JPH0788384B2 - ２−フェナンスリドニル カルバペネム類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明はカルバペネム類の抗菌剤に関す
る。これは以下により詳細に説明するように、側鎖２位
がナフタレン部分で特徴づけられており、多様な中性置
換基で置換される。

【０００２】チエナマイシンは、早くから広い範囲の抗
菌スペクトルを有するカルバペネムの抗菌剤であり、以
下の構造式を有する：

【化１９】 その後、構造式：

【化２０】 のＮ−ホルムイミドイルチエナマイシンが発見された。

【０００３】本発明の２−ナフチル−カルバペネムは、
チエナマイシンあるいはＮ−ホルムイミドイルチエナマ
イシンのような広い適用範囲を持つという特徴はない。
むしろ本発明の物質の作用範囲は、もっぱら、グラム陽
性微生物、とくにメチシリン耐性ブドウ球菌ＭＲＳＡ
（Staphylococcus aureus)、メチシリン耐性ブドウ球菌
ＭＲＳＥ（Staphylococcus epidermidis) 及びメチシリ
ン耐性コアグラーゼネガティブブドウ球菌ＭＲＣＮＳ
（Staphylococci)に限定される。したがって、本発明の
抗菌化合物は、これらの抑制の困難な病原体の治療に重
要な貢献をなす。さらに、このような病原体（ＭＲＳＡ
／ＭＲＣＮＳ）に対して有効であって、同時に安全な、
つまり、望ましくない毒性副作用のない薬剤に対する需
要が高まっている。これらの要求を満たすβ−ラクタム
抗菌剤はまだ発見されていない。そして、現在よく用い
られるグリコペプチド抗菌剤であるバンコマイシンに対
しては、ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ病原体の耐性がどんどん
高くなってきている。

【０００４】ごく最近、アミノメチル及び置換したアミ
ノメチル等で任意に置換したアリール部分を２位の置換
基として持つカルバペネム抗菌剤が開示された。これら
の薬剤は、米国特許第４，５４３，２５７号及び第４，
２６０，６２７号に記述されており、構造式

【化２１】 を有する。

【０００５】しかしながら、本発明の化合物を特徴づけ
る置換したナフチルである２位の置換基についての記述
や示唆はなく、又、本発明の化合物の非常に優秀な抗Ｍ
ＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ作用に関する示唆もない。

【０００６】米国特許第４，９７８，６５９号は、構造
式：

【化２２】 を有する特徴的な一群の化合物について説明している。
しかしこの限定された開示は、本発明の全く異なってい
る化合物にも、それらの非常に優秀な抗ＭＲＳＡ／ＭＲ
ＣＮＳ作用にも全く触れていない。

【０００７】本発明を要約すると、構造式：

【化２】 を有する新規なカルバペネム化合物に関する。 式中： ＲはＨ又は CH₃； Ｒ₁ とＲ₂ はそれぞれＨ、CH₃-、CH₃CH₂-、(CH₃)₂CH-
、 HOCH₂- 、 CH₃CH(OH)- 、 (CH₃)₂C(OH)- 、 FCH₂CH
(OH)-、 F₂CHCH(OH)-、 F₃CCH(OH)- 、 CH₃CH(F)- 、
CH₃CF₂- 、又は (CH₃)₂C(F)-； Ｘ^h はＯ又はＳ； Ｒ^a は水素及び下記に掲げるラジカルから成る基より、
またＲ^b は下記に定義したものよりそれぞれ選択する
が、但し、合計６個のＲ^a 及びＲ^b のうち０乃至４個は
水素以外である；

【０００８】ａ） トリフルオロメチル基： -CF₃ ； ｂ） ハロゲン原子： -Br、 -Cl、−Ｆ、又は−Ｉ； ｃ） Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシラジカル： -OC_1-4 アルキ
ル、ここでアルキルはＲ^q により任意に１価置換してよ
いが、Ｒ^q は -OH、-OCH₃ 、 -CN、 -C(O)NH₂ 、 -OC
(O)NH₂、 CHO、 -OC(O)N(CH₃)₂、 -SO₂NH₂、 -SO₂N(C
H₃)₂、 -SOCH₃ 、 -SO₂CH₃、 -F 、 -CF₃ 、 -COOM
^a （Ｍ^a は水素、アルカリ金属、メチル又はフェニ
ル）、テトラゾリル（ただし結合部位はテトラゾール環
の炭素原子であり、窒素原子の１個は前記に定義したＭ
^a で１価置換される）及び -SO₃M^b （Ｍ^b は水素又はア
ルカリ金属）から成る一群から選択した基である； ｄ） 水素基： -OH； ｅ） カルボニルオキシラジカル： -O(C=O)R^s 、式
中、Ｒ^s はＣ_1-4 アルキル又はフェニルであり、いずれ
も前記に定義のＲ^q で任意に１置換である； ｆ） カルバモイルオキシ基： -O(C=O)N(R ^y )R^z 、式
中、Ｒ^y とＲ^z はそれぞれＨ、Ｃ_1-4 アルキル（前記に
定義のＲ^q で任意に１置換してよい）であるか、一緒に
なって３ないし５員アルキレンラジカルとして環（前記
に定義のＲ^q で任意に置換される）を形成するかあるい
は一緒になって−Ｏ−、−Ｓ−、−S(O)−又は−S(O)₂
−により断続されて、２ないし４員アルキレンラジカル
として環（これは前記に定義のＲ^q で任意に１置換して
よい）を形成する； ｇ） 硫黄ラジカル； -S(O)_n -R^s 、式中ｎ＝０〜２でありＲ^s は前記に定義
の通りである； ｈ） スルファモイル基： -SO₂N(R^y )R^z 、式中Ｒ^y とＲ^z は前記に定義してもの
である。 ｉ） アジド：Ｎ₃ ； ｊ） ホルムアミド基： -N(R ^t )(C=O)H式中、Ｒ^t は
Ｈ又はＣ_1-4 アルキルであり、このアルキルは前記に定
義のＲ^q で任意に１置換される； ｋ） （Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）カルボニルアミノ・ラジ
カル： -N(R ^t )(C=O)C_1-4アルキル、式中Ｒ^t は前記に定義し
たものであり、やはりアルキル基は前記に定義のＲ^q で
任意に１置換される； ｌ） （Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ）カルボニルアミノ・ラ
ジカル： -N(R ^t )(C=O)・OC_1-4 アルキル、式中Ｒ^t は前記に定
義したものであり、又アルキル基は前記に定義のＲ^q で
任意に１置換される； ｍ） ウレイド基： -N(R ^t )(C=O)N(R ^y )R^z 、式中Ｒ^t 、Ｒ^y 及びＲ^z は
前記に定義したものである； ｎ） スルホンアミド基： -N(R ^t )SO₂R ^s 、式中Ｒ^s
とＲ^t は前記に定義したものである； ｏ） シアノ基：−ＣＮ； ｐ） ホルミル又はアセタール化したホルミル・ラジカ
ル： -(C=O)H又は -CH(OCH₃)₂ ； ｑ） カルボニルをアセタール化した（Ｃ₁ −Ｃ₄ アル
キル）カルボニル・ラジカル： -C(OCH₃)₂C_1-4アルキ
ル、式中アルキルは前記に定義のＲ^q で任意に１置換し
てよい； ｒ） カルボニル・ラジカル： -(C=O)R^s 、式中Ｒ^s は
前記に定義。 ｓ） 酸素又は炭素原子をＣ₁ −Ｃ₄ アルキル基で任意
に置換してもよいヒドロキシイミノメチル・ラジカル：
-(C=NOR^z )R^y 、式中Ｒ^y とＲ^z はともに結合して環を
形成しないことをのぞけば前記に定義の通りである； ｔ） （Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ）カルボニル・ラジカ
ル： -(C=O)OC_1-4アルキル、式中アルキルは前記に定義のＲ
^q で任意に１置換される； ｕ） カルバモイル・ラジカル： -(C=O)N(R^y )R^z 、式
中Ｒ^y とＲ^z は前記に定義したものである； ｖ） 窒素原子をさらにＣ₁ −Ｃ₄ アルキル基で置換し
てもよいＮ−ヒドロキシカルバモイル又はＮ（Ｃ₁ −Ｃ
₄ アルコキシ）カルバモイル・ラジカル： -(C=O)-N(OR
^y )R^z 、式中Ｒ^y とＲ^z は、ともに結合して環を形成し
ないことをのぞけば前記に定義の通りである； ｗ） チオカルバモイル基： -(C=S)N(R^y )R^z 、式中Ｒ
^y とＲ^z は前記に定義したものである； ｘ） カルボキシル： -COOM^b 、式中Ｍ^b は前記に定義
したものである； ｙ） チオシアン酸基： -SCN ； ｚ） トリフルオロメチルチオ： -SCF₃；

【０００９】ａａ） 結合部位がテトラゾール環の炭素
原子であり、窒素原子１個が水素、アルカリ金属又は、
前記に定義のＲ^q で任意に１置換したＣ₁ −Ｃ₄ アルキ
ルのいずれかによって１置換されたテトラゾリル； ａｂ） 以下の一群から選択した陰イオン基、すなわち ホスホノ〔P=O(OM^b )₂〕；アルキルホスホノ｛P=O(O
M^b )-〔O(C₁-C₄ アルキル）〕｝；アルキルホスフィニ
ル〔P=O(OM^b )-(C₁-C₄アルキル）〕；ホスホルアミド
〔P=O(OM^b )N(R^y )R^z 及び P=O(OM ^b )NHR^x 〕；スルフ
ィノ（SO₂M^b ) ；スルホ（SO₃M^b ) ；式 CONM ^b SO
₂R^x 、 CONM ^b SO₂N(R^y )R^z 、 SO₂NM ^bCON(R ^y )R^z よ
り選択したアシルスルホンアミド；及び SO₂NM^b CN、た
だし式中 Ｒ^x はフェニル又はヘテロアリールであり、ヘテロアリ
ールは５又は６個の環原子を有する単環芳香族炭化水素
基である。炭素原子が結合部位であり、炭素原子１個は
窒素に置き換えられている。さらにもう１個の炭素原子
は、Ｏ又はＳから選択したヘテロ原子に任意に置き換え
てよい。さらに１ないし２個の炭素原子を窒素ヘテロ原
子に任意に置き換えてもよく、フェニル及びヘテロアリ
ールを前記に定義のＲ^q で任意に１置換できる。Ｍ^b は
前記に定義したものであり、Ｒ^yとＲ^z も前記に定義し
たものである、 ａｃ） 以下のようなＣ₅ −Ｃ₇ シクロアルキル基。す
なわち、環の炭素１個はＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ₁ −Ｃ
₄ アルキル）より選択したヘテロ原子に置き換えられて
いる。さらに炭素原子１個をＮＨ又はＮ（Ｃ₁ −Ｃ₄ ア
ルキル）に置き換えてもよい。各窒素ヘテロ原子に隣接
する炭素原子の少なくとも１個は、結合している水素の
いずれもが１個の酸素で置換されていて、それによって
カルボニル部分を形成している。環には１又は２個のカ
ルボニル部分が存在する； ａｄ） 前記の置換基ａ）ないしａｃ）及び、前記に定
義のＲ^q で任意に置換されてもよいフェニルのうちの１
つにより任意に１置換できるＣ₂ −Ｃ₄ アルケニル・ラ
ジカル； ａｅ） 前記の置換基ａ）ないしａｃ）で任意に１置換
できるＣ₂ −Ｃ₄ アルキニル・ラジカル； ａｆ） Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル・ラジカル； ａｇ） 前記置換基ａ）ないしａｃ）の１つで１置換し
たＣ₁ −Ｃ₄ アルキル； ａｈ） 以下のような２−オキサゾリジノニル部分。す
なわち結合部位はオキサゾリジノン環の窒素原子であ
り、環酸素原子は、Ｓ及びＮＲ^t （Ｒ^t は前記に定義し
たもの）、から選択したヘテロ原子に任意に置き換えら
れる。そしてオキサゾリジノン環の飽和炭素原子の１個
は、前記置換基ａ）ないしａｇ）のうちの１つにより任
意に１置換してもよい； Ｒ^b は−Ｈ、−OH、 -CF₃ 、 -(C=O)R^s 、 -S(O)_n R ^s
（ｎは０−２）、 -SO₂NR ^y R ^z 、 -(C=O)OC_1-4アルキ
ル、 -(C=O)N(R^y )R^z 、 -(C=O)N(OR ^y )R^z 、-(C=S)N
(R^y )R^z 、 -NH₂ 、Ｒ^q で任意に１置換したＣ_1-4 アル
コキシ、前記で定義したＲ^x 、前記Ｒ^a で定義した置換
基（ａ）−（ａｅ）の１種によってα炭素上もしくはそ
れより高位の炭素上で任意に１置換されたＣ_1-4 アルキ
ルであり、 Ｍはｉ） 水素； ii） 薬剤用のエステル化基又は除去できるカルボキシ
ル保護基； iii) アルカリ金属又は他の薬剤用カチオン；又は から選択する。

【００１０】また、本発明は下記の式の新規なカルバペ
ネム中間体を提供する。

【化２４】 式中、 ＲはＨまたはCH₃ ； Ｘ^h はＯまたはＳ； Ｒ^a およびＲ^b は前記に定義したものであるが、ただし
Ｒ^q はさらに OP ′を含み（ここにおけるＰ′は以下に
定義する）、Ｒ^q のＭ^a およびＭ^b は共にＭを含み、タ
イプｄ）のヒドロキシル置換基およびＲ^b はさらに保護
された水酸基 OP ′であることが出来る； Ｐ′は除去可能な水酸基のための保護基；そしてＭは除
去可能なカルボキシルのための保護基である。

【００１１】好適な中間体は下記の式を有する。

【化２５】 式中、 Ｒは−Ｈまたは−CH₃ ； Ｐ′は除去可能な水酸基の保護基； Ｍは除去可能なカルボキシルの保護基； Ｒ^a はＨ，OP′, Cl, Br, I, SCH₃, CN, CHO, SOCH₃, S
O₂CH₃, CO₂M, CH₂OP′, および CONH₂からなる群から
選ばれ； Ｒ^b はＨ，OP′, CH₂SCH₃, CH₂CN, CH₂CHO, CH₂SOCH₃,
CH₂SO₂CH₃, CH₂CO₂M,CH₂OP′, CH₂CH₂OP′，CH₂CONH₂よ
りなる群から選ばれ； ただし、 -CH₂OH 置換基は、フェナンスリドンの３−ま
たは４−位にある。

【００１２】以下本発明を詳細に説明する。式Ｉの化合
物の製造は３段階の合成工程とそれに続く保護基の除去
を行なう最終工程によって行なうことができる。第一合
成段階の目的は式Ｉのカルバペネムの２位の置換基に変
換されるベースフェナンスリドン化合物の生成である。
第２合成段階の目的はこのフェナンスリドンをカルバペ
ネムに結合する事である。最後に、第３段階の目的はフ
ェナンスリドンを所望のＲ^a 及びＲ^b で置換する事であ
る。この第３合成段階は多様なＲ^a 及びＲ^b の性質に応
じて、第１合成段階の後、あるいは第２合成段階の途中
又は後に行なうことができる。フローシートＡ１及びＡ
２はここに提案した第１段階の合成を示す。フローシー
トＢ及びＣは２通りの第２段階の合成を示す。第３合成
は選択したＲ^a およびＲ^b に応じて変化する。

【００１３】ここに提案した第一合成法、フローシート
Ａ１及びＡ２、は Suzuki クロス−カップリング反応に
必要な原料を製造するためのオルト指向メタル化反応
（a directed ortho metalation reaction)及び所期の
フェナンスリドンプラットフォームを生成する最終的閉
環反応として一般的に記載されている。この提案された
第一合成法は、 Snieckus, V., Chem. Rev. １９９０，
９０，８７９−９３３；Fu, J. M. 及び Snieckus,
V., Tet. Lett. １９９０，３１，ｐ．１６６５；Siddi
qui, M. A. ら，Tetrahedron Letters, Vol. ２９，N
o．４３，５４６３−５４６６（１９８８）； Milles,
R. J. ら，J. Org. Chem.,１９８９，５４，４３７２
−４３８５； Milles, R. J.，J. Org. Chem.,１９８
９，５４，４３８６−４３９０； Fu, J. M. ら，Tetr
ahedron Letters, Vol. ３１，No．１２，ｐ．１６６５
−１６６８（１９９０）及び Suzuki, A. ら．Synthesi
c Communications, １１（７），５１３−５１９（１９
８１）によって類似のフェナンスリドン化合物を製造す
るのに利用されている。

