DE3601143C2 - Cyclische Imidderivate von 2-(4-Butylpiperazin-1-yl)-pyridinen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel - Google Patents

Cyclische Imidderivate von 2-(4-Butylpiperazin-1-yl)-pyridinen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel

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Description

Die Erfindung betrifft cyclische Imidderivate von 2-(4-Butylpiperazinyl-1-yl)-pyridinen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel.
Auf dem hier in Rede stehenden Gebiet sind während der letzten 10 Jahre zahlreiche Veröffentlichungen erschienen. Bei dem relevanteren Stand der Technik handelt es sich um Verbindungen der allgemeinen Formel (1)
worin Alk eine Alkylenkette bedeutet, welche den Piperazinring und die cyclische Imidgruppe verbindet. B ist ein heterocyclischer Ring, der gewünschtenfalls substituiert ist.
In den US-PSen 37 17 634 und 39 07 801 (DE-A-20 57 845) sowie in J. Med. Chem., 15, 447-479 (1972) sind verschiedene Azaspiro[4.5]decandion- Verbindungen mit psychotropen Eigenschaften beschrieben, bei denen B verschiedene Heterocyclen, beispielsweise Pyridin, Pyrimidin oder Triazin, bedeutet, die gewünschtenfalls substituiert sein können. Bei dem Rest R handelt es sich unter anderem insbesondere um eine Gruppe der Formel:
worin einer der Reste W und Y für CH und der andere für Stickstoff steht, R¹ und R² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Niedrig(C₁-C₆)alkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeuten. B kann jedoch nicht eine in 3-Stellung substituierte Pyridin-2-yleinheit darstellen.
In den US-PSen 43 05 944 und 43 61 565 (DE-A-31 35 523) sind Azaspiro[4.5]decandione und Dialkylglutarimide mit tranquilisierender Wirkung beschrieben, bei denen B eine 3-Cyanopyridin-2-yl- einheit (US-PS 43 05 944) oder einen 3-Cyanopyridin-2-yl- ring mit einem Halogenatom oder einer Trifluormethylgruppe als zweiten Substituenten am Pyridinring (US-PS 43 61 565) bedeutet. Alle diese Verbindungen enthalten an der Pyridinringeinheit einen Cyanosubstituenten in 3-Stellung.
In den US-PSen 43 67 335 und 44 56 756 (DE-A-32 28 992 und DE-A-32 28 990) sind Thiazolidindione und Spirothiazolidindione offenbart, bei denen B einen 2-Pyridinrest bedeutet, welcher entweder unsubstituiert ist oder einen Cyanosubstituenten aufweist.
Von diesen Verbindungen ist eine bevorzugt, die als MJ 13 980 bekannt ist und die nachstehende Formel (2) besitzt:
Es hat sich jedoch bei den klinischen Untersuchungen herausgestellt, daß mit dieser Verbindung toxikologische Probleme auftreten. So wurde insbesondere festgestellt, daß bei einer chronischen Verabreichung von MJ 13 980 adrenale hypertrophe Veränderungen eintreten. Betrachtet man die Molekülstruktur von MJ 13 980, dann könnte man vermuten, daß die Cyanopyridineinheit als Pharmacophor wirkt, der für den unerwünschten toxikologischen Effekt verantwortlich ist.
Die oben diskutierten bekannten Verbindungen sind zwar mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwandt, sie unterscheiden sich jedoch sowohl strukturell als auch pharmakologisch von den erfindungsgemäßen Verbindungen. Für die Verbindungen des Standes der Technik ist wesentlich, daß der Rest B entweder unsubstituiert ist oder eine Cyanogruppe trägt, die sich gewöhnlich in der 3-Stellung befindet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hingegen weise keine Cyanogruppe auf.
Gegenstand der Erfindung sind somit cyclische Imidderivate von 2-(4-Butylpiperazin-1-yl)-pyridinen der allgemeinen Formel I
worin
R¹ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-Alkylgruppe, eine C₁-C₄- Alkoxygruppe, eine Formylgruppe, eine Carb-C₁-C₄-Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Phenylgruppe oder eine Gruppe
bedeutet,
worin R⁷ eine Niedrigalkylgruppe darstellt;
R² ein Wasserstoff, ein Halogenatom, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder eine C₁-C₄-Alkoxygruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß nicht beide reste R¹ und R² ein Wasserstoffatom bedeuten können,
sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
Der Ausdruck "C₁-C₄-Alkyl" bezeichnet sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenwasserstoffreste. Bei diesen Resten handelt es sich beispielsweise um eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, 1-Butyl-, 1-Methylpropyl- oder 2-Methylpropylgruppe.
Der Ausdruck "C₁-C₄-Alkoxy" bezeichnet eine wie oben definierte C₁-C₄-Alkylgruppe, die über ein Sauerstoffatom an den Grundkörper gebunden ist. Entsprechendes gilt für "Carb-C₁-C₄-alkoxy".
Vorzugsweise bedeutet R² ein Wasserstoffatom und R¹ besitzt die zuvor aufgeführten Bedeutungen, kann jedoch nicht für ein Wasserstoffatom stehen. Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind solche, worin R¹ eine Formyl-, Carbalkoxy- oder Nitrogruppe bedeutet; und R² ein Wasserstoffatom bzw. eine C₁-C₄-Alkyl- oder C₁-C₄-Alkoxygruppe darstellt.
Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze handelt es sich um solche, bei denen das Anion nicht signifikant zur Toxizität bzw. zur pharmakologischen Aktivität des Salzes beiträgt. Diese Salze stellen somit pharmakologische Äquivalente der Basen der Formel I dar. Bei der medizinischen Anwendung setzt man vorzugsweise diese Salze ein. Sie besitzen in einigen Fällen physikalische Eigenschaften, aufgrund derer sie für die Herstellung pharmazeutischer Formulierungen besser geeignet sind. Zu diesen Eigenschaften zählen die Löslichkeit, das Fehlen von Hygroskopizität, die Komprimierbarkeit bei der Tablettenherstellung und die Kompatibilität mit anderen Bestandteilen, mit denen der Wirkstoff zusammen für pharmazeutische Zwecke eingesetzt wird. Die Salze stellt man auf übliche Weise durch Vermischen einer Base der allgemeinen Formel I mit einer ausgewählten Säure her.
