JPH0784423B2 - ３−アミノ−２−置換ベンゾイルアクリル酸誘導体 - Google Patents
３−アミノ−２−置換ベンゾイルアクリル酸誘導体Info
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- JPH0784423B2 JPH0784423B2 JP62152099A JP15209987A JPH0784423B2 JP H0784423 B2 JPH0784423 B2 JP H0784423B2 JP 62152099 A JP62152099 A JP 62152099A JP 15209987 A JP15209987 A JP 15209987A JP H0784423 B2 JPH0784423 B2 JP H0784423B2
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- methoxy
- reaction
- water
- acrylic acid
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 発明の目的 本発明は、強力な抗菌活性を示す８−アルコキシキノロ
ンカルボン酸誘導体を合成するための有用な中間体であ
る、３−アミノ−２−置換ベンゾイルアクリル酸誘導体
に関する。
ンカルボン酸誘導体を合成するための有用な中間体であ
る、３−アミノ−２−置換ベンゾイルアクリル酸誘導体
に関する。
発明の構成 本発明の３−アミノ−２−置換ベンゾイルアクリル酸誘
導体は、 一般式 で表わされる新規化合物である。
導体は、 一般式 で表わされる新規化合物である。
上記式中、R1は低級アルキル基を示し、R2およびR3は同
一または異なる低級アルキル基を示し、Ａはニトリル基
または低級アルコキシカルボニル基を示す。
一または異なる低級アルキル基を示し、Ａはニトリル基
または低級アルコキシカルボニル基を示す。
前記一般式（Ｉ）において、好適にはR1は例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのような炭素
数１乃至３個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキ
ル基を示し、R2およびR3は同一または異なつて例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、のような炭素数１乃至
４個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状の低級アルキル基
を示し、Ａはニトリル基または例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、
イソブトキシカルボニルのような炭素数２乃至５個を有
するアルコキシカルボニル基を示す。
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのような炭素
数１乃至３個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキ
ル基を示し、R2およびR3は同一または異なつて例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、のような炭素数１乃至
４個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状の低級アルキル基
を示し、Ａはニトリル基または例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、
イソブトキシカルボニルのような炭素数２乃至５個を有
するアルコキシカルボニル基を示す。
前記一般式（Ｉ）における特に好適な化合物としては、
R1がメチル基を示し、式 がジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、を示し、Ａが
ニトリル基、メトキシカルボニル基またはエトキシカル
ボニル基を示す化合物を挙げることができる。
R1がメチル基を示し、式 がジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、を示し、Ａが
ニトリル基、メトキシカルボニル基またはエトキシカル
ボニル基を示す化合物を挙げることができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）を有する３−アミノ−２−置
換ベンゾイルアクリル酸誘導体は、 一般式 （式中、Ｘは塩素、臭素のようなハロゲン原子を示し、
R1は前述したものと同意義を示す。）で表わされる置換
ベンゾイルハライド化合物と、 一般式 （式中、R2,R3およびＡは前述したものと同意義を示
す。） で表わされる３−アミノアクリル酸誘導体を不活性溶媒
中、塩素の存在下に反応させることによつて製造するこ
とができる。
換ベンゾイルアクリル酸誘導体は、 一般式 （式中、Ｘは塩素、臭素のようなハロゲン原子を示し、
R1は前述したものと同意義を示す。）で表わされる置換
ベンゾイルハライド化合物と、 一般式 （式中、R2,R3およびＡは前述したものと同意義を示
す。） で表わされる３−アミノアクリル酸誘導体を不活性溶媒
中、塩素の存在下に反応させることによつて製造するこ
とができる。
本反応に使用できる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエー
テル系化合物、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族化合物又は塩化メチレン、クロロホルム等の塩素系化
合物が使用できるが、特にエーテル系溶媒が好ましい。
反応温度は−30〜170℃、好ましくは０〜80℃の範囲で
行われる。通常、室温付近ですみやかに進行するが、そ
の後反応を完結させるため50〜80℃に加熱することが好
ましい。反応時間は反応温度にも依るが、１〜15時間が
範囲である。
チルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエー
テル系化合物、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族化合物又は塩化メチレン、クロロホルム等の塩素系化
