JPH0780873B2 - 抗精神病薬，２‐（４‐ブチルピペラジン‐１‐イル）ピリジン類の環状イミド誘導体 - Google Patents
抗精神病薬，２‐（４‐ブチルピペラジン‐１‐イル）ピリジン類の環状イミド誘導体Info
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- JPH0780873B2 JPH0780873B2 JP61006146A JP614686A JPH0780873B2 JP H0780873 B2 JPH0780873 B2 JP H0780873B2 JP 61006146 A JP61006146 A JP 61006146A JP 614686 A JP614686 A JP 614686A JP H0780873 B2 JPH0780873 B2 JP H0780873B2
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Description
【発明の詳細な説明】 １つの置換基が置換ピリジン−２−イル環であり第２の
置換基が環状イミド複素環、例えばアザスピロ〔4,5〕
デカンジオン、ジアルキルグルタルイミド、チアゾリジ
ンジオン、スピロシクロペンチルチアゾリジンジオンま
たはモルホリン2,6−ジオン、に結合したブチレン鎖で
ある二置換N,N−ピペラジニル誘導体が開示される。こ
れらの化合物は抗精神病性を有し、２−〔４−〔４−
（2,4−ジオキソ−１−チア−３−アザスピロ〔4.5〕ノ
ナン−３−イル）ブチル〕−１−ピペラジニル〕ピリジ
ン−３−カルボキサアルデヒドは選択的抗精神病活性を
有する典型的な態様である。
置換基が環状イミド複素環、例えばアザスピロ〔4,5〕
デカンジオン、ジアルキルグルタルイミド、チアゾリジ
ンジオン、スピロシクロペンチルチアゾリジンジオンま
たはモルホリン2,6−ジオン、に結合したブチレン鎖で
ある二置換N,N−ピペラジニル誘導体が開示される。こ
れらの化合物は抗精神病性を有し、２−〔４−〔４−
（2,4−ジオキソ−１−チア−３−アザスピロ〔4.5〕ノ
ナン−３−イル）ブチル〕−１−ピペラジニル〕ピリジ
ン−３−カルボキサアルデヒドは選択的抗精神病活性を
有する典型的な態様である。
本発明は一般に薬物性および生物作用性を有する複素環
炭素化合物並びにその製造および用途に関する。殊に本
発明は１つの置換基が一般に環の３−位に置換基を有す
る置換ピリジン−２−イル環であり、他の置換基が末端
に環状イミド環部分を持つブチレン鎖である1,4−二置
換ピペラジン誘導体に関する。これらの環状イミド複素
環は次に示される： 過去10年にわたりかなりの量の関連技術が蓄積された。
より適切な関連技術は次の一般構造式 （１） （式中、alKはピペラジン環および環状イミド基に結合
するアルキレン鎖であり、Ｂは、場合により置換基を有
する複素環である） としてみることができる。
炭素化合物並びにその製造および用途に関する。殊に本
発明は１つの置換基が一般に環の３−位に置換基を有す
る置換ピリジン−２−イル環であり、他の置換基が末端
に環状イミド環部分を持つブチレン鎖である1,4−二置
換ピペラジン誘導体に関する。これらの環状イミド複素
環は次に示される： 過去10年にわたりかなりの量の関連技術が蓄積された。
より適切な関連技術は次の一般構造式 （１） （式中、alKはピペラジン環および環状イミド基に結合
するアルキレン鎖であり、Ｂは、場合により置換基を有
する複素環である） としてみることができる。
ウー（Wu）ほかの米国特許第3,717,634号、第3,907,801
号および相当するウーほかの発表、ジャーナル・オブ・
メディシーナル・ケミストリー（L.Med.Chem）、15、44
7〜479（1972）、にＢが種々の複素環例えば、すべての
場合任意の置換基を有するピリジン、ピリミジンまたは
トリアジンを表わす種々のアザスピロ〔4.5〕デカンジ
オン向精神性化合物が記載される。特定のＢはとりわけ 〔式中、ＷおよびＹの１つはCHであり他は窒素であり、
R1およびR2は独立に水素、低級（C1〜C6）アルキルまた
は低級アルコキシである〕 であることができる。これらからわかるように、Ｂは本
発明のような３−置換ピリジン−２−イル部分であるこ
とができない。
号および相当するウーほかの発表、ジャーナル・オブ・
メディシーナル・ケミストリー（L.Med.Chem）、15、44
7〜479（1972）、にＢが種々の複素環例えば、すべての
場合任意の置換基を有するピリジン、ピリミジンまたは
トリアジンを表わす種々のアザスピロ〔4.5〕デカンジ
オン向精神性化合物が記載される。特定のＢはとりわけ 〔式中、ＷおよびＹの１つはCHであり他は窒素であり、
R1およびR2は独立に水素、低級（C1〜C6）アルキルまた
は低級アルコキシである〕 であることができる。これらからわかるように、Ｂは本
発明のような３−置換ピリジン−２−イル部分であるこ
とができない。
テンプル（Temple）ほかは米国特許第4,305,944号およ
び第4,361,565号にＢが３−シアノピリジン−２−イル
部分（第4,305,944号）またはピリジン環上に第２の置
換基としてハロゲンまたはトリフルオロメチルを有する
３−シアノピリジン−２−イル環（第4,361,565号）で
あるアザスピロ〔4.5〕デカンジノンおよびジアルキル
グルタルイミド精神安定性化合物を開示し特許請求して
いる。これらのテンプルのほかの化合物はすべてピリジ
ン環部分上に３−シアノ置換基を含む。
び第4,361,565号にＢが３−シアノピリジン−２−イル
部分（第4,305,944号）またはピリジン環上に第２の置
換基としてハロゲンまたはトリフルオロメチルを有する
３−シアノピリジン−２−イル環（第4,361,565号）で
あるアザスピロ〔4.5〕デカンジノンおよびジアルキル
グルタルイミド精神安定性化合物を開示し特許請求して
いる。これらのテンプルのほかの化合物はすべてピリジ
ン環部分上に３−シアノ置換基を含む。
テンプル（Temple）およびイーガー（Yeager）は米国特
許第4,367,335号および第4,456,756号に、Ｂが非置換ま
たはシアノ置換基を含む２−ピリジン基であるチアゾリ
ジンジオンおよびスピロチアゾリジンジオンを開示して
いる。
許第4,367,335号および第4,456,756号に、Ｂが非置換ま
たはシアノ置換基を含む２−ピリジン基であるチアゾリ
ジンジオンおよびスピロチアゾリジンジオンを開示して
いる。
この系列の好ましい化合物はMJ13980 式（２） として示されるが、しかし臨床試験の前に毒物学の問題
を有することが認められた。殊に副腎の肥大変化はMJ13
980の長期投与によるものであった。MJ13980の分子構造
の調査によりシアノピリジン部分が好ましくない毒物学
効果の原因であることができる薬作用発生源として疑わ
しい容疑物質であることが示唆される。
を有することが認められた。殊に副腎の肥大変化はMJ13
980の長期投与によるものであった。MJ13980の分子構造
の調査によりシアノピリジン部分が好ましくない毒物学
効果の原因であることができる薬作用発生源として疑わ
しい容疑物質であることが示唆される。
前記向精神性化合物は一般に本発明の化合物に関連する
けれども、それにかかわらず、それらは特定の構造並び
に薬理学的根拠の両方についてそれらと識別できる。本
質的に従来技術の加工物ではＢが非置換であるかまたは
シアノ基を通常３−位置にもつ。これはシアノ基を有さ
ず一般に３−位置において置換された本発明の化合物と
は異なる。
けれども、それにかかわらず、それらは特定の構造並び
に薬理学的根拠の両方についてそれらと識別できる。本
質的に従来技術の加工物ではＢが非置換であるかまたは
シアノ基を通常３−位置にもつ。これはシアノ基を有さ
ず一般に３−位置において置換された本発明の化合物と
は異なる。
発明の概要および詳細な説明 本発明はその最も広い観点において、式Ｉ の化合物およびその製剤に許容される酸付加塩を特徴と
する神経弛緩（抗精神病）性を有するピペラジニル誘導
体に関する。式ＩにおいてＺは基、 （式中、ｎは整数３〜６であり、R3およびR4は独立に１
〜４個の炭素原子の低級アルキルであり、R5およびR6は
独立に水素、１〜４個の炭素原子の低級アルキルまたは
フェニルから選ばれ、Ａは酸素またはと硫黄原子であ
る） を表わす。R1は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
ホルミル、カルボアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、フェ
ニルまたは （式中、R7は低級アルキルである）から選ばれる。R2は
水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシから選
ばれるが、しかしR1とR2は両方が水素であることはでき
ない。
する神経弛緩（抗精神病）性を有するピペラジニル誘導
体に関する。式ＩにおいてＺは基、 （式中、ｎは整数３〜６であり、R3およびR4は独立に１
〜４個の炭素原子の低級アルキルであり、R5およびR6は
独立に水素、１〜４個の炭素原子の低級アルキルまたは
フェニルから選ばれ、Ａは酸素またはと硫黄原子であ
る） を表わす。R1は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
ホルミル、カルボアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、フェ
ニルまたは （式中、R7は低級アルキルである）から選ばれる。R2は
水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシから選
ばれるが、しかしR1とR2は両方が水素であることはでき
ない。
用いた「低級アルキル」という用語は１〜４個の炭素原
子の直鎖および枝分れ鎖の両方を示す。これらの基の例
はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチ
ル、１−メチルプロピルおよび２−メチルプロピルであ
ることができる炭素鎖である。
子の直鎖および枝分れ鎖の両方を示す。これらの基の例
はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチ
ル、１−メチルプロピルおよび２−メチルプロピルであ
ることができる炭素鎖である。
２種類の好ましい化合物がある。第１の種類ではR2は水
素でありR1は水素を除いて規定されたとおりでありＺは
前記のとおりである。第２の種類ではR2は水素以外であ
りR1は規定したとおりであり、Ｚは基（ａ）を除いて規
