JPH08503971A

JPH08503971A - ピリミジンアミン誘導体及びその調製のための方法

Info

Publication number: JPH08503971A
Application number: JP7510577A
Authority: JP
Inventors: ツィメルマン，ユルク
Original assignee: チバ−ガイギーアクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 1993-10-01
Filing date: 1994-09-21
Publication date: 1996-04-30
Also published as: EP0672035A1; AU7697694A; US5612340A; AU693475B2; CA2148931A1; WO1995009847A1

Abstract

(57)【要約】

Description

【発明の詳細な説明】ピリミジンアミン誘導体及びその調製のための方法本発明はＮ−フェニル−２−ピリミジンアミン誘導体、その調製のための方法、それらの化合物を含んで成る医薬品、及び温血動物の治療的処置のための薬理組成物の調製におけるその利用に関する。本発明は式ＩのＮ−フェニル−２−ピリミジンアミン誘導体｛式中、Ｒ₁は、ナフチル、フルオレニル、アントラセニル、又は置換化環式基〔この環式基はそれぞれ環炭素原子に結合しており、そしてフェニル、ピリジル、１Ｈ −インドリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル及びイミダゾリルより選ばれ、そして上記のフェニル基の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、未置換もしくはハロゲン置換化低級アルコキシ、式IIの基 −Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）_m−Ｒ₃ （II）（式中、ｍは０又は１、そしてＲ₃は水素、ベンジル、低級アルキル又はアミノ−低級アルキルであり、ここでそのアミノ基は遊離、低級アルキル化もしくは低級アルカノイル化されている）、式IIIの基 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ₄）Ｒ₅ （III）（式中、Ｒ₄及びＲ₅は互いに独立して水素であるか、又は未置換もしくはアミノ−もしくはヒドロキシ−置換化低級アルキルである） −SO₂−Ｎ（Ｒ₆）Ｒ₇ （IV）（式中、Ｒ₆及びＲ₇は互いに独立して、水素、低級アルキルもしくはアミノ−低級アルキルであるか、又はＲ₆及びＲ₇は一緒になって二価の基−（CH₂）₂−NH−（CH₂）₂−を形成している）及び式Ｖの基 −Ｎ（Ｒ₈）Ｒ₉ （Ｖ）（式中、Ｒ₈及びＲ₉は互いに独立して、低級アルキルであるか、又はＲ₈は水素であり、そしてＲ₉はアミノもしくはアミノ−シクロヘキシルであるか、又は低級アルキルであって、イミダゾリル、グアニジル、低級アルキルアミノ−カルボニルアミノ、アミジノ、ジ−低級アルキルアミノ−シクロヘキシル、ピペラジニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ジヒドロキシホスホリルオキシもしくはホルミルピペラジニルにより置換されているものである）より選ばれ、そしてその他の上記の環式基の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ−低級アルキル、未置換もしくはハロゲン−置換化低級アルコキシ、フタルイミド−置換化低級アルキル、上記の式II，IIIもしくはIVの基、及び式VIの基 −Ｎ（Ｒ₁₀）Ｒ₁₁ （VI）（式中、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、又はＲ₁₀が水素であり、そしてＲ₁₁がアミノもしくはアミノ−シクロヘキシルであるか、又は低級アルキルであって、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、イミダゾリル、グアニジル、低級アルキルアミノ−カルボニルアミノ、アミジノ、ジ−低級アルキルアミノ−シクロヘキシル、ピペラジニル、ホルミルピペラジニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ −ヒドロキシ−カルバモイル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ジヒドロキシホスホリルオキシもしくはグリシルアミドにより置換されているものである）より選ばれる〕であり、そしてＲ₂はニトロ、フッ素置換化低級アルコキシ、又は式VIIの基 −Ｎ（Ｒ₁₂）−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）_n−Ｒ₁₃ （VII）〔式中、Ｒ₁₂は水素又は低級アルキルであり、Ｘはオキソ、チオ、イミノ、Ｎ−低級アルキル−イミノ、ヒドロキシイミノもしくはＯ−低級アルキル−ヒドロキシイミノであり、Ｙは酸素又は基NHであり、ｎは０又は１であり、そしてＲ₁₃は少なくとも５個の炭素原子を有する脂肪基、芳香基、芳香指肪、脂環、脂環−脂肪、複素環又は複素環−脂肪基である〕である｝並びに少なくとも一の塩形成基を有するかかる化合物の塩に関する。ナフチルＲ₁は１−ナフチル又は２−ナフチルである。アントラセニルＲ₁は好ましくは９−アントラセニルである。フルオレニルＲ₁は好ましくは２−フルオレニルである。置換化フェニル基Ｒ₁は複数の置換基を有してよいが、しかし特に３個以下、特に相対的に大きな置換基の場合、好ましくは１個の置換基を有し、その置換基は主にパラ−位（又は４−位）及び／又は好ましくはメタ−位（又は３−位）にある。その他の上記の置換化環式基Ｒ₁は一般に２個まで、そして好ましくは１個のみの置換基を有し、これは特に環式基Ｒ₁の結合部位に対してメタ−又はパラ−位にある。環炭素原子に結合しているピリジルは２−又は好ましくは４−もしくは３−ピリジル、特に４−ピリジルである。モノ置換化ピリジル基Ｒ₁においては、この置換基は好ましくはピリジン窒素に対してオルト−位にある。５員環の炭素原子に結合している１Ｈ−インドリルは１Ｈ−インドル−２−イル又は好ましくは１Ｈ−インドル−３−イルである。モノ−置換化１Ｈ−インドリルにおいて、この置換基は好ましくは１位、即ち窒素にある。基Ｒ₁におけるハロゲンは好ましくは塩素又はフッ素である。ハロゲン置換化フェニルＲ₁は好ましくは２−，３−もしくは４−クロロ−フェニル、２，４−，３，４−もしくは２，５−ジクロロ−フェニル又は２，３，４−トリクロロ−フェニルである。置換化フェニル基Ｒ₁の置換基としての未置換又はハロゲン−置換化低級アルコキシは好ましくはメトキシ、エトキシ又はトリフルオロ−メトキシである。式IIの基は、例えば、ｍが１であり、そしてＲ₃が水素である基、即ち、カルボキシである。式IIIの基は、例えば、Ｒ₄が水素であり、そしてＲ₅が水素、２もしくは３個の炭素原子を有するω−アミノ−アルキル又は２もしくは３個の炭素原子を有するω−ヒドロキシである基、即ち、カルバモイル、２−アミノ−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、３−アミノ−プロピル又は３−ヒドロキシ−プロピルである。式IVの基は、例えば、Ｒ₆が水素であり、そしてＲ₇がω−アミノ−Ｃ_2-3アルキルであるか、又はＲ₆及びＲ₇が一緒になって二価の基、−（CH₂）₂−NH−（CH₂ ）₂−、即ち、Ｒ₆及びＲ₇が付加している窒素原子と一緒になってピペラジニル環を形成している基である。アミノ−シクロヘキシルＲ₉又はＲ₁₁は、好ましくは、４−アミノ−シクロヘキシルである。基Ｒ₉としての、又は置換化低級アルキル基Ｒ₉又はＲ₁₁の一部としてのジ−低級アルキルアミノシクロヘキシルは、好ましくは、４−ジ−低級アルキルアミノ−シクロヘキシル、好ましくは４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルである。基Ｒ₉又はＲ₁₁における低級アルキルアミノは好ましくはメチルアミノである。基Ｒ₉又はＲ₁₁におけるジ−低級アルキルアミノは好ましくはジメチルアミノである。基Ｒ₉又はＲ₁₁における低級アルカノイルアミノは好ましくはアセチルアミノである。基Ｒ₉又はＲ₁₁におけるホルミル−ピペラジニルは好ましくは４−ホルミル− ピペラジニルである。イミダゾリル、グアニジル、低級アルキルアミノ−カルボニルアミノ、アミジノ、ジ−低級アルキルアミノ−シクロヘキシル、ピペラジニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ジヒドロキシホスホリルオキシもしくはホルミルピペラジニルにより置換されている低級アルキルＲ₉、又はアミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、イミダゾリル、グアニジル、低級アルキルアミノ−カルボニルアミノ、アミジノ、ジ−低級アルキルアミノ−シクロヘキシル、ピペラジニル、ホルミルピペラジニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル、低級アルコキシ、ジヒドロキシホスホリルオキシもしくはグリシルアミドにより置換されている低級アルキルＲ₁₁は、好ましくは、モノ−、ジ−又はトリ−メチレン置換されており、その置換基は好ましくはω−位にある。更に、ヒドロキシ置換化低級アルキルＲ₉又はＲ₁₁は好ましくは２−ヒドロキシ−プロピルでもある。フッ素置換化低級アルコキシＲ₂は、少なくとも１、しかし好ましくは複数個のフッ素置換基を有する低級アルコキシ、特にトリフルオロメトキシ、より詳しくは１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシである。Ｘがオキソ、チオ、イミノ、Ｎ−低級アルキル−イミノ、ヒドロキシイミノ又はＯ−低級アルキル−ヒドロキシイミノであるとき、基Ｃ＝Ｘは、上記の順で、基Ｃ＝Ｏ，Ｃ＝Ｓ，Ｃ＝Ｎ−Ｈ，Ｃ＝Ｎ−低級アルキル、Ｃ＝Ｎ−OH又はＣ＝Ｎ−Ｏ−低級アルキルである。Ｘは好ましくはオキソである。ｎは好ましくは０、即ち、基Ｙは存在しない。Ｙは、存在しているなら、基NHである。本明細書内において、「低級」なる語は、７個まで、好ましくは４個までの炭素原子を有する基を意味する。本明細書の中で何らかのことわりのない限り、低級アルキルは好ましくはメチル又はエチルである。少なくとも５個の炭素原子を有する脂肪基Ｒ₁₃は好ましくは２２個以下の炭素原子を有し、そして一般には10個以下の炭素原子を有し、そして置換化又は好ましくは未置換の脂肪炭化水素基であり、即ち、置換化又は好ましくは未置換のアルキニル、アルケニル又は好ましくはアルキル基、例えばＣ₅−Ｃ₇アルキル、例えばｎ−ペンチルである。芳香基Ｒ₁₃は20個までの炭素原子を有し、そして未置換又は置換化の、例えばナフチルであり、例えば、特に、２−ナフチル、又は好ましくは未置換又は置換化されたそれらであり、その置換基は好ましくは、シアノ；低級アルキルであって未置換であるか、又はヒドロキシ、アミノもしくは４−メチル−ピペラジニルにより置換されたもの、例えば、特に、メチル；トリフルオロメチル；遊離、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ；遊離、アルキル化もしくはアシル化アミノ；及び遊離もしくはエステル化カルボキシより選ばれる。芳香脂肪基Ｒ₁₃の中で、その芳香成分は上記の通りであり、そしてその脂肪成分は好ましくは低級アルキル、例えば、特に、Ｃ₁−Ｃ₂アルキルであって、置換化、又は好ましくは未置換であるものであり、例えばベンジルである。脂環基Ｒ₁₃は特に30個まで、主として20個まで、そしてより特別には10個まで炭素原子を有し、単又は多環であり、そして置換化、又は好ましくは未置換であり、例えばシクロアルキル基、特に５−又は６−員環シクロアルキル基、例えば好ましくはシクロヘキシルである。脂環−脂肪基Ｒ₁₃において、その脂環成分は上記の通りであり、そしてその脂肪成分は好ましくは低級アルキル、例えば、特に、Ｃ₁−Ｃ₂アルキルであって、未置換されているか、又は未置換のものである。複素環基Ｒ₁₃は特に20個までの炭素原子を含み、そして好ましくは、５又は６個の環構成員及び１〜３個のヘテロ原子であって好ましくは窒素、酸素及び硫黄より選はれるものを有する飽和又は不飽和単環であり、特に、例えば、チエニル又は２−，３−もしくは４− ピリジル、又は二もしくは三環基であり、ここで、例えば、１又は２個のベンゼン基が上記の単環基に縮合（環化）している。複素環−脂肪基Ｒ₁₃において、複素環成分は上記の通りであり、そしてその脂肪成分は好ましくは低級アルキル、例えば、特に、Ｃ₁−Ｃ₂アルキルであって、置換化、又は好ましくは未置換のものである。基Ｒ₁₃におけるエーテル化ヒドロキシは好ましくは低級アルコキシである。基Ｒ₁₃におけるエステル化ヒドロキシは好ましくは、有機カルボン酸、例えば低級アルカノン酸、又は鉱酸、例えばハロゲン化水素酸によりエステル化されたヒドロキシ、例えば低級アルカノイルオキシ、又は特にハロゲン、例えばヨウ素、臭素又は特にフッ素もしくは塩素である。基Ｒ₁₃におけるアルキル化アミノは、例えば、低級アルキルアミノ、例えば、メチルアミノ、又はジ−低級アルキルアミノ、例えばジメチルアミノである。アシル化アミノは、例えば、低級アルカノイルアミノ又はベンゾイルアミノである。基Ｒ₁₃におけるエステル化カルボキシは、例えば、アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニルである。式Ｉの化合物における塩形成基は、塩基性又は酸性特性を有する基である。少なくとも１個の塩基性基を有する化合物、例えば遊離アミノ基、ピラジニル基又はピリジル基は、例えば無機酸、例えば塩酸、硫酸もしくはリン酸と、又は適当な有機カルボン酸もしくはスルホン酸、例えば脂肪モノ−もしくはジ−カルボン酸、例えばトリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、又はアミノ酸、例えばアルギニンもしくはリジン、芳香カルボン酸、例えば安息香酸、２−フェノキシ−安息香酸、２−アセトキシ−安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、芳香脂肪カルボン酸、例えばマンデリン酸もしくは桔草酸、ヘテロ芳香カルボン酸、例えばニコチン酸もしくはイソニコチン酸、脂肪スルホン酸、例えばメタン−、エタン−もしくは２−ヒドロキシエタン−スルホン酸、又は芳香スルホン酸、例えばベンゼン−、ｐ−トルエンもしくはナフタレン−２−スルホン酸と、酸付加塩を形成できる。もし複数の塩基性基が存在しているなら、モノ−又はポリ−酸付加塩が形成されうる。基Ｒ₁において酸性基、例えば遊離カルボキシ基を有する式Ｉの化合物は、金属又はアンモニウム塩、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩と、又はアンモニアもしくは適当な有機アミン、例えば第三モノアミン、例えばトリエチルアミン又はトリ（２−ヒドロキシエチル）アミン、又は複素環塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジン又はＮ，Ｎ′−ジメチル−ピペラジンとのアンモニウム塩を、形成できる。酸性及び塩基性基を保有する式Ｉの化合物は内部塩を形成できる。単離又は精製の目的のため、そして更に化合物を更なる中間体として使用する場合、薬理学的に許容されない塩を使用することも可能である。しかしながら、薬理学的に許容される無毒塩のみが治療的に利用され、従ってそれらが好ましい。遊離形態と塩形態における該新規化合物間の密接な関係の観点から、例えばこの新規化合物の精製において、又はそれらの化合物の同定のための中間体として利用できるその塩をも含み、本明細書の中で、遊離化合物についてのあらゆる言及は、適宜、その対応の塩も含んでいることと理解されるべきである。式Ｉの化合物は有用な薬理特性を示す：例えば、それらは高度の選択性を伴って酵素タンパク質キナーゼＣを阻害する。リン脂質及びカルシウム依存性タンパク質キナーゼＣは細胞中で様々な形態で認められ、そして様々な基礎的な過程、例えばシグナル伝達、増殖及び分化、そして更にはホルモン及び神経伝達物質の放出にかかわっている。その酵素の活性は、細胞膜のリン脂質のレセプター媒介型加水分解により、又は一定の腫瘍促進活性物質との直接的な相互作用により影響を受ける。レセプター媒介型シグナル伝達に対する細胞の感度はタンパク質キナーゼＣの活性（シグナル伝達物質としての）を改変することによってかなり影響を受けうる。タンパク質キナーゼＣの活性に影響を及ぼすことのできる化合物は、腫瘍阻止、抗炎症、免疫調節及び抗菌活性成分として利用でき、そしてアテローム症並びに心臓血管系及び中枢神経系の障害に対する有用な試薬ともなりうる。従来、T．Uchida and C．R．FilburnのJ．Biol．Chem．259，12311-4（1984）に記載の手順に従って精製したブタ脳タンパク質キナーゼＣが、タンパク質キナーゼＣに及ぼす阻害作用を決定するのに使用されており、そしてタンパク質キナーゼに及ぼすその阻害作用はD．Fabbroら，Arch．Biochem．Biophys．239，102- 111（1985)の手順に従って決定されている。従来用いられているブタ脳タンパク質キナーゼＣはタンパク質キナーゼＣの様々なサブタイプ（アイソタイプ）の混合物である。もし、上記の試験においてブタ脳タンパク質キナーゼＣの代わりに純粋な組換アイソタイプを使用すると、式Ｉの化合物は優先的に「慣用」アイソタイプαを阻害し、一方、他の「慣用」アイソタイプβ−１，β−２及びγ、そして特に「非慣用」アイソタイプδ、ε及びη、並びに「異常」アイソフォームζは明らかに弱く阻害され、そしてある場合には全く阻害されないことが見い出せる。組換PKC アイソタイプは以下の方法でクローン、発現及び精製される： Sf９昆虫細胞からのバクロウィルスの助けをかりる様々なタンパク質の生産、並びにそのクローニング及び単離は、M．D．Summers and G．E．Smith「A manua l method for baculovirus vectors andinsect cell culture procedure」 Texa s Agricul．Exptl．Station Bull．（1987），1555に記載されている。Sf９細胞の中でのPKC-α（ウシ），PKC-β１（ヒト），PKC-β２（ヒト）及びPKC-γ（ヒト／ウシハイブリド）の発現のための組換ウィルスの構築及び単離は、Stabelら〔S．Stabel，M．Liyanage and D．Frith「Expression of protein Kinase C is ozymes in insect cells and isolationof recombinant proteins」 Meth．Neur osc．（1993）〕に記載の方法で行う。Sf９細胞の中でのPKC アイソタイプの生産はStabelら（前掲）に記載の方法で行い、そして酵素の精製は、McGlynnら〔E ． McGlynn，J．Liebetanz，S．Reutener，J．Wood，N.B．Lydon，H． Hofstett er，M．Vanek，T．Meyer and D．Fabbro「Expression and partial characteriz ation of rat protein kinase C-δ and protein kinase C-ζ in insect cells using recombinant baculovirus」 J．Cell．Biochem．49，239-250（1992）〕により公開の方法に従って行う。組換PKC-δ（ラット），PKC-ε（ラット），PK C-ζ（ラット）及びPKC-η（マウス）の作製、並びにその発現及び精製に関しては、Liyanage et al．〔「Protein kinase C group B members PKC-δ，-ε，- ζ and PKC-λ：Comparison of properties of recombinant proteins in vitro and invivo」 Biochem．J．283，781-787（1992）〕及びMcGlynnらに従い、ここではPKC-ηの発現のためにトランスファーベクターpAc360を用いる追加の特徴が伴う〔V．Luckow and M.D．Summers「Trends in the development of baculovirus expression」 Biotechnology 6，47-55（1988）〕。上記の方法により得られる組換PKC アイソタイプの活性の測定は脂質及びカルシウム（補因子）抜きで実施する。補因子抜きでホスホリル化されたプロタミンスルフェートを基質として用いる。酵素の活性はγ−〔³²Ｐ〕−ATPからプロタミンスルフェートへの³²Ｐの転移を反映する。プロタミンスルフェートはそれぞれ４個のＣ末端アルギニン残基を含んで成るポリペプチドの混合物である。リン酸の組込みは以下の条件下で測定する： 100μｌの反応混合物は、最終濃度20mM のトリス-HCI、pH7.4，10mMのMg［NO₃］₂、0.5mg／mlのプロタミンスルフェート、10μＭのATP、0.1μCiのγ−〔³²Ｐ〕−ATP；10Ci／mol；Amersham，Little C halfont，United Kingdom）、様々な濃度の阻害性化合物及び0.5〜2.5Ｕ（ユニット：１ユニットは、１分間で、１mgのタンパク質当り、上記のγ−〔³²Ｐ〕− ATPからヒストンＨ１〔Sigma、タイプＶ−Ｓ〕へと１＋１モルの³²Ｐを転移せしめる酵素の量である）の酵素を含んで成る。反応は酵素の添加及び32℃に移すことによる開始させる。反応時間は20分とする。次に反応を、50μｌアリコートをＰ81クロマトグラフィー紙（Whatman，Maidstone，United Kingdom）に浸すことにより停止させる。