JPH0581590B2 - - Google Patents
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- JPH0581590B2 JPH0581590B2 JP8776892A JP7689287A JPH0581590B2 JP H0581590 B2 JPH0581590 B2 JP H0581590B2 JP 8776892 A JP8776892 A JP 8776892A JP 7689287 A JP7689287 A JP 7689287A JP H0581590 B2 JPH0581590 B2 JP H0581590B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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Description
発明の目的
本発明は、強力な抗菌活性を示すキノロンカル
ボン酸誘導体（）に関するものであり、これよ
り細菌感染症を治療する医薬として有用な化合物
を提供するものである。 発明の構成 本発明は、一般式
ボン酸誘導体（）に関するものであり、これよ
り細菌感染症を治療する医薬として有用な化合物
を提供するものである。 発明の構成 本発明は、一般式
【化】
を有する１−シクロプロピルキノロンカルボン酸
誘導体およびその薬理上許容される塩またはエス
テルに関する。 式中、R1はメトキシ基を示し、R2は水素原子
または低級アルカノイル基を示し、Ｘはフツ素原
子を示す。 前記一般式（）において、好適にはR2は水
素原子または例えばアセチル、プロピオニル、ブ
チリルもしくはピバロイルのような低級アルカノ
イル基を示す。 前記一般式（）を有する化合物は、必要に応
じて薬理上許容される塩またはエステルにするこ
とができる。 そのような塩としては、塩酸塩、臭化水素酸
塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱
酸の酸付加塩、メタンスルホン酸塩、エタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩のような有機酸の
酸付加塩またはナトリウム塩、カリウム塩、カル
シウム塩のようなカルボン酸のアルカリ金属塩若
しくはアルカリ土類金属塩があげられる。また、
エステルを形成する基としては、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチルのような低級アルキル基、ベンジルの
ようなアラルキル基、アセトキシメチル、ピバロ
イルオキシメチルのような低級脂肪族アシルオキ
シアルキル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）
エチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）
エチルのような低級アルコキシカルボニルオキシ
アルキル基、フタリジル基または（５−メチル−
２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）
メチル基などの生体内で容易にカルボキシ基に変
換し得る基があげられる。なお、本発明の化合物
（）は、水和物としても存在することができる。 本発明の前記一般式（）を有する化合物とし
て、第一表に例示する化合物およびその薬理上許
容される塩を挙げることができる。
誘導体およびその薬理上許容される塩またはエス
テルに関する。 式中、R1はメトキシ基を示し、R2は水素原子
または低級アルカノイル基を示し、Ｘはフツ素原
子を示す。 前記一般式（）において、好適にはR2は水
素原子または例えばアセチル、プロピオニル、ブ
チリルもしくはピバロイルのような低級アルカノ
イル基を示す。 前記一般式（）を有する化合物は、必要に応
じて薬理上許容される塩またはエステルにするこ
とができる。 そのような塩としては、塩酸塩、臭化水素酸
塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱
酸の酸付加塩、メタンスルホン酸塩、エタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩のような有機酸の
酸付加塩またはナトリウム塩、カリウム塩、カル
シウム塩のようなカルボン酸のアルカリ金属塩若
しくはアルカリ土類金属塩があげられる。また、
エステルを形成する基としては、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチルのような低級アルキル基、ベンジルの
ようなアラルキル基、アセトキシメチル、ピバロ
イルオキシメチルのような低級脂肪族アシルオキ
シアルキル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）
エチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）
エチルのような低級アルコキシカルボニルオキシ
アルキル基、フタリジル基または（５−メチル−
２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）
メチル基などの生体内で容易にカルボキシ基に変
換し得る基があげられる。なお、本発明の化合物
（）は、水和物としても存在することができる。 本発明の前記一般式（）を有する化合物とし
て、第一表に例示する化合物およびその薬理上許
容される塩を挙げることができる。
【化】
本発明の前記一般式（）を有する新規化合物
は、例えば以下に示す反応式に従つて製造するこ
とができる。
は、例えば以下に示す反応式に従つて製造するこ
とができる。
【化】
【化】
【化】
上記式中、R1，R2およびＸは前述したものと
同意義を示し、R3は水素原子またはメチル、エ
チルのような低級アルキル基を示し、Ｙは
同意義を示し、R3は水素原子またはメチル、エ
チルのような低級アルキル基を示し、Ｙは
【式】を示す。
すなわち、本発明の新規化合物（）は、化合
物（）またはそのフツ化ホウ素キレート化合物
（）と１乃至数モル倍のアミン化合物（）と
を脱酸剤の存在下または非存在下に溶媒の存在下
または非存在下に反応させることにより製造され
る。 本反応において用いられる溶媒としては、ジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキ
サメチルリン酸トリアミド、ジメチルアセトアミ
ド等の非プロトン性極性溶媒が好適であるが、他
にアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル
類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、イソプロパノール、ブタノール等のアルコー
ル類、アセトニトリル等のニトリル類を使用する
こともできる。脱酸剤としては、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ピリジン、ピコリン、ル
チジン、コリジン等の３級アミン類または炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムのような無機塩基を例示
することができる。脱酸剤の使用量は化合物
（）または（）に対して等モル乃至５倍モル
が好ましいが、前記アミン類の場合には溶媒とし
て大過剰用いることもできる。また、過剰のアミ
ン（）が脱酸剤として作用するため、他の脱酸
剤を添加しない場合でも反応は円滑に進行する。
反応は室温から200℃の範囲で行われる。 反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従つ
て反応混合物を処理することによつて得られ、さ
