まうまで、76.3gのイミダゾール、1.0gの酸化白金およ
び250mlのエタノールを用い、そして再び90.4gのイミダ
ゾール、1.0gの酸化白金および240mlのエタノールを用
いて上の方法を反復した。各バッチについて、触媒を濾
過し、そして溶媒を真空除去し、次いで残留物を合わせ
て207.2gの灰色結晶質アミンを得た。次に、このアミン
を530mlの２−プロパノールから再結晶化した。生成物
を集めた後、それを200mlの２−プロパノールで洗浄
し、真空乾燥すると、156.4gの３−（1H−イミダゾル−
１−イル）ベンズアミンが得られた。
290mlの43.3gの塩化水素の溶液を、２リットルのエルレ
ンマイヤーフラスコ内の189.0gの３−（1H−イミダゾル
ー１−イル）ベンズアミンに添加した。次いで、104.7g
のシアナミドを添加した。この混合物を注意して水浴中
で83℃の内部温度に25分かけて加温した。発熱が認めら
れなくなったとき、このフラスコを水蒸気浴中に入れ、
２時間加熱した。最終温度は97℃になった。得られるシ
ロップは［３−（1H−イミダゾル−１−イル）フェニ
ル］グアニジン一塩酸塩であり、これをそれ以上精製せ
ずに次の反応において使用した。
164gの炭酸カリウム、209.1gの３−ジメチルアミノ−１
−（２−ピリジニル）−２−プロペン−１−オン、1.18
7gの粗製［３−（1H−イミダゾル−１−イル）フェニ
ル］グアニジン−塩酸塩および１リットルのメトキシエ
タノールの混合物を非常におだやかな還流下に攪拌しか
つ加熱した。水を充填したドライアイスの凝縮器を使用
して、反応により発生する炭酸ジメチルアンモニウムに
よる詰まりを防止した。この反応を26.5時間後に停止
し、そして一夜放置した。重い沈殿が形成し、これをＡ
として集め、そして100mlのエーテルで洗浄した。濾液
をＢとして真空濃縮した。ＡおよびＢの両者を1.5リッ
トルの水で粉砕した。次いで、Ａを300〜400mlのエタノ
ールで洗浄し、次いで100mlのエーテルで洗浄し、乾燥
すると、172.9gの灰色固体、融点200−202℃、が得られ
た。150mlの２−プロパノールからＢを再結晶化する
と、黒色固体、Ｃ、が得られた。次に、溶媒としてメト
キシエタノールを使用して古典的分別結晶化を実施し
た。最後の段階において、大量の木炭を添加して色を除
去した。この方式で、２つの主要な分画が得られた、
Ｄ、79.0gの黄色結晶、融点204.5−205.5℃、および
Ｅ、18.05gの黄色結晶、融点204.5−205.5℃。Ｄ＋Ｅの
収率は所望生成物の26％であった。
実施例329 １−（２−クロロエトキシ）−３−ニトロベンゼン 6.96gのｍ−ニトロフェノール、100mlの２−ブタノン、
6.96gの炭酸カリウムおよび11.74gの２−クロロエチル
−トシレートの混合物を24時間還流下に攪拌しかつ加熱
した。室温に冷却した後、塩類を濾過し、そして濾液を
真空濃縮した。残留物は種結晶を添加すると結晶化し、
そして四塩化炭素から再結晶化すると、8.3gの生成物、
融点54.5−57℃、が得られた。
実施例330 １−［２−（３−ニトロフェノキシ）エチル］−1H−イ
ミダゾール 60mlの乾燥N,N−ジメチルホルムアミド中に3.74gのイミ
ダゾールを溶解した後、1.78gの油中の50％の水素化ナ
トリウムを添加した。発泡が停止したとき（約１時
間）、7.35gの１−（２−クロロエトキシ）−３−ニト
ロベンゼンを添加した。一夜攪拌した後、この反応混合
物を真空濃縮した。水を残留物に添加し、そして生成物
をクロロホルム中に抽出した。生成物を希塩酸でクロロ
ホルムの中から外に抽出した。次に、水性酸性層を炭酸
カリウムで中和し、そして油状生成物をクロロホルム中
に抽出した。クロロホルムの抽出液を硫酸ナトリウムで
乾燥した後、それを真空濃縮すると、油が得られ、これ
は整地する結晶化した。酢酸イソプロピルから再結晶化
すると、6.12gの生成物が一水和物、融点52.5−55.5
℃、として得られた。
実施例331 ３−［２−（1H−イミダゾル−１−イル）エトキシ］ベ
ンズアミン パール水素化装置を使用して、100mlのエタノール中の
5.00gの１−［２−（３−ニトロフェノキシ）エチル］
−1H−イミダゾールを、0.2gの酸化白金の存在下に、水
素の吸収がやむまで水素化した。触媒を濾過し、濾液を
真空濃縮した。酢酸イソプロピルから数回結晶化する
と、2.8gのアミン、融点74−76.5℃、が得られた。
実施例332 ３−［２−（1H−イミダゾル−１−イル）エトキシ］フ
ェニル］−グアニジン二塩酸塩 50mlのエタノール中の1.7gの塩化水素の溶液に、10mlの
エタノール中の３−［２−（1H−イミダゾル−１−イ
ル）エトキシ］ベンズアミンを添加した。真空濃縮後、
泡が得られ、これは徐々に結晶化した。次に、1.95gの
シナミドおよび20mlのエタノールを添加し、そしてこの
混合物を注意して、まず水浴中で、次いで直接水蒸気浴
中で合計５時間加熱した。淡褐色の油状グアニジンが得
られ、これを精製せずに使用した。
実施例333 ３−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル］
−ベンゼンアミン 80gのＮ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩を5N
の水酸化ナトリウムおよび塩化メチレンの間に分配し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減
圧除去すると、65gの遊離アミンが残った。
325mlのN,N−ジメチルホルムアミド中に溶解した36.01g
のｍ−アミノフェノールに、16.35gの油中の50％の水素