未結合γ−〔³²Ｐ〕−ATP及びヌクレオチドフラグメントを、J.J．Witt and R．Roskoski「Rapid protein kinase assay using phospho-ce llulose-paper absorption」Anal．Biochem．66，253-258（1975）に記載の洗浄工程により除去後、基質のリン酸化をシンチレーション測定により決定する。この試験において、式Ｉの化合物はα−アイソタイプのタンパク質キナーゼＣ（PK C）を、0.1〜5.0μmol／リットルほどの低いIC₅₀において、一般には 0.1〜1.0 μmol／リットルにおいて阻害する。他方、PKCのその他のアイソタイプは一般に明らかに高めの濃度においてのみ阻害される（即ち、300倍以上の高濃度）。単にタンパク質キナーゼＣに及ぼす上記の阻害作用を基礎に予測されうる通り、式Ｉの化合物は抗増殖特性を示し、これは、ヒトＴ24膀胱癌細胞の増殖に及ぼす式Ｉの化合物の阻害作用を決定する下記の別の試験において直接実証されうる。これらの細胞を、５％（ｖ／ｖ）の胎児牛血清を加えたイーグル最少必須培地の中で、37℃の、大気中５容量％のCO₂を有する多湿インキュベーターにおいてインキュベートする。癌細胞（1000〜1500）を96穴マイクロタイタープレートに分注し、そして上記の条件下で一夜インキュベートする。試験化合物を１日目において希釈系列において加える。そのプレートを上記の条件で５日間インキュベートする。その間、コントロール培養は少なくとも４回細胞分裂する。インキュベーション後、細胞を3.3％（ｗ／ｖ）の水性グルタルアルデヒド溶液で固定し、水で洗い、そして0.05％（重量／容量）の水性メチレンブルー溶液で染色する。洗浄後、染料を３％（ｗ／ｖ）の水性塩酸で溶出させる。細胞数に正比例するウェル当りの光学密度（OD）を光度計（Titertek multiskan）を用い、665nmで測定する。IC₅₀値を次式を利用してコンピューターシステムで計算する。 IC₅₀値は、インキュベーション期間の終了時においてウェル当りの細胞数が、コントロール培養物中の細胞数の50％のみとなる活性成分の濃度と定義する。式Ｉの化合物の場合、このようにして確認したIC₅₀値は約0.1〜10μmol／リットルである。式Ｉの化合物の抗腫瘍活性はインビボでも実証されうる：ヒト膀胱腫瘍Ｔ24のS.C.移植された雌バルブ／ｃ無毛マウスを抗腫瘍活性を決定するために用いる。１日目に、経口事前ナルコーシス下の動物に、その動物の左側腹部の上の皮膚の下に約25mgの固形腫瘍を載せ、そして小さく切った創傷を縫合クリップにより閉じる。移植して６日後、マウスを６匹の動物のグループにランダムに分け、そして処置を開始する。処置は、様々な投与量で、ジメチルスルホキシド／Tween80／塩化ナトリウム溶液中の式Ｉの化合物１日１回の経口又は腹腔内投与により15日間行う。腫瘍をスライドゲージにより週２回測定し、そして腫瘍の体積を計算する。この試験において、式Ｉの化合物の経口又は腹腔内投与は、未処置のコントロール動物に比して、平均腫瘍体積のめざましい縮小をもたらしめる。上記の性質に基づき、式Ｉの化合物は特に腫瘍阻止活性成分として、例えば膀胱及び皮膚の腫瘍の処置において使用できる。式Ｉの化合物をその他の化学治療薬と一緒に癌の処置に使用するとき、それらは耐性（多重薬剤耐性）の発生を防ぐか、又はその他の化学治療薬に対する現存している耐性を低める。それらはタンパク質キナーゼＣ調節剤について上記したその他の用途にとっても適切であり、そしてタンパク質キナーゼＣの阻害に対する疾患応答の処置に特に有用でありうる。いくつかの式Ｉの化合物は表皮成長因子（EGF）のためのレセプターのチロシンキナーゼ活性も阻害する。このレセプター特異性酵素活性は、ヒト細胞、特に上皮細胞、免疫系細胞並びに中枢及び末梢神経系細胞を含む数多くの哺乳動物細胞において、シグナル伝達における重要な役割を担っている。様々なタイプの細胞の場合において、レセプター関連チロシンタンパク質キナーゼ（EGF-R-TPK）のEGF 誘発型活性化は細胞分裂にとって、従って細胞集団の増殖にとって必須である。EGF-レセプター特異性チロシンキナーゼインヒビターの添加はそれ故それらの細胞の複製を阻害する。 EGF-レセプター特異性チロシンタンパク質キナーゼ（EGF-R-TPK）の阻害は、例えば、E．McGlynnら，Europ．J．Biochem．207，265-275（1992）の方法を利用して実証できる。本発明に係る化合物は酵素の活性を、例えば0.1〜10μＭの濃度において50％阻害する。上皮細胞成長因子（EGF）のためのレセプターのチロシンキナーゼ活性を阻害する式Ｉの化合物は従って、例えば良性又は悪性腫瘍の処置において利用できうる。これらは腫瘍退化をもたらし、そして転移及び微小転移の増殖を阻止できる。それらは上皮細胞過剰増殖（乾癬）の場合において、上皮表面の腫瘍の処置において、例えば乳突起状癌腫の処置において、及び白血病の場合において有用でありうる。この化合物は免疫系及び炎症の病気の処置においても、タンパク質キナーゼＣが関与しているなら使用できる。更に、式Ｉの化合物は、タンパク質キナーゼによるシグナル伝達が関与しているなら、中枢又は末梢神経系の病気の処置において使用できる。式Ｉの化合物、及び少なくとも一の塩形成基を有するかかる化合物の塩は酵素ｐ34^cdc2／サイクリンＢ^cdc13キナーゼも阻害する。このキナーゼは、他のcdc2 関連キナーゼに加えて、細胞分裂の特定の段階、特にＧ₁期からＳ−期に至る推移、そしてより詳しくはＧ₂期からＭ期に至る推移をコントロールする。時計生物学的順序において、真核細胞の周期は、間期とＭ期とより成る。間期には細胞サイズの増大が伴う。時計生物学的順序において、間期はＧ₁−期の一部、Ｓ−期及びＧ₂−期より成る。Ｇ₁−期（Ｇ＝gap）において、生合成過程が細胞でとられる。Ｓ−期（合成期）においては、DNA は二量化する。その後細胞はＧ₂−期に入り、有糸分裂の開始で終了する。時計生物学的順序において、Ｍ−期の一部は細胞核の分裂（有糸分裂）及びサイトプラズマの分裂（細胞分裂）より成る。酵素ｐ34^cdc2／サイクリンＢ^cdc13キナーゼの上記の阻害は以下の試験により実証されうる。星型卵母細胞がそのＭ−期に入るのを誘発するように10μＭの１−メチル−アデニンを使用する。この卵母細胞を液体窒素の中で凍結し、そして−80℃で保存する。必要なら、その卵母細胞を、D．Arionら，Cell 55，371-378（1988）及び V．Rialet and L．Meijer，Anticancer Res．11，1581-1590（1991）に記載の通りにホモジナイズ及び遠心にかける。ｐ34^cdc2／サイクリンＢ^cdc13キナーゼを精製するため、卵母細胞の上清液を、L．Azzi らEur．J．Biochem． 203，353 -360（1992）に記載の通り、組換ヒトタンパク質ｐ９^ckshsより調製したｐ９^cks ^hs −Sepharose 顆粒に加える。４℃で30分間、定期的に反転させた後、その顆粒をよく洗い、そして活性ｐ34^cdc2／サイクリンＢ^cdc13キナーゼを遊離タンパク質ｐ９^ckshs （３mg／ml）で溶離させる。溶離したキナーゼを、L．Meijer らE MBO J．８，2275-2282（1989）及びEMBO J．10，1545-1554（1991）に記載の通りにして、基質としてヒストンＨ１を用いて試験する。この試験において、式Ｉの化合物及び少なくとも一の塩形成基を有するかかる化合物の塩は約0.1〜５、一般には約0.2〜２の阻害濃度IC₅₀〔μmol／リットル〕を示す。この発見は、式Ｉの化合物及び少なくとも一の塩形成基を有するかかる化合物の塩は過剰増殖障害、例えば腫瘍及び乾癬の処置において利用できうる期待をももたらすであろう。式Ｉの化合物は以下の試験により示される通りHIV ウィルスの生産も阻止し、従って免疫不全疾患AIDSに対する試薬として使用されうる。ヒトにおけるHIV 感染症の後に観察される開始症状には、数年続きうる臨床潜伏期間が続く。その後、AIDSとして知られる段階が発症し、そして通常死に至るまで進行する。その潜伏期は複数の要因に寄与する：免疫応答、リンパ節又はその他の組織中でのウィルスの閉塞、並びに分子及びウィルス潜伏期の段階への侵入（それにおいては、感染細胞はウィルス細胞周期を成就せず、なぜなら感染性ウィルスは生産されず、従って感染が広がらないからである）。分子潜伏期の段階は細胞モデル、例えばACH-2 細胞系〔K．Clouse ら，J．Immunol．142，431（1989）〕及びＵ１細胞系〔T．Folks ら，J．Immunol．140，117（1988）〕を用いて研究されている。かかる細胞はHI V-1 ウィルスで感染されるが、しかし低い感染ウィルス含量しか有さない。しかしながら、もしそれらの細胞を、AIDS患者において増大することで知られる生理学的に関連する因子、例えば腫瘍壊死因子、インターロイキン−６等、又は化学誘発剤、例えばホルボールジエステル、例えば１３−Ｏ−アセチル−１２−Ｏ− ｎ−テトラデカノイル−ホルボールで刺激すると、大量のウィルス生産が続く。 ACH-2 及びＵ１細胞は、HIV 感染にとっての標的である２つの異なる細胞種、即ち、リンパ球及びマクロファージである。今まで、AIDSを打破するHIV 感染症の進行の有効な予防は可能でなかった。多数の試みが、AIDSの打破後に、即ち、ウィルスが大量に生産される段階において、ウィルス複製を防ぐために行われている。他方、式Ｉの化合物を、正常な細胞過程、例えば細胞分裂を損なうことなく潜伏感染HIV 細胞の活性化をもたらすよう、細胞過程を妨害する。もし上記のＵ１又はACH-2 細胞をウィルス潜伏のモデルとして使用すると、13 −Ｏ−アセチル−12−Ｏ−ｎ−テトラデカノイルホルボール又は腫瘍壊死因子− アルファーにより誘発されるHIV ウィルス生産は、約 0.001〜１μmol／リットル、例えば0.03μmol／リットルの濃度の式Ｉの化合物により効果的に阻害されることが実証されうる。好ましい群は、置換化環式基Ｒ₁がフェニル、ピリジル及び１Ｈ−インドリルより選ばれ、フェニル置換基が未置換又はフッ素置換化低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、式 IIの基（ここで、ｍは１であり、そしてＲ₃は水素である）及び式IIIの基（ここで、Ｒ₄は水素であり、そしてＲ₅は水素又はアミノ−もしくはヒドロキシ−置換化低級アルキルであり）より選ばれ、そしてその他の上記の環式基は、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、アミノ− もしくはフタルイミド−置換化低級アルキル、式IIの基（ここで、ｍは１であり、そしてＲ₃は水素である）式IIIの基（ここで、Ｒ₄は水素であり、そしてＲ₅は水素又はアミノ−もしくはヒドロキシ−置換化低級アルキルである）、及び式VIの基（ここで、Ｒ₁₀は水素であり、そしてＲ₁₁は、アミノもしくはアミノ−シクロヘキシル、又はアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、イミダゾリル、グアニジル、低級アルキルアミノ−カルボニルアミノ、アミジノ、ジ−低級アルキルアミノ−シクロヘキシル、ピペラジニル、ホルミル−ピペラジニルもしくはグリシルアミドにより置換されている低級アルキルである）より選ばれ；そしてＲ₂がフッ素置換化低級アルコキシ又は式VIIの基（ここで、Ｒ₁₂は水素であり、Ｘはオキソであり、ｎは０であり、そしてＲ₁₃はフェニルである）である化合物、及び少なくとも一の塩形成基を有するかかる化合物の塩である。特に好ましいのは式Ｉの化合物であって、Ｒ₁がナフチル、９−アントラセニル、２−フルオレニル、又はフェニル、ピリジル及び１Ｈ−インドリルより選ばれる置換化環式基であり、そのフェニル置換基が、Ｃ_1-2アルコキシ、塩素、トリフルオロメトキシ、式IIの基（ここで、ｍは１であり、そしてＲ₃は水素である）、式IIIの基（ここで、Ｒ₄は水素であり、そしてＲ₅は水素又はω−位においてアミノ又はヒドロキシにより置換されているＣ₂ _-3 アルキルである）、式VIの基（ここで、Ｒ₆は水素であり、そしてＲ₇は２−アミノ−エチルであるか、又はＲ₆及びＲ₇は一緒になって二価の基−（CH₂）₂−NH（CH₂）₂−を形成している）、及び式Ｖの基（ここで、Ｒ₈は水素であり、そしてＲ₉はω−位においてアミノにより置換されているＣ_2-3アルキルである）より選ばれ、そのピリジル置換基が、ヒドロキシ、塩素、メトキシ、式IIの基（ここで、ｍは１であり、そしてＲ₃は水素である）、式IIIの基（ここで、Ｒ₄は水素であり、そしてＲ₅は水素又はω−位においてアミノ又はヒドロキシにより置換されているＣ₂ _-3 アルキルである）、式IVの基（ここで、Ｒ₆は水素であり、そしてＲ₇は２−アミノ−エチルであるか、又はＲ₆及びＲ₇は一緒になって二価の基−（CH₂）₂−NH−（CH₂）₂−を形成している）及び式VIの基（ここで、Ｒ₁₀は水素であり、そしてＲ₁₁は水素、Ｃ_1-4アルキル、アミノ、４−アミノ−シクロヘキシルもしくは２−ヒドロキシ−プロピルであるか、又はω−位においてアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、イミダゾル−１−イル、グアニジル、メチルアミノ−カルボニルアミノ、アミジノ、４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル、ピペラジン− １−イル、４−ホルミル−ピペラジン−１−イル、カルボキシ、エトキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル、ヒドロキシ、メトキシ、ジヒドロキシホスホリルオキシもしくはグリシルアミドにより置換されたＣ_1-4 アルキルである）より選ばれ、そして１Ｈ−インドリル置換基は、ω−位においてアミノ又はフタルイミドにより置換されているＣ_2-3アルキルより選ばれ；そしてＲ₂は１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ又は式VIIの基（ここで、Ｒ₁₂は水素であり、Ｘはオキソであり、ｎは０であり、そしてＲ₁₃はフェニルである）である化合物、並びに少なくとも一の塩形成基を有するかかる化合物の塩である。特に好ましいのは式Ｉの化合物であって、Ｒ₁がフェニル、ピリジル及び１Ｈ−インドリルより選ばれる置換化環式基であり、そのフェニル置換基が、Ｃ_1-2アルコキシ、塩素、トリフルオロメトキシ、式IIの基（ここで、ｍは１であり、そしてＲ₃は水素である）、及び式IIIの基（ここで、Ｒ₄は水素であり、そしてＲ₅は水素又はω−位においてアミノ又はヒドロキシにより置換されているＣ₂ _-3 アルキルである）より選ばれ、そのピリジル置換基が、ヒドロキシ、塩素、メトキシ、式IIの基（ここで、ｍは１であり、そしてＲ₃は水素である）、式IIIの基（ここで、Ｒ₄は水素であり、そしてＲ₅は水素又はω−位においてアミノ又はヒドロキシにより置換されているＣ₂ _-3 アルキルである）、及び式VIの基（ここで、Ｒ₁₀は水素であり、そしてＲ₁₁はアミノもしくは４−アミノ−シクロヘキシルであるか、又はω−位においてアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、イミダゾル−１−イル、グアニジル、メチルアミノ−カルボニルアミノ、アミジノ、４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル、ピペラジン−１−イル、４−ホルミル−ピペラジン−１−イルもしくはグリシルアミドにより置換されたＣ_1-4アルキルである）より選ばれ、そして１Ｈ−インドリル置換基は、ω−位においてアミノ又はフタルイミドにより置換されているＣ_2-3アルキルより選ばれ；そしてＲ₂は１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ又は式VIIの基（ここで、Ｒ₁₂は水素であり、Ｘはオキソであり、ｎは０であり、そしてＲ₁₃はフェニルである）である化合物、並びに少なくとも一の塩形成基を有するかかる化合物の塩である。より特に好ましいのは式Ｉの化合物であって、Ｒ₁がナフチル又はフェニル、ピリジル及び１Ｈ−インドリルより選ばれる置換化環式基であり、そのフェニル置換基が、Ｃ_1-2アルコキシ、塩素、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、式IIの基（ここで、ｍは１であり、そしてＲ₃は水素である）、式IIIの基（ここで、Ｒ₄は水素であり、そしてＲ₅は水素又はω−位においてアミノ又はヒドロキシにより置換されているＣ₂ -3アルキルである）より選ばれ、そのピリジル置換基が、ピリジン窒素に対してオルト位において置換されており、且つヒドロキシ、塩素、メトキシ、アミノメチル、式IIの基（ここで、ｍは１であり、そしてＲ₃は水素である）、式IIIの基（ここで、Ｒ₄は水素であり、そしてＲ₅は水素又はω−位においてアミノ又はヒドロキシにより置換されているＣ₂ _-3 アルキルである）、及び式VIの基（ここで、Ｒ₁₀は水素であり、そしてＲ₁₁はアミノもしくは４−アミノ−シクロヘキシルであるか、又はω−位においてアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、イミダゾル−１−イル、グアニジル、メチルアミノ−カルボニルアミノ、アミジノ、４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル、ピペラジン−１−イル、４−ホルミル−ピペラジン−１−イル、グリシルアミドもしくはカルボキシにより置換されたＣ_1-4アルキルである）より選ばれ、そして１Ｈ−インドリル置換基は、ω−位においてアミノ又はフタルイミドにより置換されているＣ_2-3アルキルより選ばれ；そしてＲ₂は１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ又は式VIIの基（ここで、Ｒ₁₂は水素であり、Ｘはオキソであり、ｎは０であり、そしてＲ₁₃はフェニルである）である化合物、並びに少なくとも一の塩形成基を有するかかる化合物の塩である。最も好ましいのは実施例に記載の式Ｉの化合物及び少なくとも一の塩形成基を有するかかる化合物の塩である。式Ｉの化合物及び少なくとも一の塩形成基を有するかかる化合物の塩は本質的に公知の方法に従って調製される。本発明に係る方法は以下の通りに行う：ａ）式VIIIの化合物Ｒ₁−Ｃ（＝Ｏ）−CH＝CH−Ｎ（Ｒ₁₄）−Ｒ₁₅ （VIII）（式中、Ｒ₁₄及びＲ₁₅は互いに独立して、低級アルキルであり、そしてＲ₁は前記の通りであり、この式VIIIの化合物の中に存在している官能基は、反応に関与する基を除き、必要ならば、保護形態にある）又はかかる化合物の塩を、式IXの化合物（式中、Ｒ₂は前記の通りであり、式IXの化合物の中に存在している官能基は、反応に関与するグアニジノ基を除き、必要ならば、保護形態にある）又はかかる化合物の塩と反応させ、そして存在している任意の保護基を除去するか、又はｂ）Ｒ₂が式VIIの基であり、そしてＲ₁が前記の通りである式Ｉの化合物の調製のため、式Ｘの化合物（式中、Ｒ₁₆はアミノであり、そしてＲ₁は前記の通りであり、式Ｘの中に存在している官能基は、反応に関与するアミノ基を除き、必要ならば、保護形態にある）を、式ＸＩの化合物 HO−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）_n−Ｒ₁₃ （ＸＩ）（式中、その置換基及び記号は前記の通りであり、式ＸＩの化合物の中に存在している官能基は、反応に関与するHO−Ｃ（＝Ｘ）基を除き、必要ならば、保護形態にある）又は式ＸＩの化合物の反応性誘導体と反応させ、そして存在している任意の保護基を除去するか、又はｃ）Ｒ₁がピリジル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル又はイミダゾリルであり、それぞれ式VIの基により置換され、そしてＲ₂が前記の通りである式Ｉの化合物の調製のため、Ｒ₁がピリジル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル又はイミダゾリルであり、それぞれが離核基により置換されている式Ｉの化合物を、次式のアミン HN（Ｒ₁₀）Ｒ₁₁ （ＸII）（式中、その置換基は前記の通りであり、式ＸIIの化合物の中に存在している官能基は、反応に関与するアミノ基を除き、必要ならば、保護形態にある）と反応させ、そして存在している任意の保護基を除去するか、又はｄ）Ｒ₁が、ｍが１であり、そしてＲ₃が水素である式IIの基により置換されているか、又はＲ₄及びＲ₅がそれぞれ水素である式IIIの基により置換されている上記の環式基のいづれかであり、そしてＲ₂が前記の通りである式Ｉの化合物の調製のため、Ｒ₁がシアノにより置換されている上記の環式基のいづれかである式Ｉの化合物を加水分解するか、又はｅ）Ｒ₁が、ヒドロキシ、シアノ又は未置換もしくはハロゲン置換化低級アルコキシにより置換されているピリジル基であり、そしてＲ₂が前記の通りである式Ｉの化合物の調製のため、式ＸVIのＮ− オキシド−ピリジル化合物において（式中、Ｒ₁₈は環炭素原子に結合しているＮ−オキシド−ピリジルであり、そしてＲ₂は前述のいづれかの通りである）、Ｎ−オキシド基を離核基に変換せしめ、そして得られる離核基を、ヒドロキシ、シアノ、又は未置換もしくはハロゲン置換化低級アルコキシを導入する求核試薬を利用して、ピリジニルの窒素に対してオルト位置における求核置換によりその分子を除去し、そして所望するなら、これらの方法ａ〜ｅのいづれかに従って得られる式Ｉの化合物を、その塩に、又は得られる式Ｉの化合物の塩を遊離化合物に変換せしめる。上記の変異法を実施する方法は以下に詳しく説明する。一般事項：式Ｉの最終生成物は、式Ｉの他の最終生成物の調製のために出発材料において保護基として使用されることもできる置換基を含んで成りうる。従って本明細書において、何らかのことわりのない限り、所望の式Ｉの特定の最終生成物の構成員でない容易に除去できる基のみを「保護基」と呼ぶ。