【００１４】フローシートＡ１を参照すると、化合物Ａ
１−１は上記 Snieckus らの方法によって指向メタル化
基（a directed metalation group ；ＤＭＧ）で置換さ
れている。指向メタル化基（ＤＭＧ）の機能は芳香族環
の飾り立てを配置することである。ＤＭＧが目的のフェ
ナンスリドンのアミド結合を形成するのに必要なカルボ
キシ機能又はアミノ機能のための前駆置換基を準備する
ことはＤＭＧに多く望まれることである。カルボキシ前
駆体として使用される適当なＤＭＧは２級又は３級アミ
ド類又はオキサゾリノ基である。特に、これらの前駆体
は、例えば、 -CONEt₂、 -CONHMe、４，４−ジメチル−
２−オキサゾリニル、等であり得る。化合物Ａ１−１の
場合、ＤＭＧはカルボキシル前駆体型である。アミノ前
駆体として使用される適当なＤＭＧは保護された１級又
は２級アミン類である。特に、これらの前駆体は、例え
ば、 -NH-t-Boc、-NH-ピバロイル、フェニルスルホンア
ミド、などであり得る。下記の化合物Ａ２−１は例え
ば、アミノ前駆体型のものである。

【００１５】フローシートＡ１の第一の工程として、化
合物Ａ１−１のブロミンは約−１００乃至−５０℃の間
で、ＴＭＳクロライドの存在下ハロゲン金属交換を経て
シリル化によって保護されアリールシラン化合物Ａ１−
２が得られる。オルソ置換基Ｒ^a 又はその適当な前駆体
の化入は化合物Ａ１−２に上記 Snieckus ら記載の標準
的指向メタル化手法に従って行なわれる。生成した置換
アリールシランＡ１−３は繰り返しオルトメタル化（オ
ルト金属化）されそして適当なボロン含有親電子試薬で
処理されて必要なアリールボロン酸（an aryl boronic
acid) Ａ１−４が得られる。適当なボロン含有親電子試
薬は硼酸トリメチル及び硼酸トリ−ｉ−プロピルの様な
硼酸低級アルキルを含む。また、フローシートには示さ
れていないが、オルト金属化された化合物はトリアルキ
ル錫ハライドの様な親電子試薬で処理されて対応するア
リール水素化錫を生成し、このものは順に Stille ら，
J. Am. Chem. Soc., １９８７，Vol. １０９，ｐ．５
４７８−５４８６によって報告されている様にビフェニ
ル類の製造に於て有用な中間体である。ビフェニル中間
体Ａ１−６の製造は Suzuki クロス−カップリング手法
及び適当に修飾されたアリール化合物Ａ１−４及びＡ１
−５を使用するフローシートで完成される。Suzuki カ
ップリングは一般にトルエン／エタノール溶媒中で炭酸
ナトリウム水溶液の存在下でテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（Ｏ）触媒を使用するアリール
ボロン酸とアリールハライドまたはハライド当価物との
反応として記載される。生成したビフェニル化合物は標
準的方法で分離される。化合物Ａ１−５はそれ自身標準
的方法で製造され、Ｘ、アミノ部分 -NR′₂ 及び所期の
置換基Ｒ^a を有するハロゲン置換化合物又はその前駆体
を得ることができる。好ましいハロゲンは臭素、沃素ま
たはハロゲン当価のトリフルオロメタンスルホニルオキ
シである。好ましいアミノ部分、 -NR′₂ 、は -NO₂ 、
-N₃、保護されたアミン、又はＲ^b 又はその前駆体で置
換されたアミンのいずれでも良い。ビフェニル化合物Ａ
１−６は続いて塩化メチレンまたはその他の適当な溶媒
中でヨードモノクロライドを使用してトリメチルシリル
部分の ipso 置換を経由してハロゲン化ビフェニルＡ１
−７に変換される。どんなハロゲン化試薬も適当であ
り、例えば IBr、NBS 、I₂、Br₂ 等であり、これらは既
に存在する官能性基と相溶性でなければならない。最終
的に、目的化合物、Ｂ１−１、はアミノ部分とＤＭＧ中
に潜在しているカルボキシ前駆体とのトランスアミド化
を経て得られる。

【００１６】フローシートＡ２を参照すると、レジオ異
性（regioisomeric)フェナンスリドンＢ１−２はフェナ
ンスリドンＢ１−１のそれと同様な方法で製造できる。
化合物Ａ２−１は化合物Ａ２−１のＤＭＧがアミノ前駆
体型である点において化合物Ａ１−４と相互に似ていな
い。化合物Ａ２−１は適宜に修飾された化合物Ａ２−２
と反応して Suzuki クロス−カップリング手法を利用し
てビフェニル中間体Ａ２−３とすることができる。上記
の様にビフェニル化合物Ａ２−３はハロゲン化ビフェニ
ル ipso 置換体Ａ２−４に変換されてそして最終的にト
ランスアミド化によって目的のフェナンスリドンＢ１−
２に変換される。

【００１７】フローシートＡ１及びＡ２で示される如
く、当業者は可能な限り有利ないくつかの変形を認識す
るであろう。一つの変形法に於ては、シリコンのハロゲ
ンへのipso 置換は環化の後で行なわれて目的のフェナ
ンスリドンを生成する。他の変形法に於ては、化合物Ａ
１−５及びＡ２−２はそれぞれ -NR′₂ 及び -CO₂Me に
代えて、ＤＭＧ置換基を使用して修飾される。上記の様
に、ＤＭＧ置換基は製造時に於るＲ^a 又はその前駆体の
修飾を指向している。上記の様に、ＤＭＧは適宜にはカ
ルボキシ前駆体型又はアミノ前駆体型のものである。更
に別の変形法では、中間体Ｂ１−１又はＢ１−２のオキ
ソカルボニルは Lawesson 型試薬を使用して又は適当な
溶媒中で５硫化燐で処理してチオカルボニルに変換され
てＳとしてＸ^h を生成する。ＳとしてＸ^h を生成する別
の変形法は炭素ベースのＤＭＧを使用する事であり、こ
こではオキソカルボニル部分はチオカルボニルで置換さ
れる。チオカルボニルを含む適当な炭素ベースのＤＭＧ
は -(C=S)NH-フェニルである。Ｘ^h がＳである化合物が
適当であるが、Ｘ^h がＯである化合物も好ましい。

【００１８】フェナンスリドンＢ１−１又はＢ１−２を
製造する前記方法はここでは好ましいが、もちろんほか
に適当な方法がある。一つの方法としては、既知の手法
で製造されたフェナンスリドンは Mosby, W. L., J. Ch
em. Soc., vol.７６，ｐ．９３６（１９５４）によって
示されている様に２−位置にブロム化される。２−ブロ
モ−フェナンスリドンは Walls, L. P., J. Chem. So
c., ｐ．１４０６（１９３５）の手法によって得る事が
できる。Ｎ−置換−２−ブロモ−フェナンスリドン類は
Cookson, R. F.,らの J. Hetrocycl. Chem., （１９７
９）９，４７５によって示される如く製造できる。置換
フェナンスリドン類は Pan, H. L., 及びFletcher, T.
L., J. Med. Chem., vol. １２，ｐ．８２２（１９６
９）の方法によって置換９−オキソフルオレンオキシム
類をベックマン転位で製造できる。置換フェナンスリド
ン類は Pan, H. L., 及び Fletcher, T. L., J. Heter
ocycl. Chem., vol.７，ｐ．３１３（１９７０）の方法
によって置換９−オキソフルオレンオキシム類をシュミ
ット転位で製造できる。置換フェナンスリドン類は Kee
ne．B. R. T., 及び Tissington. P., Adv. Heterocycl
ic Chem., vol. １３，ｐ．３１５（１９７１）によっ
て総括的に議論されている。

【００１９】

【化２６】

【化２７】 フロシートＡ１およびＡ２の目的化合物、フェナントリ
ドンＢ１−１およびＢ１−２は、ここで教示するカルバ
ペネム化合物の２位置置換の核を形成する。この様に、
Ｒ^a およびＲ^b が置換されるように示されている。しか
しながら、もし化合物Ａ１−１、Ａ１−５、Ａ２−１ま
たはＡ２−２上の置換が残っていないか、または化合物
Ｂ１−１またはＢ１−２の合成を許容しないのであれ
ば、Ｒ^a およびＲ^b が上記で示されることは、当業者
に、ただちに明らかなことである。それ故、Ｒ^a または
Ｒ^b が化合物Ｂ１−１またはＢ１−２上に望まれ、そし
てＲ^aおよびＲ^b が、Ｂ１−１またはＢ１−２を生成す
る合成工程と両立しない場合には、両立し得る前駆置換
基を合成工程中に用いることができる。使用される前駆
体置換基の本質は、Ｂ１−１またはＢ１−２への合成を
妨げず、その後により好ましい置換基へ転換されうる限
りにおいて、決定的ではない。好ましい前駆体置換基Ｒ
^a は、メチル、ヒドロキシメチルおよび保護されたヒド
ロキシメチルである。好ましい前駆体置換基Ｒ^b は２−
ヒドロキシエチルまたは保護された２−ヒドロキシエチ
ルである。

【００２０】それ故、化合物Ｂ１−１またはＢ１−２上
の置換基Ｒ^a に関しては、化合物Ｂ１−１またはＢ１−
２を製造する条件に対して安定であり、且つそれに続く
カルバペネムへのＢ１−１またはＢ１−２の付加の条件
に安定である保護基を有するＲ^a であるか、または有さ
ないＲ^a であることができる。あるいまたは、Ｂ１−１
またはＢ１−２をつくる条件に対して安定であり、所望
の場合には、Ｂ１−１またはＢ１−２のカルバペネムへ
の付加の条件に対して安定でありそして所望のＲ^a へ転
換できるか、または他の前駆体置換基へ転換できる安定
な前駆体置換基であることができる。

【００２１】上述の如く、第２段階の合成は基本フェナ
ンスリドンＢ１−１またはＢ１−２のカルバペネムの２
−位置への付加である。安定なＲ^a およびＲ^b または適
当な前駆体置換基の場合、フェナンスリドンＢ１−１ま
たはＢ１−２は、フロー・シートＢに示す如く、グリニ
ヤール反応において、アゼチジン−２−オンＢ２に付加
されうる。グリニヤール反応は、たとえばＢ１−１が、
２０℃乃至６０℃のＴＨＦ中においてマグネシウムおよ
び１，２−ジブロモエタンと反応してグリニヤール試薬
に変換され、続いて−７０℃から約２０℃のＴＨＦ中に
おいて、グリニヤール試薬としてのＢ１−１またはＢ２
と接触して、アゼチジン−２−オンＢ３を生成する。あ
るいはまた、Ｂ１−１は、−７８℃乃至−５０℃のＴＨ
Ｆ中においてｔ−ブチル、リチウム、ｎ−ブチルリチウ
ムなどと反応し、次に臭化マグネシウムを加えて、同じ
グリニヤール試薬を生成する。Ｂ３のＲ′は、実際には
ピリド−２−イルであるが、芳香族またはヘテロ芳香族
置換基を含む種々の置換であることができる。さらに、
Ｒⁱ は、たとえばフェニル、２−ピリミジニルまたは２
−チアゾリルであることもできる。アゼチジン−２−オ
ンＢ３は、カルバペネムへ閉環できる中間体である。こ
の中間体上において、Ｒ^a 、Ｒ^b または前駆体置換基
は、その修飾がカルバペネム核と両立できない場合に
は、修飾されうる。

【００２２】化合物Ｂ３をキシレン中痕跡のｐ−ヒドロ
キノンと共に約１〜２時間不活性雰囲気中で還流するこ
とにより、カルバペネムＢ４に閉環できる。この中間物
上で、前駆体置換基からＲ^a 、たとえばヒドロキシルメ
チルの最後の仕上げを遂行できる。カルボキシルまたは
ヒドロキシル保護基の除去は、最終化合物の一般式
（Ｉ）を与える。このような最後の仕上げと脱保護をさ
らに詳細に次に記載する。

【化２８】

【００２３】フロー・シートＣは、別の好ましい第２段
階構成、すなわちＢ１−１のような基本のフェナントリ
ドンを、カルバペネムの２位に結合させる合成を示す。
この合成は、カルバペネムトリフラートと適当に置換し
たアリールスタンナンの、パラジウムを触媒としたクロ
スカップリング反応を含むが、この工程は本出願に引用
されその一部をなす１９９０年２月１６日提出の米国特
許出願第４８５，０９６号に説明されている。この合成
を適用するためには、まずフェナントリドンＢ１−１を
トリメチルスタンニルナフタレンＣ３に修飾する必要が
ある。これは、ＴＨＦ中で−７８℃から−５０℃で、Ｂ
１−１をｔ−ブチルリチウムと反応させた後、塩化トリ
メチルスズを加えることにより行なう。あるいは、フェ
ナントリドンＢ１−１を、テトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウムのようなパラジウム（Ｏ）触媒の
存在下に、トルエンのような不活性溶媒中で２５℃から
１１０℃で０．２５ないし２４時間ヘキサメチル２すず
と反応させて、同じスタンナンＣ３を得ることができ
る。

【００２４】フロー・シートＣを参照しつつ、２−オキ
ソカルバペネムＣ１を、トリフルオロメタンスルホン酸
無水物、塩化トリフルオロメタンスルホン酸等の適当な
トリフルオロメタンスルホニル供給源と、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルアミン等の有機窒素塩基の存在下
に、テトラヒドロフラン又は塩化メチレンのような極性
非プロトン性溶媒中で反応させる。所望の場合その後、
トリエチルアミン等の有機窒素塩基を反応溶液に加え
て、その後ただちにトリメチルシリルトリフルオロメタ
ンスルホン酸塩なとのシリル化剤を加えて、中間体Ｃ２
を作る。ＤＭＦ、１−メチル−２−ピロリジノン等の非
プロトン性極性配位溶媒を加える。ひきつづきトリス
（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホル
ム、酢酸パラジウム、等のパラジウム化合物所望の場
合、トリス（４−メトキシフェニル）−ホスフィン、ト
リス（２，４，６−トリメトキシフェニルホスフィン等
の適当な置換フェニルホスフィン及びスタンナンＣ３を
加える。塩化リチウム、塩化亜鉛、塩化アンモニウム等
のハロゲン化合物源を加えて、反応溶液を０℃ないし５
０℃の適当な温度にあたためて、数分間ないし４８時間
適当な時間かくはんする。カルバペネムＣ４は、この分
野で既知の従来の単離／精製方法で得られる。

【００２５】一般的に言って、フロー・チャートＣに示
したより穏やかな合成条件の方が、フロー・チャートＢ
に説明した合成よりも、もっと広範囲の官能基Ｒ^a 又は
Ｒ^bの存在を許容する。しかし、場合によっては、スタ
ンナンＣ３のＲ^a 又はＲ^b 置換基が保護された形又は先
駆体の形で導入されるのが有利である。たとえばヒドロ
キシメチルなどの前駆体置換基をＲ^a 又はＲ^b に最終的
に仕上げるのは、カルバペネム中間体Ｃ４上で行なう。
その後、ヒドロキシル又はカルボキシル保護基をとりの
ぞくと、構造式Ｉの最終化合物が得られる。このような
最終的な仕上げと保護基の除去については、後にさらに
詳しく説明する。

【化２９】

【００２６】ピリジル−チオエステルであるアゼチジン
−２−オンＢ２は、カルバペネムの製造においてよく知
られた化合物である。熟練技術者ならば、Ｂ２を作るの
に役立つ様々な合成計画を思いつくだろう。特に本発明
に役立つのは以下のフロー・シートＤの合成計画である
が、ここにＲとは前に定義したものである。中間体Ｂ２
の製造段階は、たとえばここに参考として組み入れた米
国特許第４，２６０，６２７号、第４，５４３，２５７
号； L. D. Cama ら Tetrahedron, ３９、２５３１（１
９８３）； R. N. Guthikodaら、J. Med. Chem. ３０、
８７１（１９８７）に記述の方法と類似のものである。

【化３０】

【化３１】

【００２７】２−オキソカルバペナム中間体Ｃ１の製造
段階は、この分野でよく知られており、その詳細は、D.
G. Melillo ら、 Tetrahedron Letters, ２１、２７８
３（１９８０）、 T. Salzmann ら、 J. Am．Chem. So
c.１０２、６１６１（１９８０）、及び L. M. Fueute
s, I. Shinkai と T. N. Salzmann, J. Am. Chem. So
c.１０８、４６７５（１９８６）に豊富に説明されてい
る。また、この合成は、すべて Merck and Company, In
c. の有する米国特許第４，２６９，７７２号、第４，
３５０，６３１号、第４，３８３，９４６号及び第４，
４１４，１５５号にも説明されている。これらを参考と
してここに組み入れる。

【００２８】前出フロー・チャートで示された一般的な
合成の説明は、カルバペネムの６位上の保護された１−
ヒドロキシエチルの置換を示している。最後の保護基の
除去の後に、１−ヒドロキシエチル置換基が得られる
が、これはほとんどの場合において好ましい。しかしな
がら、ある種の二位の側鎖を選択した場合には、分子全
体の好ましい性質の究極的なバランスが、６−（１−フ
ルオロエチル）部分をかわりに選択することで高められ
る、ということが知られている。本発明の範囲にある６
−フルオロアルキル化合物の製造は、カルバペネム抗菌
化合物の製造の分野で周知の技術を用いてそのまま行な
う。たとえば J. G. deVriesら、 Heterocycles, ２３
（８）、１９１５（１９８５）；ＢＥ９００ ７１８Ａ
（Sandoz)及び日本特許公告第６−０１６３−８８２−
Ａ号（サンラク・オーシャン）を参照。