化ナトリウムを添加した。この反応混合物を発泡が停止
するまで１時間攪拌し、次いで上からの57gのＮ−（２
−クロロエチル）モルホリンを添加した。一夜攪拌した
後、この混合物を水蒸気浴上で0.5時間加熱し、次いで
真空濃縮した。残留物を300mlの2Nの塩酸中に取り、そ
してエーテルで２回洗浄した。10Nの水酸化ナトリウム
で塩基性にした後、生成物をエーテル中に抽出し、乾燥
（硫酸マグネシウム）し、無水ケイ酸ナトリウムに通し
て濾過し、蒸発させると、褐色油が得られた。蒸留する
と、34.0gの黄金色油、沸点165−180℃/0.45mm、が得ら
れた。
実施例334 ３−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル］
−グアニジン一塩酸塩 実施例332の方法により３−［２−（４−モルホリニ
ル）エトキシ］ベンズアミンから製造した。
実施例335 １−（ブロモアセチル）−４−メチルピペラジン一塩酸
塩 150mlのクロロホルム中の10.0gの１−メチルピペラジン
の溶液を水浴中で冷却し、その間150mlのクロロホルム
中の17.3gの塩化ブロモアセチルを攪拌しながら0.5時間
かけて滴々添加した。塩化カルシウム管で反応を湿気か
ら保護した。一夜攪拌した後、沈殿を集め、そしてクロ
ロホルムで洗浄した。粗生成物を50℃で真空乾燥し、そ
してそのまま使用した。
実施例336 １−［（４−アミノフェノキシ）アセチル］−４−メチ
ルピペラジン 実施例333の方法によりｐ−アミノフェノールおよび１
−（ブロモアセチル）−４−メチルピペラジンから製造
すると、生成物、融点71−73℃、が得られた。
実施例337 １−［［（アミノイミノメチル）アミノ］フェノキシ］
アセチル］−４−メチルピペラジン二塩酸塩 実施例332の方法により、１−［（４−アミノフェノキ
シ）アセチル］−４−メチルピペラジンから製造した。
真正糖尿病の病気はグルコースの生産および利用の代謝
的欠陥によって特徴づけられ、そしてこれは適当な血液
糖水準を維持できなくする。この欠陥の結果は血液グル
コースの増加すなわち過グリセリン血症である。糖尿病
の処置についての研究は、断食および食後の血液グルコ
ース水準を正常にする試みに集中してきた。このような
処置は外因的なインシュリンの非経口的投与、薬物の経
口的投与および食事療法を包含した。
現在、真正糖尿病の２つの型が認識されている。Ｉ型の
糖尿病すなわちインシュリン依存性糖尿病は、インシュ
リンすなわちグルコース利用を調節するホルモンの絶対
的欠如である。II型糖尿病すなわちインシュリン依存型
糖尿病は、インシュリンの正常の水準またはさらにこれ
より高い水準の前にしばしばおこり、そしてインシュリ
ンに対して組織が適切に応答できない結果のようの思わ
れる。
本発明の化合物および薬理学的に活性なその酸付加塩
は、II型糖尿病の動物モデルである過グリセリン血症の
マウスの遺伝的株に経口的に投与したとき、血液グルコ
ース水準を低下させるために有効である。それらが作用
する正確な機構は未知であり、そして本発明はいかなる
作用機構にも限定されると解釈すべきではない。有効な
血液グリコース低下剤（hypoglycemic agent）として、
これらの化合物は二型糖尿病における過グリセリン血症
の処置のために有用である。
本発明の化合物を次の手順に従い血液グルコース低下に
ついて試験した。
肥満のマウス［C57 B1/6J（ob/ob）］、それらの痩せた
同腹の子 および糖尿病のマウス［C5 B1/KS（db/db）］およびそ
れらの糖尿病でない同腹の子（db/＋また＋／＋）を、
ジャクソン・ラボラトリーズ（Jackson Laboratories,B
ar Harber,Marine）から入手した。試験の開始時におい
て、肥満のマウスは生後８週であり、そして糖尿病のマ
ウスは９週であった。
試験化合物をメタノール中に溶解し、化合物の重量対食
物の重量の基準で粉末状プリナげっし類食物（Purina r
odent chow）と混合し、そしてよく乾燥した。
４匹の対照マウスの群にビヒクル（メタノール）処理食
物を与えた。
４匹の試験マウスの群に１月間任意に飼料を与え、そし
て新鮮な食物の添加の前および後に食物のびんを秤量す
ることによって、食物の消費を毎日測定した（平日
に）。こうして、食物の0.02％の濃度で試験化合物を与
えた40gのマウスは、それが毎日4gの食物を食べた場
合、20mg/kg/日の投与量を与えられるであろう。
最初の処置の前および処置の各週毎の終りに１回、ヘパ
リン添加した毛細管を使用する眼か後方穿刺（retro−o
rbital puncture）によって、血液試料を集めた。ベッ
クマン・マイクロフージ（Beckman microfuge）内の遠
心により血漿を分離した。血漿グルコース濃度を、グル
コースオキシダーゼ法を使用するベックマン・グロコー
ス・アナライザー（Backman Glucose Analyzer）で決定
した。
本発明の代表的化合物についてのこの試験の結果を表Ｘ
に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/14 ２３５ 403/04 ２０７ ２０９ ２３９ 403/12 ２３９ 403/14 ２３９ 405/04 ２３９ 405/12 ２３９ 405/14 ２３５ 409/04 ２３９

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： 式中、R1は水素、アルキル（C1−C3）、−COCO2C2H5ま
    たはN,N−ジメチルアミノエチルであり、R2は一置換ま
    たは二置換のフエニルであり、ここで置換基は次の基で