合物が使用できるが、特にエーテル系溶媒が好ましい。
反応温度は−30〜170℃、好ましくは０〜80℃の範囲で
行われる。通常、室温付近ですみやかに進行するが、そ
の後反応を完結させるため50〜80℃に加熱することが好
ましい。反応時間は反応温度にも依るが、１〜15時間が
範囲である。
使用できる塩基としては、ピリジン、トリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルピペリジン等の３級アミンがあげられる
が、トリエチルアミンが好ましい。
ン、Ｎ−メチルピペリジン等の３級アミンがあげられる
が、トリエチルアミンが好ましい。
反応基質（II）および（III）の濃度はそれぞれ0.1〜10
Mの範囲で可能であるが、通常0.5〜1.2Mの範囲で実施し
た方がよい。
Mの範囲で可能であるが、通常0.5〜1.2Mの範囲で実施し
た方がよい。
また、（II）と（III）とは1:1の化学量論量（モル比）
で反応させるのが好ましく、塩基は酸ハライド（II）に
対して0.8〜3.0等量、好ましくは1.0〜1.5等量用いるの
がよい。
で反応させるのが好ましく、塩基は酸ハライド（II）に
対して0.8〜3.0等量、好ましくは1.0〜1.5等量用いるの
がよい。
反応終了後、生成物を得る方法としては、反応混合物を
濃縮後、又は濃縮せずに水に加え、生成した塩を除いた
後、非水溶性有機溶媒で抽出するという一般的方法が行
える。抽出液から溶媒を除くことにより目的物は高い純
度で得られるが、さらに精製する場合には、カラムクロ
マトグラフイーや再結晶により純品として単離できる。
濃縮後、又は濃縮せずに水に加え、生成した塩を除いた
後、非水溶性有機溶媒で抽出するという一般的方法が行
える。抽出液から溶媒を除くことにより目的物は高い純
度で得られるが、さらに精製する場合には、カラムクロ
マトグラフイーや再結晶により純品として単離できる。
なお、上記反応において使用される置換ベンゾルハライ
ド（II）および対応するカルボン酸は、新規化合物であ
り、その製法については特開昭63−198664号明細書に記
載されているが、本願明細書において参考例として詳述
する。
ド（II）および対応するカルボン酸は、新規化合物であ
り、その製法については特開昭63−198664号明細書に記
載されているが、本願明細書において参考例として詳述
する。
本発明の化合物（Ｉ）は、抗菌剤を製造するための有用
な中間体であるが、例えば以下に示す反応経路に従つ
て、１位にシクロプロピル基、８位にアルコキシ基を有
する新規なキノロンカルボン酸系の抗菌剤に導くことが
できる。
な中間体であるが、例えば以下に示す反応経路に従つ
て、１位にシクロプロピル基、８位にアルコキシ基を有
する新規なキノロンカルボン酸系の抗菌剤に導くことが
できる。
上記式中、R1,R2およびR3は前述したものと同意義を示
し、Ｒは低級アルキル基を示し、一般式 を有するアミン化合物（Ｖ）は、置換基として低級アル
キル基、低級アルコキシ基、水酸基またはアミノ基を有
していてもよいピロリジンまたはピペラジン誘導体を示
す。
し、Ｒは低級アルキル基を示し、一般式 を有するアミン化合物（Ｖ）は、置換基として低級アル
キル基、低級アルコキシ基、水酸基またはアミノ基を有
していてもよいピロリジンまたはピペラジン誘導体を示
す。
第１工程の反応は、化合物（Ｉ）とシクロプロピルアミ
ンを不活性溶媒中で反応させて、化合物（III）を得る
反応である。
ンを不活性溶媒中で反応させて、化合物（III）を得る
反応である。
本反応において使用できる溶媒は、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系化合
物、ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族化合物、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物、塩化メチ
レン、クロロホルム、四塩化炭素等の塩素系化合物又は
酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル化合物が使用でき
る。反応温度は−20〜100℃、好ましくは０〜50℃の範
囲で行なわれる。反応時間は反応温度によつても異なる
が、数分〜10時間、通常２時間以内である。
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系化合
物、ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族化合物、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物、塩化メチ
レン、クロロホルム、四塩化炭素等の塩素系化合物又は
酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル化合物が使用でき
る。反応温度は−20〜100℃、好ましくは０〜50℃の範
囲で行なわれる。反応時間は反応温度によつても異なる
が、数分〜10時間、通常２時間以内である。
第２工程の反応は、化合物（III）を溶媒の存在下で脱
酸剤で処理して、化合物（IV）を得る反応である。
酸剤で処理して、化合物（IV）を得る反応である。
本反応において使用できる溶媒は、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系化合物
又はN,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、スルホラン、Ｎ−
メチルピロリドン等の非プロトン性極性溶媒が使用でき
る。使用できる脱酸剤としては、水素化ナトリウム、ブ
チルリチウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブ
トキシド、金属ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム又はフツ化カリウム等があげられるが、水素化ナト
リウムが好ましい。反応温度は使用される脱酸剤の種類
によつても異なるが、室温〜300℃、好ましくは室温〜1
00℃の範囲で行なわれる。反応時間は反応温度によつて
も異なるが、１〜20時間、通常２〜６時間である。
