JPH0798820B2

JPH0798820B2 - ２−ナフチル−カルバペネム類

Info

Publication number: JPH0798820B2
Application number: JP3171353A
Authority: JP
Inventors: ピー．ディニッノフランク; エル．グリーンリーマーク
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1990-07-11
Filing date: 1991-07-11
Publication date: 1995-10-25
Anticipated expiration: 2010-10-25
Also published as: JPH04253980A; EP0466254A1; CA2046524A1

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明はカルバペネム類の抗菌剤に関す
る。これは以下により詳細に説明するように、側鎖２位
がナフタレン部分で特徴づけられており、多様な中性置
換基で置換される。

【０００２】チエナマイシンは、早くから広い範囲に用
いられてきたカルバペネムの抗菌剤であり、以下の構造
式を有する：

【化４３】その後、構造式：

【化４４】のＮ−ホルムイミドイルチエナマイシンが発見された。

【０００３】本発明の２−ナフチル−カルバペネムは、
チエナマイシンあるいはＮ−ホルムイミドイルチエナマ
イシンのような広い適用範囲を持つという特徴はない。
むしろ本発明の物質の作用範囲は、もっぱら、グラム陽
性微生物、とくにメチシリン耐性ブドウ球菌ＭＲＳＡ
（Staphylococcus aureus)、メチシリン耐性ブドウ球菌
ＭＲＳＥ（Staphylococcus epidermidis) 及びメチシリ
ン耐性コアグラーゼネガティブブドウ球菌ＭＲＣＮＳ
（Staphylococci)に限定される。したがって、本発明の
抗菌化合物は、これらの抑制の困難な病原体の治療に重
要な貢献をなす。さらに、このような病原体（ＭＲＳＡ
／ＭＲＣＮＳ）に対して有効であって、同時に安全な、
つまり、望ましくない毒性副作用のない薬剤に対する需
要が高まっている。これらの要求を満たすβ−ラクタム
抗菌剤はまだ発見されていない。そして、、現在よく用
いられるグリコペプチド抗菌剤であるバンコマイシンに
対しては、ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ病原体の耐性がどんど
ん高くなってきている。

【０００４】ごく最近、アミノメチル及び置換したアミ
ノメチル等で任意に置換したアリール部分を２位の置換
基として持つカルバペネム抗菌剤が開示された。これら
の薬剤は、米国特許第４，５４３，２５７号及び第４，
２６０，６２７号に記述されており、構造式

【化４５】を有する。

【０００５】しかしながら、本発明の化合物を特徴づけ
る置換したナフチルである２位の置換基についての記述
や示唆はなく、又、本発明の化合物の非常に優秀な抗Ｍ
ＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ作用に関する示唆もない。

【０００６】ＥＰ−Ａ−０２７７７４３は、構造式：

【化４６】を有する特徴的な一群の化合物について説明している。
しかしこの限定された開示は、本発明の全く異なってい
る化合物にも、それらの非常に優秀な抗ＭＲＳＡ／ＭＲ
ＣＮＳ作用にも全く触れていない。

【０００７】本発明を要約すると、構造式：

【化１５】を有する新規なカルバパネム化合物に関する。式中：ＲはＨ又はＣＨ₃ であり；Ｒ¹ とＲ² はそれぞれＨ、ＣＨ₃−、ＣＨ₃Ｈ₂−、(ＣＨ
₃)₂ＣＨ−、ＨＯＣＨ₂−、ＣＨ₃ＣＨ(ＯＨ)−、(ＣＨ₃)
₂Ｃ(ＯＨ)−、ＦＣＨ₂ＣＨ(ＯＨ)− 、Ｆ₂ＣＨＣＨ(Ｏ
Ｈ)−、Ｆ₃ＣＣＨ(ＯＨ)−、ＣＨ₃ＣＨ(Ｆ)− 、ＣＨ₃
ＣＦ₂− 、又は（ＣＨ₃)₂Ｃ(Ｆ)−であり；Ｒ^a は水素及び下記に示すタイプＩ及びタイプIIの置換
基からなる群より独立に選択されるものであり、ただし
１個のＲ^a はタイプＩの置換基であり、別の１個のＲ^a
は水素であり、残りの３個のＲ^a は水素又はタイプIIの
置換基より選択する。ここにタイプＩの置換基とは：

【０００８】Ｉ．ａ）

【化４８】式中Ａは (CH₂)_m-Q-(CH₂)_nであるが、ここにｍは０〜
６であり、ｎは１〜６、そしてＱは共有結合、Ｏ、Ｓ、
SO、SO₂、NH、-SO₂NH- 、-NHSO₂- 、-CONH-、-NHCO-、
-SO₂N(C₁-C₄ アルキル)-、-N(C₁-C₄アルキル)SO₂- 、-C
ON(C₁-C₄アルキル)-、-N(C₁-C₄アルキル)CO-、-CH=CH-
、-CO-、-OC(O)- 、-C(O)O- 又は N(C₁-C₄アルキル)
である。そして(CH₂) _mはナフチル部分に結合してい
る。

【０００９】

【化４９】は５又は６員単環ヘテロ環又は８、９又は１０員二環ヘ
テロ環であり、このヘテロ環は芳香族の第１の５又は６
員環に第１の窒素を有する。ヘテロ環は前記第一の窒素
によってＡと結合し、この窒素は環結合に加えてこの結
合によって第４級である。第１の環は０又は１個のＯ又
はＳいずれかを有し、さらに上記に加え０ないし３個の
窒素原子を有するが、任意に３又は４員部分と結合して
任意の第２の環を形成してよい。この部分は少なくとも
１個の炭素原子、０又は１個のＯかＳのいずれかを有
し、０ないし２個の窒素を有する。この部分は飽和でも
不飽和でもよく、第２の環は芳香族であってもなくても
よい。Ｒ^cは下記IIとして定義するように水素又は−Ｎ
Ｒ^yＲ^zである（Ｒ^yとＲ ^zは下記IIに定義する）
が、Ｒ^cが２個以上存在する場合にはＲ^aから１つ、Ｈ
又は−ＮＲ^yＲ^zから１つそれぞれ選択する。Ｒ^cは環
結合によって原子価を満足しない環の炭素原子又は窒素
ヘテロ原子と結合する。

【００１０】Ｉ．ｂ）

【化５０】式中

【化５１】は５又は６員単環ヘテロ環あるいは８、９又は１０員二
環ヘテロ環であり、ヘテロ環は芳香族の第１の５又は６
員環に第１の窒素を有する。前記第１窒素は環結合に加
えて置換基Ｒ^dによって第４級であり、置換基Ｒ^dがな
いときには電気的に中性である。ヘテロ環の炭素原子に
よってＡ′に結合する。第１の環は０又は１個のＯかＳ
いずれかを有し、さらに０ないし２個の窒素原子を有す
る。第１の環は任意に３又は４員部分と結合して任意の
第２の環を形成してもよい。この部分は少なくとも１個
の炭素原子を有し、０又は１個のＯかＳいずれか、０な
いし２個の窒素原子を有する。この部分は飽和でも不飽
和でもよく、第２の環は芳香族であってもなくてもよ
い。Ｒ^cは前記に定義した通りである。Ｒ^dは水素、Ｎ
Ｈ₂、Ｏ^-又はＣ₁−Ｃ₄アルキルである（アルキル基
は下記IIｃに定義するＲ^qで任意に１価置換してよ
い）。

【００１１】Ａ′は (CH₂)_m-Q-(CH₂)_nであり、ｍは０
〜６であり、ｎは０〜６である。Ｑは、ｍとｎがどちら
も０の場合には共有結合ではないことをのぞけば前記の
とおりであり、 (CH₂)_mはナフチル部分に結合する。Ｉ．ｃ） -A_p-N⁺R ^y(R^w)_0-1(R^z) 、式中Ｒ^yとＲ
^zは下記IIに定義する。さらにＲ^yとＲ^zは、Ｃ₁−Ｃ
₄アルキレンラジカルとして（下記に定義するＲ^qによ
り任意に１価置換してもよい）環を形成できるが、この
環は N(O)R^e又は N⁺(R^e)₂により断続される（式中Ｒ
^eは水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル又は下記に定義するＲ^q
により１価置換したＣ₁−Ｃ₄アルキルである）。

【００１２】Ｒ^wは水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｏ^-、
ＮＨ₂であるか、又は存在しないが、この場合には窒素
は電気的に中性である。さらにＲ^w、Ｒ^y及びＲ^zは一
緒になって、Ｎ⁺とともに二環を形成するＣ₅−Ｃ₁₀分
岐アルカントリイルラジカルを形成できるが、この分岐
アルカントリイルラジカルは、下記に定義するＲ^qで任
意に１価置換できる。分岐アルカントリイルラジカルの
第３級炭素は、窒素、Ｎ⁺Ｒ^e（Ｒ^eは前記に定義した
通り）又はＮ⁺−Ｏ^-に任意に置き換えできる。ｐは０
又は１である。Ａは前記に定義した通りである。

【００１３】Ｉ．ｄ）

【化５２】式中

【化５３】は５又は６員単環ヘテロ環あるいは８、９又は１０員二
環ヘテロ環であり、このヘテロ環は第１の環に第１の窒
素を有し、飽和でも不飽和でもよく芳香族でない。第１
窒素は環結合に加えて１又は２個の置換基Ｒ^dによって
第４級であるか、そうでない場合には環結合に加えて０
又は１個の置換基Ｒ^dによって中性である。ヘテロ環の
炭素原子又は第４級でない窒素原子によってＡ′に結合
している。第１の環は、炭素と第１の窒素に加えて、前
記結合を作る第４級でない窒素、Ｏ、Ｓ、S(O)、S(O)₂
及びＮＲ^e（Ｒ^eは前記に定義した通り）から成る基の
うちから選択した０ないし１個の基を有する。第１の環
は２、３又は４員部分と結合して任意の第２の環を形成
してよい。この部分は炭素の他に結合を作る第４級でな
い窒素を有し、飽和でも不飽和でもよい。第２の環は芳
香族ではない。Ｒ^dは前記に定義した通りであり、Ｒ^d
が２個以上窒素上に存在する場合には、少なくとも１個
のＲ^dは水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルである。Ａ′は前記に定義した通りである。Ｐは前記に定義した通りである。Ｒ^qは下記に定義した通りである。タイプIIの置換基は以下のようである： II. ａ）トリフルオロメチル基：−ＣＦ₃；ｂ）ハロゲン原子：−Ｂr 、−Ｃl 、−Ｆ、又は−Ｉ；ｃ）Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシラジカル：−ＯＣ_1-4アルキ
ル、ここでアルキルはＲ^qにより任意に１価置換してよ
いが、Ｒ^qは -OH、-OCH₃、-CN 、-C(O)NH₂、-OC(O)NH
₂ 、CHO 、-OC(O)N(CH₃)₂、-SO₂NH₂、-SO₂N(CH₃)₂、
-SOCH₃、-SO₂CH₃ 、-F、-CF₃、 -COOM^a（Ｍ^aは水素、
アルカリ金属、メチル又はフェニル）、テトラゾリル
（ただし結合部位はテトラゾール環の炭素原子であり、
窒素原子の１個は前記に定義したＭ^aで１価置換され
る）及び -SO₃M^b（Ｍ^bは水素又はアルカリ金属）から
成る一群から選択した基である；ｄ）水酸基：−ＯＨ；ｅ）カルボニルオキシラジカル：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^s、
式中、Ｒ^sはＣ_1-4アルキル又はフェニルであり、いず
れも前記に定義のＲ^qで任意に１価置換できる；ｆ）カルバモイルオキシ基：−O(C=O)N(R ^y)R^z、式
中、Ｒ^yとＲ^zはそれぞれＨ、Ｃ₁-₄アルキル（前記に
定義のＲ^qで任意に１価置換してよい）であるか、一緒
になって３ないし５員アルキレンラジカルとして環（前
記に定義のＲ^qで任意に置換される）を形成するかある
いは一緒になって−Ｏ−、−Ｓ−、−S(O)−又は−S(O)
₂−により断続されて、２ないし４員アルキレンラジカ
ルとして環（これは前記に定義のＲ^qで任意に１価置換
してよい）を形成する；ｇ）硫黄ラジカル； −S(O)_n-R^s、式中ｎ＝０〜２でありＲ^sは前記に定義
の通りである；ｈ）スルファモイル基： −SO₂N(R^y)R^z、式中Ｒ^yとＲ^zは前記に定義してもの
である。ｉ）アジド：Ｎ₃；ｊ）ホルムアミド基：−N(R ^t)(C=O)H 式中、Ｒ^tはＨ又はＣ_1-4アルキルでり、このアルキル
は前記に定義のＲ^qで任意に１価置換される；ｋ）（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）カルボニルアミノ・ラジカ
ル： −N(R ^t)(C=O)C_1-4アルキル、式中Ｒ^tは前記に定義し
たものであり、やはりアルキル基は前記に定義のＲ^qで
任意に１価置換される；ｌ）（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）カルボニルアミノ・ラジ
カル： −N(R ^t)(C=O)OC_1-4アルキル、式中Ｒ^tは前記に定義
したものであり、又アルキル基は前記に定義のＲ^qで任
意に１価置換される；

【００１４】ｍ）ウレイド基： −N(R ^t)(C=O)N(R ^y)R^z、式中Ｒ^t、Ｒ^y及びＲ^zは
前記に定義したものである；ｒ）スルホンアミド基：−N(R ^t)SO₂R ^s、式中Ｒ^sと
Ｒ^tは前記に定義したものである；ｏ）シアノ基：−ＣＮ；ｐ）ホルミル又はアセタール化したホルミル・ラジカ
ル：−(C=O)H又は−CH(OCH₃)₂; ｑ）カルボニルをアセタール化した（Ｃ₁−Ｃ₄アルキ
ル）カルボニル・ラジカル：−C(OCH₃)₂C_1-4アルキル、
式中アルキルは前記に定義のＲ^qで任意に１価置換して
よい；ｒ）カルボニル・ラジカル：−(C=O)R^s、式中Ｒ^sは前
記に定義。ｓ）酸素又は炭素原子をＣ₁−Ｃ₄アルキル基で任意に
置換してもよいヒドロキシイミノメチル・ラジカル：−
(C=NOR^z)R^y、式中Ｒ^yとＲ^zはともに結合して環を形
成しないことをのぞけば前記に定義の通りである；ｔ）（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）カルボニル・ラジカル： −(C=O)OC_1-4アルキル、式中アルキルは前記に定義のＲ
^qで任意に１価置換される；ｕ）カルバモイル・ラジカル：−(C=O)N(R^y)R^z、式中
Ｒ^yとＲ^zは前記に定義したものである；ｖ）窒素原子をさらにＣ₁−Ｃ₄アルキル基で置換して
もよいＮ−ヒドロキシカルバモイル又はＮ（Ｃ₁−Ｃ₄
アルコキシ）カルバモイル・ラジカル：−(C=O)-N(O
R^y)R^z、式中Ｒ^yとＲ^zは、ともに結合して環を形成
しないことをのぞけば前記に定義の通りである；ｗ）チオカルバモイル基：−(C=S)N(R^y)R^z、式中Ｒ^y
とＲ^zは前記に定義したものである；ｘ）カルボキシル：−COOM^b、式中Ｍ^bは前記に定義し
たものである；ｙ）チオシアン酸基：−ＳＣＮ；ｚ）トリフルオロメチルチオ：−ＳＣＦ₃；

【００１５】ａａ）結合部位がテトラゾール環の炭素原
子であり、窒素原子１個が水素、アルカリ金属又は、前
記に定義のＲ^qで任意に１価置換したＣ₁−Ｃ₄アルキ
ルのいずれかによって１価置換されたテトラゾリル；ａｂ）以下の一群から選択した陰イオン基、すなわちホ
スホノ〔P=O(OM^b)₂〕；アルキルホスホノ｛P=O(OM^b)-
〔O(C₁−C₄アルキル) 〕｝；アルキルホスフィニル〔P=
O(OM^b)-(C₁ −C₄アルキル)〕；ホスホルアミド〔P=O(O
M^b)N(R^y)R^z及びP=O(OM^b)NHR^x〕；スルフィノ(SO₂M
^b) ；スルホ(SO₃M ^b) ；式 CONM ^bSO₂R^y、CONM^b
SO₂N(R ^y)R^z、SO₂NM ^bCON（Ｒ ^y)R^zより選択した
アシルスルホンアミド；及びSO₂NM ^bCN、ただし式中

【００１６】Ｒ^xはフェニル又はヘテロアリールであ
り、ヘテロアリールは５又は６個の環原子を有する単環
芳香族炭化水素基である。炭素原子が結合部位であり、
炭素原子１個は窒素に置き換えられている。さらにもう
１個の炭素原子は、Ｏ又はＳから選択したヘテロ原子に
任意に置き換えてよい。さらに１ないし２個の炭素原子
を窒素ヘテロ原子に任意に置き換えてもよく、フェニル
及びヘテロアリールを前記に定義のＲ^qで任意に１価置
換できる。Ｍ^bは前記に定義したものであり、Ｒ^yとＲ
^zも前記に定義したものである、

【００１７】ａｃ）以下のようなＣ₅−Ｃ₇シクロアル
キル基。すなわち、環の炭素１個はＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ
（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）より選択したヘテロ原子に置き
換えられている。さらに炭素原子１個をＮＨ又はＮ（Ｃ
₁−Ｃ₄アルキル）に置き換えてもよい。各ヘテロ原子
に隣接する炭素原子の少なくとも１個は、結合している
水素のいずれもが１個の酸素で置換されていて、それに
よってカルボニル部分を形成している。環には１又は２
個のカルボニル部分が存在する；ａｄ）前記の置換基ａ）ないしａｃ）及び、前記に定義
のＲ^qで任意に置換されてもよいフェニルのうちの１つ
により任意に１価置換できるＣ₂−Ｃ₄アルケニル・ラ
ジカル；ａｅ）前記の置換基ａ）ないしａｃ）で任意に１価置換
できるＣ₂−Ｃ₄アルキニル・ラジカル；ａｆ）Ｃ₁−Ｃ₄アルキル・ラジカル；ａｇ）前記置換基ａ）ないしａｃ）の１つで１価置換し
たＣ₁−Ｃ₄アルキル；ａｈ）以下のような２−オキサゾリジノニル部分。すな
わち結合部位はオキサゾリジノン環の窒素原子であり、
環炭素原子は、Ｓ及びＮＲ^t（Ｒ^tは前記に定義したも
の）、から選択したヘテロ原子に任意に置き換えられ
る。そしてオキサゾリジノン環の飽和炭素原子の１個
は、前記置換基ａ）ないしａｇ）のうちの１つにより任
意に１価置換してもよい；

【００１８】Ｍはｉ）水素； ii) 薬剤用のエステル化基又は除去できるカルボキシ
ル保護基； iii) アルカリ金属又は他の薬剤用カチオン；又は iv）正に帯電した基によって中性となる負の電荷から選択する。

【００１９】又構造式：

【化５４】を有するカルバペネム化合物の中間体を提供する。式
中、ＲはＨ又はＣＨ₃；Ｒ^aは前記に定義したものであ
るが、ただしＲ^qはさらにＯＰ′を含み（このＰ′は以
下に定義する）、Ｒ^qのＭ^a及びＭ^bはともにＭを含
み、Ｒ^aはさらに保護した水酸基ＯＰ′を含めてもよ
い；Ｐ′は除去できる水酸基の保護基；Ｍは除去できる
カルボキシルの保護基；そしてタイプＩでは、Ｒ^aは陰
イオンの形態のＺによって中性になる。Ｚはメタンスル
ホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、
フルオロスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニ
ルオキシ、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−
ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ブロモ及びヨードで
ある。

【００２０】さらなる好適な中間体は構造式

【化５５】を有する。式中Ｒ^aは、Ｈ、Cl、Br、Ｉ、SCH₃、CN、CH
O 、SOCH₃、SO₂CH₃、CO₂M、CONH₂、OP′及び CH₂OP′
から成る一群より選択する；Ｐ′は除去できる水酸基の
保護基；Ｍは除去できるカルボキシルの保護基；そして
Ｚはアルキルスルホニルオキシ、置換したアルキルスル
ホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、置換したア
リールスルホニルオキシ、フルオロスルホニルオキシ及
びハロゲンから成る一群より選択する。

【００２１】以下本発明を詳細に説明する。構造式Ｉの
化合物の製造は、３段階の合成計画とそれに続く保護基
の除去によって行なうことができる。第１合成段階の目
的は、構造式Ｉのカルバペネムの２位の置換基となる基
体のブロモナフタレン化合物の生成である。第２合成段
階の目的は、このベースのナフタレンをカルバペネムに
結合することである。最後に、第３合成段階の目的は、
ナフタレンを望ましいＲ^aで置換することである。この
第３合成段階は、多様なＲ^aの性質に応じて、第１合成
段階の後、あるいは第２合成段階の途中又は後に行なう
ことができる。

【００２２】フロー・シートＡは、ここに提案した第１
段階の合成を示す。フロー・シートＢ及びＣは、２通り
の第２段階の合成を示す。第３合成は、選択したＲ^aに
応じて変わる。第１合成段階、すなわち置換したブロモ
ナフタレン化合物の合成は、この分野で周知の多くの方
法で行なえる。ブロモナフタレンを含めたナフタレンの
合成、置換及び仕上げは、化学の文献にくわしく報告さ
れている（E. H. Roddと J. van Alphen "Rodd′s Che
mistry of Carbon Compounds" （「ロッド炭素化合物の
化学」）収録、第３巻、Ｂ編、芳香族化合物p.１２５３
（１９５６）；N. Campbell "Rodd ′s Chemistry of
Carbon Compounds" 第２版収録、第３巻、Ｇ編、芳香族
化合物、ｐ９９（１９７８）；M. J. S. Dewarと P. J.
Grisdale, J. Am. Chem. Soc., ８４、３５４１（１９
６２）；W. Adcock とP. R. Wells, Aust.J. Chem.,１
８、１３５１（１９６５）；W. Adcock と M. J.S. Dew
ar, J. Am. Chem. Soc., ８９、３８６（１９６７）；
W. Adcock ら、J. Am. Chem.Soc.,９７、２１９８（１
９７５）；E. A. Dixon ら、Can. J. Chem.,５９、２６
２９（１９８１））。下記のフロー・シートＡは、代表
的なブロモナフタレンの出発化合物Ａ１を示す。