    ある：アルキル（C1−C6）、アルコキシ（C1−C3）、ク
    ロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フエ
    ニル、アミノ、モノアルキル（C1−C3）アミノ、ジアル
    キル（C1−C3）アミノ、アルキル（C1−C3）ケト、プロ
    ペニルオキシ、カルボキシル、オキシ酢酸、オキシ酢酸
    エチルエステル、スルフアミルアミド、N,N−ジアルキ
    ル（C1−C3）スルフアミルアミド、Ｎ−メチルピペラジ
    ニル、ピペリジニル、1H−イミダゾル−１−イル、1H−
    トリアゾル−１−イル、1H−ベンズイミダゾル−２−イ
    ル、１−ナフチル、シクロペンチル、3,4−ジメチルベ
    ンジルまたは次の式の部分： ［式中、Ｒはアルキル（C1−C3）であり、Ｘは酸素（−
    Ｏ−）またはイオウ（−Ｓ−）であり、ｍは１〜３であ
    り、ｎは２または３であり、R6は水素、アルキル（C1−
    C3）、アルコキシ（C1−C3）、クロロ、ブロモ、ヨード
    またはトリフルオロメチルであり、R7は1H−イミダゾル
    −１−イルまたはモルホリノであり、そしてR8はアルキ
    ル（C1−C3）、フエニルまたは一置換フエニルであり、
    ここで置換基はアルキル（C1−C3）、ハロゲンまたはト
    リフルオロメチルである］、 R3は２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニ
    ル、２−メチル−３−ピリジニル、６−メチル−３−ピ
    リジニル、２−フラニル、５−メチル−２−フラニル、
    2,5−ジメチル−３−フラニル、２−チエニル、３−チ
    エニル、５−メチル−２−チエニル、２−フエノチアジ
    ニル、２−ピラジニル、２−ベンゾフラニル、２−（ピ
    リジン−Ｎ−オキシド）、３−（ピリジン−Ｎ−オキシ
    ド）、４−（ピリジン−Ｎ−オキシド）、1H−インドル
    −２−イル、1H−インドル−３−イル、１−メチル−1H
    −ピロル−２−イル、４−キノリニル、４−ピリジニル
    メチルイオダイド、ジメチルアミノフエニルまたはＮ−
    アセチル−Ｎ−メチルアミノフエニルであり、R4は水素
    またはアルキル（C1−C3）であり、そしてR5は水素また
    はアルキル（C1−C3）であるが、但しR1が水素であり、
    R2が４−メチルフエニルであり、R3が２−フラニルであ
    り、R4が水素であり、かつR5がメチルである化合物は除
    く、 の化合物およびその製薬学的に許容されうる酸付加塩か
    ら選択される化合物。
  2. 【請求項２】Ｎ−［３−（1H−イミダゾル−１−イル）
    フエニル］−４−（４−ピリジニル）−２−ピリミジン
    アミンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｎ−［３−（1H−イミダゾル−１−イル）
    フエニル］−４−（２−ピリジニル）−２−ピリミジン
    アミンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】N,N−ジメチル−Ｎ′−［４−メチル−６
    −（４−ピリジニル）−２−ピリミジニル］−1,4−ベ
    ンゼンアミンである特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】Ｎ′−［４−（２−フラニル）−５−メチ
    ル−２−ピリミジニル］−N,N−ジメチル−1,4−ベンゼ
    ンアミンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フエニル］
    −４−（４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミンであ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  7. 【請求項７】４−（２−フラニル）−Ｎ−（３−メチル
    フエニル）−２−ピリミジンアミンである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。
  8. 【請求項８】N,N−ジメチル−Ｎ′−［４−（４−ピリ
    ジニル）−２−ピリミジニル］−1,3−ベンゼンジアミ
    ン硫酸塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｎ−［４−［２−（ジエチルアミノ）エト
    キシ］フエニル］−４−（４−ピリジニル）−２−ピリ
    ミジンアミンである特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  10. 【請求項１０】４−（1H−インドル−３−イル）−Ｎ−
    フエニル−２−ピリミジンアミンである特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】Ｎ−（４−エチルフエニル）−４−（４
    −ピリジニル）−２−ピリミジンアミンである特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】N,N−ジメチル−Ｎ′−［４−（３−ピ
    リジニル）−２−ピリミジニル］−1,4−ベンゼンアミ
    ン三塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  13. 【請求項１３】Ｎ−［４−（1H−イミダゾル−１−イ