【００２９】好ましい構造式Ｉの化合物において、Ｒ¹
は水素である。より好ましくは、Ｒ¹ が水素でＲ² が
(R)-CH₃CH(OH)- 又は (R)-CH₃CH(F)-である。もっとも
好ましいものは、Ｒ¹ が水素でＲ² が (R)-CH₃CH(OH)-
である。たいていはＲがＨであることが好ましいが、Ｒ
がCH₃ であるとよりよい化学的安定性、水への溶解性又
は薬動力学的ふるまいを与える場合がある。CH₃ である
置換基Ｒは、αとβのどちらの立体異性体であってもよ
い。さらに、好ましい化合物では、フェナントリドンの
３位か７位の少なくとも１個のＲ^a は水素以外のもので
ある。最も好ましい化合物においては２つのＲ^a 及びＲ
^b 置換基は水素以外である。好ましいＲ^a 及びＲ^b は式
Ｉに関して上記に述べた通りである。好ましいＲ^aは、
ヒドロキシで一置換されたＣ_1-4 アルキル、例えば、ヒ
ドロキシメチル；ホルミル；アルコキシカルボニル、例
えば -COOCH₃：カルバモイル、例えば -CONH₂ ；ヒドロ
キシイミノメチル、例えば -CH=NOH 又はシアノであ
る。好ましいＲ^b はヒドロキシメチル、ヒドロキシエチ
ル、 -CH₂CHO、 -CH₂COOCH₃ 、 -CH₂CONH₂、 -CH₂CH=NO
H 及び -CH₂CN である。

【００３０】この好ましい置換に開連して、フローシー
トＡ１及びＡ２に示されるフェナントリドンのＲ^b につ
いてヒドロキシエチル基を得ることができる。フローシ
ートＡ１において、例えば化合物Ａ１−５は -NH(CH₂CH
₂OH)又はその適切に保護された均等物によって置換する
ことができ、この場合、好ましい保護基は、例えばｔ−
ブチルジフェニルシリルである。さもなければ、例えば
フローシートＡ２において、ＤＭＧ基は -NH( ^t BOC)で
あることができ、これは酸性条件下で化合物Ａ２−４か
ら除去され、この化合物は続いて閉環して化合物Ｂ１−
２となり、この場合Ｒ^b は水素である。化合物Ｂ１−２
の窒素部分は適当な溶媒中において、水素化ナトリウム
を用いて２−ブロモ−ｔ−ブチルジフェニルシリルエタ
ノールでアルキル化してＲ^b を保護されたヒドロキシエ
チルとして得ることができる。Ｒ^a については、７，
１，２，３又は４位のいずれの位置においてもヒドロキ
シメチルを以下のようにして得ることができる。一つの
方法として、ヒドロキシメチルは、環Ａ１−４及びＡ１
−５又はＡ２−１及びＡ２−２のいずれの環上において
も、標準的操作により置換されることができ、適切に保
護される。あるいは、前駆体置換基としてのメチルは、
出発物質Ａ１−４及びＡ１−５又はＡ２−１及びＡ２−
２上において、周知の手段により適切な位置で置換さ
れ、出発物質はフローシートＡに従って反応して対応す
るメチル置換Ｂ１−１又はＢ１−２となる。続いて、メ
チル置換Ｂ１−１又はＢ１−２のメチル置換基はＮ−ブ
ロモスクシンイミドを用いてブロモメチルへ酸化される
ことができる。前駆体置換基メチルのこの酸化は、好適
には、アゼチジン−２−オン上でのフェナントリドンの
置換に先立って行なわれる。その理由は、酸化性条件は
アゼチジン−２−オン又は続くカルバペネムのいずれか
に適合しないことのためである。ブロモメチル置換基の
場合、ヒドロキシメチル置換Ｂ１−１又はＢ１−２への
変換は三段階シーケンスによって達成することができ
る。８０℃におけるＤＭＦ中での酢酸カリウムとのブロ
モメチル化合物の反応は、対応するアセトキシメチル化
合物を与える。メタノール性水酸化ナトリウムでの加水
分解又はＴＨＦ中水素化ジイソブチルアルミニウムでの
還元等によるアセテート基の除去により、ヒドロキシメ
チル置換化合物Ｂ１−１又はＢ１−２が得られる。フロ
ーシートＢに従いヒドロキシメチル置換Ｂ１−１又はＢ
１−２をさらに処理して対応するＢ３及びＢ４が得られ
る。

【００３１】フェナントリドン上の好ましいホルミルへ
の置換は、スウェン酸化により、Ｒ^a の場合にはヒドロ
キシメチルの置換で、またＲ^b の場合にはヒドロキシエ
チルの置換でＢ４上で得られる。たとえば、Ｂ４を、塩
化メチレン中で、−７０℃から室温で、塩化オキザリル
−ジメチルスルホキシド、さらにトリエチルアミンを活
性化剤に用いて酸化する。明らかに、得られたホルミル
置換基の位置は、Ｂ４のヒドロキシメチル置換又はヒド
ロキシエチル置換の位置によって決まる。

【００３２】フェナントリドン上での好ましい -CH=NOH
への置換は今述べたホルミルへの置換により簡単に行な
える。これはただ、ホルミルへ置換した化合物を、室温
で適当な溶媒中のヒドロキシアミンに浸して行なう。

【００３３】フェナントリドン上のシアノへの置換は、
今述べた -CH=NOHの置換により行なえる。 -CH=NOHに置
換した化合物を、−７０℃の溶媒中で、無水トリフラー
ト酸及びトリエチルアミンで脱水する。

【００３４】フェナントリドン上の好ましい -COOCH₃へ
の置換は、今述べたヒドロキシメチル又はヒドロキシエ
チルで置換したＢ３から得られる。たとえば、化合物Ｂ
３をジョーンズ試薬で酸化して、ヒドロキシメチル置換
基をカルボン酸基に変換する。ジョーンズ試薬を用いる
酸化は、カルバペネムには適切でないかもしれず、その
ため、最適には環を閉じる前に行なう。環を閉じる前
に、カルボン酸基を、室温において、有機溶媒中で、１
−エチル−３−１３−ジメチル−アミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル、及びメタノールに連続して接触させることによりエ
ステル化する。置換エステルは、勿論メタノールを対応
する置換アルコールに代えることにより得ることができ
る。また、上述したメチル置換Ｂ１−１又はＢ１−２
は、三酸化クロム又は ⁿBu₄NM _n O₄で酸化してカルボキ
シを形成することができる。

【００３５】フェナントリドン上の好ましいカルバモイ
ルへの置換は、前記のようなジョーンズ試薬を用いて、
ヒドロキシメチル置又はヒドロキシエチル基を対応する
カルボン酸基へと酸化することにより、Ｂ３より得られ
る。このカルボン酸置換基をさらに順番に塩酸１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びアンモニア
と、室温で有機溶媒中で接触させることにより、カルボ
キサミド基 -CONH₂ に変える。アンモニアのかわりに対
応する置換したアミンによって、置換したアミドを得ら
れるものはもちろんである。

【００３６】又、今述べた好ましいＲ^a 及びＲ^b で置換
した化合物を、フロー・シートＣに示した合成を用いて
得ることができる。この場合、今述べた合成変換は、フ
ェナントリドン側鎖がカルバペネムに結合する以前に中
間体Ｃ３上で行なうか、あるいはその結合の後にＣ４上
で行なう。

【００３７】前記の製造方法において、カルバペネムの
３位のカルボキシル基と８位の水酸基は、最終生成物の
直前生成物が製造されるまで、保護基でブロックされた
ままである。適当な水酸基の保護基Ｐ′は以下のもので
ある。すなわち、トリアルキルシリル、アリール（アル
キル）アルコキシシリル、アルキルオキシジアリールシ
リル及びジアリールアルキルシリル等のシリル基、そし
て、アルキルオキシカルボニル、置換したアルキルオキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、置換したベ
ンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル及び
置換したアリルオキシカルボニル等の炭酸塩基である。
合成計画で示したものに加えて、又はそれらを含めた好
ましい保護基は、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル、
ｔ−ブトキシフェニルシリル、トリメチルシリル、トリ
エチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｏ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチル−
オキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキ
シカルボニル及びアリルオキシカルボニルである。合成
計画で示したものに加えて、又はそれらを含めた適当な
カルボキシル保護基Ｍは、後述する。

【００３８】脱ブロックは従来のやり方で行なえる。フ
ロー・シートＢに従がって製造した化合物に関しては、
脱保護は、２−エチルヘキサン酸カリウム及び２−エチ
ルヘキサン酸、あるいはまた、ピロリジン等の他の適当
な求核試薬を含んだ溶液中で、パラジウムを触媒とした
反応で行なう。別の方法としては、フロー・シートＣに
よって製造した化合物に関しては、脱保護は、次の手順
で行なう。すなわち、化合物Ｃ４を、まずテトラヒドロ
フラン等の有機溶媒中で、０℃でないし室温で、数分か
ら数時間、酢酸又は希釈 HCl等の水性酸性条件にさら
す。この結果得られた脱シリル化したカルバペネムを、
従来の技術で単離することもできるが、より簡単には、
そのまま最終的な脱保護工程に入る。すなわち、 NaHCO
₃ 又は KHCO₃等の無機塩基と１０％のPd／C を加えた後
に、水素添加すると、ｐ−ニトロベンジル保護基が除去
されて、構造式Ｉの最終的化合物が生成する。

【００３９】前記の定義に関して、「アルキル」は、直
鎖又は分岐状脂肪族炭化水素ラジカルである。「ヘテロ
原子」は独立した基準で選択したＮ、Ｓ、又はＯを意味
する。

【００４０】本出願書で定義した「ヘテロアリール」
は、Ｒ^x 基に関して、特定の限定された意味を持ち、単
環だけを意味する。単環ヘテロアリールは、少なくとも
１個の窒素原子を持つ必要があり、任意に最大１個のさ
らなる酸素又は硫黄のヘテロ原子が存在してもよい。こ
のタイプのヘテロアリールは、ピロール及びピリジン
（Ｎ１個）、オキサゾール、チアゾール又はオキサジン
（Ｎ個と、ＯかＳ１個）である。第１の窒素及び、酸素
又は硫黄に加えてさらに窒素原子が存在して、たとえば
チアジアゾール（Ｎ２個とＳ１個）を成してもよいが、
好ましいヘテロアリールは、ヘテロ原子が２個以上のと
き１個だけ窒素ヘテロ原子が存在するものである。これ
らの代表的なものは、ピラゾール、イミダゾール、ピリ
ミジン及びピラジン（Ｎ２個）、及びトリアジン（Ｎ３
個）である。

【００４１】Ｒ^x のヘテロアリール基は、つねに前記に
定義したＲ^a によって任意に１価置換される。置換は炭
素原子のひとつに、又はヘテロ原子の１つにも行なうこ
とができるが、後者の場合、ある種の置換基を選択する
のが適当でないことがある。

【００４２】本発明の具体的な化合物を表Ｉ及びIIに列
挙する。

【化３２】

【化３３】

【化３４】

【化３５】

【化３６】

【化３７】

【化３８】

【００４３】本発明のカルバペネム化合物は、それ自体
で、そして薬剤用の塩やエステルの形態で、動物及びヒ
トの患者における微生物感染の治療に有用である。「薬
剤用のエステル又は塩」とは、医化学者には明らかであ
ろうが、無毒性で、前記化合物の薬物動態学的特性すな
わち、服用しやすく、吸収性、分布、代謝及び排泄に好
ましい効果のある、本発明の化合物の塩及びエステルの
形態を意味する。性格上より実際的で、また同様に選択
するのに重要な他の要素は、原料物質の費用、結晶化の
容易で、収率、安定性、吸湿性及び作った原薬剤の流動
性である。簡単には、薬剤混合物は、薬剤用担体と組み
合わせた活性成物から製造する。したがって、又、本発
明は、本発明の新規なカルバペネム化合物を活性成分と
して用いる薬剤用混合物及び微生物感染の治療方法にも
関れる。

【００４４】前記の薬剤用の塩は-COOM の形態をとって
もよい。このＭは、ナトリウム又はカリウム等のアルカ
リ金属カチオンでよい。Ｍに用いる他の薬剤用カチオン
は、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウム、
あるいはテトラメチルアンモニウム、テトラブチルアン
モニウム、コリン、トリエチルヒドロアンモニウム、メ
グルミン、トリエタノールヒドロアンモニウム等のアル
キルアンモニウムカチオンでもよい。

【００４５】本発明の新規なカルバペネム化合物の薬剤
用エステルは医化学者には容易に明らかであるが、たと
えば、本出願書に引用されとり込まれている米国特許第
４，３０９，４３８号、第９段落、６１行目から第１２
段落５１行目にくわしく述べられているようなものを含
み、ここにこれを引用することによりその内容を本明細
書に組み入れたものとする。このような薬剤用エステル
に含まれるのは、ピバロイルオキシメチル、アセトキシ
メチル、フタリジル、インダニル及びメトキシメチル等
の生体条件下に加水分解するもの、そして本出願書に引
用されとり込まれている米国特許第４，４７９，９４７
号にくわしく述べられているものである。

【００４６】本発明の新規なカルバペネム化合物は、 C
OOM の形をとり得るが、ここにＭは、容易にとり除くこ
とのできるカルボキシル保護基である。このような従来
の保護基は、前記合成過程中にカルボキシル基を保護し
てブロックするのに用いる既知のエステル基から成る。
これらの従来の保護基は容易にとりのぞける。つまり、
それらは、必要な場合には、分子の他の部分の切断やそ
の他の破壊を生じない工程によってとりのぞくことがで
きる。そのような工程に含まれるのは、化学的及び酵素
的加水分解、穏やかな条件下での化学的還元剤又は酸化
剤処理、遷移金属触媒及び求核剤との処理、そして触媒
的水素添加である。大まかにいって、そのようなエステ
ル保護基には、アルキル、置換したアルキル、ベンジ
ル、置換したベンジル、アリール、置換したアリール、
アリル、置換したアリル及びトリオルガノシリルが含ま
れる。それらのエステル保護基の具体例には、ベンズヒ
ドリル、ｐ−ニトロベンジル、２−ナフチルメチル、ア
リル、２−クロロアリル、ベンジル、２，２，２−トリ
クロロエチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチル
シリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、２−（トリメチ
ルシリル）エチル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジ
ル、アセトニル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシフ
ェニル、４−ピリジルメチル及びｔ−ブチルが含まれ
る。

【００４７】本発明の化合物は多種のグラム陽性菌と、
それよりはせまい範囲のグラム陰性菌に対して作用する
有用な抗菌剤であり、したがって、ヒト及び家畜の薬剤
として有用性がある。本発明の抗菌剤は、医薬としての
有用性に限定されず、あらゆる産業に用いることができ
る。たとえば、飼料の添加物として、食料の保存に、殺
菌剤として、そして微生物の成長抑制が必要な他の産業
システムにおいて用いることができる。たとえば、これ
らを水性混合物中に０．１ないし１００ppm の濃度で用
いて、医科及び歯科器具に有害な微生物が成長するのを
滅菌したり抑制することができ、そして殺菌剤として工
業的に適用して、たとえば、水性ペンキや製紙工場の白
水に用いて、有害な微生物の成長を抑制することができ
る。

【００４８】本発明の化合物は、あらゆる種類の薬剤処
法で用いることができる。それらは、カプセル剤、粉末
の形態、溶液中、又は懸濁液中で用いることができる。
それらは種々の方法で投与できる。とりわけ重要な方法
には、（静脈内又は筋肉内）注射による局所又は非経口
投与が含まれる。

【００４９】好ましい投薬経路である注射用の化合物
は、アンプル中の単位服用量の形態で、又はバイアルび
ん中に製造する。化合物は、懸濁剤、溶液、あるいは油
性又は水性賦形剤中のエマルジョン剤等の形態をとるこ
とができ、また処方用剤を含んでよい。別の方法として
は、活性成分を、投薬時に滅菌水等の適当な賦形剤で再
構成するための粉末の形態にしてもよい。局所への適用
は、軟膏、クリーム剤、外用水剤、塗布剤又は粉剤など
の疎水性又は親水性の基剤中に処法してよい。

【００５０】投与する服用量は、大部分は治療を受ける
対象の状態や大きさ、また同様に投与経路、投与頻度、
全身の感染に対して好ましい注射による非経口投与経路
に左右される。しかし、このような問題は、抗微生物の
分野で周知の治療原則にしたがって治療者のルーチンの
判断にまかせられる。感染の性質や治療を受ける個体の
特殊な性質の他に、的確な服用法に関わってくるのは、
選択した本発明の化合物のモル重量である。