らに必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラ
フイーなどの通常の精製手段を用いて精製するこ
とができる。 Ｂ法を適用する場合、まず目的物のキレート化
合物（）が得られるが、このものは含水アルコ
ールまたは塩基性含水アルコールと処理すること
により、それぞれ化合物（）・BF3付加物また
は（）に誘導することができる。化合物
（）・BF3付加物は塩基処理によつて容易に目的
化合物（）に誘導される。 本処理操作において使用される塩基としては、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸
化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのよ
うな炭酸アルカリまたはトリエチルアミン、４−
ジメチルアミノピリジンのような３級アミン類を
あげることができる。 このようにして得られる化合物（）または
（）・BF3付加物は必要に応じて常法に従つて所
望の塩にされる。 なお、化合物（）または（）からフツ化ホ
ウ素キレート化合物（）への変換反応は、例え
ば特開昭59−67290号公報記載の方法に従つて、
ホウフツ化水素酸を反応させることによつて行わ
れる。 上記製法の出発原料である化合物（）または
（）並びにそれらのキレート化合物（）は新
規化合物であり、反応経路〔Ｆ〕によつて製造さ
れる。（以下に、上記製法における式中のＸがフ
ツ素原子、R1がメトキシ基である場合で示す。） 〔経路 Ｆ〕
物（）またはそのフツ化ホウ素キレート化合物
（）と１乃至数モル倍のアミン化合物（）と
を脱酸剤の存在下または非存在下に溶媒の存在下
または非存在下に反応させることにより製造され
る。 本反応において用いられる溶媒としては、ジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキ
サメチルリン酸トリアミド、ジメチルアセトアミ
ド等の非プロトン性極性溶媒が好適であるが、他
にアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル
類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、イソプロパノール、ブタノール等のアルコー
ル類、アセトニトリル等のニトリル類を使用する
こともできる。脱酸剤としては、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ピリジン、ピコリン、ル
チジン、コリジン等の３級アミン類または炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムのような無機塩基を例示
することができる。脱酸剤の使用量は化合物
（）または（）に対して等モル乃至５倍モル
が好ましいが、前記アミン類の場合には溶媒とし
て大過剰用いることもできる。また、過剰のアミ
ン（）が脱酸剤として作用するため、他の脱酸
剤を添加しない場合でも反応は円滑に進行する。
反応は室温から200℃の範囲で行われる。 反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従つ
て反応混合物を処理することによつて得られ、さ
らに必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラ
フイーなどの通常の精製手段を用いて精製するこ
とができる。 Ｂ法を適用する場合、まず目的物のキレート化
合物（）が得られるが、このものは含水アルコ
ールまたは塩基性含水アルコールと処理すること
により、それぞれ化合物（）・BF3付加物また
は（）に誘導することができる。化合物
（）・BF3付加物は塩基処理によつて容易に目的
化合物（）に誘導される。 本処理操作において使用される塩基としては、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸
化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのよ
うな炭酸アルカリまたはトリエチルアミン、４−
ジメチルアミノピリジンのような３級アミン類を
あげることができる。 このようにして得られる化合物（）または
（）・BF3付加物は必要に応じて常法に従つて所
望の塩にされる。 なお、化合物（）または（）からフツ化ホ
ウ素キレート化合物（）への変換反応は、例え
ば特開昭59−67290号公報記載の方法に従つて、
ホウフツ化水素酸を反応させることによつて行わ
れる。 上記製法の出発原料である化合物（）または
（）並びにそれらのキレート化合物（）は新
規化合物であり、反応経路〔Ｆ〕によつて製造さ
れる。（以下に、上記製法における式中のＸがフ
ツ素原子、R1がメトキシ基である場合で示す。） 〔経路 Ｆ〕
【化】
【化】
【化】
各工程の反応条件および後処理法については参
考例において詳述する。 発明の効果 前記一般式（）を有する本発明の目的化合物
およびその薬理上許容される塩は、すぐれた抗菌
作用を示す。その抗菌活性を寒天平板希釈法によ
り測定したところ、例えば黄色ブドウ状球菌、腸
球菌などのグラム陽性菌および大腸菌、赤痢菌、
肺炎桿菌、変形菌、セラチア、エンテロバクタ
ー、サルモネラ、緑膿菌などのグラム陰性菌並び
にそれらの耐性菌を包含する広範囲な病原菌に対
して強力な抗菌活性を示した。 従つて、本発明の化合物（）は、これらの病
原菌による細菌感染症を治療する抗菌剤として有
用である。その目的のための投与形態としては、
例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロツ
プ剤などによる経口投与あるいは静脈内注射剤、
筋肉内注射剤、坐薬などによる非経口投与があげ
られる。その投与量は年令、体重、症状並びに投
与形態および投与回数などによつて異なるが、通
常は成人に対して１日約100乃至1000mgを１回ま
たは数回に分けて経口投与する。 次に参考例および実施例を挙げて、本発明をさ
らに具体的に説明する。 〔参考例１〕 １−シクロプロピル−6.7−ジフ
ルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル（）の合成 ペンタフルオロベンゾニトリル（）160.0
ｇ（0.83モル）をメタノール2.5に溶解、攪拌
下室温でナトリウムメトキシド44.8ｇ（0.83モ
ル）のメタノール溶液1.6を滴下した。滴下終
了後室温で一夜放置、溶媒を減圧留去、残渣をト
ルエン−水で振とうし、トルエン層を水洗、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、残つた固
形物をｎ−ヘキサンで洗浄して４−メトキシ−
２，３，５，６−テトラフルオロベンゾニトリル
160.7ｇ（）を無色針状結晶として得た。 MSスペクトル：ｍ／ｅ 205（M+），190（M+
−CH3），162（M+−CH3−CO） オートクレーブ中に液体アンモニア150mlと上
記のようにして得た４−メトキシ−２，３，５，
６−テトラフルオロベンゾニトリル（）
100.0ｇ（0.49モル）を詰め、室温で一夜放置し
た。アンモニアを除去後、残つた固形物を水洗
し、２−アミノ−４−メトキシ−３，５，６−ト
リフルオロベンゾニトリル（）84.4ｇを無色
粉末として得た。 MSスペクトル：ｍ／ｅ 202（M+），172（M+
−CH2＝０），159（M+−CH3−CO） 次いでこの２−アミノ−４−メトキシ−３，
５，６−トリフルオロベンゾニトリル（）
84.4ｇ（0.42モル）に水50mlと濃硫酸200mlを添
加、100℃で１時間攪拌後、水150mlを加え、更に
２時間110−120℃で攪拌した。室温にまで放冷
後、氷水を注加し、炭酸カリウムで中和した。析