【００２３】ナフタレンＡ１を用いて、提案した第２段
階合成の出発物質Ｂ１を生成できる。フロー・シートＡ
を参照してＡ１から出発すると、まず、１位のカルボキ
シルを、所望のＲ^a置換基にかえるか、あるいはナフタ
レンを所望のカルバペネムの置換アゼチジン−２−オン
先駆体に付加する反応条件に対して安定なＲ^aの先駆体
にかえることが必要である。ｔ−ブチルジメチルシリオ
キシメチル前駆体置換基を二段階でＡ１の１位上に得る
ことができる。まず、水素化リチウム−アルミニウム
（ＬＡＨ）、ボラン等の還元剤をＴＨＦ、ジエチルエー
テル等の適当な極性非プロトン性溶媒中で、０℃ないし
室温（ＲＴ）で、Ａ１と反応させることにより、カルボ
キシルをヒドロキシメチルに還元する。次に反応生成物
を単離し、トリエチルアミンと４−ジメチルアミノピリ
ジンとともにジクロロメタン中で塩化ｔ−ブチルジメチ
ルシリルと反応させて、保護したナフタレンＢ１を生成
する。

【００２４】化合物Ａ１上のＲ^a置換基については、化
合物Ｂ１の生成条件及びそれにつづくＢ１をカルバペネ
ムに加えるという条件に対して安定な保護基を持つＲ^a
でも、持たないＲ^aでもよい。あるいはＲ^aは、Ｂ１の
製造条件に安定な適当な先駆体置換基であってもよい
が、Ｂ１をカルバペネムに加える条件に対しては安定で
あってもなくてもよく、所望のＲ^a又は別の先駆体置換
基に変わり得るものである。先駆体置換基に何を用いる
かは、それがＢ１の合成をさまたげず、またあとでより
望ましい置換基に変わり得るならば、重要ではない。好
ましい先駆体置換基は、メチル、ヒドロキシメチル及び
保護したヒドロキシメチルである。

【００２５】フロー・シートＢに示すグリニャール反応
により、安定なＲ^a又は適当なその先駆体置換基を持つ
ナフタレンＢ１をアゼチジン−２−オンＢ２に加える。
このグリニャール反応では、ＴＨＦ、ジエチルエーテル
等の適当な極性非プロトン性溶媒中で２０℃ないし６０
℃で、Ｂ１がマグネシウムと１，２−ジブロモエタンと
反応することによりグリニャール試薬に変わること、そ
して、それにつづいてＴＨＦ、ジエチルエーテル等の適
当な極性非プロトン性溶媒中で、−７０℃ないし２０℃
で、グリニャール試薬のＢ１をＢ２と反応させてアゼチ
ジン−２−オンＢ３を生成すること、が必要である。あ
るいは、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等の適当な極性非プ
ロトン性溶媒中で、−７８℃から−５０℃で、Ｂ１をｔ
−ブチルリチウム又はｎ−ブチルリチウム等と反応させ
た後に、臭化マグネシウムを加えて同じグリニャール試
薬を作ってもよい。実際にはＢ３のＲⁱはピリジ−２−
イルを用いたが、明らかに、芳香族とヘテロ芳香族の置
換基を含めた多様な置換基であってもよい。さらにＲⁱ
は、たとえばフェニル、ピリミジニル又はチアゾリルで
もよい。

【００２６】アゼチジン−２−オンＢ３は、環を閉じて
カルバペネムになる中間体である。修飾がカルバペネム
核と適合しない場合に、Ｒ^a、又はｔ−ブチルジメチル
シリルオキシメチル等の先駆体置換基を修飾するのは、
この中間体上である。たとえば、ｔ−ブチルジメチルシ
リル基を化合物Ｂ３上のナフタレンの１位のヒドロキシ
メチル置換基からとりのぞく簡単な反応は、０℃でメタ
ノール中の硫酸希釈溶液に化合物Ｂ３をひたすことであ
る。フロー・シートＢは、その結果得られる化合物Ｂ３
Ａを示す。もしも、Ｂ３が環をつくりカルバペネムにな
った後に同じ条件下でｔ−ブチルジメチルシリル基をと
りのぞいたら、カルバペネムの大部分が分解して失なわ
れてしまう。したがってこの場合には、先駆体置換基の
修飾及び、他の先駆体又はさらにＲ^aとの置換は、カル
バペネムの閉じる前に行なうのが最善である。もちろ
ん、Ｂ３が環化してカルバペネムを作った後に、ＴＨＦ
中でフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム及び酢酸と
反応させて低い収率でｔ−ブチルジメチルシリル基をと
りのぞくことは可能である。

【００２７】化合物Ｂ３Ａを微量のｐ−ヒドロキノンと
共に約１ないし２時間キシレン中で還流することによっ
て環化させて、化合物Ｂ４を作ることができる。ヒドロ
キシメチル等の先駆体置換基をＲ^aにする最終的な仕上
げが完了するのはこの中間体上てある。その後、保護基
をとりのぞくと、構造式Ｉの最終化合物が得られる。こ
の最終的な仕上げと保護基の除去はさらにくわしく以下
で説明すく。

【化５６】

【化５７】

【化５８】

【００２８】フロー・シートＣは、別の第２段階構成、
すなわちＢ１のような基本のナフタレンを、カルバペネ
ムの２位に結合させる合成を示す。この合成は、カルバ
ペネムトリフラートと適当に置換したアリールスタンナ
ンの、パラジウムを触媒としたクロスカップリング反応
を含むが、この工程は本出願書に引用されその一部をな
す１９９０年２月１６日提出の米国特許出願第４８５，
０９６号に説明されている。この合成を適用するために
は、まずブロモナフタレンＢ１をトルメチルスタンニル
ナフタレンＣ３に修飾する必要がある。これは、ＴＨＦ
中で−７８℃から−５０℃で、Ｂ１をｔ−ブチルリチウ
ムと反応させた後、塩化トリメチルスズを加えることに
より行なう。これによって、１位のヒドロキシメチル置
換基上のｔ−ブチルジメチルシリル保護基をＴＨＦ中の
フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムにひたすことに
よって除去するとＣ３を生成する、中間体が得られる。
あるいは、ブロモナフタレンＢ１を、テトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウムのようなパラジウム
（Ｏ）触媒の存在下に、トルエンのような不活性溶媒中
で２５℃から１１０℃で0.２５ないし２４時間ヘキサメ
チル２すずと反応させて、前記のようにｔ−ブチルジメ
チルシリル保護基を除去して、同じスタンナンＣ３を得
ることができる。もしナフタレンの側鎖がカルバペネム
と結合した後に同じ条件下でｔ−ブチルジメチルシリル
基をとりのぞくと、除去中のカルバペネムの分解のため
に得られる全収率はかなり低い。したがってこの場合、
先駆体置換基の修飾及び、他の先駆体置換基又はさらに
Ｒ^aとの置換は、カルバペネムとの結合以前に行なうの
が最もよい。

【００２９】フロー・シートＣを参照しつつ、２−オキ
ソカルバペネムＣ１を、トリフルオロメタンスルホン酸
無水物、塩化トリフルオロメタンスルホン酸等の適当な
トリフルオロメタンスルホニル供給源と、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルアミン等の有機窒素塩基の存在下
に、テトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒
中で反応させる。その後、トリエチルアミン等の有機窒
素塩基を反応溶液に加えて、その後ただちにトリメチル
シリルトリフルオロメタンスルホン酸塩などのシリル化
剤を加えて、中間体Ｃ２を作る。ＤＭＦ、１−メチル−
２−ピロリジノン等の非プロトン性極性配位溶媒を加え
る。ひきつづきトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパ
ラジウムクロロホルム、酢酸パラジウム、塩化スズ（ア
セトニトリル）パラジウム（II）等のパラジウム化合物
及びスタンナンＣ３を加える。また、トリス（４−メト
キシフェニル）ホスフィン、トリス（２，４，６−トリ
メトキシフェニル）ホスフィン、トリフリルホスフィン
等の適当に置換したアリールホスフィンを加えるのも有
益である。塩化リチウム、塩化亜鉛等のハロゲン化金属
を加えて、反応溶液を０℃ないし５０℃の適当な温度に
あたためて、数分間ないし４８時間適当な時間かくはん
する。カルバペネムＣ４は、この分野で既知の従来の単
離／精製方法で得られる。

【００３０】一般的に言って、フロー・チャートＣに示
したより穏やかな合成条件の方が、フロー・チャートＢ
に説明した合成よりも、ナフタレンを結合した時に、も
っと広範囲の官能基の存在を許容する。しかし、場合に
よっては、スタンナンＣ３のＲ^a置換基が保護された形
又は先駆体の形で導入されるのが有利である。たとえば
ヒドロキシメチルなどの前駆体置換基をＲ^aに最終的に
仕上げるのは、カルバペネム中間体Ｃ４上で行なう。そ
の後、保護基をとりのぞくと、構造式Ｉの最終化合物が
得られる。このような最終的な仕上げと保護基の除去に
ついては、後にさらに詳しく説明する。

【化５９】

【００３１】ピリジル−チオエステルであるアゼチジン
−２−オンＢ２は、カルバペネムの製造においてよく知
られた化合物である。熟練技術者ならば、Ｂ２を作るの
に役立つ様々な合成計画を思いつくだろう。特に本発明
に役立つのは以下のフロー・シートＤの合成計画である
が、ここにＲとは前に定義したものである。中間体Ｂ２
の製造段階は、たとえば米国特許第４，２６０，６２７
号、第４，５４３，２５７号；L. D. CamaらTetrahedro
n,３９、２５３１（１９８３）；R. N. Guthikoda ら、
J. Med. Chem. ３０、８７１（１９８７）に記述の方法
と類似のものである。

【化６０】

【化６１】

【００３２】２−オキソカルバペナム中間体Ｃ１の製造
段階は、この分野でよく知られており、その詳細は、D.
G. Melillo ら、Tetrahedron Letters,２１、２７８３
（１９８０）、T. Salzmann ら、J. Am. Chem. Soc. １
０２、６１６１（１９８０）、及びL. M. Fueutes, I.
Shinkai とT. N. Salzmann, J. Am. Chem. Soc. １０
８、４６７５（１９８６）に豊富に説明されている。ま
た、この合成は、すべてMerck and Company, Inc. の有
する米国特許第４，２６９，７７２号、第４，３５０，
６３１号、第４，３８３，９４６号及び第４，４１４，
１５５号にも説明されている。

【００３３】前出フロー・チャートで示された一般的な
合成の説明は、カルバペネムの６位上の保護された１−
ヒドロキシエチルの置換を示している。最後の保護基の
除去の後に、１−ヒドロキシエチル置換基が得られる
が、これはほとんどの場合において好ましい。しかしな
がら、ある種の二位の側鎖を選択した場合には、分子全
体の好ましい性質の究極的なバランスが、６−（１−フ
ルオロエチル）部分をかわりに選択することで高められ
る、ということが知られている。本発明の範囲にある６
−フルオロアルキル化合物の製造は、カルバペネム抗菌
化合物の製造の分野で周知の技術を用いてそのまま行な
う。たとえば J. G. deVriesら、Heterocycles, ２３
（８）、１９１５（１９８５）；ＢＥ９００７１８Ａ
（Sandoz) 及び日本特許公告第６−０１６３−８８２−
Ａ号（サンラク・オーシャン）を参照。

【００３４】本発明の化合物において、Ｒ^a置換基の１
つはタイプＩでなければならない。一般的に、抗ＭＳＲ
Ａ／ＭＲＣＮＳ作用は、ナフタレン核によって与えられ
る独特な分子全体の立体的形状の結果だと推測される。
タイプＩの置換基は、分子にさらに大きな抗ＭＳＲＡ／
ＭＲＣＮＳ作用を与える。

【００３５】タイプIIの置換基は、化学的に、及びそれ
らが与える生物学的特性の点で、タイプＩの置換基と区
別できる。関連化合物ではタイプIIで置換した化合物の
ほうがより水に溶けやすく、ＣＮＳの副作用の程度をお
さえることが知られている。分子全体の水へのより大き
な溶解度をもたらすであろう置換基が有用であることが
知られているが、これは、当該化合物の輸送を向上させ
ると期待できるからである。本出願書にはかなりの数の
様々なタイプIIの置換基が述べられているが、これらは
すべて、医化学的観点から見た置換基の生物学的特性に
もとづく本発明の一部と考えるべきである。

【００３６】本発明の化合物では、必要なタイプＩの置
換基と任意のタイプIIの置換基を組み合わせることがで
きるので、一方の置換基によっては得ることのできない
最終分子全体の望ましい特質の組み合わせ、すなわちよ
りよい抗ＭＳＲＡ／ＭＲＣＮＳ作用と高められた水への
溶解性を得ることができる。

【００３７】本発明の化合物に用いるすべてのタイプＩ
の置換基は、第４級窒素基を有することができ、前出の
タイプＩの下に記述したように、環状タイプと非環状タ
イプのどちらも含む。すでに指摘したように、ただ１個
の置換基Ｒ^aが、タイプＩに定義した一群から選択され
たものでなければならない。１個又は最大３個の残りの
置換基は、任意に、タイプIIに定義した一群から選択で
きる。たとえば、７位のＲ^aをタイプＩの置換基とし、
１位のＲ^aをタイプIIとし、残りの置換基を水素とする
ことができる。

【００３８】好ましい構造式Ｉの化合物において、Ｒ¹
は水素である。より好ましくは、Ｒ¹が水素でＲ²が
（Ｒ）−CH₃CH(OH) −又は（Ｒ）−CH₃CH(F)−である。
もっとも好ましいものは、Ｒ¹が水素でＲ²が（Ｒ）−
CH₃CH(OH) −である。たいていはＲがＨであることが好
ましいが、ＲがＣＨ₃であるとよりよい化学的安定性、
水への溶解性又は薬動力学的ふるまいを与える場合があ
る。ＣＨ₃である置換基Ｒは、αとβのどちらの立体異
性体であってもよい。さらに、好ましい化合物では、ナ
フタレンの１位か７位の少なくとも１個のＲ^aは水素以
外のものである。

【００３９】好ましいタイプＩ．ａ）置換基は以下のも
のを含む。すなわち：

【化６２】

【化６３】

【化６４】

【化６５】式中、ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ^c、タイプＩ．ａ）の構造に
関しては、Ｒ^cは不確定な位置を占めるように示してあ
る時、環のどの炭素と結合してもよい。

【００４０】好ましいタイプＩ．ｂ）の置換基は以下の
ものを含む。すなわち：

【化６６】

【化６７】

【化６８】

【化６９】式中ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ^cであり、Ｘ′はＯ又はＳであ
る。、タイプＩ．ｂ）の構造に関しては、Ｒ^c及び／又
はＡ′は不確定な位置を占めるように示してある時、こ
れらはそれぞれ環のいずれかの炭素と結合している。

【００４１】好ましいタイプＩ．ｃ）の置換基は以下の
ものを含む。すなわち：-A_P- ⁺N(CH₃)₃、 -A_P- ⁺
N(CH₂CH₃)₃、 -A_P- ⁺N(CH₃)₂CH₂R ^q、−Ａ_Ｐ−
^＋Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ ^ｑ

【化７０】式中、ＷはＯ、Ｓ、ＮＲ^ｅ、N(O)R ^e、SO、SO₂ 又
は N⁺（R^e）₂であり、W′はＮ⁺Ｒ^e又はＮＯであ
る。タイプＩ．ｃ）の構造に関して、Ｒ^aが不確定の位
置を占めるように示してある時、環のどの炭素原子と結
合してもよい。

【００４２】好ましいタイプＩ．ｄ）の置換基は以下の
ものを含む。すなわち：

【化７１】タイプＩ．ｄ）の構造について、Ｒ^a及び／又はＡ′_p
が不確定な位置を占めるように示してある時、環のどの
炭素原子と結合してもよい。

【００４３】ここにＲ^c置換基は、ナフチル環のタイプ
Ｉ．ａ）又はＩ．ｂ）の置換基のさらなる置換基を表わ
している。前に見たように、これらのタイプＩ．ａ）又
はＩ．ｂ）の置換基はヘテロ原子を有する単環又は二環
の芳香族基である。この一群の第１の置換基が決まれ
ば、さらなる適当な置換基は、カルバペネムの分野の技
術で簡単に見つけられる。たとえば、タイプＩ．ａ）又
はｂ）に対する適当な置換基については、Merck and C
o. の有する米国特許第４，７２９，９９３号又はBrist
ol-Myers Co. の有する米国特許第４，７４６，７３６
号に教示されている。これらの特許は本出願書に引用さ
れとりこまれている。

【００４４】大まかには、Ｒ^cは同じでも異なってもよ
く、前記で定義した基とは独立に選択できる。そのよう
な置換基が１個だけあるのが好ましいが、たとえば複数
の置換基を用いてある特定の置換基の効果を高めること
が望ましい場合には、Ｒ^aに２個までのそのような置換
基を用いることがある。具体的なＲ^cの選択は、状況に
よって変わる。たとえば、特定のＲ^cは窒素カチオンに
特に安定性を与えるであろう。別の場合には、たとえば
一方で水への溶解度又は分子全体の作用の持続等の他の
性質を向上させることがわかっている置換基を用いるこ
とが望ましいこともあるし、特定の微生物に対する分子
全体の抗菌作用を高めることがわかっている置換基もま
た用いるのが望ましいこともあるだろう。

【００４５】ここでのＲ^cの範囲には、タイプＩ．ａ）
又はｂ）の置換基と結合する２つの特定のタイプのさら
なる置換基が含まれる。第１のタイプのＲ^cは環の炭素
に結合するものであり、第２のタイプのＲ^cは中性の環
窒素に結合するものである。この分野に精通する者なら
ば、広い範囲の有機置換基をＲ^cとして適切に用いるこ
とができるのが容易にわかるだろう。又、この分野に精
通する者は、−ＮＲ^y Ｒ^zを含めたいくつかの置換基
が、Ｒ^cの一方の目的、すなわち炭素の置換に有用であ
っても、他方の目的、すなわち窒素の置換には同じよう
な有用でないのがわかるだろう。

【００４６】環の炭素原子と結合する好ましいＲ^cは、
-NH₂、-SCH₃、-SOCH₃、-CH₂OH、-(CH₂)₂OH 、-OCH₃ 、
-COOM^b、-CH₂COOM^b、-CH₂CH₂COOM ^b、-CH₂SOCH₃ 、
-CH ₂SCH₃、-SO₃M^b、-CH₂SO₃M^b、-CH₂CH₂SO₃M ^b、-B
r 、-Cl 、-F、-I、-CH₃、CH₂CH₃ 、CH₂CONH₂及びCH₂C
ON(C₁-C₄アルキル) である。ただしここにＭ^bは前記に
定義したものである。中性の環の窒素と結合する好まし
いＲ^Cは -CH₂OH 、-(CH₂)₂OH 、-CH₂COOM^b、-CH₂CH₂CO
OM ^b、-CH₂SOCH₃ 、-CH₂SCH₃ 、-CH₂SO₃M ^b、-CH₂CH₂
SO₃M ^b、-CH₃、CH₂CH₃、CH₂CONH₂及び CH₂CON(C₁-C₄
アルキル) である。ただしここにＭ^bは前記に定義した
ものである。

【００４７】タイプＩ．ａ）又はｂ）の置換基それぞれ
が、水素以外のＲ^c置換基を２個しか持たないことが好
ましい。したがって、前者のタイプＩ．ａ）の置換基に
関する構造式は、２個までＲ^C置換基を持ち、もちろん
残りは水素である。さらに、タイプＩ．ｂ）の置換基の
構造式もまた、２個までのＲ^cを許容する。これらの構
造式に対応して、すでに掲げたより具体的な構造は各単
環又は二環基に対して２個しかＲ^cを持たないと考える
べきである。タイプＩ．ｃ）又はｄ）の置換基に関して
も同様に、各単環又は二環基は１個のＲ^a置換基しか持
たないのが好ましい。

【００４８】Ｒ^dの範囲には、タイプＩ．ｂ）又はｄ）
の置換基に結合する一種類のタイプのさらなる置換基が
含まれる。Ｒ^d置換基はカチオン性窒素原子に結合する
が、芳香族であってもなくてもよい。カチオン性の窒素
原子と結合する好ましいＲ^dは水素、-CH₃、-CH₂CH₃ 、
-CH₂CH₂CH₃、-CH₂COOM^b、-CH₂SO₃M^b、-NH₂及びO^(-)
であるが、ここにＭ^bは前記で定義したものである。

【００４９】タイプＩｂ、Ｉｃ及びＩｄの置換基を示す
構造式は、これら置換の正に帯電した状態を示す。これ
らの置換基のうちのあるものについては、窒素に結合す
るプロトン付与性水素原子を持つためにカチオン性にな
っているが、一定の条件下、たとえば、そのような水素
原子が存在しない時には（すなわち、タイプＩｂではＲ
^dがない場合、タイプＩｃではＲ^wがない場合、そして
タイプＩｄでは０ないし１個のＲ^dがある場合、といよ
うにヘテロ環のタイプに依存する）、中性の置換基とし
ても存在する、あるいは生成できると考えられる。この
ようなタイプＩｂ、Ｉｃ又はＩｄの置換基が与えられた
物理的状態で主にカチオン性となるか又は中性となるか
は、酸塩基化学の原理により決定するが、これはこの分
野に精通する者にはよく知られている。たとえばカチオ
ンの形態に対する中性の形態の特定の比率は、アミンの
塩基性度と溶液の酸性度に左右される。そのような置換
基がプロトン化された第４級の状態の時、化合物は、電
気的に分子内部で中性である双性イオンか、あるいは分
子外部で電気的に中和されたアンモニウム塩として存在
する。説明のため、もしタイプＩｂの置換基上にＲ^dが
存在しなければ、その置換基は中性と考えられる（窒素
に正の荷電がない）。このような置換基を有する化合物
は、通常は塩のかたちで生成するが、ここにＭはアルカ
リ金属であり、その中性の形態で溶液として存在するこ
ともできる。しかし、条件によっては、中性のタイプＩ
ｂの置換基を有する化合物は、第４級化したプロトン化
された置換基を有する、対応する化合物と平衡状態にあ
り、又、その化合物を示す構造式で表わすことができる
が、この式中にはＲ^dが存在し、それは水素原子であ
る。さらに、同じ化合物は、完全にプロトン化されて第
４級化した形態、たとえば、当量の強い鉱酸の存在下の
水溶液の形態でタイプＩｂの置換基を有して存在でき
る。本出願書では、今述べた種類のタイプＩｂ、Ｉｃ及
びＩｄの置換基のプロトン化された（カチオン性の）形
態と、プロトン化されない（中性の）形態のいずれも、
本発明の範囲内にあると考える。

【００５０】適当なＡスペーサー部分には、-CH₂- 、-C
H₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂- 、-CH₂CH₂CH ₂CH₂-、-OCH₂CH₂-
、-SOCH₂- 、-SO₂CH₂-、-SCH₂CH₂- 、-SOCH₂CH₂-、-SO
₂CH₂CH₂- 、-NHCH₂CH₂-、-N(CH₃)CH₂CH₂-、-CH₂N(CH₃)C
H₂CH₂- 、-CONHCH₂CH₂-、-SO₂NHCH₂CH₂- 、-COCH₂- 、-
CH=CHCH₂-及び -CH₂OCH₂CH₂- が含まれる。好ましく
は、ＱがＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ₁-₄アルキル）であれ
ば、その時ｎ＝２〜６である。

