JPH078291A - 光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸およびその対掌体エステルの製造法 - Google Patents
光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸およびその対掌体エステルの製造法Info
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- JPH078291A JPH078291A JP15021493A JP15021493A JPH078291A JP H078291 A JPH078291 A JP H078291A JP 15021493 A JP15021493 A JP 15021493A JP 15021493 A JP15021493 A JP 15021493A JP H078291 A JPH078291 A JP H078291A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 光学活性イソセリンへ容易に誘導できる光学
活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸の製造法
を提供する。 【構成】 ２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸の
エステルのラセミ体に、微生物のもつこのエステルを立
体特異的に加水分解する能力を作用させ、生成した光学
活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸を採取す
ること、同時に／あるいは、前記作用を受けずに残存し
ている光学活性な２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオ
ン酸エステルを採取することを特徴とし、２−ヒドロキ
シ−３−ニトロプロピオン酸エステルは必要に応じて加
水分解される。
活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸の製造法
を提供する。 【構成】 ２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸の
エステルのラセミ体に、微生物のもつこのエステルを立
体特異的に加水分解する能力を作用させ、生成した光学
活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸を採取す
ること、同時に／あるいは、前記作用を受けずに残存し
ている光学活性な２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオ
ン酸エステルを採取することを特徴とし、２−ヒドロキ
シ−３−ニトロプロピオン酸エステルは必要に応じて加
水分解される。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、光学活性２−ヒドロキ
シ−３−ニトロプロピオン酸およびその対掌体エステル
の製造法に関する。光学活性２−ヒドロキシ−３−ニト
ロプロピオン酸およびその対掌体エステルは、種々の医
薬品や生理活性物質の有用な中間体である。また、光学
活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸は、抗生
物質ブチロシンＡおよびＢの構成成分として知られてお
り、各種の医薬品の合成原料として有用な、光学活性イ
ソセリンに容易に誘導することができる。
シ−３−ニトロプロピオン酸およびその対掌体エステル
の製造法に関する。光学活性２−ヒドロキシ−３−ニト
ロプロピオン酸およびその対掌体エステルは、種々の医
薬品や生理活性物質の有用な中間体である。また、光学
活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸は、抗生
物質ブチロシンＡおよびＢの構成成分として知られてお
り、各種の医薬品の合成原料として有用な、光学活性イ
ソセリンに容易に誘導することができる。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】２−
ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸エステルのラセミ
体に微生物を作用させて光学活性２−ヒドロキシ−３−
ニトロプロピオン酸とその対掌体エステルとに光学分割
する方法については、知られていない。また、光学活性
イソセリンの製造法としては、Ｌ−β−マラミド酸より
導く方法（オーガニック・リアクション(Organic React
ions）、３、284 頁(1946)) 、リンゴ酸ジメチルエステ
ルより導く方法（特開昭63-187687 号公報）およびＬ−
アスパラギンより導く方法（アグリカルチュラル・バイ
オロジカル・ケミストリー(Agric.Biol.Chem.)、40、16
51頁(1976)) などが知られている。
ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸エステルのラセミ
体に微生物を作用させて光学活性２−ヒドロキシ−３−
ニトロプロピオン酸とその対掌体エステルとに光学分割
する方法については、知られていない。また、光学活性
イソセリンの製造法としては、Ｌ−β−マラミド酸より
導く方法（オーガニック・リアクション(Organic React
ions）、３、284 頁(1946)) 、リンゴ酸ジメチルエステ
ルより導く方法（特開昭63-187687 号公報）およびＬ−
アスパラギンより導く方法（アグリカルチュラル・バイ
オロジカル・ケミストリー(Agric.Biol.Chem.)、40、16
51頁(1976)) などが知られている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、光学活性
２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸およびその対
掌体エステルの工業的生産を目指して鋭意検討した結
果、２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸エステル
のラセミ体を、微生物を用いて光学分割できることを見
出した。
２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸およびその対
掌体エステルの工業的生産を目指して鋭意検討した結
果、２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸エステル
のラセミ体を、微生物を用いて光学分割できることを見
出した。
【０００４】すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００５】
【化４】
【０００６】（式中、Ｒは炭素数１〜１２の飽和または
不飽和のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基ま
たはアラルキル基を表わす）で示される２−ヒドロキシ
−３−ニトロプロピオン酸のエステルのラセミ体に、微
生物のもつ一般式（Ｉ）の化合物を立体特異的に加水分
解する能力を作用させ、えられた反応液より、生成した
一般式（II）：
不飽和のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基ま
たはアラルキル基を表わす）で示される２−ヒドロキシ
−３−ニトロプロピオン酸のエステルのラセミ体に、微
生物のもつ一般式（Ｉ）の化合物を立体特異的に加水分
解する能力を作用させ、えられた反応液より、生成した
一般式（II）：
【０００７】
【化５】
【０００８】（式中、＊は光学活性な炭素を表わす）で
示される光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオ
ン酸および／または一般式（III)：
示される光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオ
ン酸および／または一般式（III)：
【０００９】
【化６】
【００１０】（式中、Ｒおよび＊は前記に同じ）で示さ
れる残存する一般式（II）の光学活性なプロピオン酸誘
導体の対掌体のエステルを採取することを特徴とする光
学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸および
／またはその対掌体のエステルの製造法に関する。
れる残存する一般式（II）の光学活性なプロピオン酸誘
導体の対掌体のエステルを採取することを特徴とする光
学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸および
／またはその対掌体のエステルの製造法に関する。
【００１１】
【実施例】本発明に用いられる原料は、前記一般式
（Ｉ）で示される２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオ
ン酸エステルのラセミ体である。一般式（Ｉ）中のＲと
しては、たとえば、メチル基、エチル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基およびｎ−ヘキシル基などの炭素数１
〜１２、好ましくは１〜６の飽和または不飽和のアルキ
ル基；シクロヘキシル基などの炭素数３〜１２、好まし
くは３〜７のシクロアルキル基；フェニル基およびナフ
チル基などのアリール基；ならびにベンジル基などのア
ラルキル基など（これらアリール基およびアラルキル基
は芳香環上にニトロ基、ハロゲン原子、メチル基などの
ような置換基を有していてもよい）があげられる。
（Ｉ）で示される２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオ
ン酸エステルのラセミ体である。一般式（Ｉ）中のＲと
しては、たとえば、メチル基、エチル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基およびｎ−ヘキシル基などの炭素数１
〜１２、好ましくは１〜６の飽和または不飽和のアルキ
ル基；シクロヘキシル基などの炭素数３〜１２、好まし
くは３〜７のシクロアルキル基；フェニル基およびナフ
チル基などのアリール基；ならびにベンジル基などのア
ラルキル基など（これらアリール基およびアラルキル基
は芳香環上にニトロ基、ハロゲン原子、メチル基などの
ような置換基を有していてもよい）があげられる。
【００１２】これらのエステルは公知の方法により合成
することができる。すなわち、水酸化ナトリウムにより
ｐＨ８に調整したグリオキシル酸水溶液にニトロメタン
を滴下し、室温で撹拌することによって２−ヒドロキシ
−３−ニトロプロピオン酸のラセミ体を合成することが
できる（エイチ・シェクターほか：ジャーナル・オブ・
アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（H.Schecter,et
al.:J.Am.Chem.Soc.)、75、5610頁(1953)参照）。この
物質を酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、抽出液を無
水硫酸ナトリウムなどで脱水後、減圧下で有機溶媒を留
去する。こうしてえられた２−ヒドロキシ−３−ニトロ
プロピオン酸のラセミ体を常法によりエステル化するこ
とによって２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸の
エステル類のラセミ体を合成することができる。
することができる。すなわち、水酸化ナトリウムにより
ｐＨ８に調整したグリオキシル酸水溶液にニトロメタン
を滴下し、室温で撹拌することによって２−ヒドロキシ
−３−ニトロプロピオン酸のラセミ体を合成することが
できる（エイチ・シェクターほか：ジャーナル・オブ・
アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（H.Schecter,et
al.:J.Am.Chem.Soc.)、75、5610頁(1953)参照）。この
物質を酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、抽出液を無
水硫酸ナトリウムなどで脱水後、減圧下で有機溶媒を留
去する。こうしてえられた２−ヒドロキシ−３−ニトロ