【００５１】ヒトへ単位服用量の投薬をするための化合
物は、液体の場合にも固体の場合にも、０．１％ないし
９９％の活性物質を含むが、好ましくは、約１０〜６０
％の範囲である。通常、化合物は約１５mgから約１５０
０mgの活性成分を含むが、一般に、約２５０mgないし１
０００mgの範囲の服用量を用いるのが好ましい。非経口
投与の際には、単位服用形態は通常、純粋な化合物Ｉの
滅菌水溶液又は、溶液とするための溶解性の粉末の形態
である。

【００５２】構造式Ｉの抗菌剤化合物の好ましい投与方
法は、静脈内点滴静脈内ボーラス投与、又は筋肉内注射
による非経口投与である。

【００５３】大人には、体重１kgあたり５〜５０mgの構
造式Ｉの抗菌剤化合物を、一日に２、３又は４回与える
のが好ましい。好ましい服用は、２５０mgないし１００
０mgの構造式Ｉの抗菌剤を、一日あたり２回で（b.i.
d.) 、３回で（t.i.d.）又は４回で（q.i.d.）与えるこ
とである。さらに具体的には、軽度の感染に対してはt.
i.d.又はq.i.d.で２５０mgの服用量が好ましい。非常に
感受性のあるグラム陽性生物に対する中程度の感染に関
しては、t.i.d.又はq.i.d.で５００mgの服用量が好まし
い。生物に対する重度で生命をおびやかす感染に関して
は、抗生物質に対する感受性の上限で、t.i.d.又はq.i.
d.で１０００mgの服用量が好ましい。

【００５４】子供には、体重１kgあたり５〜２５mgの服
用量を一日あたり２、３又は４回与えるのが好ましい
が、通常、t.i.d.又はq.i.d.で１０mg／kgの服用が望ま
しい。

【００５５】構造式Ｉの抗菌剤化合物は、カルバペネム
又は１−カルバデチアペネムとして知られる広範囲の類
に属する。天然のカルバペネムは、デヒドロペプチダー
ゼ（ＤＨＰ）として知られる腎の酵素の攻撃に弱い。こ
の攻撃、又は分解が、カルバペネム抗菌剤の効果を減ず
ることもあるだろう。それに対して、本発明の化合物
は、このような攻撃に非常にさらされることが少なく、
したがって、ＤＨＰ抑制物質の使用を必要としない。し
かし、抑制物質の使用は任意であるから、これは本発明
の一部と考えられる。ＤＨＰ抑制物質及びそれらのカル
バペネム抗菌剤との使用については、従来より説明され
ている（ヨーロッパ特許出願第７９１０２６１６．４、
１９７９年７月２４日出願（特許第０．００７６１４
号）；及び第８２１０７１７４．３、１９８２年８月９
日出願（公告第００７２０１４号）を参照）。

【００５６】本発明の化合物は、ＤＨＰ抑制物質が望ま
しいか必要な場合には、前記の特許及び公開出願書が説
明する適当なＤＨＰ抑制物質と組み合わせるか、又は併
用してよい。したがって、引用したヨーロッパ特許出願
が、１）本発明のカルバペネムのＤＨＰ感受性の決定方
法を定義し、そして２）適切な抑制物質、組み合わせた
混合物及び治療方法を説明する、このかぎりにおいて、
それらを引用することによりその内容を本明細書に組み
入れたものとする。組み合わせた混合物中の、構造式Ｉ
の化合物とＤＨＰ抑制物質の質量比の好ましい一例は、
約１：１である。好ましいＤＨＰ抑制物質は、７−（Ｌ
−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−
（２，２，−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）
−２−ヘプテン酸又はその有用な塩である。式Ｉの第２
のフェナンスリドン環は、本明細書及び特許請求の範囲
において慣例に従った番号付けがなされていない。実施
例においては、この環の慣例に従った番号付けが式

【化３９】 について採用される。

【００５７】実施例１

【化４０】 脱水したＴＨＦ（１０３mL）中に、１（７．０ｇ，２
７．３mmol）を含む溶液を攪拌しながら、窒素環境下−
７８℃で、クロロトリメチルシラン（１０．４mL，８
１．９mmol，３．０等量）を加えた。ｔ−ブチルリチウ
ム（２３．１mL，３０mmol，１．１等量）を−７８℃で
４５分かけて滴下添加した。この反応混合物を、氷浴を
用いて０℃まで加温し、次いで飽和塩化アンモニウム溶
液（２５mL）でクエンチした。減圧でＴＨＦを除去した
後、この反応混合物を、エーテル（４００mL）中に注
ぎ、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×５０mL）、
水、及び塩水で洗浄した。エーテル層を脱水（MgSO₄)、
濾過し、減圧で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフ
ィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、白色の
固体状の５．７ｇ（８７％）の、アリールシラン２を得
た。¹H-NMR for ２〔400 MHz, CDCl₃, rotamers〕：δ
0.24 (s, 9H), 1.08 (broads, 3H), 1.21 (broad s, 3
H), 3.23 (broad s, 2H), 3.51 (broad s, 2H), 7.30
(s, J=8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 2H).IR (CHCl
₃)： 3010, 1615 cm^-1.

【００５８】実施例２

【化４１】 無水ＴＨＦ（１００mL）に、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テト
ラメチルエチレンジアミン（２．７mL，１７．６mmol，
１．１等量）を含む溶液を攪拌しながら、窒素環境下、
−７８℃で、sec −ブチルリチウム（１３．０mL，１
６．８mmol，１．０５等量）を滴下添加した。１５分
後、黄色の混合物を、脱水したＴＨＦ（４０mL）中に２
（４．０ｇ，１６．０mmol）を含む溶液で処理し、得ら
れた赤色の混合物を−７８℃で１時間攪拌した。トリメ
チルボレート（２．０mL，１７．６mmol，１．１等量）
を滴下添加した。この反応フラスコを氷浴で０℃まで加
温し、次いで５分間攪拌した。緑色の反応混合物を８％
のHCl 溶液（６０mL）でクエンチし、１０分間攪拌し、
有機溶剤を減圧下で濃縮した。この混合物をエーテル中
に注ぎ、このエーテル層を水（２×）、塩水で洗浄、脱
水（MgSO₄)、濾過後、減圧で蒸発させた。フラッシュク
ロマトグラフィー（５：３：１，酢酸エチル／アセトン
／水）で精製し、白色泡状のボロン酸３の３．７７ｇ
（８０％）を得た。¹ H-NMR for ３〔200 MHz, CDCl₃, rotamers〕：δ 0.2
7 (s, 9H), 0.88 to 1.16 (m, 6H), 3.27 to 3.36 (m,
4H), 7.28 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.6Hz, 1
H), 8.15 (s, 1H). IR (CHCl₃)： 2960, 1615, 1601 cm^-1.

【００５９】実施例３

【化４２】 脱水したＴＨＦ（４０．６mL）中に、既知のブロモ−ニ
トロ安息香酸（５．０ｇ，２０．３mmol）を含む溶液を
攪拌しながら、窒素環境下、室温でボラン−テトラヒド
ロフランコンプレックス（４０．６mL，４０．６mmol，
２．０等量）を滴下添加した。１時間還流下で攪拌した
後、この反応混合物を、メタノール（５０mL）にトリエ
チルアミン（１mL）を溶解したものを、０℃で滴下添加
してクエンチした。次いで、溶剤を減圧で溜去し、粗生
成物としての４を得た。フラッシュクロマトグラフィー
（３０％酢酸エチル／エキサン）で精製し、類白色固体
の４の４．５ｇ（９６％）を得た。¹ H-NMR for ４〔400 MHz, CDCl₃〕：δ 1.86 (t, J=5.
8 Hz, 1H), 4.74 (d, J=5.8 Hz, 2H), 7.41 (dd, J=8.
3, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.85(s, 1
H). IR (CHCl₃)： 3605, 3500 to 3200, 3010, 2880, 1605,
1535, 1355 cm^-1.

【００６０】実施例４

【化４３】 トルエン（３３．５mL）に、テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（Ｏ）（５０２．８mg，５．０
mol ％）と、３（２．０ｇ，８．７mmol）を含む溶液を
攪拌しながら、炭酸ナトリウム水溶液（８．７mL，１
７．４mmol，２．０等量）を添加した。得られた２相の
混合物を１０分間、窒素環境下、室温で攪拌した。無水
アルコール（９．６mL）に、４（２．８ｇ，９．６mmo
l，１．１等量）を溶解した溶液を加え、この均質化し
た混合物を、窒素環境下で３時間還流攪拌した。この反
応混合物を冷却、エーテル（１７５mL）に注ぎ、水（１
×）、飽和炭酸ナトリウム溶液（２×２５mL）、水（１
×）及び塩水で洗浄した。有機層を脱水（MgSO₄)、濾過
後減圧で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー
（６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、黄色泡状の
ビフェニル化合物５の２．９ｇ（８３％）を得た。¹ H-NMR for ５〔400 MHz, CDCl₃, rotamers〕：δ 0.2
4 (s, 9H), 0.87 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.94 (t, J=7.1
Hz, 3H), 2.40 (broad s, 1H), 2.72 to 3.65 (broad,
4H), 4.76 (s, 2H), 7.30 to 7.32 (m, 2H), 7.51 to
7.56 (m, 3H), 7.93 (s, 1H). IR (CHCl₃)： 3360, 3520 to 3300, 2990, 1620, 1605,
1530 cm^-1.

【００６１】実施例５

【化４４】 脱水したピリジン（３６mL）中に、５（２．９ｇ，７．
２４mmol）を含む溶液を攪拌しながら、無水酢酸（６．
８mL，７２．４mmol，１０．０等量）を添加した。この
反応混合物を、窒素環境下、２５分間室温で攪拌した。
溶剤を減圧で除き、残渣の油状物をトルエンから共沸さ
せた。粗生成物としのアセテートを、脱水したジクロロ
メタン（２０mL）に再溶解し、ジクロロメタン（３３m
L，３３．３mmol，４．６等量）による１．０Ｍのヨー
ドモノクロライドの溶液を、１時間かけて添加用漏斗を
用い、滴下添加した。次いで、この反応混合物をエーテ
ル（２５０mL）中に注ぎ、有機層を飽和チオ硫酸ナトリ
ウム溶液（３×３０mL）、水（１×）、飽和重炭酸ナト
リウム溶液（１×３０mL）、水（１×）及び塩水で洗浄
した。有機層を脱水（MgSO₄)、濾過し、減圧で蒸発さ
せ、３．６ｇ（定量的収率）の６を得た。¹ H-NMR for ６〔400 MHz, CDCl₃, rotamers〕：δ 0.8
1 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.14
(s, 3H), 2.78 to 3.65 (broad, 4H), 5.17 (s,2H), 7.
08 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.49 to 7.61 (m, 3H), 7.76
(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H). IR (CHCl₃)： 3010, 1745, 1610, 1530 cm^-1.

【００６２】実施例６

【化４５】 メタノールによる２５％のナトリウムメチラートの溶液
（０．５３mL，２．４mmol，１．１等量）を、脱水メタ
ノール中に６（１．１ｇ，２．２mmol）を含む溶液を攪
拌している中に添加した。この反応混合物を、１０分間
窒素環境下で攪拌した。次いで、酢酸（６．０mL）と脱
水したテトラヒドロフラン（１１．０mL）を添加した。
次に鉄粉（３７１．９mg，６．７mmol，３．０等量）を
添加し、この反応混合物を白色の固体が分離される（約
１５分）まで還流攪拌した。この反応混合物を冷却し、
氷浴（２５０mL）中に注ぎ、固体を濾過した。この粗製
の環化された生成物を、熱エタノール（２５０mL）に再
び溶解させ、熱半融したガラス漏斗で濾過し、溶剤を減
圧で除いた。エタノールによる再結晶で白色の綿毛状固
体の環化アミド７の５０１mg（６４％）を得た。¹ H-NMR for ７〔400 MHz, D₆ DMSO〕：δ 4.57 (s, 2
H), 5.36 (t, J=5.7 Hz,1H), 7.16 (d, J=8.2 Hz, 1H),
7.33 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.00(d, J=
8.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H),
11.74 (s, 1H). IR (KBr)： 1670, 1601 cm^-1.

【００６３】実施例７

【化４６】 トルエン（４５mL）中に、７（４５７mg，１．３mmol）
を含む懸濁液に、窒素環境下で、ヘキサメチルジチン
（０．２８mL，１．４３mmol，１．１等量）、テトラキ
ス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（Ｏ）（７
５mg，５．０mol％）及びトリフェニルホスフィン（１
０．２mg，３．０mol ％）を添加した。１５分間、この
反応混合物中に窒素を通気した後、この反応物を窒素環
境下で１時間還流加熱した。この反応混合物を冷却し、
酢酸エチル（１５７mL）中に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶剤（２×２５mL）、水（２×）及び塩水で洗浄し
た。この有機層を脱水（MgSO₄)、濾過した後、減圧で蒸
発させた。アセトン／ヘキサンによる再結晶で、白色粉
末状のアルキル錫８の４６９mg（９３％）を得た。¹ H-NMR for ８〔400 MHz, D₆ DMSO〕：δ 0.37 (s, 9
H), 4.56 (s, 2H), 5.34(t, J=5.7 Hz, 1H), 7.18 (d,
J=8.3 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.72 (d, J=7.7Hz, 1
H), 8.21 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J=8.4 Hz, 1
H), 8.55 (s, 1H), 11.63 (s, 1H). IR (KBr)： 1650, 1601, 1540 cm^-1.

【００６４】実施例８

【化４７】 脱水したＴＨＦ（４．１mL）中に、ビサイクリックβ−
ケトエステル９（２８８．１mg，０．８３mmol）を含む
溶液を攪拌しながら、窒素環境下、−７８℃で、ジイソ
プロピルアミン（１２９．０μL ，０．９１mmol，１．
１等量）を加えた。得られた黄色混合物を、トリフルオ
ロメタンスルホン酸無水物（１５３．０μL ，０．９１
mmol，１．１等量）を添加する前に、１０分攪拌した。
１５分後、トリエチルアミン（１２７．０μL ，０．９
１mmol，１．１等量）、次いでトリメチルシリルトリフ
ルオロメタンメタンスルホネート（１７６．０μL ，
０．９１mmol，１．１等量）を加え、この反応混合物を
２０分間攪拌した。次いで、この反応混合物を、順次無
水Ｎ−メチル−２−ピロリドン（４．１mL）、 Pd₂(db
a)₃・CHCl₃ 触媒（１７．２mg，１．６×１０^-2 mmol
，２．０mol％）、トリス（２，４，６−トリメトキシ
フェニル）ホスフィン（３５．２mg，１．６×１０^-2 m
mol ，８．０mol ％）、アリール、錫塩８（２１４．０
mg，０．５５mmol，０．６６等量）及び塩化亜鉛（０．
５５mL，０．５５mmol，０．６６等量）で処理した。次
いで低温浴を除き、反応容器を温浴中に置き、速やかに
常温にさせた。得られたワイン様赤色の溶液を常温で４
０分間攪拌した。次に反応物をエーテル（２５０mL）中
に注ぎ、水（３×）と塩水で洗浄した。有機層を脱水
（MgSO₄)後、簡単にノライト（Norite) で脱色、濾過
し、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ
ー（１００％酢酸エチル）で精製し、黄色泡状の結合生
成物１０の２４６mg（７１％）を得た。¹ H-NMR for 10〔400 MHz, CDCl₃〕：δ 0.15 (s, 9H),
1.30 (d, J=6.0 Hz, 3H), 2.73 (broad t, J=5.7 Hz,
1H), 3.26 to 3.34 (complex m, 2H), 3.42 (1/2ABX, J
_AB=18.3 Hz, J _AX=8.7 Hz, 1H), 4.24 to 4.30 (m, 1
H), 4.35 (dt, J=9.5, 2.7 Hz, 1H), 4.75 (d, J=5.8 H
z, 2H), 5.21 (ABq, J=13.3 Hz, Δυ_AB=73.8 Hz, 2H),
7.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.31 (d, J=
8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.
4 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H),
8.43 (d, J=8.1 Hz, 1H), 10.85 (s, 1H). IR (CHCl₃)： 3400, 3010, 2980, 1780, 1725, 1665, 1
610, 1520 cm^-1.U.V. (CH₃CN)：λ=315 nm,ε=18,000.

