JPH0788385B2 - 置換イミダゾ［１，２−ｂ［１，２，４トリアゾールを組み込んだアンギオテンシンＩＩ拮抗剤 - Google Patents
置換イミダゾ［１，２−ｂ［１，２，４トリアゾールを組み込んだアンギオテンシンＩＩ拮抗剤Info
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- JPH0788385B2 JPH0788385B2 JP4065350A JP6535092A JPH0788385B2 JP H0788385 B2 JPH0788385 B2 JP H0788385B2 JP 4065350 A JP4065350 A JP 4065350A JP 6535092 A JP6535092 A JP 6535092A JP H0788385 B2 JPH0788385 B2 JP H0788385B2
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- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
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Description
【０００１】レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ＝RE
NIN-antigotensin system）は正常血圧の調節に中心的
役割を果たすものであり、高血圧発生と維持ならびに充
血性心臓疾患に重要な関係を有しているものと考えられ
る。アンギオテンシンII（ＡIIと略称する）は肺、腎臓
およびその他器官の血管の内皮に存在するアンギオテン
シン変換酵素（ＡＣＥと略称する）によってアンギオテ
ンシンＩが分裂される際に、主として血液内で産生され
るオクタペプチドホルモンである。これはレニン−アン
ギオテンシン系（ＲＡＳ）の最終生成物であり、強力な
動脈血管収縮物質である。この物質は細胞膜に存在する
特定レセプターと相互作用することによってその作用を
発揮する。
NIN-antigotensin system）は正常血圧の調節に中心的
役割を果たすものであり、高血圧発生と維持ならびに充
血性心臓疾患に重要な関係を有しているものと考えられ
る。アンギオテンシンII（ＡIIと略称する）は肺、腎臓
およびその他器官の血管の内皮に存在するアンギオテン
シン変換酵素（ＡＣＥと略称する）によってアンギオテ
ンシンＩが分裂される際に、主として血液内で産生され
るオクタペプチドホルモンである。これはレニン−アン
ギオテンシン系（ＲＡＳ）の最終生成物であり、強力な
動脈血管収縮物質である。この物質は細胞膜に存在する
特定レセプターと相互作用することによってその作用を
発揮する。
【０００２】ＲＡＳを制御する可能な方法の１つは、ア
ンギオテンシンIIレセプター拮抗剤を制御することであ
る。いくつかのＡIIのペプチド類似体がそのレセプター
を競合的にブロックすることによってこのホルモンの作
用を制御することが知られている。しかしながら、半ア
ゴニスト作用を示すことおよび経口吸収ができないこと
のために、それらの実験的ならびに臨床的使用は制限さ
れている。〔M.Antonaccio.の論文、Clin.Exp.Hyperten
s.A4,27-46(1982); D.H.P.StreetenおよびG.H.Anderso
n , Jr.のHandbook of Hypertensin , Clinical Pharma
cology of Antihypertensive Drugs. , A.E.Doyle編、V
ol. 5 , pp. 246-271, オランダ国、アムステルダム、E
lsevier Science Publisher出版、参照〕。
ンギオテンシンIIレセプター拮抗剤を制御することであ
る。いくつかのＡIIのペプチド類似体がそのレセプター
を競合的にブロックすることによってこのホルモンの作
用を制御することが知られている。しかしながら、半ア
ゴニスト作用を示すことおよび経口吸収ができないこと
のために、それらの実験的ならびに臨床的使用は制限さ
れている。〔M.Antonaccio.の論文、Clin.Exp.Hyperten
s.A4,27-46(1982); D.H.P.StreetenおよびG.H.Anderso
n , Jr.のHandbook of Hypertensin , Clinical Pharma
cology of Antihypertensive Drugs. , A.E.Doyle編、V
ol. 5 , pp. 246-271, オランダ国、アムステルダム、E
lsevier Science Publisher出版、参照〕。
【０００３】最近になって、いくつかの非ペプチド化合
物がＡII拮抗剤として記載されている。たとえば、下記
の文献にかかる化合物の例が開示されている。米国特許
第4,207,324 号、第4,340,598 号、第4,576,958 号、第
4,582,847 号各明細書、欧州特許願第028,834 号、第24
5,637 号、第253,310 号、第291,969 号各明細書、A.T.
Chiu等の論文〔Eur.J.Pharm.Exp.Therap. 157 , 13-21
(1988) 〕、P.C.Wong等の論文〔Eur.J.Pharm.Exp.Thera
p. 247 , 1-7(1988) 〕。
物がＡII拮抗剤として記載されている。たとえば、下記
の文献にかかる化合物の例が開示されている。米国特許
第4,207,324 号、第4,340,598 号、第4,576,958 号、第
4,582,847 号各明細書、欧州特許願第028,834 号、第24
5,637 号、第253,310 号、第291,969 号各明細書、A.T.
Chiu等の論文〔Eur.J.Pharm.Exp.Therap. 157 , 13-21
(1988) 〕、P.C.Wong等の論文〔Eur.J.Pharm.Exp.Thera
p. 247 , 1-7(1988) 〕。
【０００４】上記のすべての米国特許明細書ならびに欧
州特許願第028,834 号と第253,310号の明細書、ならび
に上記の２つの論文に記載されているのは一般に低級ア
ルキルブリッジを介して置換フェニルに結合されている
置換イミダゾール化合物である。また、欧州特許願第24
5,637 号明細書に開示されているのは抗高血圧剤として
の４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ
〔４，５−ｃ〕−ピリジン−６−カルボン酸の誘導体お
よびその類似体である。これらの米国特許明細書、欧州
特許出願明細書、論文のいずれにも本願発明の化合物は
開示されていない。上記において言及した置換イミダゾ
ールはデュポン社の特許に開示されたものであり、アン
ギオテンシンII拮抗剤の開発を目標としたものである。
州特許願第028,834 号と第253,310号の明細書、ならび
に上記の２つの論文に記載されているのは一般に低級ア
ルキルブリッジを介して置換フェニルに結合されている
置換イミダゾール化合物である。また、欧州特許願第24
5,637 号明細書に開示されているのは抗高血圧剤として
の４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ
〔４，５−ｃ〕−ピリジン−６−カルボン酸の誘導体お
よびその類似体である。これらの米国特許明細書、欧州
特許出願明細書、論文のいずれにも本願発明の化合物は
開示されていない。上記において言及した置換イミダゾ
ールはデュポン社の特許に開示されたものであり、アン
ギオテンシンII拮抗剤の開発を目標としたものである。
【０００５】本発明による式Ｉの化合物はアンギオテン
シンII拮抗剤であり、高血圧および充血性心臓疾患の処
置のために有用である。本発明は、さらにこの新規化合
物の医薬的に許容される組成物も提供する。この組成物
は唯一の治療学的活性成分として本新規化合物を含有す
るか、あるいは、本新規化合物と利尿剤並びに他の抗高
血圧剤たとえばβ−遮断薬、アンギオテンシン変換酵素
抑制剤、カルシウム経路遮断薬もしくはその組合せとの
組合せを包含する。さらに、高血圧、充血性心臓疾患な
らびに高眼圧の処置方法も本発明の対象に包含される。
シンII拮抗剤であり、高血圧および充血性心臓疾患の処
置のために有用である。本発明は、さらにこの新規化合
物の医薬的に許容される組成物も提供する。この組成物
は唯一の治療学的活性成分として本新規化合物を含有す
るか、あるいは、本新規化合物と利尿剤並びに他の抗高
血圧剤たとえばβ−遮断薬、アンギオテンシン変換酵素
抑制剤、カルシウム経路遮断薬もしくはその組合せとの
組合せを包含する。さらに、高血圧、充血性心臓疾患な
らびに高眼圧の処置方法も本発明の対象に包含される。
【０００６】本発明の化合物は中枢神経系（ＣＮＳ＝ce
ntral nervous system) 作用を有する。本発明による化
合物はアルツハイマー病、健亡症、老人性痴呆症などを
含む認識機能障害の処置に役立つ。さらに、本発明によ
る化合物は不安緩解作用および抗うつ作用を有するの
で、不安や緊張の緩和ならびに憂うつ状態または不快な
精神状態にある患者の処置のためにも有用である。
ntral nervous system) 作用を有する。本発明による化
合物はアルツハイマー病、健亡症、老人性痴呆症などを
含む認識機能障害の処置に役立つ。さらに、本発明によ
る化合物は不安緩解作用および抗うつ作用を有するの
で、不安や緊張の緩和ならびに憂うつ状態または不快な
精神状態にある患者の処置のためにも有用である。
【０００７】本発明による化合物は下記一般構造式
（Ｉ）の化合物ならびにその医薬的に許容される塩であ
る。
（Ｉ）の化合物ならびにその医薬的に許容される塩であ
る。
【化８】
【０００８】〔式中、R1は（ａ）-CO2R5,（ｂ）-SO3R5,
（ｃ）-NHSO2CF3 , （ｄ）-PO(OR5)2,（ｅ）-SO2-NH-
R9,（ｆ）-CONHOR5,（ｇ）-SO2NH−ヘテロアリール（こ
こでヘテロアリールは後記の意味を有する）、（ｈ）-C
H2SO2NH −ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは後
記の意味を有する）、（ｉ）-SO2NHCOR23,（ｊ）-CH2SO
2NHCOR23,(k)-CONHSO2R23,（ｌ）-CH2CONHSO2R23,
（ｍ）-NHSO2NHCOR23,（ｎ）-NHCONHSO2R23,
（ｃ）-NHSO2CF3 , （ｄ）-PO(OR5)2,（ｅ）-SO2-NH-
R9,（ｆ）-CONHOR5,（ｇ）-SO2NH−ヘテロアリール（こ
こでヘテロアリールは後記の意味を有する）、（ｈ）-C
H2SO2NH −ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは後
記の意味を有する）、（ｉ）-SO2NHCOR23,（ｊ）-CH2SO
2NHCOR23,(k)-CONHSO2R23,（ｌ）-CH2CONHSO2R23,
（ｍ）-NHSO2NHCOR23,（ｎ）-NHCONHSO2R23,
【化９】
【０００９】（上記式中、ヘテロアリールは非置換、モ
ノ置換またはジ置換された５員また６員の、場合によっ
てはＯ，Ｎ，Ｓからなる群より選択された１乃至３のヘ
テロ原子を含有していてもよい芳香環を意味し、置換さ
れている場合、置換基は-OH,-SH, (C1-C4)-アルキル、
(C1-C4)-アルコキシ、-CF3、Cl, Br, F, I, -NO2、-CO2
H, -CO2-(C1-C4)-アルキル, -NH2、NH〔(C1-C4)-アルキ
ル〕および-N〔(C1-C4)-アルキル〕2 からなる群より選
択される) であり；
ノ置換またはジ置換された５員また６員の、場合によっ
てはＯ，Ｎ，Ｓからなる群より選択された１乃至３のヘ
テロ原子を含有していてもよい芳香環を意味し、置換さ
れている場合、置換基は-OH,-SH, (C1-C4)-アルキル、
(C1-C4)-アルコキシ、-CF3、Cl, Br, F, I, -NO2、-CO2
H, -CO2-(C1-C4)-アルキル, -NH2、NH〔(C1-C4)-アルキ
ル〕および-N〔(C1-C4)-アルキル〕2 からなる群より選
択される) であり；
【００１０】Ｙは（１）-CO2R4,（２）-SO3R5,（３）-N
HSO2CF3,（４）-PO(OR5)2,（５）-SO2-NH-R9, 又は
（６）１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり；R2a とR
2bは互いに独立的に、（ａ）水素、（ｂ）Cl, Br, I,
F,（ｃ）NO2,（ｄ）NH2,（ｅ）(C1-C4)-アルキルアミ
ノ，（ｆ）-SO2NHR9,（ｇ）CF3,（ｈ）(C1-C4)-アルキ
ル（ｉ）(C1-C4)-アルコキシ を意味するか、または
（ｊ） R2aとR2b は互いに隣接炭素原子上にある場合に
は、両者結合してフェニル環を形成することができ；R
3a は（ａ）Ｈ，（ｂ）Cl, Br, I, F,（ｃ）(C1-C6)-ア
ルキル，（ｄ）(C1-C6)-アルコキシ、又は（ｅ）(C1-
C6)-アルコキシ-(C1-C4)−アルキルであり；R3bは
（ａ）Ｈ，（ｂ）Cl, Br, I, F,（ｃ）NO2,（ｄ）(C1-C
6)-アルキル，（ｅ）(C1-C5)-アルキルカルボニルオキ
シ,（ｆ）(C3-C6)-シクロアルキル，（ｇ）(C1-C6)-ア
ルコキシ,（ｈ）-NHSO2R4,（ｉ）ヒドロキシ-(C1-C4)-
アルキル,（ｊ）アリール-(C1-C4)- アルキル,（ｋ）(C
1-C4)-アルキルチオ,（ｌ）(C1-C4)-アルキルスルフィ
ニル,（ｍ）(C1-C4)-アルキルスルホニル,（ｎ）NH2,
（ｏ）(C1-C4)-アルキルアミノ,（ｐ）ジ〔(C1-C4)-ア
ルキル〕アミノ,（ｑ）CF3,（ｒ）-SO2-NHR9,（ｓ）ア
リール（ここで、アリールは非置換であるか、または下
記の群から選択された１つまたは２つの置換基によって
置換されたフェニルまたはナフチルを意味する：Cl, B
r, I, F, (C1-C4)-アルキル，(C1-C4)-アルコキシ、NO
2 、CF3, (C1-C4)−アルキルチオ、OHまたはNH2),
（ｔ）フリル又は（ｕ）R3a とR3b は互いに隣接炭素原
子上にある場合には、両者結合してフェニル環を形成す
ることができ；
HSO2CF3,（４）-PO(OR5)2,（５）-SO2-NH-R9, 又は
（６）１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり；R2a とR
2bは互いに独立的に、（ａ）水素、（ｂ）Cl, Br, I,
F,（ｃ）NO2,（ｄ）NH2,（ｅ）(C1-C4)-アルキルアミ
ノ，（ｆ）-SO2NHR9,（ｇ）CF3,（ｈ）(C1-C4)-アルキ
ル（ｉ）(C1-C4)-アルコキシ を意味するか、または
（ｊ） R2aとR2b は互いに隣接炭素原子上にある場合に
は、両者結合してフェニル環を形成することができ；R
3a は（ａ）Ｈ，（ｂ）Cl, Br, I, F,（ｃ）(C1-C6)-ア
ルキル，（ｄ）(C1-C6)-アルコキシ、又は（ｅ）(C1-
C6)-アルコキシ-(C1-C4)−アルキルであり；R3bは
（ａ）Ｈ，（ｂ）Cl, Br, I, F,（ｃ）NO2,（ｄ）(C1-C
6)-アルキル，（ｅ）(C1-C5)-アルキルカルボニルオキ
シ,（ｆ）(C3-C6)-シクロアルキル，（ｇ）(C1-C6)-ア
ルコキシ,（ｈ）-NHSO2R4,（ｉ）ヒドロキシ-(C1-C4)-
アルキル,（ｊ）アリール-(C1-C4)- アルキル,（ｋ）(C
1-C4)-アルキルチオ,（ｌ）(C1-C4)-アルキルスルフィ
ニル,（ｍ）(C1-C4)-アルキルスルホニル,（ｎ）NH2,
（ｏ）(C1-C4)-アルキルアミノ,（ｐ）ジ〔(C1-C4)-ア
ルキル〕アミノ,（ｑ）CF3,（ｒ）-SO2-NHR9,（ｓ）ア
リール（ここで、アリールは非置換であるか、または下
記の群から選択された１つまたは２つの置換基によって
置換されたフェニルまたはナフチルを意味する：Cl, B
r, I, F, (C1-C4)-アルキル，(C1-C4)-アルコキシ、NO
2 、CF3, (C1-C4)−アルキルチオ、OHまたはNH2),
（ｔ）フリル又は（ｕ）R3a とR3b は互いに隣接炭素原
子上にある場合には、両者結合してフェニル環を形成す
ることができ；
【００１１】R4はＨ，(C1-C6)-アルキル、アリール又は
CH2-アリールであり；R4a は（C1-C6)- アルキル、アリ
ール又は-CH2- アリールであり；R5はＨ又は-CH(R4)-O-
CO-R4aであり；Ｅは単結合、-NR13(CH2)s -,-S(O) x (C
H2) s -(ここで、ｘは０乃至２であり、ｓは０乃至５で
ある），-CH(OH)-、-O(CH2) s- 又は-CO-であり；
CH2-アリールであり；R4a は（C1-C6)- アルキル、アリ
ール又は-CH2- アリールであり；R5はＨ又は-CH(R4)-O-
CO-R4aであり；Ｅは単結合、-NR13(CH2)s -,-S(O) x (C
H2) s -(ここで、ｘは０乃至２であり、ｓは０乃至５で
ある），-CH(OH)-、-O(CH2) s- 又は-CO-であり；
【００１２】R6は（ａ）非置換又はCl, Br, I, F, -O-
(C1-C4)- アルキル、(C1-C4)-アルキル, -NO2, -CF3, -
SO2NR9R10, -S-(C1-C4)- アルキル, -OH,-NH2, (C3-C7)
- シクロアルキル, (C3-C10)−アルケニルからなる群よ
り選択された１または２の置換基によって置換されたア
リール、（ｂ）（C1-C6)- アルキル、(C2-C6)-アルケニ
ル又は(C2-C6)-アルキニルであって、これらはいずれも
非置換であるか、またはアリール、C3-C7-シクロアルキ
ル、Cl, Br, I, F, -OH, -O-C1-C4-アルキル、-NH2, -N
H 〔(C1-C4)-アルキル〕,-N 〔(C1-C4)-アルキル〕2, -
NH-SO2R4 , -COOR4, -SO2NHR9, -S-(C1-C4)- アルキルか
らなる群より選択された１つまたはそれ以上の置換基に
よって置換されていてもよく、（ｃ）非置換、モノ置換
またはジ置換された５員また６員の、場合によっては
Ｎ，Ｏ，Ｓからなる群より選択された１または２のヘテ
ロ原子を含有していてもよい芳香族環であって，置換さ
れている場合、置換基は-OH, -SH, -(C1-C4)- アルキ
ル, -(C1-C4)- アルキルオキシ、-CF3, Cl, Br,I, Fま
たは-NO2からなる群より選択され、（ｄ）モノ−、ジ
−、トリ−またはポリフルオロ−（C1-C5)- アルキル、
（ｅ）(C3-C7)-シクロアルキルであって、非置換である
か、または(C1-C4)-アルキル, O-(C1-C4)-アルキル, S-
(C1-C4)-アルキル, OH, ペルフルオロ-(C1-C4)- アルキ
ル, Cl, Br, Ｆ又はＩからなる群より選択された１また
はそれ以上の置換基によって置換されていてもよく；又
は（ｆ）(C3-C7)-シクロアルキル-(C1-C3)- アルキルで
あって、シクロアルキルは(C1-C4)-アルキル, O-(C1-
C4)-アルキル, S-(C1-C4)-アルキル, OH, ペルフルオロ
-(C1-C4)- アルキル, Cl, Br, Ｆ又はＩからなる群より
選択された１つまたはそれ以上の置換基によって置換さ
れており；
(C1-C4)- アルキル、(C1-C4)-アルキル, -NO2, -CF3, -
SO2NR9R10, -S-(C1-C4)- アルキル, -OH,-NH2, (C3-C7)
- シクロアルキル, (C3-C10)−アルケニルからなる群よ
り選択された１または２の置換基によって置換されたア
リール、（ｂ）（C1-C6)- アルキル、(C2-C6)-アルケニ
ル又は(C2-C6)-アルキニルであって、これらはいずれも
非置換であるか、またはアリール、C3-C7-シクロアルキ
ル、Cl, Br, I, F, -OH, -O-C1-C4-アルキル、-NH2, -N
H 〔(C1-C4)-アルキル〕,-N 〔(C1-C4)-アルキル〕2, -
NH-SO2R4 , -COOR4, -SO2NHR9, -S-(C1-C4)- アルキルか
らなる群より選択された１つまたはそれ以上の置換基に
よって置換されていてもよく、（ｃ）非置換、モノ置換
またはジ置換された５員また６員の、場合によっては
Ｎ，Ｏ，Ｓからなる群より選択された１または２のヘテ
ロ原子を含有していてもよい芳香族環であって，置換さ
れている場合、置換基は-OH, -SH, -(C1-C4)- アルキ
ル, -(C1-C4)- アルキルオキシ、-CF3, Cl, Br,I, Fま
たは-NO2からなる群より選択され、（ｄ）モノ−、ジ
−、トリ−またはポリフルオロ−（C1-C5)- アルキル、
（ｅ）(C3-C7)-シクロアルキルであって、非置換である
か、または(C1-C4)-アルキル, O-(C1-C4)-アルキル, S-
(C1-C4)-アルキル, OH, ペルフルオロ-(C1-C4)- アルキ
ル, Cl, Br, Ｆ又はＩからなる群より選択された１また
はそれ以上の置換基によって置換されていてもよく；又
は（ｆ）(C3-C7)-シクロアルキル-(C1-C3)- アルキルで
あって、シクロアルキルは(C1-C4)-アルキル, O-(C1-
C4)-アルキル, S-(C1-C4)-アルキル, OH, ペルフルオロ
-(C1-C4)- アルキル, Cl, Br, Ｆ又はＩからなる群より
選択された１つまたはそれ以上の置換基によって置換さ
れており；
【００１３】R7とR8は互いに独立的に下記の意味を有す
る：（ａ）Ｈ，（ｂ）非置換又は下記の群から選択され
た１つまたはそれ以上の置換基によって置換された（C1
-C10)-アルキル： （１）Ｉ, Br, Cl, Ｆ，（２）ヒドロキシ，（３）(C1-
C10)- アルコキシ,（４）(C1-C5)-アルコキシカルボニ
ル,（５）(C1-C4)-アルキルカルボニルオキシ,（６）(C
3-C8)-シクロアルキル,（７）アリール，（８）置換ア
リール、ここで置換基はV1，V2，V3，V4またはV5であ
る、（９）(C1-C10)- アルキル−S(O)p , ここでｐは０
乃至２である、（10) (C3-C8)-シクロアルキル−S
(O)p ,（11) フェニル−S(O)p ,（12) 置換フェニル−S
(O)p ，（ここで置換基はV1〜V5である）、（13) オキ
ソ，（14) カルボキシ，（15) NR9R9,（16) CONH-(C1-C
5)−アルキル,（17) CON 〔(C1-C5)-アルキル〕2,また
は（18) cyano,シアノ（ｃ）（C2-C10)-アルケニル，
（ｄ）（C2-C10)-アルキニル，（ｅ）（C3-C8)- シクロ
アルキル，（ｆ）下記の群から選択された１つまたはそ
れ以上の置換基によって置換された(C3-C8)-シクロアル
キルまたは(C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C4)- アルキ
ル、（１）Cl, Br, Ｆ，Ｉ，（２）ヒドロキシ，（３）
(C1-C6)-アルキル,（４）(C1-C6)-アルコキシ,（５）(C
1-C4)-アルキルカルボニルオキシ,（６）(C1-C5)-アル
コキシカルボニル,（７）カルボキシ，（８）オキソ，
（９）(C1-C5)-アルキルアミノカルボニル,（10) ジ(C1
-C5)-アルキルアミノカルボニル,（11) (C1-C4)-アルキ
ルカルボニル,（12) アリール, または（13) V1, V2, V
3, V4またはV5で置換されたアリール，（ｇ）アリー
ル，（ｈ) V1, V2, V3, V4またはV5で置換されたアリー
ル，（ｉ) アリール−(CH2) r -(Q)c -(CH2)t -,（ｊ)
置換アリール−(CH2) r -(Q)c -(CH2)t -(アリール基は
V1, V2, V3, V4またはV5で置換されている）、（ｋ）下
記の群から選択された複素環式部分、
る：（ａ）Ｈ，（ｂ）非置換又は下記の群から選択され
た１つまたはそれ以上の置換基によって置換された（C1
-C10)-アルキル： （１）Ｉ, Br, Cl, Ｆ，（２）ヒドロキシ，（３）(C1-
C10)- アルコキシ,（４）(C1-C5)-アルコキシカルボニ
ル,（５）(C1-C4)-アルキルカルボニルオキシ,（６）(C
3-C8)-シクロアルキル,（７）アリール，（８）置換ア
リール、ここで置換基はV1，V2，V3，V4またはV5であ
る、（９）(C1-C10)- アルキル−S(O)p , ここでｐは０
乃至２である、（10) (C3-C8)-シクロアルキル−S
(O)p ,（11) フェニル−S(O)p ,（12) 置換フェニル−S
(O)p ，（ここで置換基はV1〜V5である）、（13) オキ
ソ，（14) カルボキシ，（15) NR9R9,（16) CONH-(C1-C
5)−アルキル,（17) CON 〔(C1-C5)-アルキル〕2,また
は（18) cyano,シアノ（ｃ）（C2-C10)-アルケニル，
（ｄ）（C2-C10)-アルキニル，（ｅ）（C3-C8)- シクロ
アルキル，（ｆ）下記の群から選択された１つまたはそ
れ以上の置換基によって置換された(C3-C8)-シクロアル
キルまたは(C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C4)- アルキ
ル、（１）Cl, Br, Ｆ，Ｉ，（２）ヒドロキシ，（３）
(C1-C6)-アルキル,（４）(C1-C6)-アルコキシ,（５）(C
1-C4)-アルキルカルボニルオキシ,（６）(C1-C5)-アル
コキシカルボニル,（７）カルボキシ，（８）オキソ，
（９）(C1-C5)-アルキルアミノカルボニル,（10) ジ(C1
-C5)-アルキルアミノカルボニル,（11) (C1-C4)-アルキ
ルカルボニル,（12) アリール, または（13) V1, V2, V
3, V4またはV5で置換されたアリール，（ｇ）アリー
ル，（ｈ) V1, V2, V3, V4またはV5で置換されたアリー
ル，（ｉ) アリール−(CH2) r -(Q)c -(CH2)t -,（ｊ)
置換アリール−(CH2) r -(Q)c -(CH2)t -(アリール基は
V1, V2, V3, V4またはV5で置換されている）、（ｋ）下
記の群から選択された複素環式部分、
【化１０】
【００１４】（ｌ）Cl, Br, I, F,（ｍ）ニトロ，
（ｎ）ニトロソ，（ｏ）NR9R10,（ｐ）NR4COR9,（ｑ）N
R4CO2R9,（ｒ）NR4CONR9R10,（ｓ）NR4CON(CH2CH2)2G,
（ｔ）NHSO2CF3，（ｕ）CO2R4,（ｖ）CN,（ｗ）１Ｈ−
テトラゾール−５−イル,（ｘ）O-(C1-C4)-アルキル,
または（ｙ）S(O)p -(C1-C4)- アルキルであり；
（ｎ）ニトロソ，（ｏ）NR9R10,（ｐ）NR4COR9,（ｑ）N
R4CO2R9,（ｒ）NR4CONR9R10,（ｓ）NR4CON(CH2CH2)2G,
（ｔ）NHSO2CF3，（ｕ）CO2R4,（ｖ）CN,（ｗ）１Ｈ−
テトラゾール−５−イル,（ｘ）O-(C1-C4)-アルキル,
または（ｙ）S(O)p -(C1-C4)- アルキルであり；
【００１５】ＧはＯ，S(O)p , またはNR9 であり；R9は
Ｈ，(C1-C5)-アルキル, アリールまたは-CH2−アリール
であり；R10 はＨ，(C1-C4)-アルキル, またはR9とR10
は一緒になって-(CH2)m -,を形成でき（ｍは３−６）；
R11 はＨ，(C1-C6)-アルキル, (C2-C4)-アルケニル, (C
1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)- アルキル, または-CH2-C6H
4R20であり；R12 は-CN, -NO2 または-CO2R4であり；R
13 はＨ，(C1-C4)-アシル, (C1-C6)-アルキル, アリル,
(C3-C6)-シクロアルキル, フェニルまたはベンジルで