プロピオン酸のラセミ体を常法によりエステル化するこ
とによって２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸の
エステル類のラセミ体を合成することができる。
【００１３】本発明に用いられうる微生物としては、キ
ャンディダ(Candida) 属、ロードスポリディウム(Rhodo
sporidium)属、ロードトルラ(Rhodotorula) 属、トルラ
スポラ(Torulaspora) 属、アルカリゲネス(Alcaligene
s) 属、バチルス(Bacillus)属、コリネバクテリウム(Co
rynebacterium) 属、ノカルディア(Nocardia)属、シュ
ードモナス(Pseudomonas) 属およびロードコッカス(Rho
dococcus) 属などに属する微生物があげられる。さらに
詳しくは、キャンディダ マルトーサ(Candida maltos
a)ATCC 20275 、キャンディダ ヘムロニイ（Candida h
aemulonii)IFO 10001、ロードスポリディウム デオボ
バタム(Rhodosporidum diobovatum)IFO 0688、ロードト
ルラ グルティニス(Rhodotorula glutinis)IFO 0395、
トルラスポラデルブルエキー(Torulaspora delbruecki
i)IFO 0381 、アルカリゲネス フェカリス(Alcaligene
s faecalis)IFO 12669 、バチルス サーキュランス(Ba
cillus circulans)IFO 3329、コリネバクテリウム フ
ラベッセンス(Corynebacteriumflavescens)IFO 14136
、ロードコッカス ロドクロウス(Rhodococcus rhodoc
hrous)IFO 3338 、ノカルディア リエナ(Nocardia lye
na)ATCC 21338、ノカルディア グロベルーラ(Nocardia
globerula)IFO 13510 、シュードモナス シュッツェ
リィ(Pseudomonas stutzeri)IFO 12510 およびロードコ
ッカス エリスロポリス(Rhodococcus erythropolis)IF
O 12320 などがあげられる。
ャンディダ(Candida) 属、ロードスポリディウム(Rhodo
sporidium)属、ロードトルラ(Rhodotorula) 属、トルラ
スポラ(Torulaspora) 属、アルカリゲネス(Alcaligene
s) 属、バチルス(Bacillus)属、コリネバクテリウム(Co
rynebacterium) 属、ノカルディア(Nocardia)属、シュ
ードモナス(Pseudomonas) 属およびロードコッカス(Rho
dococcus) 属などに属する微生物があげられる。さらに
詳しくは、キャンディダ マルトーサ(Candida maltos
a)ATCC 20275 、キャンディダ ヘムロニイ（Candida h
aemulonii)IFO 10001、ロードスポリディウム デオボ
バタム(Rhodosporidum diobovatum)IFO 0688、ロードト
ルラ グルティニス(Rhodotorula glutinis)IFO 0395、
トルラスポラデルブルエキー(Torulaspora delbruecki
i)IFO 0381 、アルカリゲネス フェカリス(Alcaligene
s faecalis)IFO 12669 、バチルス サーキュランス(Ba
cillus circulans)IFO 3329、コリネバクテリウム フ
ラベッセンス(Corynebacteriumflavescens)IFO 14136
、ロードコッカス ロドクロウス(Rhodococcus rhodoc
hrous)IFO 3338 、ノカルディア リエナ(Nocardia lye
na)ATCC 21338、ノカルディア グロベルーラ(Nocardia
globerula)IFO 13510 、シュードモナス シュッツェ
リィ(Pseudomonas stutzeri)IFO 12510 およびロードコ
ッカス エリスロポリス(Rhodococcus erythropolis)IF
O 12320 などがあげられる。
【００１４】前記微生物の培養には、通常、微生物の培
養に用いられる栄養成分を含む培地（寒天培地などの固
体培地または液体培地）が用いられうる。大量培養時に
は、液体培地が好ましい。培地には、炭素源として、グ
ルコース、シュクロース、マルトースなどの糖類、乳
酸、酢酸、クエン酸などの有機酸類、エタノール、グリ
セロールなどのアルコール類、またはこれらの混合物な
どが、また窒素源として、硫酸アンモニウム、リン酸ア
ンモニウム、尿素、酵母エキス、肉エキスおよびペプト
ンなどが用いられる。さらに、無機塩、ビタミン類など
の栄養源が適宜混合されうる。また、前記微生物は通常
の条件により培養されうる。たとえば、ｐＨ４．０〜
９．５にて、２０〜４５℃の温度範囲で好気的に１０〜
９６時間培養する。
養に用いられる栄養成分を含む培地（寒天培地などの固
体培地または液体培地）が用いられうる。大量培養時に
は、液体培地が好ましい。培地には、炭素源として、グ
ルコース、シュクロース、マルトースなどの糖類、乳
酸、酢酸、クエン酸などの有機酸類、エタノール、グリ
セロールなどのアルコール類、またはこれらの混合物な
どが、また窒素源として、硫酸アンモニウム、リン酸ア
ンモニウム、尿素、酵母エキス、肉エキスおよびペプト
ンなどが用いられる。さらに、無機塩、ビタミン類など
の栄養源が適宜混合されうる。また、前記微生物は通常
の条件により培養されうる。たとえば、ｐＨ４．０〜
９．５にて、２０〜４５℃の温度範囲で好気的に１０〜
９６時間培養する。
【００１５】微生物のもつ２−ヒドロキシ−３−ニトロ
プロピオン酸エステルのラセミ体を立体特異的に加水分
解する能力を作用させる形態は、生菌体のまま、あるい
は凍結乾燥やアセトン粉末などの処理をほどこした菌
体、菌体を破砕した無細胞抽出液、さらに各種の分画法
により部分精製された酵素活性画分、あるいは精製され
た酵素もしくはこれらよりえられる固定化酵素調製物な
ど、前記加水分解能を発揮できるものであれば、その態
様は問わない。