【００６５】実施例９

【化４８】 １．３：１．３：１．０のＴＨＦ／ EtOH ／水の中に、
１１（６８．８mg，０．１１mmol）を含む溶液を攪拌し
ながら酢酸（６．３μL ，０．１１mmol，１．０等量）
を添加し、この反応混合物を、４０℃で１．７５時間攪
拌した。次いで、炭酸水素カリウム（２３．１mg，０．
２３mmol，２．１等量）を加えた。１０％Pd／C 触媒
（６．９mg，１０重量％）を次に加え、この反応混合物
を水素バルーン下、常温で１時間水素化した。次いでこ
の混合物を、セライトのパッドを通し、溶離剤として水
を用いて濾過し、濾液からＴＨＦと、 EtOH を減圧下で
溜去した。次いで残った水を凍結させ、０℃で凍結乾燥
した。粗生成物の１２を少量の H₂O／CH₃CN に再び溶解
し、アナルテク（Analtech) 逆相調整−プレート（６：
１ H₂O／CH₃CN ）を用いて精製し、淡黄色固体のカルバ
ペネム１２の１６．６mg（３６％）を得た。¹ H-NMR for 12〔400 MHz, 2：1 D₂O/CD₃CN 〕：δ 1.6
9 (d, J=6.3 Hz, 3H), 3.56 (1/2 ABX, J _AB=16.6 Hz,
J _AX=10.2 Hz, 1H), 3.87 to 3.95 (complex m,2H), 4.
59 to 4.64 (m, 1H), 4.73 (dt, J=9.3, 2.6 Hz, 1H),
5.07 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.7 Hz, 1
H), 8.01 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.52 to 8.59 (m, 3H). IR (KBr)： 1755, 1660, 1615 cm^-1. U.V. (MOPS Buffer)：λ_o1=309 nm,ε_o1=16,000 ；λ_o2
=326 nm,ε_o2=15,900 ；λ_ext1=309 nm,ε_ext1=10,600
；λ_ext2=337 nm,ε_ext2=9,600；λ_ext3=349 nm,ε
_ext3=8,300.

【００６６】実施例１０

【化４９】 脱水したジクロロメタン（１．９mL）中に、１０（１２
１mg，０．１９mmol）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オ
キサイド（３３．８mg，０．２９mmol，１．５等量）及
び粉末とした４Åのモレキュラシーブ（９６mg，５００
mg／mmol）を含む溶液を攪拌しながら、窒素環境下、室
温でテトラプロピルアンモニウムペルテネート（３．４
mg，５．０mol ％）を添加した。この反応混合物を１０
分間攪拌し、得られた黒色混合物を溶離剤として７５％
EtOAc／ヘキサンを用い、シリカゲルの短いカラムを通
して濾過した。濾液を減圧で蒸発させ、黄色油状物のア
ルデヒド１５の６７mg（５６％）を得た。¹ H-NMR for 15〔400 MHz, CDCl₃〕：δ 0.15 (s, 9H),
1.31 (d, J=6.2 Hz, 3H), 3.31 to 3.38 (complex m,
2H), 3.45 (1/2 ABX, J _AB=18.5 Hz, J _AX=8.9 Hz, 1
H), 4.27 to 4.31 (m, 1H), 4.39 (dt, J=9.5, 2.8 Hz,
1H), 5.25 (ABq, J=13.5 Hz, Δυ_AB=68.7 Hz, 2H),
7.39 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.
69 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.7
Hz, 2H), 8.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.
52 (d, J=8.2 Hz, 1H), 10.05 (s, 1H), 11.53 (s, 1
H). IR (CHCl₃)： 3020, 2960, 1780, 1730, 1705, 1670, 1
610, 1520 cm^-1. U.V. (CH₃CN)：λ=301 nm,ε=28,230.

【００６７】実施例１１

【化５０】 ２：１のＴＨＦ／H₂O 中に１５（５８．７mg，９．４×
１０^-2mmol）を含む溶液を攪拌しながら、０℃でエーテ
ルによる無水の１ＭHCl （４７．０μL ，４．７×１０
^-2mmol，０．５０等量）を加え、この反応混合物を１０
分間、０℃で攪拌した。次いで炭酸水素ナトリウム水溶
液（０．１５mL，０．１５mmol，１．６等量）を加え、
氷浴を除いた。１０％Pd／C （５．８mg，１０％重量）
を添加した後、反応混合物を水素バルーン下、常温で１
時間水素化させた。次いで、この混合物を水を溶離剤と
してセライトのパッドを通して濾過した。この濾液のＴ
ＨＦを減圧で除き、残余の水を凍結し、０℃で凍結乾燥
した。粗生成物の１５を少量の H₂O／CH₃CN に再び溶解
し、アナルテク（Analtech) 逆相調整−プレートを用
い、７：１の H₂O／CH₃CN で溶離精製した。収率３７％
（１５．３mg）で黄色の固体のカルバペネム１６を単離
した。¹ H-NMR for 16〔400 MHz, 2：1 D₂O/CD₃CN 〕：δ 1.7
1 (d, J=6.3 Hz, 3H), 3.59 (1/2 ABX, J _AB=16.5 Hz,
J _AX=9.9 Hz, 1H), 3.90 to 3.96 (complex m, 2H), 4.
62 to 4.66 (m, 1H), 4.75 (dt, J=9.7, 2.7 Hz, 1H),
8.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.21 (d, J=
8.3 Hz, 1H), 8.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H),
8.78 (d, J=8.3 Hz, 1H), 10.39 (s, 1H).IR (KBr)：
3420, 1755, 1690, 1660, 1615 cm^-1. U.V. (MOPS Buffer)：λ_o =305 nm,ε_o =19,600 ；λ
_ext1=314 nm,ε_ext1=10,900 ；λ_ext2=367 nm,ε_ext2=
4,970.

【００６８】実施例１２

【化５１】 １７（０．５ｇ，１．８２mmol）から、化合物８につい
て記載した一般的なスタニル化反応により、白色固体の
スズ酸塩１８の４９８mg（７６％）を得た。¹ H-NMR for 18〔300 MHz, CDCl₃〕：δ 0.36 (s, 9H),
7.41 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.57 to 7.64 (m, 2H), 7.8
0 (t, J=7.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H) 8.33 (d,J=8.2 H
z, 1H), 8.59 (d, J=7.1 Hz, 1H), 11.23 (s, 1H). IR (CHCl₃)： 3400, 3010, 1665, 1610 cm^-1.

【００６９】実施例１３

【化５２】 化合物１０の合成について記載した一般的なカップリン
グ反応により、ビサイクリックβ−ケトエステル９（１
６０．５mg，０．４６mmol）を、アリールスズ酸塩（１
５０mg，０．４２mmol，０．９１等量）にカップルさ
せ、黄色固体の１９の１６９mg（６７％）を得た。¹ H-NMR for 19〔300 MHz, CDCl₃〕：δ 0.15 (s, 9H),
1.31 (d, J=6.3 Hz, 3H), 3.27 to 3.38 (complex m,
3H), 4.25 to 4.34 (complex m, 2H), 5.28 (ABq, J=1
3.7 Hz,Δυ_AB=53.3 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 1
H), 7.49 (m, 3H), 7.62 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.76 (t,
J=7.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.15 (d, J
=8.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.54 (d, J=7.6 Hz, 1
H), 11.40 (s, 1H). IR (CHCl₃)： 3010, 2960, 1780, 1725, 1665, 1610, 1
520 cm^-1. UV (CH₃CN)：λ=328 nm,ε=14,800.

【００７０】実施例１４

【化５３】 化合物１２について記載した一般的な脱保護反応によ
り、１：１：１のＴＨＦ／ CH₃CN／H₂O 中に含まれる１
９（１６９mg，０．２８mmol）から、黄色固体の２０の
８３mg（６８％）を得た。¹ H-NMR for 20〔300 MHz, 2：1 D₂O/CD₃CN 〕：δ 1.6
8 (d, J=6.4 Hz, 3H), 3.54 (1/2 ABX, J _AB=16.9 Hz,
J _AX=9.8 Hz, 1H), 3.82 to 3.87 (complex m, 2H), 4.
58 to 4.69 (complex m, 2H), 7.71 (d, J=8.5 Hz, 1
H), 7.98 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.07 (t, J=7.2 Hz, 1H),
8.29 (t, J=7.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H),8.73 (d, J=
8.1 Hz, 1H), 8.78 (d, J=8.2 Hz, 1H). IR (KBr)： 1755, 1670, 1630, 1605, 1550 cm^-1. U.V. (MOPS Buffer)：λ_o =323 nm,ε_o =17,000 ；λ
_ext1=316 nm,ε_ext1=9,400；λ_ext2=331 nm,ε_ext2=7,9
00, λ_ext3=350 nm,ε_ext3=8,600.

【００７１】実施例１５

【化５４】 無水ＤＭＦ（４．２mL）及び脱水ベンゼン（０．４２m
L）中に水素化ナトリウム（鉱物油中に６０％含有，１
６．７mg，０．４２mmol，１．０等量）を含む懸濁液
に、１８（１５０mg，０．４２mmol）を０℃で加えた。
水素ガスの発生が静まってから、得られた黄色の混合物
を１００℃で３０分間攪拌した。次いで、この反応混合
物を０℃に冷却し、無水ＤＭＦ（２．１mL）中にヨード
メタン（３９．２μL ，０．６３mmol，１．５等量）を
含むものを添加した。１００℃で３．５時間攪拌した
後、得られた褐色の混合物に、０℃で飽和塩化アンモニ
ウム溶液（２mL）を滴下添加してクエンチさせた。この
反応混合物を、次いで酢酸エチル（７５mL）中に注ぎ、
水（１×）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１×２５m
L）、水（２×）及び塩水で洗浄した。有機層を脱水（M
gSO₄)し、濾過後、減圧で蒸発させた。フラッシュクロ
マトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製
し、５２．０mg（３３％）の白色固体のアルキル錫２１
を得た。¹ H-NMR for 21〔300 MHz, CDCl₃〕：δ 0.37 (s, 9H),
3.79 (s, 3H), 7.37 (d, J=8.1 Hz), 7.56 (t, J=7.1
Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.75 (t, J=7.2 H
z, 1H), 8.32 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.54
(d, J=7.7 Hz, 1H) IR (CHCl₃)： 3010, 2920, 1645, 1600, 1575 cm^-1.

【００７２】実施例１６

【化５５】 化合物１０について記載した一般的なカップリング反応
に従って、ビサイクリックβ−ケトエステル９（５８．
４mg，０．１６７mmol）を、アリールアルキル錫２１
（５２．０mg，０．１４mmol，０．８４等量）に、カッ
プルさせ、黄色油状の２２の５６mg（６５％）を得た。¹ H-NMR for 22〔300 MHz, CDCl₃〕：δ 0.15 (s, 9H),
1.31 (d, J=6.3 Hz, 3H), 3.27 to 3.30 (m, 1H), 3.3
4 to 3.39 (complex m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.23 to
4.35 (complex m, 2H), 5.30 (ABq, J=13.7 Hz,Δυ_AB=
55.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.52 to 7.60
(m, 4H), 7.72 (t, J=7.2 Hz, 1H), 8.10(d, J=8.7 H
z, 2H), 8.14 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.52
(d, J=7.9Hz, 1H). IR (CHCl₃)： 3020, 2970, 1775, 1725, 1650, 1610, 1
520 cm^-1. U.V. (CH₃CN)：λ=333 nm,ε=11,700.

【００７３】実施例１７

【化５６】 化合物１２について記載した一般的な脱保護反応によ
り、２２（５６mg，０．０９２mmol）から、白色固体の
カルバペネム２３の１２．９mg（３２％）を得た。¹ H-NMR for 23〔300 MHz, D₂O〕：δ 1.47 (d, J=6.6
Hz, 3H), 3.18 to 3.26(m, 1H), 3.46 to 3.64 (comple
x m, 2H), 3.53 (s, 3H), 4.39 to 4.49 (complex m, 2
H), 7.27 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.8 Hz, 1
H), 7.59 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.74 (t, J=7.4 Hz, 1
H), 7.88 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.2 Hz, 1H),8.12 (d,
J=8.1 Hz, 1H). IR (KBr)： 2980, 1740, 1640, 1605, 1575 cm^-1. U.V. (MOPS Buffer)：λ_o =320 nm,ε_o =12,000 ；λ
_ext1=317 nm,ε_ext1=6,700；λ_ext2=352 nm,ε_ext2=5,1
00.

【００７４】実施例１８

【化５７】 無水ＤＭＦ（１８．２mL）中に、水素化ナトリウム（鉱
物油中に６０％含有、７３mg，１．８２mmol，１．０等
量）を含む懸濁液に、０℃で、１７（５００mg，１．８
２mmol）を添加した。水素ガスの発生が静まってから、
得られた黄色の混合物を１００℃で３０分間攪拌した。
次いで、この反応混合物を０℃に冷却し、脱水したＤＭ
Ｆ（９．１mL）中にブロモアセトニトリル（０．１４m
L，２．０mmol，１．１等量）を含むものを添加した。
１００℃で１時間攪拌した後、得られた黒色の混合物に
０℃で飽和塩化アンモニウム溶液（５mL）を、０℃で滴
下添加してクエンチさせた。次いで、この反応混合物を
酢酸エチル（１７５mL）中に注ぎ、水（１×）、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液（１×５０mL）、水（２×）及び
塩水で洗浄した。有機層を脱水（MgSO₄)し、濾過後、減
圧で蒸発させた。酢酸エチルから再結晶し、白色の針状
結晶のＮ−シアノメチル化合物２４の３５２mg（６２
％）を得た。¹ H-NMR for 24〔300 MHz, D₆ DMSO〕：δ 5.53 (s, 2
H), 7.68 (d, J=9.2 Hz,1H), 7.75 (t, J=7.7 Hz, 1H),
7.88 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.93 (t, J=8.1 Hz,1H), 8.
38 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.77
(s, 1H). IR (KBr)： 3000, 2960, 2250, 1660, 1605 cm^-1.

【００７５】実施例１９

【化５８】 化合物８について記載した一般的なスタニル化反応によ
り、２４（３８２mg，０．４８mmol）から、白色固体の
アルキル錫２５の３７９mg（７８％）を得た。¹ H-NMR for 25〔300 MHz, CDCl₃〕：δ 0.38 (s, 9H),
5.33 (s, 2H), 7.35 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.57 (t, J=
8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.80 (t, J=8.
4 Hz, 1H), 8.31 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H),
8.49 (d, J=6.9 Hz, 1H). IR (CHCl₃)： 3010, 2990, 2980, 2920, 2260, 1660, 1
615, 1601, 1580 cm^-1.

【００７６】実施例２０

【化５９】 脱水ＴＨＦ（５．４mL）中に、ビサイクリックβ−ケト
エステル９（３７６．０mg，１．０８mmol）を含む溶液
を攪拌しながら、窒素環境下、−７８℃で、ジイソプロ
ピルアミン（０．１７mL，１．１９mmol，１．１等量）
を添加した。得られた黄色の混合物を１０分間攪拌し、
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２０mL，
１．１９mmol，１．１等量）を加えた。１５分後、この
反応混合物を順次、無水Ｎ−メチル−２−ピロリジノン
（５．４mL), Pd₂(dba)₃ ・CHCl₃ 触媒（２２．４mg，
２．２×１０^-2 mmol ，２．０mol ％）、トリス（２，
４，６−トリメトキシフェニル）ホスフィン（４６．０
mg，８．６×１０^-2 mmol ，８．０mol ％）、アリール
アルキル錫２５（３５７．２mg，０．９０mmol，０．８
３等量）及び塩化亜鉛（０．６mL，０．９０mmol，０．
８３等量）で処理した。次いで低温浴を除き、反応容器
を温水浴中に置き、速やかに常温にさせた。得られたワ
イン様赤色の溶液を常温で４０分間攪拌した。次いで、
この反応物をエーテル（２５０mL）中に注ぎ、水（３
×）及び塩水で洗浄した。有機層を脱水（MgSO₄)し、簡
単にノライト(Norite)で脱色し、濾過後減圧で蒸発させ
た。フラッシュクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル
／ヘキサン）で精製し、黄色固体の結合生成物２６の２
０１．９mg（７１％）を得た。¹ H-NMR for 26〔300 MHz, CDCl₃〕：δ 1.40 (d, J=6.
3 Hz, 3H), 3.29 to 3.46 (complex m, 3H), 4.28 to
4.42 (complex m, 2H), 5.29 (ABq, J=13.4 Hz,Δυ_AB=
59.3 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 7.34 (d, J=8.7 Hz, 1
H), 7.49 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.57 to 7.63 (m, 2H),
7.76 (t, J=7.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.
12 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.45 (d, J=8.0
Hz, 1H).IR (CHCl₃)： 3600, 3200, 2980, 1780, 173
0, 1665, 1605, 1520 cm^-1. U.V. (CH₃CN)：λ=325 nm,ε=10,000.