あり；R14 はＨ，(C1-C8)-アルキル, (C1-C8)-ペルフル
オロアルキル, (C3-C6)-シクロアルキル, フェニルまた
はベンジルであり；R15 はＨ，(C1-C6)-アルキルまたは
ヒドロキシであり；R16 はＨ，(C1-C6)-アルキル，(C3-
C6)-シクロアルキル，フェニルまたはベンジルであり；
R17 は -NR9R10, -OR10, -NHCONH2, -NHCSNH2,-NHSO2CF
3,
Ｈ，(C1-C5)-アルキル, アリールまたは-CH2−アリール
であり；R10 はＨ，(C1-C4)-アルキル, またはR9とR10
は一緒になって-(CH2)m -,を形成でき（ｍは３−６）；
R11 はＨ，(C1-C6)-アルキル, (C2-C4)-アルケニル, (C
1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)- アルキル, または-CH2-C6H
4R20であり；R12 は-CN, -NO2 または-CO2R4であり；R
13 はＨ，(C1-C4)-アシル, (C1-C6)-アルキル, アリル,
(C3-C6)-シクロアルキル, フェニルまたはベンジルで
あり；R14 はＨ，(C1-C8)-アルキル, (C1-C8)-ペルフル
オロアルキル, (C3-C6)-シクロアルキル, フェニルまた
はベンジルであり；R15 はＨ，(C1-C6)-アルキルまたは
ヒドロキシであり；R16 はＨ，(C1-C6)-アルキル，(C3-
C6)-シクロアルキル，フェニルまたはベンジルであり；
R17 は -NR9R10, -OR10, -NHCONH2, -NHCSNH2,-NHSO2CF
3,
【化１１】
【００１６】R18 とR19 は互いに独立的に（C1-C4)−ア
ルキルを意味するか、または両者一緒で -(CH2) q （こ
こでｑは２または３である）であり；R20 はＨ，-NO2,
-NH2, -OH または-OCH3 であり；R23 は（ａ）アリー
ル、（ｂ）ヘテロアリール、（ｃ）(C3-C7)-シクロアル
キル、（ｄ）非置換、またはアリール、ヘテロアリー
ル、-OH, -SH, (C1-C4)-アルキル, -O〔(C1-C4)-アルキ
ル〕, -CF3, S(C1-C4)- アルキル, Cl, Br, F, I, -N
O2, -CO2H, -CO2-(C1-C4)-アルキル, -NH2, -NH(C1-C4)
- アルキル, -N〔(C1-C4)-アルキル〕2, -N(CH2CH2)2L,
-PO3H, または -PO(OH)(O-(C1-C4)- アルキル)からな
る群より選択された１つの置換基によって置換された
（C1−C4）−アルキルであり；Ｌは単結合，CH2, O, S
(O)p , または NR9であり；Ｘは（ａ）単結合，（ｂ）-
CO-,（ｃ）-O-,（ｄ）-S-,（ｅ）-N(R13)-,（ｆ）-CON
(R15)-,（ｇ）-N(R15)CO-,（ｈ）-OCH2-,（ｉ）-CH2O-,
（ｊ）-SCH2-,（ｋ）-CH2S-,（ｌ）-NHC(R9)(R10)-,
（ｍ）-NR9SO2-,（ｎ）-SO2NR9-,（ｏ）-C(R9)(R10)NH
-,（ｐ）-CH=CH-,（ｑ）-CF=CF-,（ｒ）-CH=CF-,（ｓ）
-CF=CH-,（ｔ）-CH2CH2-,（ｕ）−ＣＦ２ＣＦ２−，
ルキルを意味するか、または両者一緒で -(CH2) q （こ
こでｑは２または３である）であり；R20 はＨ，-NO2,
-NH2, -OH または-OCH3 であり；R23 は（ａ）アリー
ル、（ｂ）ヘテロアリール、（ｃ）(C3-C7)-シクロアル
キル、（ｄ）非置換、またはアリール、ヘテロアリー
ル、-OH, -SH, (C1-C4)-アルキル, -O〔(C1-C4)-アルキ
ル〕, -CF3, S(C1-C4)- アルキル, Cl, Br, F, I, -N
O2, -CO2H, -CO2-(C1-C4)-アルキル, -NH2, -NH(C1-C4)
- アルキル, -N〔(C1-C4)-アルキル〕2, -N(CH2CH2)2L,
-PO3H, または -PO(OH)(O-(C1-C4)- アルキル)からな
る群より選択された１つの置換基によって置換された
（C1−C4）−アルキルであり；Ｌは単結合，CH2, O, S
(O)p , または NR9であり；Ｘは（ａ）単結合，（ｂ）-
CO-,（ｃ）-O-,（ｄ）-S-,（ｅ）-N(R13)-,（ｆ）-CON
(R15)-,（ｇ）-N(R15)CO-,（ｈ）-OCH2-,（ｉ）-CH2O-,
（ｊ）-SCH2-,（ｋ）-CH2S-,（ｌ）-NHC(R9)(R10)-,
（ｍ）-NR9SO2-,（ｎ）-SO2NR9-,（ｏ）-C(R9)(R10)NH
-,（ｐ）-CH=CH-,（ｑ）-CF=CF-,（ｒ）-CH=CF-,（ｓ）
-CF=CH-,（ｔ）-CH2CH2-,（ｕ）−ＣＦ２ＣＦ２−，
【化１２】
【００１７】Ｑは−Ｃ（Ｏ）−， −Ｓ−， −Ｏ−ま
たは-NR4であり；ｃは０または１であり；ｒとｔは０乃
至２であり；V1，V2，V3，V4およびV5は互に独立的に下
記の群から選択される； （ａ）Ｈ，（ｂ）(C1-C5)-アルコキシ,（ｃ）(C1-C5)-
アルキル，（ｄ）ヒドロキシ，（ｅ）(C1-C5)-アルキル
-S(O) p ,（ｆ）-CN,（ｇ）-NO2,（ｈ）-NR9R10,（ｉ）
(C1-C5)-アルキル-CONR9R10,（ｊ）-CONR9R10,（ｋ）-C
O2R9,（ｌ）(C1-C5)-アルキル−カルボニル，（ｍ）C
F3,（ｎ）I, Br, Cl, F,（ｏ）ヒドロキシ−(C1-C4)-ア
ルキル-,（ｐ）カルボキシ−(C1-C4)-アルキル-,（ｑ）
-1H-テトラゾール−５−イル，（ｒ）-NH-SO2CF3,
（ｓ）アリール，（ｔ）(C1-C5)-アルキル-CO2R9,
（ｕ）アリールオキシ，（ｖ）アリール-(C1-C3)- アル
コキシ,（ｗ）アリール-(C1-C3)- アルキル，（ｘ）カ
ルボキシフェニル，（ｙ）ヘテロアリール，（ｚ）非置
換または１つまたはそれ以上の（C1−C4）−アルキルに
よって置換された２−オキサゾリン−２−イル、（aa)-
(CH2)t OCOR9,(bb) -(CH2)t OCONR9R10,(cc) -(CH2)t N
R4COR9,(dd) -(CH2)t NR4CO2R9,(ee) -(CH2)t NR4CONR9
R10,(ff) -(CH2)t NR4CON(CH2CH2)2G,(gg)-(CH2)t OCON
(CH2CH2)2G,(hh) -N(CH2CH2)2G,(ii) -(C1-C5)-アルキ
ル-CON(CH2CH2)2G, または(jj) -CON(CH2CH2)G であ
り；ＧはＯ，S(O)p またはNR9 であり；ｕは１または２
であり；かつ、ＺはＯ，NR13またはＳである〕。
たは-NR4であり；ｃは０または１であり；ｒとｔは０乃
至２であり；V1，V2，V3，V4およびV5は互に独立的に下
記の群から選択される； （ａ）Ｈ，（ｂ）(C1-C5)-アルコキシ,（ｃ）(C1-C5)-
アルキル，（ｄ）ヒドロキシ，（ｅ）(C1-C5)-アルキル
-S(O) p ,（ｆ）-CN,（ｇ）-NO2,（ｈ）-NR9R10,（ｉ）
(C1-C5)-アルキル-CONR9R10,（ｊ）-CONR9R10,（ｋ）-C
O2R9,（ｌ）(C1-C5)-アルキル−カルボニル，（ｍ）C
F3,（ｎ）I, Br, Cl, F,（ｏ）ヒドロキシ−(C1-C4)-ア
ルキル-,（ｐ）カルボキシ−(C1-C4)-アルキル-,（ｑ）
-1H-テトラゾール−５−イル，（ｒ）-NH-SO2CF3,
（ｓ）アリール，（ｔ）(C1-C5)-アルキル-CO2R9,
（ｕ）アリールオキシ，（ｖ）アリール-(C1-C3)- アル
コキシ,（ｗ）アリール-(C1-C3)- アルキル，（ｘ）カ
ルボキシフェニル，（ｙ）ヘテロアリール，（ｚ）非置
換または１つまたはそれ以上の（C1−C4）−アルキルに
よって置換された２−オキサゾリン−２−イル、（aa)-
(CH2)t OCOR9,(bb) -(CH2)t OCONR9R10,(cc) -(CH2)t N
R4COR9,(dd) -(CH2)t NR4CO2R9,(ee) -(CH2)t NR4CONR9
R10,(ff) -(CH2)t NR4CON(CH2CH2)2G,(gg)-(CH2)t OCON
(CH2CH2)2G,(hh) -N(CH2CH2)2G,(ii) -(C1-C5)-アルキ
ル-CON(CH2CH2)2G, または(jj) -CON(CH2CH2)G であ
り；ＧはＯ，S(O)p またはNR9 であり；ｕは１または２
であり；かつ、ＺはＯ，NR13またはＳである〕。
【００１８】本発明の１つの実施態様は下記によって定
義される式Ｉの化合物である。R1は（ａ）-CO2H,（ｂ）
-1H-テトラゾール−５−yl,（ｃ）-NHSO2CF3,（ｄ）-CO
NHSO2R23,または（ｅ）-SO2NH- ヘテロアリール（ここ
で、ヘテロアリールは非置換、モノ置換またはジ置換さ
れた５員また６員の、場合によってはＯ，Ｎ，Ｓからな
る群から選択された１乃至３のヘテロ原子を含有してい
てもよい芳香環を意味し、置換されている場合、置換基
は下記の群から選択される：-OH, -SH, (C1-C4)-アルキ
ル、(C1-C4)-アルコキシ、-CF3、Cl, Br, F, I, -NO2、
-CO2H, -CO2-(C1-C4)-アルキル, -NH2、NH〔(C1-C4)-ア
ルキル〕および-N〔(C1-C4)-アルキル〕2 であり；R2a
はＨであり；R2b は： （ａ）水素，（ｂ）Cl, F,（ｇ）CF3,（ｈ）(C1-C4)-ア
ルキル, 又は（ｉ）(C1-C4)-アルコキシであり；R3a は
Ｈであり；R3b は： （ａ）Ｈ，（ｂ）Cl, F,（ｃ）(C1-C4)-アルキル,
（ｄ）CF,（ｅ）(C3-C6)-シクロアルキル, または
（ｆ）(C1-C4)-アルコキシであり；R4はＨ，(C1-C6)-ア
ルキル, アリールまたはCH2-アリールであり；R4a は
(C1-C6)- アルキル, アリールまたはCH2-アリールであ
り；R5はＨまたは-CH(R4)-O-CO-R4aであり；Ｅは単結合
または-S- であり；R6は（ａ）(C1-C6)-アルキル、(C2-
C6)-アルケニルまたは(C2-C6)-アルキニルであり、これ
らは非置換であるか、またはアリール、(C3-C7)-シクロ
アルキル, Cl, Br, I, F, -OH, −CF3, -O-(C1-C4)- ア
ルキル, -COOR4, または -S-(C1-C4)-アルキルからなる
群より選択された１つまたはそれ以上の置換基で置換さ
れていてもよい；（ｂ）(C1-C4)-ペルフルオロアルキ
ル、または（ｃ）(C3-C7)-シクロアルキルであって、非
置換であるか、または(C1-C4)-アルキル, O-(C1-C4)-ア
ルキル, S-(C1-C4)-アルキル, OH, (C1-C4)-ペルフルオ
ロアルキル, Cl, Br, ＦまたはＩからなる群より選択さ
れた１またはそれ以上の置換基によって置換されていて
もよく：
義される式Ｉの化合物である。R1は（ａ）-CO2H,（ｂ）
-1H-テトラゾール−５−yl,（ｃ）-NHSO2CF3,（ｄ）-CO
NHSO2R23,または（ｅ）-SO2NH- ヘテロアリール（ここ
で、ヘテロアリールは非置換、モノ置換またはジ置換さ
れた５員また６員の、場合によってはＯ，Ｎ，Ｓからな
る群から選択された１乃至３のヘテロ原子を含有してい
てもよい芳香環を意味し、置換されている場合、置換基
は下記の群から選択される：-OH, -SH, (C1-C4)-アルキ
ル、(C1-C4)-アルコキシ、-CF3、Cl, Br, F, I, -NO2、
-CO2H, -CO2-(C1-C4)-アルキル, -NH2、NH〔(C1-C4)-ア
ルキル〕および-N〔(C1-C4)-アルキル〕2 であり；R2a
はＨであり；R2b は： （ａ）水素，（ｂ）Cl, F,（ｇ）CF3,（ｈ）(C1-C4)-ア
ルキル, 又は（ｉ）(C1-C4)-アルコキシであり；R3a は
Ｈであり；R3b は： （ａ）Ｈ，（ｂ）Cl, F,（ｃ）(C1-C4)-アルキル,
（ｄ）CF,（ｅ）(C3-C6)-シクロアルキル, または
（ｆ）(C1-C4)-アルコキシであり；R4はＨ，(C1-C6)-ア
ルキル, アリールまたはCH2-アリールであり；R4a は
(C1-C6)- アルキル, アリールまたはCH2-アリールであ
り；R5はＨまたは-CH(R4)-O-CO-R4aであり；Ｅは単結合
または-S- であり；R6は（ａ）(C1-C6)-アルキル、(C2-
C6)-アルケニルまたは(C2-C6)-アルキニルであり、これ
らは非置換であるか、またはアリール、(C3-C7)-シクロ
アルキル, Cl, Br, I, F, -OH, −CF3, -O-(C1-C4)- ア
ルキル, -COOR4, または -S-(C1-C4)-アルキルからなる
群より選択された１つまたはそれ以上の置換基で置換さ
れていてもよい；（ｂ）(C1-C4)-ペルフルオロアルキ
ル、または（ｃ）(C3-C7)-シクロアルキルであって、非
置換であるか、または(C1-C4)-アルキル, O-(C1-C4)-ア
ルキル, S-(C1-C4)-アルキル, OH, (C1-C4)-ペルフルオ
ロアルキル, Cl, Br, ＦまたはＩからなる群より選択さ
れた１またはそれ以上の置換基によって置換されていて
もよく：
【００１９】R7とR8は互いに独立的に下記の意味を有す
る： （ａ）Ｈ，（ｂ）非置換または下記の群から選択された
１つまたはそれ以上の置換基によって置換された(C1-C
10)- アルキル： （１）ヒドロキシ，（２）(C1-C6)-アルコキシ,（３）
(C1-C5)-アルコキシカルボニル,（４）(C1-C4)-アルキ
ルカルボニルオキシ,（５）(C3-C8)-シクロアルキル，
（６）フェニル, （７）置換フェニル（置換基はV1，
V2，V3，V4またはV5である）、（８）(C1-C6)-アルキル
-S(O)p （ｐは０乃至２である）、（９）(C3-C8)-シク
ロアルキル-S(O) p ，（10) フェニル-S(O) p ，（11)
置換フェニル-S(O) p （置換基はV1〜V5である）、（1
2) オキソ、または（13) カルボキシ；（ｃ）(C2-C10)-
アルケニル,（ｄ）(C2-C10)- アルキニル,（ｅ）(C3-C
8)-シクロアルキル,（ｆ）下記の群から選択された１つ
またはそれ以上の置換基によって置換された(C3-C8)-シ
クロアルキルまたは(C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C4)−
アルキル（１）Cl, Br, F, I,（２）ヒドロキシ，
（３）(C1-C6)-アルキル，（４）(C1-C6)-アルコキシ，
（５）(C1-C4)-アルキルカルボニルオキシ，（６）(C1-
C5)-アルコキシカルボニル，（７）カルボキシ，（８）
オキソ，（９）アリール，または（10) 置換基がV1，
V2，V3，V4またはV5である置換アリール，（ｇ）アリー
ル、（ｈ）置換基がV1，V2，V3，V4またはV5である置換
アリール，（ｉ）アリール-(CH2)r -(Q)c -(CH2)t -,
（ｊ）アリール基がV1，V2，V3，V4またはV5によって置
換されたアリール-(CH2) r -(Q)c -(CH2)t -,（ｋ）下
記の群から選択された複素環式部分、
る： （ａ）Ｈ，（ｂ）非置換または下記の群から選択された
１つまたはそれ以上の置換基によって置換された(C1-C
10)- アルキル： （１）ヒドロキシ，（２）(C1-C6)-アルコキシ,（３）
(C1-C5)-アルコキシカルボニル,（４）(C1-C4)-アルキ
ルカルボニルオキシ,（５）(C3-C8)-シクロアルキル，
（６）フェニル, （７）置換フェニル（置換基はV1，
V2，V3，V4またはV5である）、（８）(C1-C6)-アルキル
-S(O)p （ｐは０乃至２である）、（９）(C3-C8)-シク
ロアルキル-S(O) p ，（10) フェニル-S(O) p ，（11)
置換フェニル-S(O) p （置換基はV1〜V5である）、（1
2) オキソ、または（13) カルボキシ；（ｃ）(C2-C10)-
アルケニル,（ｄ）(C2-C10)- アルキニル,（ｅ）(C3-C
8)-シクロアルキル,（ｆ）下記の群から選択された１つ
またはそれ以上の置換基によって置換された(C3-C8)-シ
クロアルキルまたは(C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C4)−
アルキル（１）Cl, Br, F, I,（２）ヒドロキシ，
（３）(C1-C6)-アルキル，（４）(C1-C6)-アルコキシ，
（５）(C1-C4)-アルキルカルボニルオキシ，（６）(C1-
C5)-アルコキシカルボニル，（７）カルボキシ，（８）
オキソ，（９）アリール，または（10) 置換基がV1，
V2，V3，V4またはV5である置換アリール，（ｇ）アリー
ル、（ｈ）置換基がV1，V2，V3，V4またはV5である置換
アリール，（ｉ）アリール-(CH2)r -(Q)c -(CH2)t -,
（ｊ）アリール基がV1，V2，V3，V4またはV5によって置
換されたアリール-(CH2) r -(Q)c -(CH2)t -,（ｋ）下
記の群から選択された複素環式部分、
【化１３】
【００２０】（ｌ）Cl, Br, I, F,（ｍ）CO2R4,又は
（ｎ）(C1-C10)- ペルフルオロアルキルであり；R9は
Ｈ，(C1-C5)-アルキル, アリールまたは-CH2- アリール
であり；R10 はＨ，(C1-C4)-アルキルであるか、または
R9とR10 は一緒になって-(CH2)m(ｍは３−６）を形成で
き；R11 はＨ，(C1-C6)-アルキル, (C2-C4)-アルケニ
ル, (C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)アルキル，または-CH2
-C6H4R20であり；R12 は -CN, -NO2または-CO2R4であ
り；R13 はＨ，(C1-C4)-アシル，(C1-C6)-アルキル, ア
リル, (C3-C6)-シロクアルキル, フェニルまたはベンジ
ルであり；R14 はＨ，(C1-C8)-アルキル, (C1-C8) ペル
フルオロアルキル, (C3-C6)-シクロアルキル, フェニル
またはベンジルであり；R15 はＨ，(C1-C6)-アルキルま
たはヒドロキシであり；R16 はＨ，(C1-C6)-アルキル，
(C3-C6)-シクロアルキル, フェニルまたはベンジルであ
り；R17 は -NR9R10, -OR10, -NHCONH2, -NHCSNH2, -NH
SO2CF3,
（ｎ）(C1-C10)- ペルフルオロアルキルであり；R9は
Ｈ，(C1-C5)-アルキル, アリールまたは-CH2- アリール
であり；R10 はＨ，(C1-C4)-アルキルであるか、または
R9とR10 は一緒になって-(CH2)m(ｍは３−６）を形成で
き；R11 はＨ，(C1-C6)-アルキル, (C2-C4)-アルケニ
ル, (C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)アルキル，または-CH2
-C6H4R20であり；R12 は -CN, -NO2または-CO2R4であ
り；R13 はＨ，(C1-C4)-アシル，(C1-C6)-アルキル, ア
リル, (C3-C6)-シロクアルキル, フェニルまたはベンジ
ルであり；R14 はＨ，(C1-C8)-アルキル, (C1-C8) ペル
フルオロアルキル, (C3-C6)-シクロアルキル, フェニル
またはベンジルであり；R15 はＨ，(C1-C6)-アルキルま
たはヒドロキシであり；R16 はＨ，(C1-C6)-アルキル，
(C3-C6)-シクロアルキル, フェニルまたはベンジルであ
り；R17 は -NR9R10, -OR10, -NHCONH2, -NHCSNH2, -NH
SO2CF3,
【化１４】
【００２１】であり；
【００２２】R18 とR19 は互いに独立的に（C1−C4）−
アルキルを意味するか、または両者一緒で-(CH2)q （こ
こでｑは２または３である）であり、R20 はＨ，-NO2,
-NH2, -OH または -OCH3であり；R23 は（ａ）アリー
ル、（ｂ）ヘテロアリール、（ｃ）(C3-C7)-シクロアル
キル、（ｄ）非置換または下記の群から選択された置換
基によって置換された(C1-C4）−アルキル：アリール、
ヘテロアリール、-OH, -SH, (C1-C4)-アルキル、-O〔(C
1-C4)-アルキル〕, -CF3, S(C1-C4)- アルキル, Cl, B
r, F, I, -NO2, -CO2H, -CO2-(C1-C4)-アルキル, -NH2,
-NH(C1-C4)- アルキル, -N〔(C1-C4)-アルキル〕2, -N
(CH2CH2)2L, -PO3H, または -PO(OH)(0-(C1-C4)- アル
キル)；Ｌは単結合，CH2, O, S(O)p , または NR9であ
り；Ｘは（ａ）単結合，（ｂ）-C(O)-, または（ｃ）-N
HC(O) であり；Ｑは -C(O)-, -S-, -O-または -NR4 で
あり；ｃは０または１であり；ｒとｔは０乃至２であ
り；
アルキルを意味するか、または両者一緒で-(CH2)q （こ
こでｑは２または３である）であり、R20 はＨ，-NO2,
-NH2, -OH または -OCH3であり；R23 は（ａ）アリー
ル、（ｂ）ヘテロアリール、（ｃ）(C3-C7)-シクロアル
キル、（ｄ）非置換または下記の群から選択された置換
基によって置換された(C1-C4）−アルキル：アリール、
ヘテロアリール、-OH, -SH, (C1-C4)-アルキル、-O〔(C
1-C4)-アルキル〕, -CF3, S(C1-C4)- アルキル, Cl, B
r, F, I, -NO2, -CO2H, -CO2-(C1-C4)-アルキル, -NH2,
-NH(C1-C4)- アルキル, -N〔(C1-C4)-アルキル〕2, -N
(CH2CH2)2L, -PO3H, または -PO(OH)(0-(C1-C4)- アル
キル)；Ｌは単結合，CH2, O, S(O)p , または NR9であ
り；Ｘは（ａ）単結合，（ｂ）-C(O)-, または（ｃ）-N
HC(O) であり；Ｑは -C(O)-, -S-, -O-または -NR4 で
あり；ｃは０または１であり；ｒとｔは０乃至２であ
り；
【００２３】V1，V2，V3，V4，V5は互いに独立的に下記
の群から選択される： （ａ）Ｈ，（ｂ）(C1-C5)-アルコキシ,（ｃ）(C1-C5)-
アルキル,（ｄ）ヒドロキシ，（ｅ）(C1-C5)-アルキル
−S(O)p ,（ｆ）-CN,（ｇ）-NO2,（ｈ）-NR9R10 ，
（ｉ）(C1-C5)-アルキル-CONR9R10,（ｊ）-CONR9R10,
（ｋ）-CO2R9,（ｌ）CF3,（ｍ）I, Br, Cl, F,（ｎ）ヒ
ドロキシ−(C1-C4)-アルキル-,（ｏ）-1H-テトラゾール
−５−イル，（ｐ）-NH-SO2CF3,（ｑ）アリール，
（ｒ）(C1-C5)-アルキル-CO2R9,（ｓ）アリール−(C1-C
3)-アルキル,（ｔ）ヘテロアリール，（ｕ）非置換また
は１つまたはそれ以上の(C1-C4) −アルキル置換基によ
って置換された２−オキサゾリン−２−イル、（ｖ）-
(CH2)t OCOR9 , または（ｗ）-(CH2)t OCONR9R10 ；ｕ
は１であり；Ｚは０，NH13またはＳを意味する。
の群から選択される： （ａ）Ｈ，（ｂ）(C1-C5)-アルコキシ,（ｃ）(C1-C5)-
アルキル,（ｄ）ヒドロキシ，（ｅ）(C1-C5)-アルキル
−S(O)p ,（ｆ）-CN,（ｇ）-NO2,（ｈ）-NR9R10 ，
（ｉ）(C1-C5)-アルキル-CONR9R10,（ｊ）-CONR9R10,
（ｋ）-CO2R9,（ｌ）CF3,（ｍ）I, Br, Cl, F,（ｎ）ヒ
ドロキシ−(C1-C4)-アルキル-,（ｏ）-1H-テトラゾール
−５−イル，（ｐ）-NH-SO2CF3,（ｑ）アリール，
（ｒ）(C1-C5)-アルキル-CO2R9,（ｓ）アリール−(C1-C
3)-アルキル,（ｔ）ヘテロアリール，（ｕ）非置換また
は１つまたはそれ以上の(C1-C4) −アルキル置換基によ
って置換された２−オキサゾリン−２−イル、（ｖ）-
(CH2)t OCOR9 , または（ｗ）-(CH2)t OCONR9R10 ；ｕ
は１であり；Ｚは０，NH13またはＳを意味する。
【００２４】本発明の好ましい化合物を例示すれば以下
のものである：２−ブチル−６−メチル−５−フェニル
−３−〔〔２′−（５−テトラゾリル）−ビフェニル−
４−イル〕メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−ｂ〕
〔１，２，４〕トリアゾール、２−ブチル−５−フェニ
ル−３−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−
４−イル〕メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−ｂ〕
〔１，２，４〕トリアゾール、２−ブチル−５−メチル
−３−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４
−イル〕メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−ｂ〕
〔１，２，４〕トリアゾール、２−ブチル−５−エチル
−３−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４
−イル〕メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−ｂ〕
〔１，２，４〕トリアゾール、２−ブチル−６−メチル
−３−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４
−イル〕メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−ｂ〕
〔１，２，４〕トリアゾール、２−ブチル−５，６−ジ
メチル−３−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニ
ル−４−イル〕メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−
ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾール、２−ブチル−５−メ
チル−６−フェニル−３−〔〔２′−（５−テトラゾリ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３Ｈ−イミダゾ
〔１，２−ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾール、２−ブチ
ル−６−フェニル−３−〔〔２′−（５−テトラゾリ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３Ｈ−イミダゾ
〔１，２−ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾール、
のものである：２−ブチル−６−メチル−５−フェニル
−３−〔〔２′−（５−テトラゾリル）−ビフェニル−
４−イル〕メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−ｂ〕
〔１，２，４〕トリアゾール、２−ブチル−５−フェニ
ル−３−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−
４−イル〕メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−ｂ〕
〔１，２，４〕トリアゾール、２−ブチル−５−メチル
−３−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４
−イル〕メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−ｂ〕
〔１，２，４〕トリアゾール、２−ブチル−５−エチル