定したとおりである。最も好ましい化合物は規定したZ;
ホルミル、カルボアルコキシおよびニトロの中から選ば
れるR1を含み、R2は水素である。
素でありR1は水素を除いて規定されたとおりでありＺは
前記のとおりである。第２の種類ではR2は水素以外であ
りR1は規定したとおりであり、Ｚは基（ａ）を除いて規
定したとおりである。最も好ましい化合物は規定したZ;
ホルミル、カルボアルコキシおよびニトロの中から選ば
れるR1を含み、R2は水素である。
本発明の製剤に許容される酸付加塩は陰イオンが毒性ま
たは塩の薬理学的活性に著しく寄与しないものであり、
従ってそれらは式Ｉの塩基の薬理学的等価物である。そ
れらは一般に医薬用に好ましい。若干の例において、そ
れらは製剤配合物に対し一層好ましくする物理的性質、
例えば溶解度、吸湿性、錠剤配合物に関する圧縮性およ
び一緒に物質を製剤目的に用いることができる他の成分
との相容性を有する。塩は通常式Ｉの塩基と選んだ酸と
の混合により、好ましくは水、エーテル、水、ベンゼ
ン、エタノール、酢酸エチルおよびアセトニトリルのよ
うな通常使用される不活性溶媒を過剰に用いて溶液を接
触させることにより製造される。塩の形態はまた当業者
が入手できる文献に記載された他の標準法により製造す
ることができる。有用な有機酸の例はカルボン酸例えば
マレイン酸、酢酸、酒石酸、プロピオン酸、フマル酸、
イセチオン酸、コハク酸、パム酸、シクラム酸、ピバリ
ン酸などであり、有用な無機酸はハロゲン化水素酸例え
ばHCl、HBr、HI;硫酸類、リン酸などである。
たは塩の薬理学的活性に著しく寄与しないものであり、
従ってそれらは式Ｉの塩基の薬理学的等価物である。そ
れらは一般に医薬用に好ましい。若干の例において、そ
れらは製剤配合物に対し一層好ましくする物理的性質、
例えば溶解度、吸湿性、錠剤配合物に関する圧縮性およ
び一緒に物質を製剤目的に用いることができる他の成分
との相容性を有する。塩は通常式Ｉの塩基と選んだ酸と
の混合により、好ましくは水、エーテル、水、ベンゼ
ン、エタノール、酢酸エチルおよびアセトニトリルのよ
うな通常使用される不活性溶媒を過剰に用いて溶液を接
触させることにより製造される。塩の形態はまた当業者
が入手できる文献に記載された他の標準法により製造す
ることができる。有用な有機酸の例はカルボン酸例えば
マレイン酸、酢酸、酒石酸、プロピオン酸、フマル酸、
イセチオン酸、コハク酸、パム酸、シクラム酸、ピバリ
ン酸などであり、有用な無機酸はハロゲン化水素酸例え
ばHCl、HBr、HI;硫酸類、リン酸などである。
本発明は例えばＺが基（ｂ）または（ｃ）であるときに
生ずることができる立体異性体を含むことを理解すべき
である。個々の立体異性体の分離は当業者によく知られ
た種々の方法の適用により達成することができる。
生ずることができる立体異性体を含むことを理解すべき
である。個々の立体異性体の分離は当業者によく知られ
た種々の方法の適用により達成することができる。
本発明の化合物は向精神病性を有する有用な薬理学低薬
剤である。この関連において、それらは非毒性用量で選
択的中枢神経系活性を表わし、神経弛緩（抗精神病）薬
として殊に関心がある。他の公知抗精神病薬のように、
式Ｉの化合物は人における急性および慢性の精神病の症
状の軽減とよく相関することが知られている標準生体内
および生体外薬理試験系で試験したときに一定の反応を
生ずる。
剤である。この関連において、それらは非毒性用量で選
択的中枢神経系活性を表わし、神経弛緩（抗精神病）薬
として殊に関心がある。他の公知抗精神病薬のように、
式Ｉの化合物は人における急性および慢性の精神病の症
状の軽減とよく相関することが知られている標準生体内
および生体外薬理試験系で試験したときに一定の反応を
生ずる。
本発明の化合物の向精神性活性および特異性の指標とし
て従来の生体外中枢神経系受容体結合手法を用いること
ができる。向神経性活性または副作用の潜在力を扱う脳
細胞中の特異的高親和力部位に優先的に結合する一定の
化合物（通常配位子として示される）が確認された。そ
のような特異的高親和力部位に対する放射性標識配位子
結合の抑制は相当する中枢神経系機能に作用するかまた
は生体内で副作用を起す化合物の能力の尺度と思われ
る。この原理は顕著なドーパミン受容体結合活性を示す
〔3H〕スピペロン結合の抑制を測定する試験に用いられ
る〔バート（Burt）ほか、モレキュラー・フアルマコロ
ジー（Molecular Pharmacology）、12、800、（197
6）；サイエンス（Science）、196、326（1977）、クリ
ース（Crease）ほか、サイエンス（Science）、192、48
1（1976）参照〕。
て従来の生体外中枢神経系受容体結合手法を用いること
ができる。向神経性活性または副作用の潜在力を扱う脳
細胞中の特異的高親和力部位に優先的に結合する一定の
化合物（通常配位子として示される）が確認された。そ
のような特異的高親和力部位に対する放射性標識配位子
結合の抑制は相当する中枢神経系機能に作用するかまた
は生体内で副作用を起す化合物の能力の尺度と思われ
る。この原理は顕著なドーパミン受容体結合活性を示す
〔3H〕スピペロン結合の抑制を測定する試験に用いられ
る〔バート（Burt）ほか、モレキュラー・フアルマコロ
ジー（Molecular Pharmacology）、12、800、（197
6）；サイエンス（Science）、196、326（1977）、クリ
ース（Crease）ほか、サイエンス（Science）、192、48
1（1976）参照〕。
次の生体内試験系は非特異性CNS抑制薬から向精神薬を
分類し、弁別し、またカタレプシー活性のような潜在性
副作用を決定するのに使用する普通の試験の例である。
分類し、弁別し、またカタレプシー活性のような潜在性
副作用を決定するのに使用する普通の試験の例である。
表１ 式Ｉの化合物の評価に用いる生体内試験 1.条件回避反応（CAR） 訓練した絶食ラットにおけるその電気ショックに対する
回避反応の希薄化により決定した薬物の精神安定化活性
の測定。アルバート（Albert）、フアルマコロジスト （Pharmacologist）、４、152（1962）；ウー（Wu）ほ
か、ジャーナル・オブ・メディシーナル・ケミストリー
（J.Med.Chem.）、12、876〜881（1969）参照 2.アポモルヒネ誘発（APO）常同症の抑制 ドーパミン作働薬、アポモルヒネ、により誘発される行
動症候群の希薄化により測定したラットにおけるドーパ
ミン作働活性の遮断の評価。ヤンセン（Janssen）ほ
か、アルツエナイミッテル・フオルシュング（Arzenimi
ttel Forsch.）、17、841（1966）参照。
回避反応の希薄化により決定した薬物の精神安定化活性
の測定。アルバート（Albert）、フアルマコロジスト （Pharmacologist）、４、152（1962）；ウー（Wu）ほ
か、ジャーナル・オブ・メディシーナル・ケミストリー
（J.Med.Chem.）、12、876〜881（1969）参照 2.アポモルヒネ誘発（APO）常同症の抑制 ドーパミン作働薬、アポモルヒネ、により誘発される行
動症候群の希薄化により測定したラットにおけるドーパ
ミン作働活性の遮断の評価。ヤンセン（Janssen）ほ
か、アルツエナイミッテル・フオルシュング（Arzenimi
ttel Forsch.）、17、841（1966）参照。
3.カタレプシー ラットにおける薬物誘発カタレプシーは人における潜在
性錐体外路症候（EPS）の予報である。コスタル（Costa
ll）ほか、サイコフアルマコロジア（Psychopharmacolo
gia）、34、233〜241（1974）；バークソン（Berkso
n）、ジャーナル・オブ・アメリカン・スタチステイカ
ル・アソシエーション（J.Amer.Statist.Assoc.）、4
8、565〜599（1953）参照。
性錐体外路症候（EPS）の予報である。コスタル（Costa
ll）ほか、サイコフアルマコロジア（Psychopharmacolo
gia）、34、233〜241（1974）；バークソン（Berkso
n）、ジャーナル・オブ・アメリカン・スタチステイカ
ル・アソシエーション（J.Amer.Statist.Assoc.）、4
8、565〜599（1953）参照。
4.カタレプシー反転 ラットにおける神経弛緩薬誘発カタレプシーを反転する
薬物の能力の測定。
薬物の能力の測定。
前記試験により確証された薬理学的側面によれば、これ
らの式Ｉの化合物は、それらがCAR試験で比較的有効で
あり、＜100mg/kg−体重の経口ED50値および〔3H〕スピ
ペロンドーパミン受容体結合検定における＜1000ナノモ
ルのIC50値を有する点で有望な抗精神薬の可能性を有す
る。CAR試験およびスピペロン検定は人における抗精神
病薬の可能性を予報すると思われる。選択的抗精神病性
活性に関して本発明の好ましい化合物は顕著なドーパミ
ン受容体結合活性を有し、カタレプシー用量以下でラッ
トのCARを抑制する。副作用に関してはこれらの化合物
はカタレプシーの生成に比較的不活性であり、より重要
なことは本発明の好ましい化合物が経口的に与えた＜20
mg/kgのED50値で神経弛緩誘発カタレプシーを反転する
能力を表わす。本発明の化合物のカタレプシー誘発およ
び反転に対する効果の重要性は抗精神病薬が鎮静および
錐体外路反応を生ずる種類として知られていることを考
えるときに一層よく理解される。これらの錐体外路反応
は急性捻転ジストニー、静坐不能症、パーキンソン症、
遅発性運動異常症および自律神経系効果からなる。
らの式Ｉの化合物は、それらがCAR試験で比較的有効で
あり、＜100mg/kg−体重の経口ED50値および〔3H〕スピ
ペロンドーパミン受容体結合検定における＜1000ナノモ
ルのIC50値を有する点で有望な抗精神薬の可能性を有す
る。CAR試験およびスピペロン検定は人における抗精神
病薬の可能性を予報すると思われる。選択的抗精神病性
活性に関して本発明の好ましい化合物は顕著なドーパミ
ン受容体結合活性を有し、カタレプシー用量以下でラッ
トのCARを抑制する。副作用に関してはこれらの化合物
はカタレプシーの生成に比較的不活性であり、より重要
なことは本発明の好ましい化合物が経口的に与えた＜20
mg/kgのED50値で神経弛緩誘発カタレプシーを反転する
能力を表わす。本発明の化合物のカタレプシー誘発およ
び反転に対する効果の重要性は抗精神病薬が鎮静および
錐体外路反応を生ずる種類として知られていることを考
えるときに一層よく理解される。これらの錐体外路反応
は急性捻転ジストニー、静坐不能症、パーキンソン症、
遅発性運動異常症および自律神経系効果からなる。