【００７７】実施例２１

【化６０】 ２：１のアセトン／水の中に炭酸水素カリウム（３９．
２mg，０．３９２mmol，１．１等量）と、２６（２０１
mg，０．３５６mmol）を含む溶液を攪拌しながら、１０
％Pd／C 触媒（２０．１mg，１０％容量）を加え、この
反応混合物を、水素バルーン下、常温で１．６時間水素
化させた。次いで、この混合物を、溶離液として水を用
いてセライトのパッドを通して濾過し、この濾液から溶
剤のアセトンを減圧で溜去させた。次いで残余の水を凍
結させ、０℃で凍結乾燥した。粗生成品の２７を少量の
H₂O／CH₃CN に再び溶解させ、アナルテク（Analtech)
の逆相調整−プレート（３：１ H₂O／CH₃CN ）を用いて
精製し、白色固体の２７の４３．６mg（２６％）を得
た。¹ H-NMR for 27〔300 MHz, 2：1 D₂O/CD₃CN 〕：δ 1.5
1 (d, J=6.3 Hz, 3H), 3.36 (1/2 ABX, J _AB=15.6 Hz,
J _AX=8.9 Hz, 1H), 3.63 to 3.71 (complex m, 2H), 4.
43 to 4.57 (complex m, 2H), 5.54 (s, 2H), 7.66 (d,
J=9.3 Hz, 1H),7.67 to 7.83 (m, 2H), 8.01 (t, J=8.
8 Hz, 1H), 8.17 to 8.44 (m, 3H). IR (KBr)： 2980, 1755, 1650, 1601, 1570 cm^-1. UV (MOPS Buffer)：λ_o =316 nm,ε_o =13,600 ；λ_ext1
=312 nm,ε_ext1=8,100；λ_ext2=349 nm,ε_ext2=5,800.

【００７８】実施例２２

【化６１】 化合物２４について記載した一般的な方法を用いて、１
７（３５０mg，１．２８mmol）と、アルキル化剤として
のヨードアセトアミド（３６２mg，１．９２mmol，１．
５等量）から、３５７mg（８４％）の白色固体のＮ−ア
セトアミド２８を得た。¹ H-NMR for 28〔300 MHz, D₆ DMSO〕：δ 4.97 (s, 2
H), 7.26 (d, J=9.2 Hz,1H), 7.31 (s, 1H), 7.68 to
7.75 (m, 3H), 7.88 (t, J=7.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J=
7.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H). IR (KBr)： 3200, 1685, 1650, 1610 cm^-1.

【００７９】実施例２３

【化６２】 化合物８について記載した一般的なスタニル化反応を用
い、無水ＤＭＦ（８．５mL）中の２８（２８０．７mg，
０．８５mmol）から、黄色固体のアルキル錫２９の６９
mg（１９％）を得た。¹ H-NMR for 29〔300 MHz, CDCl₃〕：δ 0.36 (s, 9H),
5.02 (s, 2H), 5.39 (broad s, 1H), 6.31 (broad s,
1H), 7.52 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.6Hz, 1
H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.80 (t, J=8.0 Hz, 1
H), 8.35 (d, J=8.2Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.52 (d,
J=8.2 Hz, 1H). IR (CHCl₃)： 3490, 3410, 3010, 2915, 1690, 1640, 1
605, 1570 cm^-1.

【００８０】実施例２４

【化６３】 化合物１０について記載した一般的なカップリング反応
に従い、ビサイクリックβ−ケトエステル９（５４．０
mg，０．１５mmol）を、アリールアルキル錫２９（４
５．５mg，０．１３mmol，０．８３等量）とカップルさ
せ、黄色固体の結合生成物３０の１１．７mg（１４％）
を得た。¹ H-NMR for 30〔300 MHz, CDCl₃〕：δ 0.15 (s, 9H),
1.31 (d, J=6.0 Hz, 3H), 3.25 to 3.36 (complex m,
3H), 4.22 to 4.34 (complex m, 2H), 4.99 (s,2H), 5.
28 (ABq, J=13.7 Hz,Δυ_AB=53.3 Hz, 2H), 5.48 (broa
d s, 1H), 6.42(broad s, 1H), 7.46 (d, J=8.7 Hz, 2
H), 7.53 (s, 2H), 7.60 (t, J=7.5 Hz,1H), 7.76 (t,
J=7.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.14 (d, J=
8.5 Hz,1H), 8.39 (s, 1H), 8.49 (d, J=7.8 Hz, 1H). IR (CHCl₃)： 3490, 3410, 3200, 2860, 1775, 1720, 1
695, 1650, 1610, 1575,1520 cm^-1. U.V. (CH₃CN)：λ₁=258 nm, ε₁=25,400；λ₂=324,ε₂=
14,200.

【００８１】実施例２５

【化６４】 化合物１２に記載の一般的な脱保護手順を使用して、３
０（１１．１mg，０．０１７ミリモル）から、４．０mg
（４９％）のカルバペネム３１、白色固体を得た。３１ に対する ¹H-NMR 〔300 MHz, 4：1 D₂O/CD₃CN 〕：δ 1.50 (d, J=6.3 H
z, 3H), 3.34 (1/2 ABX,J _AB=16.2 Hz, J _AX=8.4 Hz, 1
H), 3.68 to 3.71 (複合 m, 2H), 4.42 to 4.56(複合
m, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.7
3 (d, J=8.4 Hz,1H), 7.81 (t, J=8.4 Hz, 1H), 8.02
(t, J=8.4 Hz, 1H), 8.42 to 8.45 (m, 3H). IR (KBr)： 2980, 1750, 1680, 1640, 1610, 1575 c
m^-1. U.V. (MOPS 緩衝液）：λ_o =318 nm,ε_o =12,000 ；λ
_ext1=280 nm,ε_ext1=6,900；λ_ext2=315 nm,ε_ext2=7,5
00；λ_ext3=350 nm,ε_ext3=5,700.

【００８２】実施例２６

【化６５】 化合物２４に記載の一般的なアルキル化手順を使用し
て、１７（２．０ｇ，７．３ミリモル）および２−ブロ
モ（ｔ−ブチルジメチルシリル）エタノール（１．５７
ml，８．７ミリモル，１．２当量）から、２．１ｇ（６
９％）の臭化物３２、白色結晶性固体を得た。３２ に対する ¹H-NMR 〔300 MHz, CDCl₃〕：δ 0.10 (s, 9H), 0.80 (s, 6H),
4.00 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.47 (t, J=6.0 Hz, 2H),
7.55 to 7.61 (m, 3H), 7.75 (t, J=8.4 Hz, 1H),8.17
(d, J=7.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.51 (d, J=7.9 H
z, 1H). IR (CHCl₃)： 3010, 2980, 2930, 2860, 1645, 1605, 1
580 cm^-1.

【００８３】実施例２７

【化６６】 化合物８に記載の一般的なスタンニル化手順に従って臭
化物３２（２．１４ｇ，５．１ミリモル）をスタンニル
化した。粗製ＴＢＳ−保護スタンナンを次いで乾燥ＴＨ
Ｆ（５１ml）に再溶解し、フッ化テトラブチルアンモニ
ウム（７．６ml，７．６ミリモル，１．５当量）を０℃
にて添加した。反応混合物を次いで室温で１時間攪拌
し、酢酸エチル中へ注ぎ入れ、水（１回）、塩化アンモ
ニウム飽和水溶液（１回）、水（２回）、および食塩水
で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO₄)し、濾過し、真空に
て蒸発した。フラッシュクロマトグラフィ（４０％EtOA
c ／ヘキサン）を使用して精製して１．３４ｇ（６５
％）のスタンナン３３、白色の固体を得た。３３ に対する ¹H-NMR 〔300 MHz, CDCl₃〕：δ 0.36 (s, 9H), 2.86 (t, J=5.
2 Hz, 1H), 4.07 to 4.12 (m, 2H), 4.62 (t, J=5.5 H
z, 2H), 7.43 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.56 to 7.64(m, 2
H), 7.78 (t, J=7.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J=8.2 Hz, 1
H), 8.40 (s, 1H), 8.51 (d, J=8.2 Hz, 1H). IR (CHCl₃)： 3540 to 3320, 3020, 1630, 1607, 1570
cm^-1.

【００８４】実施例２８

【化６７】 化合物１０に記載の一般的なカップリング手順に従っ
て、二環式β−ケトエステル９（５０６mg，１．４５ミ
リモル）をアリールスタンナン３３（５０９mg，１．２
１ミリモル，０．８３当量）とカップリングして６２１
mg（８０％）の３４、黄色の泡を得た。３４ に対する ¹H-NMR 〔300 MHz, CDCl₃〕：δ 0.15 (s, 9H), 1.30 (d, J=6.
0 Hz, 3H), 2.86 (broadt, J=4.8 Hz, 1H), 3.27 to 3.
37 ( 複合 m, 3H), 4.06 (d, J=4.9 Hz, 2H),4.23 to
4.34 (複合 m, 2H), 4.58 (t, J=5.2 Hz, 2H), 5.29
(ABq, J=13.7 Hz, Δυ_AB=53.7 Hz, 2H), 7.42 to 7.59
(m, 5H), 7.70 (t, J=7.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.4 H
z, 2H), 8.12 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.46
(d, J=7.8 Hz, 1H). IR (CHCl₃)： 3600 to 3240, 3010, 2960, 1775, 1720,
1640, 1610, 1520 cm^-1. U.V. (CH₃CN ）：λ =330 nm, ε =11,300.

【００８５】実施例２９

【化６８】 化合物１２に記載の一般的な脱保護手順を使用して、３
４（１８．９mg，２．９×１０^-2ミリモル）から５．４
mg（３９％）のカルバペネム３５、黄色の固体を得た。３５ に対する ¹H-NMR 〔300 MHz, D₂O〕：δ 1.47 (d, J=6.3 Hz, 3H), 3.34
(1/2 ABX, J _AB=16.3 Hz, J _AX=9.3 Hz, 1H), 3.64 to
3.97 (複合 m, 2H), 4.41 (broad t, J=5.7 Hz,2H),
4.39 to 4.56 (複合 m, 4H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1
H), 7.58 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.67 (t, J=7.4 Hz, 1H),
7.86 (t, J=7.3 Hz, 1H), 8.11 to 8.16 (m, 2H), 8.2
6 (d, J=8.2 Hz, 1H). IR (KBr)： 2980, 2920, 1750, 1640, 1610, 1580 c
m^-1. UV (MOPS 緩衝液）：λ_o =324 nm,ε_o =8,680；λ_ext1
=318 nm,ε_ext1=5,110；λ_ext2=351 nm,ε_ext2=4,090.

【００８６】化合物２４について記載した一般的なアル
キル化の手順を使用して、１７（５００mg，１．８２ミ
リモル）および２−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ
エタン（１．９ml，２０．９ミリモル，１１．５当量）
から、１８９mg（２９％）の臭化物３８、白色固体を得
た。３８ に対する ¹H-NMR 〔300 MHz, CDCl₃〕：δ 5.05 ( 幅広 d, J=7.4 Hz, 2
H), 7.26 (d, J=8.3 Hz,1H), 7.59 to 7.64 (m, 2H),
7.73 (t, J=7.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.
34 (s, 1H), 8.50 (d, J=7.2 Hz, 1H). IR (CHCl₃)： 3200, 1670, 1610, 1580, 1560 cm^-1.

【００８７】実施例３１

【化６９】 化合物８について記載した一般的なスタンニル化の手順
を使用して、３８（１８９mg，０．５３ミリモル）か
ら、１７１mg（７３％）のスタンナン３９、白色の結晶
性固体を得た。３９ に対する ¹H-NMR 〔300 MHz, CDCl₃〕：δ 0.28 (s, 9H), 5.09 ( 幅広
d, J=7.8 Hz, 2H), 7.38(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.57 (d,
J=7.1 Hz, 1H), 7.62 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.79(t, J=
7.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H),
8.53 (d, J=6.8Hz, 1H). IR (CHCl₃)： 3010, 2980, 2910, 1660, 1605, 1590, 1
575 cm^-1.

【００８８】実施例３２

【化７０】 化合物２６に記載のカップリング手順に従って、二環式
β−ケトエステル９（８０mg，０．２３ミリモル）をア
リールスタンナン３９（９１．９mg，０．２１ミリモ
ル，０．９１当量）とカップリングして８６．７mg（６
８％）のカルバペネム４０、黄色の固体を得た。４０ に対する ¹H-NMR 〔300 MHz, CDCl₃〕：δ 1.39 (d, J=6.3 Hz, 3H), 3.3
2 to 3.43 ( 複合 m, 3H), 4.28 to 4.41 (複合 m, 2
H), 5.07 (幅広 d, J=7.7 Hz, 2H), 5.29 (ABq,J=13.5
Hz, Δυ_AB=59.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.8 Hz, 1H),
7.47 to 7.52 (m, 3H), 7.58 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.73
(t, J=7.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.11
(d, J=8.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.49 (d, J=6.7 H
z, 1H). IR (CHCl₃)： 3010, 2970, 1775, 1720, 1670, 1610, 1
520 cm^-1. U.V. (CH₃CN)：λ=324 nm,ε=14,600.

【００８９】実施例３３

【化７１】 化合物２７に記載の脱保護手順を使用して、４０（５
４．７mg，０．０９ミリモル）から、３０．４mg（６６
％）のカルバペネム４１、白色の固体を得た。４１ に対する ¹H-NMR 〔300 MHz, 2：1 D₂O/CD₃CN 〕：δ 1.73 (d, J=6.0 H
z, 3H), 3.62 (1/2 ABX,J _AB=16.2 Hz, J _AX=10.0 Hz,
1H), 3.87 to 3.93 ( 複合 m, 2H), 4.64 to 4.75 (複
合 m, 2H), 5.69( 幅広 d, J=8.7 Hz, 2H), 8.05 to
8.19 (m, 3H), 8.39 (t, J=7.7 Hz, 1H), 8.85 to 8.95
(m, 3H). IR (KBr)： 2980, 1750, 1660, 1650, 1605, 1580 c
m^-1. U.V. (MOPS 緩衝液）：λ_o =322 nm,ε_o =12,000 ；λ
_ext1=315 nm,ε_ext1=6,300；λ_ext2=348 nm,ε_ext2=4,5
00.

【００９０】実施例３４

【化７２】 化合物８に記載の一般的なスタンニル化手順を使用し
て、４２（５４．７mg，０．１７ミリモル）から３４．
５mg（５０％）のスタンナン４３、白色の泡を得た。４３ に対する ¹H-NMR 〔300 MHz, CDCl₃〕：δ 0.37 (s, 9H), 2.88 (t, J=7.
4 Hz, 2H), 4.68 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.2
Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.2 H
z, 1H), 7.78 (t, J=7.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J=8.2 Hz,
1H), 8.40 (s, 1H), 8.50 (d, J=8.1 Hz, 1H). IR (CHCl₃)： 3010, 2920, 2260, 1640, 1610, 1580 cm
^-1.

【００９１】実施例３５

【化７３】 化合物２６に記載のカップリング手順に従って、二環式
β−ケトエステル９（５０．１mg，０．１４ミリモル）
をアリールスタンナン４３（５３．８mg，０．１３ミリ
モル，０．９１当量）とカップルして２５．３mg（３３
％）の４４、白色の固体を得た。４４ に対する ¹H-NMR 〔300 MHz, D₆ DMSO, 低解像度〕：δ 1.19 (d, J=6.3
Hz, 3H), 2.98 to 3.07( 幅広 s, 2H), 3.45 to 3.49
(幅広 m, 2H), 3.62 to 3.74 (m, 1H), 3.98 to 4.07
(m, 1H), 4.25 to 4.36 (m, 1H), 4.60 to 4.70 (幅広
s, 2H), 5.15 to 5.38 (m, 2H), 7.43 to 7.46 (m, 2
H), 7.62 to 7.73 (m, 3H), 7.80 to 7.83(幅広 s, 1
H), 7.96 to 8.02 (m, 2H), 8.31 to 8.35 (m, 1H), 8.
42 to 8.46(m, 1H), 8.53 (s, 1H). IR (KBr)： 3110, 3060, 2960, 2250, 1780, 1715, 163
0, 1605, 1575, 1515 cm^-1.

【００９２】実施例３６

【化７４】 化合物２７に記載の脱保護手順を使用して、４４（１
７．８mg，３．１×１０^-2ミリモル）から８．５mg（５
７％）のカルバペネム４５、白色の固体を得た。４５ に対する ¹H-NMR 〔300 MHz, 2：1 D₂O/CD₃CN 〕：δ 1.74 (d, J=6.4 H
z, 3H), 3.47 (t, J=6.3Hz, 2H), 3.63 (1/2 ABX, J _AB
=16.7 Hz, J _AX=9.8 Hz, 1H), 3.87 to 4.00 (複合 m,
2H), 4.64 to 4.78 (複合 m, 2H), 5.16(t, J=6.8 H
z, 2H), 8.04(d, J=8.9 Hz, 1H), 8.12 to 8.17 (m, 2
H), 8.37 (t, J=7.7 Hz, 1H), 8.84 to 8.92(m, 3H). IR (KBr)： 2970, 2920, 2250, 1750, 1640, 1610, 158
5 cm^-1. U.V. (MOPS 緩衝液）：λ_o =319 nm,ε_o =15,400 ；λ
_ext1=316 nm,ε_ext1=9,200；λ_ext2=350 nm,ε_ext2=6,6
00.