−３−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４
−イル〕メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−ｂ〕
〔１，２，４〕トリアゾール、２−ブチル−６−メチル
−３−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４
−イル〕メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−ｂ〕
〔１，２，４〕トリアゾール、２−ブチル−５，６−ジ
メチル−３−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニ
ル−４−イル〕メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−
ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾール、２−ブチル−５−メ
チル−６−フェニル−３−〔〔２′−（５−テトラゾリ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３Ｈ−イミダゾ
〔１，２−ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾール、２−ブチ
ル−６−フェニル−３−〔〔２′−（５−テトラゾリ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３Ｈ−イミダゾ
〔１，２−ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾール、
【００２５】２−ブチル−３−〔〔２′−（５−テトラ
ゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３Ｈ−イミ
ダゾ〔１，２−ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾール、２−
ブチル−５−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−
３−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−
イル〕メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−ｂ〕〔１，
２，４〕トリアゾール、２−ブチル−３−〔〔２′−
（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕
−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−ｂ〕〔１，２，４〕トリア
ゾール−５−カルボン酸、２−ブチル−６−メチル−３
−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イ
ル〕メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−ｂ〕〔１，
２，４〕トリアゾール−５−カルボン酸、２−ブチル−
５−（２−カルボキシフェニル）−６−メチル−３−
〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イ
ル〕メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−ｂ〕〔１，
２，４〕トリアゾール、５，６−ジメチル−２−プロピ
ル−３−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−
４−イル〕メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−ｂ〕
〔１，２，４〕トリアゾール、５−フェニル−２−プロ
ピル−３−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル
−４−イル〕メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−ｂ〕
〔１，２，４〕トリアゾール、６−メチル−５−フェニ
ル−２−プロピル−３−〔〔２′−（５−テトラゾリ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３Ｈ−イミダゾ
〔１，２−ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾール、
ゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３Ｈ−イミ
ダゾ〔１，２−ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾール、２−
ブチル−５−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−
３−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−
イル〕メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−ｂ〕〔１，
２，４〕トリアゾール、２−ブチル−３−〔〔２′−
（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕
−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−ｂ〕〔１，２，４〕トリア
ゾール−５−カルボン酸、２−ブチル−６−メチル−３
−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イ
ル〕メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−ｂ〕〔１，
２，４〕トリアゾール−５−カルボン酸、２−ブチル−
５−（２−カルボキシフェニル）−６−メチル−３−
〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イ
ル〕メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−ｂ〕〔１，
２，４〕トリアゾール、５，６−ジメチル−２−プロピ
ル−３−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−
４−イル〕メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−ｂ〕
〔１，２，４〕トリアゾール、５−フェニル−２−プロ
ピル−３−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル
−４−イル〕メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−ｂ〕
〔１，２，４〕トリアゾール、６−メチル−５−フェニ
ル−２−プロピル−３−〔〔２′−（５−テトラゾリ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３Ｈ−イミダゾ
〔１，２−ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾール、
【００２６】６−メチル−２−プロピル−３−〔〔２′
−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチ
ル〕−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−ｂ〕〔１，２，４〕ト
リアゾール−５−カルボン酸、５，６−ジメチル−２−
エチル−３−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニ
ル−４−イル〕メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−
ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾール、２−エチル−５−フ
ェニル−３−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニ
ル−４−イル〕メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−
ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾール、２−エチル−６−メ
チル−５−フェニル−３−〔〔２′−（５−テトラゾリ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３Ｈ−イミダゾ
〔１，２−ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾール、２−エチ
ル−６−メチル−３−〔〔２′−（５−テトラゾリル）
ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３Ｈ−イミダゾ
〔１，２−ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾール−５−カル
ボン酸、３−〔〔２′−（Ｎ−ベンゾイルスルファモイ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−２−ブチル−６
−メチル−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−
ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾール、３−〔〔２′−（Ｎ
−ベンゾイルスルファモイル）ビフェニル−４−イル〕
メチル〕−２−ブチル−５，６−ジメチル−３Ｈ−イミ
ダゾ〔１，２−ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾール、
−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル〕メチ
ル〕−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−ｂ〕〔１，２，４〕ト
リアゾール−５−カルボン酸、５，６−ジメチル−２−
エチル−３−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニ
ル−４−イル〕メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−
ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾール、２−エチル−５−フ
ェニル−３−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェニ
ル−４−イル〕メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−
ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾール、２−エチル−６−メ
チル−５−フェニル−３−〔〔２′−（５−テトラゾリ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３Ｈ−イミダゾ
〔１，２−ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾール、２−エチ
ル−６−メチル−３−〔〔２′−（５−テトラゾリル）
ビフェニル−４−イル〕メチル〕−３Ｈ−イミダゾ
〔１，２−ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾール−５−カル
ボン酸、３−〔〔２′−（Ｎ−ベンゾイルスルファモイ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−２−ブチル−６
−メチル−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−
ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾール、３−〔〔２′−（Ｎ
−ベンゾイルスルファモイル）ビフェニル−４−イル〕
メチル〕−２−ブチル−５，６−ジメチル−３Ｈ−イミ
ダゾ〔１，２−ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾール、
【００２７】３−〔〔２′−（Ｎ−ベンゾイルスルファ
モイル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−６−メチル
−５−フェニル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ〔１，
２−ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾール、３−〔〔２′−
（Ｎ−ベンゾイルスルファモイル）ビフェニル−４−イ
ル〕メチル〕−２−エチル−６−メチル−５−フェニル
−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−ｂ〕〔１，２，４〕トリア
ゾール、２−ブチル−６−メチル−５−フェニル−３−
〔〔２′−（トリフルオロメタンスルホアミド）ビフェ
ニル−４−イル〕メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−
ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾール、６−メチル−５−フ
ェニル−２−プロピル−３−〔〔２′−（トリフルオロ
メタン−スルホアミド）ビフェニル−４−イル〕メチ
ル〕−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−ｂ〕〔１，２，４〕ト
リアゾール、２−ブチル−３−〔〔２′−（カルボキシ
ビフェニル−４−イル）メチル〕−５，６−ジメチル−
３Ｈ−イミダゾ〔１，２−ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾ
ール、６−ブロモ−２−ブチル−５−フェニル−３−
〔〔２′−（5-テトラゾリル）−ビフェニル−４−イ
ル〕メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−ｂ〕〔１，
２，４〕トリアゾール、５−ベンジル−２−ブチル−６
−メチル−３−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェ
ニル−４−イル〕メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−
ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾール。
モイル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−６−メチル
−５−フェニル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ〔１，
２−ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾール、３−〔〔２′−
（Ｎ−ベンゾイルスルファモイル）ビフェニル−４−イ
ル〕メチル〕−２−エチル−６−メチル−５−フェニル
−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−ｂ〕〔１，２，４〕トリア
ゾール、２−ブチル−６−メチル−５−フェニル−３−
〔〔２′−（トリフルオロメタンスルホアミド）ビフェ
ニル−４−イル〕メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−
ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾール、６−メチル−５−フ
ェニル−２−プロピル−３−〔〔２′−（トリフルオロ
メタン−スルホアミド）ビフェニル−４−イル〕メチ
ル〕−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−ｂ〕〔１，２，４〕ト
リアゾール、２−ブチル−３−〔〔２′−（カルボキシ
ビフェニル−４−イル）メチル〕−５，６−ジメチル−
３Ｈ−イミダゾ〔１，２−ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾ
ール、６−ブロモ−２−ブチル−５−フェニル−３−
〔〔２′−（5-テトラゾリル）−ビフェニル−４−イ
ル〕メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−ｂ〕〔１，
２，４〕トリアゾール、５−ベンジル−２−ブチル−６
−メチル−３−〔〔２′−（５−テトラゾリル）ビフェ
ニル−４−イル〕メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−
ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾール。
【００２８】本明細書の反応図式、実施例などに使用さ
れている略記号の説明を次の表１にまとめて記載する。 表 １ 反応物質 ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド ＡＩＢＮ ２，２′−ａ−ビス（イソブチロニトリル） Ｅｔ3 Ｎ トリエチルアミン Ｐｈ3 Ｎ トリフェニルホスフィン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴｓＯＨ ｐ−トルエンスルホン酸 ＮａＯＥｔ ナトリウムエトキシド ＮａＯＡｃ 酢酸ナトリウム ＰＰＡ ポリリン酸 ＭＣＰＢＡ ｍ−クロロペルオキシ安息香酸 ＰＰＥ ポリリン酸エステル ＣＤＩ １，１′−カルボニルジイミダゾール ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−ウンデカ−７−エン ＭｅＩ ヨウ化メチル溶剤 ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＡｃＯＨ 酢酸 ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＭｅＯＨ メタノール ＥｔＯＨ エタノールその他 Ｐｈ フェニル ＦＡＢ−ＭＳ 高速原子衝撃質量分析 Ａｒ アリール Ｍｅ メチル Ｅｔ エチル ｔ−Ｂｕ ｔ−ブチル ｃａｔ． 接触（触媒）作用的 ｃｏｎｃｄ． 濃縮された。
れている略記号の説明を次の表１にまとめて記載する。 表 １ 反応物質 ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド ＡＩＢＮ ２，２′−ａ−ビス（イソブチロニトリル） Ｅｔ3 Ｎ トリエチルアミン Ｐｈ3 Ｎ トリフェニルホスフィン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴｓＯＨ ｐ−トルエンスルホン酸 ＮａＯＥｔ ナトリウムエトキシド ＮａＯＡｃ 酢酸ナトリウム ＰＰＡ ポリリン酸 ＭＣＰＢＡ ｍ−クロロペルオキシ安息香酸 ＰＰＥ ポリリン酸エステル ＣＤＩ １，１′−カルボニルジイミダゾール ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−ウンデカ−７−エン ＭｅＩ ヨウ化メチル溶剤 ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＡｃＯＨ 酢酸 ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＭｅＯＨ メタノール ＥｔＯＨ エタノールその他 Ｐｈ フェニル ＦＡＢ−ＭＳ 高速原子衝撃質量分析 Ａｒ アリール Ｍｅ メチル Ｅｔ エチル ｔ−Ｂｕ ｔ−ブチル ｃａｔ． 接触（触媒）作用的 ｃｏｎｃｄ． 濃縮された。
【００２９】製造方法の詳細な説明 イミダゾ〔１，２−ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾルの合
成は今日まで限られた研究題目であった。親の複素環式
化合物（３）は反応図式１に示したような方法で製造さ
れている〔R.Faure, E.J.Vincent, R.M.Claramunt, J.
M.FabregaおよびJ.Elguero の論文、Tetrahedron, 32
, 341(1976)参照〕。すなわち、３−アミノ−１、２、
４−トリアゾル（１）をナトリウムエトキシドの存在で
ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタールと反応させ
るとアルキル化生成物の混合物が生成される。この混合
物から２が高くない収率で単離される。２を濃硫酸で処
理すると環化して３が得られる。〔注：イミダゾ〔１，
２−ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾルの番号づけには１つ
以上の方式が文献で使用されている。本明細書では下記
図式の３に示したケミカルアブストラクツの方式が一貫
して使用される〕。
成は今日まで限られた研究題目であった。親の複素環式
化合物（３）は反応図式１に示したような方法で製造さ
れている〔R.Faure, E.J.Vincent, R.M.Claramunt, J.
M.FabregaおよびJ.Elguero の論文、Tetrahedron, 32
, 341(1976)参照〕。すなわち、３−アミノ−１、２、
４−トリアゾル（１）をナトリウムエトキシドの存在で
ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタールと反応させ
るとアルキル化生成物の混合物が生成される。この混合
物から２が高くない収率で単離される。２を濃硫酸で処
理すると環化して３が得られる。〔注：イミダゾ〔１，
２−ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾルの番号づけには１つ
以上の方式が文献で使用されている。本明細書では下記
図式の３に示したケミカルアブストラクツの方式が一貫
して使用される〕。
【化１５】
【００３０】置換イミダゾ〔１，２−ｂ〕トリアゾルは
図式２に示すような最初にイミダゾル環を形成する別の
方法によっても製造されている〔A.HetzheimとG.Manthe
y の論文、Chem.Ber. , 103 , 2845(1970) ；A.Hetzhe
im、H.Pusch およびH.Beyerの論文、Chem.Ber. , 103
, 3533(1970) ；J.A.Bogie とT.Norrisの論文、Res.Di
scl . , 162 , 73(1977)参照〕。すなわち、２−アミノ
−１、３、４−オキサジアゾル４をα−ブロモケトン５
でアルキル化して塩６を生成させ、これをアンモニアと
共に加熱して１−アシルアミノ−２−アミノイミダゾル
誘導体７に変換する。この生成物７をオキシ塩化リンと
ポリリン酸との混合物と共に環化するとイミダゾ〔１，
２−ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾール８が与えられる。
しかし、この方法は３−置換−３Ｈ−イミダゾ〔１，２
−ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾールの合成のためには成
功的方法ではなかった。６から製造された２−（置換ア
ミノ）−イミダゾル誘導体９は環化されないことが報告
されている、〔A.Hetzheim、H.PuscheおよびH.Beyer の
論文、Chem.Ber. , 103 , 3533(1970)〕。
図式２に示すような最初にイミダゾル環を形成する別の
方法によっても製造されている〔A.HetzheimとG.Manthe
y の論文、Chem.Ber. , 103 , 2845(1970) ；A.Hetzhe
im、H.Pusch およびH.Beyerの論文、Chem.Ber. , 103
, 3533(1970) ；J.A.Bogie とT.Norrisの論文、Res.Di
scl . , 162 , 73(1977)参照〕。すなわち、２−アミノ
−１、３、４−オキサジアゾル４をα−ブロモケトン５
でアルキル化して塩６を生成させ、これをアンモニアと
共に加熱して１−アシルアミノ−２−アミノイミダゾル
誘導体７に変換する。この生成物７をオキシ塩化リンと
ポリリン酸との混合物と共に環化するとイミダゾ〔１，
２−ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾール８が与えられる。
しかし、この方法は３−置換−３Ｈ−イミダゾ〔１，２
−ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾールの合成のためには成
功的方法ではなかった。６から製造された２−（置換ア
ミノ）−イミダゾル誘導体９は環化されないことが報告
されている、〔A.Hetzheim、H.PuscheおよびH.Beyer の
論文、Chem.Ber. , 103 , 3533(1970)〕。
【化１６】
【００３１】２−アミノ−５，６−ジ置換イミダゾ
〔１，２−ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾル１３（図式
３）は３、５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾール
（１１）から出発して塩化デシル１４の存在で加熱して
アシロイン１２（Ｒ＝フェニルの場合）と酸触媒された
縮合を行なうことによって合成されている〔A.Kreutzbe
rgerとH.Beyer の論文、Chem.Ber. , 105 , 1810(197
2)〕。
〔１，２−ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾル１３（図式
３）は３、５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾール
（１１）から出発して塩化デシル１４の存在で加熱して
アシロイン１２（Ｒ＝フェニルの場合）と酸触媒された
縮合を行なうことによって合成されている〔A.Kreutzbe
rgerとH.Beyer の論文、Chem.Ber. , 105 , 1810(197
2)〕。
【化１７】
【００３２】同じような反応（図式４）で、２−メチル
チオ−３、５、６−トラアリール−３Ｈ−イミダゾ
〔１，２−ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾール１６がアミ
ノトリアゾール１５を塩化デシル１４と共に加熱して得
られている〔H.Beyer, E.Bulka,およびK.Dittrichの論
文、J.Prakt.Chem. ，302 , 280(1965) 〕。３−アミノ
−５−メチルチオ−１、２、４−トリアゾールを同様に
臭化フェナシルと反応させた場合は失敗したことが報告
されている〔A.Sitte, R.Wessel およびH.Paulの論文Mo
natsh. Chem.,106, 1291(1975) 〕。ただし、この中間
生成物フェナシルトリアゾールは別の方法で製造するこ
とができ、そして４０％臭化水素酸と還流加熱した時に
環化されてイミダゾ〔１，２−ｂ〕〔１，２，４〕トリ
アゾールに導くことが可能であった〔A.Sitte 等の上記
論文〕。
チオ−３、５、６−トラアリール−３Ｈ−イミダゾ
〔１，２−ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾール１６がアミ
ノトリアゾール１５を塩化デシル１４と共に加熱して得
られている〔H.Beyer, E.Bulka,およびK.Dittrichの論