プロピオン酸エステルのラセミ体を立体特異的に加水分
解する能力を作用させる形態は、生菌体のまま、あるい
は凍結乾燥やアセトン粉末などの処理をほどこした菌
体、菌体を破砕した無細胞抽出液、さらに各種の分画法
により部分精製された酵素活性画分、あるいは精製され
た酵素もしくはこれらよりえられる固定化酵素調製物な
ど、前記加水分解能を発揮できるものであれば、その態
様は問わない。
【００１６】基質である２−ヒドロキシ−３−ニトロプ
ロピオン酸エステルのラセミ体に前記微生物を全菌体の
まま作用させるには、通常、微生物の培養液をそのまま
反応に用いることもできるが、培養液中の成分が反応に
悪影響を与えるばあいには、培養液を遠心分離すること
などによってえられる菌体の懸濁液を用いればよい。反
応温度は通常１５〜５０℃、好ましくは２０〜４０℃で
あり、反応時のｐＨは４．０〜８．０である。反応液中
の菌体の量は菌体の当該反応の接触能力に応じて適宜調
節すればよい。
ロピオン酸エステルのラセミ体に前記微生物を全菌体の
まま作用させるには、通常、微生物の培養液をそのまま
反応に用いることもできるが、培養液中の成分が反応に
悪影響を与えるばあいには、培養液を遠心分離すること
などによってえられる菌体の懸濁液を用いればよい。反
応温度は通常１５〜５０℃、好ましくは２０〜４０℃で
あり、反応時のｐＨは４．０〜８．０である。反応液中
の菌体の量は菌体の当該反応の接触能力に応じて適宜調
節すればよい。
【００１７】基質は、そのままあるいはリン酸緩衝液な
どに懸濁して前記培養液あるいは懸濁液に添加すればよ
く、最終的に基質濃度は０．０１〜２０％（ｗ／ｖ）で
あることが好ましく、さらに好ましくは０．１〜１０％
（ｗ／ｖ）である。なお、そのほかの形態で前記微生物
のもつ能力を作用させるばあいも、処理菌体、細胞抽出
液、酵素活性画分、酵素などを基質とともにリン酸緩衝
液などに懸濁させ、最終的に前記と同様の基質濃度範囲
とする。
どに懸濁して前記培養液あるいは懸濁液に添加すればよ
く、最終的に基質濃度は０．０１〜２０％（ｗ／ｖ）で
あることが好ましく、さらに好ましくは０．１〜１０％
（ｗ／ｖ）である。なお、そのほかの形態で前記微生物
のもつ能力を作用させるばあいも、処理菌体、細胞抽出
液、酵素活性画分、酵素などを基質とともにリン酸緩衝
液などに懸濁させ、最終的に前記と同様の基質濃度範囲
とする。
【００１８】反応は、通常、振とうあるいは通気撹拌し
ながら行なう。反応時間は、基質濃度、菌体の量、立体
特異性の厳密さおよびそのほかの反応条件などによる反
応収率およびＲ／Ｓ比などを考慮して、目的の立体異性
体が最も多く採取できる時間を選ぶ。通常、２時間〜１
週間、好ましくは２〜９６時間で反応が終了するように
各条件を決定することが好ましい。反応の進行中、水酸
化ナトリウム水溶液などを滴下して反応液のｐＨを一定
に保つと反応が促進されるばあいが多い。
ながら行なう。反応時間は、基質濃度、菌体の量、立体
特異性の厳密さおよびそのほかの反応条件などによる反
応収率およびＲ／Ｓ比などを考慮して、目的の立体異性
体が最も多く採取できる時間を選ぶ。通常、２時間〜１
週間、好ましくは２〜９６時間で反応が終了するように
各条件を決定することが好ましい。反応の進行中、水酸
化ナトリウム水溶液などを滴下して反応液のｐＨを一定
に保つと反応が促進されるばあいが多い。
【００１９】生成した光学活性２−ヒドロキシ−３−ニ
トロプロピオン酸のエステルを反応液から採取するに
は、一般的な単離法が採用されうる。たとえば、水酸化
ナトリウムなどで反応液のｐＨを７．０に調整後、反応
液にジエチルエーテルなどの有機溶媒を加えて抽出す
る。えられた抽出液を無水硫酸ナトリウムなどで脱水
後、減圧下で有機溶媒を留去する。その結果、光学活性
２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸のエステルの
粗生成物をえることができる。さらに、この粗生成物は
必要に応じて再結晶化や蒸留を行ない、純粋な光学活性
２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸のエステルを
えることができる。
トロプロピオン酸のエステルを反応液から採取するに
は、一般的な単離法が採用されうる。たとえば、水酸化
ナトリウムなどで反応液のｐＨを７．０に調整後、反応
液にジエチルエーテルなどの有機溶媒を加えて抽出す
る。えられた抽出液を無水硫酸ナトリウムなどで脱水
後、減圧下で有機溶媒を留去する。その結果、光学活性
２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸のエステルの
粗生成物をえることができる。さらに、この粗生成物は
必要に応じて再結晶化や蒸留を行ない、純粋な光学活性
２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸のエステルを
えることができる。
【００２０】また、生成した光学活性２−ヒドロキシ−
３−ニトロプロピオン酸を反応液から採取するには、前
記の操作にしたがって反応液から光学活性２−ヒドロキ
シ−３−ニトロプロピオン酸のエステルを抽出した抽出
母液のｐＨを塩酸などで２．０以下に調整後、ジエチル
エーテルなどの有機溶媒を加えて抽出する。えられた抽
出液を無水硫酸ナトリウムなどで脱水後、減圧下で有機
溶媒を留去する。その結果、光学活性２−ヒドロキシ−
３−ニトロプロピオン酸の粗生成物をえることができ
る。さらに、この粗生成物は必要に応じて再結晶化を行
ない、純粋な光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロ
ピオン酸をえることができる。
３−ニトロプロピオン酸を反応液から採取するには、前
記の操作にしたがって反応液から光学活性２−ヒドロキ
シ−３−ニトロプロピオン酸のエステルを抽出した抽出
母液のｐＨを塩酸などで２．０以下に調整後、ジエチル
エーテルなどの有機溶媒を加えて抽出する。えられた抽
出液を無水硫酸ナトリウムなどで脱水後、減圧下で有機
溶媒を留去する。その結果、光学活性２−ヒドロキシ−
３−ニトロプロピオン酸の粗生成物をえることができ
る。さらに、この粗生成物は必要に応じて再結晶化を行
ない、純粋な光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロ
ピオン酸をえることができる。
【００２１】えられた光学活性２−ヒドロキシ−３−ニ
トロプロピオン酸エステルは化学的に加水分解すること
により、その立体配置を保持したまま、光学活性２−ヒ
ドロキシ−３−ニトロプロピオン酸に誘導することがで
きる。一方、えられた光学活性２−ヒドロキシ−３−ニ
トロプロピオン酸は化学的にエステル化することによ
り、その立体配置を保持したまま、光学活性２−ヒドロ
キシ−３−ニトロプロピオン酸のエステルに誘導するこ
とができる。
トロプロピオン酸エステルは化学的に加水分解すること
により、その立体配置を保持したまま、光学活性２−ヒ
ドロキシ−３−ニトロプロピオン酸に誘導することがで
きる。一方、えられた光学活性２−ヒドロキシ−３−ニ
トロプロピオン酸は化学的にエステル化することによ
り、その立体配置を保持したまま、光学活性２−ヒドロ
キシ−３−ニトロプロピオン酸のエステルに誘導するこ
とができる。
【００２２】したがって、前記微生物のもつ能力を用い
た光学分割操作により、所望の立体配置を有する光学活
性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸またはその
対掌体エステルを容易にえることができる。
た光学分割操作により、所望の立体配置を有する光学活
性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸またはその
対掌体エステルを容易にえることができる。
【００２３】えられた光学活性２−ヒドロキシ−３−ニ
トロプロピオン酸は、種々の医薬品や生理活性物質の重
要な合成中間体である光学活性イソセリンへ、立体配置
を保持したまま誘導することができる。すなわち、光学
活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸をメタノ
ールなどのアルコールに溶解させたのち、パラジウム活
性炭素を加えて水素加圧下で水素化分解を行なう（ティ
・エム・ウィリアムズほか：ジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミストリー(T.M.Williams,et al.：J.Org.Ch
em.)、50、91頁(1985)) 。反応後、パラジウム活性炭素
を濾過により除去した濾液を減圧下で濃縮することによ
り光学活性イソセリンがえられる。この物質は必要に応
じて再結晶化を行ない、より純粋な光学活性イソセリン
とすることができる。
トロプロピオン酸は、種々の医薬品や生理活性物質の重
要な合成中間体である光学活性イソセリンへ、立体配置
を保持したまま誘導することができる。すなわち、光学
活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸をメタノ
ールなどのアルコールに溶解させたのち、パラジウム活
性炭素を加えて水素加圧下で水素化分解を行なう（ティ
・エム・ウィリアムズほか：ジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミストリー(T.M.Williams,et al.：J.Org.Ch
em.)、50、91頁(1985)) 。反応後、パラジウム活性炭素
を濾過により除去した濾液を減圧下で濃縮することによ
り光学活性イソセリンがえられる。この物質は必要に応
じて再結晶化を行ない、より純粋な光学活性イソセリン
とすることができる。
【００２４】つぎに実施例により本発明を詳細に説明す
る。ただし、これら実施例は本発明の範囲を限定するも
のではない。
る。ただし、これら実施例は本発明の範囲を限定するも
のではない。
【００２５】参考例１ ２−ヒドロキシ−３−ニトロプ
ロピオン酸エチルのラセミ体の合成 グリオキシル酸一水和物４６ｇを水680ml に溶解し、１
０％水酸化ナトリウム水溶液によりｐＨを8.0 に調整し
た。これにニトロメタン244ml を加えて室温で２４時間
撹拌した。６Ｎ塩酸でｐＨを2.2 に調整し、減圧下で約
５０mlになるまで濃縮した。このものを酢酸エチル２０
mlで５回抽出した。抽出液をあわせて無水硫酸ナトリウ
ムで脱水し、溶媒を留去して２−ヒドロキシ−３−ニト
ロプロピオン酸のラセミ体５１ｇをえた（収率７６
％）。２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸のラセ
ミ体１５ｇをエタノール200ml に溶解し、濃硫酸0.5ml
を加えて還流下で１２時間反応させた。反応後飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液でｐＨを7.0 に調整し、減圧下で
エタノールを留去した。これをジエチルエーテル１００
ｍｌで２回抽出した。抽出液をあわせて無水硫酸ナトリ
ウムで脱水し、溶媒を留去して２−ヒドロキシ−３−ニ
トロプロピオン酸エチルのラセミ体２５ｇをえた（収率
７０％）。以下にＮＭＲによる分析結果を示す。
ロピオン酸エチルのラセミ体の合成 グリオキシル酸一水和物４６ｇを水680ml に溶解し、１
０％水酸化ナトリウム水溶液によりｐＨを8.0 に調整し
た。これにニトロメタン244ml を加えて室温で２４時間
撹拌した。６Ｎ塩酸でｐＨを2.2 に調整し、減圧下で約
５０mlになるまで濃縮した。このものを酢酸エチル２０
mlで５回抽出した。抽出液をあわせて無水硫酸ナトリウ
ムで脱水し、溶媒を留去して２−ヒドロキシ−３−ニト
ロプロピオン酸のラセミ体５１ｇをえた（収率７６
％）。２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸のラセ
ミ体１５ｇをエタノール200ml に溶解し、濃硫酸0.5ml
を加えて還流下で１２時間反応させた。反応後飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液でｐＨを7.0 に調整し、減圧下で
エタノールを留去した。これをジエチルエーテル１００
ｍｌで２回抽出した。抽出液をあわせて無水硫酸ナトリ
ウムで脱水し、溶媒を留去して２−ヒドロキシ−３−ニ
トロプロピオン酸エチルのラセミ体２５ｇをえた（収率
７０％）。以下にＮＭＲによる分析結果を示す。
【００２６】１Ｈ−ＮＭＲ：ＣＤＣＬ3 δ(ppm) ：4.