【００９３】実施例３７ 方法Ａ：

【化７５】 ０℃で濃硫酸（１２．９ml）中の４６（２００mg，０．
７７ミリモル）の攪拌されている溶液に水（１ml）中の
アジ化ナトリウム（７５．３mg，１．１６ミリモル，
１．５当量）の溶液を添加した。室温で２４時間結果と
して生じる黒色混合物を攪拌後、氷水（１０ml）を添加
した。反応混合物を次いで１５分間攪拌し、酢酸エチル
（２００ml）中に注ぎ入れ、重炭酸ナトリウム飽和溶液
（２５mlで２回）、水（２回）、および食塩水で洗浄し
た。有機層を乾燥（MgSO₄)し、濾過し、真空にて蒸発し
て１：１の分離できないブロモ−フェナントリドン異性
体（４８および１７）の混合物を収率７４％（１５６m
g）を得た。

【００９４】実施例３８ 方法Ｂ：

【化７６】 無水ピリジン（７．７ml）中の４６（２００mg，０．７
７ミリモル）とヒドロキシルアミン塩酸塩（１６１mg，
２．３２ミリモル，３．０当量）の懸濁液を音波処理し
て溶解した。均質な混合物を次いで室温で３．５時間攪
拌し、エーテル（１００ml）中に注ぎ入れた。エーテル
を含んだ層を水（１回）、１Ｎ塩酸溶液（１５mlで４
回）、重炭酸ナトリウム飽和溶液（１５mlで２回）、水
（２回）、および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（Mg
SO₄)し、濾過し、真空にて蒸発して２００mg（９５％）
のヒドロキシルアミン異性体４７、白色の固体を得た
〔ヒドロキシルアミン異性体４７は特性を描写せずに次
の工程に利用した〕。

【００９５】過剰量のポリリン酸（９ｇ）中の４７の混
合物（１０４mg，０．３８ミリモル）を２００℃まで加
熱した。３０分後生じた黒色のペーストを氷水（５０m
l）に溶解し、酢酸エチル（５０mlで３回）で抽出し
た。合わせた有機層を次いで重炭酸ナトリウム飽和溶液
（２５mlで３回）、水（２回）、および食塩水で洗浄し
た。有機層を乾燥（MgSO₄)し、濾過し、真空にて蒸発し
た。フェナントリドン異性体（４８と１７）の分離でき
ない１：１混合物を、ベージュ色の固体として収率９６
％（１００mg）で単離した。４８ ／１７に対する ¹H-NMR 〔300 MHz, D₆ DMSO, 混合物〕：δ 7.24 to 7.38 (m,
3H), 7.52 (t, J=6.9 Hz, 1H), 7.64 to 7.71 (m, 2H),
7.79 to 7.89 (m, 2H), 8.22 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.3
2 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.56
to 8.60 (m, 2H),8.75 (s, 1H). IR (KBr)： 3020, 2880, 1685, 1610 cm^-1. FAB-MS：m/ｅ 274, 276 （C₁₃H₈BrNO に対する計算値 2
74、276 (NH+))

【００９６】実施例３９

【化７７】 化合物８に記載の一般的なスタンニル化手順を使用し
て、化合物４８と１７の分離できない混合物（１２５m
g，０．４６ミリモル）から１３６mg（８３％）のスタ
ンナン４９と１８の分離できない１：１混合物、白色の
泡を得た。４９ ／１８に対する ¹H-NMR 〔400 MHz, CDCl₃, 混合物〕：δ 0.36 (s, 9H), 0.40
(s, 9H), 7.29 to 7.32(m, 3H), 7.47 (t, J=7.7 Hz, 1
H), 7.56 to 7.62 (m, 2H), 7.74 (d, J=8.5 Hz, 1H),
7.80 (t, J=7.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.
31 (s, 1H), 8.35 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H),
8.48 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.55 (d, J=8.2 Hz, 1H), 1
0.12 (幅広 s, 1H), 10.23 ( 幅広 s, 1H). IR (CHCl₃, 混合物) ： 3270, 3010, 2915, 1660, 160
1, 1555 cm^-1.

【００９７】実施例４０

【化７８】 化合物１０の合成に記載の一般的なカップリング手順に
従って、二環式β−ケトエステル９（１６２．４mg，
０．４７ミリモル，１．１当量）をアリールスタンナン
４９と１８の混合物（１５２mg，０．４２ミリモル，
１．１当量）にカップルして１７２mg（６８％）の化合
物５０と１９の１．２：１．０の分離できない混合物
を、それぞれ黄色の泡として得た。 ５０／１９に対する ¹H-NMR 〔300 MHz, CDCl₃, 混合物〕：δ 0.15 (s, 18H), 1.31
(d, J=6.3 Hz, 6H), 3.27 to 3.48 (複合 m, 6H), 4.2
5 to 4.38 ( 複合 m, 4H), 5.22 (ABq, J=13.6 Hz,Δυ
_AB=50.5 Hz, 2H), 5.28 (ABq, J=13.7 Hz,Δυ_AB=53.4
Hz, 2H), 7.23 (t, 7.6 Hz, 1H), 7.32 to 7.39 (m, 4
H), 7.45 to 7.54 (m, 5H), 7.62 (t, J=7.5). Hz, 1
H), 7.76 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.95 to 8.05 (m, 3H),
8.06 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.14 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.
20 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.50 (d,J=8.3 Hz, 1H),
8.56 (d, J=7.7 Hz, 1H), 11.12 (s, 1H), 11.54 (s, 1
H). IR (CHCl₃)： 3400, 3040, 3010, 2960, 1775, 1725, 1
665, 1610, 1520 cm^-1.

【００９８】実施例４１

【化７９】 化合物１２に記載の一般的な脱保護手順を使用して、化
合物５０と１９の分離できない混合物（８０mg，０．１
３ミリモル）から、逆相分離板クロマトグラフィ（６：
１水／CH₃CN ）によって単離された、７．４mg（１３
％）のカルバペネム５１、黄色の固体を得た。カルバペ
ネム２０もまた収率３２％（１８．３mg）で単離した。５１ に対する ¹H-NMR 〔400 MHz, 2：1 D₂O/CD₃CN 〕：δ 1.68 (d, J=6.3 H
z, 3H), 3.56 (1/2 ABX,J _AB=16.7 Hz, J _AX=9.7 Hz, 1
H), 3.86 to 3.95 (複合 m, 2H), 4.59 to 4.63(m, 1
H), 4.69 to 4.74 (m, 1H), 7.75 to 7.78 (m, 2H), 7.
93 (t, J=7.9 Hz,1H), 8.05 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.62
to 8.68 (m, 3H). IR (KBr)： 2970, 1750, 1660, 1650, 1610 cm^-1. U.V. (MOPS 緩衝液）：λ_o =322 nm,ε_o =13,300 ；λ
_ext1=307 nm,ε_ext1=8,840；λ_ext2=330 nm,ε_ext2=7,9
70, λ_ext3=347 nm,ε_ext3=7,100.

【００９９】実施例４２

【化８０】 化合物５に記載の Suzuki カップリング手順に従って、
ボロン酸３（７７９．３mg，２．７ミリモル）を臭化ア
リール５２（５９０．５mg，２．９ミリモル，１．１当
量）とカップルして８１２．５mg（８２．５％）のビフ
ェニル５３、黄色の泡を得た。５３ に対する ¹H-NMR 〔400 MHz, CDCl₃, 回転異性体〕：δ 0.24 (s, 9H),
0.80 (t, J=7.1 Hz, 3H),0.91 (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.8
0 to 3.67 (broad, 4H), 7.30 to 7.33 (m, 2H),7.46
(t, J=8.1 Hz, 1H), 7.52 to 7.58 (m, 3H), 7.90 (d,
J=8.8 Hz, 1H). IR (CHCl₃)： 3000, 2980, 1610, 1580, 1525 cm^-1.

【０１００】実施例４３

【化８１】 ジクロロメタン中の一塩化ヨー素（１０．９ml，１０．
９ミリモル，５．０当量）を乾燥ジクロロメタン（１
０．９ml）中の５３（８１２．５mg，２．１９ミリモ
ル）の攪拌されている溶液に０．５時間にわたって滴下
様式で添加した。反応混合物を次いでエーテル（２００
ml）中に注ぎ入れ、チオ硫酸ナトリウム飽和溶液（２５
mlで２回）、水、重炭酸塩飽和溶液（２５mlで２回）、
水および食塩水で洗浄した。エーテルを含んだ層を次い
で乾燥（MgSO₄)し、濾過し、真空して蒸発した。フラッ
シュカラムクロマトグラフィ（３０％ EtOAc／ヘキサ
ン）を用いて８８７．７mg（９５．４％）の５４、黄色
の泡を得た。５４ に対する ¹H-NMR 〔400 MHz, CDCl₃, 回転異性体〕：δ 0.75 (t, J=7.0
Hz, 3H), 0.93 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.82 to 3.60 ( 幅
広, 4H), 7.07 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.46 to 7.51 (m,
2H), 7.56 to 7.60 (m, 2H), 7.73 (d, J=8.1 Hz, 1
H), 7.97 (d, J=8.1Hz, 1H). IR (CHCl₃)： 3000, 2980, 1620, 1580, 1525 cm^-1.

【０１０１】実施例４４

【化８２】 ３：２：２の酢酸／エタノール／ＴＨＦ（７．０ml）中
の５４（１５８．０mg，０．３７ミリモル）の攪拌され
ている溶液に鉄粉（１０３．８mg，１．８６ミリモル，
５．０当量）を添加し、反応混合物を白色固体を分離す
るまで（３０分）還流にて攪拌した。反応混合物を酢酸
エチル（２００ml）中に注ぎ入れ、重炭酸ナトリウム飽
和溶液（２５mlで１回）、水、および食塩水で洗浄し
た。有機層を乾燥（MgSO₄)し、濾過し、真空にて蒸発し
た。クロロホルム（〜１０ml）を添加し、生成物を濾過
して１１９．０mg（９９．５％）の５５、白色の固体を
得た。５５ に対する ¹H-NMR 〔400 MHz, D₆ DMSO〕：δ 7.24 (t, J=7.7 Hz, 1H),
7.34 (d, J=8.1 Hz, 1H),7.50 (t, J=7.6 Hz, 1H), 8.4
2 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H). IR (KBr)： 3010, 2990, 2870, 1665, 1600, 1585 c
m^-1.

【０１０２】実施例４５

【化８３】 化合物２４に記載の一般的なアルキル化手順を使用し
て、５５（１４３．０mg，０．４４ミリモル）とブロモ
アセトニトリル（３４．１μｌ，０．４９ミリモル，
１．１当量）から１２４．１mg（７７．４％）のＮ−シ
アノメチル化合物５６、ベージュ色の固体を得た。５６ に対する ¹H-NMR 〔400 MHz, D₆ DMSO〕：δ 5.50 (s, 2H), 7.42 (t, J=
7.1 Hz, 1H), 7.66 to 7.72 (m, 2H), 8.01 (d, J=8.5
Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J=8.1 H
z, 1H), 8.94 (s, 1H). IR (KBr)： 3060, 2990, 2950, 1660, 1595 cm^-1.

【０１０３】実施例４６

【化８４】 化合物８に記載の一般のスタンニル化手順を使用して、
５６（１２０．０mg，０．３３ミリモル）から９４．５
mg（７０％）のスタンナン５７、白色の固体を得た。５６ に対する ¹H-NMR 〔400 MHz, CDCl₃〕：δ 0.39 (s, 9H), 5.34 (s, 2H),
7.36 to 7.41 (m, 2H),7.59 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.72
(d, J=7.7 Hz, 1H), 8.34 to 8.41 (m, 3H). IR (CHCl₃)： 3030, 3010, 2980, 1660, 1610, 1595, 1
580 cm^-1.

【０１０４】実施例４７

【化８５】 Ｎ₂ 下に−７８℃で乾燥ＴＨＦ（１．０６ml）中の二環
式β−ケトエステル９（７３．８mg，０．２１ミリモ
ル）の攪拌されている溶液にジイソプロピルアミン（３
２．７μｌ，０．２３ミリモル，１．１当量）を添加し
た。その結果生じた黄色の混合物を無水スルホン酸トリ
フルオロメタン（３９．２μｌ，０．２３ミリモル，
１．１当量）を添加する前に１０分間攪拌した。２０分
後反応混合物を無水Ｎ−メチルピロリドン（１．０６m
l）、 Pd₂(dba)₃・CHCl₃ 触媒（４．４mg，４．２×１
０^-3ミリモル、２．０モル％）、アリールスタンナン５
７（５６．１mg，０．１４ミリモル，０．６６当量）、
および塩化亜鉛（０．１４ml，０．１４ミリモル，０．
６６当量）で連続的に処理した。低温浴を次いで除去
し、反応容器を温水浴中に入れて迅速に周囲温度を達成
した。その結果生じる茶色の溶液を周囲温度で５０分間
攪拌した。

【０１０５】反応系を次いでエーテル（１００ml）中に
注ぎ入れ、水（３回）および食塩水で洗浄した。有機層
を乾燥（MgSO₄)し、濾過し、真空にて蒸発した。フラッ
シュクロマトグラフィ（７０％ EtOAc／ヘキサン）を使
用して精製して４９．４mg（６１．９％）のカップルさ
れた生成物５８、白色の固体を得た。¹ H-NMR〔400 MHz, D₆ DMSO〕：δ 1.18 (d, J=6.2 Hz,
3H), 3.24 to 3.31 (m,1H), 3.47 to 3.49 (m, 1H), 3.
70 (1/2 ABX, J _AB=18.4 Hz, J _AX=8.4 Hz, 1H), 4.00
to 4.05 (m, 1H), 4.31 (t, J=8.3 Hz, 1H), 5.24 (AB
q, J=14.5 Hz, Δυ_AB=44.7 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H),
7.39 (d, J=8.4 Hz, 3H), 7.61 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.6
7 (d, J=3.9 Hz, 2H), 7.93 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.23
(d, J=8.4Hz, 1H), 8.45 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.51 (s,
1H). IR (KBr)： 2920, 2855, 1775, 1720, 1660, 1605, 151
8 cm^-1. U.V. (CH₃CN)：λ=309 nm,ε=6,317.

【０１０６】実施例４８

【化８６】 化合物２７に記載の脱保護手順を使用して、５８（５
５．４mg，９．８×１０^-2ミリモル）と重炭酸ナトリウ
ム１．０Ｍ水溶液（０．１１ml，０．１１ミリモル、
１．２当量）から１７．５mg（３９．５％）のカルバペ
ネム５９、白色の固体を得た。¹ H-NMR〔400 MHz, 2：1 D₂O/CD₃CN 〕：δ 1.62 (d, J=
6.5 Hz, 3H), 3.50 (1/2ABX, J _AB=16.5 Hz, J _AX=9.8
Hz, 1H), 3.81 to 3.89 (複合 m, 2H), 4.53 to 4.57
(m, 1H), 4.65 (t, J=9.1 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 7.8
1 (t, J=7.6 Hz,1H), 7.90 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.98
(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.03 (t, J=7.5 Hz,1H), 8.59 (d,
J=8.4 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.71 (d, J=8.1 Hz, 1
H). IR (KBr)： 2970, 1750, 1645, 1610, 1585 cm^-1. U.V. (MOPS 緩衝液）：λ_o =328 nm,ε_o =16,500 ；λ
_ext1=331 nm,ε_ext1=10,000 ；λ_ext2=345 nm,ε_ext2=
9,590.

【０１０７】実施例４９

【化８７】 化合物２４に記載の一般的なアルキル化手順を使用して
５５（２００mg，０．６２ミリモル）と２−ブロモ（ｔ
−ブチルジメチルシリル）エタノール（０．２３ml，
１．２４ミリモル，２．０当量）から１２１．６mg（４
０．７％）の６０、白色の固体を得た。６０ に対する ¹H-NMR 〔400 MHz, CDCl₃〕：δ-0.08 (s, 6H), 0.79 (s, 9H),
3.99 (t, J=6.2 Hz, 2H), 4.49 (t, J=6.2 Hz, 2H),
7.27 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.
64 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.14
(d, J=8.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.59
(s, 1H). IR (CHCl₃)： 3000, 2950, 2930, 2860, 2360, 1640, 1
605, 1590, 1575.

【０１０８】実施例５０

【化８８】 化合物８に記載の一般的なスタンニル化手順に従って、
ヨウ化物６０（１１２．２mg，０．２３４ミリモル）を
スタンニル化した。粗製ＴＢＳ−保護スタンナンを次い
で乾燥ＴＨＦ（４．７ml）に再溶解し、０℃でフッ化テ
トラブチルアンモニウム（０．２６ml，０．２６ミリモ
ル、１．１当量）を添加した。反応混合物を次いで０℃
で１５分間攪拌し、酢酸エチル中へ注ぎ入れ、水（１
回）、塩化アンモニウム飽和溶液（１回）、２（２
回）、および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO₄)
し、濾過し、真空にて蒸発した。フラッシュクロマトグ
ラフィ（４５％ EtOAc／ヘキサン）を使用して精製して
７６．８mg（８５％）のスタンナン６１、白色の固体を
得た。６１ に対する ¹H-NMR 〔400 MHz, CDCl₃〕：δ 0.39 (s, 9H), 2.98 (t, J=4.
9 Hz, 1H), 4.10 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.63 (t, J=5.5
Hz, 2H), 7.33 (t, J=6.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.6 H
z, 1H), 7.51 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.7 Hz,
1H), 8.36 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.42
(d, J=7.9 Hz, 1H). IR (CHCl₃)： 3560 to 3200, 3000, 2920, 1630, 1605,
1580 cm^-1.