文、J.Prakt.Chem. ，302 , 280(1965) 〕。３−アミノ
−５−メチルチオ−１、２、４−トリアゾールを同様に
臭化フェナシルと反応させた場合は失敗したことが報告
されている〔A.Sitte, R.Wessel およびH.Paulの論文Mo
natsh. Chem.,106, 1291(1975) 〕。ただし、この中間
生成物フェナシルトリアゾールは別の方法で製造するこ
とができ、そして４０％臭化水素酸と還流加熱した時に
環化されてイミダゾ〔１，２−ｂ〕〔１，２，４〕トリ
アゾールに導くことが可能であった〔A.Sitte 等の上記
論文〕。
【化１８】
【００３３】生成物１６に関連した２−アルキルチオ−
３−置換−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−ｂ〕〔１，２，
４〕トリアゾールの別の製造方法が図５に示されてい
る。すなわち、構造式１７の１−アミノ−２−（置換ア
ミノ）−イミダゾールを二硫化炭素と反応させて二環化
チオン１８が生成される〔A.Hetzheim、H.Puscheおよび
H.Beyer の論文、Chem.Ber.,103 , 3533(1970)〕。生成
物１８をトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミンのごとき塩基の存在で臭化アルキルでア
ルキル化すると生成物１９が得られる。
３−置換−３Ｈ−イミダゾ〔１，２−ｂ〕〔１，２，
４〕トリアゾールの別の製造方法が図５に示されてい
る。すなわち、構造式１７の１−アミノ−２−（置換ア
ミノ）−イミダゾールを二硫化炭素と反応させて二環化
チオン１８が生成される〔A.Hetzheim、H.Puscheおよび
H.Beyer の論文、Chem.Ber.,103 , 3533(1970)〕。生成
物１８をトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミンのごとき塩基の存在で臭化アルキルでア
ルキル化すると生成物１９が得られる。
【化１９】
【００３４】さらに下記図式６には類似の構造の化合物
を得る別の方法が示されている。〔P.Molina, A.Lorenz
o およびE.Aller の論文、Synthesis, 843(1989)参
照〕。すなわち、１−アミノ−２−メチルチオ−イミダ
ゾール２０をイソチオシアナート２１で処理するとチオ
尿素２２が生成される。２２をヨウ化メチルで処理する
とＳ−メチル誘導体が生成され（通常は単離されな
い）、これを加熱すると環化してイミダゾ〔１，２−
ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾール２４（１９と同じ、R1
＝CH3)が与えられる。関連した２−（アリールアミノ）
−３，５−ジアリール−イミダゾ〔１，２−ｂ〕〔１，
２，４〕トリアゾールの合成が報告されている〔P.Moli
na等の論文、Heterocycles, 27 , 161(1988)参照〕。
を得る別の方法が示されている。〔P.Molina, A.Lorenz
o およびE.Aller の論文、Synthesis, 843(1989)参
照〕。すなわち、１−アミノ−２−メチルチオ−イミダ
ゾール２０をイソチオシアナート２１で処理するとチオ
尿素２２が生成される。２２をヨウ化メチルで処理する
とＳ−メチル誘導体が生成され（通常は単離されな
い）、これを加熱すると環化してイミダゾ〔１，２−
ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾール２４（１９と同じ、R1
＝CH3)が与えられる。関連した２−（アリールアミノ）
−３，５−ジアリール−イミダゾ〔１，２−ｂ〕〔１，
２，４〕トリアゾールの合成が報告されている〔P.Moli
na等の論文、Heterocycles, 27 , 161(1988)参照〕。
【化２０】
【００３５】図表６に関連して、２、３、５−トリアリ
ールイミダゾ〔１，２−ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾー
ル２９を製造するために使用される合成方法が図表７に
示されている〔P.Molina, A.Lorenzo およびE.Aller の
論文、J.Chem.Res.(S), 262(1989)；P.Molina, A.Loren
zo, M.J.Vilaplana 、E.Aller およびJ.Planesの論文、
Heterocycles 27, 1935(1988)；参照〕。すなわち、１
−アミノトリアゾール２０が二臭化トリフェニルホスフ
ィンと反応させてイミノホスホラン２５に変換される。
この生成物２５を酸塩化物２６で処理すると塩化イミド
イル２７が与えられる。この２７をアミン２８と共に加
熱するイミダゾトリアゾール２９が生成さる。図式８に
は、アミノトリアゾール３０から２−アルキル−５−ア
リール−３−メチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕〔１，２，
４〕トリアゾール３３を製造する方法が示されている
〔F.S.Babichev, L.al' Yusofi, V.N.Bubnovskaya およ
びE.B.Boyko の論文、Ukr.Khim.Zh (Russ.Ed),50 , 127
9(1984) 参照〕。すなわち、３０の臭化フェナシル３１
で処理すると塩３２が生成される。この生成物は酢酸中
無水過塩素酸（または濃硫酸）の存在で加熱すると環化
する。そして中和後、イミダゾトリアゾール３３が得ら
れる。このあとその６−位のニトロソ化または硝化を実
施して〔F.S.Babichev, L.al' Yusofi, およびV.N.Bubn
ovskaya の論文、Ukr.Khim.Zh (Russ.Ed),51 , 431(198
5)参照〕。生成物３４ａ，ｂを得ることができる。５−
アリールイミダゾ〔１，２−ｂ〕〔１，２，４〕トリア
ゾールの６−位での硝化または臭素化はすでにヘッツハ
イムによって報告されている〔A.Hetzheim, H.Pusch お
よびH.Beyer の論文、Chem.Ber.,103 , 3533(1970)参
照〕。
ールイミダゾ〔１，２−ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾー
ル２９を製造するために使用される合成方法が図表７に
示されている〔P.Molina, A.Lorenzo およびE.Aller の
論文、J.Chem.Res.(S), 262(1989)；P.Molina, A.Loren
zo, M.J.Vilaplana 、E.Aller およびJ.Planesの論文、
Heterocycles 27, 1935(1988)；参照〕。すなわち、１
−アミノトリアゾール２０が二臭化トリフェニルホスフ
ィンと反応させてイミノホスホラン２５に変換される。
この生成物２５を酸塩化物２６で処理すると塩化イミド
イル２７が与えられる。この２７をアミン２８と共に加
熱するイミダゾトリアゾール２９が生成さる。図式８に
は、アミノトリアゾール３０から２−アルキル−５−ア
リール−３−メチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕〔１，２，
４〕トリアゾール３３を製造する方法が示されている
〔F.S.Babichev, L.al' Yusofi, V.N.Bubnovskaya およ
びE.B.Boyko の論文、Ukr.Khim.Zh (Russ.Ed),50 , 127
9(1984) 参照〕。すなわち、３０の臭化フェナシル３１
で処理すると塩３２が生成される。この生成物は酢酸中
無水過塩素酸（または濃硫酸）の存在で加熱すると環化
する。そして中和後、イミダゾトリアゾール３３が得ら
れる。このあとその６−位のニトロソ化または硝化を実
施して〔F.S.Babichev, L.al' Yusofi, およびV.N.Bubn
ovskaya の論文、Ukr.Khim.Zh (Russ.Ed),51 , 431(198
5)参照〕。生成物３４ａ，ｂを得ることができる。５−
アリールイミダゾ〔１，２−ｂ〕〔１，２，４〕トリア
ゾールの６−位での硝化または臭素化はすでにヘッツハ
イムによって報告されている〔A.Hetzheim, H.Pusch お
よびH.Beyer の論文、Chem.Ber.,103 , 3533(1970)参
照〕。
【化２１】
【化２２】
【００３６】上記した反応図式の多くのものが式Ｉの化
合物の製造のために採用できる。これを図式９に示す。
この図式は３−アミノ−４、５−ジ置換−４Ｈ−１、
２、４−トリアゾールの新規な位置特定的合成を含む。
過去においては、このような化合物は一般に置換アミノ
グアニジンとカルボン酸またはその誘導体との閉環反応
によって製造され、しばしば生成物の異性体混合物が得
られた〔たとえば、C.TempleとJ.A.Montgomeryの論文、
“Toriazoles：1, 2, 4 ”（“The Chemistry ofHetero
cyclic Compunds”，A Weissberger とE.C.Taylor編
集、の３７巻）、Wiley-Interscience, ニューヨーク、
１９８１年出版、１５７−１５３頁ならびにそこに記載
されている引用文献参照〕。まず、F.Malbec, R.Milcen
t およびG.Barbier の方法〔J.Heterocycl.Chem. ,21 ,
1689(1984) 参照〕に従ってイミデート塩酸塩３５がチ
オセミカルバジドと反応させられてエステルチオセミカ
ルバゾン３６が生成される。この３６をヨウ化メチルで
処理し、つづいて中和するとＳ−メチルイソチオセミカ
ルバゾン３７が与えられる。この生成物３７を室温また
はそれよりやや上の温度でアミン３８で処理すると（１
９９１年２月１３日公告の欧州特許第0412594 号参
照），付加物３９が単離できる。ｍ−クロロペルオキシ
安息香酸（ＭＣＰＢＡ）の存在で付加物３９は容易にア
ミノトリアゾール４０へ環化される。この４０を適当な
α−ハロカルボニル化合物４１と共に加熱すると、中間
生成物塩４２が得られる。この４２の環化は好ましくは
ポリリン酸（ＰＰＡ）中で約８０℃に加熱することによ
って実施される。
合物の製造のために採用できる。これを図式９に示す。
この図式は３−アミノ−４、５−ジ置換−４Ｈ−１、
２、４−トリアゾールの新規な位置特定的合成を含む。
過去においては、このような化合物は一般に置換アミノ
グアニジンとカルボン酸またはその誘導体との閉環反応
によって製造され、しばしば生成物の異性体混合物が得
られた〔たとえば、C.TempleとJ.A.Montgomeryの論文、
“Toriazoles：1, 2, 4 ”（“The Chemistry ofHetero
cyclic Compunds”，A Weissberger とE.C.Taylor編
集、の３７巻）、Wiley-Interscience, ニューヨーク、
１９８１年出版、１５７−１５３頁ならびにそこに記載
されている引用文献参照〕。まず、F.Malbec, R.Milcen
t およびG.Barbier の方法〔J.Heterocycl.Chem. ,21 ,
1689(1984) 参照〕に従ってイミデート塩酸塩３５がチ
オセミカルバジドと反応させられてエステルチオセミカ
ルバゾン３６が生成される。この３６をヨウ化メチルで
処理し、つづいて中和するとＳ−メチルイソチオセミカ
ルバゾン３７が与えられる。この生成物３７を室温また
はそれよりやや上の温度でアミン３８で処理すると（１
９９１年２月１３日公告の欧州特許第0412594 号参
照），付加物３９が単離できる。ｍ−クロロペルオキシ
安息香酸（ＭＣＰＢＡ）の存在で付加物３９は容易にア
ミノトリアゾール４０へ環化される。この４０を適当な
α−ハロカルボニル化合物４１と共に加熱すると、中間
生成物塩４２が得られる。この４２の環化は好ましくは
ポリリン酸（ＰＰＡ）中で約８０℃に加熱することによ
って実施される。
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【００３７】典型的にはイミダゾ〔１，２−ｂ〕〔１，
２，４〕トリアゾール４３と４４の混合物が得られる。
前者はビフェニル側鎖にカルボキシアミド置換基を有し
そして後者はシアノ置換基を有する。カルボキシアミド
の方が主生成物である。アミド４３はポリリン酸エステ
ル（ＰＰＥ）と共に加熱することによってニトリル４４
へ脱水される。Ｒ′が水素でない場合、４３と４４へ脱
水するための別の魅力的方法はトリエチルアミンの存在
下で塩化トリクロロアセチルを使用する方法である。
Ｒ′とＲ″の性質によっては、４０と４１との反応によ
って直接的にイミダゾトリアゾール４４が生成される場
合がある。その１つの例は４０（Ｒ＝ブチル）とα−ブ
ロモフェニルアセトアルデヒド（４１、Ｒ′＝Ｐｈ，
Ｒ″＝Ｈ）との反応である。最後に、４４のシアノ基が
EP291,969 に記載された方法に従ってトルエンまたはキ
シレンのような適当な溶剤中でトリメチルスズアジドと
共に加熱し、続いてシリカゲルの存在下で脱スズ化する
ことによってテトラゾール４５に変換される。図式１０
と１１はトリアゾール基（式ＩのR1）が他の酸性官能基
によって置換された４５の類似体の合成例を示す。すな
わち、図式１０において、ｔ−ブチルエステル置換基を
有するアミン４６（欧州特許第0409332 号明細書、１９
９１年１月２３日公告）が図式９の方法によってイミダ
ゾ〔１，２−ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾール４７へ変
換される。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使用してｔ−
ブチルエステルを脱保護すると遊離カルボン酸４８を与
える。これはさらにアシルスルホンアミド５０に変換す
ることができる。たとえば、４８を１、１′−カルボニ
ルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させてＮ−アシルイ
ミダゾール中間生成物を得ることができる。これを１、
８−ジアザビシクロ−〔５．４．０〕ウンデカ−７−エ
ン（ＤＢＵ）の存在下スルホンアミド４９で処理すると
５０が与えられる。
２，４〕トリアゾール４３と４４の混合物が得られる。
前者はビフェニル側鎖にカルボキシアミド置換基を有し
そして後者はシアノ置換基を有する。カルボキシアミド
の方が主生成物である。アミド４３はポリリン酸エステ
ル（ＰＰＥ）と共に加熱することによってニトリル４４
へ脱水される。Ｒ′が水素でない場合、４３と４４へ脱
水するための別の魅力的方法はトリエチルアミンの存在
下で塩化トリクロロアセチルを使用する方法である。
Ｒ′とＲ″の性質によっては、４０と４１との反応によ
って直接的にイミダゾトリアゾール４４が生成される場
合がある。その１つの例は４０（Ｒ＝ブチル）とα−ブ
ロモフェニルアセトアルデヒド（４１、Ｒ′＝Ｐｈ，
Ｒ″＝Ｈ）との反応である。最後に、４４のシアノ基が
EP291,969 に記載された方法に従ってトルエンまたはキ
シレンのような適当な溶剤中でトリメチルスズアジドと
共に加熱し、続いてシリカゲルの存在下で脱スズ化する
ことによってテトラゾール４５に変換される。図式１０
と１１はトリアゾール基（式ＩのR1）が他の酸性官能基
によって置換された４５の類似体の合成例を示す。すな
わち、図式１０において、ｔ−ブチルエステル置換基を
有するアミン４６（欧州特許第0409332 号明細書、１９
９１年１月２３日公告）が図式９の方法によってイミダ
ゾ〔１，２−ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾール４７へ変
換される。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使用してｔ−
ブチルエステルを脱保護すると遊離カルボン酸４８を与
える。これはさらにアシルスルホンアミド５０に変換す
ることができる。たとえば、４８を１、１′−カルボニ
ルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させてＮ−アシルイ
ミダゾール中間生成物を得ることができる。これを１、
８−ジアザビシクロ−〔５．４．０〕ウンデカ−７−エ
ン（ＤＢＵ）の存在下スルホンアミド４９で処理すると
５０が与えられる。
【化２６】
【００３８】反転されたアシルスルホンアミド基を有す
る５０の類似体の合成が図式１１に概略的に示されてい
る。すなわち、２−ブロモベンゼンスルホニルクロライ
ド（５１）を過剰のｔ−ブチルアミンと反応させてｔ−
ブチルスルホナミド５２を生成させる。トリメチルスズ
誘導体５４をｐ−トリルマグネシウム臭化物５３から−
３５℃乃至室温でトリメチルスズ塩化物で処理して製造
する。約９０℃の温度のＤＭＦ中で塩化ビス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（II) を触媒として５４と
５２をクロスカップリングするとビフェニル誘導体５５
が得られる。これを２、２′−アゾビス（イソブチロニ
トリル）（ＡＩＢＮ）のごとき開始剤の存在下、四塩化
炭素中Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）で処理して
ブロモ化合物５６を得る。この化合物５６をＤＭＳＯ中
リチウムアジドで処理して中間生成物アジド誘導体を生
成させ、これをトリフェニルホスフィンで還元してアミ
ン５７に導く。図式９の方法によって、アミン５７はイ
ミダゾ〔１，２−ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾール５８
へ変換される。これをトリフルオロ酢酸で脱保護して遊
離スルホンアミド５９を得る。この生成物は、図式１０
と同様な方法で、カルボン酸のＮ−アシルイミダゾール
誘導体６０で処理するとアシルスルホンアミド６１を与
える。
る５０の類似体の合成が図式１１に概略的に示されてい
る。すなわち、２−ブロモベンゼンスルホニルクロライ
ド（５１）を過剰のｔ−ブチルアミンと反応させてｔ−
ブチルスルホナミド５２を生成させる。トリメチルスズ
誘導体５４をｐ−トリルマグネシウム臭化物５３から−
３５℃乃至室温でトリメチルスズ塩化物で処理して製造
する。約９０℃の温度のＤＭＦ中で塩化ビス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（II) を触媒として５４と
５２をクロスカップリングするとビフェニル誘導体５５
が得られる。これを２、２′−アゾビス（イソブチロニ
トリル）（ＡＩＢＮ）のごとき開始剤の存在下、四塩化
炭素中Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）で処理して
ブロモ化合物５６を得る。この化合物５６をＤＭＳＯ中
リチウムアジドで処理して中間生成物アジド誘導体を生
成させ、これをトリフェニルホスフィンで還元してアミ
ン５７に導く。図式９の方法によって、アミン５７はイ
ミダゾ〔１，２−ｂ〕〔１，２，４〕トリアゾール５８
へ変換される。これをトリフルオロ酢酸で脱保護して遊
離スルホンアミド５９を得る。この生成物は、図式１０
と同様な方法で、カルボン酸のＮ−アシルイミダゾール
誘導体６０で処理するとアシルスルホンアミド６１を与
える。
【化２７】
【化２８】
【００３９】図式１２はＲ′がトリフルオロメタンスル
ホンアミド基である式Ｉの化合物の合成方法を示す。図
式１１の場合と同様に、２−ブロモニトロベンゼン６２
がトリメチルスズ誘導体５４とカップリングされてビフ
ェニル生成物６３が生成される。この６３をブロモメチ
ル誘導体６４に変換し、次いで、同じく図式１１の場合
と同様にアミノメチル誘導体６５に変換する。図式９の
方法によって、この６５をイミダゾトリアゾール６６に
変換する。６６のニトロ基を塩化第一スズ／塩化水素酸
で（あるいは接触水素添加によって）還元してアミン６
７を得る。これを０乃至２０℃の温度でピリジン中トリ
フルオロメタンスルホニル塩化物と反応させるとトリフ
ルオロメタンスルホンアミド６８が与えられる。
ホンアミド基である式Ｉの化合物の合成方法を示す。図
式１１の場合と同様に、２−ブロモニトロベンゼン６２
がトリメチルスズ誘導体５４とカップリングされてビフ
ェニル生成物６３が生成される。この６３をブロモメチ
ル誘導体６４に変換し、次いで、同じく図式１１の場合
と同様にアミノメチル誘導体６５に変換する。図式９の
方法によって、この６５をイミダゾトリアゾール６６に
変換する。６６のニトロ基を塩化第一スズ／塩化水素酸
で（あるいは接触水素添加によって）還元してアミン６
７を得る。これを０乃至２０℃の温度でピリジン中トリ
フルオロメタンスルホニル塩化物と反応させるとトリフ
ルオロメタンスルホンアミド６８が与えられる。
【化２９】
【００４０】式Ｉの化合物のR7およびR8置換基はさらに
各種の変換を受けることができ、また新規のR7およびR8
置換基を導入することができる。すなわち、求電子置換
反応で水素を臭素、ニトロまたはアシルなどの他の置換
分で置換することによって新規置換基を導入することが
できる。本明細書に記載した反応図式は一般的に妥当な
ものであるが、有機合成に通常の知識を有するものにと
って容易に理解されるように、与えられた式Ｉの化合物
に存在する１つまたはそれ以上の官能基が本分子を特定
の合成順序に対して不適合にしてしまう場合がある。そ
のような場合には、代替的方法を使用、工程順序の変更
および基の保護と脱保護などの手段を採用することがで
きる。いずれの場合にも、特定の反応条件たとえば、反
応試薬、溶剤、温度、時間などは分子内に存在する官能
基の種類性質を考慮して選択されるべきである。
各種の変換を受けることができ、また新規のR7およびR8
置換基を導入することができる。すなわち、求電子置換
反応で水素を臭素、ニトロまたはアシルなどの他の置換
分で置換することによって新規置換基を導入することが
できる。本明細書に記載した反応図式は一般的に妥当な
ものであるが、有機合成に通常の知識を有するものにと
って容易に理解されるように、与えられた式Ｉの化合物
に存在する１つまたはそれ以上の官能基が本分子を特定
の合成順序に対して不適合にしてしまう場合がある。そ
のような場合には、代替的方法を使用、工程順序の変更
および基の保護と脱保護などの手段を採用することがで
きる。いずれの場合にも、特定の反応条件たとえば、反
応試薬、溶剤、温度、時間などは分子内に存在する官能
基の種類性質を考慮して選択されるべきである。
【００４１】本発明の化合物は各種の無機および有機の
酸および塩基と塩を形成する。これらの塩も本発明の範
囲に包含される。塩の例にはアンモニウム塩、アルカリ
金属塩たとえばナトリウム塩やカリウム塩、アルカリ土
類金属塩たとえばカルシウムやマグネシウム塩、有機塩
基との塩、たとえば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−
メチル−Ｄ−グルコアミン、アミノ酸たとえばアルギニ
ン、リシンなどとの塩が包含される。また、たとえば、
HCl, HBr, H2SO4 , H3PO4 、メタンスルホン酸、トルエ
ンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、ショウノウスル
ホン酸などの無機および有機酸との塩も適当である。無
毒性の生理学的に許容される塩が好ましい。しかし、た
とえば、生成物の単離あるいは精製などのためには他の
塩も有用である。塩は常法により製造することができ
る。たとえば、遊離酸または遊離塩基の形態の生成物
を、塩がそれに不溶である溶媒または媒質中で、あるい
は水のような溶媒中で、１当量またはそれ以上の適当な
塩基または酸と反応させ、その後溶媒を、凍結乾燥によ
り除去する方法で、あるいはまた、適当なイオン交換樹
脂上で現存の塩のカチオンを他のカチオンと交換するこ
とによって真空除去し、塩を形成することができる。ア
ンギオテンシンII(AII) は強力な動脈血管収縮剤であ
り、細胞膜上に存在する特定レセプターとの相互作用を
通じてその作用を発揮する。本発明により開示された化
合物はレセプターにおいてＡIIの競合的拮抗剤として作
用する。ＡII拮抗剤を同定しそしてその試験管内の効果
を判定するためには、次ぎのような２つのリガンド−レ
セプター結合検査法が確立された。
酸および塩基と塩を形成する。これらの塩も本発明の範
囲に包含される。塩の例にはアンモニウム塩、アルカリ
金属塩たとえばナトリウム塩やカリウム塩、アルカリ土
類金属塩たとえばカルシウムやマグネシウム塩、有機塩
基との塩、たとえば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−
メチル−Ｄ−グルコアミン、アミノ酸たとえばアルギニ
ン、リシンなどとの塩が包含される。また、たとえば、
HCl, HBr, H2SO4 , H3PO4 、メタンスルホン酸、トルエ
ンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、ショウノウスル
ホン酸などの無機および有機酸との塩も適当である。無
毒性の生理学的に許容される塩が好ましい。しかし、た
とえば、生成物の単離あるいは精製などのためには他の
塩も有用である。塩は常法により製造することができ
る。たとえば、遊離酸または遊離塩基の形態の生成物
を、塩がそれに不溶である溶媒または媒質中で、あるい
は水のような溶媒中で、１当量またはそれ以上の適当な
塩基または酸と反応させ、その後溶媒を、凍結乾燥によ
り除去する方法で、あるいはまた、適当なイオン交換樹
脂上で現存の塩のカチオンを他のカチオンと交換するこ
とによって真空除去し、塩を形成することができる。ア
ンギオテンシンII(AII) は強力な動脈血管収縮剤であ
り、細胞膜上に存在する特定レセプターとの相互作用を
通じてその作用を発揮する。本発明により開示された化
合物はレセプターにおいてＡIIの競合的拮抗剤として作
用する。ＡII拮抗剤を同定しそしてその試験管内の効果
を判定するためには、次ぎのような２つのリガンド−レ
セプター結合検査法が確立された。
【００４２】ウサギ大動脈膜調製物を使用したレセプタ
結合検定 ３つの凍結したウサギ大動脈（Pel-Freeze Biological
s から入手）を５ミリモルトリス−０．２５Ｍスクロー
ス、pH７．４緩衝溶液（５０ml）に懸濁し、均質化しそ
して遠心分離した。この混合物をチーズクロスを通して
濾過しそしてその上澄みを４℃の温度、速度20000rpm.
で３０分間遠心分離した。得られたペレットを０．２％
ウシ血清アルブミンおよび０．２mg／mlバシトラシン
（Baci−tracin) を含有する５０ミリモルトリス−５ミ
リモルMgCl2 緩衝溶液３０ml中に再懸濁し、そしてこの
懸濁物を１００本の試験管のために使用した。スクリー
ニングのための被検試料は２つ１組にして使用された。
この膜調製物（０．２５ml）に、被検試料を添加または
添加しないで、125I-Sar1Ile8-アンギオテンシンII［Ne
w England Nuclear から入手］(10μl; 20000cpm.) を
加え、そしてこの混合物を３７℃の温度で９０分間培養
した。この後、その混合物を氷冷した５０ミリモルトリ
ス−０．９％NaCl、 pH７．４（４ml）で稀釈し、そして
ガラス繊維フィルター（GF/B Whatman 2.4" 直径) を通
して濾過した。このフィルターをシンチレーションカク
テル(10ml)に浸漬しそしてPackard 2660 Tricarb液体シ
ンチレーションカウンターを使用して放射能を計数し
た。全特異的結合した125I-Sar1Ile8-アンギオテンシII
の５０％置換をもたらす候補ＡII拮抗剤の抑制作用濃度
（IC50) がＡII拮抗剤としての当該化合物の効力の尺度
となった。
結合検定 ３つの凍結したウサギ大動脈（Pel-Freeze Biological
s から入手）を５ミリモルトリス−０．２５Ｍスクロー
ス、pH７．４緩衝溶液（５０ml）に懸濁し、均質化しそ
して遠心分離した。この混合物をチーズクロスを通して
濾過しそしてその上澄みを４℃の温度、速度20000rpm.