【００５１】適当なＡ′は上にＡとして掲げたものであ
り、さらに、Ａ´は -O-、-S- 、-NH-、-SO₂- 、-SO₂NH
- 、-CONH-、-CH=CH- 、-CH₂S-、-CH₂NH- 、-CONHCH₂-
又は-SO₂NHCH₂-であってよい。

【００５２】Ａ及びＡ′スペーサーを定義する化学式
は、通常の左から右へと読み、他のどの方向にも読むべ
きでないことにする。したがって、 (CH₂)_m-Q-(CH₂)_n
は、 (CH₂)_n-Q-(CH₂)_mと同じものではないし、同じも
のとして読んではならない。

【００５３】ナフタレンをカルバペネムに結合された
後、一般的には、タイプＩのカチオン性置換基をナフタ
レンに付加する。簡単には望ましいカチオン性置換基へ
と仕上げのできる先駆体置換基を有するナフタレンの側
鎖を合成する。先駆体置換基の種類は、望ましい個々の
Ｒ^aによって異なる。たとえば、このような先駆体置換
基の１つは、ヒドロキシメチルのような−Ａ−ＯＨであ
る。

【００５４】ヒドロキシメチル先駆体置換基は、水酸基
をヨウ化物などの（−Ａ−Ｉを与える）活性脱離基にか
えた後に、望みの窒素を有する芳香族化合物と反応させ
ることによって、タイプＩ．ａ）のカチオン性置換基へ
と仕上げることができる。さらに具体的には、−Ａ−部
分上に脱離基を作って、ひきつづきこの脱離基を今述べ
たタイプのカチオン性置換基で置換するのに、２つの別
の工程が利用できる。

【００５５】最初の工程では、−Ａ−ＯＨの水酸基を、
トリエチルアミンの存在下に塩化メタンスルホニルで処
理して、スルホン化メタンに変える。たとえばジクロロ
メタンなどの適当な溶媒を用いて、反応は低い温度で行
なう。次にそれ自体が脱離基であるこのスルホン化メタ
ン中間体を、たとえばアセトン等の適当な溶媒中で、低
い温度又は室温で、ヨウ化ナトリウムと処理して、反応
性ヨウ化物誘導体に変える。別の方法としては、水酸基
を、この分野で周知の方法で直接にヨウ化物基に変えて
もよい。たとえば、水酸基を、ジメチルホルムアミド等
の適当な溶媒中で、低い温度又は室温で、ヨウ化メチル
トリフェノキシホスホニウムで処理すると、ただちに望
みのヨウ化物が得られる。いったんヨウ化物が形成され
ると、このヨウ化物を、例えばピリジン等のヘテロ芳香
族化合物である所望の窒素を有する化合物と処理するだ
けで、カチオン性置換基の導入が行なえる。又、この置
換反応は、反応混合物に過剰のトリフルオロメタンスル
ホン化銀を加えることで促進できるが、この場合には、
しばしば低い温度が望ましい。

【００５６】第２の工程では、−Ａ−ＯＨの水酸基は、
反応性トリフルオロメタンスルホン化物（トリフラー
ト）基に変えられる。しかし、このような活性化基は、
従来の技術では単離できず、形成してそのままの状態で
用いる。したがって、水酸基を、２，６−ルチジン、
２，４，６−コリジン又は２，６−ジ−ｔ−ブチル−４
−メチルピリジン等の束縛された非求核性塩基の存在下
に、ジクロロメタン等の適当な溶媒中で低い温度で、ト
リフルオロメタンスルホン酸（トリフィック）無水物で
処理して、トリフラート活性化基を作る。その後、その
まま前記トリフラートを、望ましい窒素を有する化合物
と低い温度で反応させることによって、カチオン性の基
の導入が行なわれる。ある場合には、反応する窒素を有
する化合物を、トリフラート活性基の形成のための塩基
として用いることが可能であり望ましい。この場合、水
酸基を、少なくとも倍当量の反応する窒素化合物の存在
下に、前記の条件の下に無水トリフラート酸で処理する
と、カチオン性置換基が得られる。

【００５７】以下は適当な脱離基の代表例である。すな
わちアルキルスルホニルオキシ、置換したアルキルスル
ホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、置換したア
リールスルホニルオキシ、フルオロスルホニルオキシ及
びハロゲンである。通常のスルホン酸塩脱離基は、メタ
ンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオ
キシ、フルオロスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ、２，４，６−トリ−イソプロピルベンゼン
スルホニルオキシ、ｐ−ブロモ−ベンゼンスルホニルオ
キシ及びｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシである。
好ましいハロゲン脱離基は、臭素とヨウ素である。これ
らのアルキル及びスルホン酸アリールの脱離基は、塩化
スルホニル又は無水スルホン酸に用いた前記の経路と類
似の経路を用いて製造できる。

【００５８】カチオン性置換基が置換基Ｒ^cを有する場
合に、この置換基を得る最も簡単な方法は、前記の製造
方法において、すでに所望の置換基を持っている窒素を
有する化合物を反応物として用いることである。このよ
うな置換された化合物は、容易に入手できる出発物質で
あり、もしくは既知の文献に記載の方法を用いた単純な
方法で製造できる。

【００５９】タイプＩ．ｂ）のカチオン性置換基は、ナ
フタレン環上で、中性先駆体置換基の芳香族環の窒素を
第４級化することにより製造する。中性先駆体置換の例
は、-CONHCH₂-(２−ピリジル）、-CONHCH₂-(４−ピリジ
ル）又は -SO₂CH₂-(４−ピリジル）である。第４級化
は、不活性有機溶媒中で（例えば CH₂Cl₂)、約０゜ない
し室温で、窒素化合物をアルキル化剤Ｒ^d−Ｙと反応さ
せて行なうが、ここにＲ^dは前記のものであり、Ｙはヨ
ウ化物、臭化物、メシラート（メタンスルホン酸塩）、
トシラート（ｐ−トルエンスルホン酸塩又はトリフラー
トのような脱離基である。別の方法としては、適当な溶
媒中で（例えばジクロロメタン又は CH₃CN) 、ほぼ室温
で、３−クロロ過安息香酸等の（Ｎ−オキシドを与え
る）酸化剤、又はｏ−（２，４，６−トリイソプロピル
ベンゼンスルホニル）ヒドロキシアミン等の（Ｎ−アミ
ノ誘導体を与える）アミジン化剤と反応させて、芳香族
環窒素を第４級化できる。さらに、中性先駆体置換基
は、塩基性芳香族環窒素のプロトン化によってカチオン
性になる。これは、中性先駆体を適当な無機又は有機
酸、たとえば塩酸、リン酸、臭化水素、酢酸又は安息香
酸で処理して行なえる。さらに、プロトン化は、カルバ
ペネム上のＣ−３位カルボキシルを含めた、分子中の他
の場所のカルボン酸官能基によって行なえる。中性先駆
体置換基は、カルバペネムへナフタレンを組合させる時
に、すでにナフタレン環に結合していてもよいし、カル
バペネムへナフタレンを結合した後に、より簡単な先駆
体から仕上げてもよい。仕上げのための先駆体置換基の
例は、ヒドロキシメチル等の−Ａ′−ＯＨである。提案
した合成のひとつでは、ヒドロキシを、前記のヨード等
の反応性脱離基に変えることができる。その後ヨーソ
は、CH₂SH 又はCH₂NH₂等の求核性の側鎖置換基を持った
窒素を有する芳香族化合物と、求核置換反応させる。こ
の置換反応によって、反応性求核試薬は側鎖置換基であ
って、芳香族環の窒素ではない。この反応の適当な基質
には、２−（メルカプトメチル）ピリジン、２−アミノ
ピリジン、２−（アミノメチル）ピリジン又は４−（メ
ルカプトメチル）ピリジンが含まれる。反応は、たとえ
ば塩化メチレン等の不活性有機溶媒中で、約０℃から室
温において、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチ
ルアミン等の非求核塩基の存在下に行なう。その後、前
記の第４級化合又はプロトン化を行なうと、タイプＩ．
ｂ）のカチオン性置換基が得られる。先駆体−Ａ′−Ｏ
Ｈ（たとえばヒドロキシメチル）を開始物質とする、提
案された第２のタイプＩ．ｂ）のカチオン性置換基の合
成は、アルコール官能基を酸化してアルデヒドに変えた
後に、適当な窒素を有する芳香族置換基試薬を用いてウ
ィッティヒのオレフィン化を行ない、最後に第４級化す
ることから成る。酸化は、塩化オキザリル−ジメチルス
ルホキシド、つづいてトリエチルアミンを用いたスウェ
ーン（Swern)酸化により簡単に行なえる。反応は、溶媒
の塩化メチレン中で−７０℃から０℃で行なう。ウィッ
ティヒ反応は、アセトニトリル又はジメチルスルホキシ
ド等の極性溶媒中で、およそ室温で、アルデヒドと望ま
しいウィッティヒ試薬を反応させて行なう。適当なウィ
ッティヒ試薬には、ピリジルメチレントリフェニルホス
ホラン、キノリルメチレントリフェニルホスホラン及び
チアゾリルメチレントリフェニルホスホランが含まれ
る。その後前記の第４級化又はプロトン化により、タイ
プＩ．ｂ）のカチオン性置換基の合成が完了する。この
分野に精通する有機化学者には明らかなように、所望の
タイプＩ．ｂ）のそれぞれＲ^aによって、多くの他の合
成計画を用いる。

【００６０】タイプＩ．ｃ）のカチオン性置換基は、置
換反応に用いる窒素を有する化合物が脂肪族アミン（す
なわちＮＲ^yＲ^zＲ^w）であることをのぞけば、Ｉ．
ａ）置換基について述べたのと同様のやり方で製造でき
る。しかし、アミノ基が直接にナフタレン核に結合して
いる場合には（すなわち−Ａ_pＮ⁺Ｒ^yＲ^zＲ^w、ここ
でｐ＝０）、アミンは、カルバペネム系にとり込まれる
のに先立ってナフタレンと結合させのが最も都合がよ
い。このアミンが第１級又は第２級であれば、ナフタレ
ンをカルバペネムに結合させるステップのあいだ、適当
なアミン保護基で保護する必要がある。第３級アミンは
保護を必要とせず、タイプＩ．ｂ）のカチオン性置換基
について述べたように第４級化するかプロトン化するこ
とができる。

【００６１】タイプＩ．ｄ）のカチオン性置換基は、ナ
フタレン環上の適当な中性先駆体置換基の芳香族でない
環の窒素を第４級化するか、又はプロトン化することに
より製造する。第４級化又はプロトン化は、タイプＩ．
ｂ）の置換基について前に述べたのと同様に行なう。タ
イプＩ．ｄ）の置換基に関しては、中性先駆体は、ナフ
タレンをカルバペネムに結合する時点で、すでにナフタ
レン環に結合していてもよく、あるいはナフタレンのカ
ルバペネムへの結合後に、ナフタレン環上のより簡単な
先駆体置換基から中性先駆体に仕上げてもよい。中性先
駆体置換基の例は、−CONH（３−キヌクリジニル）、−
CONH〔４−（Ｎ−メチルピペリジニル）〕、−SO₂CH₂CH
₂〔２−（Ｎ−メチルピロリジニル）〕、−SO₂〔１−
（４−メチルピペリジニル）〕及び−CH₂〔１−（４−
メチルピペリジニル）〕である。ヒドロキシメチル等の
より簡単な置換基からこの中性先駆体置換基を仕上げる
には、タイプＩ．ｂ）の置換基についてすでに述べたの
と同様なやり方で、後で第４級化又はプロトン化される
タイプＩ．ｄ）の芳香族でない環の窒素部分を導入する
ための適当な試薬を用いて行なえる。

【００６２】タイプIIの好ましいＲ^aには、ヒドロキシ
メチル等のヒドロキシで１価置換したＣ₁-₄アルキル、
ホルミル、−COOK等のカルボキシ、−CONH₂等のカルバ
モイル、−CH＝NOH 等のヒドロキシイミノメチル又はシ
アノがある。

【００６３】この好ましい置換に関して、ヒドロキシメ
チルは、適当に置換した出発物質（すなわちフロー・シ
ートＡのＡ１）を用いることで、ナフタレン環の１，
５，６，７又は８位のどの位置にも得ることができる。
したがって、フロー・シートＡ及びＢが示すようにすす
めていって、Ａ１の異性体から出発すると、対応したＢ
３Ａの異性体及び対応するＢ４の異性体が生成する。

【００６４】ナフタレン上の好ましいホルミルへの置換
は、スウェン酸化によるＢ４又は今述べたばかりのＢ４
異性体のヒドロキシメチルの置換で行なえる。たとえ
ば、Ｂ４異性体を、塩化メチレン中で、−７０℃から室
温で、塩化オキザリル−ジメチルスルホキシド、さらに
トリエチルアミンを活性化剤に用いて酸化する。別の方
法としては、塩化メチレン中でＮ−メチルモルホリン−
Ｎ−オキシド及び触媒に用いる量の過ルテニウム酸テト
ラ−ｎ−プロピルアンモニウムを用いて、この酸化を簡
単に行なうことができる。明らかに、得られたホルミル
置換基の位置は、Ｂ４異性体のヒドロキシメチル置換基
の位置によって決まる。

【００６５】ナフタレン上の好ましい−CH＝NOH への置
換は、今述べたホルミルの置換により簡単に行なえる。
これはただ、ホルミルへ置換した化合物を、室温で適当
な溶媒中のヒドロキシアミンにひたして行なう。

【００６６】ナフタレン上のシアノへの置換は、今述べ
た−CH＝NOHの置換により行なえる。−CH＝NOH に置換
した化合物を、−７０℃の溶媒中で、無水トリフラート
酸及びトリエチルアミンで脱水する。

【００６７】ナフタレン上の好ましい−ＣＯＯＫへの置
換は、今述べたヒドロキシメチルへ置換したＢ３Ａ又は
Ｂ３Ａ異性体から得られる。たとえば、Ｂ３Ａ異性体を
ジョーンズ試薬で酸化して、ヒドロキシメチル置換基を
カルボン酸基に変える。ジョーンズ試薬を用いる酸化
は、カルバペネムには適切でないかもしれず、そのた
め、最適には環を閉じる前に行なう。環を閉じる前に、
カルバペネムの環化を可能にするために、カルボキシを
そのアリルエステルとして保護する。保護は、臭化アリ
ルとトリエチルアミンを用いたアルキル化によって行な
う。

【００６８】環化後の脱保護は、McCombieとJeffrey(J.
Org. Chem.,４７、２５０５（１９８３））が記述する
ように、２−エチルヘキサン酸カリウムを含む溶液中で
のパラジウム触媒の脱アリル化によって行なう。このよ
うな溶液中の脱保護によって、所望のカリウム塩が得ら
れる。

【００６９】ナフタレン上の好ましいカルバモイルへの
置換は、前記のようなジョーンズ試薬を用いて、ヒドロ
キシメチルを対応するカルボン酸へと酸化することによ
り、Ｂ３Ａ又はＢ３Ａ異性体より得られる。このカルボ
キシをさらに順番に塩酸１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール及びアンモニアと、室温で有機溶媒中
で接触させることにより、−CONH₂に変える。別の方法
としては、カルボキシを、テトラヒドロフラン等の非プ
ロトン性極性溶媒中で１，１′−カルボニルジイミダゾ
ールと反応させた後に、アンモニア水で処理して、同じ
く−CONH₂を得てもよい。アンモニアのかわりに対応す
る置換したアミンによって、置換したアミドを得られる
のはもちろんである。カルボキシの置換とはちがって、
このカルバモイル基は、カルバペネムの環化条件に対し
て保護を必要としない。

【００７０】又、今述べたタイプIIの好ましいＲ^aで置
換した化合物を、フロー・シートＣに示した合成を用い
て得ることができる。この場合、今述べた合成変換は、
ナフチル側鎖がカルバペネムに結合する以前に中間体Ｃ
３上で行なうか、あるいはその結合の後にＣ４上で行な
う。

【００７１】さらに前記のものに加えて、タイプIIの適
当なＲ^aには以下のものが含まれる。すなわち： −OCH₃ −OCH₂CO₂Na −OCH₂CH₂OH −CF₃ −F −Cl −Br −Ｉ −OH −OCOCH₃ −OCONH₂ −SCH₃ −SOCH₃ −SO₂CH₃ −SCH₂CH₂OH −SOCH₂CH₂OH −SO₂NH₂ −SO₂N(CH₃)₂ −NHCHO −NHCOCH₃ −NHCO₂CH₃ −NHSO₂CH₃ −CN −CHO −COCH₃ −COCH₂OH −CH＝NOH −CH＝NOCH₃ −CH＝NOCH₂CO₂H −CH＝NOCMer₂CO₂H −CH＝NOCMer₂CO₂Me −CO₂CH₂CH₂OH −CONH₂ −CONHCH₃ −CON(CH₃)₂ −CONHCH₂CN −CONHCH₂CONH₂ −CONHCH₂CO₂H -CONHOH −CONHOCH₃ −テトラゾリル −CO₂Na −SCF₃ −PO₃NaH −CONHSO₂Ph −CONHSO₂NH₂ −SO₃Na −SO₂NHCN −SO₂NHCONH₂ −CH＝CHCN −CH＝CHCONH₂ −CH＝CHCO₂Na −C ≡C-CONH₂ −C ≡C-CN −CH₂OH −CH₂N₃ −CH₂CO₂Na −SO₂CH₂CH₂OH 及び −CH₂I 。前記の製造方法において、カルバペネムの３位のカルボ
キシル基と８位の水酸基は、最終生成物が製造されるま
で、保護基でブロックされたままである。適当な水酸基
の保護基Ｐ′は以下のものである。すなわち、トリアル
キルシリル、アリール（アルキル）アルコキシシリル、
アルキルオキシジアリールシリル及びジアリールアルキ
ルシリル等のシリル基、そして、アルキルオキシカルボ
ニル、置換したアルキルオキシカルボニル、ベンジルオ
キシカルボニル、置換したベンジルオキシカルボニル、
アリルオキシカルボニル及び置換したアリルオキシカル
ボニル等の炭酸塩基である。合成計画で示したものに加
えて、又はそれらを含めた好ましい保護基は、ｔ−ブチ
ルメトキシフェニルシリル、ｔ−ブトシキジフェニルシ
リル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ベンジルオ
キシカルボニル、ｔ−ブチル−オキシカルボニル、２，
２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル及びアリル
オキシカルボニルである。合成計画で示したものに加え
て、又はそれらを含めた適当なカルボキシル保護基Ｍ
は、後述する。

【００７２】脱ブロックは従来のやり方で行なえる。フ
ロー・シートＢに従がって製造した化合物に関しては、
脱保護は、２−エチルヘキサン酸カリウム及び２−エチ
ルヘキサン酸、あるいはまた、ピロリジン等の他の適当
な求核試薬を含んだ溶液中で、パラジウムを触媒とした
反応で行なう。別の方法としては、フロー・シートＣに
よって製造した化合物に関しては、脱保護は、次の手順
で行なう。すなわち、化合物Ｃ４を、まずテトラヒドロ
フラン等の有機溶媒中で、０℃でないし室温で、数分か
ら数時間、酢酸又は希釈ＨＣl 等の水性酸性条件にさら
す。この結果得られた脱シリル化したカルバペネムを、
従来の技術で単離することもできるが、より簡単には、
そのまま最終的な脱保護工程に入る。すなわち、NaHCO₃
又はKHCO₃等の無機塩基と１０％のＰｄ／Ｃを加えた後
に、水素添加すると、ｐ−ニトロベンジル保護基が除去
されて、構造式Ｉの最終的化合物が生成する。

【００７３】分子全体は電気的に中性でなければならな
い。第４級の窒素が本発明の化合物中に存在するので、
中和する陰イオンも又、この場合、存在する必要があ
る。これは通常、ＣＯＯＭをＣＯＯ^-としてやることに
より行なわれる。しかし、Ｍが、たとえば薬剤用エステ
ルの時、対立イオン（陰イオン）Ｚ^-を提供する必要が
あり、もしくはアニオン性置換基を利用してもよい。
又、２個以上の第４級窒素があるときは、やはり対立イ
オンを提供する必要があり、もしくはさらなるアニオン
性置換基を利用する。さらに、第４級窒素がすでにＣＯ
ＯＭ（すなわちＣＯＯ^-）で中和されている場合に、ア
ニオン性の置換基を利用するのは、本発明の範囲内のこ
とである。その場合、アニオン性置換基に対する対立イ
オン（陰イオン）を提供することが必要だとわかるだろ
う。しかし、このような選択をするのは、多くの適当な
陰イオン及び陽イオンの対立イオンを用いることのでき
る医化学者の技術の範囲である。

【００７４】前記の定義に関して、「アルキル」は、直
鎖又は分岐状脂肪族炭化水素ラジカルである。

【００７５】本出願書に用いた「第４級窒素」は、以下
を含む四価のカチオン性窒素原子である。すなわち、テ
トラ−アルキルアンモニウム基（たとえば、テトラメチ
ルアンモニウム、Ｎ−メチルピリジニウム）中のカチオ
ン性窒素原子、プロトン化したアンモニウム類（たとえ
ばトリメチルヒドロアンモニウム、Ｎ−ヒドロピリジニ
ウム）中のカチオン性窒素原子、Ｎ−酸化アミン（たと
えば、Ｎ−酸化−Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−酸化ピリ
ジン）中のカチオン性窒素原子、及びＮ−アミノアンモ
ニウム基（たとえばＮ−アミノピリジニウム）中のカチ
オン性窒素原子である。

【００７６】「ヘテロ原子」は独立した基準で選択した
Ｎ、Ｓ、又はＯを意味する。

【００７７】本出願書で定義した「ヘテロアリール」
は、Ｒ^x基に関して、特定の限定された意味を持ち、単
環だけを意味する。タイプＩ．ａ）及びｂ）の置換基に
は、明らかに単環だけでなく二環のヘテロアリール基も
また含まれるが、「ヘテロアリール」の語は前記のそれ
らの置換基と関連して用いていない。単環ヘテロアリー
ルは、少なくとも１個の窒素原子を持つ必要があり、任
意に最大１個のさらなる酸素又は硫黄のヘテロ原子が存
在してもよい。このタイプのヘテロアリールは、ピロー
ル及びピリジン（Ｎ１個）、オキサゾール、チアゾール
又はオキサジン（Ｎ個と、ＯかＳ１個）である。第１の
窒素及び、酸素又は硫黄に加えてさらに窒素原子が存在
して、たとえばチアジアゾール（Ｎ２個とＳ１個）を成
してもよいが、好ましいヘテロアリールは、ヘテロ原子
が２個以上のとき１個だけ窒素ヘテロ原子が存在するも
のである。これらの代表的なものは、ピラゾール、イミ
ダゾール、ピリミジン及びピラジン（Ｎ２個）、及びト
リアジン（Ｎ３個）である。