上記論議を要約すると本化合物はそれらの神経弛緩（抗
精神病）薬としての使用に殊に適する向精神性特性を有
する。従って本発明の他の観点は式Ｉの化合物またはそ
の製剤に許容される酸付加塩の有効用量の哺乳動物に対
する全身性投与を含む治療の必要な哺乳動物における精
神病状態を改善する方法に関する。
精神病）薬としての使用に殊に適する向精神性特性を有
する。従って本発明の他の観点は式Ｉの化合物またはそ
の製剤に許容される酸付加塩の有効用量の哺乳動物に対
する全身性投与を含む治療の必要な哺乳動物における精
神病状態を改善する方法に関する。
式Ｉの化合物の投与および投与計画は対照化合物、クロ
ザビン、と同様になすべきものと思われる。ザ・メルク
・インデックス（The Merk Index）、10版（1983）、34
4頁およびその中の参照文献参照。投薬および投与計画
は個々の場合に確実な専門家の判断を用い受容体の年
令、体重および状態、投与経路並びに病気の性質および
症状を考慮して慎重に調整すべきであるけれども、一般
に１日量は、非経口的に投与するとき約0.05〜約10mg/k
g、より好ましくは0.1〜2mg/kg、経口的に投与するとき
約１〜約50mg/kg、好ましくは２〜30mg/kgであろう。あ
る場合には十分な治療効果をより低い用量で得ることが
でき、また他の場合にはより多くの用量が必要であろ
う。用いた全身性投与という用語は経口、直腸、および
非経口（すなわち筋肉内、静脈内および皮下）経路を示
す。一般に本発明の化合物を好ましい経路である経口的
に投与するときには非経口的に与える一層少い量と同様
の効果を生ずるのに多量の活性薬物が必要であることが
認められよう。良好な臨床実験によれば、本化合物を有
害または不適当な副作用を起こさないで有効な精神弛緩
（抗精神病）効果を生ずる濃度水準で投与することが好
ましい。
ザビン、と同様になすべきものと思われる。ザ・メルク
・インデックス（The Merk Index）、10版（1983）、34
4頁およびその中の参照文献参照。投薬および投与計画
は個々の場合に確実な専門家の判断を用い受容体の年
令、体重および状態、投与経路並びに病気の性質および
症状を考慮して慎重に調整すべきであるけれども、一般
に１日量は、非経口的に投与するとき約0.05〜約10mg/k
g、より好ましくは0.1〜2mg/kg、経口的に投与するとき
約１〜約50mg/kg、好ましくは２〜30mg/kgであろう。あ
る場合には十分な治療効果をより低い用量で得ることが
でき、また他の場合にはより多くの用量が必要であろ
う。用いた全身性投与という用語は経口、直腸、および
非経口（すなわち筋肉内、静脈内および皮下）経路を示
す。一般に本発明の化合物を好ましい経路である経口的
に投与するときには非経口的に与える一層少い量と同様
の効果を生ずるのに多量の活性薬物が必要であることが
認められよう。良好な臨床実験によれば、本化合物を有
害または不適当な副作用を起こさないで有効な精神弛緩
（抗精神病）効果を生ずる濃度水準で投与することが好
ましい。
治療には、本化合物は一般に式Ｉの化合物またはその製
剤に許容される酸付加塩の有効抗精神病量および整材に
許容される担体からなる製剤組成物として与えられる。
そのような療法を行なうための製剤組成物は多量または
少量、例えば95〜0.5％の少くとも１種の本発明の化合
物を製剤担体と組合せて含み、担体には無毒性、不活性
かつ固体または液体の希釈剤、充てん剤および配合補助
剤が含まれる。そのような製剤組成物は好ましくは投薬
単位形態、すなわち所望の治療反応を生ずるように計算
した用量の一部または倍数に相当する予め定めた量の薬
物を含有する物理的に分離された単位、である。投薬単
位は、１、２、３、４またはより多くの１回量あるいは
１回量の1/2、1/3または1/4を含むことができる。１回
量は好ましくは予定投与計画による１またはより多くの
投薬単位を１適用で投与したときに所望の治療効果を生
ずる十分な量、通常１日に１回、２回、３回または４回
投与する１日量の全量、半量、1/3量または1/4量を含
む。他の治療薬もまた存在することができる。単位用量
当り約１〜500mgの活性成分を与える製剤組成物が好ま
しく、便宜には錠剤、トローチ剤、カプセル、粉末、水
性または油性懸濁液、シロップ、エリキシルおよび水溶
液としてカプセルの形態であり、結合剤（例えばシロッ
プ、アカシアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカ
ントゴムまたはポリビニルピロリドン）、充てん剤（例
えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カ
ルシウム、ソルビトールまたはグリセリン）、潤滑剤
（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチ
レングリコールまたはシリカ）、崩壊剤（例えばデンプ
ン）および潤滑剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）の
ような通常の賦形剤を含むことができる。式Ｉの化合物
の通常の製剤ビヒクルとの溶液または懸濁液は静脈注射
用の水溶液または筋肉内注入用の油性懸濁液のような非
経口組成物に使用される。非経口使用する所望の清澄
性、安定性および適合性を有するそのような組成物は活
性化合物0.1〜10重量％を水、あるいは多価脂肪族アル
コール例えばグリセリン、プロピレクリコールおよびポ
リエチレングリコールまたはそれらの混合物からなるビ
ヒクル中に溶解することにより得られる。ポリエチレン
グリコールは水および有機液体の両方に可溶性であり、
約200〜1,500の分子量を有する不揮発性の通常液体のポ
リエチレングリコールの混合物からなる。
剤に許容される酸付加塩の有効抗精神病量および整材に
許容される担体からなる製剤組成物として与えられる。
そのような療法を行なうための製剤組成物は多量または
少量、例えば95〜0.5％の少くとも１種の本発明の化合
物を製剤担体と組合せて含み、担体には無毒性、不活性
かつ固体または液体の希釈剤、充てん剤および配合補助
剤が含まれる。そのような製剤組成物は好ましくは投薬
単位形態、すなわち所望の治療反応を生ずるように計算
した用量の一部または倍数に相当する予め定めた量の薬
物を含有する物理的に分離された単位、である。投薬単
位は、１、２、３、４またはより多くの１回量あるいは
１回量の1/2、1/3または1/4を含むことができる。１回
量は好ましくは予定投与計画による１またはより多くの
投薬単位を１適用で投与したときに所望の治療効果を生
ずる十分な量、通常１日に１回、２回、３回または４回
投与する１日量の全量、半量、1/3量または1/4量を含
む。他の治療薬もまた存在することができる。単位用量
当り約１〜500mgの活性成分を与える製剤組成物が好ま
しく、便宜には錠剤、トローチ剤、カプセル、粉末、水
性または油性懸濁液、シロップ、エリキシルおよび水溶
液としてカプセルの形態であり、結合剤（例えばシロッ
プ、アカシアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカ
ントゴムまたはポリビニルピロリドン）、充てん剤（例
えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カ
ルシウム、ソルビトールまたはグリセリン）、潤滑剤
（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチ
レングリコールまたはシリカ）、崩壊剤（例えばデンプ
ン）および潤滑剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）の
ような通常の賦形剤を含むことができる。式Ｉの化合物
の通常の製剤ビヒクルとの溶液または懸濁液は静脈注射
用の水溶液または筋肉内注入用の油性懸濁液のような非
経口組成物に使用される。非経口使用する所望の清澄
性、安定性および適合性を有するそのような組成物は活
性化合物0.1〜10重量％を水、あるいは多価脂肪族アル
コール例えばグリセリン、プロピレクリコールおよびポ
リエチレングリコールまたはそれらの混合物からなるビ
ヒクル中に溶解することにより得られる。ポリエチレン
グリコールは水および有機液体の両方に可溶性であり、
約200〜1,500の分子量を有する不揮発性の通常液体のポ
リエチレングリコールの混合物からなる。
本発明のＺが二価の基（ａ〜ｅ）である式Ｉの化合物は
ウーほか（前記特許）またはテンプルほか（前記特許）
により記載された方法に類似するピペラジニルまたは
「イミド」中間体のアルキル化を含む手順により得ら
れ、それらの特許はすべて参照により完全にこゝに加え
られる。これらの方法は式Ｉの化合物の製造に使用され
るユニタリープロセスに加えることができる。それらの
方法は本発明に包含されるがしかし特に開示されていな
い他の化合物を製造するために変形して適用することが
できる。さらに、同一化合物を多少異なる方法で製造す
るための方法の変更もまた当業者に明らかであろう。一
定の例が特に例示のために示される。
ウーほか（前記特許）またはテンプルほか（前記特許）
により記載された方法に類似するピペラジニルまたは
「イミド」中間体のアルキル化を含む手順により得ら
れ、それらの特許はすべて参照により完全にこゝに加え
られる。これらの方法は式Ｉの化合物の製造に使用され
るユニタリープロセスに加えることができる。それらの
方法は本発明に包含されるがしかし特に開示されていな
い他の化合物を製造するために変形して適用することが
できる。さらに、同一化合物を多少異なる方法で製造す
るための方法の変更もまた当業者に明らかであろう。一
定の例が特に例示のために示される。
この図式中のR1、R2およびＺは前に式Ｉにおいてそれら
に対して示したと同様の意味を有する。符号「Ｗ」は
O;NHまたはＮ−(CH2)4−Ｘであることができる。符
号「Ｙ」はH2N−(CH2)4−； またはＨであることができる。ＷとＹとの間の関係は次
のとおりである： 符号「Ｘ」は適当な置換基例えばクロリド、ブロミド、
ヨージド、スルフアート、ホスフアート、トシラートま
たはメシラートを示す。
に対して示したと同様の意味を有する。符号「Ｗ」は
O;NHまたはＮ−(CH2)4−Ｘであることができる。符
号「Ｙ」はH2N−(CH2)4−； またはＨであることができる。ＷとＹとの間の関係は次
のとおりである： 符号「Ｘ」は適当な置換基例えばクロリド、ブロミド、
ヨージド、スルフアート、ホスフアート、トシラートま
たはメシラートを示す。
方法Ａにおける縮合法は乾燥、不活性反応媒質例えばピ
リジンまたはキシレン中で反応物を還流することにより