で３０分間遠心分離した。得られたペレットを０．２％
ウシ血清アルブミンおよび０．２mg／mlバシトラシン
（Baci−tracin) を含有する５０ミリモルトリス−５ミ
リモルMgCl2 緩衝溶液３０ml中に再懸濁し、そしてこの
懸濁物を１００本の試験管のために使用した。スクリー
ニングのための被検試料は２つ１組にして使用された。
この膜調製物（０．２５ml）に、被検試料を添加または
添加しないで、125I-Sar1Ile8-アンギオテンシンII［Ne
w England Nuclear から入手］(10μl; 20000cpm.) を
加え、そしてこの混合物を３７℃の温度で９０分間培養
した。この後、その混合物を氷冷した５０ミリモルトリ
ス−０．９％NaCl、 pH７．４（４ml）で稀釈し、そして
ガラス繊維フィルター（GF/B Whatman 2.4" 直径) を通
して濾過した。このフィルターをシンチレーションカク
テル(10ml)に浸漬しそしてPackard 2660 Tricarb液体シ
ンチレーションカウンターを使用して放射能を計数し
た。全特異的結合した125I-Sar1Ile8-アンギオテンシII
の５０％置換をもたらす候補ＡII拮抗剤の抑制作用濃度
（IC50) がＡII拮抗剤としての当該化合物の効力の尺度
となった。
【００４３】ウシ副腎皮質調製物を使用したレセプター
検定 ＡIIレセプター源としてウシ副腎皮質が選択された。秤
量した組織（１００本の試験管のために０．１ｇが必
要）をトリスHCl(50ミリモル）、pH７．７緩衝液に懸濁
して均質化した。この均質化された混合物を20000rpmの
速度で１５分間遠心分離する。上澄みを捨て、そしてペ
レットを緩衝液に再懸濁した［緩衝液の組成はNa2HPO
4(10mM)/NaCl(120mM)/二ナトリウムEDTA(5mM),フェニル
メタンスルホニルフッ化物（PMSF)(0.1mM)含有] 。（な
お、化合物のスクリーニングのためには一般に試験管は
２本一組にして使用される）。このようにして調製され
た膜調製物（０．５ml）に、被検試料を添加または添加
しないで、 3Ｈ−アンギオテンシンII（５０ミリモル）
(10 μl)を加え、そしてこの混合物を３７℃の温度で１
時間培養する。この後、その混合物をトリス緩衝液（４
ml）で稀釈し、そしてガラス繊維フィルター（GF/B Wha
tman 2.4" 直径) を通して濾過した。このフィルターを
シンチレーションカクテル(10ml)に浸漬し、そしてPack
ard 2660 Tricarb液体シンチレーションカウンターを使
用して放射能を計数した。全特異的結合 3Ｈ- アンギオ
テンシIIの５０％置換を与える候補ＡII拮抗剤の抑制作
用濃度（IC50) がＡII拮抗剤としてのその化合物の有効
性の尺度となる。上記した方法により下記に列挙した本
発明による代表的化合物が評価されそして少なくともIC
50＜50 mM の活性を示すことが判明した。これにより本
発明による化合物が有効なＡII拮抗剤とし有用であるこ
とが証明され確認された。
検定 ＡIIレセプター源としてウシ副腎皮質が選択された。秤
量した組織（１００本の試験管のために０．１ｇが必
要）をトリスHCl(50ミリモル）、pH７．７緩衝液に懸濁
して均質化した。この均質化された混合物を20000rpmの
速度で１５分間遠心分離する。上澄みを捨て、そしてペ
レットを緩衝液に再懸濁した［緩衝液の組成はNa2HPO
4(10mM)/NaCl(120mM)/二ナトリウムEDTA(5mM),フェニル
メタンスルホニルフッ化物（PMSF)(0.1mM)含有] 。（な
お、化合物のスクリーニングのためには一般に試験管は
２本一組にして使用される）。このようにして調製され
た膜調製物（０．５ml）に、被検試料を添加または添加
しないで、 3Ｈ−アンギオテンシンII（５０ミリモル）
(10 μl)を加え、そしてこの混合物を３７℃の温度で１
時間培養する。この後、その混合物をトリス緩衝液（４
ml）で稀釈し、そしてガラス繊維フィルター（GF/B Wha
tman 2.4" 直径) を通して濾過した。このフィルターを
シンチレーションカクテル(10ml)に浸漬し、そしてPack
ard 2660 Tricarb液体シンチレーションカウンターを使
用して放射能を計数した。全特異的結合 3Ｈ- アンギオ
テンシIIの５０％置換を与える候補ＡII拮抗剤の抑制作
用濃度（IC50) がＡII拮抗剤としてのその化合物の有効
性の尺度となる。上記した方法により下記に列挙した本
発明による代表的化合物が評価されそして少なくともIC
50＜50 mM の活性を示すことが判明した。これにより本
発明による化合物が有効なＡII拮抗剤とし有用であるこ
とが証明され確認された。
【００４４】本発明による化合物の潜在的抗高血圧作用
は下記の方法により評価することができる：オスのChar
les River Sprague-Dawleyラット（複数、体重３００乃
至３７５ｇ）をメトヘキシタール（Brevital; 50mg/ K
g、 非経口投与) で麻酔し、そして気管にPE205 チュー
ブでカニューレ挿入した。ステンレススチール刺衝棒
（太さ１．５mm, 長さ１５０mm) を右眼部に刺し込みそ
して下方脊柱内に入れた。ラットを即座にHarvard Rode
nt ベンチレータ（速度：６０ストローク／分、１．１c
c／１００ｇ体重）の上に置いた。右頸動脈を結さつ
し、左右の迷走神経を切断し、そして左頸動脈を薬剤投
与のためPE50チューブでカニューレ挿入した。直腸温度
センサーから入力を受けるサーミスター制御加熱パッド
で体温を３７℃に保持した。このようにして準備した
後、アトロピン（１mg／Kg，静脈内）を投与しそして１
５分後にプロプラノロール（１mg／Kg，静脈内）を投与
した。３０分後にアンギオテンシンIIを５、１０、１
５、３０、４５および６０分の時間間隔で投与し、そし
て試験化合物が作用を示すかぎり、そのあとさらに３０
分ごとに投与を行なった。各アンギオテンシンIIの投与
よる中間動脈血圧の変化を記録し、そしてアンギオテン
シンII応答抑制率（パーセント）を計算した。
は下記の方法により評価することができる：オスのChar
les River Sprague-Dawleyラット（複数、体重３００乃
至３７５ｇ）をメトヘキシタール（Brevital; 50mg/ K
g、 非経口投与) で麻酔し、そして気管にPE205 チュー
ブでカニューレ挿入した。ステンレススチール刺衝棒
（太さ１．５mm, 長さ１５０mm) を右眼部に刺し込みそ
して下方脊柱内に入れた。ラットを即座にHarvard Rode
nt ベンチレータ（速度：６０ストローク／分、１．１c
c／１００ｇ体重）の上に置いた。右頸動脈を結さつ
し、左右の迷走神経を切断し、そして左頸動脈を薬剤投
与のためPE50チューブでカニューレ挿入した。直腸温度
センサーから入力を受けるサーミスター制御加熱パッド
で体温を３７℃に保持した。このようにして準備した
後、アトロピン（１mg／Kg，静脈内）を投与しそして１
５分後にプロプラノロール（１mg／Kg，静脈内）を投与
した。３０分後にアンギオテンシンIIを５、１０、１
５、３０、４５および６０分の時間間隔で投与し、そし
て試験化合物が作用を示すかぎり、そのあとさらに３０
分ごとに投与を行なった。各アンギオテンシンIIの投与
よる中間動脈血圧の変化を記録し、そしてアンギオテン
シンII応答抑制率（パーセント）を計算した。
【００４５】本発明の化合物は高血圧の治療のために有
用である。さらに、本化合物は急性および慢性の欝血性
心不全の管理、二次高アルドステロン症、一次および二
次肺高アルドステロン症、一次および二次肺高血圧症、
糖尿病ネフロパシー、硬皮症、糸球体腎炎、一次腎臓病
や段階的腎臓病や腎臓移植などのたんぱく尿などの腎臓
病、腎血管高血圧症、左心室機能障害、糖尿病性網膜症
の治療、および片頭痛やレイノー病、管腔の非白血性白
血病などの血管障害の管理にも価値あり、アテローム性
動脈硬化症のプロセスを最小限にするものである。本発
明の化合物のこれらおよび類似の病気および障害への適
用は当技術分野の技術者にとって明らかである。
用である。さらに、本化合物は急性および慢性の欝血性
心不全の管理、二次高アルドステロン症、一次および二
次肺高アルドステロン症、一次および二次肺高血圧症、
糖尿病ネフロパシー、硬皮症、糸球体腎炎、一次腎臓病
や段階的腎臓病や腎臓移植などのたんぱく尿などの腎臓
病、腎血管高血圧症、左心室機能障害、糖尿病性網膜症
の治療、および片頭痛やレイノー病、管腔の非白血性白
血病などの血管障害の管理にも価値あり、アテローム性
動脈硬化症のプロセスを最小限にするものである。本発
明の化合物のこれらおよび類似の病気および障害への適
用は当技術分野の技術者にとって明らかである。
【００４６】本発明の化合物はさらにまた高眼圧の治療
にも有用であり、かかる治療を必要とする患者に錠剤、
カプセル、注射剤等の一般的医薬製剤の形で、また、溶
液、軟膏、挿入剤、ゲルのごとき一般的局所眼科製剤の
形で投与することができる。このような眼圧治療のため
の製剤は一般的には本発明の化合物を０．１乃至１５重
量％、好ましくは０．５乃至２．０重量％含有する。高
血圧および上記した症状の管理にあたって、本発明の化
合物は経口投与のための錠剤、カプセルまたはエリキシ
ル剤、経直腸投与のための坐薬、非経口または筋内投与
のための無菌溶液または懸濁液のごとき組成物として使
用することができる。本発明の化合物は治療を必要とす
る患者（ヒトおよび動物）に最適の薬剤効果をもたらす
投与量で投与することができる。投与量は病気の種類と
重さ、患者の体重、現在患者が行なっている食餌療法、
併用薬物および当該技術者が認識しているその他の要因
に依って患者ごとに変動するが、一般的にいって投薬量
の範囲は患者１人あたり一日につき約１乃至１０００mg
であり、これは１回で投与しても数回に分けて投与して
もよい。好ましい投薬量の範囲は患者１人あたり一日に
つき約２．５乃至２５０mgであり、より好ましくは患者
１人あたり一日につき約２．５乃至７５mgである。
にも有用であり、かかる治療を必要とする患者に錠剤、
カプセル、注射剤等の一般的医薬製剤の形で、また、溶
液、軟膏、挿入剤、ゲルのごとき一般的局所眼科製剤の
形で投与することができる。このような眼圧治療のため
の製剤は一般的には本発明の化合物を０．１乃至１５重
量％、好ましくは０．５乃至２．０重量％含有する。高
血圧および上記した症状の管理にあたって、本発明の化
合物は経口投与のための錠剤、カプセルまたはエリキシ
ル剤、経直腸投与のための坐薬、非経口または筋内投与
のための無菌溶液または懸濁液のごとき組成物として使
用することができる。本発明の化合物は治療を必要とす
る患者（ヒトおよび動物）に最適の薬剤効果をもたらす
投与量で投与することができる。投与量は病気の種類と
重さ、患者の体重、現在患者が行なっている食餌療法、
併用薬物および当該技術者が認識しているその他の要因
に依って患者ごとに変動するが、一般的にいって投薬量
の範囲は患者１人あたり一日につき約１乃至１０００mg
であり、これは１回で投与しても数回に分けて投与して
もよい。好ましい投薬量の範囲は患者１人あたり一日に
つき約２．５乃至２５０mgであり、より好ましくは患者
１人あたり一日につき約２．５乃至７５mgである。
【００４７】本発明の化合物は他の抗高血圧剤および／
または利尿剤および／またはアンギオテンシン転換酵素
抑制剤またはカルシウム経路遮断剤と組合せて投与する
こともできる。たとえば、本発明の化合物を下記のごと
き化合物と組み合わせて投与することができる。アミロ
ライド、アテノロール、ベンドロフルメチアジド、クロ
ロサリドン、クロロチアジド、クロニジン、酢酸クリプ
テナミンおよびタンニン酸クリプテナミン、デセルピジ
ン、ジアゾオキシド、硫酸グアネチジン、塩酸ヒドラジ
ン、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン、酒石酸メトプ
ロロール、メチルクロチアジド、メチルドーパ、塩酸メ
チルドーパ、ミノキシジル、塩酸パルギリン、ポリチア
ジド、プラゾシン、プロプラノロール、インド ジャボ
ク（rauwolfia serpentina），レシンナミン、レセルピ
ン、ナトリウムニトロプルシド、スピロノラクトン、マ
レイン酸チモロール、トリクロメチアジド、トリメトフ
ァンカミスレート、ベンゾチアジド、キネサゾン、タイ
クリナファン、トリアムテレン、アセタゾルアミド、ア
ミノフィリン、シクロチアジド、エタクリン酸、フロセ
ミド、メレトキシリンプロカイン、エタクリン酸ナトリ
ウム、カトプリル、塩酸デラプリル、エナラプリル、エ
ナラプリレート、フォシノプリルナトリウム、リシノプ
リル、ペントプリル、塩酸キナプリル、ラマプリル、テ
プロチド、ゾフェノプリルカルシウム、ジフルニサー
ル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニフ
ェジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニ
トレンジピンならびにこれらの混合物および組み合わ
せ。
または利尿剤および／またはアンギオテンシン転換酵素
抑制剤またはカルシウム経路遮断剤と組合せて投与する
こともできる。たとえば、本発明の化合物を下記のごと
き化合物と組み合わせて投与することができる。アミロ
ライド、アテノロール、ベンドロフルメチアジド、クロ
ロサリドン、クロロチアジド、クロニジン、酢酸クリプ
テナミンおよびタンニン酸クリプテナミン、デセルピジ
ン、ジアゾオキシド、硫酸グアネチジン、塩酸ヒドラジ
ン、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン、酒石酸メトプ
ロロール、メチルクロチアジド、メチルドーパ、塩酸メ
チルドーパ、ミノキシジル、塩酸パルギリン、ポリチア
ジド、プラゾシン、プロプラノロール、インド ジャボ
ク（rauwolfia serpentina），レシンナミン、レセルピ
ン、ナトリウムニトロプルシド、スピロノラクトン、マ
レイン酸チモロール、トリクロメチアジド、トリメトフ
ァンカミスレート、ベンゾチアジド、キネサゾン、タイ
クリナファン、トリアムテレン、アセタゾルアミド、ア
ミノフィリン、シクロチアジド、エタクリン酸、フロセ
ミド、メレトキシリンプロカイン、エタクリン酸ナトリ
ウム、カトプリル、塩酸デラプリル、エナラプリル、エ
ナラプリレート、フォシノプリルナトリウム、リシノプ
リル、ペントプリル、塩酸キナプリル、ラマプリル、テ
プロチド、ゾフェノプリルカルシウム、ジフルニサー
ル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニフ
ェジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニ
トレンジピンならびにこれらの混合物および組み合わ
せ。
【００４８】一般的には、これらの組み合わせの一日の
投与量は、それらが単独で投与される場合の最低推奨臨
床投与量の約４分の１から最高推奨投与レベルまでの範
囲でありうる。組合せについて説明すると、一日２．５
乃至２５０mgで臨床的に有効な本発明のアンギオテンシ
ンII拮抗剤の１つを下記化合物の０．５乃至２５０mg／
日と、それぞれ指示した一日の投与量範囲で、有効的に
組み合わせることができる：ヒドロクロロチアジド（15
-200mg) ，クロロチアジド（125-2000mg) ，エタクリン
酸（15-200mg) ，アミロライド（5-20mg) ，フロセミド
（5-80mg) ，プロプラノロール（20-480mg) ，マレイン
酸チモロール（5-60mg) ，メチルドーパ（65-2000mg)，
フェロジピン（5-60mg),ニフェジピン（5-60mg),ニトロ
レンジピン（5-60mg) 。さらに、高血圧患者の血圧コン
トロールのために有効的に使用しうる３種の薬剤の組合
せとして、ヒドロクロロチアジド（15-200mg) ＋アミロ
ライド（5-20mg) ＋本発明のアンギオテンシンII拮抗剤
(3-200mg);ヒドロクロロチアジド（15-200mg) ＋マレイ
ン酸チモロール（5-60mg) ＋本発明のアンギオテンシン
II拮抗剤(0.5-250mg);またはヒドロクロロチアジド（15
-200mg) ＋ニフェジピン（5-60mg) ＋本発明のアンギオ
テンシII拮抗剤(0.5-250mg)がある。 もちろん、これらの投与量は、必要により、一日数回に
分けて投与する場合の一回分の単位のベースで調節する
ことができる。そして、前記したように、投与量は病気
の種類と重さ、患者の体重、特別な食餌療法およびその
他の要因に依存して変動しうるもである。
投与量は、それらが単独で投与される場合の最低推奨臨
床投与量の約４分の１から最高推奨投与レベルまでの範
囲でありうる。組合せについて説明すると、一日２．５
乃至２５０mgで臨床的に有効な本発明のアンギオテンシ
ンII拮抗剤の１つを下記化合物の０．５乃至２５０mg／
日と、それぞれ指示した一日の投与量範囲で、有効的に
組み合わせることができる：ヒドロクロロチアジド（15
-200mg) ，クロロチアジド（125-2000mg) ，エタクリン
酸（15-200mg) ，アミロライド（5-20mg) ，フロセミド
（5-80mg) ，プロプラノロール（20-480mg) ，マレイン
酸チモロール（5-60mg) ，メチルドーパ（65-2000mg)，
フェロジピン（5-60mg),ニフェジピン（5-60mg),ニトロ
レンジピン（5-60mg) 。さらに、高血圧患者の血圧コン
トロールのために有効的に使用しうる３種の薬剤の組合
せとして、ヒドロクロロチアジド（15-200mg) ＋アミロ
ライド（5-20mg) ＋本発明のアンギオテンシンII拮抗剤
(3-200mg);ヒドロクロロチアジド（15-200mg) ＋マレイ
ン酸チモロール（5-60mg) ＋本発明のアンギオテンシン
II拮抗剤(0.5-250mg);またはヒドロクロロチアジド（15
-200mg) ＋ニフェジピン（5-60mg) ＋本発明のアンギオ
テンシII拮抗剤(0.5-250mg)がある。 もちろん、これらの投与量は、必要により、一日数回に
分けて投与する場合の一回分の単位のベースで調節する
ことができる。そして、前記したように、投与量は病気
の種類と重さ、患者の体重、特別な食餌療法およびその
他の要因に依存して変動しうるもである。
【００４９】一般的には、これらの薬剤の組み合わせは
下記に説明する方法で医薬組成物に処方することができ
る。式Ｉの化合物または混合物またはその医薬的に許容
される塩の約１乃至１００mgは生理学的に許容されるビ
ヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、香
料等と一緒に薬剤の実用分野でよばれている１回分の投
与量形で配合される。このような組成物または製剤中の
活性物質の量は前記した範囲の投与適量が得られるよう
な量である。錠剤、カプセル等に使用されうる補助剤
（アジュバンド）の例としては以下のものが例示され
る。トラガントガム、アカシアガム、コーンスターチ、
ゼラチンのごとき結合剤；微結晶セルロースのごとき賦
形剤；コーンスターチ、ゼラチン化されたスターチ、ア
ルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのご
とき潤滑剤；スクロース、ラクトース、サッカリンのご
とき甘味料；ペッパーミント、冬緑油またはチェリーの
ごとき芳香剤。投与単位形がカプセルの場合、それは上
記のごとき物質のほかに、さらに脂肪油のごとき液体担
体を含有することができる。その他各種物質をコーチン
グとして、あるいはまた単位製剤の物理的形態を変形す
るために存在させることができる。たとえば、錠剤はシ
ェラック、砂糖または両者でコーチングすることができ
る。シロップまたはエリキシルは活性化合物、甘味剤と
してのスクロース、保存剤としてのメチルパラベンまた
はプロピルパラベンおよびチェリーまたはオレンジ香味
の香味剤を含有することができる。
下記に説明する方法で医薬組成物に処方することができ
る。式Ｉの化合物または混合物またはその医薬的に許容
される塩の約１乃至１００mgは生理学的に許容されるビ
ヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、香
料等と一緒に薬剤の実用分野でよばれている１回分の投
与量形で配合される。このような組成物または製剤中の
活性物質の量は前記した範囲の投与適量が得られるよう
な量である。錠剤、カプセル等に使用されうる補助剤
（アジュバンド）の例としては以下のものが例示され
る。トラガントガム、アカシアガム、コーンスターチ、
ゼラチンのごとき結合剤；微結晶セルロースのごとき賦
形剤；コーンスターチ、ゼラチン化されたスターチ、ア
ルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのご
とき潤滑剤；スクロース、ラクトース、サッカリンのご
とき甘味料；ペッパーミント、冬緑油またはチェリーの
ごとき芳香剤。投与単位形がカプセルの場合、それは上
記のごとき物質のほかに、さらに脂肪油のごとき液体担
体を含有することができる。その他各種物質をコーチン
グとして、あるいはまた単位製剤の物理的形態を変形す
るために存在させることができる。たとえば、錠剤はシ
ェラック、砂糖または両者でコーチングすることができ
る。シロップまたはエリキシルは活性化合物、甘味剤と
してのスクロース、保存剤としてのメチルパラベンまた
はプロピルパラベンおよびチェリーまたはオレンジ香味
の香味剤を含有することができる。
【００５０】注射用無菌組成物は常用の医薬的方法に従
って活性物質を注射用蒸留水、天然産植物油、やし油、
ピーナッツ油、綿実油、あるいは、オレイン酸エチルの
ごとき合成樹脂ビヒクル等のビヒクルに溶解または懸濁
することによって製造することができる。さらに所望に
より緩衝剤、保存剤、酸化防止剤などを配合することも
できる。本発明の化合物はまた、高眼圧の治療のために
も有用であり、かかる治療を必要とする患者に錠剤、カ
プセル、注射剤等の典型的薬物製剤の形で、また、溶
液、軟膏、インサート、ゲルのごとき典型的局所眼科製
剤の形で投与することができる。このような眼圧治療の
ための医薬製剤は典型的には本発明の化合物を０．１乃
至１５重量％、好ましくは０．５乃至２．０重量％含有
する。すなわち、本発明の化合物は高血圧の治療のため
に有用である。さらに、本化合物は急性および慢性の欝
血性心不全の管理、二次高アルドステロン症、一次およ
び二次肺高血圧症、糖尿病ネフロパシー、硬皮症、糸球
体腎炎などの腎臓病、腎血管高血圧症、左心室機能障
害、糖尿病性網膜症などの病気の治療、および片頭痛や
レイノー病などの血管障害の管理にも価値あるものであ
る。本発明の化合物の上記ならびに他の類似の障害に対
する適用方法は当業者にとって明らかであろう。本発明
の化合物の有用な中枢神経系（ＣＮＳ）活性は以下に説
明する検定によって証明され、例示される。
って活性物質を注射用蒸留水、天然産植物油、やし油、
ピーナッツ油、綿実油、あるいは、オレイン酸エチルの
ごとき合成樹脂ビヒクル等のビヒクルに溶解または懸濁
することによって製造することができる。さらに所望に
より緩衝剤、保存剤、酸化防止剤などを配合することも
できる。本発明の化合物はまた、高眼圧の治療のために
も有用であり、かかる治療を必要とする患者に錠剤、カ
プセル、注射剤等の典型的薬物製剤の形で、また、溶
液、軟膏、インサート、ゲルのごとき典型的局所眼科製
剤の形で投与することができる。このような眼圧治療の
ための医薬製剤は典型的には本発明の化合物を０．１乃
至１５重量％、好ましくは０．５乃至２．０重量％含有
する。すなわち、本発明の化合物は高血圧の治療のため
に有用である。さらに、本化合物は急性および慢性の欝
血性心不全の管理、二次高アルドステロン症、一次およ
び二次肺高血圧症、糖尿病ネフロパシー、硬皮症、糸球
体腎炎などの腎臓病、腎血管高血圧症、左心室機能障
害、糖尿病性網膜症などの病気の治療、および片頭痛や
レイノー病などの血管障害の管理にも価値あるものであ
る。本発明の化合物の上記ならびに他の類似の障害に対
する適用方法は当業者にとって明らかであろう。本発明
の化合物の有用な中枢神経系（ＣＮＳ）活性は以下に説
明する検定によって証明され、例示される。
【００５１】認識機能検定 本発明の化合物が認識機能を高めるために有効であるこ
とはフィソスチグミン（physostigmine)のごときコリン
刺激物質や向知薬(Nootropic Aqent)が活性であること
が公知であるラットの積極的回避検定で立証することが
できる。この試験では、ラットを訓練して暗い領域に入
ろうとするラットの本来の性質を抑制する。試験装置は
２つの部屋からなり、１つの部屋は明るく照明しておき
他方の部屋は暗くしておく。ラットを、照明された部屋
に入れラットが暗い部屋に入るまでの経過時間を記録す
る。暗い部屋に入った時、ラットは足に軽い電気ショッ
クを受ける。試験動物は学習を中断させるムスカリン様
拮抗体スコポラミンの０．２mg／Kgで前処置しておく
か、または、スコポラミンおよびスコポラミンの作用を
逆転させるかもしれない試験化合物の両者で処理する。
２４時間後にラットを照明された部屋に戻す。照明され
た部屋に戻した時、上記訓練を受けており、かつ対照ビ
ヒクルのみで処置されていた普通の若いラットは、上記
試験装置で訓練されていたが、電気ショックは受けてい
なかったラットよりも暗い部屋に再び入るまで長い時間
がかかる。訓練の前にスポクラミンを投与しておいたラ
ットは２４時間後に試験した時、このようなちゅうちょ
を示さない。すなわち、試験化合物が有効であればスポ
クラミンがもたらす学習中断作用にうち克つことができ
る。一般的にいって、本発明の化合物はこの積極的回避
試験において約０．１mg／Kg乃至約１００mg／Kgの投与
量で有効であった。
とはフィソスチグミン（physostigmine)のごときコリン
刺激物質や向知薬(Nootropic Aqent)が活性であること
が公知であるラットの積極的回避検定で立証することが
できる。この試験では、ラットを訓練して暗い領域に入
ろうとするラットの本来の性質を抑制する。試験装置は
２つの部屋からなり、１つの部屋は明るく照明しておき
他方の部屋は暗くしておく。ラットを、照明された部屋
に入れラットが暗い部屋に入るまでの経過時間を記録す
る。暗い部屋に入った時、ラットは足に軽い電気ショッ
クを受ける。試験動物は学習を中断させるムスカリン様
拮抗体スコポラミンの０．２mg／Kgで前処置しておく
か、または、スコポラミンおよびスコポラミンの作用を
逆転させるかもしれない試験化合物の両者で処理する。
２４時間後にラットを照明された部屋に戻す。照明され
た部屋に戻した時、上記訓練を受けており、かつ対照ビ
ヒクルのみで処置されていた普通の若いラットは、上記
試験装置で訓練されていたが、電気ショックは受けてい
なかったラットよりも暗い部屋に再び入るまで長い時間
がかかる。訓練の前にスポクラミンを投与しておいたラ
ットは２４時間後に試験した時、このようなちゅうちょ
を示さない。すなわち、試験化合物が有効であればスポ
クラミンがもたらす学習中断作用にうち克つことができ
る。一般的にいって、本発明の化合物はこの積極的回避
試験において約０．１mg／Kg乃至約１００mg／Kgの投与
量で有効であった。
【００５２】不安緩解検定 本発明の化合物の不安緩解活性は条件設定感情反応（Ｃ
ＥＲ=conditioned emotionalresponse) 検定で証明する
ことができる。ジアゼパム(Diazepam)はこの検定におい
て活性である臨床的に有用な不安緩解ある。ＣＥＲプロ
トコルにおいて、オスのSprague-dawleyラットを標準的
オペラント室で１週間単位（１週間に５日）の訓練期間
で訓練する。この訓練期間では、可変インターバル（Ｖ
Ｉ）６０秒のスケジュールで餌を褒美としてレバーを押
させる訓練をする。このあと、ラットはすべて一日２０
分間の条件づけ期間に入る。この期間は交互に設定され
る５分間の明るい（Ｌ）時間と２分間の暗い（Ｄ）時間
に、Ｌ１Ｄ１Ｌ２Ｄ２Ｌ３の一定順序で、分割されてい
る。いずれの時間（ＬまたはＤ）においても、レバーを
押すとＶ１６０秒スケジュールで餌が供給され、暗
（Ｄ）時間では、レバーを押すとさらに、足への軽い電
気ショック（０．８ミリアンペア、０．５秒間）がＶＩ
２０秒の独立したショック付加スケジュールによって与
える。これによる条件設定感情反応（ＣＥＲ）の形成の
結果として、暗時間にはレバー押しが抑制される。この
パラダイムでの薬剤試験は消光条件のもとで実施した。
消光の間、ラットは暗中で餌に反応しても、もはやショ
ックで罰せられないことを学習する。したがって、反応
速度は段々と暗時間において増加し、不安緩解薬で処置
したラットは対照ビヒクルで処置したラットよりも早く
応答するようになる。本発明による化合物はこの試験方
法において約０．１mg／Kg乃至約１００mg／Kgの投与量
で有効であった。
ＥＲ=conditioned emotionalresponse) 検定で証明する
ことができる。ジアゼパム(Diazepam)はこの検定におい
て活性である臨床的に有用な不安緩解ある。ＣＥＲプロ
トコルにおいて、オスのSprague-dawleyラットを標準的
オペラント室で１週間単位（１週間に５日）の訓練期間
で訓練する。この訓練期間では、可変インターバル（Ｖ
Ｉ）６０秒のスケジュールで餌を褒美としてレバーを押
させる訓練をする。このあと、ラットはすべて一日２０
分間の条件づけ期間に入る。この期間は交互に設定され
る５分間の明るい（Ｌ）時間と２分間の暗い（Ｄ）時間
に、Ｌ１Ｄ１Ｌ２Ｄ２Ｌ３の一定順序で、分割されてい
る。いずれの時間（ＬまたはＤ）においても、レバーを
押すとＶ１６０秒スケジュールで餌が供給され、暗
（Ｄ）時間では、レバーを押すとさらに、足への軽い電
気ショック（０．８ミリアンペア、０．５秒間）がＶＩ
２０秒の独立したショック付加スケジュールによって与
える。これによる条件設定感情反応（ＣＥＲ）の形成の
結果として、暗時間にはレバー押しが抑制される。この
パラダイムでの薬剤試験は消光条件のもとで実施した。
消光の間、ラットは暗中で餌に反応しても、もはやショ
ックで罰せられないことを学習する。したがって、反応
速度は段々と暗時間において増加し、不安緩解薬で処置
したラットは対照ビヒクルで処置したラットよりも早く
応答するようになる。本発明による化合物はこの試験方
法において約０．１mg／Kg乃至約１００mg／Kgの投与量
で有効であった。
【００５３】抑欝検定 本発明の化合物の抗欝作用は、マウスを使用した尻尾懸
垂試験で証明することができる。デシプラミン(desipra
mine) は、この試験で陽性対照として働く臨床的に有用
な抗欝薬である。この試験方法は尻尾をもって吊り下げ
られたマウスが動揺する時間と静止する時間とを交互に
示すという事実、ならびに抗欝剤がそれら２つの動作態
様のバランスを動揺側に変えるといる事実に基くもので
ある。５分間の試験期間のうち静止時間を、マイクロコ
ンピュータに接続されたキーで記録する。マイクロコン
ピューターを介して実験者は各マウスに識別コードを与
え、静止期間の間隔、静止期間の持続時間および頻度を
測定することができる。本発明による化合物はこの試験
において約０．１mg／Kg乃至約１００mg／Kgの投与量で
有効であった。
垂試験で証明することができる。デシプラミン(desipra
mine) は、この試験で陽性対照として働く臨床的に有用
な抗欝薬である。この試験方法は尻尾をもって吊り下げ
られたマウスが動揺する時間と静止する時間とを交互に
示すという事実、ならびに抗欝剤がそれら２つの動作態
様のバランスを動揺側に変えるといる事実に基くもので