【００７８】Ｒ^xのヘテロアリール基は、つねに前記に
定義したＲ^aによって任意に１価置換される。置換は炭
素原子のひとつに、又はヘテロ原子の１つにも行なうこ
とができるが、後者の場合、ある種の置換基を選択する
のが適当でないことがある。

【００７９】表１に掲げたのは、本発明の具体的な化合
物である。

【化７２】

【化７３】

【化７４】

【化７５】

【化７６】

【化７７】

【化７８】

【化７９】

【化８０】

【化８１】

【化８２】

【化８３】

【００８０】本発明のカルバペネム化合物は、それ自体
で、そして薬剤用の塩やエステルの形態で、動物及びヒ
トの患者における微生物感染の治療に有用である。「薬
剤用のエステル又は塩」とは、医化学者には明らかであ
ろうが、無毒性で、前記化合物の薬物動態学的特性すな
わち、服用しやすく、吸収性、分布、代謝及び排泄に好
ましい効果のある、本発明の化合物の塩及びエステルの
形態を意味する。性格上より実際的で、また同様に選択
するのに重要な他の要素は、原料物質の費用、結晶化の
容易で、収率、安定性、吸湿性及び作った原薬剤の流動
性である。簡単には、薬剤混合物は、薬剤用担体と組み
合わせた活性成物から製造する。したがって、又、本発
明は、本発明の新規なカルバペネム化合物を活性成分と
して用いる薬剤用混合物及び微生物感染の治療方法にも
関れる。

【００８１】前記の薬剤用の塩は−ＣＯＯＭの形態をと
ってもよい。このＭは、ナトリウム又はカリウム等のア
ルカリ金属カチオンでよい。Ｍに用いる他の薬剤用カチ
オンは、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウ
ム、あるいはテトラメチルアンモニウム、テトラブチル
アンモニウム、コリン、トリエチルヒドロアンモニウ
ム、メグルミン、トリエタノールヒドロアンモニウム等
のアルキルアンモニウムカチオンでもよい。

【００８２】前記薬剤用塩にはまた、無毒性の酸付加塩
が含まれる。したがって、構造式Ｉの化合物は、無機又
は有機酸から誘導した塩の形態で用いることができる。
このような塩のうちには以下のものが含まれる。すなわ
ち：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギ
ン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素
塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウ
スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグル
コン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマ
ル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ
硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホ
ン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、
２−ナフタレン−スルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ
酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、ペルオキソ硫酸塩、３
−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸
塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシア
ン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩である。

【００８３】本発明の新規なカルバペネム化合物の薬剤
用エステルは医化学者には容易に明らかであるが、たと
えば、本出願書に引用されとり込まれている米国特許第
４，３０９，４３８号、第９段落、６１行目から第１２
段落５１行目にくわしく述べられているようなものを含
む。このような薬剤用エステルに含まれるのは、ピバロ
イルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、イ
ンダニル及びメトキシメチル等の生体条件下に加水分解
するもの、そして本出願書に引用されとり込まれている
米国特許第４，４７９，９４７号にくわしく述べられて
いるものである。

【００８４】本発明の新規なカルバペネム化合物は、Ｃ
ＯＯＭの形をとり得るが、ここにＭは、容易にとり除く
ことのできるカルボキシル保護基である。このような従
来の保護基は、前記合成過程中にカルボキシル基を保護
してブロックするのに用いる既知のエステル基から成
る。これらの従来の保護基は容易にとりのぞける。つま
り、それらは、必要な場合には、分子の他の部分の切断
やその他の破壊を生じない工程によってとりのぞくこと
ができる。そのような工程に含まれるのは、化学的及び
酵素的加水分解、穏やかな条件下での化学的還元剤又は
酸化剤処理、遷移金属触媒及び求核剤との処理、そして
触媒的水素添加である。大まかにいって、そのようなエ
ステル保護基には、アルキル、置換したアルキル、ベン
ジル、置換したベンジル、アリール、置換したアリー
ル、アリル、置換したアリル及びトリオルガノシリルが
含まれる。それらのエステル保護基の具体例には、ベン
ズヒドリル、ｐ−ニトロベンジル、２−ナフチルメチ
ル、アリル、２−クロロアリル、ベンジル、２，２，２
−トリクロロエチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジ
メチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、２−（ト
リメチルシリル）エチル、フェナシル、ｐ−メトキシベ
ンジル、アセトニル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキ
シフェニル、４−ピリジルメチル及びｔ−ブチルが含ま
れる。

【００８５】本発明の化合物は多種のグラム陽性菌と、
それよりはせまい範囲のグラム陰性菌に対して作用する
有用な抗菌剤であり、したがって、ヒト及び家畜の薬剤
として有用性がある。本発明の抗菌剤は、医薬としての
有用性に限定されず、あらゆる産業に用いることができ
る。たとえば、飼料の添加物として、食料の保存に、殺
菌剤として、そして微生物の成長抑制が必要な他の産業
システムにおいて用いることができる。たとえば、これ
らを水性混合物中に０．１ないし１００ppm の濃度で用
いて、医科及び歯科器具に有害な微生物が成長するのを
滅菌したり抑制することができ、そして殺菌剤として工
業的に適用して、たとえば、水性ペンキや製紙工場の白
水に用いて、有害な微生物の成長を抑制することができ
る。

【００８６】本発明の化合物は、あらゆる種類の薬剤処
法で用いることができる。それらは、カプセル剤、末粉
の形態、溶液中、又は懸濁液中で用いることができる。
それらは種々の方法で投与できる。とりわけ重要な方法
には、（静脈内又は筋肉内）注射による局所又は非経口
投与が含まれる。

【００８７】好ましい投薬経路である注射用の化合物
は、アンプル中の単位服用量の形態で、又はバイアルび
ん中に製造する。化合物は、懸濁剤、溶液、あるいは油
性又は水性賦形剤中のエマルジョン剤等の形態をとるこ
とができ、また処方用剤を含んでよい。別の方法として
は、活性成分を、投薬時に滅菌水等の適当な賦形剤で再
構成するための粉末の形態にしてもよい。局所への適用
は、軟膏、クリーム剤、外用水剤、塗布剤又は粉剤など
の疎水性又は親水性の基剤中に処法してよい。

【００８８】投与する服用量は、大部分は治療を受ける
対象の状態や大きさ、また同様に投与経路、投与頻度、
全身の感染に対して好ましい注射による非経口投与経路
に左右される。しかし、このような問題は、抗微生物の
分野で周知の治療原則にしたがって治療者のルーチンの
判断にまかせられる。感染の性質や治療を受ける個体の
特殊な性質の他に、的確な服用法に関わってくるのは、
選択した本発明の化合物のモル重量である。

【００８９】ヒトへ単位服用量の投薬をするための化合
物は、液体の場合にも固体の場合にも、０．１％ないし
９９％の活性物質を含むが、好ましくは、約１０〜６０
％の範囲である。通常、化合物は約１５mgから約１５０
０mgの活性成分を含むが、一般に、約２５０mgないし１
０００mgの範囲の服用量を用いるのが好ましい。非経口
投与の際には、単位服用形態は通常、純粋な化合物Ｉの
滅菌水溶液又は、溶液とするための溶解性の粉末の形態
である。

【００９０】構造式Ｉの抗菌剤化合物の好ましい投与方
法は、静脈内点滴静脈内ボーラス投与、又は筋肉内注射
による非経口投与である。

【００９１】大人には、体重１kgあたり５〜５０mgの構
造式Ｉの抗菌剤化合物を、一日に２、３又は４回与える
のが好ましい。好ましい服用は、２５０mgないし１００
０mgの構造式Ｉの抗菌剤を、一日あたり２回で（b.i.
d.）、３回で（t.i.d.）又は４回で（q.i.d.）与えるこ
とである。さらに具体的には、軽度の感染に対してはt.
i.d.又はq.i.d.で２５０mgの服用量が好ましい。非常に
感受性のあるグラム陽性生物に対する中程度の感染に関
しては、t.i.d.又はq.i.d.で５００mgの服用量が好まし
い。生物に対する重度で生命をおびやかす感染に関して
は、抗生物質に対する感受性の上限で、t.i.d.又はq.i.
d.で１０００mgの服用量が好ましい。

【００９２】子供には、体重１kgあたり５〜２５mgの服
用量を一日あたり２、３又は４回与えるのが好ましい
が、通常、t.i.d.又はq.i.d.で１０mg／kgの服用が望ま
しい。

【００９３】構造式Ｉの抗菌剤化合物は、カルバペネム
又は１−カルバデチアペネムとして知られる広範囲の類
に属する。天然のカルバペネムは、デヒドロペプチダー
ゼ（ＤＨＰ）として知られる腎の酵素の攻撃に弱い。こ
の攻撃、又は分解が、カルバペネム抗菌剤の効果を減ず
ることもあるだろう。それに対して、本発明の化合物
は、このような攻撃に非常にさらされることが少なく、
したがって、ＤＨＰ抑制物質の使用を必要としない。し
かし、抑制物質の使用は任意であるから、これは本発明
の一部と考えられる。ＤＨＰ抑制物質及びそれらのカル
バペネム抗菌剤との使用については、従来より説明され
ている（ヨーロッパ特許出願第７９１０２６１６．４、
１９７９年７月２４日出願（特許第０．００７６１４
号）；及び第８２１０７１７４．３、１９８２年８月９
日出願（公告第００７２０１４号）を参照）。

【００９４】本発明の化合物は、ＤＨＰ抑制物質が望ま
しいか必要な場合には、前記の特許及び公開出願書が説
明する適当なＤＨＰ抑制物質と組み合わせるか、又は併
用してよい。したがって、引用したヨーロッパ特許出願
が、１）本発明のカルバペネムのＤＨＰ感受性の決定方
法を定義して、そして２）適切な抑制物質、組み合わせ
た混合物及び治療方法を説明する、このかぎりにおい
て、それらは引用され、本出願書にとり込まれる。組み
合わせた混合物中の、構造式Ｉの化合物とＤＨＰ抑制物
質の質量比の好ましい一例は、約１：１である。好まし
いＤＨＰ抑制物質は、７−（Ｌ−２−アミノ−２−カル
ボキシエチルチオ）−２−（２，２，−ジメチルシクロ
プロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸又はその有
用な塩である。

【００９５】さらに本発明は以下の実施例を参照して定
義されるが、これらの例は、説明のためであり、制限を
加えるものではない。温度はすべて摂氏である。

【００９６】実施例１

【化８４】３−ブロモ−１−（ヒドロキシメチル）ナフタレン
（１）無水ジエチルエーテル３８ｍｌ中３−ブロモ−１−ナフ
トエ酸１．０ｇ（３．９８ミリモル）の撹拌溶液へ、ジ
エチルエーテル（４４ｍｌ）中リチウムアルミニウムヒ
ドリド０．８６Ｍ溶液（３．７８ミリモル）を滴下し
た。得られたスラリーを窒素（Ｎ₂）雰囲気のもと、３
時間還流下で撹拌した。スラリーを室温へ冷却し、含湿
Ｎａ₂ＳＯ₄を加えた。得られたスラリーをＭｇＳＯ₄
プラグを通してロ過し、ロ液を真空下濃縮して、白色残
渣７８２．７ｍｇを得た。ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出するシリ
カゲルプレート上での精製により、白色結晶固体の３−
ブロモ−１−（ヒドロキシメチル）ナフタレン７２２．
３ｍｇを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃）：δ １．７９（ｂｓ，ＣＨ₂ＯＨ）、５．１５
（ｓ，ＣＨ ₂ＯＨ）、７．５４（ｍ，ナフチル−Ｈ６及
びＨ７）、７．６６（ｓ，ナフチル−Ｈ２）、７．７９
（ｍ，ナフチル−Ｈ５）、７．９７（ｓ，ナフチル−Ｈ
４）、８．０３ｐｐｍ（ｍ，ナフチル−Ｈ８）。ＩＲ
（ＣＨ₂Ｃｌ₂）：３６０５ｃｍ^-1。

【００９７】実施例２

【化８５】３−ブロモ−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル）ナフタレン（２）無水ＣＨ₂Ｃｌ₂２５ｍｌ中３−ブロモ−１−（ヒドロ
キシメチル）−ナフタレン１．４９ｇ（６．３ミリモ
ル）の溶液へ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
（７６．８ｍｇ，０．６３ミリモル）、ｔ−ブチルジメ
チルクロロシラン（１．２３ｇ，８．２ミリモル）及び
トリエチルアミン（１．２２ｍｌ，８．８ミリモル）を
順次加えた。得られた溶液をＮ₂雰囲気下室温で２時間
撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと氷／Ｈ₂Ｏの間に分配し
た。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄で乾燥させ、ロ過し、真空下濃縮して、淡黄色の液
体を得た。粗製反応残渣を、カラムクロマトグラフィー
（４４ｇシリカゲル、９：１ヘキサン：ＣＨ₂Ｃｌ₂で
充填し溶出する。）により精製し、透明液体の標題化合
物２．１９ｇを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ₃）：δ０．１５（ｓ，ＣＨ ₃Ｓｉ），０．９
７（ｓ，（ＣＨ ₃）₃ＣＳｉ）、５．１７（ｓ，ＣＨ ₂
Ｏ）、７．２２−７．９５ｐｐｍ（ｍ，ＡｒＨ）

【００９８】実施例３

【化８６】（３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニル−トリ
フェニルホスホラニリデン）メチル−３−〔１Ｒ−（ア
リルオキシカルボニルオキシ）−エチル〕−４−〔１−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−ナフ
チルカルボニル〕メチル−アゼチジン−２−オン（４）無水ＴＨＦ１５ｍｌ中マグネシウム切削片（ｔｕｒｎｉ
ｎｇｓ）（１６０ｍｇ、６．６ミリモル）の混合物へ、
前記実施例において製造されたブロモ−ナフタレン２
（２．０９ｇ，６．０ミリモル）を加えた。撹拌をや
め、１，２−ジブロモエタン３５μｌをマグネシウム表
面に近接して加えた。加熱にて反応を開始し、次いで混
合物をＮ₂雰囲気下３０°で２．５時間撹拌した。その
後、加熱をやめ、黄色グリニャル溶液を以下のごとく使
用した。Ｎ₂雰囲気下−９°で、無水テトラヒドロフラ
ン２０ｍｌ中（３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリルオキシカル
ボニルトリフェニルホスホリリデン）メチル−３−
〔（Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル〕−４−〔（２−ピリジルチオ）カルボニル〕メチル
−アゼチジン−２−オン３２．１１ｇ（３．０ミリモ
ル）の溶液へ、上記グリニャール溶液１１．５ｍｌ（約
４．６ミリモル）を加えた。反応溶液をＮ₂雰囲気下−
９°で５０分撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶
液１０ｍｌを加えた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃと
氷／Ｈ₂Ｏの間に分配した。有機相を分離し、氷／５Ｎ
ＮａＯＨ水溶液で２回洗浄した。次いで、有機相をブ
ラインで洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、ロ過
し、真空下濃縮して、黄色あわ状物３．０９ｇを得
た。。粗製反応残渣を、カラムクロマトグラフィー（１
５０ｇシリカゲル、３：２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃで充
填し溶出する。）により精製し、淡黄色泡状物の標題化
合物２．２４ｇを得た。ＩＲ（ＣＨ₂Ｃｌ₂）：１７４
５、１６８０、１６１５ｃｍ^-1、３００ＭＨｚ¹Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：（なかでも）δ０．１５（ｓ，
ＣＨ ₃Ｓｉ）、０．９６（ｓ，（ＣＨ ₃）₃ＣＳｉ）、
１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ ₃ＣＨＣＨ）、
５．１８ｐｐｍ（ｓ，ナフチル−ＣＨ ₂）。

【００９９】実施例４

【化８７】（３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニルトリフ
ェニルホスホラニリデン）メチル−３−〔１Ｒ−（アリ
ルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−４−〔１−（ヒ
ドロキシメチル）−３−ナフチルカルボニル〕メチル−
アゼチジン−２−オン（５）Ｎ₂雰囲気下０°で、無水ＭｅＯＨ３５ｍｌ中アゼチジ
ノン４（２．９ｇ，３．３２ミリモル）の溶液へ、０．
７５Ｍメタノール性硫酸（６．６４ｍｌ、４．９８ミリ
モル）を加えた。得られた溶液を０°で１．５時間撹拌
し、次いで、真空下１５ｍｌ容量まで濃縮した。次い
で、溶液をＥｔＯＡｃと氷／Ｈ₂Ｏ／飽和水性炭酸水素
塩の間に分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄
し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、ロ過し、真空下濃縮
して、黄色泡状物の標題化合物２．５０ｇを得た。¹Ｈ
−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：なかでもδ
１．１７ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ ₃ＣＨＣ
Ｈ）。ＩＲ（ＣＨ₂Ｃｌ₂）：３６００、１７４５、１
６８０、１６２０ｃｍ^-1。

【０１００】実施例５

【化８８】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−ヒドロキシメチル
−３−ナフチル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボ
ニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート（６）アルゴン雰囲気下室温で無水キシレン３００ｍｌ中アゼ
チジノン５（２．５ｇ，３．３ミリモル）の溶液へ、
ヒドロキノンの結晶数粒を加えた。溶液をアルゴン雰囲
気下１５５°で２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。
溶液を黄色ペースト状になるまで真空下濃縮し、粗製生
成物をカラムクロマトグラフィー（４５ｇシリカゲル、
３：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃで充填し溶出する。）によ
り精製し、標題化合物１．２８ｇを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．４９（ｄ，Ｊ
＝５．８Ｈｚ，ＣＨ ₃ＣＨ）、１．９６（ｔ，ＣＨ₂Ｏ
Ｈ）、３．３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１８．１Ｈｚ，
ＣＨＣＨ ₂Ｃ）、３．４２（ｍ，ＣＨＣＨ ₂Ｃ及びＣＨ
ＣＨＣ＝Ｏ）４．３１（ｄｔ，Ｊ＝４．４，７．８Ｈ
ｚ，ＣＨＣＨＣＨ₂）、４．６７（ｍ，ＣＨ₃ＣＨＣＨ
及びＣＨ ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）、５．１２（ｄ，Ｊ＝５．４
Ｈｚ，ＣＨ ₂ＯＨ）、５．２９（ｍ，ＣＨ₂ＣＨ＝Ｃ
Ｈ ₂）、５．９０（ｍ，ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）、７．５
４（ｍ，ナフチル−Ｈ２，Ｈ６，Ｈ７）７．７８（ｓ，
ナフチル−Ｈ４）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．７、８．
４Ｈｚ，ナフチル−Ｈ５）、８．０５ｐｐｍ（ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ，ナフチル−Ｈ８）；ＩＲ（ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂）：１７８０、１７４５、１７２０ｃｍ^-1；ＵＶ
（ジオキサン）；λmax ＝２８８、３２５ｎｍ。

【０１０１】実施例６

【化８９】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−ヒドロキシメチル
−６−ナフチル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボ
ニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート（７）６−ブロモ−１−ナフトエ酸〔Ｍ．Ｊ．Ｓ．Ｄｅｗａｒ
及びＰ．Ｊ．Ｇｒｉｓｄａｌｅ、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．８４、３５４１（１９６２）〕を出発物質
とすること以外、実施例１〜５に記載のものと同様の方
法により、淡黄色泡状物の標題化合物を得た。¹Ｈ−Ｎ
ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．４７
（ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₃）、３．２５
（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｌ
ａ）、３．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１８．１Ｈｚ，
１Ｈ，Ｈｌｂ）、３．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．８
Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５）、４．２８（ｄｔ，Ｊ＝２．８，
９．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６）、４．５５−４．７５
（ｍ，４Ｈ，−ＯＣＨ₂Ｃ＝Ｃ）、５．０８（ｂｓ，２
Ｈ，ＡｒＣＨ₂Ｏ）、５．１−５．４（ｍ，５Ｈ，Ｈ
８，−Ｃ＝ＣＨ₂）、５．７５−６．０（ｍ，２Ｈ，−
ＣＨ＝Ｃ）、７．４−７．５５（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、
７．７９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、
７．８３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、８．０４ｐｐｍ
（ｄ，Ｊ＝８．７９，１Ｈ，ＡｒＨ）、ＩＲ（ＣＨＣｌ
₃）：３６１０（ＯＨ）、１７８０（Ｂ−ラクタ
ム）、１７４５（カーボネート）、１７２５ｃｍ^-1（エ
ステル）。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８（Ｍ＋
Ｈ）。

【０１０２】実施例７

【化９０】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル
−６−ナフチル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボ
ニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート（８）６−ブロモ−２−ナフトエ酸（Ｌ．Ｇ．Ａｎｄｅｒｓｏ
ｎ及びＤ．Ｊｏｈｎｓｔｏｎ）、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．６５、２３９（１９４３）〕を用いて出発
すること以外実施例１〜５に記載のものと同様の方法に
より、白色泡状物の標題化合物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．５０（ｄ，Ｊ
＝６．７７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₃）、３．２５−３．５５
（ｍ，２Ｈ，Ｈ１）、３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，
２．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６）、４．３２（ｄｔ，Ｊ＝
２．７，９．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５）、４．５５−４．
７５（ｍ，４Ｈ，−ＯＣＨ ₂Ｃ＝Ｃ）、４．８６
（ｄ，Ｊ＝５．３７，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂Ｏ）、５．１−
５．４（ｍ，５Ｈ，８Ｈ，−Ｃ＝ＣＨ₂）、５．７５−
６．０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ＝Ｃ）、７．４−７．５
（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．７−７．８５ｐｐｍ
（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）、ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３６０
０（ＯＨ）、１７８０（Ｂ−ラクタム）、１７４５（カ
ーボネート）、１７２５ｃｍ^-1（エステル）。ＦＡＢ−
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８（Ｍ＋Ｈ）。

【０１０３】実施例８

【化９１】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル
−７−ナフチル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボ
ニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート（９）７−ブロモ−２−ナフトエ酸〔Ｗ．Ａｄｃｏｃｋａｎ
ｄＰ．Ｒ．Ｗｅｌｌｓ，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１
８、１３５１（１９６５）〕を用いて出発すること以外
実施例１〜５のものと同様の方法により、淡黄色泡状物
の標題化合物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ₃）：δ１．４９（ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，３
Ｈ，ＣＨ₃）、３．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１８．１
Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｌａ）、３．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．
９，１８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｌｂ）、３．４４（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６）、４．３２
（ｄｔ，Ｊ＝２．８，９．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５）、
４．５５−４．７５（ｍ，４Ｈ，−ＯＣＨ₂Ｃ＝Ｃ）、
４．８５（ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂
Ｏ）、５．１−５．４（ｍ，５Ｈ，Ｈ８，−Ｃ＝Ｃ
Ｈ₂）、５．７５−６．０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ＝Ｃ）、
７．４−７．５５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．７５−
７．８５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）、ＩＲ（ＣＨＣ
ｌ₃）：３６００（ＯＨ）、１７８０（Ｂ−ラクタ
ム）、１７４５（カーボネート）、１７２５ｃｍ^-1（エ
ステル）。