Vorzugsweise bringt man Lösungen der Bestandteile in Kontakt, wobei man einen Überschuß eines üblicherweise eingesetzten inerten Lösungsmittels verwendet. Zu diesen Lösungsmitteln zählen Wasser, Ether, Benzol, Ethanol, Ethylacetat und Acetonitril. Die Salze können auch nach jeder beliebigen anderen Standardmethode hergestellt werden, die in der Literatur beschrieben ist. Als organische Säuren kann man beispielsweise Carbonsäuren einsetzen, wozu Maleinsäure, Essigsäure, Weinsäure, Propionsäure, Fumarsäure, Isethionsäure, Bernsteinsäure, Pamosäure, Cyclaminsäure und Pivalinsäure zählen. Nützliche anorganische Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie HCl, HBr, HI; Schwefelsäuren und Phosphorsäure.
Erfindungsgemäß sind auch alle Stereoisomere umfaßt, die entstehen können, falls Z für eine Gruppe (b) oder (c) steht. Die Auftrennung in die einzelnen Stereoisomere kann nach verschiedenen Verfahren durchgeführt werden, die dem Fachmann gut bekannt sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützliche pharmakologische Wirkstoffe mit psychotropen Eigenschaften. Sie wirken in nicht-toxischen Dosen selektiv auf das Zentralnervensystem und sind als Neuroleptika (antipsychotische Mittel) von besonderem Interesse. Wie auch bei anderen bekannten Antipsychotika rufen die Verbindungen der allgemeinen Formel I ein bestimmtes Ansprechen hervor, wenn sie in in vivo- und in in vitro-pharmakologischen Tests untersucht werden, von denen man weiß, daß die damit erzielten Ergebnisse Rückschlüsse darüber zulassen, ob die getesteten Verbindungen Symptome einer akuten oder chonische Psychose beim Menschen lindern können.
Zur Beurteilung der psychotropen Aktivität und Spezifizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde die bekannte in vitro-Rezeptorbindungs-Methodologie für das Zentralnervensystem eingesetzt. Von bestimmten Verbindungen (diese werden im allgemeinen als Liganden bezeichnet) konnte gezeigt werden, daß sie sich vorzugsweise an Stellen mit spezifisch hoher Affinität im Hirngewebe binden, welche für die psychotrope Wirksamkeit und das mögliche Auftreten von Nebenwirkungen eine Rolle spielen. Die Inhibierung der Bindung eines radioaktiv markierten Liganden an derartige spezifische Stellen hoher Affinität betrachtet man als Maßstab für die Fähigkeit einer Verbindung, die entsprechende Funktion des Zentralnervensystems zu beeinflussen oder in vivo-Nebenwirkungen zu verursachen. Dieses Prinzip wird in einem Test eingesetzt, mit dem die Inhibierung der [³H]Spiperonbindung gemessen wird, welche eine signifikante Dopamin-Rezeptorbindungsaktivität anzeigt (man vgl. Burt, et al., Molecular Pharmacology, 12, 800 (1976); Science, 196, 326 (1977); Creese, et al., Science, 192, 481 (1976)).
Die nachfolgend erwähnten in vivo-Testsysteme sind übliche Testverfahren, die zur Klassifizierung eines psychotropen Mittels herangezogen werden. Anhand dieser Tests kann ein psychotropes Mittel von einem nicht-spezifischen CNS-Depressivum (CNS=Zentralnervensystem) unterschieden werden. Mit diesen Tests können auch mögliche Nebenwirkungen, beispielsweise kataleptische Aktivität, festgestellt werden.
Tabelle I Zur Bewertung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I eingesetzte in vivo-Tests
  • 1. Ansprechen des bedingten Fluchtreflexes (CAR):
    Fähigkeit eines Arzneimittels, tranquilisierend zu wirken. Dies wird bestimmt durch die durch das Arzneimittel hervorgerufene Unterdrückung des Ansprechens des bedingten Fluchtreflexes auf einen elektrischen Schock bei trainierten Ratten, die fasten mußten.
    Literaturstelle: Albert Pharmacologist, 4, 152 (1962);
    Wu, et al, J. Med. Chem., 12,
    876-881 (1969).
  • 2. Inhibierung der durch Apomorphin-induzierten (APO) Stereotypie:
    Bewertung einer Blockade der dopaminergen Aktivität bei Ratten, bestimmt durch Unterdrückung des durch den Dopamin-Agonisten "Apomorphin" verursachten Verhaltenssyndroms.
    Literaturstelle: Janssen et al, Arzneimittel Forsch., 17, 841 (1966).
  • 3. Katalepsie:
    Anhand einer durch ein Arzneimittel induzierten Katalepsie bei Ratten kann man Vorhersagen über mögliche extrapyramidale Symptome (EPS) beim Menschen treffen.
    Literaturstelle: Costall et al, Psychopharmacologia, 34, 233-241 (1974);
    Berkson J. Amer. Statist. Assoc., 48, 565-599 (1953).
  • 4. Katalepsie-Umkehr:
    Fähigkeit eines Arzneimittels, die durch ein Neuroleptikum induzierte Katalepsie bei Ratten umzukehren.