行なわれる。方法ＢおよびＣに対しては工程は第二級ア
ミンのアルキル化による第三級アミンの製造に適する反
応条件のもとで行なわれる。反応物は適当な有機液体中
で酸結合剤の存在下に約60〜150℃の温度で加熱され
る。ベンゼン、ジメチルホルムアミド、エタノール、ア
セトニトニル、トルエンおよびｎ−ブチルアルコートは
有機液体反応媒質の好ましい例である。好ましい酸結合
剤は炭酸カリウムであるが、しかし他のアルカリおよび
アルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩または水素化
物、並びに第三級アミンを含め他の無機および第三級有
機塩基を用いることができる。上記３方法はすべて参照
により完全に加えられた前記参照特許に適切に記載され
ている。本発明の化合物に対して方法Ｃが好ましい合成
法である。必要なIIc中間体は加入した参照特許に示さ
れた方法により合成された。
リジンまたはキシレン中で反応物を還流することにより
行なわれる。方法ＢおよびＣに対しては工程は第二級ア
ミンのアルキル化による第三級アミンの製造に適する反
応条件のもとで行なわれる。反応物は適当な有機液体中
で酸結合剤の存在下に約60〜150℃の温度で加熱され
る。ベンゼン、ジメチルホルムアミド、エタノール、ア
セトニトニル、トルエンおよびｎ−ブチルアルコートは
有機液体反応媒質の好ましい例である。好ましい酸結合
剤は炭酸カリウムであるが、しかし他のアルカリおよび
アルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩または水素化
物、並びに第三級アミンを含め他の無機および第三級有
機塩基を用いることができる。上記３方法はすべて参照
により完全に加えられた前記参照特許に適切に記載され
ている。本発明の化合物に対して方法Ｃが好ましい合成
法である。必要なIIc中間体は加入した参照特許に示さ
れた方法により合成された。
同一化合物を多少異なって製造する変形法の例として、
Ｎ−置換〔４−（１−ピペラジニル）ブチル〕環状イミ
ド（IV）を適当なピリジン系（Ｖ）と反応させて式Ｉの
生成物を得ることができる、 例えば、 さらに、式Iの化合物はR1基をさらに化学的に変更（例
えばホルミル基のオキシムまたは関連化合物への転化）
させて式Iの異なる生成物を製造することができる。
Ｎ−置換〔４−（１−ピペラジニル）ブチル〕環状イミ
ド（IV）を適当なピリジン系（Ｖ）と反応させて式Ｉの
生成物を得ることができる、 例えば、 さらに、式Iの化合物はR1基をさらに化学的に変更（例
えばホルミル基のオキシムまたは関連化合物への転化）
させて式Iの異なる生成物を製造することができる。
式IIまたはIVの中間体環状イミド化合物は、加入した前
記特許文献、その中の参照文献に適当に記載され、若干
の式IIの化合物は市販されている。式IIIのピリジニル
ピヘラジン中間体化合物および出発ピリジン類は市販さ
れ、化学文献に見出され、またはこゝに記載される。式
IIIの中間体の合成に用いる方法は図式１に例示され
る。
記特許文献、その中の参照文献に適当に記載され、若干
の式IIの化合物は市販されている。式IIIのピリジニル
ピヘラジン中間体化合物および出発ピリジン類は市販さ
れ、化学文献に見出され、またはこゝに記載される。式
IIIの中間体の合成に用いる方法は図式１に例示され
る。
図式１に示されるように、ピリジン類（XI）はＮ−オキ
シド（Ｘ）を無水酢酸中で過酸化水素で処理することに
より相当する２（1H）−ピリドン（VIII）に転化するこ
とができる。若干の場合にはピリドン（VIII）はまた相
当する酸アジド（IX）からクルチウス（Curtius）転位
により形成される脂環式イソシアナート前駆物質の親電
子閉環により形成することができる。どの方法により形
成されたピリジンも塩水ホスホリルで処理すると相当す
る２−クロロピリジン（VI）を与える。これらのクロロ
ピリジン類はまたＹ基が所望のR1基を与えるように適当
に変形された構造式VIIのクロロピリジン類から出発し
て製造することができる。例えば、２−クロロ−３−ピ
リジノール（Ｙ＝OH）のナトリウム塩のDMSO中の室温に
おけるヨードメタンにより処理;2−クロロ−３−シアノ
ピリジン（Ｙ＝CN）を−70℃においてDIBAL−Ｈ還元し
次に酸加水分解すると２−クロロピリジン−３−カルボ
キサルデヒドが得られ；ジアゾメタンを用いて２−クロ
ロニコチン酸（Ｙ＝COOH）をエステル化するとカルボメ
トキシVI中間体が得られる。
シド（Ｘ）を無水酢酸中で過酸化水素で処理することに
より相当する２（1H）−ピリドン（VIII）に転化するこ
とができる。若干の場合にはピリドン（VIII）はまた相
当する酸アジド（IX）からクルチウス（Curtius）転位
により形成される脂環式イソシアナート前駆物質の親電
子閉環により形成することができる。どの方法により形
成されたピリジンも塩水ホスホリルで処理すると相当す
る２−クロロピリジン（VI）を与える。これらのクロロ
ピリジン類はまたＹ基が所望のR1基を与えるように適当
に変形された構造式VIIのクロロピリジン類から出発し
て製造することができる。例えば、２−クロロ−３−ピ
リジノール（Ｙ＝OH）のナトリウム塩のDMSO中の室温に
おけるヨードメタンにより処理;2−クロロ−３−シアノ
ピリジン（Ｙ＝CN）を−70℃においてDIBAL−Ｈ還元し
次に酸加水分解すると２−クロロピリジン−３−カルボ
キサルデヒドが得られ；ジアゾメタンを用いて２−クロ
ロニコチン酸（Ｙ＝COOH）をエステル化するとカルボメ
トキシVI中間体が得られる。
これらの置換２−クロロピリジン類（VI）と５倍過剰の
ピペラジンとを、還流イソプロパノール中で変数時間、
または希釈しないで密閉ボンベ中で120℃で24時間、反
応させるとIIIc中間体が得られ、それをさらに転化する
ことができ、例えば1,4−ジブロモブタンで処理するこ
とによりIIIb中間体に転化し、または３−ブロモブチロ
ニトリルで処理して式（XII）の化合物を得それを次い
でIIIaの化合物に還元することができる。
ピペラジンとを、還流イソプロパノール中で変数時間、
または希釈しないで密閉ボンベ中で120℃で24時間、反
応させるとIIIc中間体が得られ、それをさらに転化する
ことができ、例えば1,4−ジブロモブタンで処理するこ
とによりIIIb中間体に転化し、または３−ブロモブチロ
ニトリルで処理して式（XII）の化合物を得それを次い
でIIIaの化合物に還元することができる。
特定態様の説明 本発明を構成する化合物およびその製法は次の実施例の
考察から一層明らかになろうが、それは単に例示のため
に示され、本発明の範囲を限定すると解すべきではな
い。温度は特記しないときにはすべて℃である。核磁気
共鳴（NMR）スペクトル特性は、参照標準としたテトラ
メチルシラン（TMS）に対する百万分率（ppm）で表わし
た化学シフト（δ）で示される。プロトン（NMR）スペ
クトルデータ中の種々のシフトに対して示した相対面積
は分子中の特定官能型の水素原子の数に相当する。多重
度に関するシフトの性質はブロード一重線（bs）、一重
線（ｓ）、多重線（ｍ）、二重線（ｄ）、二重線の二重
線（dd）、三重線（ｔ）、または四重線（ｑ）として示
される。用いた略号はDMSO−d6（重水素化ジメチルスル
ホキシド、CDCl3（重水素化クロロホルム）であり、他
は常用のものが用いられる。赤外（IR）スペクトルの説
明には官能基同定値を有する吸収波数（cm1）のみが示
されている。IR測定は臭化カリウム（KBr）を希釈剤と
して用いた。すべての化合物は満足な元素分析値を示し
た。
考察から一層明らかになろうが、それは単に例示のため
に示され、本発明の範囲を限定すると解すべきではな
い。温度は特記しないときにはすべて℃である。核磁気
共鳴（NMR）スペクトル特性は、参照標準としたテトラ
メチルシラン（TMS）に対する百万分率（ppm）で表わし
た化学シフト（δ）で示される。プロトン（NMR）スペ
クトルデータ中の種々のシフトに対して示した相対面積
は分子中の特定官能型の水素原子の数に相当する。多重
度に関するシフトの性質はブロード一重線（bs）、一重
線（ｓ）、多重線（ｍ）、二重線（ｄ）、二重線の二重
線（dd）、三重線（ｔ）、または四重線（ｑ）として示
される。用いた略号はDMSO−d6（重水素化ジメチルスル
ホキシド、CDCl3（重水素化クロロホルム）であり、他
は常用のものが用いられる。赤外（IR）スペクトルの説
明には官能基同定値を有する吸収波数（cm1）のみが示
されている。IR測定は臭化カリウム（KBr）を希釈剤と
して用いた。すべての化合物は満足な元素分析値を示し
た。
式IIIcの中間体の合成 次の実施例は鍵中間体IIIcの合成の例示であり、それら
中間体は前記特許におけるような公知反応を用いてさら
に他の合成中間体に転化することができる。
中間体は前記特許におけるような公知反応を用いてさら
に他の合成中間体に転化することができる。
実施例１ １−（３−フェニル−３−ピリジニル）ピペラジン ３−フェニルピリジン（XI;100.0g、0.64モル）と氷酢
酸（400ml）との混合物に室温で30％過酸化水素を滴下
した。溶液を徐々に75°に1.5時間加熱し、さらに過酸
化水素を加えた。反応混合物を減圧下に濃縮し、クーゲ
ルロール（Kugelrohr）蒸留（145〜160°/0.1トル）す
ると油状物質（Ｘ）110gが定量的収量で得られた。Ｎ−
オキシド油状物質（Ｘ）を無水酢酸（400ml）に溶解
し、窒素下に24時間加熱還流した。反応混合物を減圧下
に濃縮し、塩化メチレンに溶解して水（４×250ml）で
抽出した。有機層を分離し、乾燥（Na2SO4）し、濾過
し、減圧下に固体に濃縮し、それを酢酸エチルから再結
晶すると３−フェニル−２−（1H）−ピリドン（VII
I）、mp、223〜229°、60.3g（45％）が得られた。
酸（400ml）との混合物に室温で30％過酸化水素を滴下
した。溶液を徐々に75°に1.5時間加熱し、さらに過酸
化水素を加えた。反応混合物を減圧下に濃縮し、クーゲ
ルロール（Kugelrohr）蒸留（145〜160°/0.1トル）す
ると油状物質（Ｘ）110gが定量的収量で得られた。Ｎ−
オキシド油状物質（Ｘ）を無水酢酸（400ml）に溶解
し、窒素下に24時間加熱還流した。反応混合物を減圧下
に濃縮し、塩化メチレンに溶解して水（４×250ml）で
抽出した。有機層を分離し、乾燥（Na2SO4）し、濾過
し、減圧下に固体に濃縮し、それを酢酸エチルから再結
晶すると３−フェニル−２−（1H）−ピリドン（VII
I）、mp、223〜229°、60.3g（45％）が得られた。
３−フェニル−２−（1H）−ピリドン（VIII;20.0g、0.