出する結晶を酢酸エチルで抽出、有機層を水洗、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、３−
メトキシ−２，４，５−トリフルオロアニリン
（）57.6ｇを無色針状結晶として得た。 融点 45−47℃ MSスペクトル：ｍ／ｅ 177（M+），147（M+
−CH2＝０） NMRスペクトル（CDCl3，δ）：3.65（2H，
br，−NH2）4.02（3H，ｓ，−OCH3）6.22〜
6.36（1H，ｍ，aromH） このようにして得た３−メトキシ−２，４，５
−トリフルオロアニリン（）1.01ｇ
（0.0056モル）を酢酸３ml、水25ml、濃硫酸1.68
ｇ（0.0168モル）の混液に溶解し、０℃に冷却
後、亜硝酸ナトリウム0.46ｇ（0.0066モル）を含
む水溶液１mlを攪拌下、０−３℃で滴下した。滴
下終了後、同温度で30分間攪拌し、ジアゾニウム
塩溶液を得た。 一方、硫酸銅５水和物1.80ｇ（0.0072モル）を
水10mlに溶解し、これにシアン化カリウム1.95ｇ
（0.03モル）を含む水溶液５mlを攪拌下20℃以下
で滴下、得られた褐色透明溶液に炭酸水素ナトリ
ウム4.02ｇ（0.048モル）を添加後、ベンゼン30
mlを添加した。 この２層になつた溶液に、激しく攪拌しつつ前
記のジアゾニウム塩溶液を30〜45℃で滴下し、滴
下終了後、反応混液を65℃まで加熱した。室温に
冷却後、ベンゼン層を分取し、水洗、乾燥後、減
圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（溶媒：トルエン）に付し、３−メトキシ
−２，４，５−トリフルオロベンゾニトリル（
）0.77ｇを赤色油状物として得た。 IRスペクトル（フイルム法、νnaxcm-1）：2250，
1620，1500，1480，1120，1080 上記のようにして得た３−メトキシ−２，４，
５−トリフルオロベンゾニトリル（）1.24
ｇ（0.007モル）に濃硫酸５mlと水1.2mlを添加
し、100−140℃で30分間加熱後、氷水に注加し、
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗し乾
燥後、減圧乾固し、３−メトキシ−２，４，５−
トリフルオロベンズアミド（）1.10ｇを淡
褐色粉末として得た。 融点 131−133℃ MSスペクトル：ｍ／ｅ 205（M+），189（M+
−NH2） 次にこの３−メトキシ−２，４，５−トリフル
オロベンズアミド（）46.4ｇ（0.226モル）
を水900mlに懸濁し、1N水酸化ナトリウム226ml
（0.226モル）を加えて攪拌下２時間加熱還流し
た。室温にまで放冷後、酢酸エチルで抽出して未
反応物を除去し、水層を塩酸で酸性とした。析出
する結晶を酢酸エチルで抽出、有機層を水洗し乾
燥後、減圧留去して３−メトキシ−２，４，５−
トリフルオロ安息香酸（）37.1ｇを無色針
状結晶として得た。 融点 115−117℃ MSスペクトル：ｍ／ｅ 206（M+），189（M+
−OH），161（M+−COOH） NMRスペクトル（CDCl3，δ）：4.09（3H，
ｓ，OCH3）7.50〜7.62（1H，ｍ，aromH）
8.0〜10.0（1H，br，COOH） 次いで、３−メトキシ−２，４，５−トリフル
オロ安息香酸（）1.14ｇ（0.0055モル）を
乾燥ベンゼン10mlに溶解し、塩化チオニル５mlを
加えて１時間加熱還流した。反応後、ベンゼンお
よび過剰の塩化チオニルを完全に留去し、３−メ
トキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸クロ
リド（）を得た。 一方、マグネシウムエトキシド0.68ｇ（0.006
モル）とマロン酸ジエチルエステル0.96ｇ
（0.006モル）を無水ジエチルエーテル15ml中、１
時間加熱還流することによつて、エトキシマグネ
シウムマロン酸ジエチルエステルのジエチルエー
テル懸濁液を得た。これに攪拌下、室温で、上記
の酸クロリドをジエチルエーテル10mlに溶解した
液を滴下し、更に室温で１時間攪拌した。反応終
了後、1N塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで
抽出し、酢酸エチル層を水洗、乾燥後、減圧乾固
し、３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロベ
ンゾイルマロン酸ジエチルエステル（）
1.8ｇを褐色油状物として得た。 これをジオキサン30mlに溶解、触媒量のｐ−ト
ルエンスルホン酸を加え、20時間加熱還流し、溶
媒を減圧留去、残渣を酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで
水で洗い、乾燥後、減圧乾固して、３−メトキシ
−２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチ
ルエステル（）1.45ｇを淡褐色油状物とし
て得た。 MSスペクトル：ｍ／e276（M+）， 189
考例において詳述する。 発明の効果 前記一般式（）を有する本発明の目的化合物
およびその薬理上許容される塩は、すぐれた抗菌
作用を示す。その抗菌活性を寒天平板希釈法によ
り測定したところ、例えば黄色ブドウ状球菌、腸
球菌などのグラム陽性菌および大腸菌、赤痢菌、
肺炎桿菌、変形菌、セラチア、エンテロバクタ
ー、サルモネラ、緑膿菌などのグラム陰性菌並び
にそれらの耐性菌を包含する広範囲な病原菌に対
して強力な抗菌活性を示した。 従つて、本発明の化合物（）は、これらの病
原菌による細菌感染症を治療する抗菌剤として有
用である。その目的のための投与形態としては、
例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロツ
プ剤などによる経口投与あるいは静脈内注射剤、
筋肉内注射剤、坐薬などによる非経口投与があげ
られる。その投与量は年令、体重、症状並びに投
与形態および投与回数などによつて異なるが、通
常は成人に対して１日約100乃至1000mgを１回ま
たは数回に分けて経口投与する。 次に参考例および実施例を挙げて、本発明をさ
らに具体的に説明する。 〔参考例１〕 １−シクロプロピル−6.7−ジフ
ルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル（）の合成 ペンタフルオロベンゾニトリル（）160.0
ｇ（0.83モル）をメタノール2.5に溶解、攪拌
下室温でナトリウムメトキシド44.8ｇ（0.83モ
ル）のメタノール溶液1.6を滴下した。滴下終
了後室温で一夜放置、溶媒を減圧留去、残渣をト
ルエン−水で振とうし、トルエン層を水洗、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、残つた固
形物をｎ−ヘキサンで洗浄して４−メトキシ−
２，３，５，６−テトラフルオロベンゾニトリル
160.7ｇ（）を無色針状結晶として得た。 MSスペクトル：ｍ／ｅ 205（M+），190（M+
−CH3），162（M+−CH3−CO） オートクレーブ中に液体アンモニア150mlと上
記のようにして得た４−メトキシ−２，３，５，
６−テトラフルオロベンゾニトリル（）
100.0ｇ（0.49モル）を詰め、室温で一夜放置し
た。アンモニアを除去後、残つた固形物を水洗
し、２−アミノ−４−メトキシ−３，５，６−ト
リフルオロベンゾニトリル（）84.4ｇを無色
粉末として得た。 MSスペクトル：ｍ／ｅ 202（M+），172（M+
−CH2＝０），159（M+−CH3−CO） 次いでこの２−アミノ−４−メトキシ−３，
５，６−トリフルオロベンゾニトリル（）
84.4ｇ（0.42モル）に水50mlと濃硫酸200mlを添
加、100℃で１時間攪拌後、水150mlを加え、更に