【０１０４】実施例９

【化９２】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−ヒドロキシメチル
−７−ナフチル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボ
ニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート（１０）７−ブロモ−１−ナフトエ酸〔Ｈ．Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ
及びＨ．Ａ．Ｆｉｓｃｈｅｒ、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｅ
ｍ．Ａｃｔａ２１、１５１９（１９３８）〕を用いて出
発する以外、実施例１〜５のものと同様の方法により、
白色泡状物の標題化合物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．５１（ｄ，Ｊ＝６．３
５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₃）、３．３−３．５（ｍ，２
Ｈ，Ｈ１）、３．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ｈ６）、４．３３（ｄｔ，Ｊ＝２．８，９．
９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５）、４．５５−４．７５（ｍ，４
Ｈ，−ＯＣＨ₂Ｃ＝Ｃ）、５．１（ｄ，Ｊ＝６．２５
Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂Ｏ）、５．１−５．４（ｍ，５
Ｈ，Ｈ８，−Ｃ＝ＣＨ₂）、５．７５−６．０（ｍ，２
Ｈ，−ＣＨ＝Ｃ）、７．４−７．５５（ｍ，３Ｈ，Ａｒ
Ｈ）、７．７５−７．８５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、８．
２０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）。ＩＲ（ＣＨＣ
ｌ₃）：３６１０（ＯＨ）、１７８０（β−ラクタ
ム）、１７４５（カーボネート）、１７２５ｃｍ^-1（エ
ステル）。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８（Ｍ＋
Ｈ）。

【０１０５】実施例１０

【化９３】２−トリメチルスタニル−６−ヒドロキシメチルナフタ
レン（１２）６−ブロモ−２−ナフトエ酸を出発物質とし、無水ＴＨ
Ｆ（３０ｍｌ）に溶解し、窒素下−７８℃へ冷却するこ
と以外、実施例１及び２に記載のものと同様の方法によ
りブロモナフタレン１１（１．７２ｇ、４．９ミリモ
ル）を製造した。この撹拌溶液へ、ペンタン中ｔ−Ｂｕ
Ｌｉの１．７Ｍ溶液（２．２当量、１０．８ミリモル、
６．３ｍｌ）を加えた。−７８℃で２．５時間後、固体
Ｍｅ₃ＳｎＣｌ（１．２当量、５．８８ミリモル、１．
１７ｇ）を加えた。冷却浴を除き、反応物を周囲温度と
した。４時間後、反応を水で停止させた。溶媒を真空下
除去し、残渣をＥｔ₂Ｏに溶解した。水及びブラインで
洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、ロ過し、溶媒
を除去した。残渣を無水ＴＨＦに溶解し、周囲温度で５
分間、ＴＨＦ中ｎＢｕ₄ＮＦの１．０Ｍ溶液（１．１当
量、５．４ミリモル、５．４ｍｌ）で処理した。飽和Ｎ
Ｈ₄Ｃｌで反応を停止させ真空下溶媒を除去した。残渣
をＥｔＯＡｃに溶解し、水及びブラインで洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、ロ過し、溶媒を真空下除去し
た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％
ＥｔＯＡｃ）による精製及び０°でのＥｔ₂Ｏ／ヘキサ
ンからの結晶化により、白色固体のスタニルアルコール
１．３８ｇ（８７％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ０．３４（ｓ，９Ｈ）、１．
６９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，
Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．
５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５
Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５−７．８１（ｍ，３Ｈ）、
７．９４ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）。

【０１０６】実施例１１

【化９４】ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−ヒド
ロキシメチル−６−ナフチル）−６−〔１Ｒ−（トリメ
チルシリルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−
３−カルボキシレート（１４）乾燥した１５ｍｌ受容フラスコを二環式β−ケトエステ
ル１３（１４３ｍｇ、０．４１ミリモル）で満たし、磁
気撹拌棒を入れ、このシステムを窒素でパージした。テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）２ｍｌを加え、１３が溶解
されている状態で、反応容器をＮ₂下−７８℃に冷却し
た。次いで、ジイソプロピルアミン（０．０６３ｍｌ、
０．４５ミリモル）を加え、撹拌を１０分間つづけた。
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０７５ｍ
ｌ、０．４５ミリモル）を加え、さらに１５分間撹拌し
た。次いで、トリエチルアミン（０．０６２ｍｌ、０．
４５ミリモル）を加え、次いで、トリメチルシリルトリ
フルオロメタンスルホネート（０．０８７ｍｌ、０．４
５ミリモル）を加えた。

【０１０７】上記反応物が２０分撹拌される一方で、有
機スタンナン１２（１４４ｍｇ、０．４５ミリモル）、
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロ
ロホルム（８．５ｍｇ、０．００８２ミリモル）及びト
リス（２，４，６−トリメトキシフェニル）−ホスフィ
ン（１７．４ｍｇ、０．０３３ミリモル）を単一バイア
ルにて重量測定し、このバイアルを窒素でパージした。
上記反応時間経過時に、Ｎ−メチルピロリジノン（２ｍ
ｌ）を最初の反応混合物に加え、次いで、前もって重量
計測された固体を加えた。エーテル溶液（０．５２ｍ
ｌ、０．４５ミリモル）中０．８７Ｍ塩化亜鉛を次ぎに
加えた。その後低温浴を除き、反応容器を微温水浴に置
き急速に周囲温度とした。周囲温度に達した後、混合物
を１５分間撹拌した。ジエチルエーテル、酢酸エチル及
び水を含む１２５ｍｌ分液漏斗に、フラスコの内容物を
注ぎ反応で停止させた。有機相を分離し、水及びブライ
ンで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ
た。次いで混合物をロ過し、溶媒を真空下除去した。残
渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、４０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、所望のカ
ルバペネム１２３ｍｇ（５４％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ０．１４（ｓ，９
Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．８
９（ｄｄ，Ｊ₁＝Ｊ₂＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２
−３．４４（コンプレックス，ｍ，３Ｈ）、４．２３−
４．３４（コンプレックス，ｍ，２Ｈ）、４．８５
（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．２０（ＡＢｑ，
Ｊ_AB＝１３．７Ｈｚ，Δν_AB＝５４．５Ｈｚ，２
Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．
３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．
４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．
６６−７．７６（ユンプレックス，ｍ，４Ｈ）、７．８
８ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。ＩＲ（Ｃ
ＨＣｌ₃）：３６００（ｗ）、１７７０（ｓ）、１７２
０（ｍ）、１６００（ｍ）、１５２０（ｓ）ｃｍ^-1。Ｕ
Ｖ（ＣＨ₃ＣＮ）：λmax ＝３２０、ε＝５０００；λ
max ＝２７０、ε＝７２００

【０１０８】実施例１２

【化９５】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−ヨードメチル−３
−ナフチル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニル
オキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カルボ
キシレート（１５）Ｎ₂雰囲気下−２０℃で、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂４ｍｌ中カ
ルバペネム６（１０７．０ｍｇ、０．２２５ミリモル）
の溶液へ、トリエチルアミン（５０．１μｌ、０．３６
ミリモル）を加え、次いで、塩化メシル（２２．７μ
ｌ、０．２９ミリモル）を加えた。得られた溶液をＮ₂
雰囲気−２０°で３０分間撹拌し、次いで、ＣＨ₂Ｃｌ
₂と氷／２．０ＮＨＣｌ水溶液の間で分配した。有機
相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾
燥させ、ロ過し、真空下濃縮して透明なフィルム１５
４．５ｍｇを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ₃）、δ ２．８８（ｓ，ＣＨ ₃ＳＯ₂）、５．
６８（ｓ，ＣＨ ₂ＯＳＯ₂）

【０１０９】クルードな反応残渣を、無水アセトン４ｍ
ｌに溶解し、ヨウ化ナトリウム（６７．５ｍｇ，０．４
５ミリモル）を得られた溶液に加えた。溶液を室温で
１．５時間撹拌し、次いで、ＣＨ₂Ｃｌ₂と氷／０．５
ＭＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液の間に分配した。有機相を分
離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥さ
せ、ロ過し、真空下濃縮して、黄色フィルムを得た。こ
のクルードな反応残渣を薄層クロマトグラフィー（２×
１０００μ ２０×２０ｃｍシリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂
中４％ＥｔＯＡｃで溶出する。）により精製し、黄色あ
わ状物の標題化合物１２８．４ｍｇを得た。¹Ｈ−ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ０．５１
（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ ₃ＣＨＣＨ）、３．３１
（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１８．２Ｈｚ，ＣＨ ₂ＣＨＣ
Ｈ）、３．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１８．１Ｈｚ，
ＣＨ ₂ＣＨＣＨ）、３．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．
２Ｈｚ，ＣＨ ₂ＣＨＣＨ）、４．３３（ｄｔ，Ｊ＝
２．８，９．２ＨｚＣＨＣＨＣＨ₂）、４．７０
（ｍ，ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂及びＣＨ₃ＣＨＣＨ）、４．
８７（ｓ，ナフチル−ＣＨ ₂Ｉ）、５．３（ｍ，ＣＨ₂
ＣＨ＝ＣＨ ₂）、５．９１（ｍ，ＣＨ₂ＣＨ＝Ｃ
Ｈ₂）、７．４３（ｔ，Ｊ＝７．１，７．７Ｈｚ，ナ
フチル−Ｈ６）、７．５９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，ナ
フチル−Ｈ１）、７．６７（ｔ，Ｊ＝７．０，７．１
Ｈｚ，ナフチル−Ｈ７）、７．８０（ｓ，ナフチル−Ｈ
４）；７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ナフチル−Ｈ
５）、８．０７ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ナフ
チル−Ｈ８）。ＩＲ（ＣＨ₂Ｃｌ₂）：１７８０、１７
４５、１７２０ｃｍ^-1。

【０１１０】実施例１３

【化９６】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−（４−アミノピリ
ジニウム）メチル−３−ナフチル）−６−〔１Ｒ−（ア
リルオキシカルボニル）エチル〕−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボキシレートヨウ化物（１６）Ｎ₂雰囲気下０℃で無水アセトニトリル２ｍｌ中ヨウ化
物１５（５８．１ｍｇ、０．０９９ミリモル）の撹拌溶
液へ、固体の４−アミノピリジン（１１．２ｍｇ、０．
１２ミリモル）を加えた。得られた反応溶液をＮ₂雰囲
気下室温で１８時間撹拌し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂と氷／
Ｈ₂Ｏ間に分配した。有機相を分離し、無水Ｎａ₂ＳＯ
₄で乾燥させ、ロ過し、真空下濃縮して、黄色フィルム
６２．９ｍｇを得た。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、溶
液をジエチルエーテルで希釈した。分離したゴム状固体
を集め、ＣＨ₂Ｃｌ₂に再び溶解した。エーテルを再び
加え、得られた固体を集め、真空下乾燥させて、オレン
ジ色泡状物の標題化合物６４．３ｍｇを得た。¹Ｈ−Ｎ
ＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）、δ１．４７
（ｄ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，ＣＨ ₃ＣＨＣＨ）、３．３７
（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１６．０Ｈｚ，ＣＨＣＨ
₂Ｃ）、３．５７（ｍ，ＣＨＣＨ ₂Ｃ及びＣＨＣＨＣ＝
Ｏ）、４．３９（ｄｔ，Ｊ＝２．１，９．５Ｈｚ，Ｃ
ＨＣＨＣＨ₂）、４．３２（ｍ，ＣＨ₃ＣＨＣＨ，ＣＨ
₂ＣＨ＝ＣＨ₂）、５．２５（ｍ，ＣＨ₂ＣＨ＝Ｃ
Ｈ ₂）、５．８０（ｓ，ナフチル−ＣＨ ₂）、５．８８
（ｍ，ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）、７．１８（ｄ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ，ピリジンＨ３及びＨ５）、７．５３（ｍ，
ナフチル−Ｈ）、７．７０（ｓ，ナフチル−Ｈ）、７．
８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ナフチル−Ｈ）、７．８
７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ナフチル−Ｈ）、８．０５
ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，ピリジンＨ２及びＨ
６）；ＩＲ（ＣＨ₂Ｃｌ₂）：１７８０、１７４５、１
７２０、１６５５ｃｍ^-1；ＵＶ（ジオキサン）：λmax
＝２８５ｎｍ。

【０１１１】実施例１４

【化９７】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−（２−アミノピリ
ジニウム）メチル−３−ナフチル）−６−〔１Ｒ−（ア
リルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレートヨウ化物（１７）アセトニトリル２ｍｌ中ヨウ化物１５（６７．０ｍｇ、
０．１１５ミリモル）の溶液へ、２−アミノピリジン
（２１．５ｍｇ、０．２２９ミリモル）を一度に加え
た。室温で１８時間撹拌後、混合物を塩化メチレンで希
釈し、水及びブラインで連続して洗浄した。乾燥（Ｍｇ
ＳＯ₄）及び蒸発により得られた固体を、最小限度量の
塩化メチレンに溶解した。生成物をエチルエーテルを添
加して沈殿させ、遠心により分離した。真空下で乾燥さ
せて、褐色固体の標題化合物２８．５ｍｇ（４５％）を
生成した。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃）、δ １．４８（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，３
Ｈ，ＣＨ₃）、３．３０−３．５５（ｍ，２Ｈ，Ｈ
１）、３．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．７Ｈｚ，Ｈ
６）、４．３５（ｄｔ，Ｊ＝２．７，９．５Ｈｚ，１
Ｈ，Ｈ５）、４．５５−４．７５（ｍ，４Ｈ，−ＯＣＨ
₂Ｃ＝Ｃ）、５．１−５．４（ｍ，５Ｈ，Ｈ８，−Ｃ＝
ＣＨ₂）、５．７５−６．０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ＝
Ｃ）、５．９２（ｂｓ，２Ｈ，−ＣＨ₂Ｎ）、６．６６
（ｔ，Ｊ＝６．３，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．３５−７．９
５ｐｐｍ（ｍ，９Ｈ，ＡｒＨ）。ＩＲ（ＣＨＣ
ｌ₃）：１７８０（β−ラクタム）、１７４５（カーボ
ネート）、１７２０（（エステル）、１６６５ｃｍ
^-1（イミニウム）。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５４
（Ｍ＋Ｈ）。

【０１１２】実施例１５

【化９８】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−｛１−〔（２−ピリジ
ル）アミノ〕メチル−３−ナフチル｝−６−〔１Ｒ−
（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボキシレート（１８）アセトニトリル２ｍｌ中ヨウ化物１５（４６．０ｍｇ、
０．０７８６ミリモル）の溶液へ、２−アミノピリジン
（９．６ｍｇ、０．１０ミリモル）及びシルバートリフ
ルオロメタンスルホネート（３２ｍｇ，０．１３ミリモ
ル）を加え、混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反
応混合物を塩化メチレンで希釈し、ロ過した。ロ液を、
水、飽和ＮＨ₄Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃及びブラインで
連続して洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）及び蒸発により
油状物を得これをシリカゲル上での調製ＴＬＣ（１：
４、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂により精製し、油状標題
化合物１３ｍｇ（２４％）を生成した。¹Ｈ−ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）、δ１．５０（ｄ，Ｊ
＝６．９５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₃）、３．２０−３．４５
（ｍ，２Ｈ，Ｈ１）、３．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，
２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６）、４．３１（ｄｔ，Ｊ＝
２．８，９．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５）、４．５５−４．
７５（ｍ，４Ｈ，−ＯＣＨ₂Ｃ＝Ｃ）、４．９４（ｓ，
２Ｈ，−ＣＨ₂Ｎ）、５．１−５．４（ｍ，５Ｈ，Ｈ
８，−Ｃ＝ＣＨ₂）、５．７５−６．０（ｍ，２Ｈ，−
ＣＨ＝Ｃ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，
ＰｙＨ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．０Ｈｚ，
１Ｈ，ＰｙＨ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．１
Ｈｚ，１Ｈ，ＰｙＨ）、７．５−８．１（ｍ，６Ｈ，
ＡｒＨ）、８．１５ｐｐｍ（ｂｒｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，
１Ｈ，ＰｙＨ）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３４４０（Ｎ
Ｈ）、１７８０（β−ラクタム）、１７４５（カーボネ
ート）、１７２５ｃｍ^-1（エステル）。

【０１１３】実施例１６

【化９９】（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−（４−アミノピリジニウ
ム）メチル−３−ナフチル）−６−〔１Ｒ−ヒドロキシ
エチル）−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
ト（１９）Ｎ₂雰囲気下０℃で２ｍｌ無水ＣＨ₂Ｃｌ₂及び酢酸エ
チル中カルバペネム１６（６４．３ｍｇ、０．０９５ミ
リモル）の撹拌溶液へ、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム１４．６ｍｇ（１．２６×１０^-5モ
ル）及びトリフェニルホスフィン１５．６ｍｇ（５．９
４×１０^-5モル）の混合物を加え、次いで、２−エチル
ヘキサン酸１７．４μｌ（０．１１ミリモル）及びＥｔ
ＯＡｃ溶液中０．５Ｍカリウム２−エチルヘキサノエー
ト０．２１８ｍｌ（０．１１ミリモル）を加えた。得ら
れた混合物を、Ｎ₂雰囲気下０°で０．５時間、室温で
３．５時間撹拌した。わずかに着色した沈殿が室温で３
０分後に生じた。次いで、反応スラリーをＥｔＯＡｃで
希釈し、固体を分離し、Ｅｔ₂Ｏで２回洗浄した。次い
で固体を真空下乾燥させ、逆相−ＰＬＣ（２×１０００
μ、２０×２０ｃｍ逆相シリカゲルＦ、Ｈ₂Ｏ中３０％
ＴＨＦにより〜５°で溶出）により精製した。主なＵＶ
活性生成物バンドを合体し、ＣＨ₃ＣＮ−Ｈ₂Ｏ（４：
１）で８回抽出した。合体した水性抽出物をヘキサンで
３回洗浄し、ゲルマンアクロディスク−ＣＲ（Ｇｅｌｍ
ａｎＡｃｒｏｄｉｓｃ−（Ｒ）０．４５μフィルター
アセンブリーを通してロ過し、真空下濃縮した。濃縮物
を凍結乾燥し、白色綿毛固体の標題化合物１５．５ｍｇ
を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ／ＴＨ
Ｆ−ｄ₈／ＴＳＰ）δ １．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ，ＣＨ ₃ＣＨＣＨ）、３．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，
１７．２Ｈｚ，ＣＨ ₂ＣＨＣＨ）、３．４６（ｄｄ，
Ｊ＝２．７，６．１Ｈｚ，ＣＨＣＨＣ＝Ｏ）、３．５
７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１７．２Ｈｚ，ＣＨ ₂ＣＨＣ
Ｈ）、４．２６（ｍ，ＣＨ₃ＣＨＯＨ）４．３５（ｄ
ｔ，Ｊ＝２．０，９．２Ｈｚ，ＣＨＣＨＣＨ₂）、
６．８８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ピリジン−Ｈ３及び
Ｈ５）、７．５６（ｍ，ナフチル−Ｈ）、７．８７
（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，ナフチル−Ｈ）、７．９５
（ｍ，３ナフチル−Ｈ）、８．２０ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ，ピリジン−Ｈ２及びＨ６）；ＵＶ（Ｈ₂
Ｏ）：λmax ＝２７４、３１９ｎｍ。

【０１１４】実施例１７〜３３前記実施例に記載された操作を行ない、以下の化合物を
同様に製造した。

【化１００】

【０１１５】

【化１０１】

【０１１６】

【化１０２】

【０１１７】実施例３４

【化１０３】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔２−（３−メチル−１
−イミダゾリウム）メチル−６−ナフチル〕−６−〔１
Ｒ−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル〕カルバ
ペン−２−エム−３−カルボキシレートトリフルオロメ
タンスルホネート（２０）塩化メチレン中カルバペネム８（５３．２ｍｇ、０．１
１１ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、１−メチルイミ
ダソール（０．０２０ｍｌ、０．２４ミリモル）、次い
でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０２２ｍ
ｌ、０．１３ミリモル）を加えた。１時間後、反応混合
物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。有機溶液を
乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、オレンジ色油
状物７９．７を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ₃）、δ１．４５（ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，３
Ｈ，ＣＨ₃）、３．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．８９，１８．
１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｌａ）、３．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．
７，１８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｌｂ）、３．４７（ｄ
ｄ，Ｊ＝２．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６）、３．７
９（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃）、４．２９（ｄｔ，Ｊ＝
２．７，９．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５）、４．５０−４．
７５（ｍ，４Ｈ，−ＯＣＨ₂Ｃ＝Ｃ）、５．０５−５．
４５（ｍ，５Ｈ，Ｈ８，−Ｃ＝ＣＨ₂）、５．３８
（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ₂Ｎ）、５．７−６．０（ｍ，２
Ｈ，−ＣＨ＝Ｃ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．２３
（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１
Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７−
７．８（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．８２
（ｓ，１Ｈ）、９．０７ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）。

【０１１８】実施例３５

【化１０４】（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔２−（３−メチル−１−イミダ
ゾリウム）メチル−６−ナフチル〕−６−（１Ｒ−ヒド
ロキシエチル）−カルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート（２１）実施例１２と同様の方法により、カルバペネム２０（７
９．７ｍｇ）を脱アリル化して、黄色凍結乾燥固体の標
題化合物（１１．７ｍｇ、２５％）を生成した。¹Ｈ−
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、２：１Ｄ₂Ｏ／ＣＤ₃Ｃ
Ｎ）：δ１．６５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ
₃）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１６．５Ｈｚ，
１Ｈ，Ｈｌａ）、３．７５−３．９５（ｍ，２Ｈ，Ｈｌ
ｂ，Ｈ６）、４．２０（ｓ，３Ｈ，−ＮＣＨ₃）、４．
５−４．７（ｍ，２Ｈ，Ｈ５，Ｈ８）、５．８５（ｓ，
２Ｈ，−ＣＨ₂Ｎ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．８４
（ｓ，１Ｈ）、７．７５−７．８５（ｄ，１Ｈ，不明
瞭）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２
０（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．２０−
８．２５（ｄ，１Ｈ，不明瞭）、８．２９ｐｐｍ（ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５５
（β−ラクタム）、１５９５ｃｍ^-1（カルボキシレー
ト）。ＵＶ（Ｈ₂Ｏ）：λmax ＝３１９ｎｍ；ε＝９，
７００。