保護基並びにその導入及び除去方法は、例えば「Protective Groups in Organ ic Chemistryl Plenum Press，London，New York 1973及び「Methoden der orga nischen Chemle J Houben-Weyl，第４版Vol．15/1，Georg-Thieme-Verlag，Stut tgart 1974及びTheodora W．Greene，「Protective Groups in Organic Synthes is」John W iley & Sons，New York 1981に記載されている。保護基の特徴は、それらが容易に除去できる、即ち、望ましくない二次反応が生ずることなく、例えば加溶媒分解、還元、光分解、そして更には生理学的条件により除去できることにある。ヒドロキシ保護基は、例えばアシル基、例えば未置換もしくは置換化、例えばハロゲン置換化低級アルカノイル、例えば２，２−ジクロロアセチル、又は炭酸半エステルのアシル基、特にtert−ブトキシカルボニル、未置換もしくは置換化ベンジルオキシカルボニル、例えば４−ニトロベンジルオキシカルボニル、又はジフェニルメトキシカルボニル、又は２−ハロ−低級アルコキシカルボニル、例えば２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、そして更にはトリチルもしくはホルミル、又は有機シリルもしくはスタンニル基、そして更には容易に除去できるエーテル化性基、例えばtert−低級アルキル、例えばtert−ブチル、２−オキサ−もしくは２−チア−脂肪族もしくは−脂環式炭化水素基、特に１−低級アルコキシ−低級アルキルもしくは１−低級アルキルチオ−低級アルキル、例えばメトキシメチル、１−メトキシ−エチル、１−エトキシ−エチル、メチルチオメチル、１−メチルチオエチルもしくは１−エチルチオエチル、又は５もしくは６個の環原子を有する２−オキサ−もしくは２−チア−シクロアルキル、例えばテトラヒドロフリルもしくは２−テトラヒドロピラニル、又は対応のチア類似体、そして更には未置換もしくは置換化１−フェニル−低級アルキル、例えば未置換もしくは置換化ベンジルもしくはジフェニルメチルであり、フェニル基の適当な置換基は、例えばハロゲン、例えば塩素、低級アルコキシ、例えはメトキシ及び／もしくはニトロである。保護アミノ基は例えば容易に切断可能なアシルアミノ、アリールメチルアミノ、エーテル化メルカプトアミノ、２−アシル−低級アルク− １−エン−イル−アミノ、シリルアミノもしくはスタンニルアミノの形態、又はアジド基の形態であってよい。対応のアシルアミノ基においては、アシルは、例えば、１８までの炭素原子をもつ有機カルボン酸、特に置換されていないか又は置換されたり、例えば、ハロ −もしくはアリール−置換された低級アルカンカルボン酸又は置換されていないか又は置換された、例えば、ハロ−、低級アルコキシ−もしくはニトロ−置換された安息香酸の、又は好ましくは炭酸のセミエステルの、アシル基である。このようなアシル基は、例えば、低級アルカノイル、例えば、ホルミル、アセチルもしくはプロピオニル、ハロ−低級アルカノイル、例えば、２−ハロ−アセチル、特に、２−クロロ、２−ブロモ、２−ヨード、２，２，２−トリフルオロ−もしくは２，２，２−トリクロロ−アセチル、置換されていないか又は置換された、例えば、ハロ−、低級アルコキシ−もしくはニトロ−置換されたベンゾイル、例えば、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−メトキシベンゾイル又は４−ニトロベンゾイル、低級アルコキシカルボニル、好ましくは、その低級アルキル基の１−位で枝分かれし、又は１−もしくは２−位で好適に置換されている低級アルコキシカルボニル、特にtert−低級−アルコキシカルボニル、例えば、tert− ブトキシカルボニル、１もしくは２つのアリール基をもつアリールメトキシカルボニルであって、アリールが置換されていないか又は例えば、低級アルキル、特に、tert−低級アルキル、例えば、tert−ブチル、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、例えば、塩素、及び／又はニトロにより、モノ −もしくはポリ−置換されたフェニルであるもの、例えば、未置換もしくは置換されているベンジルオキシカルボニル、例えば４−ニトロベンジルオキシカルボニル、又は置換されているジフェニルメトキシカルボニル、例えばベンズヒドリルオキシカルボニル又はジ（４−メトキシフェニル）メトキシカルボニル、アロイルメトキシカルボニルであって、アロイル基が好ましくは、置換されていないか又は例えば、ハロゲン、例えば、臭素により置換されているベンゾイルであるもの、例えば、フェナシルオキシカルボニル、２−ハロ−低級アルコキシカルボニル、例えば、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−ブロモエトキシカルボニル又は２−ヨードエトキシカルボニル、２−（トリ−置換シリル）エトキシカルボニル（ここでその置換基は互いに独立して、脂肪、アリール脂肪、環脂又は芳香炭化水素基であって未置換又は低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン又はニトロにより置換されているものであり、そして１５個までの炭素原子を有するもの、例えば対応の未置換もしくは置換低級アルキル、フェニル−低級アルキル、シクロアルキルもしくはフェニルである）、例えば、２−トリ−低級アルキルシリル−低級アルコキシカルボニル、例えば、２−トリメチル−シリルエトキシカルボニル又は２−（ジ−ｎ−ブチル−メチル −シリル）−エトキシカルボニル、又は２−トリアリールシリル−低級アルコキシカルボニル、例えば、２−トリフェニルシリルエトキシカルボニルである。アミノ保護基として適当なその他のアシル基は、有機リン酸、ホスホン酸もしくはホスホニン酸の対応の基、例えばジ−低級アルキルホスホリル、例えばジメチルホスホリル、ジエチルホスホリル、ジ−ｎ−プロピルホスホリルもしくはジイソプロピルホスホリル、ジシクロアルキルホスホリル、例えばジシクロヘキシルホスホリル、未置換もしくは置換化ジフェニルホスホリル、例えばジフェニルホスホリル、未置換もしくは置換化、例えばニトロ置換化、ジ（フェニル−低級アルキル）ホスホリル、例えばジベンジルホスホリルもしくはジ（４−ニトロベンジル）ホスホリル、未置換もしくは置換化フェニルオキシホスホリル、例えばフェニルオキシフェニルホスホニル、ジ −低級アルキルホスフィニル、例えばジエチルホスフィニル、又は未置換もしくは置換化ジフェニルホスフィニル、例えばジフェニルホスフィニルである。アリールメチルアミノ基、即ち、モノ−、ジ−もしくは特に、トリ−アリールメチルアミノ基においては、このアリール基は、特に、置換されていないか又は置換されたフェニル基である。このような基は、例えば、ベンジル−、ジフェニルメチル−もしくは特にトリチル−アミノである。かかる基により保護されたアミノ基におけるエーテル化されたメルカプト基は、特に、アリールチオ又はアリール−低級アルキルチオであって、アリールが置換されていないか又は例えば、低級アルキル、例えば、メチル又はtert−ブチル、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロゲン、例えば、塩素、及び／又はニトロにより、置換されたフェニルであるものである。対応のアミノ保護基は例えば４−ニトロフェニルチオの形態にある。アミノ−保護基として使用されることができる２−アシル−低級アルク−１− エン−１−イル基においては、アシルは、例えば、低級アルカンカルボン酸の又は置換されていないか又は例えば、低級アルキル、例えば、メチル又はtert−ブチル、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロゲン、例えば、塩素、及び／又はニトロにより置換された安息香酸の、又は特に炭酸の半エステル、例えば、炭酸の低級アルキル半エステルの、それに対応する基である。対応する保護基は、特に、１−低級アルカノイル−低級アルク−１−エン−２−イル、例えば、１− 低級アルカノイルプロプ−１−エン−２−イル、例えば、１−アセチルプロプ− １−エン−２−イル、又は低級アルコキシカルボニルプロプ−１−エン−２−イル、例えば、１−エトキシカルボニルプロプ−１−エン−２−イルである。好適なアミノ保護基は炭酸半エステルのアシル基、特にtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルであって未置換であるか又は置換されているもの、例えば記載の通り、４−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル、又はジフェニルメトキシカルボニル、又は２−ハロ−低級アルコキシカルボニル、例えば、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、そして更にはトリチル又はホルミルである。式Ｉの所望の最終生成物の構成員でない保護基の除去は、公知の方法、例えば、加溶媒分解、特に加水分解、アルコール分解もしくは再アシド分解、又は還元、特に水素化分解もしくは化学的還元により、適宜段階的又は同時に行われる。保護アミノ基は、それ自体既知の、そして、その保護基の性質に従った、様々な方法で、好ましくは加溶媒分解又は還元により遊離れる。２−ハロ−低級アルコキシカルボニルアミノ（適切には、２−ブロモ−低級アルコキシカルボニル基を２−ヨード−低級アルコキシカルボニル基に変換した後）、アロイルメトキシカルボニルアミノ又は４−ニトロベンゾイルオキシカルボニルアミノは、例えば、好適な還元剤、例えば、好適なカルボン酸、例えば、水性酢酸の存在中の亜鉛による処理により解裂されることができる。アロイルメトキシカルボニルアミノは、求核剤、好ましくは塩形成剤、例えば、ナトリウム・トリフェノレートによる処理によっても解裂されることができ、そして４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノは、アルカリ金属ジチオナイト、例えば、ナトリウム・ジチオナイトによる処理によっても解裂されることができる。置換されていないか又は置換されたジフェニルメトキシカルボニルアミノ、tert−低級アルコキシカルボニルアミノ又は２−トリ−置換シリル−シリルエトキシカルボニルアミノは、好適な酸、例えば、ギ酸又はトリフルオロ酢酸による処理により遊離されることができ；置換されていないか又は置換されたベンジルオキシカルボニルアミノは、例えば、水添分解により、すなわち、好適な水添触媒、例えば、パラジウム触媒の存在中の水素による処理により遊離されることができ；置換されていないか又は置換されたトリアリールメチルアミノ又はホルミルアミノは、例えば、酸、例えば、無機酸、例えば、塩酸、又は有機酸、例えば、ギ酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸による処理により、適切には、水の存在中で、遊離されることができ；有機シリル基により保護されたアミノ基は、例えば、加水分解又はアルコール分解により遊離されることができる。２−ハロアセチル、例えば、２−クロロアセチルにより保護されたアミノ基は、塩基の存在中のチオウレアによる処理により、又はチオレート塩、例えば、チオウレアのアルカリ金属チオレートによる処理により、そして次の得られた置換製品の加溶媒分解、例えば、アルコール分解又は加水分解により遊離されることができる。２−置換シリルエトキシカルボニルは、フッ素アニオンを産生するフッ化水素酸の塩による処理によっても遊離のアミノ基に変換されることができる。適切なアシル基、有機シリル基又は未置換もしくは置換化１−フェニル−低級アルキルにより保護されたヒドロキシ基は、対応の保護化アミノ基と類似に遊離される。未置換もしくは置換化１−フェニル−低級アルキル、例えばベンジルにより保護されたヒドロキシは、好ましくは触媒添水分解により、例えば炭素上パラジウム触媒の存在下で遊離される。２，２−ジクロロアセチルにより保護さりヒドロキシ基は、例えば塩基性加水分解により遊離され、そしてtert−低級アルキル又は２−オキサ−もしくは２−チア−脂肪もしくは−脂環炭化水素基によりエーテル化されたヒドロキシ基は例えば鉱酸又は強カルボン酸、例えばトリフルオロ酢酸による処理によって遊離される。有機シリル基、例えばトリメチルシリルによりエーテル化されたヒドロキシはフッ化物アニオンを産生せしめるフッ化水素酸、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドにより遊離されうる。方法ａ：好ましくは、Ｒ₁₄及びＲ₁₅はそれぞれメチルである。好都合には容易に除去できる保護基により保護されている式VIIIの化合物中の遊離官能基は、特に、基Ｒ₁においてはアミノ基、そして１Ｈ−インドリルのイミノ基である。このイミノ基は例えばベンジルによって保護されうる。好都合には容易に除去できる保護基により保護されている式IXの化合物中の遊離官能基は、特にアミノ基であるが、しかしヒドロキシ及びカルボキシ基でもある。式VIII又はIXの化合物の塩は好ましくは酸付加塩、例えばニトレート又は式Ｉの最終生成物について述べた酸付加塩のいづれかである。反応は適当な溶媒又は分散剤、例えば適当なアルコール、例えば２−メトキシ −エタノール、又は適当な低級アルカノール、例えばイソプロパノール又はイソブタノールの中で、室温（約20℃）〜150℃において、例えば還流のもとで行う。特に、式VIIIの化合物を塩の形成において用いるとき、その塩を、好ましくはその場で、適当な塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えは水酸化ナトリウムの添加により、遊離化合物へと変換させる。式VIIIの出発材料は、式ＸIIIの化合物（式中、Ｒ₁は前述の通りである）を式ＸIVの化合物（式中、Ｒ₁₇及びＲ₁₈はそれぞれ低級アルキルであり、そしてその他の置換基は前述の通りである）と、欧州特許出願公開番号第233,461号に記載の手順に類似して反応させることにより獲得する。式ＸIVの化合物の典型例はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールである。反応は、式ＸIII及びＸIVの反応体を例えば１〜24時間、溶媒の非存在下で、又は必要ならば存在下で、約50℃〜150℃の温度で加熱しながら行う。他方、式VIIIの出発材料は、式ＸIIIの化合物を式Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−CH₂−CH₃のギ酸エチルエステルと反応させ、そして得られる生成物を式Ｈ−Ｎ（Ｒ₁₄）−Ｒ₁₅（ここでその置換基は前述の通りである）のアミノと反応させることによって得られる。式IXの出発材料は式ＸＶのアニリン誘導体（式中、Ｒ₂は前述の通りである）を、シアンアミド（NC-NH₂）と反応させることによって酸付加塩の形態で得られる。この反応は適当な溶媒又は分散剤、例えば適当なアルコール、例えば適当な低級アルカノール、例えばエタノールの中で、例えば、反応が完了したときに加える、 α）当モル量の塩形成性酸、例えば硝酸の存在下、又は β）清浄な、例えば60％過剰量の鉱酸、例えば塩酸、所望の塩形成性酸のアンモニウム塩、例えば硝酸アンモニウムの存在下で室温〜150℃の温度で、例えば還流のもとで行う。方法ｂ：好都合には容易に除去できる保護基により保護された式Ｘ又はＸＩの化合物中の遊離官能基は、特にアミノ基であるが、所望の反応に関与しないヒドロキシ及びカルボキシ基でもあり、例えば基Ｒ₁においてはアミノである。Ｘがオキソである式ＸＩの化合物の反応性誘導体は特に反応性（活性化）エステル、反応性無水物又は反応性環状アミドである。Ｘがその他の上記の意味のどれかを有する誘導体にも同じことが適用される。式ＸＩの酸の反応性（活性化エステル）は、特に、例えば、そのピニルエステル型のそのエステル化性基の連結炭素原子で不飽和のエステルであって、例えば、ビニルエステル（例えば、対応するエステルと酢酸ビニルとのエステル交換により得られる；活性化ビニルエステル法）、カルバモイルエステル（例えば、その対応する酸をイソキサゾリウム試薬により処理することにより得られる；１，２−オキサゾリウム又はWoodward法）、又は１−低級アルコキシビニルエステル（例えば、その対応する酸を低級アルコキシアセチレンにより処理することにより得られる；エトキシ−アセチレン法）、又はアミジノ型のエステル、例えば、Ｎ，Ｎ′−ジ置換アミジノエステル（例えば、その対応する酸を、好適なＮ，Ｎ ′−ジ置換カルボジイミド、例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドにより処理することにより得られる；カルボジイミド法）、又はＮ，Ｎ−ジ置換アミジノエステル（例えば、その対応する酸を、好適なＮ，Ｎ−ジ置換シアナミドにより処理することにより得られる；シアナミド法）、好適なアリールエステル、特に、求電子置換基により置換されたフェニルエステル（例えば、その対応する酸を、好適に置換されたフェノール、例えば、４−ニトロフェノール、４− メチルスルホニルフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール、２，３，４，５，６−ペンタクロロフェノール又は４−フェニルジアゾフェノールにより、縮合剤、例えば、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在中で、処理することにより得られる；活性化アリールエステル法）、シアノメチルエステル（例えば、その対応する酸を、塩基の存在中で、クロロアセトニトリルにより処理することにより得られる；シアノメチルエステル法）、チオエステル、特に、置換されていないか又は置換された、例えば、ニトロ−置換されたフェニルチオエステル（例えば、その対応する酸を、置換されていないか又は置換された、例えは、ニトロ−置換されたチオフェノールにより処理することにより、とりわけその無水物又はカルボジイミド法により得られる；活性化チオールエステル法）、又は特に、アミノもしくはアミド・エステル（例えば、その対応する酸を、Ｎ −ヒドロキシアミノもしくはＮ−ヒドロキシアミド化合物、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシニミド、Ｎ−ヒドロキシピペリジン、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１、ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールにより処理することにより、例えば、無水物又はカルボジイミド法により得られる；活性化Ｎ−ヒドロキシエステル法）、シリルエステル（例えば、その対応する酸を、シリル化性剤、例えば、ヘキサメチルジシラゲンにより処理することにより得られ、そしてそれはアミノ基でなく、ヒドロキシ基と容易に反応する）である。式ＸＩの酸の無水物は、その酸の、対称の又は好ましくは複合無水物であって、例えば、鉱酸の無水物、例えば、酸ハライド、特に、酸クロリド（例えば、その対応する酸を、塩化チオニル、５塩化リン又はオキサリル・クロリドにより処理することにより得られる；酸クロリド法）、アジド（例えば、その対応する酸エステルから、その対応するヒドラジドを介して、亜硝酸によりそれらを処理することにより得ることができる；アジド法）、炭酸半エステルとの無水物、例えば、炭酸低級アルキル半エステル（例えば、その対応する酸を、クロロギ酸低級アルキルエステルにより又は１−低級アルコキシ−カルボニル−２−低級アルコキシ−１，２−ジヒドロキノリンにより処理することにより得られる；複合０− アルキル炭酸無水物法）、又はジハロゲン化、特にジクロロ化されたリン酸との無水物（例えば、その対応する酸を、リン・オキシクロリドにより処理することにより得られる；リン・オキシクロリド法）、又は有機酸との無水物、例えば、有機カルボン酸との複合無水物（例えば、その対応する酸を、置換されていないか又は置換された低級アルカン−もしくはフェニル−アルカン−カルボン酸ハライド、例えば、フェニル酢酸クロリド、ピヴァル酸クロリド又はトリフルオロ酢酸クロリドにより処理することにより得られる：複合カルボン酸無水物法）又は有機スルホン酸との複合無水物（例えば、その対応する酸の塩、例えば、アルカリ金属塩を、好適な有機スルホン酸ハライド、例えば、低級アルカン−もしくはアリール−スルホン酸クロリド、例えば、メタン−もしくはｐ−トルエン−スルホン酸クロリドにより処理すことにより得られる；複合スルホン酸無水物法）並びに対称無水物（例えば、その対応する酸をカルボジイミド又は１−ジエチルアミノプロピンの存在中で縮合することにより得られる；対称無水物法）である。好適な環状アミドは、特に、芳香族性をもつ５−員環のジアザ環をもつアミド、例えば、イミダゾール、例えばイミダゾール（例えば、その対応する酸をＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールにより処理することにより得られる；イミダゾール法）、又はピラゾール、例えば、３，５−ジメチルピラゾール（例えば、その酸ヒドラジドを介して、アセチルアセトンによる処理により得られる；ピラゾリド法）をもつアミドである。アシル化剤として使用される式ＸＩの酸の誘導体は、その場で形成されることもできる。例えば、Ｎ，Ｎ′−ジ置換アミジノエステルは、式Ｘの出発材料とアシル化剤として使用される酸との混合物を、好適なＮ，Ｎ′−ジ置換カルボジイミド、例えば、Ｎ，Ｎ′シクロヘキシルカルボジイミドの存在中で、反応させることによりその場で形成されることができる。