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系化合物
又はN,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、スルホラン、Ｎ−
メチルピロリドン等の非プロトン性極性溶媒が使用でき
る。使用できる脱酸剤としては、水素化ナトリウム、ブ
チルリチウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブ
トキシド、金属ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム又はフツ化カリウム等があげられるが、水素化ナト
リウムが好ましい。反応温度は使用される脱酸剤の種類
によつても異なるが、室温〜300℃、好ましくは室温〜1
00℃の範囲で行なわれる。反応時間は反応温度によつて
も異なるが、１〜20時間、通常２〜６時間である。
第３工程の反応は、ａ）化合物（IV）をホウフツ化水素
酸と加熱して、そのフツ化ホウ素キレート化合物 （式中、R1は前述したものと同意義を示す。）となし、
ｂ）得られる化合物（IV′）とアミン化合物（Ｖ）とを
脱酸剤の存在下または非存在下で、必要に応じて溶媒中
で反応させて、化合物（VI）を得る反応である。
酸と加熱して、そのフツ化ホウ素キレート化合物 （式中、R1は前述したものと同意義を示す。）となし、
ｂ）得られる化合物（IV′）とアミン化合物（Ｖ）とを
脱酸剤の存在下または非存在下で、必要に応じて溶媒中
で反応させて、化合物（VI）を得る反応である。
本反応において用いられる溶媒としては、ジメチルスル
ホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル
リン酸トリアミド、ジメチルアセトアミド等の非プロト
ン性極性溶媒が好適であるが、他にアセトン、メチルエ
チルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル等
のエステル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノ
ール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール
類、アセトニトリル等のニトリル類を使用することもで
きる。脱酸剤としては、トリエチルアミン、トリブチル
アミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン等の
３級アミン類または炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのよ
うな無機塩基を例示することができる。脱酸剤の使用量
は化合物（IV′）に対して等モル乃至５倍モルが好まし
いが、前記アミン類の場合には溶媒として大過剰用いる
こともできる。また、過剰のアミン（Ｖ）が脱酸剤とし
て使用するため、他の脱酸剤を添加しない場合でも反応
は円滑に進行する。反応は室温から200℃の範囲で行わ
れる。
ホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル
リン酸トリアミド、ジメチルアセトアミド等の非プロト
ン性極性溶媒が好適であるが、他にアセトン、メチルエ
チルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル等
のエステル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノ
ール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール
類、アセトニトリル等のニトリル類を使用することもで
きる。脱酸剤としては、トリエチルアミン、トリブチル
アミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン等の
３級アミン類または炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのよ
うな無機塩基を例示することができる。脱酸剤の使用量
は化合物（IV′）に対して等モル乃至５倍モルが好まし
いが、前記アミン類の場合には溶媒として大過剰用いる
こともできる。また、過剰のアミン（Ｖ）が脱酸剤とし
て使用するため、他の脱酸剤を添加しない場合でも反応
は円滑に進行する。反応は室温から200℃の範囲で行わ
れる。
本ｂ）工程の反応においては、まず、目的物のキレート
化合物が得られるが、このものは含水アルコールまたは
塩基性含水アルコールと処理することにより、それぞれ
化合物（VI）・BF3付加物または（VI）に誘導すること
ができる。化合物（VI）・BF3付加物は塩基処理によつ
て容易に目的化合物（VI）に誘導される。
化合物が得られるが、このものは含水アルコールまたは
塩基性含水アルコールと処理することにより、それぞれ
化合物（VI）・BF3付加物または（VI）に誘導すること
ができる。化合物（VI）・BF3付加物は塩基処理によつ
て容易に目的化合物（VI）に誘導される。
本処理操作において使用される塩基としては、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリまた
はトリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンのよ
うな３級アミン類をあげることができる。
トリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリまた
はトリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンのよ
うな３級アミン類をあげることができる。
このようにして得られる化合物（IV）または（VI）・BF
3付加物は必要に応じて常法に従つて所望の塩にされ
る。
3付加物は必要に応じて常法に従つて所望の塩にされ
る。
前記一般式（VI）を有するキノロンカルボン酸誘導体お
よびその薬理上許容される塩は、すぐれた抗菌作用を示
す。その抗菌活性を寒天平板希釈法により測定したとこ
ろ、例えば黄色ブドウ状球菌、腸球菌などのグラム陽性
菌および大腸菌、赤痢菌、肺炎桿菌、変形菌、セラチ
ア、エンテロバクター、サルモネラ、緑膿菌などのグラ