74(d,J=3.42Hz,2H) 、4.61(t,J=3.90Hz,1H) 、4.32(q,J
=5.86,5.86Hz,2H)、3.34(s,1H)、1.31(t.J=7.33Hz 、3
H) 実施例１ 下記の組成からなる液体培地を調製し、大型試験管に１
０ｍｌずつ分注して、１２０℃で２０分間蒸気殺菌を行
なった。
74(d,J=3.42Hz,2H) 、4.61(t,J=3.90Hz,1H) 、4.32(q,J
=5.86,5.86Hz,2H)、3.34(s,1H)、1.31(t.J=7.33Hz 、3
H) 実施例１ 下記の組成からなる液体培地を調製し、大型試験管に１
０ｍｌずつ分注して、１２０℃で２０分間蒸気殺菌を行
なった。
【００２７】培地組成： グルコース ２．０％ ペプトン １．０％ 酵母エキス ０．５％ 麦芽エキス ０．５％ 水道水 ｐＨ７．０ これらの液体培地に表１に示す各微生物を一白金耳接種
して、３０℃で２４〜７２時間振とう培養した。つぎ
に、各培養液を遠心分離して菌体を集め、水洗後、各菌
体を１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）２ｍｌに懸
濁させてつぎのような組成の反応液の成分として用い
た。
して、３０℃で２４〜７２時間振とう培養した。つぎ
に、各培養液を遠心分離して菌体を集め、水洗後、各菌
体を１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）２ｍｌに懸
濁させてつぎのような組成の反応液の成分として用い
た。
【００２８】 反応液組成： （１）前記菌体懸濁液 ０．２５ｍｌ （２）２．５％（ｗ／ｖ）（ＲＳ）−２−ヒドロキシ −３−ニトロプロピオン酸エチルの１００ｍＭ リン酸緩衝液（ｐＨ６．０）溶液 ０．０５ｍｌ 前記（１）および（２）を試験管に分注して混合し、振
とうしながら３０℃で８〜２４時間反応させた。反応
後、遠心分離により反応液から菌体を除去し、えられた
上清についてＨＰＬＣ（カラム：ファインパック(Finep
ak) ＳＩＬ Ｃ18-5（商標登録、日本分光社製）４．５
×２５０ｍｍ、溶離液：５％メタノールを含む０．１％
Ｈ3 ＰＯ4 水溶液、流速：１．２ｍｌ／ｍｉｎ、カラム
温度：室温、検出波長：２２５ｎｍ）により基質の残存
量と生成物量を測定した。また、この上清についてＨＰ
ＬＣ（カラム：キラルパック(CHIRALPAK) ＷＨ（登録商
標、ダイセル化学工業）４．５×２５０ｍｍ、溶離液：
１ｍＭ硫酸銅水溶液、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、カラ
ム温度：室温、検出波長：２５４ｎｍ）により、生成物
である２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸の光学
純度を測定した。これらの結果を表１に示す。
とうしながら３０℃で８〜２４時間反応させた。反応
後、遠心分離により反応液から菌体を除去し、えられた
上清についてＨＰＬＣ（カラム：ファインパック(Finep
ak) ＳＩＬ Ｃ18-5（商標登録、日本分光社製）４．５
×２５０ｍｍ、溶離液：５％メタノールを含む０．１％
Ｈ3 ＰＯ4 水溶液、流速：１．２ｍｌ／ｍｉｎ、カラム
温度：室温、検出波長：２２５ｎｍ）により基質の残存
量と生成物量を測定した。また、この上清についてＨＰ
ＬＣ（カラム：キラルパック(CHIRALPAK) ＷＨ（登録商
標、ダイセル化学工業）４．５×２５０ｍｍ、溶離液：
１ｍＭ硫酸銅水溶液、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、カラ
ム温度：室温、検出波長：２５４ｎｍ）により、生成物
である２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸の光学
純度を測定した。これらの結果を表１に示す。
【００２９】
【表１】
【００３０】実施例２ 下記の組成からなる液体培地を調製し、大型試験管に１
０ｍｌずつ分注して、１２０℃で２０分間蒸気殺菌を行
なった。
０ｍｌずつ分注して、１２０℃で２０分間蒸気殺菌を行
なった。
【００３１】培地組成： 肉エキス １．０％ ペプトン １．０％ 酵母エキス ０．５％ 水道水 ｐＨ７．０ これらの液体培地に表２に示す各微生物を一白金耳接種
して、３０℃で７〜４６時間振とう培養した。つぎに、
各培養液を遠心分離にかけて菌体を集め、水洗後、各菌
体を１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）２ｍｌに懸
濁させて実施例１と同様に反応液の成分として用いた。
実施例１と同様に反応を行ない、反応液の分析を行なっ
た。その結果を表２に示す。
して、３０℃で７〜４６時間振とう培養した。つぎに、
各培養液を遠心分離にかけて菌体を集め、水洗後、各菌
体を１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）２ｍｌに懸
濁させて実施例１と同様に反応液の成分として用いた。
実施例１と同様に反応を行ない、反応液の分析を行なっ
た。その結果を表２に示す。
【００３２】
【表２】
【００３３】実施例３ 表３に示す各微生物を実施例１と同様に培養し、菌体懸
濁液を調製した。実施例１の反応液組成（２）の（Ｒ
Ｓ）２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸エチルの
かわりに表３に示したエステルを用いて、実施例１と同
様に反応を行ない、反応液の分析を行なった。その結果
を表３に示す。
濁液を調製した。実施例１の反応液組成（２）の（Ｒ
Ｓ）２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸エチルの
かわりに表３に示したエステルを用いて、実施例１と同
様に反応を行ない、反応液の分析を行なった。その結果
を表３に示す。
【００３４】
【表３】
【００３５】実施例４ 表４に示す各微生物を実施例２と同様に培養し、菌体懸
濁液を調製した。実施例１の反応液組成（２）の（Ｒ
Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸エチル
のかわりに表４に示したエステルを用いて、実施例１と
同様に反応を行ない、反応液の分析を行なった。その結
果を表４に示す。
濁液を調製した。実施例１の反応液組成（２）の（Ｒ
Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸エチル
のかわりに表４に示したエステルを用いて、実施例１と
同様に反応を行ない、反応液の分析を行なった。その結
果を表４に示す。
【００３６】
【表４】
【００３７】実施例５ 実施例２に示した組成からなる液体培地を調製し、５０
０ｍｌ容肩付き振とうフラスコ５本に５０ｍｌずつ分注
し、１２０℃で２０分間蒸気殺菌を行なった。これに、
大型試験管にて同一組成の培地１０ｍｌで３０℃、４８
時間振とう培養したノカルディア グロベルーラ(Nocar
dia globerula)IFO 13510 を１ｍｌずつ接種し、３０℃
で４８時間振とう培養した。培養液を遠心分離して菌体
を集め、水洗後、菌体を５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ
６．０）に懸濁して全量を２２．５ｍｌとした。１Ｌ容
三つ口反応用フラスコにこの菌体懸濁液２２．５ｍｌ、
５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）２０２．５ｍｌ、
（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸ｎ
−ブチルエステル５．６３ｇを加え、２．５Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液で反応液のｐＨを６．０に保ちながら３
０℃で２８時間反応を行なった。このときの変換率は５
５％であった。反応後、遠心分離により反応液から菌体
を除去し、ジエチルエーテル５０ｍｌで３回抽出した。
エーテル層を無水硫酸ナトリウムで脱水後、ジエチルエ
ーテルを留去して（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ニトロ
プロピオン酸ｎ−ブチルエステル２．２５ｇをえた。そ
の一部を１Ｎ塩酸中で５０℃に加熱して（Ｒ）−２−ヒ
ドロキシ−３−ニトロプロピオン酸に導いた。えられた
物質の光学純度を実施例１の方法で測定したところ、Ｒ
／Ｓ＝９６／４であった。また、エーテル抽出後の母液
のｐＨを６Ｎ塩酸で２．０に調整したのち、酢酸エチル
５０ｍｌで５回抽出した。この抽出液を無水硫酸ナトリ
ウムで脱水後、溶媒を留去して（Ｓ）−２−ヒドロキシ
−３−ニトロプロピオン酸１．２ｇをえた。光学純度は
Ｒ／Ｓ＝４／９６であった。
０ｍｌ容肩付き振とうフラスコ５本に５０ｍｌずつ分注
し、１２０℃で２０分間蒸気殺菌を行なった。これに、
大型試験管にて同一組成の培地１０ｍｌで３０℃、４８
時間振とう培養したノカルディア グロベルーラ(Nocar
dia globerula)IFO 13510 を１ｍｌずつ接種し、３０℃
で４８時間振とう培養した。培養液を遠心分離して菌体
を集め、水洗後、菌体を５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ
６．０）に懸濁して全量を２２．５ｍｌとした。１Ｌ容
三つ口反応用フラスコにこの菌体懸濁液２２．５ｍｌ、
５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）２０２．５ｍｌ、
（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸ｎ
−ブチルエステル５．６３ｇを加え、２．５Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液で反応液のｐＨを６．０に保ちながら３
０℃で２８時間反応を行なった。このときの変換率は５
５％であった。反応後、遠心分離により反応液から菌体
を除去し、ジエチルエーテル５０ｍｌで３回抽出した。
エーテル層を無水硫酸ナトリウムで脱水後、ジエチルエ
ーテルを留去して（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ニトロ
プロピオン酸ｎ−ブチルエステル２．２５ｇをえた。そ
の一部を１Ｎ塩酸中で５０℃に加熱して（Ｒ）−２−ヒ
ドロキシ−３−ニトロプロピオン酸に導いた。えられた
物質の光学純度を実施例１の方法で測定したところ、Ｒ
／Ｓ＝９６／４であった。また、エーテル抽出後の母液
のｐＨを６Ｎ塩酸で２．０に調整したのち、酢酸エチル
５０ｍｌで５回抽出した。この抽出液を無水硫酸ナトリ
ウムで脱水後、溶媒を留去して（Ｓ）−２−ヒドロキシ
−３−ニトロプロピオン酸１．２ｇをえた。光学純度は
Ｒ／Ｓ＝４／９６であった。
【００３８】参考例２ （Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸９９
２ｍｇ（光学純度Ｓ／Ｒ＝９５／５）をメタノール４０
ｍｌに溶解し、５％パラジウム活性炭素６００ｍｇを加
えて４．５ａｔｍの下、室温で２０時間撹拌した。反応
後、濾過により不溶物を濾取し、よく水洗した。洗液お
よび濾液を減圧下で濃縮乾固して光学活性イソセリンの
粗生成物６７０ｍｇをえた（収率８７％）。この物質の
光学純度をＨＰＬＣ（カラム：クラウンパック(CROWNPA
K)ＣＲ（−）（登録商標、ダイセル化学工業（株）
製）、溶離液：０．１Ｍ過塩素酸水溶液、流速：０．２
ｍｌ／ｍｉｎ、カラム温度：０℃、検出波長：２００ｎ
ｍ）で測定したところ、Ｓ／Ｒ＝９５／５であった。
（［α］D ＝−２５．６７°(H2 O ，c=1.01)) 以下にＮＭＲによる分析結果を示す。
２ｍｇ（光学純度Ｓ／Ｒ＝９５／５）をメタノール４０
ｍｌに溶解し、５％パラジウム活性炭素６００ｍｇを加
えて４．５ａｔｍの下、室温で２０時間撹拌した。反応
後、濾過により不溶物を濾取し、よく水洗した。洗液お
よび濾液を減圧下で濃縮乾固して光学活性イソセリンの
粗生成物６７０ｍｇをえた（収率８７％）。この物質の
光学純度をＨＰＬＣ（カラム：クラウンパック(CROWNPA
K)ＣＲ（−）（登録商標、ダイセル化学工業（株）
製）、溶離液：０．１Ｍ過塩素酸水溶液、流速：０．２
ｍｌ／ｍｉｎ、カラム温度：０℃、検出波長：２００ｎ
ｍ）で測定したところ、Ｓ／Ｒ＝９５／５であった。
（［α］D ＝−２５．６７°(H2 O ，c=1.01)) 以下にＮＭＲによる分析結果を示す。
【００３９】1Ｈ−ＮＭＲ：Ｄ3 Ｏ δ(ppm) ：5.32(d
d,1H) 、4.45(dd,1H) 、4.41(dd,1H)
d,1H) 、4.45(dd,1H) 、4.41(dd,1H)
【００４０】
【発明の効果】本発明により、医薬品などの合成中間体