２時間110−120℃で攪拌した。室温にまで放冷
後、氷水を注加し、炭酸カリウムで中和した。析
出する結晶を酢酸エチルで抽出、有機層を水洗、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、３−
メトキシ−２，４，５−トリフルオロアニリン
（）57.6ｇを無色針状結晶として得た。 融点 45−47℃ MSスペクトル：ｍ／ｅ 177（M+），147（M+
−CH2＝０） NMRスペクトル（CDCl3，δ）：3.65（2H，
br，−NH2）4.02（3H，ｓ，−OCH3）6.22〜
6.36（1H，ｍ，aromH） このようにして得た３−メトキシ−２，４，５
−トリフルオロアニリン（）1.01ｇ
（0.0056モル）を酢酸３ml、水25ml、濃硫酸1.68
ｇ（0.0168モル）の混液に溶解し、０℃に冷却
後、亜硝酸ナトリウム0.46ｇ（0.0066モル）を含
む水溶液１mlを攪拌下、０−３℃で滴下した。滴
下終了後、同温度で30分間攪拌し、ジアゾニウム
塩溶液を得た。 一方、硫酸銅５水和物1.80ｇ（0.0072モル）を
水10mlに溶解し、これにシアン化カリウム1.95ｇ
（0.03モル）を含む水溶液５mlを攪拌下20℃以下
で滴下、得られた褐色透明溶液に炭酸水素ナトリ
ウム4.02ｇ（0.048モル）を添加後、ベンゼン30
mlを添加した。 この２層になつた溶液に、激しく攪拌しつつ前
記のジアゾニウム塩溶液を30〜45℃で滴下し、滴
下終了後、反応混液を65℃まで加熱した。室温に
冷却後、ベンゼン層を分取し、水洗、乾燥後、減
圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（溶媒：トルエン）に付し、３−メトキシ
−２，４，５−トリフルオロベンゾニトリル（
）0.77ｇを赤色油状物として得た。 IRスペクトル（フイルム法、νnaxcm-1）：2250，
1620，1500，1480，1120，1080 上記のようにして得た３−メトキシ−２，４，
５−トリフルオロベンゾニトリル（）1.24
ｇ（0.007モル）に濃硫酸５mlと水1.2mlを添加
し、100−140℃で30分間加熱後、氷水に注加し、
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗し乾
燥後、減圧乾固し、３−メトキシ−２，４，５−
トリフルオロベンズアミド（）1.10ｇを淡
褐色粉末として得た。 融点 131−133℃ MSスペクトル：ｍ／ｅ 205（M+），189（M+
−NH2） 次にこの３−メトキシ−２，４，５−トリフル
オロベンズアミド（）46.4ｇ（0.226モル）
を水900mlに懸濁し、1N水酸化ナトリウム226ml
（0.226モル）を加えて攪拌下２時間加熱還流し
た。室温にまで放冷後、酢酸エチルで抽出して未
反応物を除去し、水層を塩酸で酸性とした。析出
する結晶を酢酸エチルで抽出、有機層を水洗し乾
燥後、減圧留去して３−メトキシ−２，４，５−
トリフルオロ安息香酸（）37.1ｇを無色針
状結晶として得た。 融点 115−117℃ MSスペクトル：ｍ／ｅ 206（M+），189（M+
−OH），161（M+−COOH） NMRスペクトル（CDCl3，δ）：4.09（3H，
ｓ，OCH3）7.50〜7.62（1H，ｍ，aromH）
8.0〜10.0（1H，br，COOH） 次いで、３−メトキシ−２，４，５−トリフル
オロ安息香酸（）1.14ｇ（0.0055モル）を
乾燥ベンゼン10mlに溶解し、塩化チオニル５mlを
加えて１時間加熱還流した。反応後、ベンゼンお
よび過剰の塩化チオニルを完全に留去し、３−メ
トキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸クロ
リド（）を得た。 一方、マグネシウムエトキシド0.68ｇ（0.006
モル）とマロン酸ジエチルエステル0.96ｇ
（0.006モル）を無水ジエチルエーテル15ml中、１
時間加熱還流することによつて、エトキシマグネ
シウムマロン酸ジエチルエステルのジエチルエー
テル懸濁液を得た。これに攪拌下、室温で、上記
の酸クロリドをジエチルエーテル10mlに溶解した
液を滴下し、更に室温で１時間攪拌した。反応終
了後、1N塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで
抽出し、酢酸エチル層を水洗、乾燥後、減圧乾固
し、３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロベ
ンゾイルマロン酸ジエチルエステル（）
1.8ｇを褐色油状物として得た。 これをジオキサン30mlに溶解、触媒量のｐ−ト
ルエンスルホン酸を加え、20時間加熱還流し、溶
媒を減圧留去、残渣を酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで
水で洗い、乾燥後、減圧乾固して、３−メトキシ
−２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチ
ルエステル（）1.45ｇを淡褐色油状物とし
て得た。 MSスペクトル：ｍ／e276（M+）， 189
【式】
161
【式】
このようにして得られた３−メトキシ−２，
４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエス
テル（）1.40ｇ（0.005モル）に無水酢酸
3.5mlとオルトギ酸エチル1.1mlを添加し、１時間
加熱還流後、減圧濃縮した。残渣をジクロルメタ
ン10mlに溶解し、氷冷、攪拌下、シクロプロピル
アミン0.38ｇ（0.006モル）を滴下、更に30分間
攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（溶媒：トルエン−酢
酸エチルの９：１混合液）に付し、３−シクロプ
ロピルアミノ−２−（３−メトキシ−２，４，５
−トリフルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエ
ステル（）1.23ｇを淡褐色油状物として
得た。 MSスペクトル：ｍ／e343（M+）， 189
４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエス
テル（）1.40ｇ（0.005モル）に無水酢酸
3.5mlとオルトギ酸エチル1.1mlを添加し、１時間
加熱還流後、減圧濃縮した。残渣をジクロルメタ
ン10mlに溶解し、氷冷、攪拌下、シクロプロピル
アミン0.38ｇ（0.006モル）を滴下、更に30分間
攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（溶媒：トルエン−酢
酸エチルの９：１混合液）に付し、３−シクロプ
ロピルアミノ−２−（３−メトキシ−２，４，５
−トリフルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエ
ステル（）1.23ｇを淡褐色油状物として
得た。 MSスペクトル：ｍ／e343（M+）， 189
【式】
次いでこの３−シクロプロピルアミノ−２−
（３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロベン
ゾイル）アクリル酸エチルエステル（）
1.20ｇ（0.0035モル）を無水テトラヒドロフラン
30mlに溶解し、60％水素化ナトリウム150mg
（0.0035モル）を加え室温で30分間攪拌し、1N塩
酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層を水洗、乾燥後、減圧濃縮し、１−シク
ロプロピル−６，７−ジフルオロ−３−メトキシ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸エチルエステル（）0.83ｇを無色針