12モル）と塩化ホスホリル（300ml）とを６時間還流
し、次いで砕氷（300ml）上に徐々に注加した。生じた
溶液を水酸化アンモニウムで塩基性にすると沈殿が生じ
た。混合物をエチルエーテル（３×500ml）で抽出し、
有機抽出物を合せて乾燥（Na2SO4）した。減圧下に濃縮
すると固体が得られ、それを酢酸エチルから再結晶する
と２−クロロ−３−フェニルピリジン（VI）、mp、52〜
56°、7.0g（31％）が得られた。２−クロロ−３−フェ
ニルピリジン（VI;28.8g、0.15モル）とピペラジン（6
5.7g、0.76モル）との希釈しない混合物を密閉ボンベ中
で165°で24時間加熱した。混合物を冷却して塩化メチ
レンと水との間に分配し、有機相をさらに水（３×300m
l）で洗浄して乾燥（MgSO4）し、濾過し、減圧下に濃縮
すると油状物質が得られた。フラッシュクロマトグラフ
ィー（15％エタノール−クロロホルム）にかけ、適当な
画分を減圧下に濃縮すると油状物質が得られ、それをエ
タノールに溶解してエタノール性HCl1当量を加えた。冷
却すると塩酸塩が沈殿しIIIc中間体19.8g（48.2％）が
白色塩酸塩、mp.185〜187°、として得られた。
12モル）と塩化ホスホリル（300ml）とを６時間還流
し、次いで砕氷（300ml）上に徐々に注加した。生じた
溶液を水酸化アンモニウムで塩基性にすると沈殿が生じ
た。混合物をエチルエーテル（３×500ml）で抽出し、
有機抽出物を合せて乾燥（Na2SO4）した。減圧下に濃縮
すると固体が得られ、それを酢酸エチルから再結晶する
と２−クロロ−３−フェニルピリジン（VI）、mp、52〜
56°、7.0g（31％）が得られた。２−クロロ−３−フェ
ニルピリジン（VI;28.8g、0.15モル）とピペラジン（6
5.7g、0.76モル）との希釈しない混合物を密閉ボンベ中
で165°で24時間加熱した。混合物を冷却して塩化メチ
レンと水との間に分配し、有機相をさらに水（３×300m
l）で洗浄して乾燥（MgSO4）し、濾過し、減圧下に濃縮
すると油状物質が得られた。フラッシュクロマトグラフ
ィー（15％エタノール−クロロホルム）にかけ、適当な
画分を減圧下に濃縮すると油状物質が得られ、それをエ
タノールに溶解してエタノール性HCl1当量を加えた。冷
却すると塩酸塩が沈殿しIIIc中間体19.8g（48.2％）が
白色塩酸塩、mp.185〜187°、として得られた。
実施例２ １−（３−メチル−２−ピリジニル）ピペラジン 2,4−ヘキサジエン酸（190.0g、0.7モル）とトリエチル
アミン（202.1g、2.0モル）とのアセトン（1.5l）中の
溶液にクロロギ酸エチル（216.3g、2.0モル）のアセト
ン（500ml）中の混合物を０°で滴下した。反応混合物
を０°で0.75時間かくはんし、次いでアジ化ナトリウム
（169.0g、2.6モル）の水（700ml）中の溶液を滴下し
た。０°で１時間かくはんした後反応混合物を水（800m
l）に注加し塩化メチレン（３×400ml）で抽出した。有
機抽出物を合せて乾燥（Na2SO4）し、濾過鵜、減圧下に
濃縮すると粗酸アジド（IX）が得られた。酸アジド（I
X）の塩化メチレン（200ml）中の溶液を、２つの空冷コ
ンデンサーを備え220〜240°に加熱したフェニルエーテ
ルを入れた大型三口丸底フラスコに注意深く滴加した。
添加が終ると反応混合物を１時間加熱し、クーゲルロー
ル蒸留（170〜180°/0.1トル）によりフェニルエーテル
を除去した。蒸留がまの内容物をベンゼンから再結晶す
ると３−メチル２−（1H）ピリドン（VIII）61.2g（33
％）が白色結晶として得られた。
アミン（202.1g、2.0モル）とのアセトン（1.5l）中の
溶液にクロロギ酸エチル（216.3g、2.0モル）のアセト
ン（500ml）中の混合物を０°で滴下した。反応混合物
を０°で0.75時間かくはんし、次いでアジ化ナトリウム
（169.0g、2.6モル）の水（700ml）中の溶液を滴下し
た。０°で１時間かくはんした後反応混合物を水（800m
l）に注加し塩化メチレン（３×400ml）で抽出した。有
機抽出物を合せて乾燥（Na2SO4）し、濾過鵜、減圧下に
濃縮すると粗酸アジド（IX）が得られた。酸アジド（I
X）の塩化メチレン（200ml）中の溶液を、２つの空冷コ
ンデンサーを備え220〜240°に加熱したフェニルエーテ
ルを入れた大型三口丸底フラスコに注意深く滴加した。
添加が終ると反応混合物を１時間加熱し、クーゲルロー
ル蒸留（170〜180°/0.1トル）によりフェニルエーテル
を除去した。蒸留がまの内容物をベンゼンから再結晶す
ると３−メチル２−（1H）ピリドン（VIII）61.2g（33
％）が白色結晶として得られた。
実施例１に示した手順を用い、３−メチル−２−（1H）
−ピリドン（VIII）を塩化ホスホリル中で還流し、次に
仕上げると２−クロロ−３−メチルピリジン（VI）が17
％収率で得られた。
−ピリドン（VIII）を塩化ホスホリル中で還流し、次に
仕上げると２−クロロ−３−メチルピリジン（VI）が17
％収率で得られた。
さらに実施例１の手順を用いて密閉ボンベ中で２−クロ
ロ−３−メチルピリジンとピペラジンとを反応させると
所望のIIIc生成物が50％収率で得られた。
ロ−３−メチルピリジンとピペラジンとを反応させると
所望のIIIc生成物が50％収率で得られた。
実施例３ ２−（１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサア
ルデヒド ２−クロロ−３−シアノピリジン（VII;2.0g、0.01モ
ル）の塩化メチレン中の溶液をDIBAL−Ｈの塩化メチレ
ン（0.03モル、33ml）中の1M溶液を−78°で滴下した。
溶液は添加中に無色から明黄橙色に変り、−78℃でかく
はんを３時間続けた。混合物に3N−HCl（75ml）を加え
ると反応物は速やかに−10°に上った。添加速度は反応
温度が０°以下に維持されるように調整した。溶液に10
％水酸化ナトリウム溶液を滴加すると明黄色エマルジョ
ンが形成され、それをグラスフィルターに通して濾過し
た。捕集したアルミニウム塩を塩化メチレンで完全に洗
浄し、濾過し、濾液を乾燥（MgSO4）した。有機溶液を
減圧下に濃縮すると黄色固体が得られそれをクーゲルロ
ール蒸留（60°/0.4トル）により精製すると２−クロロ
−３−ピリジンカルボキサアルデヒド（VI）0.46g（33
％）が白色固体、mp.48°、として得られた。
ルデヒド ２−クロロ−３−シアノピリジン（VII;2.0g、0.01モ
ル）の塩化メチレン中の溶液をDIBAL−Ｈの塩化メチレ
ン（0.03モル、33ml）中の1M溶液を−78°で滴下した。
溶液は添加中に無色から明黄橙色に変り、−78℃でかく
はんを３時間続けた。混合物に3N−HCl（75ml）を加え
ると反応物は速やかに−10°に上った。添加速度は反応
温度が０°以下に維持されるように調整した。溶液に10
％水酸化ナトリウム溶液を滴加すると明黄色エマルジョ
ンが形成され、それをグラスフィルターに通して濾過し
た。捕集したアルミニウム塩を塩化メチレンで完全に洗
浄し、濾過し、濾液を乾燥（MgSO4）した。有機溶液を
減圧下に濃縮すると黄色固体が得られそれをクーゲルロ
ール蒸留（60°/0.4トル）により精製すると２−クロロ
−３−ピリジンカルボキサアルデヒド（VI）0.46g（33
％）が白色固体、mp.48°、として得られた。
２−クロロ−３−ピリジンカルボキサアルデヒド（VI;
6.4g、0.05モル）とピペラジン（19.4g、0.23モル）と
の溶液をイソプロパノール（250ml）中で５時間還流し
た。反応混合物を減圧下にシロップ状物質に濃縮し、そ
れを塩化メチレンと水との間に分配した。有機相を分離