さらに、アシル化剤として使用される酸のアミノ又はアミド・エステルは、その対応する酸とアミノ出発材料との混合物をＮ，Ｎ′−ジ置換カルボジイミド、例えば、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在中で、又はＮ−ヒドロキシアミン又はＮ−ヒドロキシアミド、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドの存在中で、適切には，好適な塩基、例えば、４−ジメチルアミノピリジンの存在中で反応させることにより、アシル化されるべき式Ｘの出発材料の存在中で形成されることができる。反応は好ましくは、式ＸＩの化合物の反応性カルボン酸誘導体を式Ｘの化合物と、その反応に関与するアミノ又はヒドロキシ基で遊離形態にしておいて反応させることにより行う。その反応は公知の方法で実施でき、その反応条件は特にアシル化剤のカルボキシを活性化させるか又はどのようにして活性化させるかに依存し、一般には適当な溶媒もしくは希釈剤又はそれらの混合物の存在下で、そして必要ならば、例えば反応に関与するカルボキシ基が無水物の形態にあるときは縮合剤の存在下で（それは酸結合剤であってもよい）、冷却又は加熱しながら、例えば約−30℃〜約＋150℃、特に約０℃〜＋100℃、好ましくは室温（約＋20℃）〜＋70℃において、開放又は密閉反応槽の中で及び／又は不活性ガス、例えば窒素の雰囲気下で行う。慣用の縮合剤は例えばカルボジイミド、例えば、Ｎ，Ｎ′−ジエチル−、Ｎ，Ｎ′−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシル −又はＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）、カルボジイミド、適当なカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、又は１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム −３’、−スルホネート及び２−tert−５−メチル−イソキサゾリウムパーコレート、又は適当なアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンである。慣用の酸結合性縮合剤は例えばアルカリ金属カーボネート又は炭酸水素、例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウム、又は炭酸水素（通常、硫酸塩と一緒）、又は有機塩基、例えば慣用のピリジン又は立体障害トリ−低級アルキルアミン、例えばＮ，Ｎ′−ジイソプロピル−Ｎ− エチルアミンである。式Ｘの出発材料はＲ₂がニトロである式Ｉの化合物におけるニトロ基を還元することにより得られる。その還元は、例えば、適当な溶媒、例えば適当な非環式又は環式エーテル、例えばテトラヒドロフランの中で行うことができる。使用する水添分解触媒は好ましくはパラジウム／活性化炭素（５％）とし、そしてこの場合、添水分解は常圧のもとで行う。方法ｃ：離核基は反応性エステル化ヒドロキシ、例えば強無機酸又は有機酸、例えば鉱酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭酸又はヨウ素酸、更には硫酸又はスルフリルハライド、例えばスルフリルフルオリド、又は強有機スルホン酸、例えば低級アルカンスルホン酸であって未置換であるか又はハロゲン、例えばフッ素により置換されているもの、又は芳香スルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸であって未置換であるか又は低級アルキル、例えばメチル、ハロゲン、例えば臭素及び／もしくはニトロにより置換されているもの、例えばメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸によりエステル化されたヒドロキシである。好適な離核基はハロゲン、例えば、特に、塩素である。反応は好ましくは過剰の式ＸIIのアミン（それは、適宜、溶媒としても利用される）の存在下で、そして必要ならば、不活性溶媒、例えばジメチルスルホキシドの存在下で、室温〜＋150℃、例えば100℃の温度で行われる。方法ｄ：シアノからカルバモイルに至る加水分解は適当な弱塩基、例えばアルカリ金属カルボネート、例えば炭酸ナトリウムの存在下で行ってよい。一部がカルボキシに至るまで加水分解し続けることを防ぐため、過酸化水素による加水分解を適当なオレフィン、例えば好ましくは低級アルケン、例えば１−ヘキセンの存在下で、アルカリ金属カーボネート、例えば、炭酸ナトリウムの存在下で、適当な溶媒、例えばアルコール、例えば好ましくはエタノールの中で、室温で行うことを推奨する。シアノからカルボキシに至る加水分解は適当な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールの中で、例えば適当な塩基、例えば水性水酸化ナトリウム溶液の存在下で、室温〜＋150℃）例えば60℃の温度で行う。方法ｅ：離核基に至るＮ−オキシド基の変換は、例えば、適当な反応性カルボン酸又はスルホン酸誘導体との、例えば適当なアルカノン酸クロリド、低級アルカノン酸無水物、例えば無水酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバモイルクロリド、トリエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド又はトリフルオロメタンスルホニルクロリドとの反応により行う。シアノを導入する求核剤は例えば適当なシリルシアニド、例えばトリ−低級アルキル−シリルシアニド、例えばトリメチルシリルシアニドである。低級アルコキシ又はハロゲン置換化低級アルコキシを導入する求核剤は、例えば、対応の低級アルカノール、又は適当な金属塩、例えば、アリカリ金属塩、即ち、その対応の低級アルカノレートである。ヒドロキシは、例えば、式ＸVIの化合物を適当な酸無水物と反応させ、そして得られる中間体を加水分解することにより導入できる。方法ｅは適当な溶媒、例えばアセトニトリルの中で、約０℃〜150℃、好ましくはほぼ室温〜100℃で行う。式ＸVIの出発材料は、対応のピリジル化合物を適当な酸化剤、例えば適当な過酸、例えば適当な過安息香酸、例えば、特に、ｍ−クロロ−過安息香酸により、不活性溶媒、例えば塩化メチレンの中で、室温で酸化することにより得る。式Ｉの化合物の酸付加塩は、慣用の方法、例えば酸又は適当なアニオン交換試薬による処理によって得る。酸付加塩は慣用の方法、例えば適当な塩基性試薬による処理によって遊離化合物に変換できる。異性体の混合物は分別結晶化、クロマトグラフィー等の如くの公知の方法で個別の異性体に分けることができる。保護基を除去する方法を含む上記の方法及び更なる方法手段は、何らかのことわりのない限り、公知の方法、例えば、好適な不活性溶媒又は希釈剤の存在下又は非存在下で、必要ならば、縮合剤又は触媒の存在下で、低又は高温度で、例えば約−20℃〜約150℃、特に約０℃〜約70℃、好ましくは約＋10℃〜約＋50℃、主として室温で、適当な槽の中で、そして必要ならば、不活性ガス雰囲気、例えば窒素雰囲気の中で行う。分子の中の全ての置換基に関して、必要ならば、例えばもし容易に加水分解できる基が存在しているなら、特に温和な反応条件、例えば短い反応時間、温和な酸又は塩基性試薬の低濃度、化学理論量比、並びに適当な触媒、溶媒、温度条件及び／又は圧力条件を使用すべきである。本発明は更に、工程の任意の段階において中間体として得られる化合物を出発材料として利用し、そして残りの段階を実施する工程、又は任意の段階において中断する工程、又は出発材料を反応条件下で形成するかもしくは反応性誘導体もしくは塩の形態で利用するような工程の形式にも関する。使用する出発材料は好ましくは、工程に従い、特に有用な上記の化合物をもたらすものである。本発明はまた、新規の出発材料及び／又は中間体、並びにその調製方法に関する。使用する出発材料及び選択する反応条件は好ましくは特に好適とされる本明細書記載の化合物が獲得されるようにする。本発明はまた、腫瘍疾患に苦しむ温血動物を処置する方法にも関連し、その方法は、かかる処置を必要とする温血動物に、腫瘍を阻害するのに有用な量の式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容される塩を投与することを含んて成る。本発明はまた、温血動物におけるタンパク質キナーゼＣの阻害における、又はヒトもしくは動物の身体の治療的処置において使用するための薬理組成物の調製における式Ｉの化合物もしくはその薬理学的に許容される塩の利用に関する。種、年齢、固体の状態、投与法、及び特定の臨床状況に依存して、有効投与量、例えば毎日約１〜１000mg、特に50〜5 00mgの投与量を、体重約70kgの温血動物に与える。本発明はまた、有効量の、特に上記の疾患のいづれかの予防又は処置において有効な量の、活性成分と、局所、経腸、例えば経口もしくは直腸、又は非経口投与にとって適切であり、そして無機又は有機、固体又は液体でありうる薬理学的に許容される担体とを含んで成る薬理組成物に関する。経口投与には特に錠剤又はゼラチンカプセルであって、活性成分と、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／もしくはグリセロール、及び／もしくは潤滑剤、例えはシリカ、ステアリン酸もしくはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、及び／又はポリエチレングリコールとを含んで成るものが使用される。錠剤は更に、バインダー、例えばマグネシウムアルミニウムシリケート、デンプン、例えばトウモロコシ、ムギ又はコメデンプン、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／もしくはポリビニルピロリドン、並びに、所望するなら、崩壊剤、例えばデンプン、アガー、アルギン酸又はその塩、例えばアルギン酸ナトリウム、及び／又は発泡性混合物、又は収着剤、色素、風味料及び甘味料を含んで成りうる。また、本発明の薬理活性化合物は非経口投与用組成物の形態又は点滴溶液の形態で利用することも可能である。かかる溶液は好ましくは等張性水性溶液又は懸濁物であり、例えば活性成分を単独で、又は担体、例えばマンニトールと一緒に含んで成る凍結乾燥組成物の場合、使用前に調製できる。この薬理組成物は滅菌してよく、及び／又は賦形剤、例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤及び／又は乳化剤、溶解剤、浸透圧調節剤及び／又は緩衝剤を含んで成りうる。所望するならその他の薬理活性物質、例えば抗生物質を含んで成りうる本薬理組成物は、公知の方法、例えば慣用の混合、顆粒化、糖依化、溶解又は凍結乾燥工程により調製でき、そして約１％〜100％、特に約１％〜約20％の活性成分を含んで成る。以下の実施例は、何ら限定することなく、本発明を例証する。Ｒ_f値はシリカゲル薄層プレート（Merck，Darmastadt，Germany）で決定した。使用した溶離液混合物における溶離液の比は容量（ｖ／ｖ）部で示し、そして温度はセッ氏で示している。略語： DMF ：ジメチルホルムアミド DMSO：ジメチルスルホキシド FABS：ファストアトムボンバートメントマススペクトル HV ：高真空ロトベーパー：ロータリーエバポレーターｈ：時間 THF ：テトラヒドロフラン実施例１： 189.4mg（0.75mmol）の３−（１，１，２，２，−テトラフルオロ −エトキシ）−フェニル−グアニジンニトレートを、11.5mlの１−プロパノール中の200mg（0.75mmol）の３−ジメチルアミノ−１−（３，４，５−トリメトキシーフェニル）−２−プロペン−１−オンの溶液に加える。33.2mg（0.83mmol）の水酸化ナトリウムの添加後、その反応混合物を還流のもとで23時間煮沸する。 RTに冷却後、その反応生成物を濾過により単離し、そして１−プロパノール及び水で洗う。HVで60゜乾燥後−Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）フェニル〕−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル） −２−ピリミジンアミンが得られる。Ｒ_f＝0.75（塩化メチレン：メタノール＝９：１），FAB-MS：454（Ｍ⁺＋１），m.p．132℃。出発材料は以下のようにして得られる：段階1.1： 10.1g（240mmol）のシアンアミド（水中で50％）を125mlのエタノール中の25.2g（120mmol）の３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−アニリンの懸濁物に加える。次に16.3mlの塩酸（濃：192mmol）をこの茶色の溶液に加え、そしてその反応混合物を還流のもとで19ｈ熱する。RTに冷却後、その反応混合物を減圧のもとで濃縮し、そしてその残渣を80mlの水の中に溶かす。19.2g（240mmol）の硝酸アンモニウムの添加後、その生成物を濾過により単離し、次いで水で洗い、そしてHVのもとで60℃で乾かす。３−（１，１，２，２− テトラフルオロエトキシ）−フェニル−グアニジンニトレートが得られる：m.p ．132-133℃。段階1.2： 0.5g（2.38mmol）の３，４，５−トリメトキシアセトフェノンを2 .7mlのジメチルホルムアミドジエチルアセタールの中で110℃で96h攪拌する。０ ℃への冷却濾過及び乾燥を経て、３−ジメチルアミノ−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−２−プロペン−１−オンが得られる；¹H-NMR（DMSO）： 2.9（３Ｈ，ｓ），3.1（３Ｈ，ｓ），3.7（３Ｈ，ｓ），3.85（６Ｈ，ｓ），5.8 3（１Ｈ，ｄ），7.19（２Ｈ，ｓ），7.7（１Ｈ，ｄ）。実施例２： 21.28g（84.7mmol）の３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル−グアニジンニトレートを100mｌの２−プロパノール中の17 .4g（84.7mmol）の３−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシーフェニル）−２ −プロペン−１−オンの溶液に加える。3.72g（93.2mmol）の水酸化ナトリウムの添加後、その反応混合物を還流のもとで21.3ｈ煮沸する。RTに冷却後、その生成物を濾過により単離し、そして１−プロパノール及び水で洗う。HVFで60℃で乾燥後、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−（３−メトキシ −フェニル）−２−ピリミジンアミンが得られる；Ｒ_f＝0.7（塩化メチレン：メタノール＝９：１），FAB-MS：394（Ｍ⁺＋１），m.p．103-104℃。出発材料は下記のようにして得られる：段階2.1： 0.5g（3.3mmol）の３−メトキシアセトフェノンを3.8mlのジメチルホルムアミドジエ．チルアセタールの中で110℃で4.5ｈ攪拌する。ロトベーパーによる濃縮及びクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝98：２）後、３−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−オンが得られる；¹H-NMR（DMSO）：2.9（３Ｈ，ｓ），3.1（３Ｈ，ｓ），3.8（３Ｈ，ｓ），5.8（１Ｈ，ｄ），7.05（１Ｈ，ｄ），7.4（３Ｈ，ｍ），7.7（１Ｈ，ｄ）。実施例３： 539mg（215mmol）の３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル−グアニジンニトレートを5.5mlの２−プロパノール中の450mg （2.15mmol）の３−ジメチルアミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−２−プロペン−１−オンの溶液に加える。94.5mg（2.36mmol）の水酸化ナトリウムの添加後、その反応混合物を還流のもとで29ｈ煮沸する。RTに冷却後、その生成物を濾過により単離し、そして１−プロパノール及び水で洗う。HVFで60℃で乾燥後、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４− （４−クロロ−フェニル）−２−ピリミジンアミンが得られる；Ｒ₁＝0.45（塩化メチレン：メタノール＝98：２），MS：397（Ｍ⁺），m.p．133-135℃。出発材料は下記のようにして得られる：段階3.1： 0.5g（3.23mmol）の４−クロロアセトフェノンを3.6mlのジメチルホルムアミドジエチルアセタールの中で110℃で17.5ｈ攪拌する。冷却後、ヘキサンによる沈殿を行い、その沈渣を濾過により単離し、そして乾燥する。３−ジメチルアミノ−１−（４−クロローフェニル）−２−プロペン−１−オンが得られる。¹H-NMR（DMSO）：2.9（３Ｈ，ｓ），3.1（３Ｈ，ｓ），5.8（１Ｈ，ｄ），7.5（２Ｈ，ｍ），7.75（１Ｈ，ｄ），7.95（２Ｈ，ｍ）。実施例４： 926.lmg（3.69mmol）の３−（１，１，２，２−テトラフルオロ− エトキシ）−フェニル−グアニジンニトレートを10mlの２−プロパノール中の80 1.lmg（3.69mmol）の３−ジメチルアミノ−１−（３−エトキシフェニル）−２ −プロペン−１−オンに加える。162.2mg（4.05mmol）の水酸化ナトリウムの添加後、その反応混合物を還流のもとで20ｈ煮沸する。RTに冷却後、その反応生成物を濾過により単離し、そして１−プロパノール、酢酸エチル及び水で洗う。クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）を経て、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−（３−エトキシ− フェニル）−２−ピリミジンアミンが得られる；Ｒ_f＝0.72（塩化メチレン：メタノール＝98：２），m.p．88-96℃。出発材料は下記のようにして得られる：段階4.1： 0.625mg（3.67mmol）の３−ヒドロキシ−アセトフェノンを4.0ml のジメチルホルムアミドジエチルアセタールの中で110℃で21ｈ攪拌する。冷却、濾過、ヘキサンによる洗浄及びHVFでの60℃で乾燥後、３−ジメチルアミノ− １−（３−エトキシ−フェニル）−２−プロペン−１−オンが得られる；¹H-NMR （DMSO）： 1.35（３Ｈ，ｔ），2.9（３Ｈ，ｓ），3.1（３Ｈ，ｓ），4.1（２Ｈ，ｑ），5.8 （１Ｈ，ｄ），7.05（１Ｈ，ｄ），7.4（３Ｈ，ｍ），7.7（１Ｈ，ｄ）。実施例５： 553mg（2.2mmol）の３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニルーグアニジンニトレートを６mlの２−プロパノール中の570.7m g（2.2mmol）の３−ジメチルアミノ−１−（３−トリフルオロ−メトキシーフェニル）−２−プロペン−１−オンの溶液に加える。97mg（2.42mmol）の水酸化ナトリウムの添加後、その反応混合物を還流のもとで30ｈ煮沸する。RTに冷却後、その生成物を濾過により単離し、そして１−プロパノール及び水で洗う。HV下で 60℃で乾燥後、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−ピリミジンアミンが得られる；Ｒ_f＝0.77（塩化メチレン：メタノール＝98：２）：FAB-MS：448 （Ｍ⁺＋１），m.p．98-100℃。出発材料は以下のようにして得られる：段階5.1： 0.51g（2.45mmol）の３−トリフルオロメトキシ−アセトフェノンを２mlのジメチルホルムアミドジエチルアセタールの中で110℃で23ｈ攪拌する。ロトベーパー及びクロマトグラフィー（トルエン：アセトン＝95：５）を用いて濃縮後、３−ジメチルアミノ−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル） −２−プロペン−１−オンが得られる；¹H-NMR（DMSO）：2.9（３Ｈ，ｓ），3.1 （３Ｈ，ｓ），5.9（１Ｈ，ｄ），7.5-7.8（４Ｈ，ｍ），8.0（１Ｈ，ｄ）。実施例６： 100mg（0.25mmol）のＮ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−（２−クロロ−４−ピリジル）−２−ピリミジンアミンを１mlのジメチルスルホキシドの中に溶かし、そして0.2mlのエチレンジアミンを加える。100℃で22ｈ攪拌後、その反応混合物を濃縮し、そしてクロマトグラフィーにかける（塩化メチレン：メタノール：濃アンモニア溶液＝90：10：１）。Ｎ−〔３−（１，１，２，２ −テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−〔２−（２−アミノ−エチルアミノ）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミンが得られる；FAB-MS：423（Ｍ⁺＋Ｈ），Ｒ_f＝0.1（塩化メチレン：メタノール：濃アンモニア溶液＝90：10 ：１）。出発材料は実施例21に従って得られる。実施例７：実施例６に類似して、１00mg（0.251mmol）のＮ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−（２−クロロ−４− ピリジル）−２−ピリミジンアミン及び２mlの３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミンから、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−〔２−（３−ジメチルアミノ−プロピルーアミノ）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミンが得られる；MS：464（Ｍ⁺），419，406，Ｒ_f＝0.2 （塩化メチレン：メタノール：濃アンモニア溶液＝80：20：１）。