Gemäß dem pharmakologischen Profil, das mit Hilfe der oben genannten Tests aufgestellt wurde, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I ein vielversprechendes antipsychotisches Potential, da sie in den "CAR"-Tests verhältnismäßig wirksam sind. Sie besitzen ED₅₀-Werte <100 mg/kg Körpergewicht und IC₅₀-Werte <1000 nanomol in dem Test auf die [³H]Spiperon-Dopamin-Rezeptorbindung. Dabei wurden die in der nachfolgenden Tabelle 1 zusammengestellten Ergebnisse erhalten:
Eine Aktivität in dem "CAR"-Test und dem Spiperontest wird als Voraussage dafür gewertet, daß diese Verbindungen beim Menschen antipsychotisch wirksam sind. Hinsichtlich der selektiven antipsychotischen Aktivität zeigen die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen eine signifikante Aktivität hinsichtlich der Dopamin-Rezeptorbindung und drücken die Werte beim "CAR"-Test bei der Ratte unter die kataleptischen Dosen. Was die Neigung zu Nebenwirkungen anbelangt, so sind die erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich der Erzeugung einer Katalepsie verhältnismäßig inaktiv. Noch signifikanter ist, daß die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen die Fähigkeit besitzen, die neuroleptisch induzierte Katalespie bei ED₅₀-Werten < 20 mg/kg (oral verabreicht) umzukehren. Die Signifikanz dieser Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Induzierung von Katalepsie und die Umkehrung wird noch besser deutlich, wenn man berücksichtigt, daß antipsychotische Wirkstoffe als Klasse dafür bekannt sind, Sedierung und extrapyramidale Reaktionen hervorzurufen. Bei diesen extrapyramidalen Reaktionen handelt es sich um akute Torsionsdystonie, Akathisie, Parkinsonismus, tardive Dyskinesie und autonome Effekte des Nervensystems.
Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen psychotrope Eigenschaften besitzen, aufgrund derer sie insbesondere als neuroleptische (antipsychotische) Wirkstoffe Verwendung finden können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit dafür eingesetzt werden, einen psychotischen Zustand bei einem Säugetier (Mensch und Tier) zu lindern, das einer solchen Behandlung bedarf. Dazu verabreicht man eine wirksame Dosis einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon symmetrisch an ein derartiges Säugetier.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I verabreicht man auf dieselbe Weise und gemäß demselben Dosierungsschema wie bei der Vergleichsverbindung Clozapin, man vgl.: The Merck Index, 10. Auflage (1983), Seite 344 und die dort angeführten Literaturstellen. Obwohl die Dosierung und das Dosierungsschema in jedem Fall sorgfältig gewählt werden müssen, wobei das Alter, das Gewicht und der Zustand des Empfängers, der Verabreichungsweg und die Art und Schwere der Krankheit von dem therapierenden Arzt gemäß seinem Fachwissen berücksichtigt werden müssen, beträgt die tägliche Dosis etwa 0,05 bis etwa 10 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 2 m/kg, wenn parenteral verabreicht wird, und von 1 bis etwa 50 mg/kg, vorzugsweise von 2 bis 30 mg/kg, wenn oral verabreicht wird. In einigen Fällen kann ein ausreichender therapeutischer Effekt bei niedrigeren Dosen erreicht werden. In anderen Fällen sind jedoch größere Dosen erforderlich. Unter einer systematischen Verabreichung wird im Rahmen der vorliegenden Ausführungen eine orale, rektale und parenterale (i. e. intramuskulär, intravenös und subkutan) Verabreichung verstanden. Im allgemeinen wird zur Erzielung desselben Ergebnisses bei einer oralen Verabreichung, welche die bevorzugte Verabreichungsart darstellt, eine größere Wirkstoffmenge erforderlich sein, als bei einer parenteralen Verabreichung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht man vorzugsweise in einer solchen Menge, daß man einen wirksamen neuroleptischen (antipsychotischen) Effekt erzielt, ohne dabei jedoch schädliche Nebenwirkungen hervorzurufen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden für therapeutische Zwecke im allgemeinen als pharmazeutische Mittel verabreicht. Derartige pharmazeutische Mittel enthalten eine wirksame antipsychotische Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon und gegebenenfalls einen pharmazeutisch verträglichen Träger. Pharmazeutische Mittel zur Durchführung einer derartigen Behandlung enthalten z. B. 95 bis 0,5% mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung zusammen mit einem pharmazeutischen Träger. Der Träger umfaßt dabei ein oder mehrere feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungsadjuvantien, die nicht toxisch, inert und pharmazeutisch verträglich sind. Derartige pharmazeutische Mittel liegen vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten vor; d. h. sie stellen diskrete Einheiten dar, die voneinander getrennt sind und eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthalten. Die Wirkstoffmenge entspricht dabei einem Teil oder einem Vielfachen derjenen Dosis, von der berechnet wurde, daß sie zu dem gewünschten therapeutischen Ansprechen führt. Die Dosierungseinheiten können 1, 2, 3, 4 oder mehrere einzelne Dosen oder, in alternativer Weise, das ½-, ¹/₃- oder ¼-fache einer einzelne Dosis enthalten. Eine einzelne Dosis enthält vorzugsweise eine solche Menge, die nach Verabreichung bei einer Anwendung einer oder mehrerer Dosierungseinheiten gemäß dem vorbestimmten Dosierungsschema, gewöhnlich die gesamte Dosierung oder die Hälfte, ein Drittel oder Viertel davon, verabreicht 1-, 2-, 3- oder 4-mal pro Tag, den gewünschten therapeutischen Effekt herbeiführt. Es können aber auch andere therapeutische Wirkstoffe vorhanden sein. Pharmazeutische Mittel, die von etwa 1-500 mg des Wirkstoffes pro Dosiseinheit bereitstellen, sind bevorzugt. Sie werden üblicherweise als Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulver, wäßrige oder ölige Suspensionen, Sirupe, Elixiere und wäßrige Lösungen formuliert. Bevorzugt orale Mittel liegen in Form von Tabletten oder Kapseln vor und können übliche Träger, wie Bindemittel (z. B. Sirup, Acacia, Gelatine, Sorbit Traganth oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z. B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol oder Siliziumdioxid), disintegrierende Mittel (z. B. Stärke) und Befeuchtungsmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat) enthalten. Für parenterale Mittel werden Lösungen oder Suspensionen der Verbindungen der allgemeinen Formel I zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern eingesetzt, wie wäßrige Lösungen für die intravenöse Injektion oder ölige Suspensionen für die intramuskuläre Injektion. Derartige Mittel, welche die gewünschte Klarheit und Stabilität besitzen und für die parenterale Verwendung geeignet sind, erhält man, indem man 0,1% bis 10 Gew.-% des Wirkstoffs in Wasser oder einem Träger, der aus einem aliphatischen Polyalkohol, wie Glycerin, Propylenglykol und Polyethylenglykolen oder Mischungen davon besteht, löst. Die Polyethylenglykole bestehen aus einer Mischung nicht-flüchtiger, gewöhnlich flüssiger Polyethylenglykole, die sowohl in Wasser als auch in organischen Flüssigkeiten löslich sind und deren Molekulargewichte von 200-1500 betragen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z die erfindungsgemäßen divalenten Reste (a-e) bedeutet, erhält man nach Verfahren, bei denen die Piperazinyl- oder "Imid"-Zwischenverbindungen alkyliert werden. Diese Verfahren stellen analoge Verfahren zu denen dar, die in den oben genannten Patentschriften beschrieben sind, auf die hiermit bezug genommen wird. Diese Verfahren können zu einem Einheitsverfahren zusammengefaßt werden, das man zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I eingesetzt. Die Verfahren können auch variiert werden, um weitere erfindungsgemäß umfaßte Verbindungen herzustellen, welche jedoch nicht spezifisch offenbart sind. Nachstehend werden diese Verfahren beispielhaft erläutert.