し、水（３×500ml）で洗浄し、乾燥（mpSO4）し、濾過
し、減圧下にシロップ状物質に濃縮し、それをフラッシ
ュクロマトグラフィー（10％メタノール−塩化メチレ
ン）にかけた。適当な画分を合せ、減圧下に濃縮し、エ
タノールに溶解し、エタノール性HC１当量を加えた。
粗塩酸塩を結晶化すると適当なIIIc中間体8.8g（87％）
が得られた。
6.4g、0.05モル）とピペラジン（19.4g、0.23モル）と
の溶液をイソプロパノール（250ml）中で５時間還流し
た。反応混合物を減圧下にシロップ状物質に濃縮し、そ
れを塩化メチレンと水との間に分配した。有機相を分離
し、水（３×500ml）で洗浄し、乾燥（mpSO4）し、濾過
し、減圧下にシロップ状物質に濃縮し、それをフラッシ
ュクロマトグラフィー（10％メタノール−塩化メチレ
ン）にかけた。適当な画分を合せ、減圧下に濃縮し、エ
タノールに溶解し、エタノール性HC１当量を加えた。
粗塩酸塩を結晶化すると適当なIIIc中間体8.8g（87％）
が得られた。
実施例４ １−（３−メトキシ−２−ピリジニル）ピペラジン ナトリウム（3.2g、0.14モル）のメタノール（40ml）中
の溶液に２−クロロ−３−ピリジノール（VII;18g、0.1
4モル）を加えて0.5時間還流した。乾燥ジメチルスルホ
キシドを反応混合物が透明になるまで滴加し、溶液を減
圧下に濃縮した。捕集した泡状物質をジメチルスルホキ
シド（50ml）に溶解し、ヨードメタン（19.9g、0.14モ
ル）とともに反応させると室温で沈殿が生じた。沈殿を
濾過により捕集しクーゲルロール蒸留（68°/0.5トル）
にかけると白色結晶（28.5g）が得られた。固体をエー
テルと水との間に分配し、有機相を分離し、乾燥（Na2S
O4）し、濾過し、減圧下に濃縮すると白色結晶性２−ク
ロロ−３−メトキシピリジン（VI）4.3g（21％）が得ら
れた。
の溶液に２−クロロ−３−ピリジノール（VII;18g、0.1
4モル）を加えて0.5時間還流した。乾燥ジメチルスルホ
キシドを反応混合物が透明になるまで滴加し、溶液を減
圧下に濃縮した。捕集した泡状物質をジメチルスルホキ
シド（50ml）に溶解し、ヨードメタン（19.9g、0.14モ
ル）とともに反応させると室温で沈殿が生じた。沈殿を
濾過により捕集しクーゲルロール蒸留（68°/0.5トル）
にかけると白色結晶（28.5g）が得られた。固体をエー
テルと水との間に分配し、有機相を分離し、乾燥（Na2S
O4）し、濾過し、減圧下に濃縮すると白色結晶性２−ク
ロロ−３−メトキシピリジン（VI）4.3g（21％）が得ら
れた。
２−クロロ−３−メトキシピリジン（VI）を実施例３の
手順に従い還流イソプロパノール溶媒中でピペラジンと
反応させ、次いで同様に処理すると所望のIIIc中間体が
得られる。
手順に従い還流イソプロパノール溶媒中でピペラジンと
反応させ、次いで同様に処理すると所望のIIIc中間体が
得られる。
実施例５ ２−（１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボン酸メ
チル 水酸化カリウム（22.6g、0.4モル）、エタノール（45.3
ml）および水（36ml）のかくはん溶液に、エーテル（20
4ml）中のＮ−メチルＮ−ニトロソ−ｐ−トルエンスル
ホンアミド〔22.6g、0.1モル；アルドリッチ社製（Aldr
ich）〕を65°で加えた。溶液の添加速度はエーテルジ
アゾメタン溶液の蒸留の速度により調整した。全磨きガ
ラス表面をもつジアゾメタン発生キットを用いてエタノ
ールジアゾメタン溶液を蒸留し、それをタンデムに連結
し、第１を０°に、第２を−78°に冷却した２つの捕集
容器に受けた。ジアゾメタン溶液を合せ、２−クロロニ
コチン酸（4.7g、0.03モル）のメタノール中の溶液を−
15°で滴下した。反応混合物を−15°で４時間維持し、
次いで徐々に室温に平衡させた。溶液を減圧下に黄色固
体に濃縮し、水性炭酸ナトリウムと塩化メチレンとの間
に分配し、有機層に分離し、乾燥（MgSO4）し、減圧下
に濃縮すると２−クロロニコチン酸メチル（VI）5.2g
（約100％）が次に示すピペラジンとの反応に適する粗
油状物質として得られた。
チル 水酸化カリウム（22.6g、0.4モル）、エタノール（45.3
ml）および水（36ml）のかくはん溶液に、エーテル（20
4ml）中のＮ−メチルＮ−ニトロソ−ｐ−トルエンスル
ホンアミド〔22.6g、0.1モル；アルドリッチ社製（Aldr
ich）〕を65°で加えた。溶液の添加速度はエーテルジ
アゾメタン溶液の蒸留の速度により調整した。全磨きガ
ラス表面をもつジアゾメタン発生キットを用いてエタノ
ールジアゾメタン溶液を蒸留し、それをタンデムに連結
し、第１を０°に、第２を−78°に冷却した２つの捕集
容器に受けた。ジアゾメタン溶液を合せ、２−クロロニ
コチン酸（4.7g、0.03モル）のメタノール中の溶液を−
15°で滴下した。反応混合物を−15°で４時間維持し、
次いで徐々に室温に平衡させた。溶液を減圧下に黄色固
体に濃縮し、水性炭酸ナトリウムと塩化メチレンとの間
に分配し、有機層に分離し、乾燥（MgSO4）し、減圧下
に濃縮すると２−クロロニコチン酸メチル（VI）5.2g
（約100％）が次に示すピペラジンとの反応に適する粗
油状物質として得られた。
２−クロロニコチン酸メチル（VI、3.8g、0.02モル）と
ピペラジン（9.7g、0.11モル）との混合物をイソプロパ
ノール中で24時間還流した。溶液を減圧下に濃縮し、ジ
クロロメタンと水との間に分配し、有機相を分離して乾
燥（MgSO4）し、減圧下に金色油状物質に濃縮した。こ
の油状物質をフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2−
10％MeOH−１％NH4OH）にかけ、適切な部分を合せて減
圧下に濃縮すると純IIIc生成物が金色油状物質（1.7g、
35％）として得られた。NMRおよびIRスペクトルデータ
が帰属構造を支持した。
ピペラジン（9.7g、0.11モル）との混合物をイソプロパ
ノール中で24時間還流した。溶液を減圧下に濃縮し、ジ
クロロメタンと水との間に分配し、有機相を分離して乾
燥（MgSO4）し、減圧下に金色油状物質に濃縮した。こ
の油状物質をフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2−
10％MeOH−１％NH4OH）にかけ、適切な部分を合せて減
圧下に濃縮すると純IIIc生成物が金色油状物質（1.7g、
35％）として得られた。NMRおよびIRスペクトルデータ
が帰属構造を支持した。
実施例６ １−（３−ニトロ−２−ピリジニル）ピペラジン ２−クロロ−３−ニトロピリジン（VI;2.5g、0.015モル
（とピペラジン（6.5g、0.075モル）との混合物をイソ
プロパノール（100ml）中で室温で30分間かくはんし
た。溶液を減圧下に濃縮し、ジクロロメタンと水との間
に分配し、有機層を分離し、乾燥（MgSO4）し、減圧下
に橙色油状物質に濃縮した。油状物質を最少量のイソプ
ロパノールに溶解し、それを冷却して濾過すると黄色固
体IIIc生成物（3.1g、96.5％）、mp.82〜85℃、が得ら
れた。
（とピペラジン（6.5g、0.075モル）との混合物をイソ
プロパノール（100ml）中で室温で30分間かくはんし
た。溶液を減圧下に濃縮し、ジクロロメタンと水との間
に分配し、有機層を分離し、乾燥（MgSO4）し、減圧下
に橙色油状物質に濃縮した。油状物質を最少量のイソプ
ロパノールに溶解し、それを冷却して濾過すると黄色固
体IIIc生成物（3.1g、96.5％）、mp.82〜85℃、が得ら
れた。
元素分析 計算値（C9H12N4O2）:C,51.91;H,5.80;N,26.