状結晶として得た。 融点 180−182℃ MSスペクトル：ｍ／ｅ 323（M+），251（M+
−CO2Et），41（C3H5 +） なお、上記製造工程の中間体である３−メトキ
シ−２，４，５−トリフルオロアニリン（
）および３−メトキシ−２，４，５−トリフル
オロ安息香酸（）は以下の反応によつても
得られた。 ３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロアニ
リン（）の合成 (1) ４−メトキシ−２，３，５，６−テトラフル
オロニトロベンゼン5.41ｇ（0.024モル）をジ
メチルホルムアミド100mlに溶解し、フタルイ
ミドカリウム4.62ｇ（0.025モル）を加えて室
温で３時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧
留去し、残渣をトルエンに溶解、トルエン層を
水洗、乾燥後、減圧濃縮し、得られた油状物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶媒：
トルエン）に付し、４−メトキシ−２−フタル
イミド−３，５，６−トリフルオロニトロベン
ゼン5.07ｇを淡黄色粉末状結晶として得た。 MSスペクトル：ｍ／ｅ 352（M+），306（M+
−NO2），291（M+−NO2−CH3） (2) ４−メトキシ−２−フタルイミド−３，５，
６−トリフルオロニトロベンゼン4.2ｇ（0.012
モル）を酢酸150mlに溶解し、５％パラジウム
−炭素1.3ｇを添加し室温で激しく攪拌しなが
ら１時間水素ガスを通じた。反応終了後、反応
液を過し液を減圧濃縮、析出する結晶をト
ルエンで洗浄し、４−メトキシ−２−フタルイ
ミド−３，５，６−トリフルオロアニリン2.93
ｇを無色砂状結晶として得た。 MSスペクトル：ｍ／ｅ 322（M+），307（M+
−CH3） (3) 亜硝酸イソアミル1.66ｇ（0.0144モル）をジ
メチルホルムアミド９mlに溶解し、これに４−
メトキシ−２−フタルイミド−３，５，６−ト
リフルオロアニリン2.90ｇ（0.009モル）のジ
メチルホルムアミド溶液18mlを攪拌下60−65℃
で滴下した。滴下終了後、同温度で１時間攪拌
し、溶媒を減圧留去、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（溶媒：トルエン）に付
し、Ｎ−（３−メトキシ−２，４，５−トリフ
ルオロ）フエニルフタルイミド2.18ｇを無色粉
末状結晶として得た。 MSスペクトル：ｍ／ｅ 307（M+），276（M+
−OCH3） (4) Ｎ−（３−メトキシ−２，４，５−トリフル
オロ）フエニルフタルイミド2.15ｇ（0.007モ
ル）をエタノール30mlに懸濁し、抱水ヒドラジ
ン1.1ｇ（0.02モル）を添加して攪拌下２時間
加熱還流した。反応液を室温にまで冷却後、
過し、液を減圧濃縮、残留物をトルエンに溶
解、トルエン層を水洗、乾燥後、減圧濃縮し、
３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロアニ
リン（）1.06ｇを淡褐色針状結晶として
得た。 MSスペクトル：ｍ／ｅ 177（M+），147（M+
−CH2＝Ｏ） ３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロ安息
香酸（）の合成 ３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロベン
ゾニトリル（）1.24ｇ（0.007モル）に濃
硫酸５mlと水1.2mlを添加し、100−140℃で30分
間加熱後、氷水に注加し、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を水洗、乾燥後減圧乾固し、残
渣に再び濃硫酸1.7mlを加え、氷冷下亜硝酸ナト
リウム0.8ｇを含む水溶液４mlを滴下した。反応
混合物を90−100℃で30分間加熱後、クロロホル
ムで抽出し、クロロホルム層を水洗、乾燥、減圧
留去し、３−メトキシ−２，４，５−トリフルオ
ロ安息香酸（）1.17ｇを無色粉末状結晶と
して得た。 MSスペクトル：ｍ／ｅ 206（M+），189（M+
−OH），161（M+−COOH） 〔参考例２〕 １−シクロプロピル−６，７−ジ
フルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸（）の
合成 参考例１に記載の方法で得られた１−シクロプ
ロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル（）0.48ｇ（0.0015モ
ル）をメタノール20mlに溶解し、４％（ｗ／ｖ）
水酸化ナトリウム水溶液10mlを添加して室温で５
時間放置した後、濃塩酸で酸性とし析出する結晶
を集して、１−シクロプロピル−６，７−ジフ
ルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸（）0.34ｇを
無色粉末状結晶として得た。 融点 184−185℃ MSスペクトル：ｍ／ｅ 295（M+），251（M+
−CO2） 元素分析値％（C14H11F2NO4として） 理論値 Ｃ，56.95；Ｈ，3.76；Ｎ，4.75 分析値 Ｃ，56.90；Ｈ，3.84；Ｎ，4.56 〔参考例３〕 １−シクロプロピル−６，７−ジ
フルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸・BF2−
キレート（）の合成 参考例１で得られた１−シクロプロピル−６，
７−ジフルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル
（）1.0ｇ（0.003モル）を42％ホウフツ化水素
酸20mlに懸濁し、90−100℃で３時間攪拌後、水
に注加し、析出する結晶を集して１−シクロプ
ロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸・BF2−キレート（）1.1ｇを無色粉
末状結晶として得た。 融点 224−226℃ 元素分析値％（C14H10BF4NO4として） 理論値 Ｃ，49.01；Ｈ，2.94；Ｎ，4.08 分析値 Ｃ，49.24；Ｈ，3.01；Ｎ，3.79 実施例 １ −１シクロプロピル−６−フルオロ−７−〔４
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−
イル〕−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸 参考例３で得られたキレート化合物（）5.0
ｇ（0.0146モル）をジメチルスルオキシド35mlに
溶解し、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジ
ン4.0ｇ（0.029モル）を添加し、室温で一夜放置
した。反応混合物をジエチルエーテル600mlに注
加し、析出するキレート化合物（）の黄色結晶
を集し、これを80％エタノール1000mlとトリエ
チルアミン50mlの混合液に溶解せしめ、４時間加
熱還流した。反応液を熱時過して不溶物を除
去、液を減圧濃縮して得られる結晶をエタノー
ルで洗浄し、目的化合物1.9ｇを微黄色粉末状結
晶として得た。 融点 204−205℃ 元素分析値％（C20H24FN3O5・H2Ｏとして） 理論値 Ｃ，56.72；Ｈ，6.19；Ｎ，9.92 分析値 Ｃ，56.59；Ｈ，6.22；Ｎ，9.86 実施例 ２ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−〔４
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−