Einheitsverfahren
In diesem Schema besitzen R¹, R² und Z die zuvor im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen. Das Symbol "W" kann für O, NH oder N-(CH₂)₄-X stehen. Das Symbol "Y" kann für
stehen. Zwischen W und Y besteht dabei folgende Beziehung:
Mit "X" ist eine geeignete Austrittsgruppe bezeichnet, wie Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Phosphat, Tosylat oder Mesylat.
Verfahren A
Verfahren B
Verfahren C (bevorzugt)
Die Kondensation gemäß Verfahren A führt man durch, indem man die Reaktanten in einem trockenen, inerten Reaktionsmedium, beispielsweise Pyridin oder Xylol, am Rückfluß erhitzt. Die Verfahren B und C führt man bei Reaktionsbedingungen durch, die zur Herstellung tertiärer Amine mittels Alkylierung sekundärer Amine geeignet sind. Man erhitzt die Reaktanten in einer geeigneten organischen Flüssigkeit auf eine Temperatur von etwa 60°C bis etwa 150°C in Gegenwart eines säurebindenden Agens (Säurefänger). Als organisches flüssiges Reaktionsmedium setzt man vorzugsweise Benzol, Dimethylformamid, Ethanol, Acetonitril, Toluol und n-Butylalkohol ein. Bei dem bevorzugten Säurefänger handelt es sich um Kaliumcarbonat. Man kann jedoch auch andere anorganische und tertiäre organische Basen einsetzen. Dazu zählen beispielsweise andere Alkali- und Erdalkalimetallcarbonate, -bicarbonate oder -hydride und tertiäre Amine. Alle drei Verfahren sind in den zuvor genannten Patentschriften ausführlich beschrieben, auf die hiermit bezug genommen wird. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen setzt man vorzugsweise das Verfahren C ein. Die erforderlichen Zwischenverbindungen IIc synthetisiert man nach Verfahren, die in den oben genannten Patentschriften erläutert sind.
Als Beispiel für eine Verfahrensvariante zur Herstellung derselben Verbindungen auf eine etwas unterschiedliche Weise kann man beispielsweise eine Umsetzung eines N-substituierten [4-(1-piperazinyl)-butyl]-cyclischen Imids (IV) mit einem geeigneten Pyridinsystem (V) nennen, wobei man ein Produkt der Formel I erhält:
Weiterhin kann man den Rest R¹ einer Verbindung der allgemeinen Formel I chemisch abändern (z. B. Überführung einer Formylgruppe in ein Oxim oder eine ähnliche Verbindung), wobei man eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I erhält.
Die als Zwischenverbindungen eingesetzten cyclischen Imide der Formeln II und IV sind in den oben genannten Patentschriften ausführlich beschrieben. Verschiedene Verbindungen der Formel II sind im Handel erhältlich. Die Pyridinylpiperazin-Zwischenverbindungen der Formel III sowie die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Pyridine sind entweder im Handel erhältlich oder in der chemischen Literatur beschrieben bzw. im Rahmen der vorliegenden Unterlagen näher erläutert. Die zur Herstellung der Zwischenverbindungen III eingesetzten Verfahren sind im Schema 1 näher illustriert.
Schema
Herstellung der Pyridin-Zwischenverbindungen
Wie im Schema 1 gezeigt, kann man die Pyridine (XI) durch Behandlung des N-Oxids (X) mit Wasserstoffperoxid in Essigsäureanhydrid in die entsprechenden 2(1H)-Pyridone (VIII) überführen. In einigen Fällen kann man die Pyridone (VIII) auch mittels eines elektrophilen Ring­ anschlusses eines alicyclischen Isocyanatprecursors bilden, den man durch die Curtius-Umlagerung des entsprechenden Säureazids (IX) enthält. Durch Behandlung der erhaltenen Pyridone mit Phosphoroxychlorid erhält man die entspre­ chenden 2-Chlorpyridine (VI). Diese Chlorpyridine kann man auch herstellen, indem an bei den Chlorpyridinen der Formel VII die Gruppe Y in geeigneter Weise modifi­ ziert, so daß man die gewünschte Gruppe R¹ erhält. Als Beispiele kann man nennen: Behandlung des Natriumsalzes von 2-Chlor-3-pyridonol (Y=OH) mit Jodmethan in DMSO bei Raumtemperatur; eine DIBAL-H-Reduktion von 2-Chlor-4- cyanopyridin (Y=CN) bei -70°C und anschließende Säure­ hydrolyse, wobei man das 2-Chlorpyridin-3-carboxaldehyd erhält; Veresterung von 2-Chlornikotinsäure (Y=COOH) unter Verwendung von Diazomethan zu einer Carbomethoxy- Zwischenverbindung VI.
Durch Umsetzung dieser substituierten 2-Chlorpyridine (VI) mit einem fünffachen Überschuß Piperazin entweder in am Rückfluß kochendem Isopropanol während verschieden langer Zeitabstände oder ohne Lösungsmittel in einem verschlossenen Gefäß während 24 h bei 120°C erhält man die Zwischenverbindungen IIIc, die man weiter umwandelt, beispielsweise in die Verbindungen IIIb, indem man mit 1,4-Dibrombutan behandelt, oder in die Verbindungen XII durch Behandlung mit 3-Brombutyronitril, wobei man letztere Verbindungen XII dann zu den Verbindungen IIIa reduzieren kann.
Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert. Alle Temperaturangaben beziehen sich auf °C, sofern nichts anderes angegeben ist. Die kernmagnetischen (NMR) Spektraldaten beziehen sich auf die chemischen Verschiebungen (δ), ausgedrückt in parts per million (ppm) gegenüber Tetramethylsilan (TMS) als Standard. Die für die verschiedenen Verschiebungen in den ¹H-NMR-Spektren ange­ gebene relative Fläche entspricht der Anzahl von Wasser­ stoffatomen eines bestimmten funktionellen Typs im Molekül. Die Art der Verschiebungen hinsichtlich der Multiplizität ist wie folgt wiedergegeben: Breites Singulett (bs), Singulett (s), Multiplett (m), Dublett (d), Dublett von Dubletten (dd), Triplett (t) oder Quartett (q). Verwendete Abkürzungen: DMSO-d₆ = Perdeuterodimethyl­ sulfoxid, CDCl₃ = Deuterochloroform. Von den Infrarot­ spektren (IR-Spektren) sind nur solche Absorptionen (Wellenzahl; cm-1) angegeben, die für die Identifizierung funktioneller Gruppen herangezogen werden können. Die IR-Spektren werden unter Verwendung von Kaliumbromid (KBr) als Verdünnungsmittel aufgenommen. Von allen Verbindungen konnten befriedigende Elementaranalysen erhalten werden.
Herstellung der Zwischenverbindungen der Formel IIIc
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Schlüssel-Zwischenverbindung IIIc, die nach bekannten Verfahren, wie sie beispielsweise in den oben aufgeführten Patentschriften beschrieben sind, in andere Zwischen­ verbindungen überführt werden können.
Beispiel 1 1-(3-Phenyl-2-pyridinyl)-piperazin
Eine Mischung von 3-Phenylpyridin (XI; 100,0 g; 0,64 Mol) und 400 ml Eisessig behandelt man tropfenweise bei Raumtemperatur mit 65 ml 30%igem Wasserstoffperoxid. Man erhitzt die Lösung nach und nach während 1,5 h auf 75°C und behandelt mit weiteren 75 ml Wasserstoffperoxid. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein und führt eine Kugelrohrdestillation (145-160°/0,1 Torr) durch, wobei man in quantitativer Ausbeute 110 g eines Öls (X) erhält. Das N-Oxid-Öl (X) löst man in 400 ml Essigsäureanhydrid und erhitzt unter Stickstoff 24 h am Rückfluß. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein, löst in Methylen­ chlorid und extrahiert mit 4×250 ml Wasser. Man isoliert die organische Schicht, trocknet über Na₂SO₄, filtriert und engt im Vakuum zu einem Feststoff ein, den man aus Ethylacetat umkristallisiert; Ausbeute 60,3 g (45%) an 3-Phenyl-2-(1H)-pyridon (VIII) mit Schmp. 223-229°C.
Eine Lösung von 3-Phenyl-2-(1H-pyridon (VIII; 20,0 g; 0,12 Mol) und 300 ml Phosphoroxychlorid erhitzt man 6 h am Rückfluß und gießt dann langsam auf 300 ml gestoßenes Eis. Man macht die erhaltene Lösung mit Ammoniumhydroxid basisch, wobei sich ein Präzipitat bildet. Man extrahiert die Mischung mit 3×500 ml Ethylether und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Na₂SO₄. Nach Ein­ engen im Vakuum erhält man einen Feststoff, den man aus Ethylacetat umkristallisiert, Ausbeute 7,0 g (31%) an 2-Chlor-3-phenylpyridin (VI), Schmp. 52-56°C.
Eine Mischung aus 2-Chlor-3-phenylpyridin (VI; 28,8 g; 0,15 Mol) und Piperazin (65,7 g; 0,76 Mol) erhitzt man in einem geschlossenen Gefäß 24 h auf 165°C. Man ver­ teilt die abgekühlte Mischung zwischen Methylenchlorid und Wasser, extrahiert die organische Phase weiter mit 3×300 ml Wasser, isoliert, trocknet über MgSO₄, filtriert und engt im Vakuum zu einem Öl ein. Nach Flash-Chromatographie (15% Ethanol/Chloroform) und Einengen im Vakuum ergeben die geeigneten Fraktionen ein Öl, das man in Ethanol löst und mit 1 Äquivalent ethanolischer HCl behandelt. Beim Abkühlen präzipitiert das Hydrochloridsalz. Man erhält 19,8 g (48,2%) der Zwischenverbindung IIIc als weißes Hydrochloridsalz mit Schmp. 185-187°C.
Beispiel 2 1-(3-Methyl-2-pyridinyl)-piperazin
Zu einer Lösung von 2,4-Hexadiensäure (190,0 g; 0,7 Mol) und Triethylamin (202,1 g; 2,0 Mol) in 1,5 l Aceton tropft man bei 0°C eine Mischung von Ethylchlorformiat (216,3 g; 2,0 Mol) in 500 ml Aceton. Man rührt die Reaktionsmischung 0,75 h bei 0°C und gibt dann tropfenweise eine Lösung von Natriumazid (169,0 g; 2,6 Mol) in 700 ml Wasser zu. Nach einstündigem Rühren bei 0°C gießt man die Reaktionsmischung in 800 ml Wasser und extrahiert mit 3×400 ml Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über Na₂SO₄, filtriert und engt im Vakuum zum rohen Säureazid (IX) ein. Eine Lösung des Säureazids (IX) in 200 ml Methylenchlorid tropft man vorsichtig in einen sehr großen Dreihalsrundkolben, der mit zwei Luftkühlern ausgestattet ist und auf 220-240°C erhitzten Phenylether enthält. Nach beendeter Zugabe erhitzt man die Reaktionsmischung eine weitere Stunde und entfernt den Phenylether mittels Kugelrohr- Destillation (170-180°/0,1 Torr). Den Inhalt des Destillationsgefäßes kristallisiert man aus Benzol um und erhält 61,2 g (33%) 3-Methyl-2-(1H)-pyridon (VIII) in Form weißer Kristalle.