    ル）フエニル］−４−（３−ピリジニル）−２−ピリミ
    ジンアミンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  14. 【請求項１４】Ｎ−［４−（４−メチル−１−ピペラジ
    ニル）フエニル］−４−（３−ピリジニル）−２−ピリ
    ミジンアミンである特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  15. 【請求項１５】Ｎ−（３−メチルフエニル）−４−（４
    −ピリジニル）−２−ピリミジンアミンである特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。
  16. 【請求項１６】式： 式中、R1は水素、アルキル（C1−C3）、−COCO2C2H5ま
    たはN,N−ジメチルアミノエチルであり、R2は一置換ま
    たは二置換のフエニルであり、ここで置換基は次の基で
    ある：アルキル（C1−C6）、アルコキシ（C1−C3）、ク
    ロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フエ
    ニル、アミノ、モノアルキル（C1−C3）アミノ、ジアル
    キル（C1−C3）アミノ、アルキル（C1−C3）ケト、プロ
    ペニルオキシ、カルボキシル、オキシ酢酸、オキシ酢酸
    エチルエステル、スルフアミルアミド、N,N−ジアルキ
    ル（C1−C3）スルフアミルアミド、Ｎ−メチルピペラジ
    ニル、ピペリジニル、1H−イミダゾル−１−イル、1H−
    トリアゾル−１−イル、1H−ベンズイミダゾル−２−イ
    ル、１−ナフチル、シクロペンチル、3,4−ジメチルベ
    ンジルまたは次の式の部分： ［式中、Ｒはアルキル（C1−C3）であり、Ｘは酸素（−
    Ｏ−）またはイオウ（−Ｓ−）であり、ｍは１〜３であ
    り、ｎは２または３であり、R6は水素、アルキル（C1−
    C3）、アルコキシ（C1−C3）、クロロ、ブロモ、ヨード
    またはトリフルオロメチルであり、R7は1H−イミダゾル
    −１−イルまたはモルホリノであり、そしてR8はアルキ
    ル（C1−C3）、フエニルまたは一置換フエニルであり、
    ここで置換基はアルキル（C1−C3）、ハロゲンまたはト
    リフルオロメチルである］、 R3は２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニ
    ル、２−メチル−３−ピリジニル、６−メチル−３−ピ
    リジニル、２−フラニル、５−メチル−２−フラニル、
    2,5−ジメチル−３−フラニル、２−チエニル、３−チ
    エニル、５−メチル−２−チエニル、２−フエノチアジ
    ニル、２−ピラジニル、２−ベンゾフラニル、２−（ピ
    リジン−Ｎ−オキシド）、３−（ピリジン−Ｎ−オキシ
    ド）、４−（ピリジン−Ｎ−オキシド）、1H−インドル
    −２−イル、1H−インドル−３−イル、１−メチル−1H
    −ピロル−２−イル、４−キノリニル、４−ピリジニル
    メチルイオダイド、ジメチルアミノフエニルまたはＮ−
    アセチル−Ｎ−メチルアミノフエニルであり、R4は水素
    またはアルキル（C1−C3）であり、そしてR5は水素また
    はアルキル（C1−C3）であるが、但しR1が水素であり、
    R2が４−メチルフエニルであり、R3が２−フラニルであ
    り、R4が水素であり、かつR5がメチルである化合物は除
    く、 の化合物またはその製薬学的に許容されうる酸付加塩か
    ら選択される化合物を有効成分として含んでなる抗アレ
    ルギー剤。
  17. 【請求項１７】式： 式中、R1は水素、アルキル（C1−C3）、−COCO2C2H5ま
    たはN,N−ジメチルアミノエチルであり、R2は一置換ま
    たは二置換のフエニルであり、ここで置換基は次の基で
    ある：アルキル（C1−C6）、アルコキシ（C1−C3）、ク
    ロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フエ
    ニル、アミノ、モノアルキル（C1−C3）アミノ、ジアル
    キル（C1−C3）アミノ、アルキル（C1−C3）ケト、プロ
    ペニルオキシ、カルボキシル、オキシ酢酸、オキシ酢酸
    エチルエステル、スルフアミルアミド、N,N−ジアルキ
    ル（C1−C3）スルフアミルアミド、Ｎ−メチルピペラジ
    ニル、ピペリジニル、1H−イミダゾル−１−イル、1H−
    トリアゾル−１−イル、1H−ベンズイミダゾル−２−イ
    ル、１−ナフチル、シクロペンチル、3,4−ジメチルベ
    ンジルまたは次の式の部分： ［式中、Ｒはアルキル（C1−C3）であり、Ｘは酸素（−
    Ｏ−）またはイオウ（−Ｓ−）であり、ｍは１〜３であ
    り、ｎは２または３であり、R6は水素、アルキル（C1−
    C3）、アルコキシ（C1−C3）、クロロ、ブロモ、ヨード
    またはトリフルオロメチルであり、R7は1H−イミダゾル
    −１−イルまたはモルホリノであり、そしてR8はアルキ
    ル（C1−C3）、フエニルまたは一置換フエニルであり、
    ここで置換基はアルキル（C1−C3）、ハロゲンまたはト
    リフルオロメチルである］、 R3は２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニ
    ル、２−メチル−３−ピリジニル、６−メチル−３−ピ