【０１１９】実施例３６

【化１０５】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔２−（３−アミノピリ
ジニウム）メチル−６−ナフチル〕−６−〔１Ｒ−（ア
リルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシレートクロリド（２２）ＣＨ₂Ｃｌ₂中カルバペネム８（６６．２ｍｇ、０．１
３９ミリモル）の溶液を−７０℃に冷却し、コリジン
（０．０２２ｍｌ、０．１７ミリモル）を加え、次い
で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０２６
ｍｌ、０．１５ミリモル）を加えた。淡オレンジ色溶液
を、−７０℃で３０分撹拌し、次いで、ＣＨ₂Ｃｌ₂中
３−アミノピリジンの溶液（４．１Ｍ、０．０７４ｍ
ｌ、０．３０ミリモル）を滴下した。反応混合物を３５
分にわたってゆっくりと−２０℃まで加温し、飽和ＮＨ
₄Ｃｌ−Ｈ₂Ｏ（１：１）で加水分解した。反応混合物
をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ₄Ｃｌ−Ｈ₂Ｏ（１：１）の間
で分配し、有機相を水及びブラインで洗浄した。乾燥
（Ｎａ₂ＳＯ₄）及び蒸発により茶色油状物８４ｍｇを
得た。この材料をＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍｌ）に溶解し、こ
れを遠心管中エチルエーテル（２ｍｌ）にピペットで移
した。得られた固体を遠心により単離し、真空下乾燥さ
せて、ピリジニウム塩７２ｍｇ（８８％）を生成した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ１．
４６（ｄ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₃）、３．１
５−３．４５（ｍ，２Ｈ，Ｈ１）、３．４６（ｄｄ，Ｊ
＝２．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６）、４．３（ｂｒ
ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５）、４．４−４．８
（ｍ，４Ｈ，−ＯＣＨ₂Ｃ＝Ｃ）、５．０−５．５
（ｍ，５Ｈ，Ｈ８，−Ｃ＝ＣＨ₂）、５．７−６．０
（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ＝Ｃ，−ＣＨ₂Ｎ）、７．２−７．
９（ｍ，９Ｈ）、８．４５ｐｐｍ（広域ｓ，１Ｈ）。

【０１２０】実施例３７

【化１０６】（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔２−（３−アミノピリジニウ
ム）メチル−６−ナフチル〕−６−（１Ｒ−ヒドロキシ
エチル）−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
ト（２３）実施例１２と同様の方法により、カルバペネム２２（７
２ｍｇ、０．１２ミリモル）を脱アリル化し、淡黄色凍
結乾燥固体の標題化合物（１２．５ｍｇ、２４％）を生
成した。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、２：１Ｄ₂
Ｏ／ＣＤ₃ＣＮ）：δ１．６４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ，３Ｈ，ＣＨ₃）、３．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１
６．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｌａ）、３．７５−３．９５
（ｍ，２Ｈ，Ｈｌｂ，Ｈ６）、４．５−４．７（ｍ，２
Ｈ，Ｈ５，Ｈ８）、６．０５（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ
₂Ｎ）、７．８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．
９−８．０５（ｍ，３Ｈ）、８．１５−８．３５（ｍ，
４Ｈ）、８．４−８．５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。ＩＲ
（ＫＢｒ）：１７５０（β−ラクタム）、１５８５ｃｍ
^-1（カルボキシレート）。ＵＶ（Ｈ₂Ｏ）：λmax ＝３
１３ｎｍ；ε＝１５，７００。

【０１２１】実施例３８

【化１０７】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−ホルミル−６−ナ
フチル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニルオキ
シ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
レート（２４） −７０℃で塩化メチレン１．５ｍｌ中塩化オキサリル
（０．０２３ｍｌ、０．２４ミリモル）の撹拌溶液へ、
ニートジメチルスルホキシド（０．０２３ｍｌ、０．３
２ミリモル）を加えた。５分後、塩化メチレン０．５ｍ
ｌ中アルコール８（１１３ｍｇ、０．２３７ミリモル）
の溶液を滴下した。反応混合物を１５分間−７０℃で撹
拌し、次いで、トリエチルアミン（０．０９１ｍｌ、
０．６５ミリモル）を加えた。温度を５分以上−７０℃
で維持し、次いで２時間かけて、０℃までゆっくりと加
温した。反応混合物をｐＨ７リン酸バッファーで停止さ
せ、次いで、酢酸エチルで希釈し、ｐＨ７リン酸バッフ
ァー、水（２×）及びブラインで連続して洗浄した。乾
燥（ＭｇＳＯ₄）及び蒸発により、精製を必要としない
油状物の標題アルデヒド１０５ｍｇ（９３％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ１．
５１（ｄ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₃）、３．２
５−３．５０（ｍ，３Ｈ，Ｈ６，Ｈ１）、４．３６（ｄ
ｔ，Ｊ＝２．７５，９．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５）、４．
５５−４．８（ｍ，４Ｈ，−ＯＣＨ₂Ｃ＝Ｃ）、５．１
−５．４（ｍ，５Ｈ，Ｈ８，−Ｃ＝ＣＨ₂）、５．７５
−６．０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ＝Ｃ）、７．５６（ｄ，Ｊ
＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．８−８．０
（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）、８．３２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ
Ｈ）、１０．１６ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）。

【０１２２】実施例３９

【化１０８】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−｛６−〔Ｅ−２−（２−
ピリジル）ビニル〕−２−ナフチル｝−６−〔１Ｒ−
（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル〕カルバペン
−２−エム−３−カルボキシレート（２５）アセトニトリル２．５ｍｌ中アルデヒド２４（１０５ｍ
ｇ、０．２２１ミリモル）の溶液へ、（２−ピコリル）
トリフェニルホスホニウムヨウ化物（１２９ｍｇ、０．
３４ミリモル）次いで、ジイソプロピルエチルアミン
（０．０５０ｍｌ、０．２９ミリモル）を加えた。反応
混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希
釈し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃及びブライン
で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）、蒸発及びシリカゲル
上での調製ＴＬＣによる精製により油状物の標題化合物
５８ｍｇ（４８％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ₃）、δ１．５１（ｄ，Ｊ＝６．２９Ｈ
ｚ，３Ｈ，ＣＨ₃）、３．２５−３．５（ｍ，２Ｈ，Ｈ
１）、３．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１
Ｈ，Ｈ６）、４．３３（ｄｔ，Ｊ＝２．８，９．３Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ｈ５）、４．５５−４．８（ｍ，４Ｈ，−Ｏ
ＣＨ₂Ｃ＝Ｃ）、５．１−５．５（ｍ，５Ｈ，Ｈ８，−
Ｃ＝ＣＨ₂）、５．７５−６．０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ＝
Ｃ）、７．１５−７．９０（ｍ，１１Ｈ，ＡｒＨ，ＣＨ
＝ＣＨ）、８．６３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝４．８２Ｈ
ｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：１７８０
（β−ラクタム）、１７４５（カーボネート）、１７２
５（エステル）、１５９０ｃｍ^-1（オレフィン）。ＦＡ
Ｂ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５１（Ｍ＋Ｈ）。

【０１２３】実施例４０

【化１０９】カリウム−（５Ｒ，６Ｓ）−２−｛６−〔Ｅ−２−（２
−ピリジル）ビニル〕−２−ナフチル｝−６−（１Ｒ−
ヒドロキシエチル）−カルバペン−２−エム−３−カル
ボキシレート（２６）酢酸エチル（１ｍｌ）−塩化メチレン（１ｍｌ）中カル
バペネム２５（２９ｍｇ、０．０５３ミリモル）の溶液
へ、トリフェニルホスフィン（４ｍｇ、０．０１６ミリ
モル）、２−エチルヘキサン酸（０．００８０ｍｌ、
０．０５３ミリモル）、カリウム２−エチルヘキサノエ
ート（ＥｔＯＡｃ中０．５０Ｍ溶液、０．１０５ｍｌ、
０．０５３ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（６ｍｇ、０．００５ミリモル）
を順次加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次い
で酢酸エチルを含む遠心管へピペットで移した。得られ
た固体を遠心により単離し、酢酸エチルで２回洗浄し
た。逆相調製ＴＬＣ（４：１，Ｈ₂Ｏ／ＴＨＦ）により
精製して、白色の凍結乾燥固体の標題化合物７．０ｍｇ
（２８％）を生成した。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ，ｄ₈−ＴＨＦ／Ｄ₂Ｏ）：δ １．４（ｄ，Ｊ＝６
Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₃）、３．１−３．２５（ｍ，１
Ｈ，Ｈｌａ）、３．５−３．６５（ｍ，２Ｈ，Ｈｌｂ，
Ｈ６）、４．２５−４．４５（ｍ，２Ｈ，Ｈ５，Ｈ
８）、７．３−８．１（ｍ，１１Ｈ，ＡｒＨ，ＣＨ＝Ｃ
Ｈ）、８．６ｐｐｍ（ｂｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）。ＩＲ
（ＫＢｒ）：１７５０（β−ラクタム）、１５９０ｃｍ
^-1（カルボキシレート）。ＵＶ（Ｈ₂Ｏ）：λmax ＝３
４９ｎｍ；ε２８，５００。

【０１２４】実施例４１

【化１１０】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−｛６−〔Ｅ−２−（Ｎ−
メチル−２−ピリジニウム）ビニル〕−２−ナフチル｝
−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル〕カルバペン−２−エム−カルボキシレートトリフル
オロメタンスルホネート（２７）塩化メチレン１．５ｍｌ中カルバペネム２５（２８ｍ
ｇ、０．０５１ミリモル）の溶液へ、メチルトリフルオ
ロメタンスルホネート（６．０μｌ、０．０５３ミリモ
ル）を加えた。室温で６時間後、溶媒を真空下蒸発させ
て、オレンジ色固体の標題化合物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ １．４９（ｄ，
Ｊ＝６．１１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₃）、３．１５−３．
５５（ｍ，３Ｈ，Ｈ１，Ｈ６）、４．１５（ｓ，３Ｈ，
Ｎ−ＣＨ₃）、４．３３（ｂｒｔ，Ｊ＝９．３Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ｈ５）、４．５−４．８５（ｍ，４Ｈ，−Ｏ
ＣＨ₂Ｃ＝Ｃ）、５．１−５．４５（ｍ，５Ｈ，Ｈ８，
−Ｃ＝ＣＨ₂）、５．８−６．０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ＝
Ｃ）、７．２−８．２ｐｐｍ（ｍ，１２Ｈ，ＡｒＨ，
ＣＨ＝ＣＨ）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：１７８０（β−ラ
クタム）、１７４５（カーボネート）、１７２５（エス
テル）、１６１５ｃｍ^-1（オレフィン）。

【０１２５】実施例４２

【化１１１】（５Ｒ，６Ｓ）−２−｛６−〔Ｅ−２−（Ｎ−メチル−
２−ピリジニウム）ビニル〕−２−ナフチル｝−６−
〔１Ｒ−ヒドロキシエチル）−カルバペン−２−エム−
３−カルボキシレート（２８）カルバペネム２７を、実施例１２と同様な方法により脱
アリル化し、黄色凍結乾燥固体の標題化合物（７．０ｍ
ｇ、全体として３１％）ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５０（β
−ラクタム）、１６１０ｃｍ^-1（カルボキシレート）Ｕ
Ｖ（Ｈ₂Ｏ）：λmax ＝３６８ｎｍ（ε＝２４，００
０）

【０１２６】実施例４３〜４６前記実施例の操作により、以下の化合物で同様に製造し
た。

【化１１２】

【０１２７】実施例４７

【化１１３】２−ブロモ−６−（Ｎ−スクシンイミド）−ナフタレン
（２９）ベンゼン１３ｍｌ中２−アミノ−６−ブロモナフタレン
（０．５６５ｇ、２．５４ミリモル）及びコハク酸無水
物（０．５０８ｇ、５．０８ミリモル）の溶液を、１．
５時間還流した。得られた沈殿をロ過により分離し、ベ
ンゼンで洗浄した。真空下での乾燥後、固体０．７８０
を得、これを、酢酸ナトリウム（０．５９５ｇ、７．２
６ミリモル）とともに、無水酢酸１２ｍｌに溶解し、３
時間還流した。室温へ冷却後、反応混合物を、水３ｍｌ
で停止させ、高真空下蒸発乾固させた。シリカゲル１５
０ｇを通すフラッシュクロマトグラフィー（１：４，Ｅ
ｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）による精製により、白色固体
の標題化合物０．６７０ｇ（８６％）を生成した。¹Ｈ
−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ２．９５
（ｂｓ，４Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９
Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７
Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１
Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）。Ｆ
ＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４、５０６（Ｍ＋Ｈ）。

【０１２８】実施例４８

【化１１４】２−ブロモ−６−（Ｎ−ピロリジノ）ナフタレン（３
０）０℃で２−メトキシエチルエーテル７ｍｌ中２−ブロモ
−６−（Ｎ−スクシンイミド）ナフタレン２９（０．６
７０ｇ、２．２０ミリモル）の溶液へ、ボロントリフル
オリドエーテレート（０．５６７ｍｌ、４．６１ミリモ
ル）を加え、次いで、２−メトキシエチルエーテル６ｍ
ｌ中（ソディウム）ボロヒドリド（０．１６６ｇ、４．
３９ミリモル）の溶液を滴加した。１時間後、反応混合
物を、水、次いで飽和ＮａＨＣＯ₃で注意深く加水分解
し、塩化メチレンと飽和ＮａＨＣＯ₃の間に分配した。
有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、固体を
得、これをシリカゲル７５ｇを通すフラッシュクロマト
グラフィー（１：４、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）によ
り精製し白色固体の標題化合物０．５４０ｇ（８８％）
を生成した。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃）：δ ２．０−２．１（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ₂ＣＨ₂
−）、３．３５−３．４５（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ₂ＮＣＨ
₂−）、６．７３（ｂｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ
＝９．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ
＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．８８ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，
１Ｈ）。ＵＶ（ＣＨ₃ＣＮ）：λmax ＝２５２ｎｍ；
ε＝８，０００，２１８ｎｍ；ε＝２０，８００。ＦＡ
Ｂ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７６、２７８（Ｍ＋Ｈ）。

【０１２９】実施例４９

【化１１５】（３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニルトリフ
ェニルホスフォラニリデン）メチル−３−〔１Ｒ−（ア
リルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−４−〔２−
（Ｎ−ピロリジノ）−６−ナフチルカルボニル〕メチル
−アゼチジン−２−オン（３１）テトラヒドロフラン３ｍｌ中臭化物３０（０．２６０
ｇ、０．９４５ミリモル）及びマグネシウム切削片（３
２ｍｇ、１．３ミリモル）の混合物へ、１，２−ジブロ
モエタン（０．０１０ｍｌ）を加え、反応混合物を超音
波にて簡単に超音波処理し、グリニャール形成を開始し
た。混合物を５０℃で１０分間加熱し、次いで室温で３
時間撹拌した。得られたグリニャール溶液を、０℃でテ
トラヒドロフラン８ｍｌ中（３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリ
ルオキシカルボニルトリフェニルホスホリリデン）メチ
ル−３−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニルオキシ）エ
チル〕−４−〔（２−ピリジルチオ）カルボニル〕メチ
ル−アゼチジン−２−オン３（０．５３９ｇ、０．７５
９ミリモル）の溶液へ滴下した。２時間後、反応混合物
を飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液で加水分解し、多量の酢酸エチル
で希釈し、飽和ＮＨ ₄Ｃｌ、１ＮＮａＯＨ、Ｈ₂Ｏ
及びブラインで順次洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）及び
蒸発により黄色油状物を得、これをシリカゲル７５ｇを
通すフラッシュクロマトグラフィー（７：３ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）により分離し、黄緑色油状物の標題化合物
０．４１１ｇ（６８％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ １．１６（ｄ，Ｊ＝６．
１１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₃）、２．０−２．１５（ｍ，
４Ｈ，−ＣＨ₂ＣＨ₂−）、３．３５−３．５０ｐｐ
ｍ（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ₂−Ｎ−ＣＨ₂−）。ＩＲ（ＣＨ
Ｃｌ₃）：１７４５（β−ラクタム，カーボネート）、
１６６５（ケトン）、１６２０ｃｍ^-1（イリド）。ＦＡ
Ｂ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝７９５（Ｍ＋Ｈ）。

【０１３０】実施例５０

【化１１６】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔２−（Ｎ−ピロリジ
ノ）−６−ナフチル〕−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３
−カルボキシレート（３２）前記実施例において製造されたホスホラン３１（０．４
１１ｇ、０．５１８ミリモル）を、ｐ−ヒドロキノンの
数結晶とともにｐ−キシレン１８ｍｌに溶解し、溶液を
還流下加熱した（１３８℃）。３時間後、溶液を室温ま
で冷却し、溶媒を真空下蒸発させ、残渣をシリカゲル３
０ｇを通すフラッシュクロマトグラフィー（３：２，Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、黄緑色泡状物の標
題化合物０．１７７ｇ（６６％）を生成した。¹Ｈ−Ｎ
ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ １．５０
（ｄ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₃）、２．０−
２．１（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ₂ＣＨ₂−）、３．２５−
３．５０（ｍ，７Ｈ，Ｈ１，Ｈ６，−ＣＨ₂ＮＣＨ
₂−）、４．２７（ｄｔ，Ｊ＝２．７，９．３Ｈｚ，
１Ｈ，Ｈ５）、４．６−４．８（ｍ，４Ｈ，−ＯＣＨ₂
Ｃ＝Ｃ）、５．１−５．４（ｍ，５Ｈ，Ｈ８，−Ｃ＝Ｃ
Ｈ₂）、５．８−６．０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ＝Ｃ）、
６．７−７．７ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ，ＡｒＨ）。ＩＲ
（ＣＨＣｌ₃）：１７８０（β−ラクタム）、１７４５
（カーボネート）、１７２０（エステル）、１６２５ｃ
ｍ^-1（Ｃ＝Ｃ）。ＵＶ（ＣＨ₃ＣＮ）：λmax ＝３８
７、２４６ｎｍ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１７（Ｍ＋
Ｈ）

【０１３１】実施例５１

【化１１７】カリウム（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔２−（Ｎ−ピロリジ
ノ）−６−ナフチル〕−６−〔１Ｒ−ヒドロキシエチ
ル）−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
（３３）酢酸エチル（１ｍｌ）−塩化メチレン（１ｍｌ）中カル
バペネム３２（３５ｍｇ、０．０６８ミリモル）の溶液
へ、トリフェニルホスフィン（５ｍｇ、０．０２ミリモ
ル）、２−エチルヘキサン酸（０．０１２ｍｌ、０．０
８０ミリモル）、カリウム２−エチルヘキサノエート
（ＥｔＯＡｃ中０．５Ｍ溶液、０．１７ｍｌ、０．０８
５ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（８ｍｇ、０．００７ミリモル）を連続
して加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次
いで酢酸（２ｍｌ）を含む遠心管へピペットで移した。
沈殿を遠心により分離し、エチルエーテルで一回洗浄し
た。逆相調製ＴＬＣ（４：１，Ｈ₂Ｏ／ＴＨＦ）による
分離により、オフホワイト色凍結乾燥固体の標題化合物
８．０ｍｇ（３０％）を生成した。¹Ｈ−ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：δ １．６３（ｄ，Ｊ＝６．４
１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₃）、２．３０−２．４５（ｍ，４
Ｈ，−ＣＨ₂ＣＨ₂−）、３．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．
９，１６．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｌａ）、３．６５−３．
８５（ｍ，６Ｈ，Ｈｌｂ，Ｈ６，−ＣＨ₂ＮＣＨ
₂−）、４．５０−４．６５（ｍ，２Ｈ，Ｈ６，Ｈ
８）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝
９．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝
８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、８．０７ｐｐｍ
（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：１
７５０（β−ラクタム）、１６２５（Ｃ＝Ｃ）、１６０
０ｃｍ^-1（カルボキシレート）。ＵＶ（Ｈ₂Ｏ）：λma
x ＝３４２ｎｍ（ε１５，０００）、２４６ｎｍ。

【０１３２】実施例５２

【化１１８】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔２−（Ｎ−メチル−ピ
ロリジニウム）−６−ナフチル〕−６−〔１Ｒ−（アリ
ルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２
−エム−３−カルボキシレートトリフルオロメタンスル
ホネート（３４）塩化メチレン６ｍｌ中カルバペネム３２（０．１７７
ｇ、０．３４３ミリモル）の溶液へ、メチルトリフルオ
ロメタンスルホネート（０．０４３ｍｌ、０．３８ミリ
モル）を加えた。室温で６時間撹拌後、揮発物を真空下
蒸発させて、泡状の標題化合物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ １．４７（ｄ，
Ｊ＝６．３５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₃）、２．１５−２．
４０（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ₂ＣＨ₂−）、３．２−３．５
５（ｍ，２Ｈ，Ｈ１）、３．４２（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ
₃）、３．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．７Ｈｚ，１
Ｈ，Ｈ６）、３．９０−４．０５、４．３０−４．４５
（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ₂−Ｎ−ＣＨ₂−）、４．３０−
４．４５（Ｈ５，不明瞭）、４．５−４．８（ｍ，４
Ｈ，−ＯＣＨ₂Ｃ＝Ｃ）、５．１−５．４（ｍ，５Ｈ，
Ｈ８，−Ｃ＝ＣＨ₂）、５．７５−６．０（ｍ，２Ｈ，
−ＣＨ＝Ｃ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１
Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．
８４（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２
Ｈ）、８．１７ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）。ＩＲ（ＣＨＣｌ
₃）：１７８０（β−ラクタム）、１７４５（カーボネ
ート）、１７２５ｃｍ^-1（エステル）。

【０１３３】実施例５３

【化１１９】（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ピロリ
ジニウム）−６−ナフチル〕−６−（１Ｒ−ヒドロキシ
エチル）−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
ト（３５）前記実施例において製造されたカルバペネム３４を、実
施例５１と同様の方法により脱アリル化して、黄色凍結
乾燥固体の標題化合物３９ｍｇ（２段階で２８％）を得
た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：δ
１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₃）、
２．３−２．５（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ₂ＣＨ₂−）、３．
１３（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１６．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｌ
ａ）、３．４５−３．６０（ｍ，２Ｈ，Ｈｌｂ，Ｈ
６）、３．５２（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ₃）、４．０５−
４．２０、４．２５−４．４０（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ₂−
Ｎ−ＣＨ₂）、４．２５−４．４０（ｍ，２Ｈ，Ｈ５，
Ｈ８）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ，１
Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ，部分的に不明瞭）、７．８３
（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１
Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．
２２ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＩＲ
（ＫＢｒ）：１７５５（β−ラクタム）、１６００ｃｍ
^-1（カルボキシレート）。ＵＶ（Ｈ₂Ｏ）：λmax ＝３
１８ｎｍ（ε１３，５００）、２７６ｎｍ。ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）。