ム陰性菌並びにそれらの耐性菌を包含する広範囲な病原
菌に対して強力な抗菌活性を示した。その試験結果をノ
ルフロキサシンを対照化合物として第一表に示す。
よびその薬理上許容される塩は、すぐれた抗菌作用を示
す。その抗菌活性を寒天平板希釈法により測定したとこ
ろ、例えば黄色ブドウ状球菌、腸球菌などのグラム陽性
菌および大腸菌、赤痢菌、肺炎桿菌、変形菌、セラチ
ア、エンテロバクター、サルモネラ、緑膿菌などのグラ
ム陰性菌並びにそれらの耐性菌を包含する広範囲な病原
菌に対して強力な抗菌活性を示した。その試験結果をノ
ルフロキサシンを対照化合物として第一表に示す。
次に実施例および参考例を挙げて、本発明をさらに具体
的に説明する。
的に説明する。
実施例 １ ３−ジメチルアミノ−２−（３−メトキシ−2,4,5−ト
リフルオロベンゾイル）アクリル酸メチルエステル ３−メトキシ−2,4,5−トリフルオロ安息香酸クロライ
ド2.0g（8.91mmol）を無水テトラヒドロフラン10mlに溶
かし、氷水で５℃以下に冷却した。この溶液に３−ジメ
チルアミノアクリル酸メチルエステル1.15g（8.91mmo
l）を無水テトラヒドロフラン3mlに溶かして滴下し、さ
らに冷却下にトリエチルアミン0.94g（9.31mmol）をゆ
つくりと滴下して室温で５時間撹拌した後、60℃で50分
加熱した。反応液を濃縮後、水20mlを加えてジクロロメ
タン20mlにて２回抽出して、水で洗浄後乾燥した。濃縮
後、メタノール−水（6:4）10mlを加えて再結晶を行
い、３−ジメチルアミノ−２−（３−メトキシ−2,4,5
−トリフルオロベンゾイル）アクリル酸メチルエステル
1.36gを得た。収率48％ 融点 87〜90℃ NMRスペクトル（CDCl3）δppm: 3.07（bs,6H,N（CH3）２） 3.53（s,3H,COOCH3） 3.99（s,フツ素とのカツプリングがある、3H,ArOCH3） 7.07（オクテツト,1H,芳香族プロトン） 7.71（s,1H,オレフインプロトン） マススペクトル:m/e 317（M+） 元素分析値％（C14H14F3NO4として） 理論値:C,53.00;H,4.45;N,4.41 分析値:C,52.94;H,4.43;N,4.31 実施例 ２ ３−ジメチルアミノ−２−（３−メトキシ−2,4,5−ト
リフルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステル ３−メトキシ−2,4,5−トリフルオロ安息香酸クロライ
ド3.0g（13.4mmol）を無水ジエチルエーテル5mlに溶か
し、氷水で５℃以下に冷却し、この溶液にトルエチルア
ミン1.35g（13.4mmol）を無水ジエチルエーテル10mlに
溶かした溶液を滴下した。さらに冷却下に３−ジメチル
アミノアクリル酸エチルエステル1.92g（13.4mmol）を
無水ジエチルエーテル20mlに溶かしゆつくりと滴下して
室温で５時間撹拌した後、一夜放置した。反応液を濃縮
後、水20mlを加えてジクロロメタン20mlにて２回抽出し
て、水で洗浄後乾燥した。この溶液をカラム精製して、
３−ジメチルアミノ−２−（３−メトキシ−2,4,5−ト
リフルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステル1.30
gを得た。収率29％、油状物。
リフルオロベンゾイル）アクリル酸メチルエステル ３−メトキシ−2,4,5−トリフルオロ安息香酸クロライ
ド2.0g（8.91mmol）を無水テトラヒドロフラン10mlに溶
かし、氷水で５℃以下に冷却した。この溶液に３−ジメ
チルアミノアクリル酸メチルエステル1.15g（8.91mmo
l）を無水テトラヒドロフラン3mlに溶かして滴下し、さ
らに冷却下にトリエチルアミン0.94g（9.31mmol）をゆ
つくりと滴下して室温で５時間撹拌した後、60℃で50分
加熱した。反応液を濃縮後、水20mlを加えてジクロロメ
タン20mlにて２回抽出して、水で洗浄後乾燥した。濃縮
後、メタノール−水（6:4）10mlを加えて再結晶を行
い、３−ジメチルアミノ−２−（３−メトキシ−2,4,5
−トリフルオロベンゾイル）アクリル酸メチルエステル
1.36gを得た。収率48％ 融点 87〜90℃ NMRスペクトル（CDCl3）δppm: 3.07（bs,6H,N（CH3）２） 3.53（s,3H,COOCH3） 3.99（s,フツ素とのカツプリングがある、3H,ArOCH3） 7.07（オクテツト,1H,芳香族プロトン） 7.71（s,1H,オレフインプロトン） マススペクトル:m/e 317（M+） 元素分析値％（C14H14F3NO4として） 理論値:C,53.00;H,4.45;N,4.41 分析値:C,52.94;H,4.43;N,4.31 実施例 ２ ３−ジメチルアミノ−２−（３−メトキシ−2,4,5−ト
リフルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステル ３−メトキシ−2,4,5−トリフルオロ安息香酸クロライ
ド3.0g（13.4mmol）を無水ジエチルエーテル5mlに溶か
し、氷水で５℃以下に冷却し、この溶液にトルエチルア
ミン1.35g（13.4mmol）を無水ジエチルエーテル10mlに
溶かした溶液を滴下した。さらに冷却下に３−ジメチル
アミノアクリル酸エチルエステル1.92g（13.4mmol）を
無水ジエチルエーテル20mlに溶かしゆつくりと滴下して
室温で５時間撹拌した後、一夜放置した。反応液を濃縮
後、水20mlを加えてジクロロメタン20mlにて２回抽出し
て、水で洗浄後乾燥した。この溶液をカラム精製して、
３−ジメチルアミノ−２−（３−メトキシ−2,4,5−ト
リフルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステル1.30
gを得た。収率29％、油状物。
NMRスペクトル（CDCl3）δppm: 1.02（t,3H,CH3 CH2O） 3.10（bs,6H,N（CH3）２） 4.02（q,2H,CH3 CH2 Ｏ） 4.04（s,フツ素とのカツプリングがある,3H,ArOCH3） 7.11（オクテット,m/e 331（M+） 実施例 ３ ３−ジメチルアミノ−２−（３−メトキシ−2,4,5−ト
リフルオロベンゾイル）アクリロニトリル ３−メトキシ−2,4,5−トリフルオロ安息香酸クロライ