イル〕−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸の塩酸塩 実施例１の方法で得られる結晶をエタノール10
mlに懸濁し、濃塩酸2.0mlを添加してから減圧濃
縮した。得られた残渣をエタノールで洗浄して目
的化合物1.95ｇを無色粉末状結晶として得た。 融点 218−220℃（分解） 元素分析値％（C20H24FN3O5・HCLとして） 理論値 Ｃ，54.36；Ｈ，5.70；Ｎ，9.51 分析値 Ｃ，54.09；Ｈ，5.80；Ｎ，9.34 実施例 ３ ７−〔４−（２−アセトキシエチル）ピペラジン
−１−イル〕−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸 参考例３で得られたキレート化合物5.0ｇから
実施例１と同様の方法により目的化合物0.48ｇを
微黄色粉末として得た。 融点 146.5〜147.5℃ 元素分析値％（C22H26FN3O6として） 理論値 Ｃ，59.05；Ｈ，5.85；Ｎ，9.39 分析値 Ｃ，59.01；Ｈ，5.64；Ｎ，9.06 試験例 １ 本発明の代表的な化合物である（１−１）と化
合物（２−１）との抗菌活性（MIC値）の比較
を第１表に示す。化合物（２−１）のMIC値は
特開昭59−67269号公報の18頁に記載されている
ものである。発明者等は特開昭59−67269号公報
に記載されている各菌株と同一種に属する数種の
菌株に対して平板寒天希釈法によりMIC値を測
定しその上限と下限の値で示す。
（３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロベン
ゾイル）アクリル酸エチルエステル（）
1.20ｇ（0.0035モル）を無水テトラヒドロフラン
30mlに溶解し、60％水素化ナトリウム150mg
（0.0035モル）を加え室温で30分間攪拌し、1N塩
酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層を水洗、乾燥後、減圧濃縮し、１−シク
ロプロピル−６，７−ジフルオロ−３−メトキシ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸エチルエステル（）0.83ｇを無色針
状結晶として得た。 融点 180−182℃ MSスペクトル：ｍ／ｅ 323（M+），251（M+
−CO2Et），41（C3H5 +） なお、上記製造工程の中間体である３−メトキ
シ−２，４，５−トリフルオロアニリン（
）および３−メトキシ−２，４，５−トリフル
オロ安息香酸（）は以下の反応によつても
得られた。 ３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロアニ
リン（）の合成 (1) ４−メトキシ−２，３，５，６−テトラフル
オロニトロベンゼン5.41ｇ（0.024モル）をジ
メチルホルムアミド100mlに溶解し、フタルイ
ミドカリウム4.62ｇ（0.025モル）を加えて室
温で３時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧
留去し、残渣をトルエンに溶解、トルエン層を
水洗、乾燥後、減圧濃縮し、得られた油状物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶媒：
トルエン）に付し、４−メトキシ−２−フタル
イミド−３，５，６−トリフルオロニトロベン
ゼン5.07ｇを淡黄色粉末状結晶として得た。 MSスペクトル：ｍ／ｅ 352（M+），306（M+
−NO2），291（M+−NO2−CH3） (2) ４−メトキシ−２−フタルイミド−３，５，
６−トリフルオロニトロベンゼン4.2ｇ（0.012
モル）を酢酸150mlに溶解し、５％パラジウム
−炭素1.3ｇを添加し室温で激しく攪拌しなが
ら１時間水素ガスを通じた。反応終了後、反応
液を過し液を減圧濃縮、析出する結晶をト
ルエンで洗浄し、４−メトキシ−２−フタルイ
ミド−３，５，６−トリフルオロアニリン2.93
ｇを無色砂状結晶として得た。 MSスペクトル：ｍ／ｅ 322（M+），307（M+
−CH3） (3) 亜硝酸イソアミル1.66ｇ（0.0144モル）をジ
メチルホルムアミド９mlに溶解し、これに４−
メトキシ−２−フタルイミド−３，５，６−ト
リフルオロアニリン2.90ｇ（0.009モル）のジ
メチルホルムアミド溶液18mlを攪拌下60−65℃
で滴下した。滴下終了後、同温度で１時間攪拌
し、溶媒を減圧留去、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（溶媒：トルエン）に付
し、Ｎ−（３−メトキシ−２，４，５−トリフ
ルオロ）フエニルフタルイミド2.18ｇを無色粉
末状結晶として得た。 MSスペクトル：ｍ／ｅ 307（M+），276（M+
−OCH3） (4) Ｎ−（３−メトキシ−２，４，５−トリフル
オロ）フエニルフタルイミド2.15ｇ（0.007モ
ル）をエタノール30mlに懸濁し、抱水ヒドラジ
ン1.1ｇ（0.02モル）を添加して攪拌下２時間
加熱還流した。反応液を室温にまで冷却後、
過し、液を減圧濃縮、残留物をトルエンに溶
解、トルエン層を水洗、乾燥後、減圧濃縮し、
３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロアニ
リン（）1.06ｇを淡褐色針状結晶として
得た。 MSスペクトル：ｍ／ｅ 177（M+），147（M+
−CH2＝Ｏ） ３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロ安息
香酸（）の合成 ３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロベン
ゾニトリル（）1.24ｇ（0.007モル）に濃
硫酸５mlと水1.2mlを添加し、100−140℃で30分
間加熱後、氷水に注加し、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を水洗、乾燥後減圧乾固し、残
渣に再び濃硫酸1.7mlを加え、氷冷下亜硝酸ナト
リウム0.8ｇを含む水溶液４mlを滴下した。反応
混合物を90−100℃で30分間加熱後、クロロホル
ムで抽出し、クロロホルム層を水洗、乾燥、減圧
留去し、３−メトキシ−２，４，５−トリフルオ
ロ安息香酸（）1.17ｇを無色粉末状結晶と
して得た。 MSスペクトル：ｍ／ｅ 206（M+），189（M+
−OH），161（M+−COOH） 〔参考例２〕 １−シクロプロピル−６，７−ジ
フルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸（）の
合成 参考例１に記載の方法で得られた１−シクロプ
ロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル（）0.48ｇ（0.0015モ
ル）をメタノール20mlに溶解し、４％（ｗ／ｖ）
水酸化ナトリウム水溶液10mlを添加して室温で５
時間放置した後、濃塩酸で酸性とし析出する結晶
を集して、１−シクロプロピル−６，７−ジフ
ルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸（）0.34ｇを
無色粉末状結晶として得た。 融点 184−185℃ MSスペクトル：ｍ／ｅ 295（M+），251（M+
−CO2） 元素分析値％（C14H11F2NO4として） 理論値 Ｃ，56.95；Ｈ，3.76；Ｎ，4.75 分析値 Ｃ，56.90；Ｈ，3.84；Ｎ，4.56 〔参考例３〕 １−シクロプロピル−６，７−ジ
フルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸・BF2−