    リジニル、２−フラニル、５−メチル−２−フラニル、
    2,5−ジメチル−３−フラニル、２−チエニル、３−チ
    エニル、５−メチル−２−チエニル、２−フエノチアジ
    ニル、２−ピラジニル、２−ベンゾフラニル、２−（ピ
    リジン−Ｎ−オキシド）、３−（ピリジン−Ｎ−オキシ
    ド）、４−（ピリジン−Ｎ−オキシド）、1H−インドル
    −２−イル、1H−インドル−３−イル、１−メチル−1H
    −ピロル−２−イル、４−キノリニル、４−ピリジニル
    メチルイオダイド、ジメチルアミノフエニルまたはＮ−
    アセチル−Ｎ−メチルアミノフエニルであり、R4は水素
    またはアルキル（C1−C3）であり、そしてR5は水素また
    はアルキル（C1−C3）であるが、但しR1が水素であり、
    R2が４−メチルフエニルであり、R3が２−フラニルであ
    り、R4が水素であり、かつR5がメチルである化合物は除
    く、 の化合物を製造する方法であって、式： 式中、R3およびR4は上に定義した通りである、 のアルカノイル−ヘテロアリール誘導体を、N,N−ジ
    （低級アルキル）ホルムアミドまたはアセタミドジ（低
    級アルキル）アセタールと、50〜150℃において４〜24
    時間反応させて、式： 式中、R3、R4およびR5は上に定義した通りである、 の３−ジ（低級アルキル）アミノアクリロフエノンを生
    成し、次いでこれを式： 式中、R1およびR2は上に定義した通りである、 の置換フエニルグアニジンと不活性有機溶媒中で還流温
    度において６〜48時間環化することを特徴とする方法。
  18. 【請求項１８】Ｎ−（４−エチルフエニル）−４−（６
    −メチル−３−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン;N
    −（４−エチルフエニル）−６−メチル−４−（６−メ
    チル−３−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（４−エチルフエニル）−４−（２−ピラジニル）
    −２−ピリミジンアミン;N−（３−メチルフエニル）−
    ４−（２−ピラジニル）−２−ピリミジンアミン;N−１
    −ナフタレニル−４−（４−ピリジニル）−２−ピリミ
    ジンアミン;N−１−ナフタレニル−４−（２−ピリジニ
    ル）−２−ピリミジンアミン;N−シクロペンチル−４−
    （２−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン；フエニル
    −４−（４−キノリニル）−２−ピリミジンアミン;N−
    （３−メチルフエニル）−４−（1H−ピロール−２−イ
    ル）−２−ピリミジンアミン;N,N−ジメチル−Ｎ′−
    ［４−（３−メチル−２−チエニル）−２−ピリミジニ
    ル］−1,4−ベンゼンジアミン;N−［４−（２−ピリジ
    ニル）−２−ピリミジニル］−1H−ベンズイミダゾール
    −２−アミン;N−［４−（２−フラニル）−２−ピリミ
    ジニル］−1H−ベンズイミダゾール−２−アミン;N−
    （３−メトキシフエニル）−４−（３−メチル−２−チ
    エニル）−２−ピリミジンアミン;N−［４−（２−フラ
    ニル）−２−ピリミジニル］−1H−ベンズイミダゾール
    −２−アミン；またはＮ−（３−メトキシフエニル）−
    ４−（３−メチル−２−チエニル）−２−ピリミジンア
    ミンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
JP62005867A 1986-01-13 1987-01-13 ４，５，６−置換−ｎ−（置換フエニル）−２−ピリミジンアミン類 Expired - Lifetime JPH0780857B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81795186A 1986-01-13 1986-01-13
US817951 1986-01-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS62223177A JPS62223177A (ja) 1987-10-01
JPH0780857B2 true JPH0780857B2 (ja) 1995-08-30

Family

ID=25224278

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62005867A Expired - Lifetime JPH0780857B2 (ja) 1986-01-13 1987-01-13 ４，５，６−置換−ｎ−（置換フエニル）−２−ピリミジンアミン類

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0233461B2 (ja)
JP (1) JPH0780857B2 (ja)
KR (1) KR900004693B1 (ja)
AT (1) ATE135699T1 (ja)
AU (2) AU591223B2 (ja)
BR (1) BR1100989A (ja)
CA (1) CA1320201C (ja)
DE (1) DE3751742T3 (ja)
DK (1) DK171251B1 (ja)
ES (1) ES2087056T3 (ja)
FI (1) FI91150C (ja)
GR (1) GR3019455T3 (ja)
HU (1) HU198708B (ja)
IE (1) IE74202B1 (ja)