実施例８：実施例６に類似して、50mg（0.125mmol）のＮ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−（２−クロロ−４−ピリジル）−２−ピリミジンアミン及び２mlの１，４−ジアミノブタンから、Ｎ− 〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−〔２ −（４−アミノ−ブチル−アミノ）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミンが得られる；MS（FAB）：451（Ｍ⁺＋Ｈ），Ｒ_f＝0.05（塩化メチレン：メタノール：濃アンモニア溶液＝80：20：１）。実施例９：実施例６に類似して、１mlのジメチルホルムアミドの中に溶かした100mg（0.251mmol）のＮ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−（２−クロロ−４−ピリジル）−２−ピリミジンアミン及び0.33ml（2.5mmol）の１−（２−アミノ−エチル）−ピペラジンから、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕 −４−｛２−〔２−（４−ホルミル−ピペラジニル）−エチル−アミノ〕−４− ピリジル｝−２−ピリミジンアミンが得られる；MS（FAB）：520（Ｍ⁺＋Ｈ），Ｒ_f＝0.4（塩化メチレン：メタノール：濃アンモニア溶液＝80：20：１）。実施例10：実施例６に類似して、174mg（0.44mmol）のＮ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−（２−クロロ−４−ピリジル）−２−ピリミジンアミン及び３mlの１−（２−アミノ−エチル）−ピペラジンから、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−〔２−（２−ピペラジニル−エチル−アミノ）−４−ピリジル〕− ２−ピリミジンアミンが得られる；MS（FAB）：492（Ｍ⁺＋Ｈ），Ｒ_f＝0.1（塩化メチレン：メタノール：濃アンモニア溶液＝80：20：１）。実施例11：実施例６に類似して、100mg（0.251mmol）のＮ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−（２−クロロ−４−ピリジル）−２−ピリミジンアミン及び２mlのcis/trans−１，４−ジアミノ−シクロヘキサンから、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ） −フェニル〕−４−〔２−（cis/trans−４−アミノ−シクロヘキシルアミノ） −４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミンが得られる；MS：464（Ｍ⁺），459，4 18，Ｒ_f＝0.17（塩化メチレン：メタノール：濃アンモニア溶液＝80：20：１）。純粋なcis−異性体は、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア溶液（80：2 0：１）の溶離液系において上記で得られるcis/trans混合物の繰り返しクロマトグラフィーにより得られる。実施例12：実施例６に類似して、100mg（0.251mmol）のＮ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−（２−クロロ−４−ピリジル）−２−ピリミジンアミン及び0.8ｇ（5.2mmol）のcis/trans−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル−メチルアミンから、Ｎ−〔３−（１，１，２，２ −テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−〔２−｛（cis/trans−４− ジメチルアミノ−シクロヘキシル）−メチルアミノ｝−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミンが得られる；MS（FAB）：519（Ｍ⁺＋Ｈ），Ｒ_f＝0.2（塩化メチレン：メタノール：濃アンモニア溶液＝80：20：１）。実施例13：実施例６に類似して、100mg（0.251mmol）のＮ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−（２−クロロ−５−ピリジル）−２−ピリミジンアミン及び0.2mlのエチレンジアミンから、Ｎ−〔３ −（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−〔２−（２−アミノエチル−アミノ）−５−ピリジル〕−２−ピリミジンアミンが得られる；MS（FAB）：423，Ｒ_f＝0.1（塩化メチレン：メタノール：濃アンモニア溶液＝90：10：１）。出発材料は以下のようにして得られる：段階13.1： 31.91ｇ（230.3mmol）の２−クロロ−５−シアノ−ピリジンを窒素のもとで1.6リットルのジエチルエーテルの中に入れ、そして155ml（テトラヒドロフラン中22％；456mmol）のメチル−マグネシウムクロリドを加える。その赤色懸濁物をRTで14ｈ攪拌し、1.6リットルの氷／水及び320mlの濃塩酸に注ぎ、そしてRT で14ｈ攪拌する。ジエチルエーテル及び塩化メチレンによる抽出、MgSO₄による乾燥、並びに濃縮は、５−アセチル−２−クロロ−ピリジンをもたらす；Ｒ_f＝0 .46（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。段階13.2： 15.4ｇ（98.7mmol）の５−アセチル−２−クロロ−ピリジンを10 0mlのジメチルホルムアミドジエチルアセタールと共に110℃で１ｈ攪拌する。０ ℃に冷却、濾過及びＨＶＦでの60℃での乾燥後、３−ジメチルアミノ−１−（２ −クロロ−５−ピリジル）−２−プロペン−１−オンが得られる；１H-NMR（DMS O）：2.98（３Ｈ，ｓ），3.2（３Ｈ，ｓ），5.9（１Ｈ，ｄ），7.6（１Ｈ，ｄ），7.8（１Ｈ，ｄ），8.3（１Ｈ，ｍ），8.9（１Ｈ，ｍ）。段階13.3： 9.22ｇ（43.8mmol）の３−ジメチルアミノ−１−（２−クロロ− ５−ピリジル）−２−プロペン−１−オンを88mlの２−プロパノールに懸濁する。11ｇ（43.8mmol）の３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニルーグアニジンニトレート及び1.93ｇ（48.4mmol）の水酸化ナトリウムを加え、そしてその反応混合物を還流のもとで19ｈ煮沸する。RTに冷却後、その生成物を濾過により単離し、２−プロパノール及び水で洗い、そしてHVFで50℃で乾燥させる。Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−（２−クロロ−５−ピリジル）−２−ピリミジンアミンが得られる；FA B-MS：399（Ｍ⁺＋Ｈ），m.p．182-184℃。実施例14：実施例６に類似して、100mg（54.2mmol）のＮ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−（２−クロロ−５−ピリジル）−２−ピリミジンアミン及び２mlのcis/trans−１，４−ジアミノ−シクロヘキサンから、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ） −フェニル〕 −４−〔２−（cis/trans−４−アミノ−シクロヘキシル−アミノ）−５−ピリジル〕−２−ピリミジンアミンが得られる；FAB-MS：477（Ｍ⁺＋Ｈ），Ｒ_f＝0.1 3（塩化メチレン：メタノール：濃アンモニア溶液＝80：20：１）。実施例15：実施例６に類似して、１mlのジメチルホルムアミドに溶かした100m g（0.251mmol）のＮ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）− フェニル〕−４−（２−クロロ−５−ピリジル）−２−ピリミジンアミン及び２ mlの３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミンから、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−〔２−｛２−（４−ホルミルピペラジニル）エチルーアミノ｝−５−ピリジル〕−２−ピリミジンアミンが得られる；MS（FAB）：520（Ｍ⁺＋Ｈ），Ｒ_f＝0.4（塩化メチレン：メタノール：濃アンモニア溶液＝80：20：１）。実施例16： 0.58mlの過酸化水素（30％），0.16mlの１−ヘキセン、11mgの炭酸ナトリウム及び２mｌのメタノールを50mg（0.12mmol）のＮ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−（２−シアノ−４−ピリジル）−２−ピリミジンアミンに加え、そしてその反応混合物をRTで14ｈ攪拌する。その生成物を濾過により獲得し、メタノール／水（９：１）で洗い、そして乾燥させてＮ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−（２−カルバモイル−４−ピリジル）−２−ピリミジンアミンを得る；m.p．224-225℃，FAB-MS：408（Ｍ⁺＋Ｈ），290。出発材料は下記のようにして得られる：段階16.1： 23.6ｇ（75mmol）の３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニルーグアニジンニトレートを500mlのイソブタノール中の13.2 ｇ（75mmol）の３−ジメチルアミノ−１ −（４−ピリジル）−２−プロペン−１−オン〔EPAO，233，461号に記載〕の溶液に加える。４ｇ（100mmol）の水酸化ナトリウムの添加後、その反応混合物を1 10℃で３ｈ攪拌する。その懸濁物を減圧のもとで濃縮し、そしてその残渣を500m lの塩化メチレン／テトラヒドロフラン（１：１）に溶かし、そして300mlの水で抽出する。その有機相を乾かし（Na₂SO₄）、そしてロトベーパーで濃縮する。ジエチルエーテル／テトラヒドロフランから再結晶化はＮ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ−フェニル〕−４−（４−ピリジル）−２−ピリミジンアミンをもたらす：Ｒ_f＝0.9（塩化メチレン：メタノール＝９：１），FA B-MS：365（Ｍ⁺＋Ｈ），m.p．191-192℃。段階16.2： 500mg（1.37mmol）のＮ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−（４−ピリジル）−２−ピリミジンアミンを10mlの塩化メチレンに懸濁する；430mg（1.37mmol）のｍ−クロロ過安息香酸を加え、そしてその反応混合物をRTで４ｈ攪拌する。水及び２Ｎの水性水酸化ナトリウム溶液による抽出後、その有機相を乾かし、そしてロトベーパーを用いて濃縮する。クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝19：１〜９：１）及びその後の結晶化（塩化メチレン／ジメチルエーテル）は、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−（Ｎ−オキシド− ４−ピリジル）−２−ピリミジンアミンをレモン−黄色結晶の形態でもたらす； FAB-MS：381（Ｍ⁺＋Ｈ），m.p．191-192℃。段階16.3： 100mg（0.26mmol）のＮ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−（Ｎ−オキシド−４−ピリジル）−２−ピリミジンアミン、90μｌ（0.72mmol）のトリメチルシリルシアニド及び66μｌ（ 0.72mmol）のＮ，Ｎ−ジメチル−カルバモイルクロリドを５mlのアセトニトリルの中に溶かし、そして60℃ で14ｈ攪拌する。減圧下での濃縮及びテトラヒドロフラン／ジエチルエーテルからの再結晶化は、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）− フェニル〕−４−（２−シアノ−４−ピリジル）−２−ピリミジンアミンをもたらす；FAB-MS：390（Ｍ⁺＋Ｈ），Ｒ_f＝0.7（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。実施例17： 30mg（0.077mmol）のＮ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−（２−シアノ−４−ピリジル）−２−ピリミジンアミンを５mlのエタノール及び５mlの２Ｎの水性水酸化ナトリウム溶液の中で60℃で２ｈ攪拌する。４Ｎの塩酸で酸性化後、その生成物を濾過し、水で洗い、そしてHVFで50℃で乾燥させる。Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−（２−カルボキシ−４−ピリジル）−２−ピリミジンアミンが得られる；m.p．186-187℃，FAB-MS：409（Ｍ⁺＋Ｈ），408（Ｍ⁺），365。実施例18：実施例１と類似に、320mg（0.83mmol）の３−ジメチルアミノ−１ −〔１−（２−フタルイミド−エチル）−３−１Ｈ−インドリル〕−２−プロペン−１−オン、40mg（1.0mmol）の水酸化ナトリウム及び260mg（0.826mmol）の３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル−グアニジンニトレートから、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−〔１−（２−フタルイミド−エチル）−３−１Ｈ−インドリル〕− ２−ピリミジンアミンが得られる；m.p．213-215℃，FAB-MS：576（Ｍ⁺＋Ｈ）。出発材料は下記のようにして得られる：段階18.1： 2.5ｇ（15.7mmol）の３−アセチル−１Ｈ−インドールを100mlのジメチルホルムアミドに溶かし、そして0.41ｇ（15.7mmol）の水素化ナトリウム及び4.0ｇ（16mmol）のＮ−（２−ブロモ−エチル）−フタルイミドを加える。その反応混合物をRTで14ｈ、そして50℃で３ｈ攪拌する。20mlの水を加え、そしてその生成物を濾過により単離する。HVFで50℃で乾燥後、Ｎ− 〔２−（３−アセチル−１Ｈ−インドル−１−イル）−エチル〕−１Ｈ−イソインドール−１，３−（２Ｈ）−ジオンが得られる：¹H-NMR（CDCl₃）：2.5（３Ｈ，ｓ），4.1（２Ｈ，ｔ），4.45（２Ｈ，ｔ），7.2-7.9（８Ｈ，ｍ），8.35（１Ｈ，ｍ）。段階18.2： 0.61ｇ（1.8mmol）のＮ−〔２−（３−アセチル−１Ｈ−インドル−１−イル）−エチル〕−１Ｈ−イソインドール−１，３−（２Ｈ）−ジオンを10mlのジメチルホルムアミドジエチルアセタールの中で170ｈ攪拌する。ロトベーター及びクロマトグラフィー（酢酸エチル：アセトン＝９：１）を用いて濃縮後、３−ジメチルアミノ−１−〔１−（２−フタルイミド−エチル）−３−１Ｈ−インドリル〕−２−プロペン−１−オンが得られる；¹H-NMR（CDCl₃）：3.0 （６Ｈ，ｓ），4.1（２Ｈ，ｔ），4.4（２Ｈ，ｔ），5.6（１Ｈ，ｄ），7.2-7.9 （９Ｈ，ｍ），8.4（１Ｈ，ｍ）。実施例19：実施例１に類似して、2.0g（5mmol）の３−ジメチルアミノ−１− 〔１−（３−フタルイミドープロピル）−３−１Ｈ−インドリル〕−２−プロペン−１−オン、0.2ｇ（7mmol）の水酸化ナトリウム及び100mlのイソブタノール中の1.56ｇ（5mmol）の３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）フェニル−グアニジンニトレートから、48ｈの還流後、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−〔１−（３−フタルイミド −プロピル）−３−１Ｈ−インドリル〕−２−ピリミジンアミンが得られる；m. p．137-138℃，Ｒ_f＝0.5（ヘキサン：ジエチルエーテル＝１：１）。出発材料は下記のようにして得られる：段階19.1：段階18.1に類似して、5.0ｇ（31.4mmol）の３−アセチル−１Ｈ −インドール、0.83ｇ（31.4mmoｌ）の水素化ナトリウム及び6.4ｇ（31.4mmol）のＮ−（３−ブロモープロピル）−フタルイミドから、Ｎ−〔３−（３−アセチル−１Ｈ−インドル−１−イル）−プロピル〕−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンが得られる；Ｒ_f＝0.87（塩化メチレン：メタノール＝９：１）。段階19.2：段階18.2に類似して、2.0g（5.8mmol）のＮ−〔３−（３−アセチル−１Ｈ−インドル−１−イル）−プロピル〕−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン及び10mlのジメチルホルムアミドジエチルアセタールから、３−ジメチルアミノ−１−〔１−（３−フタルイミド−プロピル）−３−１Ｈ− インドリル〕−２−プロペン−１−オンが得られる；Ｒ_f＝0.4（酢酸エチル：アセトン＝９：１）。実施例20：上記と類似の方法及びその生成物の公知の簡単な変換反応により、以下の化合物が得られる：ａ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−〔２−（２−イミダゾリルエチル−アミノ）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミン、ｂ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−〔２−（２−アセトアミドエチルアミノ）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミン、ｃ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−（２−プロピルアミノ−４−ピリジル）−２−ピリミジンアミン、ｄ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−（２−アミノ−４−ピリジル）−２−ピリミジンアミン、ｅ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−（２−ヒドラジノ−４−ピリジル）−２−ピリミジンアミン、ｆ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−〔２−（２−グアニジルエチルアミノ）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミン、ｇ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−〔２−｛２−（メチルアミノ−カルボニルアミノ）−エチル｝−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミン、ｈ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−〔２−（２−アミジノ一エチル）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミン、ｉ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−〔２−（２−グリシルアミド−エチル−アミノ）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミン、ｊ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−〔Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−３−１Ｈ−インドリル〕−２−ピリミジンアミン、ｋ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−〔Ｎ−（２−アミノ一エチル）−３−１Ｈ−インドリル〕−２−ピリミジンアミン、１）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−（３−ニトローフェニル）−２−ピリミジンアミン、ｍ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−（３−アミノカルボニル−フェニル）−２−ピリミジンアミン、ｎ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−〔３−｛Ｎ−（２−アミノ−エチル）カルバモイル｝−フェニル〕−２−ピリミジンアミン、ｏ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−〔３−｛Ｎ−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−ピリミジンアミン、ｐ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−（３−カルボキシ−フェニル）−２−ピリミジンアミン、ｑ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−〔２−（２−アミノ−エチル−アミノ）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミン、ｒ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−（２−ヒドロキシ−４−ピリジル）−２−ピリミジンアミン、ｓ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−（２−メトキシ−４−ピリジル）−２−ピリミジンアミン、ｔ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−〔２−｛Ｎ−（２−アミノ−エチル）カルバモイル｝−４−ピリジル）−２ −ピリミジンアミン、ｕ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−〔２−｛Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）カルバモイル｝−４−ピリジル〕 −２−ピリミジンアミン（実施例２８も参照のこと）、ｖ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−〔２−｛Ｎ−（３−アミノ−プロピル）カルバモイル｝−４−ピリジル〕− ２−ピリミジンアミン（実施例31も参照のこと）、ｗ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−〔２−｛Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）カルバモイル｝−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミン（実施例29も参照のこと）。