90. 測定値;C,52.21;H,5.83;N,26.95. 実施例７ １−〔３−（５−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−
２−イル）−２−ピリジニル）ピペラジン この中間体化合物は２−クロロ−３−（５−メチル−1,
3,4−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン〔ジャー
ナル・オブ・ヘテロシクリック・ケミストリー（J.Hete
rocyclic Chemistry）、17、425（1980）〕とピペラジ
ンとから実施例６の手順を用いて合成した。
90. 測定値;C,52.21;H,5.83;N,26.95. 実施例７ １−〔３−（５−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−
２−イル）−２−ピリジニル）ピペラジン この中間体化合物は２−クロロ−３−（５−メチル−1,
3,4−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン〔ジャー
ナル・オブ・ヘテロシクリック・ケミストリー（J.Hete
rocyclic Chemistry）、17、425（1980）〕とピペラジ
ンとから実施例６の手順を用いて合成した。
適当な出発物質を選び、前記実施例に示した適当な手順
を用いることにより他の必要なIIIc中間体を化学合成当
業者が容易に入手できる。
を用いることにより他の必要なIIIc中間体を化学合成当
業者が容易に入手できる。
式Iの生成物の合成 式Iに化合物に対する前記合成法が適当に記載され、ま
た参照により加入した前記特許に適当に例示される。便
宜上、好ましい方法（方法Ｃ）を用いる一般手順及び若
干の特定例が示される。
た参照により加入した前記特許に適当に例示される。便
宜上、好ましい方法（方法Ｃ）を用いる一般手順及び若
干の特定例が示される。
実施例８ Ｎ−〔４−〔４−（３−置換−２−ピリジニル）−１−
ピペラジニル〕ブチル〕−環状イミノ誘導体（一般法） 次の試験条件は式Iの化合物の合成に用いる一般手順を
表わす。適当なＮ−（４−ブロモブチル）−環状イミノ
化合物（例えば５−スピロシクロペンチル−2,4−チア
ゾリジンジオン、８−アザスピロ〔4.5〕デカン−7,9−
ジオン、4,4−ジアルキル−2,6−ピペリジンジオン、ま
たはＮ−モルホリン−2,6−ジオン、すべて４−ブロモ
ブチル鎖が結合している;1当量）、１−（３−置換−２
−ピリジニル）ピペラジン誘導体（IIIc;1当量）、およ
び炭酸カリウム（２〜３当量）の混合物をアセトニトリ
ル中で変数時間（４〜24時間）還流した。反応混合物を
濾過し、減圧下に濃縮し、通常エタノール−クロロホル
ムの溶媒混合物中でフラッシュクロマトグラフィーにか
けた。適当なクロマトグラフィー画分を減圧下に濃縮
し、有機溶媒に溶解し、エタノール性塩酸を加えると式
Iの化合物がそれらの塩酸塩として分離された。
ピペラジニル〕ブチル〕−環状イミノ誘導体（一般法） 次の試験条件は式Iの化合物の合成に用いる一般手順を
表わす。適当なＮ−（４−ブロモブチル）−環状イミノ
化合物（例えば５−スピロシクロペンチル−2,4−チア
ゾリジンジオン、８−アザスピロ〔4.5〕デカン−7,9−
ジオン、4,4−ジアルキル−2,6−ピペリジンジオン、ま
たはＮ−モルホリン−2,6−ジオン、すべて４−ブロモ
ブチル鎖が結合している;1当量）、１−（３−置換−２
−ピリジニル）ピペラジン誘導体（IIIc;1当量）、およ
び炭酸カリウム（２〜３当量）の混合物をアセトニトリ
ル中で変数時間（４〜24時間）還流した。反応混合物を
濾過し、減圧下に濃縮し、通常エタノール−クロロホル
ムの溶媒混合物中でフラッシュクロマトグラフィーにか
けた。適当なクロマトグラフィー画分を減圧下に濃縮
し、有機溶媒に溶解し、エタノール性塩酸を加えると式
Iの化合物がそれらの塩酸塩として分離された。
実施例９ ２−〔４−〔４−（３−ニトロ−２−ピリジニル）−１
−ピペラジニル〕ブチル〕−１−チア−３−アザスピロ
〔4,4〕ノナン−2,4−ジオン ３−（４−ブロモブチル）−５−スピロシクロペンチル
−2,4−チアゾリジンジオン（IIc;5.5g、0.018モル）、
１−（３−ニトロ−２−ピリジニル）ピペラジン（III
c、実施例６で製造;3.75g、0.018モル）および炭酸カリ
ウム（4.9g、0.036モル）の混合物をアセトニトリル（3
00ml）中で24時間還流した。溶解を濾過し、減圧下に濃
縮し、フラッシュクロマトグラフィー（CHCl3−４％EtO
H）にかけると橙色油状物質5g（64％）が得られた。こ
の油状物質の冷却したアセトニトリル溶液にエタノール
性塩酸を加えると黄色二塩酸塩、mp.190〜194℃、が得
られた。
−ピペラジニル〕ブチル〕−１−チア−３−アザスピロ
〔4,4〕ノナン−2,4−ジオン ３−（４−ブロモブチル）−５−スピロシクロペンチル
−2,4−チアゾリジンジオン（IIc;5.5g、0.018モル）、
１−（３−ニトロ−２−ピリジニル）ピペラジン（III
c、実施例６で製造;3.75g、0.018モル）および炭酸カリ
ウム（4.9g、0.036モル）の混合物をアセトニトリル（3
00ml）中で24時間還流した。溶解を濾過し、減圧下に濃
縮し、フラッシュクロマトグラフィー（CHCl3−４％EtO
H）にかけると橙色油状物質5g（64％）が得られた。こ
の油状物質の冷却したアセトニトリル溶液にエタノール
性塩酸を加えると黄色二塩酸塩、mp.190〜194℃、が得
られた。
元素分析：計算値（C20H27N5O4S・2HCl）： C,47.44;H,5.77;N,13.83.測定値： C,47.69;H,5.69;N,14.19. NMR（DMSO−d6）:1.75（8,m）;2.23（4,m）;3.11（4,
m）;3.59（8,m）;7.06（1,dd,4.2,8.0Hz）;8.36（1,dd,
1.4,8.0Hz）;8.49（1,dd,1.4,4.2Hz）;11.85（1,bs）;1
1.90（1,bs）． IR（KBr）:945,1340,1440,1535,1595,1635,1675,1740,2
430,2950. 実施例10 ２−〔４−〔４−（2,4−ジオキソ−１−チア−３−ア
ザスピロ〔4.4〕ノナン−３−イル）ブチル〕−１−ピ
ペラジニル〕ピリジン−３−カルボキサアルデヒド塩酸
塩 ３−（４−ブロモブチル）−５−スピロシクロペンチル
−2,4−チアゾリジンジオン（IIc;5.5g、0.018モル）、
２−（１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサア
ルデヒド（IIIc、実施例３で製造;3.4g、0.018モル）お
よび炭酸カリウム（4.9g、0.036モル）の混合物をアセ
トニトリル（100ml）中で24時間還流した。溶液を濾過
し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー
（CH2Cl2−５％MeOH）にかけると褐色油状物質が得られ
た。褐色油状物質を熱アセトニトリルに溶解し、エタノ
ール性塩酸とともに加熱し、冷却、濾過後に白色固体
（2.8g、3.7％）mp.187〜189℃、が得られた。
m）;3.59（8,m）;7.06（1,dd,4.2,8.0Hz）;8.36（1,dd,
1.4,8.0Hz）;8.49（1,dd,1.4,4.2Hz）;11.85（1,bs）;1
1.90（1,bs）． IR（KBr）:945,1340,1440,1535,1595,1635,1675,1740,2
430,2950. 実施例10 ２−〔４−〔４−（2,4−ジオキソ−１−チア−３−ア
ザスピロ〔4.4〕ノナン−３−イル）ブチル〕−１−ピ
ペラジニル〕ピリジン−３−カルボキサアルデヒド塩酸
塩 ３−（４−ブロモブチル）−５−スピロシクロペンチル
−2,4−チアゾリジンジオン（IIc;5.5g、0.018モル）、
２−（１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサア
ルデヒド（IIIc、実施例３で製造;3.4g、0.018モル）お
よび炭酸カリウム（4.9g、0.036モル）の混合物をアセ
トニトリル（100ml）中で24時間還流した。溶液を濾過
し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー
（CH2Cl2−５％MeOH）にかけると褐色油状物質が得られ
た。褐色油状物質を熱アセトニトリルに溶解し、エタノ
ール性塩酸とともに加熱し、冷却、濾過後に白色固体
（2.8g、3.7％）mp.187〜189℃、が得られた。
元素分析：計算値（C21H28N4O3S・HCl）： C,55.68;H,6.45;N,12.37.測定値： C,55.96;H,6.55;N,12.43. NMR（CDCl3）:2.04（2,m）;3.35（6,m）;3.69（2,t、6.
7Hz）;3.95（4,m）;7.06（1,dd,4.5,7.7Hz）;8.07（1,d
d,1.8,7.7Hz）;8.41（1,dd,1.8,4.5Hz）;10.02（1,s）;
11.80（1,bs）． IR（KBr）:940,1350,1365,1390,1435,1580,1675,1745,2
590,2950. 実施例11 ２−〔４−〔４−（2,4−ジオキソ−１−チア−３−ア
ザスピロ〔4.4〕ノナン−３−イル）ブチル〕−１−ピ
ペラジニル〕ピリジン−３−カルボン酸メチル二塩酸塩 ３−（４−ブロモブチル）−５−スピロシクロペンチル
−2,4−チアゾリジンジオン（IIc;3.5g、0.011モル）、
２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボン酸メ
チル（IIIc、実施例５で製造;2.5g、0.011モル）および
炭酸カリウム3.1g（0.022モル）の混合物をアセトニト
リル（300ml）中で24時間還流した。溶液を濾過し、減
圧下に暗色粘性油状物質に濃縮し、それをフラッシュク
ロマトグラフィー（CHCl3−５％EtOH）にかけると金色
油状物質が得られた。油状物質を熱アセトニトリルに溶
解し、エタノール性塩酸を加えると塩酸塩（2.04g、40.