NZ (1) NZ218924A (ja)
PH (1) PH25056A (ja)
SG (1) SG47583A1 (ja)
ZA (1) ZA87219B (ja)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4966622A (en) * 1988-04-12 1990-10-30 Ciba-Geigy Corporation N-phenyl-N-pyrimidin-2-ylureas
FR2632521B1 (fr) * 1988-06-10 1990-09-14 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la phenothiazine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
IE62023B1 (en) * 1989-01-02 1994-12-14 Boots Co Plc Therapeutic agents
IN172842B (ja) * 1990-05-17 1993-12-11 Boots Pharmaceuticals Limited
CN1037346C (zh) * 1990-06-29 1998-02-11 布茨公司 降血糖的脒类和胍类的制备方法
US5270319A (en) * 1991-09-09 1993-12-14 Warner-Lambert Company 5-hydroxy-2-pyrimidinylmethylene derivatives useful as antiinflammatory agents
US5162328A (en) * 1991-12-31 1992-11-10 American Cyanamid Company N-[3-[2-(1H-imidazol-1-yl)ethoxy]phenyl]-4-(2-thienyl)-2-pyrimidinamine and pharmacologically acceptable salts
US5220025A (en) * 1992-02-24 1993-06-15 Warner-Lambert Company 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents
US5196431A (en) * 1992-02-24 1993-03-23 Warner-Lambert Company 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-buthyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
TW225528B (ja) * 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
GB9212673D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
US5516775A (en) * 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
ES2262137T3 (es) * 1993-10-01 2006-11-16 Novartis Ag Derivados de pirimidinamina farmacologicamente activos y procedimientos para su preparacion.
US5728708A (en) * 1993-10-01 1998-03-17 Novartis Corporation Pharmacologically active pyridine derivatives and processes for the preparation thereof
US5543520A (en) * 1993-10-01 1996-08-06 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives
JPH08503971A (ja) * 1993-10-01 1996-04-30 チバ−ガイギー アクチェンゲゼルシャフト ピリミジンアミン誘導体及びその調製のための方法
GB9326699D0 (en) * 1993-12-22 1994-03-02 Celltech Ltd Chemical compounds
ATE260911T1 (de) * 1993-12-22 2004-03-15 Celltech R&D Ltd Trisubstituierte phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als phosphodiesterase (typ iv) hemmstoffe
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
GB9412573D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412571D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) * 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526243D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ZA9610687B (en) 1995-12-22 1997-09-29 Smithkline Beecham Corp Novel synthesis.