ある。５分間の試験期間のうち静止時間を、マイクロコ
ンピュータに接続されたキーで記録する。マイクロコン
ピューターを介して実験者は各マウスに識別コードを与
え、静止期間の間隔、静止期間の持続時間および頻度を
測定することができる。本発明による化合物はこの試験
において約０．１mg／Kg乃至約１００mg／Kgの投与量で
有効であった。
【００５４】精神分裂症検定 本発明による化合物の抗ドーパミン作用活性はアポモル
フィン誘導された常同症モデルで立証することができ
る。この試験で陽性対照として使用される臨床的に有用
な抗精神病薬はハロペリドール(haloperidol) である。
この試験法はラットのドーパミン作用系を刺激すると常
同症化運動挙動が生じるという観察に基く。古典的精神
病薬のアポモルフィン誘導常同症遮断効果と精神分裂徴
候予防効果との間には強い相関関係が存在する。試験化
合物で前処置して、または、前処置しないで、アポモル
フィンで誘導した常同症挙動をマイクロコンピューター
に接続されたキーを使用して記録する。この試験におい
て本発明の化合物は約０．１mg／Kg乃至約１００mg／Kg
の投与量で有効であった。上記した各種臨床的症状の治
療にあたって、本発明の化合物は経口投与のための錠
剤、カプセルまたはエリキシル、経直腸投与のための坐
薬、非経口または筋肉内投与のための無菌溶液または懸
濁液のごとき組成物として使用することができる。本発
明の化合物は処置を必要とする患者（ヒトおよび動物）
に最適の薬剤効果をもたらす投与量で投与することがで
きる。投与量は病気の種類と重さ、患者の体重、現在患
者が行なっている食餌療法、併用薬物および当業者が認
識しているその他のファクターに依って患者ごとに変動
するが、一般的にいって投薬量の範囲は患者１人あたり
一日につき約５乃至６０００mgであり、これは１回で投
与しても数回に分けて投与してもよい。好ましい投薬量
の範囲は患者１人あたり一日につき約１０乃至４０００
mgであり、より好ましくは患者１人あたり一日につき約
２０乃至２０００mgである。認識機能を最大限増強する
ために、本発明の化合物を他の認識機能増強剤と組合わ
せることができる。そのような増強剤としては、アセチ
ルコリンエステルラーゼ抑制剤たとえばヘプチルフィソ
スチグミンおよびテトラヒドロアクリジン（ＴＨＡ；タ
クリン）、ムスカリン様作用薬たとえばオキソトレモリ
ン、アンギオテンシン変換酵素抑制剤たとえばオクチル
ラミプリル、カプトプリル、セラナプリル、エナラプリ
ル、リシノプリルホシノプリルおよびゾフェノプリル、
中枢的に作用するカルシウム経路遮断剤たとえばニモジ
ピン、精神刺激剤たとえばピラセタムなどを挙げること
ができる。
フィン誘導された常同症モデルで立証することができ
る。この試験で陽性対照として使用される臨床的に有用
な抗精神病薬はハロペリドール(haloperidol) である。
この試験法はラットのドーパミン作用系を刺激すると常
同症化運動挙動が生じるという観察に基く。古典的精神
病薬のアポモルフィン誘導常同症遮断効果と精神分裂徴
候予防効果との間には強い相関関係が存在する。試験化
合物で前処置して、または、前処置しないで、アポモル
フィンで誘導した常同症挙動をマイクロコンピューター
に接続されたキーを使用して記録する。この試験におい
て本発明の化合物は約０．１mg／Kg乃至約１００mg／Kg
の投与量で有効であった。上記した各種臨床的症状の治
療にあたって、本発明の化合物は経口投与のための錠
剤、カプセルまたはエリキシル、経直腸投与のための坐
薬、非経口または筋肉内投与のための無菌溶液または懸
濁液のごとき組成物として使用することができる。本発
明の化合物は処置を必要とする患者（ヒトおよび動物）
に最適の薬剤効果をもたらす投与量で投与することがで
きる。投与量は病気の種類と重さ、患者の体重、現在患
者が行なっている食餌療法、併用薬物および当業者が認
識しているその他のファクターに依って患者ごとに変動
するが、一般的にいって投薬量の範囲は患者１人あたり
一日につき約５乃至６０００mgであり、これは１回で投
与しても数回に分けて投与してもよい。好ましい投薬量
の範囲は患者１人あたり一日につき約１０乃至４０００
mgであり、より好ましくは患者１人あたり一日につき約
２０乃至２０００mgである。認識機能を最大限増強する
ために、本発明の化合物を他の認識機能増強剤と組合わ
せることができる。そのような増強剤としては、アセチ
ルコリンエステルラーゼ抑制剤たとえばヘプチルフィソ
スチグミンおよびテトラヒドロアクリジン（ＴＨＡ；タ
クリン）、ムスカリン様作用薬たとえばオキソトレモリ
ン、アンギオテンシン変換酵素抑制剤たとえばオクチル
ラミプリル、カプトプリル、セラナプリル、エナラプリ
ル、リシノプリルホシノプリルおよびゾフェノプリル、
中枢的に作用するカルシウム経路遮断剤たとえばニモジ
ピン、精神刺激剤たとえばピラセタムなどを挙げること
ができる。
【００５５】最適の不安緩解作用を達成するため、本発
明の化合物を他の不安緩解剤、たとえば、アルプラゾラ
ム、ロラゼパム、ジアゼパム、バスピロンなどと組合わ
せて投与することができる。最適の抗欝作用を達成する
ために、本発明による化合物を他の抗欝薬と組合せて使
用することができる。他の抗欝薬の例としては三環式抗
欝剤、たとえばノルトリプチリン、アミトリプチリン、
トラゾドン、あよびモノアミンオキシダーゼ抑制剤たと
えばトラニルシプロミンなどが考慮される。最大の抗精
神病作用を達成するため、本発明の化合物を他の抗精神
病薬、たとえば、プロメタジン、フルフェナジン、ハロ
ペリドールなどと組合わせて投与することができる。以
下、式Ｉの化合物の製造並びにそれら化合物の薬剤組成
物への配合を説明するための実施例を記載する。これら
実施例は本発明を何ら限定するものではない。
明の化合物を他の不安緩解剤、たとえば、アルプラゾラ
ム、ロラゼパム、ジアゼパム、バスピロンなどと組合わ
せて投与することができる。最適の抗欝作用を達成する
ために、本発明による化合物を他の抗欝薬と組合せて使
用することができる。他の抗欝薬の例としては三環式抗
欝剤、たとえばノルトリプチリン、アミトリプチリン、
トラゾドン、あよびモノアミンオキシダーゼ抑制剤たと
えばトラニルシプロミンなどが考慮される。最大の抗精
神病作用を達成するため、本発明の化合物を他の抗精神
病薬、たとえば、プロメタジン、フルフェナジン、ハロ
ペリドールなどと組合わせて投与することができる。以
下、式Ｉの化合物の製造並びにそれら化合物の薬剤組成
物への配合を説明するための実施例を記載する。これら
実施例は本発明を何ら限定するものではない。
【００５６】実施例１ ２−ブチル−６−メチル−５−フェニル−３−［［２’
−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］ト
リアゾル
工程Ａ ：吉草酸エチルチオセミカルバゾン 乾燥ＤＭＦ１３０ml中吉草酸イミド化エチル塩酸塩［A.
J. Hillと I. Rabinowitzによって J. Am. Chem. So
c.,48, 734(1926)に記載された方法によって製造］１
０．７９ｇ（６５ミリモル）の溶液をチオセミカルバジ
ド５．９１ｇ（６５ミリモル）を添加しながら室温で攪
拌した。撹拌はＮ2 雰囲気下で続けた。２時間半経過す
るまでに、ＴＬＣ（CH2Cl2/MeOH 19:1) によってチオセ
ミカルバジドが高次Ｒf 生成物へ完全に変換されたこと
が示されたから、２時間半後にこの混合物を１リットル
のH2O に分配し、 MgSO4で乾燥し、濾過して真空乾燥し
た。残留油は一晩真空（１mm以下）乾燥すると固化して
ほとんど白色の固体１１．０５ｇ（８４％）を得た。こ
の固体は融点が７３〜７４．５℃であり、CH2Cl2/MeOH9
7:3中のＴＣＬにより均質であることがわかった。ＮＭ
Ｒはsyn-異性体とanti-異性体の混合物を示した。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ２０４（M+1)。分析 （C8H17N3OS): 計算値: C 47.26 ， H 8.43 ，N 20.67 測定値: C 46.92 ， H 8.21 ，Ｎ ２０．４０
−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］ト
リアゾル
工程Ａ ：吉草酸エチルチオセミカルバゾン 乾燥ＤＭＦ１３０ml中吉草酸イミド化エチル塩酸塩［A.
J. Hillと I. Rabinowitzによって J. Am. Chem. So
c.,48, 734(1926)に記載された方法によって製造］１
０．７９ｇ（６５ミリモル）の溶液をチオセミカルバジ
ド５．９１ｇ（６５ミリモル）を添加しながら室温で攪
拌した。撹拌はＮ2 雰囲気下で続けた。２時間半経過す
るまでに、ＴＬＣ（CH2Cl2/MeOH 19:1) によってチオセ
ミカルバジドが高次Ｒf 生成物へ完全に変換されたこと
が示されたから、２時間半後にこの混合物を１リットル
のH2O に分配し、 MgSO4で乾燥し、濾過して真空乾燥し
た。残留油は一晩真空（１mm以下）乾燥すると固化して
ほとんど白色の固体１１．０５ｇ（８４％）を得た。こ
の固体は融点が７３〜７４．５℃であり、CH2Cl2/MeOH9
7:3中のＴＣＬにより均質であることがわかった。ＮＭ
Ｒはsyn-異性体とanti-異性体の混合物を示した。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ２０４（M+1)。分析 （C8H17N3OS): 計算値: C 47.26 ， H 8.43 ，N 20.67 測定値: C 46.92 ， H 8.21 ，Ｎ ２０．４０
【化３０】 （小と大の br s, 2H トータル), 8.05, 8.97 (小と大の br s, 1H トータル) 。
【００５７】工程Ｂ：吉草酸エチルＳ−メチルイソチオ
セミカルバゾン CH2Cl2５０ml中吉草酸エチルチオセミカルバゾン（工程
Ａから）１１．０２ｇ（５４．２ミリモル）の撹拌溶液
にヨウ化メチル６．７５ml（１５．３９ｇ，１０８．４
ミリモル）を添加した。撹拌をＮ2 雰囲気下で続け、温
和な発熱が観察された。２時間半経過するまでに、ＴＣ
Ｌ（CH2Cl2/MeOH 19:1) により反応の完了が示されたか
ら、２時間半後にこの溶液を攪拌しながら結晶化が始ま
る時点まで徐々にエーテル（全部で１５０乃至１７５m
l）で処理した。この混合物を１時間以上放置し、その
あとフィルター上に固体を集め、エーテルで洗いそして
窒素雰囲気下で乾燥した。この固体を重炭酸ナトリウム
飽和水溶液１００mlおよびエーテル２００mlとCH2Cl2５
０mlの混合物との間に分配した。その有機相を MgSO4で
乾燥し、濾過して３０℃以下の温度で真空濃縮した。残
留物を室温で真空（１mm以下）乾燥すると白色の固体
４．８５ｇ（４１％）を得た。この固体は融点が８０〜
８２℃であり、CH2Cl2/MeOH 19:1中のＴＬＣにより満足
すべき純度であることが示された。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ２１８（M+1)。分析 （C9H19N3OS): 計算値: C 49.74 ， H 8.81 ，N 19.33 測定値: C 49.42 ， H 8.59 ，Ｎ １９．０６
セミカルバゾン CH2Cl2５０ml中吉草酸エチルチオセミカルバゾン（工程
Ａから）１１．０２ｇ（５４．２ミリモル）の撹拌溶液
にヨウ化メチル６．７５ml（１５．３９ｇ，１０８．４
ミリモル）を添加した。撹拌をＮ2 雰囲気下で続け、温
和な発熱が観察された。２時間半経過するまでに、ＴＣ
Ｌ（CH2Cl2/MeOH 19:1) により反応の完了が示されたか
ら、２時間半後にこの溶液を攪拌しながら結晶化が始ま
る時点まで徐々にエーテル（全部で１５０乃至１７５m
l）で処理した。この混合物を１時間以上放置し、その
あとフィルター上に固体を集め、エーテルで洗いそして
窒素雰囲気下で乾燥した。この固体を重炭酸ナトリウム
飽和水溶液１００mlおよびエーテル２００mlとCH2Cl2５
０mlの混合物との間に分配した。その有機相を MgSO4で
乾燥し、濾過して３０℃以下の温度で真空濃縮した。残
留物を室温で真空（１mm以下）乾燥すると白色の固体
４．８５ｇ（４１％）を得た。この固体は融点が８０〜
８２℃であり、CH2Cl2/MeOH 19:1中のＴＬＣにより満足
すべき純度であることが示された。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ２１８（M+1)。分析 （C9H19N3OS): 計算値: C 49.74 ， H 8.81 ，N 19.33 測定値: C 49.42 ， H 8.59 ，Ｎ １９．０６
【化３１】
【００５８】工程Ｃ：Ｎ−［（２’−シアノビフェニル
−４−イル）メチル］吉草酸アミドＳ−メチルイソチオ
セミカルバゾン 吉草酸エチルＳ−メチルイソチオセミカルバゾン（工程
Ｂから）５．５０ｇ（２５．３ミリモル）と［（２’−
シアノビフェニル−４−イル）メチル］−アミン（欧州
特許願第０４１２５９４，1991年2 月13日公告)６．５
５ｇ（３１．５ミリモル）と乾燥ＥｔＯＨ５７mlとの混
合物を室温で６日間窒素雰囲気下で攪拌し、そして３０
℃以下の温度で真空濃縮した。その残留物をCH2Cl2中に
つめたシリカゲルカラム（38 x 8.8cm) のクロマトグラ
フィーにかけた。CH2Cl2中０．５乃至２％ＭｅＯＨの勾
配溶離および集めた生成物画分を濃縮し、黄色ゴム状生
成物として標記化合物６．８６ｇ（７１％）が得られ
た。CH2Cl2/MeOH 19:1中のＴＬＣは満足すべき純度を示
した。ＮＭＲはsyn-異性体と anti-異性体の混合物を示
した。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ３８０（M+1)。
−４−イル）メチル］吉草酸アミドＳ−メチルイソチオ
セミカルバゾン 吉草酸エチルＳ−メチルイソチオセミカルバゾン（工程
Ｂから）５．５０ｇ（２５．３ミリモル）と［（２’−
シアノビフェニル−４−イル）メチル］−アミン（欧州
特許願第０４１２５９４，1991年2 月13日公告)６．５
５ｇ（３１．５ミリモル）と乾燥ＥｔＯＨ５７mlとの混
合物を室温で６日間窒素雰囲気下で攪拌し、そして３０
℃以下の温度で真空濃縮した。その残留物をCH2Cl2中に
つめたシリカゲルカラム（38 x 8.8cm) のクロマトグラ
フィーにかけた。CH2Cl2中０．５乃至２％ＭｅＯＨの勾
配溶離および集めた生成物画分を濃縮し、黄色ゴム状生
成物として標記化合物６．８６ｇ（７１％）が得られ
た。CH2Cl2/MeOH 19:1中のＴＬＣは満足すべき純度を示
した。ＮＭＲはsyn-異性体と anti-異性体の混合物を示
した。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ３８０（M+1)。
【化３２】 95:5:0.5のCH2Cl2/MeOH/濃 NH4OHを用いてカラムでさら
に溶離して、未反応の［（２’−シアノビフェニル−４
−イル）メチル］アミン１．５９ｇが回収された。
に溶離して、未反応の［（２’−シアノビフェニル−４
−イル）メチル］アミン１．５９ｇが回収された。
【００５９】工程Ｄ：３−アミノ−５−ブチル−４−
[(２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−４Ｈ
−１，２，４−トリアゾル CH2Cl2５５ml中Ｎ−［（２’−シアノビフェニル−４−
イル）メチル］−吉草酸アミドＳ−メチルイソチオセミ
カルバゾン（工程Ｃから）６．８６ｇ（１８．１ミリモ
ル）の溶液を室温で攪拌しながらｍ−クロロパーオキシ
安息香酸６．０９ｇ（２８．２ミリモル、８０％純度基
準）を少しずつ約１時間半かけて添加した。この添加の
間、おだやかな発熱と多少のガス発生が観察された。室
温で５時間後、この反応混合物を１０％ＮａＯＨ（水
性）５０mlとエーテル１５０mlとの混合物に添加した。
得られた混合物を攪拌し、生成物が沈殿した。その沈殿
をフィルター上に集め、H2O でよく洗い、その後少量の
エーテルで洗った。得られた物質を１００℃の温度で一
晩真空（1mm 以下) 乾燥し、クリーム色の固体３．５６
ｇが得られた。融点は２０６乃至２０７℃。この固体は
90:10:0.1のCH2Cl2／MeOH/AcOH 中のＴＬＣで実質的に
均質であることが示された。濾液のエーテル相を部分蒸
発させるとさらに沈殿が分離された。これを上記と同様
に単離して０．２８ｇの満足すべき二次収量を得る。総
収量は３．８４ｇ（64％）であった。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ３３２（M+1)。分析 （C20H21N5): 計算値: C 72.48 ， H 6.39 ，N 21.13 測定値: C 72.40 ， H 6.56 ，N 21.03
[(２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−４Ｈ
−１，２，４−トリアゾル CH2Cl2５５ml中Ｎ−［（２’−シアノビフェニル−４−
イル）メチル］−吉草酸アミドＳ−メチルイソチオセミ
カルバゾン（工程Ｃから）６．８６ｇ（１８．１ミリモ
ル）の溶液を室温で攪拌しながらｍ−クロロパーオキシ
安息香酸６．０９ｇ（２８．２ミリモル、８０％純度基
準）を少しずつ約１時間半かけて添加した。この添加の
間、おだやかな発熱と多少のガス発生が観察された。室
温で５時間後、この反応混合物を１０％ＮａＯＨ（水
性）５０mlとエーテル１５０mlとの混合物に添加した。
得られた混合物を攪拌し、生成物が沈殿した。その沈殿
をフィルター上に集め、H2O でよく洗い、その後少量の
エーテルで洗った。得られた物質を１００℃の温度で一
晩真空（1mm 以下) 乾燥し、クリーム色の固体３．５６
ｇが得られた。融点は２０６乃至２０７℃。この固体は
90:10:0.1のCH2Cl2／MeOH/AcOH 中のＴＬＣで実質的に
均質であることが示された。濾液のエーテル相を部分蒸
発させるとさらに沈殿が分離された。これを上記と同様
に単離して０．２８ｇの満足すべき二次収量を得る。総
収量は３．８４ｇ（64％）であった。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ３３２（M+1)。分析 （C20H21N5): 計算値: C 72.48 ， H 6.39 ，N 21.13 測定値: C 72.40 ， H 6.56 ，N 21.03
【化３３】
【００６０】工程Ｅ：５−アミノ−１−（１−ベンゾイ
ルエチル）−３−ブチル−４−[(２’−シアノビフェニ
ル−４−イル）メチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ
リウムブロマイド ３−アミノ−５−ブチル−４−［（２’−シアノビフェ
ニル−４−イル）メチル］−４Ｈ−１，２，４−トリア
ゾル（工程Ｄから）２１１mg（０．６３６ミリモル）と
２−ブロモプロピオフェン１０１μｌ（１４１mg、０．
６６４ミリモル）と無水ＥｔＯＨ４．５mlとの混合物を
油浴中８０℃の温度、窒素雰囲気下で８時間攪拌した。
このあと、溶液を冷却して真空濃縮した。室温で数時間
真空（１ｍｍ以下）乾燥すると硬い黄色泡状物として標
記化合物３１５mg（９１％）が得られた。これはさらに
精製することなく使用した。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４８４（M+ 陽イオン)
。
ルエチル）−３−ブチル−４−[(２’−シアノビフェニ
ル−４−イル）メチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ
リウムブロマイド ３−アミノ−５−ブチル−４−［（２’−シアノビフェ
ニル−４−イル）メチル］−４Ｈ−１，２，４−トリア
ゾル（工程Ｄから）２１１mg（０．６３６ミリモル）と
２−ブロモプロピオフェン１０１μｌ（１４１mg、０．
６６４ミリモル）と無水ＥｔＯＨ４．５mlとの混合物を
油浴中８０℃の温度、窒素雰囲気下で８時間攪拌した。
このあと、溶液を冷却して真空濃縮した。室温で数時間
真空（１ｍｍ以下）乾燥すると硬い黄色泡状物として標
記化合物３１５mg（９１％）が得られた。これはさらに
精製することなく使用した。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４８４（M+ 陽イオン)
。
【化３４】
【００６１】工程Ｆ：２−ブチル−４−[(２’−シアノ
ビフェニル−４−イル）メチル］−６−メチル−５−フ
ェニル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ][１，２，４]−
トリアゾール ５−アミノ−１−（１−ベンゾイルエチル−３−ブチル
−４−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチ
ル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾリウムブロマイド
（工程Ｅから）３０３mg（０．５５６ミリモル）とポリ
リン酸６ｇとの混合物を８０℃の温度、窒素雰囲気下で
５時間攪拌した。冷却した混合物を過剰の氷で処理し
た。氷がとけた後、水を傾捨しそして残留物をＥｔＯＡ
ｃとＮａＨＣＯ3飽和水溶液との間に分配した。その有
機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留油
を少量のCH2Cl2に溶解してトリエチルアミン２００μｌ
（１４５mg、１．４３ミリモル）で処理した。生じた溶
液を０℃まで冷却し、トリクロロアセチルクロライド１
３７μｌ（２２３mg，１．２３ミリモル）を添加しなが
ら窒素雰囲気下で攪拌した。この溶液を放置して室温ま
で加温させた。室温に１時間放置後、溶液を真空濃縮し
た。その残留物を２５mlのエーテルで浸出させた。濾過
したエーテル溶液を０．２規定塩酸２５mlで、次ぎに
０．２規定水酸化ナトリウム溶液２５mlで洗った。エー
テル相を乾燥（Na2SO4）し、濾過して蒸発濃縮した。残
留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにか
けて（最初９９：１，次ぎに９８：２のCH2Cl2／MeOHで
溶離）、これにより融点不定の茶色固体として標記化合
物９５．０mg（３９％）が得られた。この生成物は次ぎ
の工程に使用するのに適当である。１９：１のCH2Cl2／
MeOH中のＴＬＣは均質であることを示した。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４４６（M+1)。
ビフェニル−４−イル）メチル］−６−メチル−５−フ
ェニル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ][１，２，４]−
トリアゾール ５−アミノ−１−（１−ベンゾイルエチル−３−ブチル
−４−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチ
ル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾリウムブロマイド
（工程Ｅから）３０３mg（０．５５６ミリモル）とポリ
リン酸６ｇとの混合物を８０℃の温度、窒素雰囲気下で
５時間攪拌した。冷却した混合物を過剰の氷で処理し
た。氷がとけた後、水を傾捨しそして残留物をＥｔＯＡ
ｃとＮａＨＣＯ3飽和水溶液との間に分配した。その有
機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留油
を少量のCH2Cl2に溶解してトリエチルアミン２００μｌ
（１４５mg、１．４３ミリモル）で処理した。生じた溶
液を０℃まで冷却し、トリクロロアセチルクロライド１
３７μｌ（２２３mg，１．２３ミリモル）を添加しなが
ら窒素雰囲気下で攪拌した。この溶液を放置して室温ま
で加温させた。室温に１時間放置後、溶液を真空濃縮し
た。その残留物を２５mlのエーテルで浸出させた。濾過
したエーテル溶液を０．２規定塩酸２５mlで、次ぎに
０．２規定水酸化ナトリウム溶液２５mlで洗った。エー
テル相を乾燥（Na2SO4）し、濾過して蒸発濃縮した。残
留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにか
けて（最初９９：１，次ぎに９８：２のCH2Cl2／MeOHで
溶離）、これにより融点不定の茶色固体として標記化合
物９５．０mg（３９％）が得られた。この生成物は次ぎ
の工程に使用するのに適当である。１９：１のCH2Cl2／
MeOH中のＴＬＣは均質であることを示した。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４４６（M+1)。
【化３５】
【００６２】工程Ｇ：２−ブチル−６−メチル−５−フ
ェニル−３−[(２’−（５−テトラゾリル）ビフェニル
−４−イル）メチル]-３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ][
１，２，４] −トリアゾール ２−ブチル−３−［（２’−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル］−６−メチル−５−フェニル−３Ｈ−イミ
ダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（工程
Ｆから）９５．０．mg（０．２１３ミリモル）とトリメ
チルスズアジド１５８mg（０．７６９ミリモル）とトル
エン２．０mlとの混合物を還流下、窒素雰囲気下で２４
時間攪拌した。この混合物を真空濃縮し、その残留物を
３mlのＭｅＯＨと１．０ｇのシリカゲルとで処理した。
その溶液を栓をしたフラスコ内で室温で一晩攪拌した。
溶媒を回転蒸発器で真空下除去して乾燥粉末を得た。こ
れをCH2Cl2中のスラリーの形で、CH2Cl2に入れたシカゲ
ルカラム（２６ｘ２．５ｃｍ）の頭に加えた。このカラ
ムをCH2Cl2中１．５％ＭｅＯＨで勾配溶離した。生成物
留分を濃縮して黄色ゴムとして標記化合物４０．４mg
（３７％）を得た。これはエーテルと一緒に摩砕して黄
褐色固体（２８mg、２５％）に変換された。この固体は
２０７乃至２０８℃の融点を有し90:10:0.1 のCH2Cl2／
MeOH／AcOHを使用したＴＬＣによって均質であることが
確認された。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４８９（M+1)。分析 ［C29H28・N5・0.5H2O ・0.25C4H10O（エーテル）］： 計算値: C 69.81 ，H 6.15 ，N 21.71 測定値: C 70.08 ，H 6.03 ，N 21.67
ェニル−３−[(２’−（５−テトラゾリル）ビフェニル
−４−イル）メチル]-３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ][
１，２，４] −トリアゾール ２−ブチル−３−［（２’−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル］−６−メチル−５−フェニル−３Ｈ−イミ
ダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（工程
Ｆから）９５．０．mg（０．２１３ミリモル）とトリメ
チルスズアジド１５８mg（０．７６９ミリモル）とトル
エン２．０mlとの混合物を還流下、窒素雰囲気下で２４
時間攪拌した。この混合物を真空濃縮し、その残留物を
３mlのＭｅＯＨと１．０ｇのシリカゲルとで処理した。
その溶液を栓をしたフラスコ内で室温で一晩攪拌した。
溶媒を回転蒸発器で真空下除去して乾燥粉末を得た。こ
れをCH2Cl2中のスラリーの形で、CH2Cl2に入れたシカゲ
ルカラム（２６ｘ２．５ｃｍ）の頭に加えた。このカラ
ムをCH2Cl2中１．５％ＭｅＯＨで勾配溶離した。生成物
留分を濃縮して黄色ゴムとして標記化合物４０．４mg
（３７％）を得た。これはエーテルと一緒に摩砕して黄
褐色固体（２８mg、２５％）に変換された。この固体は
２０７乃至２０８℃の融点を有し90:10:0.1 のCH2Cl2／
MeOH／AcOHを使用したＴＬＣによって均質であることが
確認された。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４８９（M+1)。分析 ［C29H28・N5・0.5H2O ・0.25C4H10O（エーテル）］： 計算値: C 69.81 ，H 6.15 ，N 21.71 測定値: C 70.08 ，H 6.03 ，N 21.67
【化３６】
【００６３】実施例２ ２−ブチル−５−フェニル−３−［［２’−（５−テト
ラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イ
ミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール 工程Ａ ：５−アミノ−３−ブチル−４-[(２’−シアノ
ビフェニル−４−イル)- メチル］−１−フェナシル−
４Ｈ−１，２，４−トリアゾリウムブロマイド ３−アミノ−５−ブチル−４-[[(２’−シアノビフェニ
ル−４−イル] - メチル］−４Ｈ−１，２，４−トリア
ゾル（実施例１、工程Ｄから）をフェナシルブロマイド
（２−ブロモアセトフェノン）と実施例１、工程Ｅの操
作に従って反応させた。硬い黄色泡状物として標記化合
物が８６％収率で得られた。これはさらに精製すること
なく使用するのに適当であった。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４５０（M+ 陽イオン)
。
ラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イ
ミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール 工程Ａ ：５−アミノ−３−ブチル−４-[(２’−シアノ
ビフェニル−４−イル)- メチル］−１−フェナシル−
４Ｈ−１，２，４−トリアゾリウムブロマイド ３−アミノ−５−ブチル−４-[[(２’−シアノビフェニ
ル−４−イル] - メチル］−４Ｈ−１，２，４−トリア
ゾル（実施例１、工程Ｄから）をフェナシルブロマイド
（２−ブロモアセトフェノン）と実施例１、工程Ｅの操
作に従って反応させた。硬い黄色泡状物として標記化合
物が８６％収率で得られた。これはさらに精製すること
なく使用するのに適当であった。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４５０（M+ 陽イオン)
。
【化３７】
【００６４】工程Ｂ：２−ブチル−３−［( ２’−カル
バモイルビフェニル−４−イル）−メチル］−５−フェ
ニル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］ト
リアゾルおよび２−ブチル−３−［( ２’−シアノビフ
ェニル−４−イル）−メチル］−５−フェニル−３Ｈ−
イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール アミノトリアゾル前駆物質０．６３７ミリモルから工程
Ａに記載した方法で製造された５−アミノ−３−ブチル
−４-[( ２’−シアノビフェニル−４−イル）−メチ
ル］−１−フェナシル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾリ
ウムブロマイドの全量をポリリン酸５ｇで処理し、そし
て８５℃の温度で窒素雰囲気下で６時間攪拌した。冷却
した反応混合物を氷で処理しそして２時間放置した。こ