として有用な光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロ
ピオン酸およびその対掌体エステルを製造することがで
きる。えられた光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプ
ロピオン酸は、容易に光学活性イソセリンへと誘導する
ことができる。
として有用な光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロ
ピオン酸およびその対掌体エステルを製造することがで
きる。えられた光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプ
ロピオン酸は、容易に光学活性イソセリンへと誘導する
ことができる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:05） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:09） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:15） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:01） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:365） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:38）
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒは炭素数１〜１２の飽和または不飽和のアル
キル基、シクロアルキル基、アリール基またはアラルキ
ル基を表わす）で示される２−ヒドロキシ−３−ニトロ
プロピオン酸エステルのラセミ体に、微生物のもつ一般
式（Ｉ）の化合物を立体特異的に加水分解する能力を作
用させ、えられた反応液より、生成した一般式（II）： 【化２】 （式中、＊は光学活性な炭素を表わす）で示される光学
活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸および／
または一般式（III)： 【化３】 （式中、Ｒおよび＊は前記に同じ）で示される残存する
一般式（II）の光学活性なプロピオン酸誘導体の対掌体
のエステルを採取することを特徴とする光学活性２−ヒ
ドロキシ−３−ニトロプロピオン酸および／またはその
対掌体のエステルの製造法。 - 【請求項２】 前記一般式（Ｉ）および（III)におい
て、Ｒがメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−ブ
チル基およびｎ−ヘキシル基よりなる群から選ばれる基
である請求項１記載の製造法。 - 【請求項３】 微生物がキャンディダ属、ロードスポリ
ディウム属、ロードトルラ属、トルラスポラ属、アルカ
リゲネス属、バチルス属、コリネバクテリウム属、ノカ
ルディア属、シュードモナス属およびロードコッカス属
からなる群より選ばれる請求項１記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15021493A JP3636733B2 (ja) | 1993-06-22 | 1993-06-22 | 光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸およびその対掌体エステルの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15021493A JP3636733B2 (ja) | 1993-06-22 | 1993-06-22 | 光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸およびその対掌体エステルの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH078291A true JPH078291A (ja) | 1995-01-13 |
| JP3636733B2 JP3636733B2 (ja) | 2005-04-06 |
Family
ID=15492034
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15021493A Expired - Fee Related JP3636733B2 (ja) | 1993-06-22 | 1993-06-22 | 光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸およびその対掌体エステルの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3636733B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003079392A (ja) * | 2001-09-10 | 2003-03-18 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | 光学活性α−トリフルオロメチル乳酸の製造方法 |
| CN105136918A (zh) * | 2015-07-15 | 2015-12-09 | 广州市谱尼测试技术有限公司 | 一种食品中3-硝基丙酸高效液相色谱分析检测方法 |
-
1993
- 1993-06-22 JP JP15021493A patent/JP3636733B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003079392A (ja) * | 2001-09-10 | 2003-03-18 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | 光学活性α−トリフルオロメチル乳酸の製造方法 |
| CN105136918A (zh) * | 2015-07-15 | 2015-12-09 | 广州市谱尼测试技术有限公司 | 一种食品中3-硝基丙酸高效液相色谱分析检测方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3636733B2 (ja) | 2005-04-06 |
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