【０１３４】実施例５４

【化１２０】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔１−（Ｎ−ピロリジ
ノ）−７−ナフチル〕−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３
−カルボキシレート（３６）１−アミノ−７−ブロモナフタレン〔エッチ．エッチ．
ホグソン及びアール．イー．ディーン．ジェー．ケム．
ソク．（Ｈ．Ｈ．ＨｏｄｇｓｏｎａｎｄＲ．Ｅ．Ｄ
ｅａｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）８１８（１９５
０）〕を用いて出発する以外、実施例４７〜５０と同様
の方法により、オレンジ色油状物の標題化合物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ
１．５１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₃）、１．
９５−２．１０（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ₂ＣＨ₂−）、３．
２５−３．４０（ｍ，６Ｈ，Ｈ１，−ＣＨ₂ＮＣＨ
₂−）、３．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．８Ｈｚ，
１Ｈ，Ｈ６）、４．３１（ｄｔ，Ｊ＝２．８，９．３
Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５）、４．６−４．８（ｍ，４Ｈ，−Ｏ
ＣＨ₂Ｃ＝Ｃ）、５．１−５．４（ｍ，５Ｈ，Ｈ８，−
Ｃ＝ＣＨ₂）、５．８−６．０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ＝
Ｃ）、６．９−７．０（ｍ，１Ｈ）、７．３−７．５
（ｍ，３Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１
Ｈ）、８．２０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）。ＩＲ（ＣＨＣｌ
₃）：１７８０（β−ラクタム）、１７４５（カーボネ
ート）、１７２５ｃｍ^-1（エステル）。ＵＶ（ＣＨ₃Ｃ
Ｎ）：λmax ＝３０７ｎｍ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５
１７（Ｍ＋Ｈ）。

【０１３５】実施例５５

【化１２１】カリウム（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔１−（Ｎ−ピロリジ
ノ）−７−ナフチル〕−６−〔１Ｒ−ヒドロキシエチ
ル）−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
（３７）カルバペネム３６（６０ｍｇ、０．１２ミリモル）を、
実施例５１と同様の方法により脱アリル化し、凍結乾燥
固体の標題化合物１４．８ｍｇ（３０％）を生成した。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５０（β−ラクタム）、１５９０
ｃｍ^-1（カルボキシレート）。ＵＶ（Ｈ₂Ｏ）：λmax
＝２９５ｎｍ：ε＝７，８００。