の混合物の全部をＥｔＯＡｃ７５mlを含有する分離漏斗
に加え、次いでＮａＨＣＯ3 飽和水溶液１００mlを徐々
に添加した（ガス発生に注意）。振とうし、層分離した
後、ＥｔＯＡｃ相をさらに１００mlのＮａＨＣＯ3 飽和
溶液で洗った。この有機溶液をNa2SO4で乾燥し、濾過
し、真空濃縮した。残留油をCH2Cl2に入れたシリカゲル
カラム（２４ｘ２．５ｃｍ）によるクロマトグラフィー
にかけた。CH2Cl2中１．５％ＭｅＯＨで勾配溶離しそし
て適当な画分を濃縮し、２つの生成物が得られた。最初
に溶離される生成物は２−ブチル−３−［( ２’−シア
ノビフェニル−４−イル）−メチル］−５−フェニル−
３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾ
ール３６．３mg（１３％、全部で）からなった。これは
黄色油の形状を呈し、１９：１のCH2Cl2/MeOH 中のＴＬ
Ｃにより均質であることが示された。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４３２（M+1)。
バモイルビフェニル−４−イル）−メチル］−５−フェ
ニル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］ト
リアゾルおよび２−ブチル−３−［( ２’−シアノビフ
ェニル−４−イル）−メチル］−５−フェニル−３Ｈ−
イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール アミノトリアゾル前駆物質０．６３７ミリモルから工程
Ａに記載した方法で製造された５−アミノ−３−ブチル
−４-[( ２’−シアノビフェニル−４−イル）−メチ
ル］−１−フェナシル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾリ
ウムブロマイドの全量をポリリン酸５ｇで処理し、そし
て８５℃の温度で窒素雰囲気下で６時間攪拌した。冷却
した反応混合物を氷で処理しそして２時間放置した。こ
の混合物の全部をＥｔＯＡｃ７５mlを含有する分離漏斗
に加え、次いでＮａＨＣＯ3 飽和水溶液１００mlを徐々
に添加した（ガス発生に注意）。振とうし、層分離した
後、ＥｔＯＡｃ相をさらに１００mlのＮａＨＣＯ3 飽和
溶液で洗った。この有機溶液をNa2SO4で乾燥し、濾過
し、真空濃縮した。残留油をCH2Cl2に入れたシリカゲル
カラム（２４ｘ２．５ｃｍ）によるクロマトグラフィー
にかけた。CH2Cl2中１．５％ＭｅＯＨで勾配溶離しそし
て適当な画分を濃縮し、２つの生成物が得られた。最初
に溶離される生成物は２−ブチル−３−［( ２’−シア
ノビフェニル−４−イル）−メチル］−５−フェニル−
３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾ
ール３６．３mg（１３％、全部で）からなった。これは
黄色油の形状を呈し、１９：１のCH2Cl2/MeOH 中のＴＬ
Ｃにより均質であることが示された。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４３２（M+1)。
【化３８】 二番目に溶離される生成物は対応するカルボキシアミド
である、２−ブチル−３−［( ２’−カルバモイルビフ
ェニル−４−イル）−メチル］−５−フェニル−３Ｈ−
イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール２
１１mg（７４％、全部で）からなった。これは融点不定
の黄色固体であり、１９：１のCH2Cl2／MeOH中のＴＬＣ
により均質であることが示された。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４５０（M+1)。
である、２−ブチル−３−［( ２’−カルバモイルビフ
ェニル−４−イル）−メチル］−５−フェニル−３Ｈ−
イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール２
１１mg（７４％、全部で）からなった。これは融点不定
の黄色固体であり、１９：１のCH2Cl2／MeOH中のＴＬＣ
により均質であることが示された。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４５０（M+1)。
【化３９】
【００６５】工程Ｃ：２−ブチル−３−[(２’−シアノ
ビフェニル−４−イル）メチル］−５−フェニル−３Ｈ
−イミダゾ［１，２−ｂ］［１,2,4］トリアゾール ２−ブチル−３−［( ２’−カルバモイルビフェニル−
４−イル）−メチル］−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾ
［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（工程Ｂか
ら）２１１mg（０．４６８ミリモル）にポリリン酸エス
テル（ＰＰＥ）［この溶液はM.Cava, M. Lakshmikantha
m, M. MitchellによってJ. Org. Chem.,34によるもので
あり、ほぼ２：１の比のＰＰＥとＣＤCl3 ( アルコール
含有しないクロロホルムの代用品として使用）とからな
るものである］６mlを添加した。この混合物を窒素雰囲
気下還流下で３時間攪拌した。溶媒を真空濃縮により除
去した。残留物を氷浴で冷却しそして過剰の Na2CO3 で
処理した。この混合物を１時間攪拌しそして次ぎに３０
mlのＥｔＯＡｃと共に振とうした。そのＥｔＯＡｃ層を
３０mlの水で洗った。集めた水性画分を別のＥｔＯＡｃ
で抽出した。有機層を集めてNa2SO4で乾燥し、濾過し、
濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーにかけた（最初１％，次ぎに２％のCH2Cl2中MeOHで
溶離）。これにより黄色油１８８mgを得た。これは放置
しておくと固体となった。融点８８乃至９０℃。１９：
１のCH2Cl2／MeOH中のＴＬＣはこの生成物が均質である
ことを示した。1H ＮＭＲは同時にクロマトグラフィー
にかけられたリン酸エステル不純物の存在を示した。し
かし、この生成物は次ぎの工程に使用するために適当で
あった。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４３２（M+1)。
ビフェニル−４−イル）メチル］−５−フェニル−３Ｈ
−イミダゾ［１，２−ｂ］［１,2,4］トリアゾール ２−ブチル−３−［( ２’−カルバモイルビフェニル−
４−イル）−メチル］−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾ
［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（工程Ｂか
ら）２１１mg（０．４６８ミリモル）にポリリン酸エス
テル（ＰＰＥ）［この溶液はM.Cava, M. Lakshmikantha
m, M. MitchellによってJ. Org. Chem.,34によるもので
あり、ほぼ２：１の比のＰＰＥとＣＤCl3 ( アルコール
含有しないクロロホルムの代用品として使用）とからな
るものである］６mlを添加した。この混合物を窒素雰囲
気下還流下で３時間攪拌した。溶媒を真空濃縮により除
去した。残留物を氷浴で冷却しそして過剰の Na2CO3 で
処理した。この混合物を１時間攪拌しそして次ぎに３０
mlのＥｔＯＡｃと共に振とうした。そのＥｔＯＡｃ層を
３０mlの水で洗った。集めた水性画分を別のＥｔＯＡｃ
で抽出した。有機層を集めてNa2SO4で乾燥し、濾過し、
濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーにかけた（最初１％，次ぎに２％のCH2Cl2中MeOHで
溶離）。これにより黄色油１８８mgを得た。これは放置
しておくと固体となった。融点８８乃至９０℃。１９：
１のCH2Cl2／MeOH中のＴＬＣはこの生成物が均質である
ことを示した。1H ＮＭＲは同時にクロマトグラフィー
にかけられたリン酸エステル不純物の存在を示した。し
かし、この生成物は次ぎの工程に使用するために適当で
あった。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４３２（M+1)。
【化４０】 (d, 2H). 1.35(t)と4.23(m) でリン酸エチルエステルの
ピークが観察された。
ピークが観察された。
【００６６】工程Ｄ：２−ブチル−５−フェニル−３−
［［２’−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル]-３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ] ［１、２、
４] −トリアゾール ２−ブチル−３−［（２’−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル］−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［１，２
−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（工程ＢとＣから）
を実施例１、工程Ｇに記載した操作に従いトリメチルス
ズアジドと反応させた。淡黄褐色固体として標記化合物
が４４％の収率で得られた。融点は１６０℃以上（漸
昇）であり、90:10:0.1 のCH2Cl2／MeOH／AcOHを使用し
たＴＬＣによって均質であることが示された。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４７５（M+1)。分析 ［C28H26N8・0.25H2O ・ 0.25C4H10O （エーテ
ル）］： 計算値: C 70.00 ， H 5.84 ，N 22.52 測定値: C 69.83 ， H 5.56 ，N 22.66
［［２’−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル]-３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ] ［１、２、
４] −トリアゾール ２−ブチル−３−［（２’−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル］−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［１，２
−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（工程ＢとＣから）
を実施例１、工程Ｇに記載した操作に従いトリメチルス
ズアジドと反応させた。淡黄褐色固体として標記化合物
が４４％の収率で得られた。融点は１６０℃以上（漸
昇）であり、90:10:0.1 のCH2Cl2／MeOH／AcOHを使用し
たＴＬＣによって均質であることが示された。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４７５（M+1)。分析 ［C28H26N8・0.25H2O ・ 0.25C4H10O （エーテ
ル）］： 計算値: C 70.00 ， H 5.84 ，N 22.52 測定値: C 69.83 ， H 5.56 ，N 22.66
【化４１】
【００６７】実施例３ ２−ブチル−５−メチル −３−［［２’−（５−テト
ラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イ
ミダゾ［１，２−ｂ］［１，２,4］トリアゾール 工程Ａ ：１−アセトニル−５−アミノ−３−ブチル−４
−[(２’−シアノビフェニル−４−イル) - メチル］−
４Ｈ−１，２，４−トリアゾリウムクロライド ３−アミノ−５−ブチル−４-[( ２’−シアノビフェニ
ル−４−イル） -メチル］−４Ｈ−１，２，４−トリア
ゾル（実施例１、工程Ｄから）をクロロアセトンと実施
例１、工程Ｅに記載した操作に従って反応させた。黄褐
色固体、融点２２１．５乃至２２３℃、として標記化合
物が９７％収率で得られた。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ３８８（M+ 陽イオン)
。分析 ［C23H26ClN50 ］： 計算値: C 65 16 ， H 6.18 ，N 16.51 測定値: C 65.30 ， H 6.08 ，N 16.62
ラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イ
ミダゾ［１，２−ｂ］［１，２,4］トリアゾール 工程Ａ ：１−アセトニル−５−アミノ−３−ブチル−４
−[(２’−シアノビフェニル−４−イル) - メチル］−
４Ｈ−１，２，４−トリアゾリウムクロライド ３−アミノ−５−ブチル−４-[( ２’−シアノビフェニ
ル−４−イル） -メチル］−４Ｈ−１，２，４−トリア
ゾル（実施例１、工程Ｄから）をクロロアセトンと実施
例１、工程Ｅに記載した操作に従って反応させた。黄褐
色固体、融点２２１．５乃至２２３℃、として標記化合
物が９７％収率で得られた。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ３８８（M+ 陽イオン)
。分析 ［C23H26ClN50 ］： 計算値: C 65 16 ， H 6.18 ，N 16.51 測定値: C 65.30 ， H 6.08 ，N 16.62
【化４２】
【００６８】工程Ｂ：２−ブチル−３−［( ２’−カル
バモイルビフェニル−４−イル）−メチル］−５−メチ
ル− ３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］ト
リアゾルおよび２−ブチル−３−［( ２’−シアノビフ
ェニル−４−イル）−メチル］−５−メチル −３Ｈ−
イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール 実施例２、工程Ｂに記載した操作に従って１−アセトニ
ル−５−アミノ−３−ブチル−４-[( ２’−シアノビフ
ェニル−４−イル）−メチル］−４Ｈ−１，２，４−ト
リアゾリウムクロライドをポリリン酸と反応させ、これ
により、ニトリルすなわち２−ブチル−３−［( ２’−
シアノビフェニル−４−イル）メチル］−５−メチル−
３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾ
ールを収率２１％で［これは黄色油の形状を呈し、１
９：１のCH2Cl2/MeOH 中のＴＬＣにより均質であること
が示された。質量分析（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ３７０（M+
1)。］、およびカルボキシアミドすなわち２−ブチル−
３−［( ２’−カルバモイルビフェニル−４−イル）メ
チル］−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］
［１，２，４］トリアゾールを収率４０％で［これは融
点不定の非常に薄いオレンジ色固体であり、１９：１の
CH2Cl2／MeOH中のＴＬＣにより均質であることが示され
た 。質量分析（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ３８８（M+1)。］を得
た。
バモイルビフェニル−４−イル）−メチル］−５−メチ
ル− ３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］ト
リアゾルおよび２−ブチル−３−［( ２’−シアノビフ
ェニル−４−イル）−メチル］−５−メチル −３Ｈ−
イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール 実施例２、工程Ｂに記載した操作に従って１−アセトニ
ル−５−アミノ−３−ブチル−４-[( ２’−シアノビフ
ェニル−４−イル）−メチル］−４Ｈ−１，２，４−ト
リアゾリウムクロライドをポリリン酸と反応させ、これ
により、ニトリルすなわち２−ブチル−３−［( ２’−
シアノビフェニル−４−イル）メチル］−５−メチル−
３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾ
ールを収率２１％で［これは黄色油の形状を呈し、１
９：１のCH2Cl2/MeOH 中のＴＬＣにより均質であること
が示された。質量分析（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ３７０（M+
1)。］、およびカルボキシアミドすなわち２−ブチル−
３−［( ２’−カルバモイルビフェニル−４−イル）メ
チル］−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］
［１，２，４］トリアゾールを収率４０％で［これは融
点不定の非常に薄いオレンジ色固体であり、１９：１の
CH2Cl2／MeOH中のＴＬＣにより均質であることが示され
た 。質量分析（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ３８８（M+1)。］を得
た。
【００６９】工程Ｃ：２−ブチル−３−[(２’−シアノ
ビフェニル−４−イル）メチル］−５−メチル −３Ｈ
−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２,4］トリアゾール ２−ブチル−３−［( ２’−カルバモイルビフェニル−
４−イル）−メチル］−５−３Ｈ−イミダゾ［１，２−
ｂ］［１，２，４］トリアゾールが実施例２、工程Ｃに
記載した操作に従って変換された。４９％の収率で油と
して標記化合物が得られ、１９：１のCH2Cl2／MeOH中の
ＴＬＣにより均質であることが示された 。質量分析（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ３７０（M+1)。
ビフェニル−４−イル）メチル］−５−メチル −３Ｈ
−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２,4］トリアゾール ２−ブチル−３−［( ２’−カルバモイルビフェニル−
４−イル）−メチル］−５−３Ｈ−イミダゾ［１，２−
ｂ］［１，２，４］トリアゾールが実施例２、工程Ｃに
記載した操作に従って変換された。４９％の収率で油と
して標記化合物が得られ、１９：１のCH2Cl2／MeOH中の
ＴＬＣにより均質であることが示された 。質量分析（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ３７０（M+1)。
【化４３】
【００７０】工程Ｄ：２−ブチル−５−メチル−３−
［［２’−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル]-３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ] ［１、２、
４] −トリアゾール ２−ブチル−３−［（２’−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル］−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−
ｂ］［１，２，４］トリアゾル（工程ＢとＣから）を実
施例１、工程Ｇに記載した操作に従ってトリメチルスズ
アジドと反応させた。淡褐色固体として標記化合物が３
１％の収率で得られた。融点は１２４−１２５℃であ
り、90:10:0.1 のCH2Cl2／MeOH／AcOHを使用したＴＬＣ
によって均質であることが示された。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４１３（M+1)。分析 ［C23H24N8・1.5H2O ・ 0.75C4H10O（エーテル）］： 計算値: C 63.19 ， H 6.04 ，N 22.63 測定値: C 63.58 ， H 5.74 ，N 22.72
［［２’−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル]-３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ] ［１、２、
４] −トリアゾール ２−ブチル−３−［（２’−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル］−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−
ｂ］［１，２，４］トリアゾル（工程ＢとＣから）を実
施例１、工程Ｇに記載した操作に従ってトリメチルスズ
アジドと反応させた。淡褐色固体として標記化合物が３
１％の収率で得られた。融点は１２４−１２５℃であ
り、90:10:0.1 のCH2Cl2／MeOH／AcOHを使用したＴＬＣ
によって均質であることが示された。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４１３（M+1)。分析 ［C23H24N8・1.5H2O ・ 0.75C4H10O（エーテル）］： 計算値: C 63.19 ， H 6.04 ，N 22.63 測定値: C 63.58 ， H 5.74 ，N 22.72
【化４４】
【００７１】実施例４ ２−ブチル−５−エチル −３−［［２’−（５−テト
ラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イ
ミダゾ［１，２−ｂ］［１，２,4］トリアゾール 工程Ａ ：５−アミノ−３−ブチル−４−［（２'-シアノ
ビフェニル−４−イル)-メチル］−１−（２−オキソ−
１−ブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾリウムブロ
マイド ３−アミノ−５−ブチル−４-[( ２’−シアノビフェニ
ル−４−イル） -メチル］−４Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール（実施例１、工程Ｄから）を１−ブロモ−２−ブ
タンと実施例１、工程Ｅに記載した操作に従って反応さ
れた。白色固体、融点２２１乃至２２４℃、として標記
化合物が定量的収率で得られた。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４０２（M+ 陽イオン)
。分析 ［C24H28BrN50 ］： 計算値: C 59.75 ， H 5.85 ，N 14.52 測定値: C 59.46 ， H 5.78 ，N 14.40
ラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イ
ミダゾ［１，２−ｂ］［１，２,4］トリアゾール 工程Ａ ：５−アミノ−３−ブチル−４−［（２'-シアノ
ビフェニル−４−イル)-メチル］−１−（２−オキソ−
１−ブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾリウムブロ
マイド ３−アミノ−５−ブチル−４-[( ２’−シアノビフェニ
ル−４−イル） -メチル］−４Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール（実施例１、工程Ｄから）を１−ブロモ−２−ブ
タンと実施例１、工程Ｅに記載した操作に従って反応さ
れた。白色固体、融点２２１乃至２２４℃、として標記
化合物が定量的収率で得られた。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４０２（M+ 陽イオン)
。分析 ［C24H28BrN50 ］： 計算値: C 59.75 ， H 5.85 ，N 14.52 測定値: C 59.46 ， H 5.78 ，N 14.40
【化４５】
【００７２】工程Ｂ：２−ブチル−３−［( ２’−カル
バモイルビフェニル−４−イル）−メチル］−５−エチ
ル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリ
アゾールおよび２−ブチル−３−［( ２’−シアノビフ
ェニル−４−イル）メチル］−５−エチル −３Ｈ−イ
ミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール 実施例２、工程Ｂに記載した操作に従って５−アミノ−
３−ブチル−４−［（２’−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル］−１−（２−オキソ−１−ブチル−４Ｈ−
１，２，４−トリアゾリウムブロマイド（工程Ａから）
をポリリン酸と反応させた。これにより、ニトリルすな
わち２−ブチル−３−［( ２’−シアノビフェニル−４
−イル）−メチル］−５−エチル−３Ｈ−イミダゾ
［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを収率１３
％で［これは黄色油の形状を呈し、１９：１のCH2Cl2/M
eOH 中のＴＬＣにより均質であることが示された。質量
分析（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ３８４（M+1)。］、およびカ
ルボキシアミドすなわち２−ブチル−３−［( ２’−カ
ルバモイルビフェニル−４−イル）−メチル］−５−エ
チル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］ト
リアゾールを収率４０％で［これは融点不定の薄黄色の
固体であり、１９：１のCH2Cl2／MeOH中のＴＬＣにより
均質であることが示された。］を得た。
バモイルビフェニル−４−イル）−メチル］−５−エチ
ル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリ
アゾールおよび２−ブチル−３−［( ２’−シアノビフ
ェニル−４−イル）メチル］−５−エチル −３Ｈ−イ
ミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール 実施例２、工程Ｂに記載した操作に従って５−アミノ−
３−ブチル−４−［（２’−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル］−１−（２−オキソ−１−ブチル−４Ｈ−
１，２，４−トリアゾリウムブロマイド（工程Ａから）
をポリリン酸と反応させた。これにより、ニトリルすな
わち２−ブチル−３−［( ２’−シアノビフェニル−４
−イル）−メチル］−５−エチル−３Ｈ−イミダゾ
［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを収率１３
％で［これは黄色油の形状を呈し、１９：１のCH2Cl2/M
eOH 中のＴＬＣにより均質であることが示された。質量
分析（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ３８４（M+1)。］、およびカ
ルボキシアミドすなわち２−ブチル−３−［( ２’−カ
ルバモイルビフェニル−４−イル）−メチル］−５−エ
チル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］ト
リアゾールを収率４０％で［これは融点不定の薄黄色の
固体であり、１９：１のCH2Cl2／MeOH中のＴＬＣにより
均質であることが示された。］を得た。
【００７３】工程Ｃ：２−ブチル−３−[(２’−シアノ
ビフェニル−４−イル）メチル］−５−エチル −３Ｈ
−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２,4］トリアゾール ２−ブチル−３−［( ２’−カルバモイルビフェニル−
４−イル）−メチル］−５−エチル−３Ｈ−イミダゾ
［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールが実施例
２、工程Ｃに記載した操作に従ってポリリン酸エステル
（ＰＰＥ）を使用して脱水された。３７％の収率で黄色
油として標記化合物が得られた。これは、１９：１のCH
2Cl2／MeOH中のＴＬＣにより均質であることが示され
た。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ３８４（M+1)。
ビフェニル−４−イル）メチル］−５−エチル −３Ｈ
−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２,4］トリアゾール ２−ブチル−３−［( ２’−カルバモイルビフェニル−
４−イル）−メチル］−５−エチル−３Ｈ−イミダゾ
［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールが実施例
２、工程Ｃに記載した操作に従ってポリリン酸エステル
（ＰＰＥ）を使用して脱水された。３７％の収率で黄色
油として標記化合物が得られた。これは、１９：１のCH
2Cl2／MeOH中のＴＬＣにより均質であることが示され
た。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ３８４（M+1)。
【化４６】
【００７４】工程Ｄ：２−ブチル−５−エチル−３−
［［２’−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル]-３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ] ［１、２、
４] −トリアゾール ２−ブチル−３−［（２’−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル］−５−エチル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−
ｂ］［１，２，４］トリアゾール（工程ＢとＣから）を
実施例１、工程Ｇに記載した操作に従ってトリメチルス
ズアジドと反応させた。淡黄褐色固体として標記化合物
が２４％の収率で得られた。融点は１００℃以上（漸
進）であり、90:10:0.1 のCH2Cl2／MeOH／AcOHを使用し
たＴＬＣによって均質であることが示された。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４２７（M+1)。分析 ［C24H26N8・1.2H2O ・ 0.1 C4H10O（エーテル）］： 計算値: C 64.33 ， H 6.50 ，N 24.60 測定値: C 64.30 ， H 6.08 ，N 24.22
［［２’−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル]-３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ] ［１、２、
４] −トリアゾール ２−ブチル−３−［（２’−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル］−５−エチル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−
ｂ］［１，２，４］トリアゾール（工程ＢとＣから）を
実施例１、工程Ｇに記載した操作に従ってトリメチルス
ズアジドと反応させた。淡黄褐色固体として標記化合物
が２４％の収率で得られた。融点は１００℃以上（漸
進）であり、90:10:0.1 のCH2Cl2／MeOH／AcOHを使用し