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhitzt man 3-Methyl-2-(1H)-pyridon (VIII) in Phosphoroxychlorid am Rückfluß und arbeitet anschließend wie dort angegeben auf, wobei man 2-Chlor-3-methylpyridin (VI) in 17%iger Ausbeute erhält.
Die Umsetzung des 2-Chlor-3-methylpyridins mit Piperazin in einem geschlossenen Gefäß gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise führt zum gewünschten Produkt IIIc in 50%iger Ausbeute.
Beispiel 3 2-(1-Piperazinyl)-pyridin-3-carboxaldehyd
Zu einer Lösung aus 2-Chlor-3-cyanopyridin (VII; 2,0 g; 0,01 Mol) in Methylenchlorid tropft man bei -78°C eine 1M Lösung von DABAL-H in Methylenchlorid (0,03 Mol; 33 ml). Bei der Zugabe verändert sich die Farbe der Lösung von farblos zu hellgelb-orange. Man rührt weitere 3 h bei -78°C. Man behandelt die Mischung dann mit 75 ml 3N HCl, wobei sie sich schnell auf -10°C erwärmt. Die Zugabege­ schwindigkeit reguliert man so, daß man die Reaktions­ temperatur unter 0°C hält. Zu der Lösung tropft man eine 10%ige Natriumhydroxidlösung, wobei sich eine hellgelbe Emulsion bildet, die man durch Sinterglas filtert. Man wäscht die gesammelten Aluminiumsalze gründlich mit Methylenchlord, filtriert und trocknet das Filtrat über MgSO₄. Nach Einengen der organischen Lösung im Vakuum er­ hält man einen gelben Feststoff, den man mittels Kugelrohr- Destillation (60°/0,4 Torr) reinigt. Man erhält 0,46 g (33%) 2-Chlor-3-pyridincarboxaldehyd (VI) in Form eines weißen Feststoffs mit Schmp. 48°C.
Eine Lösung von 2-Chlor-3-pyridincarboxaldehyd (VI; 6,4 g; 0,05 Mol) und Piperazin (19,4 g; 0,23 Mol) erhitzt man in 250 ml Isopropanol 5 h am Rückfluß. Man engt die Reaktions­ mischung im Vakuum zu einem Sirup ein, den man zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Man isoliert die organische Phase, wäscht dreimal mit 500 ml Wasser, trocknet über MgSO₄, filtriert und engt im Vakuum zu einem Sirup ein, den man flash-chromatographiert (10% Methanol/ Methylenchlorid). Man vereinigt die geeigneten Fraktionen, engt im Vakuum ein, löst in Ethanol und behandelt mit 1 Äquivalent ethanolischer HCl. Nach Kristallisation des rohen Hydrochloridsalzes erhält man 8,8 g (87%) der Zwischen­ verbindung IIIc.
Beispiel 4 1-(3-Methoxy-2-pyridinyl)-piperazin
Eine Lösung von Natrium (3,2 g; 0,14 Mol) in 40 ml Methanol behandelt man mit 2-Chlor-3-pyridinol (VII; 18 g; 0,14 Mol) und erhitzt 0,5 h am Rückfluß. Man tropft trockenes Dimethylsulfoxid zu, bis die Reaktionsmischung klar wird, und engt die Lösung im Vakuum ein. Man sammelt den Schaum, löst ihn in 50 ml Dimethylsulfoxid und erhitzt mit Jodmethan (19,9 g; 0,14 Mol) bei Raumtemperatur, wobei sich ein Präzipitat bildet. Man filtriert das Präzipitat ab und führt damit eine Kugelrohr-Destillation (68°/0,5 Torr) durch, wobei man 28,5 g weiße Kristalle erhält. Man verteilt den Feststoff zwischen Ether und Wasser, isoliert die organische Phase, trocknet über Na₂SO₄, filtriert und engt im Vakuum ein, wobei man 4,3 g (21%) weißes kristallines 2-Chlor-3-methoxy­ pyridin (VI) erhält.
Das 2-Chlor-3-methoxypyridin (VI) behandelt man mit Piperazin in am Rückfluß kochendem Isopropanol gemäß der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise. Anschließend arbeitet man wie dort beschrieben auf und erhält die ge­ wünschte Zwischenverbindung IIIc.
Beispiel 5 Methyl-2-(1-piperazinyl)-pyridin-3-carboxylat
Zu einer gerührten Lösung von Kaliumhydroxid (22,6 g; 0,4 Mol), 45,3 ml Ethanol und 36 ml Wasser gibt man bei 65°C N-Methyl-N-nitroso-p-toluolsulfonamid (22,6 g; 0,1 Mol; Aldrich) in 204 ml Ether. Die Zugabegeschwindigkeit der Lösung reguliert man nach der Destillations­ geschwindigkeit der Ether-Diazomethanlösung. Zur Destillation der Ethanol-Diazomethanlösung setzt man einen Laborsatz zur Erzeugung von Diazomethan ein, bei dem alle Glasoberflächen poliert sind. Die Ethanol- Diazomethanlösung nimmt man in zwei tandemartig miteinander in Ver­ bindung stehenden Gefäßen auf, wobei das erste auf 0°C und das zweite auf -78°C gekühlt ist. Zu den vereinigten Diazomethanlösungen tropft man eine Lösung aus 2-Chlor­ nicotinsäure (4,7 g; 0,03 Mol) in Methanol bei -15°C zu. Man hält die Reaktionsmischung 4 h bei -15°C und läßt dann langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Man engt die Lösung im Vakuum zu einem gelben Feststoff ein, den man zwischen einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung und Methylenchlorid verteilt. Man isoliert die organische Schicht, trocknet sie über MgSO₄, engt sie im Vakuum ein und erhält 5,2 g (etwa 100%) Methyl-2-chlornicotinat (VI) als Rohöl, das man, wie nachstehend beschrieben, mit Piperazin umsetzen kann.