【０１３６】実施例５６

【化１２２】（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ピロリ
ジニウム）−７−ナフチル〕−６−〔１Ｒ−ヒドロキシ
エチル）−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
ト（３８）実施例５２〜５３と同様な方法により、カルバペネム３
６（５７ｍｇ、０．１１ミリモル）から、灰白色凍結乾
燥固体の標題化合物（１８ｍｇ、４０％）を得た。¹Ｈ
−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：δ １．３３
（ｄ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₃）、２．２０−
２．５５（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ₂ＣＨ₂−）、３．１８
（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１６．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｌ
ａ）、３．２５−３．６（ｍ，２Ｈ，Ｈｌｂ，Ｈ６）、
３．７３（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ₃）、４．２−４．５
（ｍ，６Ｈ，Ｈ５，Ｈ８，−ＣＨ₂ＮＣＨ₂−）、７．
５−７．６（ｍ，２Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ，１Ｈ）、８．０−８．１（ｍ，２Ｈ）、８．１９
ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５５（β−
ラクタム）、１５９５ｃｍ^-1（カルボキシレート）。Ｕ
Ｖ（Ｈ₂Ｏ）：λmax ＝３２０ｎｍ ε＝８，９００、
２８０ｎｍ：ｅ＝１１，０００。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/415 31/435 31/44 31/445 31/47 31/495 31/535 31/675 (72)発明者マークエル．グリーンリーアメリカ合衆国，07065 ニュージャーシィ，ローウェイ，キャンベルストリート 1470，アパートメントピービー−１ (56)参考文献特開昭53−87390（ＪＰ，Ａ) 特開昭55−69586（ＪＰ，Ａ) 特開平１−197483（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】構造式：【化１】の化合物であって、式中、ＲはＨ又はＣＨ₃ であり；Ｒ¹ とＲ² は独立にＨ、ＣＨ₃−、ＣＨ₃Ｈ₂−、(ＣＨ₃)
₂ＣＨ−、ＨＯＣＨ₂−、ＣＨ₃ＣＨ(ＯＨ)− 、(ＣＨ₃)₂
Ｃ(ＯＨ)−、ＦＣＨ₂ＣＨ(ＯＨ)−、Ｆ₂ＣＨＣＨ(ＯＨ)
− 、Ｆ₃ＣＣＨ(ＯＨ)− 、ＣＨ₃ＣＨ(Ｆ)− 、ＣＨ₃Ｃ
Ｆ₂−、又は（ＣＨ₃)₂Ｃ(Ｆ)−であり；Ｒ^a は水素及び下記に示すタイプＩ及びタイプIIの置換
基からなる群より独立に選択されるものであり、ただし
１個のＲ^a はタイプＩの置換基であり、別の１個のＲ^a
は水素であり、残りの３個のＲ^a は水素又はタイプIIの
置換基より選択され、ここでタイプＩの置換基とは：Ｉ．ａ）【化２】〔式中、Ａは（ＣＨ₂)_m−Ｑ−(ＣＨ₂)_n であるが、ここにｍは０
〜６であり、ｎは１〜６であり、そしてＱは共有結合、
Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＨ、−ＳＯ₂ＮＨ−、−ＮＨＳ
Ｏ₂−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ₂Ｎ(Ｃ₁−
Ｃ₄アルキル)−、−Ｎ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)ＳＯ₂−、−
ＣＯＮ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)− 、−Ｎ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキ
ル)ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−、−ＯＣ(Ｏ)
−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−又はＮ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)である。そ
して（ＣＨ₂)_m はナフチル部分に結合している。【化３】は５又は６員単環ヘテロ環又は８、９又は１０員二環ヘ
テロ環であり、このヘテロ環は芳香族の第１の５又は６
員環に第１の窒素を有する。ヘテロ環は前記第一の窒素
によってＡと結合し、この窒素はこの結合と環結合によ
って第４級である。第１の環は０ないし１個のＯ又はＳ
いずれかを有し、さらに上記に加え０ないし３個の窒素
原子を有するが、任意に３又は４員部分と結合して任意
の第２の環を形成してよい。この部分は少なくとも１個
の炭素原子と０又は１個のＯかＳのいずれかを有し、０
ないし２個の窒素を有する。この部分は飽和でも不飽和
でもよく、第２の環は芳香族であってもなくてもよい。Ｒ^c は下記IIとして定義するように水素又は−ＮＲ^yＲ^z
である（Ｒ^y とＲ^zは下記IIに定義する）が、Ｒ^c が
２個以上存在する場合にはＲ^a から１つ、Ｈ又は −Ｎ
Ｒ^yＲ^z から１つそれぞれ選択する。Ｒ^c は環結合によ
って原子価を満足しない環の炭素原子又は窒素ヘテロ原
子と結合する。〕；Ｉ．ｂ）【化４】〔式中【化５】は５又は６員単環ヘテロ環あるいは８、９又は１０員二
環ヘテロ環であり、ヘテロ環は芳香族の第１の５又は６
員環に第１の窒素を有する。前記第１窒素は環結合に加
えて置換基Ｒ^d によって第４級であり、置換基Ｒ^d がな
いときには電気的に中性である。ヘテロ環は環の炭素原
子によってＡ′に結合する。第１の環は０又は１個のＯ
かＳいずれかを有し、さらに０ないし２個の窒素原子を
有する。第１の環は任意に３又は４員部分と結合して任
意の第２の環を形成してもよい。この部分は少なくとも
１個の炭素原子を有し、０又は１個のＯかＳいずれか、
０ないし２個の窒素原子を有する。この部分は飽和でも
不飽和でもよく、第２の環は芳香族であってもなくても
よい。Ｒ^c は前記に定義した通りである。Ｒ^d は水素、ＮＨ₂ 、Ｏ−又はＣ₁−Ｃ₄アルキルである
（アルキル基は下記IIｃに定義するＲ^q で任意に１価置
換してよい）。Ａ′は（ＣＨ₂)_m−Ｑ−(ＣＨ₂)_n であり、ｍは０〜６で
あり、ｎは０〜６である。Ｑは、ｍとｎがどちらも０の
場合には共有結合ではないことをのぞけば前記のとおり
であり、（ＣＨ₂)_m はナフチル部分に結合する。〕；Ｉ．ｃ） −Ａ_p−Ｎ⁺ Ｒ^y（Ｒ^w)_0-1（Ｒ^z）〔式中、Ｒ^y とＲ^z は下記IIに定義するとおりである。さらにＲ^y とＲ^z は、Ｃ₂−Ｃ₄アルキレン基として（下
記に定義するＲ^q により任意に１価置換してもよい）環
を形成できるが、この環はＮ(Ｏ)Ｒ^e 又はＮ⁺(Ｒ^e)₂ に
より断続される（式中Ｒ^e は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル又
は下記に定義するＲ^q により１価置換されたＣ₁−Ｃ₄ア
ルキルである）。Ｒ^w は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｏ^- 、ＮＨ₂ である
か、又は存在しないが、この場合には窒素は電気的に中
性であり、さらにＲ^w 、Ｒ^y 及びＲ^z は一緒になって、Ｎ⁺ ととも
に二環を形成するＣ₅−Ｃ₁₀分岐アルカントリイル基を
形成できるが、この分岐アルカントリイル基は、下記に
定義するＲ^q で任意に１価置換できる。分岐アルカント
リイル基の第３級炭素は、窒素、Ｎ⁺Ｒ^e（Ｒ^e は前記に
定義した通り）又はＮ⁺−Ｏ^- に任意に置き換えがで
き、ｐは０又は１である。Ａは前記に定義した通りである。〕；又はＩ．ｄ）【化６】〔式中、【化７】は５又は６員単環ヘテロ環あるいは８、９又は１０員二
環ヘテロ環であり、このヘテロ環は第１の環に第１の窒
素を有し、飽和でも不飽和てもよく芳香族でない。第１
窒素は環結合に加えて１又は２個の置換基Ｒ^d によって
第４級であるか、そうでない場合には環結合に加えて０
又は１個の置換基Ｒ^d によって中性である。ヘテロ環の
炭素原子又は第４級でない窒素原子によってＡ′に結合
している。第１の環は、炭素と第１の窒素に加えて、前
記結合を作る第４級でない窒素、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ
(Ｏ)₂ 及びＮＲ^e （Ｒ^e は前記に定義した通り）から成
る基のうちから選択した０ないし１個の基を有する。第
１の環は２、３又は４員部分と結合して任意の第２の環
を形成してよい。この部分は炭素の他に結合を作る第４
級でない窒素を有し、飽和でも不飽和でもよい。第２の
環は芳香族ではない。Ｒ^d は前記に定義した通りであり、Ｒ^d が２個以上窒素
上に存在する場合には、少なくとも１個のＲ^d は水素又
はＣ₁−Ｃ₄アルキルである。Ａ′は前記に定義した通りである。Ｐは前記に定義した通りである。Ｒ^q は下記に定義した通りである。〕であり、タイプIIの置換基は： II．ａ）トリフルオロメチル基：−ＣＦ₃ ；ｂ）ハロゲン原子：−Ｂr 、−Ｃl 、−Ｆ、又は−Ｉ；ｃ）Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ基：−ＯＣ₁−Ｃ₄アルキル〔こ
こでアルキルはＲ^q により任意に１価置換してよいが、Ｒ^q は−ＯＨ、−ＯＣＨ₃ 、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ₂、
−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ₂、ＣＨＯ、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ₃)₂ 、−
ＳＯ₂ＮＨ₂ 、−ＳＯ₂Ｎ(ＣＨ₃)₂ 、−ＳＯＣＨ₃ 、−
ＳＯ₂ＣＨ₃ 、−Ｆ、−ＣＦ₃ 、−ＣＯＯＭ^a（Ｍ^a は水
素、アルカリ金属、メチル又はフェニル）、テトラゾリ
ル（ただし結合部位はテトラゾール環の炭素原子であ
り、窒素原子の１個は前記に定義したＭ^a で１価置換さ
れる）及び−ＳＯ₃Ｍ^b（Ｍ^b は水素又はアルカリ金属）
から成る一群から選択した基である。〕；ｄ）水酸基：−ＯＨ；ｅ）カルボニルオキシ基：−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ^s 〔式中、Ｒ^s はＣ_1-4アルキル又はフェニルであり、いずれも前
記に定義のＲ^q で任意に１価置換できる。〕；ｆ）カルバモイルオキシ基：−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^y)Ｒ
^z〔式中、Ｒ^y とＲ^z はそれぞれＨ、Ｃ_1-4アルキル（前記に定義
のＲ^q で任意に１価置換してよい）であるか、一緒にな
って３ないし５員アルキレン基として環（前記に定義の
Ｒ^q で任意に置換される）を形成するかあるいは一緒に
なって−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−又は−Ｓ(Ｏ)₂− に
より断続された２ないし４員アルキレン基として環（こ
れは前記に定義のＲ^q で任意に１価置換してよい）を形
成する。〕；ｇ）硫黄基； −Ｓ(Ｏ)_n−Ｒ^s 〔式中、ｎ＝０〜２であり、Ｒ^s は前記に定義の通りで
ある。〕；ｈ）スルファモイル基： −ＳＯ₂Ｎ(Ｒ^y)Ｒ^z〔式中、Ｒ^y とＲ^z は前記に定義し
てものである。〕；ｉ）アジド：Ｎ₃ ；ｊ）ホルムアミド基：−Ｎ(Ｒ^t)(Ｃ＝Ｏ)Ｈ〔式中、Ｒ^t はＨ又はＣ_1-4アルキルであり、このアルキルは前
記に定義のＲ^q で任意に１価置換される。〕；ｋ）（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）カルボニルアミノ基： −Ｎ(Ｒ^t)(Ｃ＝Ｏ)Ｃ_1-4アルキル〔式中、Ｒ^t は前記に
定義したものであり、やはりアルキル基は前記に定義の
Ｒ^q で任意に１価置換される。〕；ｌ）（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）カルボニルアミノ基： −Ｎ(Ｒ^t)(Ｃ＝Ｏ)ＯＣ_1-4アルキル〔式中、Ｒ^t は前記
に定義したものであり、又アルキル基は前記に定義のＲ
^q で任意に１価置換される。〕；ｍ）ウレイド基： −Ｎ(Ｒ^t)(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^y)Ｒ^z 〔式中、Ｒ^t 、Ｒ^y 及び
Ｒ^z は前記に定義したものである。〕；ｎ）スルホンアミド基：−Ｎ(Ｒ^t)ＳＯ₂Ｒ^s 〔式中、Ｒ
^s とＲ^t は前記に定義したものである。〕；ｏ）シアノ基：−ＣＮ；ｐ）ホルミル又はアセタール化したホルミル基：−(Ｃ
＝Ｏ)Ｈ又は−ＣＨ(ＯＣＨ₃)₂ ; ｑ）カルボニルをアセタール化した（Ｃ₁−Ｃ₄アルキ
ル）カルボニル基： −Ｃ(ＯＣＨ₃)₂Ｃ_1-4アルキル〔式中、アルキルは前記
に定義のＲ^q で任意に１価置換してよい。〕；ｒ）カルボニル基：−(Ｃ＝Ｏ)Ｒ^s 〔式中、Ｒ^s は前記
に定義したとおりである。〕；ｓ）酸素又は炭素原子をＣ₁−Ｃ₄アルキル基で任意に置
換してもよいヒドロキシイミノメチル基：−(Ｃ＝ＮＯ
Ｒ^z)Ｒ^y〔式中、Ｒ^y とＲ^z はともに結合して環を形成
しないことをのぞけば前記に定義の通りである。〕；ｔ）（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）カルボニル基： −(Ｃ＝Ｏ)ＯＣ_1-4アルキル〔式中、アルキルは前記に
定義のＲ^q で任意に１価置換される。〕；ｕ）カルバモイル基：−(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^y)Ｒ^z〔式中、Ｒ
^y とＲ^z は前記に定義したものである。〕；ｖ）窒素原子をさらにＣ₁−Ｃ₄アルキル基で置換しても
よいＮ−ヒドロキシカルバモイル又はＮ（Ｃ₁−Ｃ₄アル
コキシ）カルバモイル基： −(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ(ＯＲ^y)Ｒ^z〔式中、Ｒ^y とＲ^z は、とも
に結合して環を形成しないことをのぞけば前記に定義の
通りである。〕；ｗ）チオカルバモイル基：−(Ｃ＝Ｓ)Ｎ(Ｒ^y)Ｒ^z〔式
中、Ｒ^y とＲ^z は前記に定義したものである。〕；ｘ）カルボキシル：−ＣＯＯＭ^b 〔式中、Ｍ^b は前記に定義したものである。〕；ｙ）チオシアン酸基：−ＳＣＮ；ｚ）トリフルオロメチルチオ：−ＳＣＦ₃ ；ａａ）結合部位がテトラゾール環の炭素原子であり、窒
素原子１個が水素、アルカリ金属又は、前記に定義のＲ
^q で任意に１価置換したＣ₁−Ｃ₄アルキルのいずれかに
よって１価置換されたテトラゾリル；ａｂ）以下の一群から選択したアニオン性基、すなわちホスホノ〔Ｐ＝Ｏ(ＯＭ^b)₂〕；アルキルホスホノ｛Ｐ＝
Ｏ(ＯＭ^b)−[Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)]｝；アルキルホス
フィニル〔Ｐ＝Ｏ(ＯＭ^b)−(Ｃ₁-Ｃ₄アルキル)〕；ホス
ホルアミド〔Ｐ＝Ｏ(ＯＭ^b)Ｎ(Ｒ^y)Ｒ^z 及びＰ＝Ｏ(Ｏ
Ｍ^b)ＮＨＲ^x〕；スルフィノ（ＳＯ₂Ｍ^b）；スルホ（Ｓ
Ｏ₃Ｍ^b）；式ＣＯＮＭ^bＳＯ₂Ｒ^y、ＣＯＮＭ^bＳＯ₂Ｎ
(Ｒ^y)Ｒ^z、ＳＯ₂ＮＭ^bＣＯＮ（Ｒ^y)Ｒ^z より選択したア
シルスルホンアミド；及びＳＯ₂ＮＭ^bＣＮ〔ただし式
中、Ｒ^x はフェニル又はヘテロアリールであり、ヘテロアリ
ールは５又は６個の環原子を有する単環芳香族炭化水素
基である。炭素原子が結合部位であり、炭素原子１個は
窒素に置き換えられている。さらにもう１個の炭素原子
は、Ｏ又はＳから選択したヘテロ原子に任意に置き換え
てよい。さらに１ないし２個の炭素原子を窒素ヘテロ原
子に任意に置き換えてもよく、フェニル及びヘテロアリ
ールを前記に定義のＲ^qで任意に１価置換できる。Ｍ^b
は前記に定義したものであり、Ｒ^yとＲ^z も前記に定義
したものである。〕；ａｃ）Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル基であって、環の炭素１
個はＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）より選択
したヘテロ原子に置き換えられ、さらに炭素原子１個を
ＮＨ又はＮ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）に置き換えてもよく、
各ヘテロ原子に隣接する炭素原子の少なくとも１個は、
結合している水素のいずれもが１個の酸素で置換されて
いて、それによってカルボニル部分を形成している、環
には１又は２個のカルボニル部分が存在する基；ａｄ）前記の置換基ａ）ないしａｃ）及び、前記に定義
のＲ^q で任意に置換されてもよいフェニルのうちの１つ
により任意に１価置換できるＣ₂−Ｃ₄アルケニル基；ａｅ）前記の置換基ａ）ないしａｃ）で任意に１価置換
できるＣ₂−Ｃ₄アルキニル基；ａｆ）Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基；ａｇ）前記置換基ａ）ないしａｃ）の１つで１価置換し
たＣ₁−Ｃ₄アルキル；又はａｈ）２−オキサゾリジノニル部分であって、結合部位
はオキサゾリジノン環の窒素原子であり、環炭素原子
は、Ｓ及びＮＲ^t （Ｒ^t は前記に定義したもの）、から
選択したヘテロ原子に任意に置き換えられ、そしてオキ
サゾリジノン環の飽和炭素原子の１個は、前記置換基
ａ）ないしａｇ）のうちの１つにより任意に１価置換し
てもよい部分；であり、Ｍはｉ）水素； ii) 医薬的に許容されるエステル化基又は除去できる
カルボキシル保護基； iii) アルカリ金属又は他の医薬的に許容されるカチオ
ン；又は iv）正に帯電した基によって中性となる負の電荷、から選択されるものである化合物。
【請求項２】Ｒ¹が水素でありＲ²が(R)-CH₃CH(OH)-
又は(R)-CH₃CH(F)-である請求項１記載の化合物。
【請求項３】タイプＩの置換基から選択した１個のＲ
^aラジカルが以下の構造式のタイプＩ．ａ）の置換基の
１つである請求項２の化合物であって、【化８】【化９】【化１０】【化１１】式中ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ^cである。
【請求項４】タイプＩの置換基から選択した１個のＲ
^aラジカルが以下の構造式のタイプＩ．ｂ）の置換基の
１つである請求項２の化合物。すなわち：【化１２】【化１３】【化１４】【化１５】式中ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ^cであり、Ｘ′はＯ又はＳであ
る。タイプＩ．ｂ）の構造中で、Ｒ^c及び／又はＡ′は
不確定の位置を占めるように図示してあるが、それぞれ
環のどの炭素かに結合している。
【請求項５】タイプＩの置換基より選択したＲ^aラジ
カルの１つが以下の式のタイプＩ．ｃ）の置換基の１つ
である請求項２の化合物。すなわち：-A_p- ⁺N(C
H₃)₃、-A_p- ⁺N(CH₂CH₃)₃ 、-A_p- ⁺N(CH₃)₂CH₂R
^q、−Ａ_ｐ− ^＋Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ
_２Ｒ ^ｑ【化１６】式中、ＷはＯ、Ｓ、ＮＲ^ｅ、N(O)R ^e、SO、SO₂又は
N⁺(R^e)₂であり、Ｗ′はＮ⁺Ｒ^e又はＮＯである。
【請求項６】タイプＩの置換基から選択したＲ^aラジ
カルの１個が以下の構造式のタイプＩ．ｄ）の置換基の
１つである請求項２の化合物。すなわち【化１７】
【請求項７】環炭素原子と結合する前記Ｒ^cが -N
H₂、-SCH₃、-SOCH₃、-CH₂OH、-(CH₂)₂OH 、-OCH₃、-
COOM ^b、-CH₂COOM^b、-CH₂CH₂COOM ^b、-CH₂SOCH₃ 、-
CH₂SCH₃、-SO₃M ^b、-CH₂SO₃M^b、-CH₂CH₂SO₃M ^b、-Br
、-Cl 、-F、-I、-CH₃、CH ₂ CH ₃、 CH₂CONH₂及びCH₂CO
N(C₁-C₄アルキル) から成る一群より選択された請求項
２の化合物。
【請求項８】電気的に中性の環窒素原子と結合する前
記Ｒ^cが-CH₂OH 、-(CH₂)₂OH 、-CH₂COOM^b、-CH₂CH₂CO
OM ^b、-CH₂SOCH₃、-CH₂SCH₃ 、-CH₂SO₃M ^b、-CH₂CH₂
SO₃M ^b、-CH₃、CH₂CH₃、CH₂CONH₂及びCH₂CON(C₁-C₄ア
ルキル) から成る一群より選択された請求項２の化合
物。
【請求項９】化合物に任意に結合するＲ^dの基のそれ
ぞれが水素、-CH₃、CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH₂COOM^b、
-CH₂SO₃M^b、-NH₂又は O^(-)から選択された請求項２
の化合物。
【請求項１０】スペーサーＡが -CH₂-、-CH₂CH₂-、-C
H₂CH₂CH₂- 、-CH₂CH₂CH₂CH₂-、-OCH₂CH₂- 、-SOCH₂- 、
-SO₂CH₂-、-SCH₂CH₂- 、-SOCH₂CH₂-、-SO₂CH₂CH₂- 、-N
HCH₂CH₂-、-N(CH₃)CH₂CH₂-、-CH₂N(CH₃)CH₂CH₂- 、-CON
HCH₂CH₂-、-SO₂NHCH₂CH₂- 、-COCH₂- 、-CH=CHCH₂-又は
-CH₂OCH₂CH₂- から選択された請求項２の化合物。
【請求項１１】スペーサーＡ′が -CH₂-、-CH₂CH₂-、
-CH₂CH₂CH₂- 、 -CH₂CH₂CH₂CH₂-、-OCH₂CH₂- 、-SOCH₂-
、-SO₂CH₂-、-SCH₂CH₂- 、-SOCH₂CH₂-、-SO₂CH₂CH₂-
、-NHCH₂CH₂-、-N(CH₃)CH₂CH₂-、-CH₂N(CH₃)CH₂CH₂-
、-CONHCH₂CH₂-、-SO₂NHCH₂CH₂- 、-COCH₂- 、-CH=CHC
H₂-、 -CH₂OCH₂CH₂- 、-O- 、-S- 、-NH-、-SO₂- 、-SO
₂NH- 、-CONH-、-CH=CH- 、-CH₂S-、-CH₂NH- 、-CONHCH
₂- 又は -SO₂NHCH₂-から選択された請求項２の化合物。
【請求項１２】１ないし３個のＲ^aラジカルが以下の
式のタイプIIの置換基よりそれぞれ選択された請求項２
の化合物。すなわち： -OCH₃ -OCH₂CH₂Na -OCH₂CH₂OH -CF₃ -F -Cl -Br -I -OH -OCOCH₃ -OCONH₂ -SCH₃ -SOCH₃ -SO₂CH₃ -SCH₂CH₂OH -SO₂CH₂CH₂OH -SO₂CH₂ -SO₂N(CH₃)₂ -NHCHO -NHCOCH₃ -NHCO₂CH₃ -NHSO₂CH₃ -CN -CHO -COCH₃ -COCH₂OH -CH=NOH -CH=NOCH₃ -CH=NOCH₂CO₂H -CH=NOCMe₂CO₂H -CH=NOCMe₂CO₂Me -CO₂CH₂CH₂OH -CONH₂ -CONHCH₃ -CON(CH₃)₂ -CONHCH₂CN -CONHCH₂CONH₂ -CONHCH₂CO₂H -CONHOH -CONHOCH₃ - テトラゾリル -CO₂Na -SCF₃ -PO₃NaH -CONHSO₂Ph -CONHSO₂NH₂ -SO₃Na -SO₂NHCN -SO₂NHCONH₂ -CH=CHCN -CH=CHCONH₂ -CH=CHCO₂Na -C≡C-CONH₂ -C≡C-CN -CH₂OH -CH₂N₃ -CH₂CO₂Na -SO₂CH₂CH₂OH 又は -CH₂I.
【請求項１３】以下の構造式の化合物。すなわち：【化１８】【化１９】【化２０】【化２１】【化２２】【化２３】【化２４】【化２５】【化２６】【化２７】【化２８】【化２９】【化３０】【化３１】【化３２】【化３３】【化３４】
【請求項１４】構造式：【化８】の化合物であって、式中、ＲはＨ又はＣＨ₃ であり、Ｐ′は除去可能な水酸基の保護基であり、Ｒ^a は水素及び下記に示すタイプＩ及びタイプIIの置換
基からなる群より独立に選択されるものであり、ただし
１個のＲ^a はタイプＩの置換基であり、別の１個のＲ^a
は水素であり、残りの３個のＲ^a は水素又はタイプIIの
置換基より選択され、ここでタイプＩの置換基とは：Ｉ．ａ）【化９】〔式中、Ａは（ＣＨ₂)_m−Ｑ−(ＣＨ₂)_n であるが、ここにｍは０
〜６であり、ｎは１〜６であり、そしてＱは共有結合、
Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＨ、−ＳＯ₂ＮＨ−、−ＮＨＳ
Ｏ₂−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ₂Ｎ(Ｃ₁−
Ｃ₄アルキル)−、−Ｎ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)ＳＯ₂−、−
ＣＯＮ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)− 、−Ｎ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキ
ル)ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−、−ＯＣ(Ｏ)
−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−又はＮ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)である。そ
して（ＣＨ₂)_m はナフチル部分に結合している。【化１０】は５又は６員単環ヘテロ環又は８、９又は１０員二環ヘ
テロ環であり、このヘテロ環は芳香族の第１の５又は６
員環に第１の窒素を有する。ヘテロ環は前記第一の窒素
によってＡと結合し、この窒素はこの結合と環結合によ
って第４級である。第１の環は０ないし１個のＯ又はＳ
いずれかを有し、さらに上記に加え０ないし３個の窒素
原子を有するが、任意に３又は４員部分と結合して任意
の第２の環を形成してよい。この部分は少なくとも１個
の炭素原子、０又は１個のＯかＳのいずれかを有し、０
ないし２個の窒素を有する。この部分は飽和でも不飽和
でもよく、第２の環は芳香族であってもなくてもよい。Ｒ^c は下記IIとして定義するように水素又は−ＮＲ^yＲ^z
である（Ｒ^y とＲ^zは下記IIに定義する）が、Ｒ^c が
２個以上存在する場合にはＲ^a から１つ、Ｈ又は −Ｎ
Ｒ^yＲ^z から１つそれぞれ選択する。Ｒ^c は環結合によ
って原子価を満足しない環の炭素原子又は窒素ヘテロ原
子と結合する。〕；Ｉ．ｂ）【化１１】〔式中、【化１２】は５又は６員単環ヘテロ環あるいは８、９又は１０員二
環ヘテロ環であり、ヘテロ環は芳香族の第１の５又は６
員環に第１の窒素を有する。前記第１窒素は環結合に加
えて置換基Ｒ^d によって第４級であり、置換基Ｒ^d がな
いときには電気的に中性である。ヘテロ環の炭素原子に
よってＡ′に結合する。第１の環は０又は１個のＯかＳ
いずれかを有し、さらに０ないし２個の窒素原子を有す
る。第１の環は任意に３又は４員部分と結合して任意の
第２の環を形成してもよい。この部分は少なくとも１個
の炭素原子を有し、０又は１個のＯかＳいずれか、０な
いし２個の窒素原子を有する。この部分は飽和でも不飽
和でもよく、第２の環は芳香族であってもなくてもよ
い。Ｒ^c は前記に定義した通りである。Ｒ^d は水素、ＮＨ₂ 、Ｏ−又はＣ₁−Ｃ₄アルキルである
（アルキル基は下記IIｃに定義するＲ^q で任意に１価置
換してよい）。Ａ′は（ＣＨ₂)_m−Ｑ−(ＣＨ₂)_n であり、ｍは０〜６で
あり、ｎは０〜６である。Ｑは、ｍとｎがどちらも０の
場合には共有結合ではないことをのぞけば前記のとおり
であり、（ＣＨ₂)_m はナフチル部分に結合する。〕；Ｉ．ｃ） −Ａ_p−Ｎ⁺ Ｒ^y（Ｒ^w)_0-1（Ｒ^z）〔式中、Ｒ^y とＲ^z は下記IIに定義する。さらにＲ^y とＲ^z は、一緒になってＣ₂−Ｃ₄アルキレン
基として（下記に定義するＲ^q により任意に１価置換し
てもよい）環を形成できるが、この環はＮ(Ｏ)Ｒ^e 又は
Ｎ⁺(Ｒ^e)₂ により断続される（式中Ｒ^e は水素、Ｃ₁−
Ｃ₄アルキル又は下記に定義するＲ^q により１価置換さ
れたＣ₁−Ｃ₄アルキルである）。Ｒ^w は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｏ^- 、ＮＨ₂ である
か、又は存在しないが、この場合には窒素は電気的に中
性であり、さらにＲ^w 、Ｒ^y 及びＲ^z は一緒になって、Ｎ⁺ ととも
に二環を形成するＣ₅−Ｃ₁₀分岐アルカントリイル基を
形成できるが、この分岐アルカントリイル基は、下記に
定義するＲ^q で任意に１価置換できる。分岐アルカント
リイル基の第３級炭素は、窒素、Ｎ⁺Ｒ^e（Ｒ^e は前記に
定義した通り）又はＮ⁺−Ｏ^- で任意に置き換えでよ
い。ｐは０又は１である。Ａは前記に定義した通りである。〕；又はＩ．ｄ）【化１３】〔式中、【化１４】は５又は６員単環ヘテロ環あるいは８、９又は１０員二
環ヘテロ環であり、このヘテロ環は第１の環に第１の窒
素を有し、飽和でも不飽和てもよく芳香族でない。第１
窒素は環結合に加えて１又は２個の置換基Ｒ^d によって
第４級であるか、そうでない場合には環結合に加えて０
又は１個の置換基Ｒ^d によって中性である。ヘテロ環の
炭素原子又は第４級でない窒素原子によってＡ′に結合
している。第１の環は、炭素と第１の窒素に加えて、前
記結合を作る第４級でない窒素、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ
(Ｏ)₂ 及びＮＲ^e （Ｒ^e は前記に定義した通り）から成
る基のうちから選択した０ないし１個の基を有する。第
１の環は２、３又は４員部分と結合して任意の第２の環
を形成してよい。この部分は炭素の他に結合を作る第４
級でない窒素を有し、飽和でも不飽和でもよい。第２の
環は芳香族ではない。Ｒ^d は前記に定義した通りであり、Ｒ^d が２個以上窒素
上に存在する場合には、少なくとも１個のＲ^d は水素又
はＣ₁−Ｃ₄アルキルである。Ａ′は前記に定義した通りである。Ｐは前記に定義した通りである。Ｒ^q は下記に定義した通りである。タイプＩに関して、Ｒ^a 置換基は、陰イオンの形態のＺ
によって中性となる。Ｚはメタンスルホニルオキシ、トリフルオロスルホニル
オキシ、フルオロスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ、２，４，６−トリイソプロピルベンゼン
スルホニルオキシ、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキ
シ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ブロモ及び
ヨードである。〕であり、タイプIIの置換基は： II．ａ）トリフルオロメチル基：−ＣＦ₃ ；ｂ）ハロゲン原子：−Ｂr 、−Ｃl 、−Ｆ、又は−Ｉ；ｃ）Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ基：−ＯＣ_1-4 アルキル〔ここ
でアルキルはＲ^q により任意に１価置換してよいが、Ｒ^q は −ＯＨ、−ＯＣＨ₃ 、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ
₂ 、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ₂ 、ＣＨＯ、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ
Ｈ₃)₂、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＳＯ₂Ｎ(ＣＨ₃)₂ 、−ＳＯＣ
Ｈ₃、−ＳＯ₂ＣＨ₃ 、−Ｆ、−ＣＦ₃、 −ＣＯＯＭ^a
（Ｍ^a は水素、アルカリ金属、メチルフェニル又は以下
に定義するＭ）、テトラゾリル（ただし結合部位はテト
ラゾール環の炭素原子であり、窒素原子の１個は前記に
定義したＭ^a で１価置換される）及び −ＳＯ₃Ｍ^b （Ｍ
^b は水素又はアルカリ金属又は以下に定義するＭ）から
成る一群から選択した基である。〕；ｄ）水酸基又は保護した水酸基：−ＯＨ又は−ＯＰ′；ｅ）カルボニルオキシ基：−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ^s 〔式中、Ｒ^s はＣ_1-4アルキル又はフェニルであり、いずれも前
記に定義のＲ^q で任意に１価置換できる。〕；ｆ）カルバモイルオキシ基：−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^y)Ｒ^z
〔式中、Ｒ^y とＲ^z はそれぞれＨ、Ｃ_1-4 アルキル（前記に定義
のＲ^q で任意に１価置換してよい）であるか、一緒にな
って３ないし５員アルキレン基として環（前記に定義の
Ｒ^q で任意に置換される）を形成するかあるいは一緒に
なって−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−又は−Ｓ(Ｏ)₂− に
より断続されて、２ないし４員アルキリデン基として環
（これは前記に定義のＲ^q で任意に１価置換してよい）
を形成する。〕；ｇ）硫黄基； −Ｓ(Ｏ)_n−Ｒ^s〔式中ｎ＝０〜２でありＲ^s は前記に定
義の通りである。〕；ｈ）スルファモイル基： −ＳＯ₂Ｎ(Ｒ^y)Ｒ^z 〔式中Ｒ^y とＲ^z は前記に定義した
ものである。〕；ｉ）アジド：Ｎ₃ ；ｊ）ホルムアミド基：−Ｎ(Ｒ^t)(Ｃ＝Ｏ)Ｈ〔式中、Ｒ^t はＨ又はＣ_1-4 アルキルであり、このアルキルは前
記に定義のＲ^q で任意に１価置換される。〕；ｋ）（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）カルボニルアミノ基： −Ｎ(Ｒ^t)(Ｃ＝Ｏ)Ｃ_1-4アルキル〔式中Ｒ^t は前記に定
義したものであり、やはりアルキル基は前記に定義のＲ
^q で任意に１価置換される。〕；ｌ）（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）カルボニルアミノ基： −Ｎ(Ｒ^t)(Ｃ＝Ｏ)ＯＣ_1-4アルキル〔式中Ｒ^t は前記に
定義したものであり、又アルキル基は前記に定義のＲ^q
で任意に１価置換される。〕；ｍ）ウレイド基： −Ｎ(Ｒ^t)(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^y)Ｒ^z 〔式中Ｒ^t 、Ｒ^y 及びＲ
^z は前記に定義したものである。〕；ｎ）スルホンアミド基：−Ｎ(Ｒ^t)ＳＯ₂Ｒ^s 〔式中Ｒ^s
とＲ^t は前記に定義したものである。〕；ｏ）シアノ基：−ＣＮ；ｐ）ホルミル又はアセタール化したホルミル基：−(Ｃ
＝Ｏ)Ｈ又は −ＣＨ(ＯＣＨ₃)₂ ; ｑ）カルボニルをアセタール化した（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキ
ル）カルボニル基： −Ｃ(ＯＣＨ₃)₂Ｃ_1-4アルキル〔式中アルキルは前記に
定義のＲ^q で任意に１価置換してよい。〕；ｒ）カルボニル基：−(Ｃ＝Ｏ)Ｒ^s 〔式Ｒ^s は前記に定
義したとおりである。〕；ｓ）酸素又は炭素原子をＣ₁−Ｃ₄アルキル基で任意に置
換してもよいヒドロキシイミノメチル基：−(Ｃ＝ＮＯ
Ｒ^z)Ｒ^y〔式中Ｒ^y とＲ^z はともに結合して環を形成し
ないことをのぞけば前記に定義の通りである。〕；ｔ）（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）カルボニル基：−(Ｃ＝Ｏ)
ＯＣ_1-4アルキル〔式中アルキルは前記に定義のＲ^q で任意に１価置換さ
れる。〕；ｕ）カルバモイル基：−(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^y)Ｒ^z〔式中Ｒ^y
とＲ^z は前記に定義したものである。〕；ｖ）窒素原子をさらにＣ₁−Ｃ₄アルキル基で置換しても
よいＮ−ヒドロキシカルバモイル又はＮ（Ｃ₁−Ｃ₄アル
コキシ）カルバモイル基： −(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ(ＯＲ^y)Ｒ^z〔式中Ｒ^y とＲ^z は、ともに
結合して環を形成しないことをのぞけば前記に定義の通
りである。〕；ｗ）チオカルバモイル基：−(Ｃ＝Ｓ)Ｎ(Ｒ^y)Ｒ^z〔式中
Ｒ^y とＲ^z は前記に定義したものである。〕；ｘ）カルボキシル：−ＣＯＯＭ^b〔式中Ｍ^bは前記に定義
したものである。〕；ｙ）チオシアン酸基：−ＳＣＮ；ｚ）トリフルオロメチルチオ：−ＳＣＦ₃ ；ａａ）結合部位がテトラゾール環の炭素原子であり、窒
素原子１個が水素、アルカリ金属又は、前記に定義のＲ
^q で任意に１価置換したＣ₁ −Ｃ₄ アルキルのいずれか
によって１価置換されたテトラゾリル；ａｂ）以下の一群から選択した陰イオン基、すなわちホスホノ〔Ｐ＝Ｏ(ＯＭ^b)₂〕；アルキルホスホノ｛Ｐ＝
Ｏ(ＯＭ^b)−[Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)]｝；アルキルホス
フィニル〔Ｐ＝Ｏ(ＯＭ^b)−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)〕；ホ
スホルアミド〔Ｐ＝Ｏ(ＯＭ^b)Ｎ(Ｒ^y)Ｒ^z 及びＰ＝Ｏ
(ＯＭ^b)ＮＨＲ^x〕；スルフィノ（ＳＯ₂Ｍ^b）；スルホ
（ＳＯ₃Ｍ^b）；式ＣＯＮＭ^bＳＯ₂Ｒ^y 、ＣＯＮＭ^bＳＯ₂
Ｎ(Ｒ^y)Ｒ^z 、ＳＯ₂ＮＭ^bＣＯＮ(Ｒ^y)Ｒ^z より選択した
アシルスルホンアミド；及びＳＯ₂ＮＭ^bＣＮ〔ただし式
中、Ｒ^x はフェニル又はヘテロアリールであり、ヘテロアリ
ールは５又は６個の環原子を有する単環芳香族炭化水素
基である。炭素原子が結合部位であり、炭素原子１個は
窒素に置き換えられている。さらにもう１個の炭素原子
は、Ｏ又はＳから選択したヘテロ原子に任意に置き換え
てもよい。さらに１ないし２個の炭素原子を窒素ヘテロ
原子に任意に置き換えてもよく、フェニル及びヘテロア
リールを前記に定義のＲ^a で任意に１価置換できる。Ｍ
^b は前記した定義したものであり、Ｒ^y とＲ^z も前記に
定義したものである。〕；ａｃ）以下のようなＣ₅ −Ｃ₇ シクロアルキル基であっ
て、環の炭素１個はＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ₁−Ｃ₄アル
キル）より選択したヘテロ原子に置き換えられていて、
さらに炭素原子１個をＮＨ又はＮ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）
に置き換えてもよく、各ヘテロ原子に隣接する炭素原子
の少なくとも１個は、結合している水素のいずれもが１
個の酸素で置換されていて、それによってカルボニル部
分を形成している、環には１又は２個のカルボニル部分
が存在する基；ａｄ）前記の置換基ａ）ないしａｃ）及び、前記に定義
のＲ^q で任意に置換してよいフェニルのうちの１つによ
り任意に１価置換してもよいＣ₂−Ｃ₄アルケニル基；ａｅ）前記の置換基ａ）ないしａｃ）で任意に１価置換
したＣ₂−Ｃ₄アルキニル基；ａｆ）Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基；ａｇ）前記置換基ａ）ないしａｃ）の１つで１価置換し
たＣ₁−Ｃ₄アルキル；ａｈ）２−オキサゾリジノニル部分であって、結合部位
はオキサゾリジノン環の窒素原子であり、環炭素原子
は、Ｓ及びＮＲ^t （Ｒ^t は前記に定義したもの）、から
選択したヘテロ原子に任意に置き換えられ、そしてオキ
サゾリジノン環の飽和炭素原子の１個は、前記置換基
ａ）ないしａｇ）のうちの１つにより任意に１価置換し
てもよい部分；であり、Ｍは除去できるカルボキシル保護基である化合物。
【請求項１５】Ｍが以下から成る一群から選択される
請求項１４記載の化合物。すなわち：アルキル、置換し
たアルキル、ベンジル、置換したベンジル、アリール、
置換したアリール、アリル、置換したアリル及びトリオ
ルガノシリル。
【請求項１６】Ｐ′が以下から成る一群から選択され
る請求項１４の化合物。すなわち：トリアルキルシリ
ル、アリール（アルキル）アルコキシシリル、アルコキ
シ（ジアリール）シリル、ジアリールアルキルシリル、
アルキルオキシカルボニル、置換したアルキルオキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、置換したベンジ
ルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル及び置換
したアリルオキシカルボニル。
【請求項１７】構造式：【化４２】〔式中、Ｐ′は除去できる水酸基の保護基；Ｍは除去で
きるカルボキシの保護基；Ｒ^aはＨ、Cl、Br、Ｉ、SC
H₃、CN、CHO 、SOCH₃ 、SO₂CH₃、CO₂M、CONH₂、OP′及
びCH₂OP から成る一群から選択され、そしてＺはアルキ
ルスルホニルオキシ、置換したアルキルスルホニルオキ
シ、アリールスルホニルオキシ、置換したアリールスル
ホニルオキシ、フルオロスルホニルオキシ及びハロゲン
から成る一群より選択される、〕の化合物。
【請求項１８】Ｍが以下から成る一群より選択される
請求項１７の化合物。すなわち：アルキル、置換したア
ルキル、ベンジル、置換したベンジル、アリール、置換
したアリール、アリル、置換したアリル及びトリオルガ
ノシリル。
【請求項１９】Ｐ′が以下から成る一群から選択され
る請求項１７の化合物。すなわち：トリアルキルシリ
ル、アリール（アルキル）アルコキシシリル、アルコキ
シ（ジアリール）シリル、ジアリールアルキルシリル、
アルキルオキシカルボニル、置換したアルキルオキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、置換したベンジ
ルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル及び置換
したアリルオキシカルボニル。
【請求項２０】Ｚが以下から成る一群から選択された
請求項１７の化合物。すなわち：メタンスルホニルオキ
シ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、フルオロス
ルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、２，
４，６−トリ−イソプロピルベンゼンスルホニルオキ
シ、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロ
ベンゼンスルホニルオキシ、ブロモ及びヨード。