キレート（）の合成 参考例１で得られた１−シクロプロピル−６，
７−ジフルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル
（）1.0ｇ（0.003モル）を42％ホウフツ化水素
酸20mlに懸濁し、90−100℃で３時間攪拌後、水
に注加し、析出する結晶を集して１−シクロプ
ロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸・BF2−キレート（）1.1ｇを無色粉
末状結晶として得た。 融点 224−226℃ 元素分析値％（C14H10BF4NO4として） 理論値 Ｃ，49.01；Ｈ，2.94；Ｎ，4.08 分析値 Ｃ，49.24；Ｈ，3.01；Ｎ，3.79 実施例 １ −１シクロプロピル−６−フルオロ−７−〔４
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−
イル〕−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸 参考例３で得られたキレート化合物（）5.0
ｇ（0.0146モル）をジメチルスルオキシド35mlに
溶解し、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジ
ン4.0ｇ（0.029モル）を添加し、室温で一夜放置
した。反応混合物をジエチルエーテル600mlに注
加し、析出するキレート化合物（）の黄色結晶
を集し、これを80％エタノール1000mlとトリエ
チルアミン50mlの混合液に溶解せしめ、４時間加
熱還流した。反応液を熱時過して不溶物を除
去、液を減圧濃縮して得られる結晶をエタノー
ルで洗浄し、目的化合物1.9ｇを微黄色粉末状結
晶として得た。 融点 204−205℃ 元素分析値％（C20H24FN3O5・H2Ｏとして） 理論値 Ｃ，56.72；Ｈ，6.19；Ｎ，9.92 分析値 Ｃ，56.59；Ｈ，6.22；Ｎ，9.86 実施例 ２ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−〔４
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−
イル〕−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸の塩酸塩 実施例１の方法で得られる結晶をエタノール10
mlに懸濁し、濃塩酸2.0mlを添加してから減圧濃
縮した。得られた残渣をエタノールで洗浄して目
的化合物1.95ｇを無色粉末状結晶として得た。 融点 218−220℃（分解） 元素分析値％（C20H24FN3O5・HCLとして） 理論値 Ｃ，54.36；Ｈ，5.70；Ｎ，9.51 分析値 Ｃ，54.09；Ｈ，5.80；Ｎ，9.34 実施例 ３ ７−〔４−（２−アセトキシエチル）ピペラジン
−１−イル〕−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸 参考例３で得られたキレート化合物5.0ｇから
実施例１と同様の方法により目的化合物0.48ｇを
微黄色粉末として得た。 融点 146.5〜147.5℃ 元素分析値％（C22H26FN3O6として） 理論値 Ｃ，59.05；Ｈ，5.85；Ｎ，9.39 分析値 Ｃ，59.01；Ｈ，5.64；Ｎ，9.06 試験例 １ 本発明の代表的な化合物である（１−１）と化
合物（２−１）との抗菌活性（MIC値）の比較
を第１表に示す。化合物（２−１）のMIC値は
特開昭59−67269号公報の18頁に記載されている
ものである。発明者等は特開昭59−67269号公報
に記載されている各菌株と同一種に属する数種の
菌株に対して平板寒天希釈法によりMIC値を測
定しその上限と下限の値で示す。
【化】
【化】
【表】
この表において化合物（２−１）のS.aureusに
対するMIC値を0.2〜0.4と表示しているのは、前
記公開公報には化合物（２−１）のS.aureusの２
株に対してMIC値を測定しているのでそれらの
値をS.aureus種に対する上限と下限のMIC値とし
て表示してある。同様に化合物（１−１）の
MIC値も数種の菌株に対するMIC値の上限と下
限の値を表示してある。 試験例 ２ 化合物（１−１）と特開昭58−74667号公報に
記載されている（３−１）との大腸菌２株に対す
る抗菌活性を平板寒天希釈法によりMIC値を測
定し、その結果を第３表に示す。
対するMIC値を0.2〜0.4と表示しているのは、前
記公開公報には化合物（２−１）のS.aureusの２
株に対してMIC値を測定しているのでそれらの
値をS.aureus種に対する上限と下限のMIC値とし
て表示してある。同様に化合物（１−１）の
MIC値も数種の菌株に対するMIC値の上限と下
限の値を表示してある。 試験例 ２ 化合物（１−１）と特開昭58−74667号公報に
記載されている（３−１）との大腸菌２株に対す
る抗菌活性を平板寒天希釈法によりMIC値を測
定し、その結果を第３表に示す。
【化】
【表】
試験例 ３
化合物（１−１）と（３−１）とを１群５匹の
マウスに１回、静脈投与しその死亡数によりそれ
ぞれの化合物の急性毒性を試験し第４表の結果が
得られた。
マウスに１回、静脈投与しその死亡数によりそれ
ぞれの化合物の急性毒性を試験し第４表の結果が
得られた。
【表】
試験例 ４
化合物（１−１）と特開昭59−212474号公報に
記載されている（４−１）との大腸菌２株に対す
る抗菌活性を平板寒天希釈法によりMIC値を測
定し、第４表の結果が得られた。
記載されている（４−１）との大腸菌２株に対す
る抗菌活性を平板寒天希釈法によりMIC値を測
定し、第４表の結果が得られた。
【化】
【表】
試験例 ５
化合物（１−１）と（４−１）とを１群５匹の
マウスに１回、静脈投与しその死亡数によりそれ
ぞれの化合物の急性毒性を試験し第５表の結果が
得られた。
マウスに１回、静脈投与しその死亡数によりそれ
ぞれの化合物の急性毒性を試験し第５表の結果が
得られた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 【化】 を有する１−シクロプロピルキノロンカルボン酸
誘導体およびその薬理上許容される塩またはエス
テル。 式中、R1はメトキシ基を示し、R2は水素原子
または低級アルカノイル基を示し、Ｘはフツ素原
子を示す。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7406486 | 1986-03-31 | ||
| JP61-74064 | 1986-03-31 | ||
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|---|---|
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Country Status (2)
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| JP2598737B2 (ja) * | 1986-01-21 | 1997-04-09 | 杏林製薬 株式会社 | 選択毒性に優れた８−アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法 |
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| DE3814517A1 (de) * | 1988-02-05 | 1989-08-17 | Bayer Ag | Chinolon- und naphthyridoncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