ド2.0g（8.91mmol）を無水テトラヒドロフラン10mlに溶
かし、氷水で５℃以下に冷却し、この溶液に３−ジメチ
ルアミノアクリルニロリル0.86g（8.91mmol）を無水テ
トラヒドロラン3mlに溶かし、滴下した。さらに冷却下
にトリエチルアミン0.94（9.31mmol）をゆつくりと滴下
して室温で４時間撹拌した後、65℃で3.5時間加熱し
た。反応液を濃縮後、水20mlを加えてクロロホルム20ml
にて３回抽出して、水で洗浄後乾燥した。カラム精製し
て３−ジメチルアミノ−２−（３−メトキシ−2,4,5−
トリフルオロベンゾイル）アクリロニトリル2.02gを得
た。収率80％ 融点 97〜99℃ NMRスペクトル（CDCl3）δppm: 3.33（bs,3H） 3.47（bs,3H,NCH3）２） 4.05（s,フツ素とのカツプリングがある、3H,ArOCH3） 6.97（オクテツト,1H,芳香族プロトン） 7.90（s,1H,オレフインプロトン） マススペクトル:m/e 284（M+） 元素分析値％（C13H11F3N2O2として） 理論値:C,54.93;H,3.90;N,9.86 分析値:C,54.93;H,3.90;N,9.81 参考例 １ ３−シクロプロピルアミノ−２−（３−メトキシ−2,4,
5−トリフルオロベンゾイル）アクリル酸メチルエステ
ル 実施例１で得た３−ジメチルアミノ−２−（３−メトキ
シ−2,4,5−トリフルオロベンゾイル）アクリル酸メチ
ルエステル5.64g（17.8mmol）をジクロロメタン60mlに
溶解、氷冷撹拌下、シクロプロピルアミン1.22g（21.4m
mol）をゆつくりと滴下し、更に室温で10分間撹拌し
た。反応液を減圧乾固して残渣にメタノール−水（5:
3）8mlを加えて再結晶化を行い、３−シクロプロピルア
ミノ−２−（３−メトキシ−2,4,5−トリフルオロベン
ゾイル）アクリル酸メチルエステル3.84gを得た。液
から同様の操作によつて２次晶0.44gを得た。
リフルオロベンゾイル）アクリロニトリル ３−メトキシ−2,4,5−トリフルオロ安息香酸クロライ
ド2.0g（8.91mmol）を無水テトラヒドロフラン10mlに溶
かし、氷水で５℃以下に冷却し、この溶液に３−ジメチ
ルアミノアクリルニロリル0.86g（8.91mmol）を無水テ
トラヒドロラン3mlに溶かし、滴下した。さらに冷却下
にトリエチルアミン0.94（9.31mmol）をゆつくりと滴下
して室温で４時間撹拌した後、65℃で3.5時間加熱し
た。反応液を濃縮後、水20mlを加えてクロロホルム20ml
にて３回抽出して、水で洗浄後乾燥した。カラム精製し
て３−ジメチルアミノ−２−（３−メトキシ−2,4,5−
トリフルオロベンゾイル）アクリロニトリル2.02gを得
た。収率80％ 融点 97〜99℃ NMRスペクトル（CDCl3）δppm: 3.33（bs,3H） 3.47（bs,3H,NCH3）２） 4.05（s,フツ素とのカツプリングがある、3H,ArOCH3） 6.97（オクテツト,1H,芳香族プロトン） 7.90（s,1H,オレフインプロトン） マススペクトル:m/e 284（M+） 元素分析値％（C13H11F3N2O2として） 理論値:C,54.93;H,3.90;N,9.86 分析値:C,54.93;H,3.90;N,9.81 参考例 １ ３−シクロプロピルアミノ−２−（３−メトキシ−2,4,
5−トリフルオロベンゾイル）アクリル酸メチルエステ
ル 実施例１で得た３−ジメチルアミノ−２−（３−メトキ
シ−2,4,5−トリフルオロベンゾイル）アクリル酸メチ
ルエステル5.64g（17.8mmol）をジクロロメタン60mlに
溶解、氷冷撹拌下、シクロプロピルアミン1.22g（21.4m
mol）をゆつくりと滴下し、更に室温で10分間撹拌し
た。反応液を減圧乾固して残渣にメタノール−水（5:
3）8mlを加えて再結晶化を行い、３−シクロプロピルア
ミノ−２−（３−メトキシ−2,4,5−トリフルオロベン
ゾイル）アクリル酸メチルエステル3.84gを得た。液
から同様の操作によつて２次晶0.44gを得た。
融点 78〜81℃ 同様にして、３−ジメチルアミノアクリル酸エチルを用
いることにより、３−シクロプロピルアミノ−２−（３
−メトキシ−2,4,5−トリフルオロベンゾイル）アクリ
ル酸エチルエステルを得た。
いることにより、３−シクロプロピルアミノ−２−（３
−メトキシ−2,4,5−トリフルオロベンゾイル）アクリ
ル酸エチルエステルを得た。
参考例 ２ １−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−８−メトキシ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸エチルエステル ３−シクロプロピルアミノ−２−（３−メトキシ−2,4,
5−トリフルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステ
ル1.20g（3.5mmol）を無水テトラヒドロフラン30mlに溶
解し、60％水素化ナトリウム150mg（3.5mmol）を加え室
温で30分間撹拌し、1N塩酸で酸性とした後、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥後、減圧濃縮
し、１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−８−メト
キシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸エチルエステル0.83gを無色針状結晶として得
た。
−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸エチルエステル ３−シクロプロピルアミノ−２−（３−メトキシ−2,4,
5−トリフルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステ
ル1.20g（3.5mmol）を無水テトラヒドロフラン30mlに溶
解し、60％水素化ナトリウム150mg（3.5mmol）を加え室
温で30分間撹拌し、1N塩酸で酸性とした後、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥後、減圧濃縮