8％）、mp.195℃、が得られた。
7Hz）;3.95（4,m）;7.06（1,dd,4.5,7.7Hz）;8.07（1,d
d,1.8,7.7Hz）;8.41（1,dd,1.8,4.5Hz）;10.02（1,s）;
11.80（1,bs）． IR（KBr）:940,1350,1365,1390,1435,1580,1675,1745,2
590,2950. 実施例11 ２−〔４−〔４−（2,4−ジオキソ−１−チア−３−ア
ザスピロ〔4.4〕ノナン−３−イル）ブチル〕−１−ピ
ペラジニル〕ピリジン−３−カルボン酸メチル二塩酸塩 ３−（４−ブロモブチル）−５−スピロシクロペンチル
−2,4−チアゾリジンジオン（IIc;3.5g、0.011モル）、
２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボン酸メ
チル（IIIc、実施例５で製造;2.5g、0.011モル）および
炭酸カリウム3.1g（0.022モル）の混合物をアセトニト
リル（300ml）中で24時間還流した。溶液を濾過し、減
圧下に暗色粘性油状物質に濃縮し、それをフラッシュク
ロマトグラフィー（CHCl3−５％EtOH）にかけると金色
油状物質が得られた。油状物質を熱アセトニトリルに溶
解し、エタノール性塩酸を加えると塩酸塩（2.04g、40.
8％）、mp.195℃、が得られた。
元素分析：計算値（C22H30N4O4S・2HCl）： C,50.87;H,6.21;N,10.47.測定値： C,50.71;H,6.37;N,10.76. NMR（DMSO−d6）:1.76（8,m）;2.20（4,m）;3.10（4,
m）;3.55（6,m）;3.83（3,s）;3.90（2,m）;7.00（1,d
d,4.8,7.4Hz）;8.11（1,dd,1.6,7.4Hz）;8.16（2,bs）;
8.35（1,dd,1.6,4.8Hz）；（11.70（1,bs）． IR（KBr）:770,1270,1350,1600,1670,1725,2370,2950. これらの前記合成手順により製造された式Iの生成物の
若干の追加例が表２に示される。
m）;3.55（6,m）;3.83（3,s）;3.90（2,m）;7.00（1,d
d,4.8,7.4Hz）;8.11（1,dd,1.6,7.4Hz）;8.16（2,bs）;
8.35（1,dd,1.6,4.8Hz）；（11.70（1,bs）． IR（KBr）:770,1270,1350,1600,1670,1725,2370,2950. これらの前記合成手順により製造された式Iの生成物の
若干の追加例が表２に示される。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 Ｃ０７Ｄ 401/12 ２１９ 413/12 ２１３ 413/14 ２１３ 417/12 ２１３ (72)発明者 ジヨセフ ピー イエーヴイツク アメリカ合衆国 インデイアナ州 ニユー バーグ バーチ ドライブ 8366 (56)参考文献 特公 昭47−34715（ＪＰ，Ｂ１)
Claims (6)
- 【請求項１】式Ｉ の化合物およびその製剤に許容される酸付加塩 （式中、 R1は水素、低級（C1〜C4）アルキル、低級アルコキシ、
ホルミル、カルボアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、フェ
ニルおよび （式中、R7は低級アルキルである）から選ばれ、 R2は水素、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコ
キシから選ばれるが、R1とR2の両方が水素であることは
できない、 Ｚは、 （式中、R3およびR4は独立に低級アルキルから選ばれ、
R5およびR6は独立に水素、低級アルキル、またはフェニ
ルから選ばれ、Ａは酸素または硫黄原子である） から選ばれる）。 - 【請求項２】製剤担体と式Ｉ の化合物またはその製剤に許容される酸付加塩 （式中、 R1は水素、低級（C1〜C4）アルキル、低級アルコキシ、
ホルミル、カルボアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、フェ
ニルおよび （式中、R7は低級アルキルである）から選ばれ、 R2は水素、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコ
キシから選ばれるが、R1とR2の両方が水素であることは
できない、 Ｚは、 （式中、R3およびR4は独立に低級アルキルから選ばれ、
R5およびR6は独立に水素、低級アルキル、またはフェニ
ルから選ばれ、Ａは酸素または硫黄原子である） から選ばれる）約１〜500mgとを含み、哺乳動物患者に
対する全身性投与に適する投薬単位形態にある、哺乳動
物における望ましくない精神病状態を改善するための製
剤組成物。 - 【請求項３】式Ｉ、 〔式中、 R1は水素、低級（C1〜C4）アルキル、低級アルコキシ、
ホルミル、カルボアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、フェ
ニルおよび （式中、R7は低級アルキルである）から選ばれ、 R2は水素、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコ
キシから選ばれるが、R1とR2の両方が水素であることは
できない、 Ｚは、 （式中、R3およびR4は独立に低級アルキルから選ばれ、
R5およびR6は独立に水素、低級アルキル、またはフェニ
ルから選ばれ、Ａは酸素または硫黄原子である） から選ばれる〕 の化合物およびその製剤に許容される酸付加塩を製造す
る方法であって、 式II、 〔式中、 Ｚは前記のとおりであり、 ＷはＯ、NHまたはＮ−(CH2)4−Ｘ （式中、Ｘは適当な置換基例えばクロリド、ブロミド、
ヨージド、スルフェート、ホスフェート、トシラート、
メシラートなどである） であることができる〕 の中間体化合物と構造式III、 〔式中、R1およびR2は前記のとおりであり、ＹはＨ、H2
N−(CH2)4−、Ｘ−(CH2)4−または （たゞしＸは前記のとおりである）〕 の化合物とを反応させることを含み、 ＷがＯでありＹがH2N−(CH2)4−であるときに、反応
条件は縮合プロセスの条件であり、例えば反応物が乾燥
不活性反応媒体、例えばピリジンまたはキシレン、中で
還流される、 前記の製造方法。 - 【請求項４】式Ｉ、 〔式中、 R1は水素、低級（C1〜C4）アルキル、低級アルコキシ、
ホルミル、カルボアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、フェ
ニルおよび （式中、R7は低級アルキルである）から選ばれ、 R2は水素、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコ
キシから選ばれるが、R1とR2の両方が水素であることは
できない、 Ｚは、 （式中、R3およびR4は独立に低級アルキルから選ばれ、
R5およびR6は独立に水素、低級アルキル、またはフェニ
ルから選ばれ、Ａは酸素または硫黄原子である） から選ばれる〕 の化合物およびその製剤に許容される酸付加塩を製造す
る方法であって、 式II、 〔式中、 Ｚは前記のとおりであり、 ＷはＯ、NHまたはＮ−(CH2)4−Ｘ （式中、Ｘは適当な置換基例えばクロリド、ブロミド、
ヨージド、スルフェート、ホスフェート、トシラート、
メシラートなどである） であることができる〕 の中間体化合物と構造式III、 〔式中、R1およびR2は前記のとおりであり、ＹはＨ、H2
N−(CH2)4−、Ｘ−(CH2)4−または （たゞしＸは前記のとおりである）〕 の化合物とを反応させることを含み、 ＷがNHでありＹがＸ−(CH2)4−または であるときに、反応条件は第二アミンのアルキル化によ
る第三アミンの製造に適する条件であり、反応物が適当
な有機液体中で酸結合剤の存在下に約60〜150℃の温度
で加熱される、 前記の製造方法。 - 【請求項５】式Ｉ、 〔式中、 R1は水素、低級（C1〜C4）アルキル、低級アルコキシ、
ホルミル、カルボアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、フェ
ニルおよび （式中、R7は低級アルキルである）から選ばれ、 R2は水素、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコ
キシから選ばれるが、R1とR2の両方が水素であることは
できない、 Ｚは、 （式中、R3およびR4は独立に低級アルキルから選ばれ、
R5およびR6は独立に水素、低級アルキル、またはフェニ
ルから選ばれ、Ａは酸素または硫黄原子である） から選ばれる〕 の化合物およびその製剤に許容される酸付加塩を製造す
る方法であって、 式II、 〔式中、 Ｚは前記のとおりであり、 ＷはＯ、NHまたはＮ−(CH2)4−Ｘ （式中、Ｘは適当な置換基例えばクロリド、ブロミド、
ヨージド、スルフェート、ホスフェート、トシラート、
メシラートなどである） であることができる〕 の中間体化合物と構造式III、 〔式中、R1およびR2は前記のとおりであり、ＹはＨ、H2
N−(CH2)4−、Ｘ−(CH2)4−または （たゞしＸは前記のとおりである）〕 の化合物とを反応させることを含み、 ＷがＮ−(CH2)4−ＸでありＹがＨであるときに、反応条
件は第二アミンのアルキル化による第三アミンの製造に
適する条件である、 前記の製造方法。 - 【請求項６】式 〔式中、 Ｚは （式中、R3およびR4は独立に１〜４個の炭素原子の低級
アルキルであり、R5およびR6は独立に水素、１〜４個の
炭素原子の低級アルキルまたはフェニルから選ばれ、Ａ
は酸素または硫黄原子である） R1は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ホルミル、
カルボアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、フェニルまたは （式中、R7は低級アルキルである）の中から選ばれ、 R2は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシの
中から選ばれるが、しかしR1とR2の両方が水素であるこ
とはできない〕 の化合物を製造する方法であって、 式、 （式中、Ｚは前記のとおりである） の化合物と式、 （式中、R1およびR2は前記のとおりであり、Ｘは置換基
例えばクロリド、ブロミド、ヨージド、スルフェート、
ホスフェート、トシラート、メシラートなどである） の化合物とを適当な有機溶媒および酸結合剤の存在下に
反応させることを含む前記の製造方法。
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