実施例21： 11.97ｇ（56.82mmol）の３−ジメチルアミノ−１−（２−クロロ− ４−ピリジル）−２−プロペン−１−オンを114mlの２−プロパノールに懸濁する。14.27ｇ（56.82mmol）の３−（１，１，２，２−テトラ−フルオロ−エトキシ）−フェニル−グアニジンニトレート（調製については段階1.1を参照のこと）及び2.5ｇ（62.5mmol）の水酸化ナトリウムを加え、そしてその反応混合物を1 7ｈ還流のもとで煮沸する。RTに冷却後、生成物を濾過により単離し、２−プロパノール及び水で洗い、そしてHVFで50℃で乾燥させる。Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−（２−クロロ−４−ピリジル）−２−ピリミジンアミンが得られる；FAB-MS：399（Ｍ⁺ ＋Ｈ），m.p.2 02-204℃。出発材料は以下のようにして得られる：段階21.1： 24.61ｇ（177.62mmol）の２−クロロ−４−シアノ−ピリジンを1 .25リットルのジエチルエーテルの中に窒素のもとで入れ、そして120ml（テトラヒドロフラン中22％，353mmol）のメチルマグネシウムクロリドを加える。その赤色懸濁物をRTで40ｈ攪拌し、1.25リットルの氷／水及び250mlの６Ｎの塩酸に注ぎ、そしてRTで14ｈ攪拌する。ジエチルエーテル及び塩化メチレンによる抽出、MgSO₄による乾燥、並びに濃縮は、４−アセチル−２−クロロ−ピリジンをもたらす；Ｒ_f＝0.5（塩化メチレン：メタノール＝９：１）。段階21.2： 16.2ｇ（104.2mmol）の４−アセチル−２−クロロ−ピリジンを1 16mlのジメチルホルムアミドジエチルアセタールと共に110℃で１ｈ攪拌する。０℃に冷却、濾過及びＨＶ下に60℃で乾燥後、３−ジメチルアミノ−１−（２− クロロ−４−ピリジル）−２−プロペン−１−オンが得られる；¹H-NMR（ジメチルスルホキシド）：2.98（３Ｈ，ｓ），3.2（３Ｈ，ｓ），5.9（１Ｈ，ｄ），7. 8(３Ｈ，ｍ），8.5（１Ｈ，ｄ）。実施例22：２ｇ（5.0mmol）のＮ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ −エトキシ）−フェニル〕−４−（２−クロロ−４−ピリジル）−２−ピリミジンアミンを30mlの３−アミド−１−プロパノールの中で100℃で44ｈ攪拌する。エバポレーシヨンによる濃縮及びクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール：濃アンモニア溶液＝95：５：１）後、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−〔２−（３−ヒドロキシ−プロピル− アミノ）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミンが得られる；m.p. １41-145 ℃。MS（FAB）：438（Ｍ⁺ ＋Ｈ），Ｒ_f＝0.28（塩化メチレン：メタノール：濃アンモニア溶液＝95：５：１）。実施例23：実施例22に類似して、100mg（0.25mmol）のＮ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−（２−クロロ−４−ピリジル）−２−ピリミジンアミン及び1.5mlのエタノールアミンから、Ｎ−〔３ −（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−〔２−（２−ヒドロキシ−エチル−アミノ）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミンが得られる；Ｒ_f＝0.2（塩化メチレン：メタノール：濃アンモニア溶液＝95：５：１），FAB-MS：424（Ｍ⁺ ＋Ｈ）。実施例24：実施例22に類似して、100mg（0.25mmol）のＮ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−（２−クロロ−４−ピリジル）−２−ピリミジンアミン及び1.5mlの３−メトキシプロピルアミンから、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔２−（３−メトシキ−プロピル−アミノ）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミンが得られる；FAB-MS：452（Ｍ⁺ ＋Ｈ），m.p.150-153℃。実施例25：上記と類似の方法、及びその生成物の公知の簡単な変換反応により、下記の化合物が得られる：ａ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−〔２−（２−ヒドロキシ−プロピル−アミノ）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミン、ｂ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−〔２−（２−カルボキシ−エチル−アミノ）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミン（実施例２７も参照のこと）、ｃ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−〔２−（２−カルバモイル−エチル−アミノ）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミン、ｄ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−〔２−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミン、ｅ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−〔２−ナフチル〕−２−ピリミジンアミン（実施例34も参照のこと）、ｆ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−〔１−ナフチル〕−２−ピリミジンアミン（実施例38も参照のこと）、ｇ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−〔２，４−ジクロロ−フェニル〕−２−ピリミジンアミン、ｈ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−〔２，５−ジクロロ−フェニル〕−２−ピリミジンアミン（実施例35も参照のこと）、ｉ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−〔３，４−ジクロロ−フェニル〕−２−ピリミジンアミン（実施例36も参照のこと）、ｊ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−〔２，３，４−トリクロロ−フェニル〕−２−ピリミジンアミン（実施例37 も参照のこと）、ｋ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−〔２−クロロ−フェニル〕−２−ピリミジンアミン（実施例33も参照のこと）、ｌ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−〔３−クロロ−フェニル〕−２−ピリミジンアミン、ｍ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−〔９−アントラセニル〕−２−ピリミジンアミン、ｎ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−〔２−フルオレニル〕−２−ピリミジンアミン、ｏ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−〔３−（２−アミノ−エチル−アミノ−スルホニル）−フェニル〕−２−ピリミジンアミン、ｐ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−〔３−（１−ピペラジニル−スルホニル）−フェニル−２−ピリミジンアミン、ｑ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−〔３−（２−アミノ−エチル−アミノ）−フェニル〕−２−ピリミジンアミン、ｒ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−〔３−（３−アミノ−プロピル−アミノ）−フェニル〕−２−ピリミジンアミン、ｓ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−〔２−｛２−（Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル）−エチルアミノ｝−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミン、ｔ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−〔２−｛３−（Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル）−プロピルアミノ｝−４− ピリジル〕−２−ピリミジンアミン、ｕ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−〔２−（２−ジヒドロキシホスホリルオキシ−エチルアミノ）−４−ピリジル−２−ピリミジンアミン及びｖ）Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−〔２−（３−ジヒドロキシホスホリルオキシープロピルアミノ）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミン。実施例26：実施例６に類似して、100mg（0.251mmol）のＮ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−（２−クロロ−４−ピリジル）−２−ピリミジンアミン及び100mg（1.33mmol）のグリシンから、３ml の１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデク−７−エン（DBU）の中で、クエン酸による油出及びTHF／ジエチルエーテルからの結品化を経て、Ｎ−〔３ − （１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−〔２−（カルボキシメチル−アミノ）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミンが得られる；m.p. 116-117℃，FAB-MS：438（Ｍ⁺＋Ｈ）。実施例27：実施例６に類似して、500mg（1.25mmol）のＮ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−（２−クロロ−４−ピリジル）−２−ピリミジンアミン及び500mg（5.6mmol）のβ−アラニンから、15 mlの１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデク−ターエン（DBU）の中で、水性クエン酸による抽出及びフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール：HCOOH＝90：10：１）を経て、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−〔２−（カルボキシメチル−エチルアミノ）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミンが得られる；m.p. 108-110℃ ，FAB-MS：452（Ｍ⁺＋Ｈ）。実施例28： 100mg（0.2mmol）のＮ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ −エトキシ）−フェニル〕−４−（２−カルボキシ−４−ピリジル）−２−ピリミジンアミン、73mg（0.38mmol）のＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩及び44mg（0.38mmol）のＮ−ヒドロキシ−スクシニミドを３mlのジメチルホルムアミドの中に溶かし、そしてRTで2.5ｈ攪拌する。その反応混合物を０℃で30分かけて２mlのDMF中の0.75ml（12.3mmol）のエタノールアミンの溶液に滴下する。RTで14ｈ攪拌後、その反応混合物を50mlの酢酸エチルに注ぎ、そして水性塩化ナトリウム溶液（30ml）をpH７のバッファー（ 30ml）で抽出し、そしてその有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして濃縮する。THF／ジエチルエーテルからの結晶化はＮ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−〔２−（２−ヒドロキシ−エチル−アミノカルボキシ）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミンをもたらす；m.p. 159℃，FAB-MS：452（Ｍ⁺＋Ｈ）。実施例29：実施例28に類似して、100mg（0.2mmol）のＮ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−（２−カルボキシ−４− ピリジル）−２−ピリミジンアミン、73mg（0.38mmol）のＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩、44mg（0.38mmol）のＮ −ヒドロキシスクシニミド及び0.6ml（８mmol）のアミノプロパノールより、Ｎ −〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−〔２−（３−ヒドロキシ−プロピル−アミノカルボニル）−４−ピリジル〕−２− ピリミジンアミンが得られる；m.p. 108-110℃，FAB-MS：466（Ｍ⁺＋Ｈ）。実施例30：実施例28に類似して、100mg（0.2mmol）のＮ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−（２−カルボキシ−４− ピリジル）−２−ピリミジンアミン、73mg（0.38mmol）のＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩、44mg（0.38mmol）のＮ −ヒドロキシスクシニミド及び0.9mlのエチレンジアミンより、イソプロパノール／エタノール性塩酸塩からの結晶化を経て、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−〔２−（２−アミノ−エチル−アミノカルボニル）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミン塩酸塩が得られる； m.p. 146-153℃，FAB-MS：451（Ｍ⁺＋Ｈ）。実施例31：実施例28に類似して、100mg（0.2mmol）のＮ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−（２−カルボキシ−４− ピリジル）−２−ピリミジンアミン、73mg（0.38mmol）のＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩、44mg（0.38mmol）のＮ−ヒドロキシスクシニミド及び0.96ml（12.9mmol）の１，３−ジアミノ−プロパンより、イソプロパノール／エタノール性塩酸塩からの結晶化を経て、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−〔２−（３−アミノ−プロピル−アミノカルボニル）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミン塩酸塩が得られる； m.p. 149-157℃，FAB-MS：465（Ｍ⁺＋Ｈ）。実施例32：実施例１に類似して、10.99ｇ（54.9mmol）の３−ジメチルアミノ −１−（３−シアノ−フェニル）−２−プロペン−１−オン、13.79ｇ（54.9mmo l）の３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル−グアニジンニトレート及び2.42ｇ（60.4mmoｌ）の水酸化ナトリウムより、Ｎ−〔３− （１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−（３−シアノ−フェニル）−２−ピリミジンアミンが得られる；m.p. 180-182℃，FAB-MS： 389（Ｍ⁺＋Ｈ）。出発材料は以下のようにして得られる：段階32.1：段階1.1に類似して、9.70ｇ（66.8mmol）の３−アセチル−ベンゾニトリル及び74.44ml（434.3mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールより、３−ジメチルアミノ−１−（３−シアノ−フェニル）−２−プロペン−１−オンが得られる；¹H-NMR（DMSO）：2.9（ｓ，３Ｈ），3.2（ｓ，３Ｈ），5.9（ｄ，１Ｈ），7.6-8.3（ｍ，５Ｈ）。実施例33：実施例１に類似して、200mg（0.95mmol）の３−ジメチルアミノ− １−（２−クロロ−フェニル）−２−プロペン−１−オン、240mg（0.95mmol）の３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル−グアニジンニトレート及び42mg（1.05mmol）の水酸化ナトリウムより、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−（２−クロロ−フェニル）−２− ピリミジンアミンが得られる；m.p. 95-101℃，FAB-MS：398（Ｍ⁺＋Ｈ）。出発材料は以下のようにして得られる：段階33.1：段階1.1に類似して、1.0ｇ（6.5mmol）の２−クロロ−アセトフェノン及び7.2ml（42.0mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールより、３−ジメチルアミノ−１−（２−クロロ−フェニル）−２−プロペン −１−オンが得られる；¹H-NMR（DMSO）：2.9（ｓ，３Ｈ），3.1（ｓ，３Ｈ）， 5.2（ｄ，１Ｈ），7.3-7.5（ｍ，５Ｈ）。実施例34：実施例１に類似して、200mg（0.89mmol）の３−ジメチルアミノ− １−（２−ナフチル）−２−プロペン−１−オン、223mg（0.89mmol）の３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル−グアニジンニトレート及び39mg（0.97mmol）の水酸化ナトリウムより、Ｎ−〔３−（１，１，２，２ −テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−（２−ナフチル）−２−ピリミジンアミンが得られる；m.p. 126-128℃，FAB-MS：414（Ｍ⁺＋Ｈ）。出発材料は以下のようにして得られる：段階34.1：段階1.1に類似して、1.0ｇ（5.9mmol）の２−メチル−ナフチルケトン及び6.5ml（38.2mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールより、３−ジメチルアミノ−１−（２−ナフチル）−２−プロペン−１−オンが得られる；¹H-NMR（DMSO）：3.0（ｓ，３Ｈ），3.2（ｓ，３Ｈ），6.0（ｄ，１Ｈ），7.5-8.1（ｍ，７Ｈ），8.5（ｓ，１Ｈ）。実施例35：実施例１に類似して、200mg（0.82mmol）の３−ジメチルアミノ− １−（２，５−ジクロロ−フェニル）−２−プロペン −１−オン、206mg（0.82mmol）の３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル−グアニジンニトレート及び22.5mg（0.9mmol）の水酸化ナトリウムより、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−２−ピリミジンアミンが得られる；m.p. 123-126℃，FAB-MS：432（Ｍ⁺＋Ｈ）。出発材料は以下のようにして得られる：段階35.1：段階1.1に類似して、1.0ｇ（5.3mmol）の２，５−ジクロロ−アセトフェノン及び5.9ml（34.4mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールより、３−ジメチルアミノ−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）− ２−プロペン−１−オンが得られる；¹H-NMR（DMSO）：2.9（ｓ，３Ｈ），3.3（ｓ，３Ｈ），5.2（ｄ，１Ｈ），7.3-7.6（ｍ，４Ｈ）。