し、１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−８−メト
キシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸エチルエステル0.83gを無色針状結晶として得
た。
融点 180−182℃ マススペクトル:m/e 323（M+）,251（M+−CO2Et）,41
（C3H5 +） 参考例 ３ １−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−８−メトキシ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸・BF2−キレート 参考例２で得られた１−シクロプロピル−6,7−ジフル
オロ−８−メトキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル1.0g（3mmol）を4
2％ホウフツ化水素酸20mlに懸濁し、90−100℃で３時間
撹拌後、水に注加し、析出する結晶を集して１−シク
ロプロピル−6,7−ジフルオロ−８−メトキシ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・BF2−
キレート1.1gを無色粉末状結晶として得た。
（C3H5 +） 参考例 ３ １−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−８−メトキシ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸・BF2−キレート 参考例２で得られた１−シクロプロピル−6,7−ジフル
オロ−８−メトキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル1.0g（3mmol）を4
2％ホウフツ化水素酸20mlに懸濁し、90−100℃で３時間
撹拌後、水に注加し、析出する結晶を集して１−シク
ロプロピル−6,7−ジフルオロ−８−メトキシ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・BF2−
キレート1.1gを無色粉末状結晶として得た。
融点 224−226℃ 元素分析値％（C14H10BF4NO4として） 理論値:C,49.10;H,2.94;N,4.08 分析値:C,49.24;H,3.01;N,3.79 参考例 ４ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７
−（１−ピペラジニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸・塩酸塩 参考例３で得られたキレート化合物0.11g（0.32mmol）
をジメチルスルホキシド0.5mlに溶解し、無水ピペラジ
ン0.11g（1.2mmol）を添加し、室温に一夜放置した。反
応混合物をジエチルエーテル50mlに注加し、析出するキ
レート化合物の黄色結晶を集し、これを80％エタノー
ル30mlとトリエチルアミン5mlの混合液に溶解せしめ、
４時間加熱還流した。反応液を熱時過して不溶物を除
去、液を減圧濃縮して得られる結晶をエタノールで洗
浄し、１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキ
シ−７−（１−ピペラジニル）−1,4−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸0.07gを無色粉末状結
晶として得た。
−（１−ピペラジニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸・塩酸塩 参考例３で得られたキレート化合物0.11g（0.32mmol）
をジメチルスルホキシド0.5mlに溶解し、無水ピペラジ
ン0.11g（1.2mmol）を添加し、室温に一夜放置した。反
応混合物をジエチルエーテル50mlに注加し、析出するキ
レート化合物の黄色結晶を集し、これを80％エタノー
ル30mlとトリエチルアミン5mlの混合液に溶解せしめ、
４時間加熱還流した。反応液を熱時過して不溶物を除
去、液を減圧濃縮して得られる結晶をエタノールで洗
浄し、１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキ
シ−７−（１−ピペラジニル）−1,4−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸0.07gを無色粉末状結
晶として得た。
融点 177−178℃ この結晶をエタノール30mlに懸濁し、濃塩酸1mlを添加
後、溶媒を減圧濃縮、残渣をエタノールで洗浄して目的
化合物の塩酸塩0.06gを無色粉末として得た。
後、溶媒を減圧濃縮、残渣をエタノールで洗浄して目的
化合物の塩酸塩0.06gを無色粉末として得た。
融点 246−248℃（分解） 元素分析値％（C18H20FN4OCl・1/2H2Oとして） 理論値:C,59.14;H,5.45;N,10.33 分析値:C,53.31;H,5.47;N,10.36 参考例４と同様にして下記の化合物を合成した。
参考例 10 ３−メトキシ−2,4,5−トリフルオロ安息香酸およびそ
の酸クロリド ペンタフルオロベンゾニトリル160.0g（0.83mol）をメ
タノール2.5に溶解、撹拌下室温でナトリウムメトキ
シド44.8g（0.83mol）のメタノール溶液1.6を滴下し
た。滴下終了後室温で一夜放置、溶媒を減圧留去、残渣
をトルエン−水で振とうし、トルエン層を水洗、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、残つた固形物をｎ
−ヘキサンで洗浄して４−メトキシ−2,3,5,6−テトラ
フルオロベンゾニトリル160.7gを無色針状結晶として得
た。
の酸クロリド ペンタフルオロベンゾニトリル160.0g（0.83mol）をメ
タノール2.5に溶解、撹拌下室温でナトリウムメトキ
シド44.8g（0.83mol）のメタノール溶液1.6を滴下し
た。滴下終了後室温で一夜放置、溶媒を減圧留去、残渣
をトルエン−水で振とうし、トルエン層を水洗、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、残つた固形物をｎ