【０１０９】実施例５１

【化８９】 Ｎ₂ 下に−７８℃で乾燥ＴＨＦ（２．３ml）中の二環式
β−ケトエステル９（１５８．３mg，０．４５ミリモ
ル）の攪拌されている溶液にジイソプロピルアミン（７
０．０μｌ，０．５０ミリモル，１．１当量）を添加し
た。その結果生じた黄色の混合物を無水スルホン酸トリ
フルオロメタン（８４．１μｌ，０．５０ミリモル，
１．１当量）を添加する前に１０分間攪拌した。１５分
後トリエチルアミン（６９．７μｌ，０．５０ミリモ
ル，１．１当量）続いてトリメチルシリルスルホン酸ト
リフルオロメタン（９６．６μｌ，０．５０ミリモル，
１．１当量）を添加し、反応混合物を２０分間攪拌し
た。

【０１１０】反応混合物を次いで無水Ｎ−メチルピロリ
ドン（２．３ml）、 Pd₂(dba)₃・ CHCl₃触媒（９．４m
g，９．１×１０^-3ミリモル、２．０モル％）、アリー
ルスタンナン６１（１１７．０mg，０．３０ミリモル，
０．６６当量）および塩化亜鉛（０．３０ml、０．３０
ミリモル，０．６６当量）で連続的に処理した。低温浴
を次いで除去し、反応容器を温水浴に入れて迅速に周囲
温度を達成した。溶液を周囲温度で３０分間攪拌した。

【０１１１】反応系を次いでエーテル（１５０ml）中に
注ぎ入れ、水（３回）および食塩水で洗浄した。有機層
を乾燥（MgSO₄)し、濾過し、真空にて蒸発した。フラッ
シュクロマトグラフィ（６０％ EtOAc／ヘキサン）を使
用して精製して８８．６mg（４５．５％）のカップルさ
れた生成物６２、黄色の油を得た。６２ に対する ¹H-NMR 〔400 MHz, CDCl₃〕：δ 0.14 (s, 9H), 1.30 (d, J=6.
2 Hz, 3H), 2.86 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.28 to 3.33 (
複合 m, 2H), 3.41 (1/2 ABX, J _AB =18.5 Hz,J _AX=8.
8 Hz, 1H), 4.08 (複合 m, 2H), 4.24 to 4.28 (m, 1
H), 4.34 (t, J=9.4 Hz, 1H), 4.61 (t, J=5.1 Hz, 2
H), 5.20 (ABq, J_AB=13.5 Hz, Δυ_AB=66.7Hz, 2H), 7.
22 to 7.28 (m, 3H), 7.43 to 7.47 (m, 2H), 7.50 (d,
J=7.1 Hz,1H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.03 (d, J=
7.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.44(d, J=8.3 Hz, 1H). IR (CHCl₃)： 3680 to 3200, 3010, 2960, 1780, 1730,
1640, 1610, 1585, 1525 cm^-1. U.V. (CH₃CN)：λ=314 nm,ε=16,210.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マーク エル．グリーンリー アメリカ合衆国，07065 ニュージャーシ ィ，ローウェイ，キャンベル ストリート 1470，ナンバーピービー−１ (72)発明者 トマス エー．ラノ アメリカ合衆国，08876 ニュージャーシ ィ，ソマーヴィル，カスケード テラス 34

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 構造式： 【化１】 の化合物 式中： ＲはＨ又は CH₃； Ｒ₁ とＲ₂ はそれぞれＨ、CH₃-、CH₃CH₂-、(CH₃)₂CH-
   、 HOCH₂- 、 CH₃CH(OH)- 、 (CH₃)₂C(OH)- 、 FCH₂CH
   (OH)-、 F₂CHCH(OH)-、 F₃CCH(OH)- 、 CH₃CH(F)- 、
   CH₃CF₂- 、又は (CH₃)₂C(F)-； Ｘ^h はＯ又はＳ； Ｒ^a は水素及び下記に掲げるラジカルから成る基より、
   またＲ^b は下記に定義したものよりそれぞれ選択する
   が、但し、合計６個のＲ^a 及びＲ^b のうち０乃至４個は
   水素以外である； ａ） トリフルオロメチル基： -CF₃ ； ｂ） ハロゲン原子： -Br、 -Cl、−Ｆ、又は−Ｉ； ｃ） Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシラジカル： -OC_1-4 アルキ
   ル、ここでアルキルはＲ^q により任意に１置換してよい
   が、 Ｒ^q は -OH、-OCH₃ 、 -CN、 -C(O)NH₂ 、 -OC(O)NH₂、
   CHO、 -OC(O)N(CH₃)₂、 -SO₂NH₂、 -SO₂N(CH₃)₂、 -SO
   CH₃ 、 -SO₂CH₃、 -F 、 -CF₃ 、 -COOM^a （Ｍ^a は水
   素、アルカリ金属、メチル又はフェニル）、テトラゾリ
   ル（ただし結合部位はテトラゾール環の炭素原子であ
   り、窒素原子の１個は前記に定義したＭ^a で１置換され
   る）及び -SO₃M^b （Ｍ^b は水素又はアルカリ金属）から
   成る一群から選択した基である； ｄ） 水素基： -OH； ｅ） カルボニルオキシラジカル： -O(C=O)R^s 、式
   中、 Ｒ^s はＣ_1-4 アルキル又はフェニルであり、いずれも前
   記に定義のＲ^q で任意に１置換である； ｆ） カルバモイルオキシ基： -O(C=O)N(R ^y )R^z 、式
   中、 Ｒ^y とＲ^z はそれぞれＨ、Ｃ_1-4 アルキル（前記に定義
   のＲ^q で任意に１置換してよい）であるか、一緒になっ
   て３ないし５員アルキレンラジカルとして環（前記に定
   義のＲ^q で任意に置換される）を形成するかあるいは一
   緒になって−Ｏ−、−Ｓ−、−S(O)−又は−S(O)₂ −に
   より継続されて、２ないし４員アルキレンラジカルとし
   て環（これは前記に定義のＲ^q で任意に１置換してよ
   い）を形成する； ｇ） 硫黄ラジカル； -S(O)_n -R^s 、式中ｎ＝０〜２でありＲ^s は前記に定義
   の通りである； ｈ） スルファモイル基： -SO₂N(R^y )R^z 、式中Ｒ^y とＲ^z は前記に定義してもの
   である。 ｉ） アジド：Ｎ₃ ； ｊ） ホルムアミド基： -N(R ^t )(C=O)H 式中、 Ｒ^t はＨ又はＣ_1-4 アルキルであり、このアルキルは前
   記に定義のＲ^q で任意に１置換される； ｋ） （Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）カルボニルアミノ・ラジ
   カル： -N(R ^t )(C=O)C_1-4アルキル、式中Ｒ^t は前記に定義し
   たものであり、やはりアルキル基は前記に定義のＲ^q で
   任意に１置換される； ｌ） （Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ）カルボニルアミノ・ラ
   ジカル： -N(R ^t )(C=O)・OC_1-4 アルキル、式中Ｒ^t は前記に定
   義したものであり、又アルキル基は前記に定義のＲ^q で
   任意に１置換される； ｍ） ウレイド基： -N(R ^t )(C=O)N(R ^y )R^z 、式中Ｒ^t 、Ｒ^y 及びＲ^z は
   前記に定義したものである； ｎ） スルホンアミド基： -N(R ^t )SO₂R ^s 、式中Ｒ^s
   とＲ^t は前記に定義したものである； ｏ） シアノ基：−ＣＮ； ｐ） ホルミル又はアセタール化したホルミル・ラジカ
   ル： -(C=O)H又は -CH(OCH₃)₂ ； ｑ） カルボニルをアセタール化した（Ｃ₁ −Ｃ₄ アル
   キル）カルボニル・ラジカル： -C(OCH₃)₂C_1-4アルキ
   ル、式中アルキルは前記に定義のＲ^q で任意に１置換し
   てよい； ｒ） カルボニル・ラジカル： -(C=O)R^s 、式中Ｒ^s は
   前記に定義。 ｓ） 酸素又は炭素原子をＣ₁ −Ｃ₄ アルキル基で任意
   に置換してもよいヒドロキシイミノメチル・ラジカル：
   -(C=NOR^z )R^y 、式中Ｒ^y とＲ^z はともに結合して環を
   形成しないことをのぞけば前記に定義の通りである； ｔ） （Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ）カルボニル・ラジカ
   ル： -(C=O)OC_1-4アルキル、式中アルキルは前記に定義のＲ
   ^q で任意に１置換される； ｕ） カルバモイル・ラジカル： -(C=O)N(R^y )R^z 、式
   中Ｒ^y とＲ^z は前記に定義したものである； ｖ） 窒素原子をさらにＣ₁ −Ｃ₄ アルキル基で置換し
   てもよいＮ−ヒドロキシカルバモイル又はＮ（Ｃ₁ −Ｃ
   ₄ アルコキシ）カルバモイル・ラジカル： -(C=O)-N(OR
   ^y )R^z 、式中Ｒ^y とＲ^z は、ともに結合して環を形成し
   ないことをのぞけば前記に定義の通りである； ｗ） チオカルバモイル基： -(C=S)N(R^y )R^z 、式中Ｒ
   ^y とＲ^z は前記に定義したものである； ｘ） カルボキシル： -COOM^b 、式中Ｍ^b は前記に定義
   したものである； ｙ） チオシアン酸基： -SCN ； ｚ） トリフルオロメチルチオ： -SCF₃； ａａ） 結合部位がテトラゾール環の炭素原子であり、
   窒素原子１個が水素、アルカリ金属又は、前記に定義の
   Ｒ^q で任意に１置換したＣ₁ −Ｃ₄ アルキルのいずれか
   によって１置換されたテトラゾリル； ａｂ） 以下の一群から選択した陰イオン基、すなわち ホスホノ〔P=O(OM^b )₂〕；アルキルホスホノ｛P=O(O
   M^b )-〔O(C₁-C₄ アルキル）〕｝；アルキルホスフィニ
   ル〔P=O(OM^b )-(C₁-C₄アルキル）〕；ホスホルアミド
   〔P=O(OM^b )N(R^y )R^z 及び P=O(OM ^b )NHR^x 〕；スルフ
   ィノ（SO₂M^b ) ；スルホ（SO₃M^b ) ；式 CONM ^b SO
   ₂R^x 、 CONM ^b SO₂N(R^y )R^z 、 SO₂NM ^bCON(R ^y )R^z よ
   り選択したアシルスルホンアミド；及び SO₂NM^b CN、た
   だし式中 Ｒ^x はフェニル又はヘテロアリールであり、ヘテロアリ
   ールは５又は６個の環原子を有する単環芳香族炭化水素
   基である。炭素原子が結合部位であり、炭素原子１個は
   窒素に置き換えられている。さらにもう１個の炭素原子
   は、Ｏ又はＳから選択したヘテロ原子に任意に置き換え
   てよい。さらに１ないし２個の炭素原子を窒素ヘテロ原
   子に任意に置き換えてもよく、フェニル及びヘテロアリ
   ールを前記に定義のＲ^q で任意に１置換できる。Ｍ^b は
   前記に定義したものであり、Ｒ^yとＲ^z も前記に定義し
   たものである、 ａｃ） 以下のようなＣ₅ −Ｃ₇ シクロアルキル基。す
   なわち、環の炭素１個はＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ₁ −Ｃ
   ₄ アルキル）より選択したヘテロ原子に置き換えられて
   いる。さらに炭素原子１個をＮＨ又はＮ（Ｃ₁ −Ｃ₄ ア
   ルキル）に置き換えてもよい。各窒素ヘテロ原子に隣接
   する炭素原子の少なくとも１個は、結合している水素の
   いずれもが１個の酸素で置換されていて、それによって
   カルボニル部分を形成している。環には１又は２個のカ
   ルボニル部分が存在する； ａｄ） 前記の置換基ａ）ないしａｃ）及び、前記に定
   義のＲ^q で任意に置換されてもよいフェニルのうちの１
   つにより任意に１置換できるＣ₂ −Ｃ₄ アルケニル・ラ
   ジカル； ａｅ） 前記の置換基ａ）ないしａｃ）で任意に１置換
   できるＣ₂ −Ｃ₄ アルキニル・ラジカル； ａｆ） Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル・ラジカル； ａｇ） 前記置換基ａ）ないしａｃ）の１つで１置換し
   たＣ₁ −Ｃ₄ アルキル； ａｈ） 以下のような２−オキサゾリジノニル部分。す
   なわち結合部位はオキサゾリジノン環の窒素原子であ
   り、環酸素原子は、Ｓ及びＮＲ^t （Ｒ^t は前記に定義し
   たもの）、から選択したヘテロ原子に任意に置き換えら
   れる。そしてオキサゾリジノン環の飽和炭素原子の１個
   は、前記置換基ａ）ないしａｇ）のうちの１つにより任
   意に１置換してもよい； Ｒ^b は−Ｈ、−OH、 -CF₃ 、 -(C=O)R^s 、 -S(O)_n R ^s
   （ｎは０−２）、 -SO₂NR ^y R ^z 、 -(C=O)OC_1-4アルキ
   ル、 -(C=O)N(R^y )R^z 、 -(C=O)N(OR ^y )R^z 、-(C=S)N
   (R^y )R^z 、 -NH₂ 、Ｒ^q で任意に１置換したＣ_1-4 アル
   コキシ、前記で定義したＲ^x 、前記Ｒ^a で定義した置換
   基（ａ）−（ａｅ）の１種によってα炭素上もしくはそ
   れより高位の炭素上で任意に１置換されたＣ_1-4 アルキ
   ルであり、 Ｍはｉ） 水素； ii） 薬剤用のエステル化基又は除去できるカルボキシ
   ル保護基； iii) アルカリ金属又は他の薬剤用カチオン；又は から選択する。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ が水素であり、Ｒ² が (R)-CH₃CH(O
   H)- 又は (R)-CH₃CH(F)-である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 水素以外のＲ^a が以下から成る群から選
   択される請求項２記載の化合物 【化２】
4. 【請求項４】 水素以外のＲ^b が以下から成る群から選
   択される請求項２記載の化合物 【化３】
5. 【請求項５】 以下の式の化合物 【化４】 式中、Ｒ′はＦ又はＯＨであり、 ＲはＨ又はＭｅであり、 Ａは以下である； 【化５】 式中、Ｒ^a 及びＲ^b は以下から成る群から選択される 【化６】 【化７】 【化８】 【化９】 【化１０】 【化１１】
6. 【請求項６】 以下の式の化合物 【化１２】 式中、Ｒ′はＦ又はＯＨであり、 ＲはＨ又はＭｅであり、 Ａは以下である； 【化１３】 式中、Ｒ^a 及びＲ^b は以下から成る群から選択される 【化１４】
7. 【請求項７】 以下から成る群から選択される化合物 【化１５】 【化１６】
8. 【請求項８】 以下の式の化合物 【化１７】 式中、Ａは 【化１８】 であり、ここでＲはＨ又はCH₃ であり； Ｐ′は除去可能なヒドロキシ基に対する保護基であり； Ｍは除去可能なカルボキシ基に対する保護基であり； Ｒ^a はＨ，OP′, Cl, Br, I, SCH₃, CN, CHO, SOCH₃, S
   O₂CH₃, CO₂M, CH₂OP′, 又は CONH₂から成る群から選
   択される基であり； Ｒ^b はＨ，OP′, CH₂SCH₃, CH₂CN, CH₂CHO, CH₂SOCH₃,
   CH₂SO₂CH₃, CH₂CO₂M,CH₂OP′, CH₂CH₂OP′又は CH₂CON
   H₂であり； 但し、 -CH₂-OH 置換基はフェナンスリドンの３位又は
   ４位にある。
9. 【請求項９】 Ｍがベンズヒドリル、ｐ−ニトロベンジ
   ル、２−ナフチルメチル、アリル、２−クロロアリル、
   ベンジル、２，２，２−トリクロロエチル、トリメチル
   シリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェ
   ニルシリル、２−（トリメチルシリル）エチル、フェナ
   シル、ｐ−メトキシベンジル、アセトニル、ｏ−ニトロ
   ベンジル４−ピリジルメチル及びｔ−ブチルから成る群
   から選択される請求項８記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｐ′がｔ−ブチルメトキシフェニルシ
    リル、ｔ−ブトキシジフェニルシリル、トリメチルシリ
    ル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｏ
    −ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジ
    ルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−
    ブチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチ
    ルオキシカルボニル及びアリルオキシカルボニルから成
    る群から選択される請求項８記載の化合物。