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| DE3906365A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| WO1990006305A1 (fr) * | 1988-12-09 | 1990-06-14 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de l'acide quinolonecarboxylique, procede de preparation de ces composes et preparation medicinale les contenant |
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| US5385913A (en) * | 1989-10-06 | 1995-01-31 | Pfizer Inc. | 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents |
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| WO1992009579A1 (fr) * | 1990-11-30 | 1992-06-11 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compose d'acide quinolonecarboxylique et son utilisation |
| US5258528A (en) * | 1990-11-30 | 1993-11-02 | Warner-Lambert Company | Individual stereoisomers of pyrrolidine methanamines substituted on the ring nitrogen by a 1-phenylethyl group |
| US5342846A (en) * | 1990-12-05 | 1994-08-30 | Synphar Laboratories, Inc. | 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds and 7-(substituted triazolyl pyrrolidin-1-yl) 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents |
| FR2675144B1 (fr) * | 1991-04-10 | 1995-06-16 | Bouchara Sa | Nouvelles quinolones difluorees - leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. |
| CA2128601C (en) * | 1992-01-31 | 2003-07-15 | Hiroyuki Nagano | Quinolone carboxylic acid derivatives in crystalline hydrate form |
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| WO1993025545A1 (en) * | 1992-06-09 | 1993-12-23 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinoline derivatives and processes for preparing the same |
| CA2152828A1 (en) * | 1993-03-16 | 1994-07-07 | Shin-Ichi Uesato | 8-methoxy-quinolonecarboxylic acid derivatives |
| JP3449658B2 (ja) * | 1994-12-21 | 2003-09-22 | 杏林製薬株式会社 | 安定性に優れた８−アルコキシキノロンカルボン酸水和物並びにその製造方法 |
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| US6387928B1 (en) | 1997-09-15 | 2002-05-14 | The Procter & Gamble Co. | Antimicrobial quinolones, their compositions and uses |
| WO2001057017A1 (en) * | 2000-02-01 | 2001-08-09 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Sulfate salt of quinolonecarboxylic acid derivative and use thereof |
| JP2002053536A (ja) * | 2000-08-08 | 2002-02-19 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | スピロアミノピロリジン誘導体およびその製造法 |
| US6964966B2 (en) * | 2001-04-25 | 2005-11-15 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
| US6878713B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-04-12 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
| US20060142300A1 (en) * | 2002-04-08 | 2006-06-29 | Reddy Manne S | Anhydrous crystalline forms of I and II of 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-(3-methyl-1- piperazinyl) 4-oxo-1, 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (gatifloxacin) |
| US7423153B2 (en) * | 2002-05-10 | 2008-09-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of gatifloxacin |
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| WO2005009970A1 (en) * | 2003-07-28 | 2005-02-03 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of gatifloxacin |
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| US7563805B2 (en) * | 2005-05-19 | 2009-07-21 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative |
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- 1987-03-30 JP JP62076892A patent/JPS63198664A/ja active Granted
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