WO1997033883A1 (en) 1996-03-13 1997-09-18 Smithkline Beecham Corporation Novel pyrimidine compounds useful in treating cytokine mediated diseases
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9625184D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU5330698A (en) * 1996-12-23 1998-07-17 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
GB9705361D0 (en) * 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP2002528499A (ja) * 1998-10-29 2002-09-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｉｍｐｄｈ酵素のインヒビターであるアミノ核誘導化合物
US6239279B1 (en) 1998-12-16 2001-05-29 Smithkline Beecham Corporation Synthesis for 4-aryl-5-pyrimidine imidazole substituted derivatives
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO2001000207A1 (en) * 1999-06-30 2001-01-04 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
JP2003503354A (ja) 1999-06-30 2003-01-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｓｒｃキナーゼ阻害剤化合物
AU5636900A (en) 1999-06-30 2001-01-31 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
HUP0301117A3 (en) * 2000-02-17 2004-01-28 Amgen Inc Thousand Oaks Imidazole derivatives kinase inhibitors, their use, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2001242629B2 (en) 2000-03-29 2005-08-11 Cyclacel Limited 2-substituted 4-heteroaryl-pyrimidines and their use in the treatment of proliferative disorders
US7429599B2 (en) * 2000-12-06 2008-09-30 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating or preventing an inflammatory or metabolic condition or inhibiting JNK
US7122544B2 (en) * 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
BR0207096A (pt) * 2001-02-20 2004-01-20 Astrazeneca Ab Uso de um composto, compostos, formulação farmacêutica, e, método de tratamento e/ou profilaxia de condições associadas com a inibição de glicogênio sintase quinase-3
GB0107901D0 (en) * 2001-03-29 2001-05-23 Cyclacel Ltd Anti-cancer compounds
ATE349443T1 (de) 2001-09-28 2007-01-15 Cyclacel Ltd N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)pyrimidin-2-yl)-n- phenylamine als antiproliferative verbindungen
DK1442024T3 (da) * 2001-11-01 2008-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Aminobenzamidderivater som glycogensystasekinase 3 beta-inhibitorer
MXPA04004178A (es) 2001-11-01 2004-09-06 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroarilaminas como inhibidores de glucogeno cintasa cinasa 3beta.
AR038368A1 (es) 2002-02-01 2005-01-12 Novartis Ag Compuestos n-pirimidin-2-il-aminas sustituidas como inhibidores de ige, una composicion farmaceutica y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
GB0222514D0 (en) 2002-09-27 2002-11-06 Novartis Ag Organic compounds
GB0229581D0 (en) * 2002-12-19 2003-01-22 Cyclacel Ltd Use
PL1799230T3 (pl) 2004-08-27 2013-05-31 Cyclacel Ltd Purynowe i pirymidynowe inhibitory CDK i ich zastosowanie do leczenia chorób autoimmunologicznych
JP4932735B2 (ja) 2004-12-17 2012-05-16 アムジエン・インコーポレーテツド アミノピリミジン化合物および使用方法
GB0500492D0 (en) * 2005-01-11 2005-02-16 Cyclacel Ltd Compound
GB0520958D0 (en) 2005-10-14 2005-11-23 Cyclacel Ltd Compound
EP1948647A1 (en) 2005-11-03 2008-07-30 SGX Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl-thiophene kinase modulators
WO2008079933A2 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Novartis Ag Heteroaryl-heteroaryl compounds as cdk inhibitors for the treatment of cancer, inflammation and viral infections
ES2535166T3 (es) * 2007-09-04 2015-05-06 The Scripps Research Institute Pirimidinil-aminas sustituidas como inhibidores de proteína-quinasas
KR101244517B1 (ko) 2008-01-11 2013-03-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 아밀로이드 베타에 대한 조절제
AU2009216851B2 (en) 2008-02-22 2013-11-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
WO2010040661A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
AU2009312856A1 (en) 2008-11-10 2010-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic gamma secretase modulators
US8513242B2 (en) 2008-12-12 2013-08-20 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds and methods of making and using same
US8486967B2 (en) 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines
US8334292B1 (en) 2010-06-14 2012-12-18 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds and methods of making and using same
WO2013035102A1 (en) 2011-09-05 2013-03-14 Natco Pharma Limited Processes for the preparation of imatinib base and intermediates thereof
RU2486180C1 (ru) * 2011-11-02 2013-06-27 Общество с ограниченной ответственностью "ТехноХим" (ООО "ТехноХим") Способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов
WO2014055972A2 (en) * 2012-10-05 2014-04-10 The Regents Of The University Of California A new chemical entity useful for treating various diseases
CN114181199B (zh) * 2020-09-15 2023-09-26 成都赜灵生物医药科技有限公司 2，4-二取代嘧啶衍生物及其制备方法和用途
WO2025160033A1 (en) * 2024-01-22 2025-07-31 The Trustees Of Indiana University Lyn modulators for treatment of neurodegenerative disorders

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB735702A (en) * 1952-03-18 1955-08-24 Wellcome Found Improvements in and relating to 2,4-diaminopyrimidines and methods of making the same
US4512993A (en) * 1983-07-25 1985-04-23 Sterling Drug Inc. 4(Or 5)-(pyridinyl)-2-pyrimidinamines and cardiotonic use thereof
US4504482A (en) * 1983-07-28 1985-03-12 Sterling Drug Inc. [5(or 4)-(Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]ureas and cardiotonic use thereof
GB8412184D0 (en) * 1984-05-12 1984-06-20 Fisons Plc Biologically active nitrogen heterocycles
EP0164204A1 (en) † 1984-05-12 1985-12-11 FISONS plc Novel pharmaceutically useful pyrimidines
US4725600A (en) † 1984-07-13 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent
JPS62501632A (ja) * 1985-02-05 1987-07-02 ジ・アップジョン・カンパニ− ４−置換−６−アリ−ルピリミジン化合物
US4711888A (en) * 1985-07-24 1987-12-08 Pfizer Inc. Hydroxy and alkoxy pyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
HUT43582A (en) 1987-11-30
EP0233461A3 (en) 1988-05-25
PH25056A (en) 1991-01-28
EP0233461A2 (en) 1987-08-26
EP0233461B2 (en) 2002-05-29
DE3751742T2 (de) 1996-11-21
AU621461B2 (en) 1992-03-12
DE3751742D1 (de) 1996-04-25
IE74202B1 (en) 1997-07-16
FI870113A7 (fi) 1987-07-14
IE870074L (en) 1987-07-13
AU5057890A (en) 1990-07-26
ES2087056T3 (es) 1996-07-16
SG47583A1 (en) 1998-04-17
AU591223B2 (en) 1989-11-30
BR1100989A (pt) 1999-11-09
KR900004693B1 (ko) 1990-07-02
NZ218924A (en) 1990-04-26
ZA87219B (en) 1987-08-26
DK15187A (da) 1987-07-14
DK171251B1 (da) 1996-08-12
CA1320201C (en) 1993-07-13
DE3751742T3 (de) 2002-11-21
AU6751887A (en) 1987-07-16
FI91150C (fi) 1994-05-25
FI91150B (fi) 1994-02-15
KR870007154A (ko) 1987-08-17
GR3019455T3 (en) 1996-06-30
EP0233461B1 (en) 1996-03-20
DK15187D0 (da) 1987-01-13
JPS62223177A (ja) 1987-10-01
FI870113A0 (fi) 1987-01-13
ATE135699T1 (de) 1996-04-15
HU198708B (en) 1989-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0233461B1 (en) 4,5,6-Substituted-2-pyrimidinamines
US4788195A (en) 4,5,6-substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines
US4876252A (en) 4,5,6-substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines
JP5754040B2 (ja) ＴＮＦαシグナル伝達のモジュレータ
US4572908A (en) Dihydropyridines
US5001134A (en) Piperidines, processes of preparation and medications containing them
EP1641765A1 (fr) Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
EP4129406A1 (en) Novel benzimidazole derivative
DK151017B (da) Analogifremgangsmaade til fremstiiling af substituerede n-(4-indolyl-piperidino-alkyl)-benzimidazoloner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf
NO873650L (no) Dihydropyridinderivater.
EP0266989B1 (en) Dihydropyridine anti-allergic and anti-inflammatory agents
AU2001259691A1 (en) Modulators of TNF-alpha signaling
WO2005037802A1 (ja) ５－アリールピリミジン誘導体
DE69732551T2 (de) Flavon Derivative und deren enthaltende Arzneimittel
US4562184A (en) Substituted-aminohydroxypropoxy-thiadiazoles, β-blocking compositions and use
DE69714579T2 (de) Neue substituierte n-methyl-n-(4-(4-(1h-benzimidazol-2-yl-amino)-piperidin-1-yl)-2(aryl)butyl)benzamide zur behandlung von allergischen krankheiten
JPH07330777A (ja) チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体
CN113773273A (zh) 苯并异噻唑类化合物及其制备方法和用途
JPWO2001030771A1 (ja) チアゾリジンジオン誘導体
JPS6097975A (ja) イソクロマン誘導体合成用中間体化合物