実施例36：実施例１に類似して、200mg（0.82mmol）の３−ジメチルアミノ− １−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−プロペン−１−オン、206mg（0.82m mol）の３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル−グアニジンニトレート及び22.5mg（0.9mmol）の水酸化ナトリウムより、Ｎ−〔３− （１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−（３，４− ジクロロ−フェニル）−２−ピリミジンアミンが得られる；m.p. 121-123℃，FA B-MS：432（Ｍ⁺＋Ｈ）。出発材料は以下のようにして得られる：段階36.1：段階1.1に類似して、1.0ｇ（5.3mmol）の３，４−ジクロロ−アセトフェノン及び5.9ml（34.4mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールより、３−ジメチルアミノ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）− ２−プロペン−１−オンが得られる；¹H-NMR（DMSO）：2.9（ｓ，３Ｈ），3.2（ｓ，３Ｈ），5.9 （ｄ，１Ｈ），7.7-8.1（ｍ，４Ｈ）。実施例37：実施例１に類似して、200mg（0.89mmol）の３−ジメチルアミノ− １−（２，３，４−トリクロロ−フェニル）−２−プロペン−１−オン、224.8m g（0.89mmol）の３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル−グアニジンニトレート及び39.4mg（0.98mmol）の水酸化ナトリウムより、Ｎ −〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−（２，３，４−トリクロロ−フェニル）−２−ピリミジンアミンが得られる；m.p. 131-133℃，FAB-MS：466（Ｍ⁺＋Ｈ）。出発材料は以下のようにして得られる：段階37.1：段階1.1に類似して、1.0ｇ（4.5mmol）の２，３，４−トリクロロアセトフェノン及び7.2ml（42.0mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールより、３−ジメチルアミノ−１−（２，３，４−トリクロロ−フェニル）−２−プロペン−１−オンが得られる；¹H-NMR（DMSO）：2.9（ｓ，３Ｈ），3.3（ｓ，３Ｈ），5.2（ｄ，１Ｈ），７.2-7.7（ｍ，３Ｈ）。実施例38：実施例１に類似して、200mg（0.89mmol）の３−ジメチルアミノ− １−（３−シアノ−フェニル）−２−プロペン−１−オン、223mg（0.89mmol）の３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル−グアニジンニトレート及び39.1mg（0.98mmol）の水酸化ナトリウムより、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−（１−ナフチル） −２−ピリミジンアミンが得られる；FAB-MS：414（Ｍ⁺＋Ｈ），296，205。出発材料は以下のようにして得られる：段階38.1：段階1.1に類似して、1.0ｇ（5.88mmol）の１−メチルナフチルケトン及び6.5ml（38.2mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールより、３−ジメチルアミノ−１−（１−ナフチル）−２−プロペン−１−オンが得られる；Ｒ_f＝0.19（塩化メチレン：メタノール＝98：２）。実施例39： 100mg（0.26mmol）のＮ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−（２−シアノ−４−ピリジル）−２−ピリミジンアミン及び1.28ml（THF中で1.0Ｍ；1.28mmol）のジイソブチルアンモニウム水素化物／THF溶液を−20℃で１ｈ攪拌する。２mlのメタノールの添加後、その反応混合物をRTに熱し、そしてその反応生成物を濾過により単離する。ロトベーパーを利用しての減圧での濃縮及びクロマトグラフィー〔塩化メチレン：メタノール：アンモニア（濃）＝95：５：１〕を経て、Ｎ−〔３−（１，１，２，２− テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−（２−アミノメチル−４−ピリジル）−２−ピリミジンアミンが得られる；m.p. 64-67℃，FAB-MS：394（Ｍ⁺＋Ｈ）。実施例40：実施例１に類似して、5.07ｇ（23.02mmol）の３−ジメチルアミノ −１−（３−ニトロ−フェニル）−２−プロペン−１−オン、5.78ｇ（23.02mmo l）の３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル−グアニジンニトレート及び1.0ｇ（25.32mmol）の水酸化ナトリウムより、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−（３−ニトロ −フェニル）−２−ピリミジンアミンが得られる：m.p. 158-163℃，FAB-MS：40 9（Ｍ⁺＋Ｈ）。出発材料は以下のようにして得られる：段階40.1：段階1.1に類似して、4.64ｇ（27.24mmol）の３−ニトロ−アセトフェノン及び18.05ml（105.3mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールより、３−ジメチルアミノ−１−（３−ニトロ−フェニル）−２−プロペン−１−オンが得られる；¹H-NMR（DMSO）：3.0（ｓ，３Ｈ），3.2（ｓ，３Ｈ），5.9（ｄ，１Ｈ），7.8 （ｍ，２Ｈ），8.3（ｍ，２Ｈ），8.6（ｍ，１Ｈ）。実施例41： 20mgの活性成分、例えば実施例１−40に記載のいづれかの式Ｉの化合物を含んで成る錠剤を以下の組成で、慣用の方法で調製する：組成：活性成分 20mg 小麦デンプン 60mg ラクトース 50mg コロイド状シリカ 5mg タルク 9mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 145mg調製：活性成分を小麦デンプンの一部、ラクトース及びコロイド状シリカを混合し、そしてこの混合物を篩に通す。小麦デンプンの残りの一部を水浴で５倍量の水によりペースト状にし、そしてこの粉末混合物をそのペーストに、やや可塑性の塊が出来るように練り込む。この可塑性の塊を約３mmのメッシュサイズの篩に通し、次いで乾かし、そして得られる乾燥顆粒を再度篩にかける。残りの小麦、タルク及びステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、そしてその混合物を破断ノッチを有する 145mgづつの重量の錠剤に圧縮成形する。実施例42： 10mgの活性成分、例えば実施例１−40に記載のいづれかの式Ｉの化合物を含んで成るカプセルを以下の組成で、慣用の方法で調製する：組成：活性成分 2500mg タルク 200mg コロイド状シリカ 50mg調製：活性成分をタルク及びコロイド状シリカとよく混合し、そしてその混合物を0.5mmのメッシュサイズの篩に通し、そして適当なサイズの硬質ゼラチンカプセルの中に11mgづつ導入する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 403/04 ２３９ 7602−4Ｃ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．式ＩのＮ−フェニル−２−ピリミジンアミン誘導体｛式中、Ｒ₁は、ナフチル、フルオレニル、アントラセニル、又は置換化環式基〔この環式基はそれぞれ環炭素原子に結合しており、そしてフェニル、ピリジル、１Ｈ −インドリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル及びイミダゾリルより選ばれ、そして上記のフェニル基の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、未置換もしくはハロゲン置換化低級アルコキシ、式IIの基 −Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）_m−Ｒ₃ （II）（式中、ｍは０又は１、そしてＲ₃は水素、ベンジル、低級アルキル又はアミノ−低級アルキルであり、ここでそのアミノ基は遊離、低級アルキル化もしくは低級アルカノイル化されている）、式IIIの基 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ₄）Ｒ₅ （III）（式中、Ｒ₄及びＲ₅は互いに独立して水素であるか、又は未置換もしくはアミノ−もしくはヒドロキシ−置換化低級アルキルである） −SO₂−Ｎ（Ｒ₆）Ｒ₇ （IV）（式中、Ｒ₆及びＲ₇は互いに独立して、水素、低級アルキルもしくはアミノ−低級アルキルであるか、又はＲ₆及びＲ₇は一緒になって二価の基−（CH₂）₂−NH−（CH₂）₂−を形成している）及び式Ｖの基 −Ｎ（Ｒ₈）Ｒ₉ （Ｖ）（式中、Ｒ₈及びＲ₉は互いに独立して、低級アルキルであるか、又はＲ₈は水素であり、そしてＲ₉はアミノもしくはアミノ−シクロヘキシルであるか、又は低級アルキルであって、イミダゾリル、グアニジル、低級アルキルアミノ−カルボニルアミノ、アミジノ、ジ−低級アルキルアミノ−シクロヘキシル、ピペラジニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ジヒドロキシホスホリルオキシもしくはホルミルピペラジニルにより置換されているものである）より選ばれ、そしてその他の上記の環式基の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ−低級アルキル、未置換もしくはハロゲン−置換化低級アルコキシ、フタルイミド−置換化低級アルキル、上記の式II，IIIもしくはIVの基、及び式VIの基 −Ｎ（Ｒ₁₀）Ｒ₁₁ （VI）（式中、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、又はＲ₁₀が水素であり、そしてＲ₁₁がアミノもしくはアミノ−シクロヘキシルであるか、又は低級アルキルであって、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、イミダゾリル、グアニジル、低級アルキルアミノ−カルボニルアミノ、アミジノ、ジ−低級アルキルアミノ−シクロヘキシル、ピペラジニル、ホルミルピペラジニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ジヒドロキシホスホリルオキシもしくはグリシルアミドにより置換されているものである）より選ばれる〕であり、そしてＲ₂はニトロ、フッ素置換化低級アルコキシ、又は式VIIの基 −Ｎ（Ｒ₁₂）−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）_n−Ｒ₁₃ （VII）〔式中、Ｒ₁₂は水素又は低級アルキルであり、Ｘはオキソ、チオ、イミノ、Ｎ−低級アルキル−イミノ、ヒドロキシイミノもしくはＯ−低級アルキル−ヒドロキシイミノであり、Ｙは酸素又は基NHであり、ｎは０又は１であり、そしてＲ₁₃は少なくとも５個の炭素原子を有する脂肪基、芳香基、芳香脂肪、脂環、脂環−脂肪、複素環又は複素環−脂肪基である〕である｝又は少なくとも一の塩形成基を有するかかる化合物の塩。２．置換化環式基Ｒ₁がフェニル、ピリジル及び１Ｈ−インドリルより選ばれ、フェニル置換基が未置換又はフッ素置換化低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、式IIの基（ここで、ｍは１であり、そしてＲ₃は水素である）及び式IIIの基（ここで、Ｒ₄は水素であり、そしてＲ₅は水素又はアミノ−もしくはヒドロキシ−置換化低級アルキルであり）より選ばれ、そしてその他の上記の環式基は、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、アミノ− もしくはフタルイミド−置換化低級アルキル、式IIの基（ここで、ｍは１であり、そしてＲ₃は水素である）式IIIの基（ここで、Ｒ₄は水素であり、そしてＲ₅は水素又はアミノ−もしくはヒドロキシ−置換化低級アルキルである）、及び式VIの基（ここで、Ｒ₁₀は水素であり、そしてＲ₁₁は、アミノもしくはアミノ−シクロヘキシル、又はアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、イミダゾリル、グアニジル、低級アルキルアミノ−カルボニルアミノ、アミジノ、ジ−低級アルキルアミノ−シクロヘキシル、ピペラジニル、ホルミル−ピペラジニルもしくはグリシルアミドにより置換されている低級アルキルである）より選ばれ；そしてＲ₂がフッ素置換化低級アルコキシ又は式VIIの基（ここで、Ｒ₁₂は水素であり、Ｘはオキソであり、ｎは０であり、そしてＲ₁₃はフェニルである）である請求項１記載の式Ｉの化合物、又は少なくとも一の塩形成基を有するかかる化合物の塩。３．Ｒ₁がナフチル、９−アントラセニル、２−フルオレニル、又はフェニル、ピリジル及び１Ｈ−インドリルより選ばれる置換化環式基であり、そのフェニル置換基が、Ｃ_1-2アルコキシ、塩素、トリフルオロメトキシ、式IIの基（ここで、ｍは１であり、そしてＲ₃は水素である）、式IIIの基（ここで、Ｒ₄は水素であり、そしてＲ₅は水素又はω−位においてアミノ又はヒドロキシにより置換されているＣ₂ _-3 アルキルである）、式IVの基（ここで、Ｒ₆は水素であり、そしてＲ₇は２−アミノ−エチルであるか、又はＲ₆及びＲ₇は一緒になって二価の基−（CH₂）₂−NH（CH₂）₂−を形成している）、及び式Ｖの基（ここで、Ｒ₈は水素であり、そしてＲ₉はω−位においてアミノにより置換されているＣ_2-3アルキルである）より選ばれ、そのピリジル置換基が、ヒドロキシ、塩素、メトキシ、式IIの基（ここで、ｍは１であり、そしてＲ₃は水素である）、式IIIの基（ここで、Ｒ₄は水素であり、そしてＲ₅は水素又はω−位においてアミノ又はヒドロキシにより置換されているＣ₂ _-3 アルキルである）、式IVの基（ここで、Ｒ₆は水素であり、そしてＲ₇は２−アミノ−エチルであるか、又はＲ₆及びＲ₇は一緒になって二価の基−（CH₂）₂−NH−（CH₂）₂ −を形成している）及び式VIの基（ここで、Ｒ₁₀は水素であり、そしてＲ₁₁は水素、Ｃ_1-4アルキル、アミノ、４−アミノ−シクロヘキシルもしくは２−ヒドロキシ−プロピルであるか、又はω−位においてアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、イミダゾル−１−イル、グアニジル、メチルアミノ−カルボニルアミノ、アミジノ、４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル、ピペラジン− １−イル、４−ホルミル−ピペラジン−１−イル、カルボキシ、エトキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル、ヒドロキシ、メトキシ、ジヒドロキシホスホリルオキシもしくはグリシルアミドにより置換されたＣ_1-4 アルキルである）より選ばれ、そして１Ｈ−インドリル置換基は、ω−位においてアミノ又はフタルイミドにより置換されているＣ_2-3アルキルより選ばれ；そしてＲ₂は１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ又は式VIIの基（ここで、Ｒ₁₂は水素であり、Ｘはオキソであり、ｎは０であり、そしてＲ₁₃はフェニルである）である請求項１記載の式Ｉの化合物、又は少なくとも一の塩形成基を有するかかる化合物の塩。４．Ｒ₁がフェニル、ピリジル及び１Ｈ−インドリルより選ばれる置換化環式基であり、そのフェニル置換基が、Ｃ_1-2アルコキシ、塩素、トリフルオロメトキシ、式IIの基（ここで、ｍは１であり、そしてＲ₃は水素である）、及び式IIIの基（ここで、Ｒ₄は水素であり、そしてＲ₅は水素又はω−位においてアミノ又はヒドロキシにより置換されているＣ₂ _-3 アルキルである）より選ばれ、そのピリジル置換基が、ヒドロキシ、塩素、メトキシ、式IIの基（ここで、ｍは１であり、そしてＲ₃は水素である）、式IIIの基（ここで、Ｒ₄は水素であり、そしてＲ₅は水素又はω−位においてアミノ又はヒドロキシにより置換されているＣ₂ _-3 アルキルである）、及び式VIの基（ここで、Ｒ₁₀は水素であり、そしてＲ₁₁はアミノもしくは４−アミノ−シクロヘキシルであるか、又はω−位においてアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、イミダゾル−１−イル、グアニジル、メチルアミノ−カルボニルアミノ、アミジノ、４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル、ピペラジン−１−イル、４−ホルミル−ピペラジン−１−イルもしくはグリシルアミドにより置換されたＣ_1-4アルキルである）より選ばれ、そして１Ｈ−インドリル置換基は、ω−位においてアミノ又はフタルイミドにより置換されているＣ_2-3アルキルより選ばれ；そしてＲ₂は１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ又は式VIIの基（ここで、Ｒ₁₂は水素であり、Ｘはオキソであり、ｎは０であり、そしてＲ₁₃はフェニルである）である請求項１記載の式Ｉの化合物、又は少なくとも一の塩形成基を有するかかる化合物の塩。５．Ｒ₁がナフチル又はフェニル、ピリジル及び１Ｈ−インドリルより選ばれる置換化環式基であり、そのフェニル置換基が、Ｃ_1-2アルコキシ、塩素、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、式IIの基（ここで、ｍは１であり、そしてＲ₃は水素である）、式IIIの基（ここで、Ｒ₄は水素であり、そしてＲ₅は水素又はω−位においてアミノ又はヒドロキシにより置換されているＣ₂ _-3 アルキルである）より選ばれ、そのピリジル置換基が、ピリジン窒素に対してオルト位において置換されており、且つヒドロキシ、塩素、メトキシ、アミノメチル、式IIの基（ここで、ｍは１であり、そしてＲ₃は水素である）、式IIIの基（ここで、Ｒ₄は水素であり、そしてＲ₅は水素又はω−位においてアミノ又はヒドロキシにより置換されているＣ₂ _-3 アルキルである）、及び式VIの基（ここで、Ｒ₁₀は水素であり、そしてＲ₁₁はアミノもしくは４−アミノ−シクロヘキシルであるか、又はω−位においてアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、イミダゾル−１−イル、グアニジル、メチルアミノ−カルボニルアミノ、アミジノ、４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル、ピペラジン−１−イル、４−ホルミル−ピペラジン−１−イル、グリシルアミドもしくはカルボキシにより置換されたＣ_1-4アルキルである）より選ばれ、そして１Ｈ−インドリル置換基は、ω−位においてアミノ又はフタルイミドにより置換されているＣ_2-3アルキルより選ばれ；そしてＲ₂は１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ又は式VIIの基（ここで、Ｒ₁₂は水素であり、Ｘはオキソであり、ｎは０であり、そしてＲ₁₃はフェニルである）である請求項１記載の式Ｉの化合物、又は少なくとも一の塩形成基を有するかかる化合物の塩。６．Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕 −４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −（３−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −（４−クロロ−フェニル）−２−ピリミジンアミンＮ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −（３−エトキシ−フェニル）−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔２−（２−アミノ−エチル−アミノ）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔２−（３−ジメチルアミノ−プロピル−アミノ）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔２−（４−アミノ−ブチルアミノ）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −｛２−〔２−（４−ホルミル−ピペラジニル）−エチル−アミノ〕−４−ピリジル｝−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔２−（２−ピペラジニル−エチル−アミノ）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２，−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕− ４−〔２−｛（cis/trans−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル）−メチルアミノ｝−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミンＮ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔２−（cis/trans−４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−ピリジル〕 −２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔２−（cis−４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−ピリジル〕−２− ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔２−（２−アミノ−エチル−アミノ）−５−ピリジル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔２−（cis/trans−４−アミノ−シクロヘキシル−アミノ〕−５−ピリジル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔２−｛２−（４−ホルミルピペラジニル）−エチル−アミノ｝−５−ピリジル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −（２−カルバモイル−４−ピリジル）−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −（２−カルボキシ−４−ピリジル）−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔１−（２−フタルイミド−エチル）−３−１Ｈ−インドリル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔１−（３−フタルイミド−プロピル）−３−１Ｈ−インドリル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔２−（２−イミダゾリルエチル−アミノ）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔２−（２−アセトアミドエチルアミノ）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −（２−プロピルアミノ−４−ピリジル）−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −（２−アミノ−４−ピリジル）−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −（２−ヒドラジノ−４−ピリジル）−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔２−（２−グアニジルエチルアミノ）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔２−｛２−（メチルアミノ−カルボニルアミノ）エチル｝−４−ピリジル〕 −２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔２−（２−アミジノ−エチル）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔２−（２−グリシ，ルアミド−エチル−アミノ）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−３−１Ｈ−インドリル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔Ｎ−（２−アミノ−エチル）−３−１Ｈ−インドリル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −（３−ニトロ−フェニル）−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −（３−アミノカルボニル−フェニル）−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔３−｛Ｎ−（２−アミノ−エチル）カルバモイル｝−フェニル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔３−｛Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバモイル｝−フェニル〕−２ −ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −（３−カルボキシ−フェニル）−２−ピリミジンアミン、Ｎ−（５−ベンゾイルアミノ−フェニル）−４−〔２−（２−アミノ−エチル −アミノ）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −（２−ヒドロキシ−４−ピリジル）−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −（２−メトキシ−４−ピリジル）−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔２−｛Ｎ−（２−アミノ−エチル）カルバモイル｝−４−ピリジル〕−２− ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔２−｛Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）カルバモイル｝−４−ピリジル〕− ２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔２−｛Ｎ−（３−アミノ−プロピル）カルバモイル｝−４−ピリジル〕−２ −ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔２−｛Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）カルバモイル｝−４−ピリジル〕 −２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −（２−クロロ−４−ピリジル）−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔２−（３−ヒドロキシ−プロピル−アミノ）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔２−（２−ヒドロキシ−エチル−アミノ）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔２−（３−メトキシ−プロピル−アミノ）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔２−（２−ヒドロキシ−プロピル−アミノ−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔２−（２−カルボキシ−エチル−アミノ）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔２−（２−カルバモイル−エチル−アミノ）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔２−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔２−ナフチル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−〔１−ナフチル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔２，４−ジクロロ−フェニル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔２，５−ジクロロ−フェニル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔３，４−ジクロロ−フェニル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔２，３，４−トリクロロ−フェニル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔２−クロロ−フェニル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔３−クロロ−フェニル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔９−アントラセニル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔２−フルオレニル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔３−（２−アミノ−エチル−アミノ−スルホニル）−フェニル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−〔３−（１−ピペラジニル−スルホニル）−フェニル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔３−（２−アミノ−エチル−アミノ）−フェニル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔３−（３−アミノ−プロピル−アミノ）−フェニル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔２−｛２−（Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル）−エチル−アミノ｝−４−ピリジル−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔２−｛３−（Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル）−プロピル−アミノ｝−４− ピリジル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔２−（２−ヒドロキシホスホリルオキシ−エチル−アミノ）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔２−（３−ジヒドロキシホスホリルオキシ−プロピル−アミノ）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔２−（カルボキシメチル−アミノ）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔２−（２−カルボキシエチルアミノ）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４−〔２−（２−ヒドロキシ−エチル−アミノカルボニル）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔２−（３−ヒドロキシ−プロピル−アミノカルボニル）−４−ピリジル〕− ２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔２−（２−アミノ−エチル−アミノカルボニル）−４−ピリジル〕−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −〔２−（３−アミノ−プロピル−アミノカルボニル）−４−ピリジル〕−２− ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −（３−シアノ−フェニル）−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −（２−クロロ−フェニル）−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −（２−ナフチル）−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −（２，５−ジクロロ−フェニル）−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −（３，４，−ジクロロ−フェニル）−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −（２，３，４−トリクロロ−フェニル）−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −（１−ナフチル）−２−ピリミジンアミン、Ｎ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −（２−アミノメチル−４−ピリジル）−２−ピリミジンアミン及びＮ−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル〕−４ −（３−ニトロ−フェニル）−２−ピリミジンアミン、並びに少なくとも一の塩形成基を有するかかる化合物の薬理学的に許容される塩より選ばれる、請求項１記載の式Ｉの化合物又は少なくとも一の塩形成基を有するかかる化合物の薬理学的に許容される塩。７．ヒト又は動物の自体の治療的処置のための方法において使用するための請求項１〜６のいづれか１項記載の式Ｉの化合物又は少なくとも一の塩形成基を有するかかる化合物の薬理学的に許容される塩。８．請求項１〜６のいづれか１項記載の式Ｉの化合物又は少なくとも一の塩形成基を有するかかる化合物の薬理学的に許容される塩と、薬理担体とを含んで成る、薬理組成物。９．ヒトを含む温血動物における腫瘍を処置するための、腫瘍に対して有効な投与量の請求項１〜６のいづれか１項記載の式Ｉの化合物又は少なくとも一の塩形成基を有するかかる化合物の薬理学的に許容される塩と、薬理担体とを含んで成る薬理組成物。 10．腫瘍の化学治療において使用するための薬理組成物の調製における請求項１〜６のいづれか１項記載の式Ｉの化合物又は少なくとも一の塩形成基を有するかかる化合物の薬理学的に許容される塩の利用。 11．腫瘍の化学治療における請求項１〜６のいづれか１項記載の式Ｉの化合物又は少なくとも一の塩形成基を有するかかる化合物の薬理学的に許容される塩の利用。 12．ヒトを含む温血動物を処置するための方法であって、腫瘍疾患に苦しむかかる温血動物に腫瘍に対して有効な投与量の請求項１〜６のいづれか１項記載の式Ｉの化合物又は少なくとも一の塩形成基を有するかかる化合物の薬理学的に許容される塩を投与することを含んで成る方法。 13．式ＩのＮ−フェニル−２−ピリミジンアミン誘導体｛式中、Ｒ₁は、ナフチル、フルオレニル、アントラセニル、又は置換化環式基〔この環式基はそれぞれ環炭素原子に結合しており、そしてフェニル、ピリジル、１Ｈ −インドリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル及びイミダゾリルより選ばれ、そして上記のフェニル基の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、未置換もしくはハロゲン置換化低級アルコキシ、式IIの基 −Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）_m−Ｒ₃ （II）（式中、ｍは０又は１、そしてＲ₃は水素、ベンジル、低級アルキル又はアミノ−低級アルキルであり、ここでそのアミノ基は遊離、低級アルキル化もしくは低級アルカノイル化されている）、式IIIの基 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ₄）Ｒ₅ （III）（式中、Ｒ₄及びＲ₅は互いに独立して水素であるか、又は未置換もしくはアミノ−もしくはヒドロキシ−置換化低級アルキルである） −SO₂−Ｎ（Ｒ₆）Ｒ₇ （IV）（式中、Ｒ₆及びＲ₇は互いに独立して、水素、低級アルキルもしくはアミノ−低級アルキルであるか、又はＲ₆及びＲ₇は一緒になって二価の基−（CH₂）₂−NH−（CH₂）₂−を形成している）及び式Ｖの基 −Ｎ（Ｒ₈）Ｒ₉ （Ｖ）（式中、Ｒ₈及びＲ₉は互いに独立して、低級アルキルであるか、又はＲ₈は水素であり、そしてＲ₉はアミノもしくはアミノ−シクロヘキシルであるか、又は低級アルキルであって、イミダゾリル、グアニジル、低級アルキルアミノ−カルボニルアミノ、アミジノ、ジ−低級アルキルアミノ−シクロヘキシル、ピペラジニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ジヒドロキシホスホリルオキシもしくはホルミルピペラジニルにより置換されているものである）より選ばれ、そしてその他の上記の環式基の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ−低級アルキル、未置換もしくはハロゲン−置換化低級アルコキシ、フタルイミド−置換化低級アルキル、上記の式II，IIIもしくはIVの基、及び式VIの基 −Ｎ（Ｒ₁₀）Ｒ₁₁ （VI）（式中、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、又はＲ₁₀が水素であり、そしてＲ₁₁がアミノもしくはアミノ−シクロヘキシルであるか、又は低級アルキルであって、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、イミダゾリル、グアニジル、低級アルキルアミノ−カルボニルアミノ、アミジノ、ジ−低級アルキルアミノ−シクロヘキシル、ピペラジニル、ホルミルピペラジニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ −ヒドロキシ−カルバモイル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ジヒドロキシホスホリルオキシもしくはグリシルアミドにより置換されているものである）より選ばれる〕であり、そしてＲ₂はニトロ、フッ素置換化低級アルコキシ、又は式VIIの基 −Ｎ（Ｒ₁₂）−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）_n−Ｒ₁₃ （VII）〔式中、Ｒ₁₂は水素又は低級アルキルであり、Ｘはオキソ、チオ、イミノ、Ｎ−低級アルキル−イミノ、ヒドロキシイミノもしくはＯ−低級アルキル−ヒドロキシイミノであり、Ｙは酸素又は基NHであり、ｎは０又は１であり、そしてＲ₁₃は少なくとも５個の炭素原子を有する脂肪基、芳香基、芳香脂肪、脂環、脂環−脂肪、複素環又は複素環−脂肪基である〕である｝又は少なくとも一の塩形成基を有するかかる化合物の塩の調製のための方法であって、ａ）式VIIIの化合物Ｒ₁−Ｃ（＝Ｏ）−CH＝CH−Ｎ（Ｒ₁₄）−Ｒ₁₅ （VIII）（式中、Ｒ₁₄及びＲ₁₅は互いに独立して、低級アルキルであり、そしてＲ₁は前記の通りであり、この式VIIIの化合物の中に存在している官能基は、反応に関与する基を除き、必要ならば、保護形態にある）又はかかる化合物の塩を、式IXの化合物（式中、Ｒ₂は前記の通りであり、式IXの化合物の中に存在している官能基は、反応に関与するグアニジノ基を除き、必要ならば、保護形態にある）又はかかる化合物の塩と反応させ、そして存在している任意の保護基を除去するか、又はｂ）Ｒ₂が式VIIの基であり、そしてＲ₁が前記の通りである式Ｉの化合物の調製のため、式Ｘの化合物（式中、Ｒ₁₆はアミノであり、そしてＲ₁は前記の通りであり、式Ｘの中に存在している官能基は、反応に関与するアミノ基を除き、必要ならば、保護形態にある）を、式ＸＩの化合物 HO−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）_n−Ｒ₁₃ （ＸＩ）（式中、その置換基及び記号は前記の通りであり、式ＸＩの化合物の中に存在している官能基は、反応に関与するHO−Ｃ（＝Ｘ）基を除き、必要ならば、保護形態にある）又は式ＸＩの化合物の反応性誘導体と反応させ、そして存在している任意の保護基を除去するか、又はｃ）Ｒ₁がピリジル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル又はイミダゾリルであり、それぞれ式VIの基により置換され、そしてＲ₂が前記の通りである式Ｉの化合物の調製のため、Ｒ₁がピリジル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル又はイミダゾリルであり、それぞれが離核基により置換されている式Ｉの化合物を、次式のアミン HN（Ｒ₁₀）Ｒ₁₁ （ＸII）（式中、その置換基は前記の通りであり、式ＸIIの化合物の中に存在している官能基は、反応に関与するアミノ基を除き、必要ならば、保護形態にある）と反応させ、そして存在している任意の保護基を除去するか、又はｄ）Ｒ₁が、ｍが１であり、そしてＲ₃が水素である式IIの基により置換されているか、又はＲ₄及びＲ₅がそれぞれ水素である式IIIの基により置換されている上記の環式基のいづれかであり、そしてＲ₂が前記の通りである式Ｉの化合物の調製のため、Ｒ₁がシアノにより置換されている上記の環式基のいづれかである式Ｉの化合物を加水分解するか、又はｅ）Ｒ₁が、ヒドロキシ、シアノ又は未置換もしくはハロゲン置換化低級アルコキシにより置換されているピリジル基であり、そしてＲ₂が前記の通りである式Ｉの化合物の調製のため、式ＸVIのＮ−オキシド−ピリジル化合物において（式中、Ｒ₁₈は環炭素原子に結合しているＮ−オキシド−ピリジルであり、そしてＲ₂は前述のいづれかの通りである）、Ｎ−オキシド基を離核基に変換せしめ、そして得られる離核基を、ヒドロキシ、シアノ、又は未置換もしくはハロゲン置換化低級アルコキシを導入する求核試薬を利用して、ピリジニルの窒素に対してオルト位置における求核置換によりその分子を除去し、そして所望するなら、これらの方法ａ〜ｅのいづれかに従って得られる式Ｉの化合物を、その塩に、又は得られる式Ｉの化合物の塩を遊離化合物に変換せしめる方法。