−ヘキサンで洗浄して４−メトキシ−2,3,5,6−テトラ
フルオロベンゾニトリル160.7gを無色針状結晶として得
た。
マススペクトル:m/e 205（M+）,190（M+−CH3）,162（M
+−CH3−CO） オートクレーブ中に液体アンモニア150mlと上記のよう
にして得た４−メトキシ2,3,5,6−テトラフルオロベン
ゾニトリル100.0g（0.49mol）を詰め、室温で一夜放置
した。アンモニアを除去後、残つた固形物を水洗し、２
−アミノ−４−メトキシ−3,5,6−トリフルオロベンゾ
ニトリル84.4gを無色粉末として得た。
+−CH3−CO） オートクレーブ中に液体アンモニア150mlと上記のよう
にして得た４−メトキシ2,3,5,6−テトラフルオロベン
ゾニトリル100.0g（0.49mol）を詰め、室温で一夜放置
した。アンモニアを除去後、残つた固形物を水洗し、２
−アミノ−４−メトキシ−3,5,6−トリフルオロベンゾ
ニトリル84.4gを無色粉末として得た。
マススペクトル:m/e 202（M+）,172（M+−CH2＝０）,15
9（M+−CH3−CO） 次いでこの２−アミノ−４−メトキシ−3,5,6−トリフ
ルオロベンゾニトリル84.4g（0.42mol）に水50mlと濃硫
酸200mlを添加、100℃で１時間撹拌後、水150mlを加
え、更に２時間110−120℃で撹拌した。室温にまで放冷
後、氷水を注加し、炭酸カリウムで中和した。析出する
結晶を酢酸エチルで抽出、有機層を水洗、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧留去し、３−メトキシ−2,4,5−
トリフルオロアニリン57.6gを無色針状結晶として得
た。
9（M+−CH3−CO） 次いでこの２−アミノ−４−メトキシ−3,5,6−トリフ
ルオロベンゾニトリル84.4g（0.42mol）に水50mlと濃硫
酸200mlを添加、100℃で１時間撹拌後、水150mlを加
え、更に２時間110−120℃で撹拌した。室温にまで放冷
後、氷水を注加し、炭酸カリウムで中和した。析出する
結晶を酢酸エチルで抽出、有機層を水洗、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧留去し、３−メトキシ−2,4,5−
トリフルオロアニリン57.6gを無色針状結晶として得
た。
融点 45−47℃ マススペクトル:m/e 177（M+）,147（M+−CH2＝０） NMRスペクトル（CDCl3）δppm: 3.65（br,2H,−NH2） 4.01（s,3H,−OCH3） 6.22〜6.36（m,1H,aromH） このようにして得た３−メトキシ−2,4,5−トリフルオ
ロアニリン1.01g（5.6mmol）を酢酸3ml、水25ml、濃硫
酸1.68g（16.8mmol）の混液に溶解し、０℃に冷却後、
亜硝酸ナトリウム0.46g（6.6mmol）を含む水溶液1mlを
撹拌下、０−３℃で滴下した。滴下終了後、同温度で30
分間撹拌し、ジアゾニウム塩溶液を得た。
ロアニリン1.01g（5.6mmol）を酢酸3ml、水25ml、濃硫
酸1.68g（16.8mmol）の混液に溶解し、０℃に冷却後、
亜硝酸ナトリウム0.46g（6.6mmol）を含む水溶液1mlを
撹拌下、０−３℃で滴下した。滴下終了後、同温度で30
分間撹拌し、ジアゾニウム塩溶液を得た。
一方、硫酸銅５水和物1.80g（7.2mmol）を水10mlに溶解
し、これにシアン化カリウム1.95g（30mmol）を含む水
溶液5mlを撹拌下、20℃以下で滴下、得られた褐色透明
溶液に炭酸水素ナトリウム4.02g（48mmol）を添加後、
ベンゼン30mlを添加した。
し、これにシアン化カリウム1.95g（30mmol）を含む水
溶液5mlを撹拌下、20℃以下で滴下、得られた褐色透明
溶液に炭酸水素ナトリウム4.02g（48mmol）を添加後、
ベンゼン30mlを添加した。
この２層になつた溶液に、激しく撹拌しつつ前記のジア
ゾニウム塩溶液を30〜45℃で滴下し、滴下終了後、反応
混液を65℃まで加熱した。室温に冷却後、ベンゼン層を
分取し、水洗、乾燥後、減圧留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（溶媒：トルエン）に付し、
３−メトキシ−2,4,5−トリフルオロベンゾニトリル0.7
7gを赤色油状物として得た。
ゾニウム塩溶液を30〜45℃で滴下し、滴下終了後、反応
混液を65℃まで加熱した。室温に冷却後、ベンゼン層を
分取し、水洗、乾燥後、減圧留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（溶媒：トルエン）に付し、
３−メトキシ−2,4,5−トリフルオロベンゾニトリル0.7
7gを赤色油状物として得た。
IRスペクトル（フイルム法，νmaxcm-1）： 2250,1620,1500,1480,1120,1080 上記のようにして得た３−メトキシ−2,4,5−トリフル
オロベンゾニトリル1.24g（7mmol）に濃硫酸5mlと水1.2
mlを添加し、100−140℃で30分間加熱後、氷水に注加
し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗し乾燥
後、減圧乾固し、３−メトキシ−2,4,5−トリフルオロ
ベンズアミド1,10gを淡褐色粉末として得た。
オロベンゾニトリル1.24g（7mmol）に濃硫酸5mlと水1.2
mlを添加し、100−140℃で30分間加熱後、氷水に注加
し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗し乾燥
後、減圧乾固し、３−メトキシ−2,4,5−トリフルオロ
ベンズアミド1,10gを淡褐色粉末として得た。
融点 131−133℃ マススペクトル:m/e 250（M+）,189（M+−NH2） 次にこの３−メトキシ−2,4,5−トリフルオロベンズア
ミド46.4g（0.226mol）を水900mlに懸濁し、1N水酸化ナ
トリウム226ml（0.226mol）を加えて撹拌下２時間加熱
還流した。室温にまで放冷後、酢酸エチルで抽出して未
反応物を除去し、水層を塩酸で酸性とした。析出する結
晶を酢酸エチルで抽出、有機層を水洗し乾燥後、減圧留
去して３−メトキシ−2,4,5−トリフルオロ安息香酸37.