Eine Mischung aus Methyl-2-chlornicotinat (VI; 3,8 g; 0,02 Mol) und Piperazin (9,7 g, 0,11 Mol) erhitzt man 24 h in Isopropanol am Rückfluß. Man engt die Lösung im Vakuum ein, verteilt zwischen Dichlormethan und Wasser, isoliert die organische Schicht, trocknet sie über MgSO₄ und engt im Vakuum zu einem goldenen Öl ein. Dieses Öl flash-chromatographiert man (CH₂Cl₂ - 10% MeOH - 1% NH₄OH). Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und engt im Vakuum ein, wobei man eine reine Verbindung IIIc als goldenes Öl (1,7 g; 35%) erhält. Die NMR- und IR- Spektren stimmen mit der zugeteilten Struktur überein.
Beispiel 6 1-(3-Nitro-2-pyridinyl)-piperazin
Eine Mischung aus 2-Chlor-3-nitropyridin (VI; 2,5 g; 0,015 Mol) und Piperazin (6,5 g; 0,075 Mol) rührt man 30 min bei Raumtemperatur in 100 ml Isopropanol. Man engt die Lösung im Vakuum ein, verteilt zwischen Di­ chlormethan und Wasser, isoliert die organische Schicht, trocknet sie über MgSO₄ und engt im Vakuum zu einem orangenen Öl ein. Das Öl löst man in einer möglichst kleinen Menge Isopropanol. Nach Kühlen und Filtrieren erhält man einen gelben Feststoff IIIc (3,1 g; 96,5%) mit einem Schmp. von 82-85°C.
Analyse für C₉H₁₂N₄O₂:
Berechnet:
C 51,91; H 5,80; N 26,90;
gefunden:
C 52,21; H 5,83; N 26,95.
Beispiel 7 1-[3-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-pyridinyl]- piperazin
Diese Zwischenverbindung stellt man aus 2-Chlor-3-(5- methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-pyridin (hergestellt gemäß J. Heterocyclic Chemistry, 17, 425 (1980)) und Piperazin gemäß der in Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweise her.
Durch Auswahl geeigneter Ausgangsverbindungen und Ein­ satz geeigneter Arbeitsweisen, wie sie in obigen Bei­ spielen beschrieben sind, kann man weitere Zwischenver­ bindungen IIIc ohne Schwierigkeiten herstellen.
Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
Die oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in den zuvor genannten Patentschriften, auf die Bezug genommen wird, näher erläutert und verdeutlicht. Nachstehend werden noch einmal ein allgemeines Verfahren und einige spezifische Beispiele für die bevorzugte Arbeitsweise (Ver­ fahren C) erläutert.
Beispiel 8 N-[4-[4-(3-Substituierte-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]- butyl]-cyclische Iminoderivate (allgemeines Verfahren)
Die nachstehend wiedergegebenen experimentellen Bedingungen sind repräsentativ für das allgemeine Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Eine Mischung aus einer geeigneten N-(4-Brombutyl)-cyclische-Iminoverbindung (z. B. 5-Spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion, 8-Azaspiro[4.5]decan-7,9-dion, 4,4-Dialkyl-2,6-piperidin­ dion oder N-Morpholin-2,6-dion, welche alle an eine 4-Brombutylkette gebunden sind; 1 Äquivalent), einem 1-(3-substituiertem-2-Pyridinyl)-piperazinderivat (IIIc; 1 Äquivalent) und Kaliumcarbonat (3 Äquivalente) erhitzt man unterschiedlich lange (4-24 h) in Acetonitril am Rückfluß. Man filtriert die Reaktionsmischung, engt im Vakuum ein, flash-chromatographiert, üblicherweise in einem Lösungs­ mittelgemisch aus Ethanol/Chloroform, engt die geeigneten chromatographischen Fraktionen im Vakuum ein, löst in einem organischen Lösungsmittel und behandelt mit ethanolischer Chlorwasserstoffsäure. Man erhält so die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Hydrochlorid­ salz.
Beispiel 9 2-[4-[4-(3-Nitro-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-1- thia-3-azaspiro[4.4]nonan-2,4-dion
Eine Mischung aus 3-(4-Brombutyl)-5-spirocyclopentyl)-2,4- thiazolidindion (IIc; 5,5 g; 0,018 Mol), 1-(3-Nitro-2- pyridinyl)-piperazin (IIIc, hergestellt in Beispiel 6; 3,75 g; 0,018 Mol) und Kaliumcarbonat (4,9 g; 0,036 Mol) erhitzt man 24 h in 300 ml Acetonitril am Rückfluß. Man filtriert die Lösung, engt sie im Vakuum ein und flash­ chromatographiert (CHCl₃ - 4% EtOH), wobei man 5 g (64%) eines orangenen Öls erhält. Nach Behandeln einer gekühlten Acetonitrillösung dieses Öls mit ethanolischer Chlorwasserstoffsäure erhält man das gelbe Dihydrochlorid­ salz mit Schmp. 190-194°C.
Analyse für C₂₀H₂₇N₅O₄S · 2 HCl:
Berechnet:
C 47,44; H 5,77; N 13,83;
gefunden:
C 47,69; H 5,69; N 14,19.
NMR (DMSO-d₆): 1,75 (8, m); 2,23 (4, m); 3,11 (4, m); 3,59 (8, m); 7,06 (1, dd, 4,2, 8,0 Hz); 8,36 (1, dd, 1,4, 8,0 Hz); 8,49 (1, dd, 1,4, 4,2 Hz); 11,85 (1, bs); 11,90 (1, bs).
Ir (KBr): 945, 1340, 1440, 1535, 1595, 1635, 1675, 1740, 2430, 2950.
Beispiel 10 2-[4-[4-(2,4-Dioxo-1-thia-3-azaspiro[4.4]nonan-3-yl)- butyl]-1-piperazinyl]-pyridin-3-carboxaldehyd-Hydrochlorid
Eine Mischung aus 3-(4-Brombutyl)-5-spirocyclopentyl)-2,4- thiazolidindion (IIc; 5,5 g; 0,018 Mol), 2-(1-Piperazinyl)- pyridin-3-carboxaldehyd (IIIc, hergestellt in Beispiel 3; 3,4 g; 0,018 Mol) und Kaliumcarbonat (4,9 g; 0,036 Mol) erhitzt man 24 h in 100 ml Acetonitril am Rückfluß. Man filtriert die Lösung, engt im Vakuum ein und flash­ chromatographiert (CH₂Cl₂ - 5% MeOH), wobei man ein braunes Öl erhält. Dieses braune Öl löst man in heißem Acetonitril und erhitzt mit ethanolischer Chlor­ wasserstoffsäure, worauf man nach Abkühlen und Filtrieren einen weißen Feststoff erhält (2,8 g; 3,7%) Schmp. 187-189°C.
Analyse für C₂₁H₂₈ ₅N₄O₃S · HCl:
Berechnet:
C 55,68; H 6,45; N 12,37;
gefunden:
C 55,96; H 6,55; N 12,43.
NMR (CDCl₃): 2,04 (2, m); 3,35 (6, m); 3,69 (2, t, 6,7 Hz); 3,65 (4, m); 7,06 (1, dd, 4,5, 7,7 Hz); 8,07 (1, dd, 1,8, 7,7 Hz); 8,41 (1, dd, 1,8, 4,5 Hz); 10,02 (1, s); 11,80 (1, bs).
Ir (KBr): 940, 1350, 1365, 1390, 1435, 1580, 1675, 1745, 2590, 2950.
Beispiel 11 Methyl-2-[4-[4-(2,4-dioxo-1-thia-3-azaspiro[4.4]nonan-3- yl)-butyl]-1-piperazinyl]-pyridin-3-carboxylat-Dihydro­ chlorid
Eine Mischung aus 3-(4-Brombutyl)-5-spirocyclopentyl- 2,4-thiazolidindion (IIc; 3,5 g; 0,011 Mol), Methyl-2- (1-piperazinyl)-3-pyridincarboxylat (IIIc; hergestellt in Beispiel 5; 2,5 g; 0,011 Mol) und 3,1 g (0,022 Mol) Kaliumcarbonat erhitzt man 24 h in 300 ml Acetonitril. Man filtriert die Lösung und engt sie im Vakuum zu einem dunklen viskosen Öl ein, das man flash-chromato­ graphiert (CHCl₃ - 5% EtOH), wobei man ein goldenes Öl erhält. Dieses Öl löst man in heißem Acetonitril und be­ handelt mit ethanolischer Chlorwasserstoffsäure, worauf man das Hydrochloridsalz (2,0 g; 40,8%) mit Schmp. 195°C erhält.
Analyse für C₂₂H₃₀N₄O₄S · 2 HCl:
Berechnet:
C 50,87; H 6,21; N 10,74;
gefunden:
C 50,71; H 6,37; N 10,76.
NMR (DMSO-d₆): 1,76 (8, m); 2,20 (4, m); 3,10 (4, m); 3,55 (6, m); 3,83 (3, d); 3,90 (2, m); 7,00 (1, dd, 4,8, 7,4 Hz); 8,11 (1, dd, 1,6, 7,4 Hz); 8,16 (2, bs); 8,35 (1, dd, 1,6, 4,8 Hz); 11,70 (1, bs).
IR (KBr): 770, 1270, 1350, 1600, 1670, 1725, 2370, 2950.
In der nachfolgenden Tabelle II sind weitere Verbindungen der allgemeinen Formel I aufgeführt, die man nach den oben beschriebenen Verfahren erhält.
Tabelle II
Verbindungen der allgemeinen Formel I

Claims (6)

1. Cyclische Imidderivate von 2-(4-Butylpiperazin-1-yl)- pyridinen der allgemeinen Formel I worin
R¹ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-Alkylgruppe, eine C₁-C₄- Alkoxygruppe, eine Formylgruppe, eine Carb-C₁-C₄- alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Phenylgruppe oder eine Gruppe bedeutet,
worin R⁷ eine Niedrigalkylgruppe darstellt;
R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C₁-C₄-Alkyl­ gruppe oder eine C₁-C₄-Alkoxygruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß nicht beide Reste R¹ und R² ein Wasser­ stoffatom bedeuten können,
sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich:
3-[4-[4-(3-Nitro-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-1- thia-3-azaspiro[4.4]nonan-2,4-dion,
2-[4-[4-(2,4-dioxo-1-thia-3-azaspiro[4.4]nonan-3-yl- butyl]-1-piperazinyl)-pyridin-3-carboxaldehyd,
3-[4-[4-(3-Methoxy-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-butyl]- 1-thia-3-azaspiro[4.4]nonan-2,4-dion,
3-[4-[4-(3-Methyl-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-butyl]- 1-thia-3-azaspiro[4.4]nonan-2,4-dion,
3-[4-[4-(3-chlor-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-butyl]- 1-thia-3-azaspiro[4.4]nonan-2,4-dion,
3-[4-[4-(3-Phenyl-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-butyl]- 1-thia-3-azaspiro[4.4]nonan-2,4-dion, und
3-[4-[4-(6-Methoxy-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-butyl]- 1-thia-3-azaspiro[4.4]nonan-2,4-dion.
3. 3-[4-[4-[3-[(Methoxyimino)-methyl]-2-pyridinyl]-1- piperazinyl]-butyl]-1-thia-3-azaspiro[4.4]nonan-2,4- dion.
4. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Ansprüche 1 bis 3, gewünschtenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel worin
W für O, NH oder N-(CH₂)₄-X steht, wobei X eine geeignete Austrittsgruppe bedeutet, mit mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt: worin R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und
Y für H, H₂N-(CH₂)₄-, X-(CH₂)₄- oder -(CH₂)₄-X⊖ steht, wobei X die oben angegebenen Bdeutungen besitzt,
mit der Maßgabe, daß
  • (a) falls W für O steht, Y für H₂N-(CH₂)₄- steht;
  • (b) falls W für NH steht, Y für X-(CH₂)₄- oder -(CH₂)₄-X⊖ steht; und
  • (c) falls W für N-(CH₂)₄-X steht, Y ein Wasserstoff­ atom bedeutet.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X eine Austrittsgruppe bedeutet,
in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels und eines Säurefängers bei erhöhter Temperatur in an sich bekannter Weise umsetzt.
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