1gを無色針状結晶として得た。
ミド46.4g（0.226mol）を水900mlに懸濁し、1N水酸化ナ
トリウム226ml（0.226mol）を加えて撹拌下２時間加熱
還流した。室温にまで放冷後、酢酸エチルで抽出して未
反応物を除去し、水層を塩酸で酸性とした。析出する結
晶を酢酸エチルで抽出、有機層を水洗し乾燥後、減圧留
去して３−メトキシ−2,4,5−トリフルオロ安息香酸37.
1gを無色針状結晶として得た。
融点 115−117℃ マススペクトル:m/e 206（M+）,189（M+−OH）,161（M+
−COOH） NMRスペクトル（CDCl3）δppm: 4.09（s,3H,OCH3） 7.50〜7.62（m,1H,aromH） 8.0〜10.0（br,1H,COOH） 次いで、３−メトキシ−2,4,5−トリフルオロ安息香酸
1.14g（5.5mmol）を乾燥ベンゼン10mlに溶解し、塩化チ
オニル5mlを加えて１時間加熱還流した。反応後、ベン
ゼンおよび過剰の塩化チオニルを完全に留去し、３−メ
トキシ−2,4,5−トリフルオロ安息香酸クロリドを得
た。
−COOH） NMRスペクトル（CDCl3）δppm: 4.09（s,3H,OCH3） 7.50〜7.62（m,1H,aromH） 8.0〜10.0（br,1H,COOH） 次いで、３−メトキシ−2,4,5−トリフルオロ安息香酸
1.14g（5.5mmol）を乾燥ベンゼン10mlに溶解し、塩化チ
オニル5mlを加えて１時間加熱還流した。反応後、ベン
ゼンおよび過剰の塩化チオニルを完全に留去し、３−メ
トキシ−2,4,5−トリフルオロ安息香酸クロリドを得
た。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 253/30 (72)発明者 大森 潔 山口県宇部市大字小串1987番地の５ 宇部 興産株式会社宇部研究所内 (72)発明者 木村 富美夫 山口県宇部市大字小串1987番地の５ 宇部 興産株式会社宇部研究所内 (72)発明者 岩田 正之 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 （式中、R1は低級アルキル基を示し、R2およびR3は同一
または異なる低級アルキル基を示し、Ａはニトリル基ま
たは低級アルコキシカルボニル基を示す。）で表わされ
る３−アミノ−２−置換ベンゾイルアクリル酸誘導体
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62152099A JPH0784423B2 (ja) | 1987-06-18 | 1987-06-18 | ３−アミノ−２−置換ベンゾイルアクリル酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62152099A JPH0784423B2 (ja) | 1987-06-18 | 1987-06-18 | ３−アミノ−２−置換ベンゾイルアクリル酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63316757A JPS63316757A (ja) | 1988-12-26 |
| JPH0784423B2 true JPH0784423B2 (ja) | 1995-09-13 |
Family
ID=15533029
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62152099A Expired - Lifetime JPH0784423B2 (ja) | 1987-06-18 | 1987-06-18 | ３−アミノ−２−置換ベンゾイルアクリル酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0784423B2 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| JP2556330B2 (ja) * | 1987-07-09 | 1996-11-20 | 杏林製薬株式会社 | アニソ−ル誘導体並びにその製造方法 |
| AT391863B (de) * | 1988-06-09 | 1990-12-10 | Chemie Linz Gmbh | Verfahren zur herstellung von substituierten 3-amino-2-(benzoyl)-acrylsaeureestern, sowie ein verfahren zur herstellung von zwischenprodukten fuer antibakterielle wirkstoffe |
| DE3906365A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| FR2649699A1 (fr) * | 1989-07-13 | 1991-01-18 | Rhone Poulenc Agrochimie | 4-phenyl pyrimidine fongicides |
| GB8920519D0 (en) * | 1989-09-11 | 1989-10-25 | Rhone Poulenc Ltd | New compositions of matter |
| US5724152A (en) * | 1993-01-01 | 1998-03-03 | Canon Kabushiki Kaisha | Image reading apparatus and image processing apparatus for reading optical information of visible and non-visible light |
| EP1278717B1 (en) * | 2000-03-07 | 2007-06-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | One-pot synthesis of alkyl 3-cyclopropylamino-2- 2,4-dibromo-3-(difluoromethoxy)benzoyl|-2-propenoate as a useful intermediate for antibacterial quinolone medicaments |
| WO2004108680A1 (ja) * | 2003-06-06 | 2004-12-16 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | 光学活性なキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体およびその製造法 |
| TWI362386B (en) | 2007-03-30 | 2012-04-21 | Daiichi Sankyo Co Ltd | A production method for the qunolon-carboxylic acid derivative |
| CN108088930B (zh) * | 2017-12-29 | 2021-02-26 | 成都百裕制药股份有限公司 | 一种喹啉羧酸乙酯或/和其有关物质的检测方法 |
| CN110357816A (zh) * | 2019-08-08 | 2019-10-22 | 内蒙古源宏精细化工有限公司 | 一种加替沙星环合酯的合成方法 |
-
1987
- 1987-06-18 JP JP62152099A patent/JPH0784423B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63316757A (ja) | 1988-12-26 |
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