たＴＬＣによって均質であることが示された。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４２７（M+1)。分析 ［C24H26N8・1.2H2O ・ 0.1 C4H10O（エーテル）］： 計算値: C 64.33 ， H 6.50 ，N 24.60 測定値: C 64.30 ， H 6.08 ，N 24.22
【化４７】
【００７５】実施例５ ２−ブチル−5,6-ジメチル−３−［［２’−（５−テト
ラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イ
ミダゾ［１，２−ｂ］［１，２,4］トリアゾール 工程Ａ ：５−アミノ−３−ブチル−４-[( ２’−シアノ
ビフェニル−４−イル)- メチル］−１−（３−オキソ
−２−ブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾリウムブ
ロマイド ３−アミノ−５−ブチル−４-[( ２’−シアノビフェニ
ル−４−イル） -メチル］−４Ｈ−１，２，４−トリア
ゾル（実施例１、工程Ｄから）を３−ブロモ−２−ブタ
ノンと実施例１、工程Ｅに記載した操作に従って反応さ
せた。硬い黄色泡として標記化合物がほぼ定量的収率で
得られた。この生成物は次工程に使用するために適当で
あった。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４０２（M+ 陽イオン)
。
ラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イ
ミダゾ［１，２−ｂ］［１，２,4］トリアゾール 工程Ａ ：５−アミノ−３−ブチル−４-[( ２’−シアノ
ビフェニル−４−イル)- メチル］−１−（３−オキソ
−２−ブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾリウムブ
ロマイド ３−アミノ−５−ブチル−４-[( ２’−シアノビフェニ
ル−４−イル） -メチル］−４Ｈ−１，２，４−トリア
ゾル（実施例１、工程Ｄから）を３−ブロモ−２−ブタ
ノンと実施例１、工程Ｅに記載した操作に従って反応さ
せた。硬い黄色泡として標記化合物がほぼ定量的収率で
得られた。この生成物は次工程に使用するために適当で
あった。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４０２（M+ 陽イオン)
。
【化４８】
【００７６】工程Ｂ：２−ブチル−３−［( ２’−シア
ノビフェニル−４−イル）-メチル］-５，６−ジメチル
−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１, ２，４］−トリ
アゾールおよび２−ブチル−３-［( ２’-カルバモイル
ビフェニル−４−イル）メチル］−５，６−ジメチル−
３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２,4］トリアゾー
ル 実施例２、工程Ｂに記載した操作に従って５−アミノ−
３−ブチル−４-[(２’−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル］−１−（３−オキソ−２−ブチル）−４Ｈ
−１，２，４−トリアゾリウムブロマイド（工程Ａか
ら）をポリリン酸と反応させた。これにより、最初にニ
トリルすなわち２−ブチル−３−［( ２’−シアノビフ
ェニル−４−イル）メチル］−５，６−ジメチル−３Ｈ
−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
が収率３０％で得られた。これは油の形状を呈し、１
９：１のCH2Cl2/MeOH 中のＴＬＣにより均質であること
が示された。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ３８４（M+1)。
ノビフェニル−４−イル）-メチル］-５，６−ジメチル
−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１, ２，４］−トリ
アゾールおよび２−ブチル−３-［( ２’-カルバモイル
ビフェニル−４−イル）メチル］−５，６−ジメチル−
３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２,4］トリアゾー
ル 実施例２、工程Ｂに記載した操作に従って５−アミノ−
３−ブチル−４-[(２’−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル］−１−（３−オキソ−２−ブチル）−４Ｈ
−１，２，４−トリアゾリウムブロマイド（工程Ａか
ら）をポリリン酸と反応させた。これにより、最初にニ
トリルすなわち２−ブチル−３−［( ２’−シアノビフ
ェニル−４−イル）メチル］−５，６−ジメチル−３Ｈ
−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
が収率３０％で得られた。これは油の形状を呈し、１
９：１のCH2Cl2/MeOH 中のＴＬＣにより均質であること
が示された。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ３８４（M+1)。
【化４９】 さらにカラムを溶離して、カルボキシアミドすなわち２
−ブチル−３−［( ２’−カルバモイルビフェニル−４
−イル）メチル］−５，６−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールが収率４４
％で得られた。これは油の形状を呈し、１９：１のCH2C
l2／MeOH中のＴＬＣにより均質であることが示された。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４０２（M+1)。
−ブチル−３−［( ２’−カルバモイルビフェニル−４
−イル）メチル］−５，６−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールが収率４４
％で得られた。これは油の形状を呈し、１９：１のCH2C
l2／MeOH中のＴＬＣにより均質であることが示された。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４０２（M+1)。
【００７７】工程Ｃ：２−ブチル−５，６−ジメチル−
３−[[２’−( 5-テトラゾリル）−ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，
２，４］トリアゾール ２−ブチル−３−［( ２’−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル］−５，６−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾル（工程Ｂか
ら）を実施例１、工程Ｇに記載した操作に従ってトリメ
チルスズアジドと反応させた。淡黄褐色固体として標記
化合物が４０％の収率で得られた。その融点は１３８−
１４１℃であり、90:10:0.1 のCH2Cl2／MeOH／AcOHを使
用したＴＬＣによって均質であることが示された。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４２７（M+1)。分析 ［C24H26N8・1/3H2O ・ 1/4 CH2Cl2］： 計算値: C 64.20 ， H 6.04 ，N 24.70 測定値: C 64.32 ， H 5.94 ，N 24.74
３−[[２’−( 5-テトラゾリル）−ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，
２，４］トリアゾール ２−ブチル−３−［( ２’−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル］−５，６−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾル（工程Ｂか
ら）を実施例１、工程Ｇに記載した操作に従ってトリメ
チルスズアジドと反応させた。淡黄褐色固体として標記
化合物が４０％の収率で得られた。その融点は１３８−
１４１℃であり、90:10:0.1 のCH2Cl2／MeOH／AcOHを使
用したＴＬＣによって均質であることが示された。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４２７（M+1)。分析 ［C24H26N8・1/3H2O ・ 1/4 CH2Cl2］： 計算値: C 64.20 ， H 6.04 ，N 24.70 測定値: C 64.32 ， H 5.94 ，N 24.74
【化５０】
【００７８】実施例６ ２−ブチル−５−メチル−６−フェニル−３−［［２’
−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ][１，２，４］トリ
アゾール
工程Ａ ：５−アミノ−３−ブチル−４−［（２'-シアノ
ビフェニル−４−イル)-メチル］−１−（２−オキソ−
１−フェニルプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ
リウムブロマイド ３−アミノ−５−ブチル−４-[( ２’−シアノビフェニ
ル−４−イル）メチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ル（実施例１、工程Ｄから）を１−ブロモ−１−フェニ
ルアセトン［A.C.B.Smith とW. Wilson の論文 J. Che
m. Soc., 1342(1955)] と実施例１、工程Ｅに記載した
操作に従って反応させた。黄色油として標記化合物が定
量的収率で得られた。これは次ぎの工程に使用するため
に適当であった。質量分析（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４６４
（M+ 陽イオン) 。
−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ][１，２，４］トリ
アゾール
工程Ａ ：５−アミノ−３−ブチル−４−［（２'-シアノ
ビフェニル−４−イル)-メチル］−１−（２−オキソ−
１−フェニルプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ
リウムブロマイド ３−アミノ−５−ブチル−４-[( ２’−シアノビフェニ
ル−４−イル）メチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ル（実施例１、工程Ｄから）を１−ブロモ−１−フェニ
ルアセトン［A.C.B.Smith とW. Wilson の論文 J. Che
m. Soc., 1342(1955)] と実施例１、工程Ｅに記載した
操作に従って反応させた。黄色油として標記化合物が定
量的収率で得られた。これは次ぎの工程に使用するため
に適当であった。質量分析（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４６４
（M+ 陽イオン) 。
【化５１】
【００７９】工程Ｂ：２−ブチル−３−［( ２’−シア
ノビフェニル−４−イル）メチル］−５−メチル−６−
フェニル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，
４］トリアゾールおよび２−ブチル−３−［( ２’−カ
ルバモイルビフェニル−４−イル）メチル］−５−メチ
ル−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］
［１，２，４］トリアゾール 実施例２、工程Ｂに記載した操作に従って５−アミノ−
３−ブチル−４−［（２’−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル］−１−（２−オキソ−１−ブチル−４Ｈ−
１，２，４−トリアゾリウムブロマイド（工程Ａから）
をポリリン酸と反応させた。これにより、最初にニトリ
ルすなわち２−ブチル−３−［( ２’−シアノビフェニ
ル−４−イル）メチル］−５−メチル−６−フェニル−
３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾ
ールが収率４５％で得られた。これは暗色油の形状を呈
し、１９：１のCH2Cl2/MeOH 中のＴＬＣにより均質であ
ることが示された。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４４６（M+1)。
ノビフェニル−４−イル）メチル］−５−メチル−６−
フェニル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，
４］トリアゾールおよび２−ブチル−３−［( ２’−カ
ルバモイルビフェニル−４−イル）メチル］−５−メチ
ル−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］
［１，２，４］トリアゾール 実施例２、工程Ｂに記載した操作に従って５−アミノ−
３−ブチル−４−［（２’−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル］−１−（２−オキソ−１−ブチル−４Ｈ−
１，２，４−トリアゾリウムブロマイド（工程Ａから）
をポリリン酸と反応させた。これにより、最初にニトリ
ルすなわち２−ブチル−３−［( ２’−シアノビフェニ
ル−４−イル）メチル］−５−メチル−６−フェニル−
３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾ
ールが収率４５％で得られた。これは暗色油の形状を呈
し、１９：１のCH2Cl2/MeOH 中のＴＬＣにより均質であ
ることが示された。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４４６（M+1)。
【化５２】 さらにカラムを溶離して、カルボキシアミドすなわち２
−ブチル−３−［( ２’−カルバモイルビフェニル−４
−イル）メチル］−５−メチル−６−フェニル−３Ｈ−
イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールが
収率４０％で単離された。これは硬い暗色の泡の形状を
呈し、１９：１のCH2Cl2／MeOH中のＴＬＣにより均質で
あることが示された。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４６４（M+1)。
−ブチル−３−［( ２’−カルバモイルビフェニル−４
−イル）メチル］−５−メチル−６−フェニル−３Ｈ−
イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールが
収率４０％で単離された。これは硬い暗色の泡の形状を
呈し、１９：１のCH2Cl2／MeOH中のＴＬＣにより均質で
あることが示された。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４６４（M+1)。
【００８０】工程Ｃ：２−ブチル−５−メチル−６−フ
ェニル−３−［[(２’−（５−テトラゾリル）ビフェニ
ル−４−イル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［１，２−
ｂ］［１，２，４］トリアゾール ２−ブチル−３−［( ２’−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル］−５−メチル−６−フェニル−３Ｈ−イミ
ダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾル（工程Ｂ
から）を実施例１、工程Ｇに記載した操作に従ってトリ
メチルスズアジドと反応させた。褐色固体として標記化
合物が３２％の収率で得られた。融点は１０８℃以上
（漸進）であり、90:10:0.1 のCH2Cl2／MeOH／AcOHを使
用したＴＬＣによって均質であることが示された。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４８９（M+1)。分析 ［C29H28N8・0.7H2O ・ 0.9 C4H10O（エーテル）］： 計算値: C 68.95 ， H 6.80 ，N 19.73 測定値: C 64.79 ， H 6.81 ，Ｎ １９．６８
ェニル−３−［[(２’−（５−テトラゾリル）ビフェニ
ル−４−イル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［１，２−
ｂ］［１，２，４］トリアゾール ２−ブチル−３−［( ２’−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル］−５−メチル−６−フェニル−３Ｈ−イミ
ダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾル（工程Ｂ
から）を実施例１、工程Ｇに記載した操作に従ってトリ
メチルスズアジドと反応させた。褐色固体として標記化
合物が３２％の収率で得られた。融点は１０８℃以上
（漸進）であり、90:10:0.1 のCH2Cl2／MeOH／AcOHを使
用したＴＬＣによって均質であることが示された。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４８９（M+1)。分析 ［C29H28N8・0.7H2O ・ 0.9 C4H10O（エーテル）］： 計算値: C 68.95 ， H 6.80 ，N 19.73 測定値: C 64.79 ， H 6.81 ，Ｎ １９．６８
【化５３】
【００８１】実施例７ ２−ブチル−６−フェニル−３−［［２’−（５−テト
ラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イ
ミダゾ［１，２−ｂ］［１，２,4］トリアゾール 工程Ａ：２−ブチル−３−［（２’−シアノビフェニル
−４−イル）メチル］−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ
［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール ３−アミノ−５−ブチル−４−［（２’−シアノビフェ
ニル−４−イル）メチル］−４Ｈ−１、２、４−トリア
ゾール（実施例１、工程Ｄから）２１２mg（０．６４０
ミリモル），α- ブロモフェニルアセトアルデヒド［T.
L. Jacobsと W. R. Scottによって J. Am. Chem. So
c.,75, 5500(1953) に記載されている］１５１mg（０．
７５７ミリモル）および無水エタノール2.0 mlからなる
混合物を還流温度、窒素雰囲気下で６時間攪拌した。こ
の混合物を冷却して真空濃縮した。残留物をCH2Cl2パッ
クのシリカゲル（２７ ｘ ２．５cm) のクロマトグラ
フィーにかけた（最初１％、次ぎに４％のCH2Cl2中MeOH
で溶離）。該当する生成物留分を集めて濃縮し、黄色油
として標記化合物６５．３mg（２４％）を得た。この生
成物は19:1のCH2Cl2-MeOH 中のＴＬＣにより均質である
ことが示された。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４３２（M+1)。
ラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イ
ミダゾ［１，２−ｂ］［１，２,4］トリアゾール 工程Ａ：２−ブチル−３−［（２’−シアノビフェニル
−４−イル）メチル］−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ
［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール ３−アミノ−５−ブチル−４−［（２’−シアノビフェ
ニル−４−イル）メチル］−４Ｈ−１、２、４−トリア
ゾール（実施例１、工程Ｄから）２１２mg（０．６４０
ミリモル），α- ブロモフェニルアセトアルデヒド［T.
L. Jacobsと W. R. Scottによって J. Am. Chem. So
c.,75, 5500(1953) に記載されている］１５１mg（０．
７５７ミリモル）および無水エタノール2.0 mlからなる
混合物を還流温度、窒素雰囲気下で６時間攪拌した。こ
の混合物を冷却して真空濃縮した。残留物をCH2Cl2パッ
クのシリカゲル（２７ ｘ ２．５cm) のクロマトグラ
フィーにかけた（最初１％、次ぎに４％のCH2Cl2中MeOH
で溶離）。該当する生成物留分を集めて濃縮し、黄色油
として標記化合物６５．３mg（２４％）を得た。この生
成物は19:1のCH2Cl2-MeOH 中のＴＬＣにより均質である
ことが示された。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４３２（M+1)。
【化５４】
【００８２】工程Ｂ：２−ブチル−６−フェニル−３−
［［（２’−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，
２，４］トリアゾール ２−ブチル−３−［（２’−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル］−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［１、２
−ｂ］［１，２，４］−トリアゾール（工程Ａから）を
実施例１、工程Ｇに記載した方法によってトリメチルス
ズアジドと反応させた。融点が７０℃以上（漸進）の淡
褐色固体として標記化合物が４６％の収率で得られた。
この生成物は90:10:0.1 のCH2Cl2-MeOH-AcOH中のＴＬＣ
によって均質であることが示された。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４７５（M+1)。分析 ［C28H26N8・0.4CH2Cl2 ・C4H10O（エーテル）］： 計算値: C 60.43 ， H 4.53 ，N 15.10 測定値: C 60.72 ， H 4.51 ，N 14.83
［［（２’−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，
２，４］トリアゾール ２−ブチル−３−［（２’−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル］−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［１、２
−ｂ］［１，２，４］−トリアゾール（工程Ａから）を
実施例１、工程Ｇに記載した方法によってトリメチルス
ズアジドと反応させた。融点が７０℃以上（漸進）の淡
褐色固体として標記化合物が４６％の収率で得られた。
この生成物は90:10:0.1 のCH2Cl2-MeOH-AcOH中のＴＬＣ
によって均質であることが示された。質量分析 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４７５（M+1)。分析 ［C28H26N8・0.4CH2Cl2 ・C4H10O（エーテル）］： 計算値: C 60.43 ， H 4.53 ，N 15.10 測定値: C 60.72 ， H 4.51 ，N 14.83
【化５５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 スティーヴン エム．ハッチンス アメリカ合衆国，08830 ニュージャーシ ィ，イスリン，シェリル ドライヴ 816 (72)発明者 マルコルム マクコス アメリカ合衆国，07228 ニュージャーシ ィ，フリーホールド，ローズ コート 48
Claims (10)
- 【請求項１】 下記構造式の化合物ならびにその医薬的
に許容される塩 【化１】 ［式中、 R1は （ａ）−CO2R5 、 （ｂ）−SO3R5 、 （ｃ）−NHSO2CF3、 （ｄ）−PO(OR5)2、 （ｅ）−SO2 −NH−R9、 （ｆ）−CONHOR5 、 （ｇ）−SO2NH −ヘテロアリール、 （上記式中、ヘテロアリールは非置換、モノ置換または
ジ置換された５員また６員のＯ，Ｎ，Ｓからなる群から
選択された１乃至３のヘテロ原子を含有していてもよい
芳香族環であり、ここで置換基は下記の群から選択され
る：−OH、−SH、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキ
シ、−CF3 、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、−NO2 、−CO2H、−CO2
−（C1−C4）−アルキル、−NH2 、NH［（C1−C4）−ア
ルキル］および−Ｎ［（C1−C4）−アルキル］2 ）、 （ｈ）−CH2SO2NH−ヘテロアルキル、 （ｉ）−SO2NHCOR23、 （ｊ）−CH2SO2NHCOR23 、 （ｋ）−CONHSO2R23、 （ｌ）−CH2CONHSO2R23 、 （ｍ）−NHSO2NHCOR23、 （ｎ）−NHCONHSO2R23、 【化２】 であり；Ｙは （１）−CO2R4 、 （２）−SO3R5 、 （３）−NHSO2CF3、 （４）−PO(OR5)2、 （５）−SO2 −NH−R9、または （６）１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり；R2a とR
2b は互いに独立的に （ａ）水素、 （ｂ）Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 （ｃ）NO2 、 （ｄ）NH2 、 （ｅ）（C1−C4）−アルキルアミノ、 （ｆ）−SO2NHR9 、 （ｇ）CF3 、 （ｈ）（C1−C4）−アルキル、 （ｉ）（C1−C4）−アルコキシであるか、または （ｊ）R2a とR2b は互いに隣接炭素原子上にある場合に
は、両者結合してフェニル環を形成することができ；R
3a は （ａ）Ｈ、 （ｂ）Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 （ｃ）C1−C6−アルキル、 （ｄ）C1−C6−アルコキシ、 （ｅ）C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキルであり；
R3b は （ａ）Ｈ、 （ｂ）Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 （ｃ）NO2 、 （ｄ）（C1−C6）−アルキル、 （ｅ）（C1−C5）−アルキルカルボニルオキシ、 （ｆ）（C3−C6）−シクロアルキル （ｇ）（C1−C6）−アルコキシ、 （ｈ）−NHSO2R4 、 （ｉ）ヒドロキシ−（C1−C4）−アルキル、 （ｊ）アリール−（C1−C4）−アルキル、 （ｋ）（C1−C4）−アルキルチオ、 （ｌ）（C1−C4）−アルキルスルフィニル、 （ｍ）（C1−C4）−アルキルスルホニル、 （ｎ）NH2 、 （ｏ）（C1−C4）−アルキルアミノ、 （ｐ）ジ［（C1−C4）−アルキル］アミノ、 （ｑ）CF3 、 （ｒ）−SO2 −NHR9、 （ｓ）アリール、 （ここで、アリールは非置換または下記の群から選択さ
れた１つまたは２つの置換基によって置換されたフェニ
ルまたはナフチルである：Cl、Br、Ｉ、Ｆ、（C1−C4）
−アルキル、（C1−C4）−アルコキシ、NO2 、CF3 、
（C1−C4）−アルキルチオ、OHまたはNH2 ）： （ｔ）フリルであるか、または （ｕ）R3a とR3b は互いに隣接炭素原子上にある場合に
は、両者結合してフェニル環を形成することができる；
R4はＨ、C1−C6−アルキル、アリールまたはCH2 −アリ
ールであり；R4a はC1−C6−アルキル、アリールまたは
CH2 −アリールであり；R5はＨまたは−CH（R4）−Ｏ−
CO−R4a であり；Ｅは単結合、−NR13（CH2)s −、−Ｓ
（Ｏ）x (CH2) s −（ここで、ｘは０乃至２の数、そし
てｓは０乃至５の数である）、−CH（OH) −、−Ｏ（CH
2) s−または−CO−であり；R6は（ａ）非置換または下
記の群から選択された１または２の置換基によって置換
されたアリール：Cl、Br、Ｉ、Ｆ、−Ｏ−（C1−C4）−
アルキル、（C1−C4）−アルキル、−NO2 、−CF3 、−
SO2NR9R10 、−Ｓ−（C1−C4）−アルキル、−OH、−NH
2 、（C3−C7）−シクロアルキル、（C3−C10 ）−アル
ケニル、 （ｂ）（C1−C6）−アルキル、（C2−C6）−アルケニル
または（C1−C6）−アルキニル、これらはいずれも非置
換または下記の群から選択された１つまたはそれ以上の
置換基によって置換されていてもよい：アリール、C3−
C7−シクロアルキル、Cl、Br、Ｉ、Ｆ、−OH、−Ｏ−C1
−C4−アルキル、−NH2 、−NH［（C1−C4）−アルキ
ル］、−Ｎ［（C1−C4）−アルキル］2 、−NH−SO2R
4 、−COOR4 、−SO2NHR9、−Ｓ−（C1−C4）−アルキ
ル、 （ｃ）非置換、モノ置換またはジ置換された５員また６
員のＮ，Ｏ，Ｓからなる群から選択された１または２の
ヘテロ原子を含有していてもよい芳香族環であり、ここ
で置換基は下記の群から選択される：−OH、−SH、−
（C1−C4）−アルキル、−（C1−C4）−アルキルオキ
シ、−CF3 、Cl、Br、Ｉ、Ｆまたは−NO2 、 （ｄ）モノ−、ジ−、トリ−またはポリフルオロ−（C1
−C5）−アルキル、 （ｅ）（C3−C7）−シクロアルキル、非置換または下記
の群から選択された１またはそれ以上の置換基によって
置換されていてもよい：（C1−C4）−アルキル、Ｏ−
（C1−C4）−アルキル、Ｓ−（C1−C4）−アルキル、O
H、ペルフルオロ−（C1−C4）−アルキル、Cl、Br、Ｆ
またはＩ、 （ｆ）（C3−C7）−シクロアルキル−（C1−C3）−アル
キル、この場合そのシクロアルキルは下記の群から選択
された１つまたはそれ以上の置換基によって置換されて
いる：（C1−C4）−アルキル、Ｏ−（C1−C4）−アルキ
ル、Ｓ−（C1−C4）−アルキル、OH、ペルフルオロ−
（C1−C4）−アルキル、Cl、Br、ＦまたはＩ、であり；
R7とR8は互いに独立的に （ａ）Ｈ、 （ｂ）非置換または下記の群から選択された１つまたは
それ以上の置換基によって置換された（C1−C10 ）−ア
ルキル： （１）Ｉ、Br、Cl、Ｆ、 （２）ヒドロキシ、 （３）（C1−C10 ）−アルコキシ、 （４）（C1−C5）−アルコキシカルボニル、 （５）（C1−C4）−アルキルカルボニルオキシ、 （６）（C3−C8) −シクロアルキル、 （７）アリール、 （８）置換アリール、ここで置換基はV1、V2、V3、V4ま
たはV5であり、 （９）（C1−C10 ）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p 、ここでｐ
は０乃至２であり、 （10）（C3−C8）−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）p 、 （11）フェニル−Ｓ（Ｏ）p 、 （12）置換フェニル−Ｓ（Ｏ）p 、ここで置換基はV1〜
V5であり、 （13）オキソ、 （14）カルボキシ、 （15）NR9R9 、 （16）CONH−（C1−C5）−アルキル、 （17）CON ［（C1−C5）−アルキル］2 、または （18）シアノ、 （ｃ）（C2−C10 ）−アルケニル、 （ｄ）（C2−C10 ）−アルキニル、 （ｅ）（C3−C8) −シクロアルキル、 （ｆ）下記の群から選択された１つまたはそれ以上の置
換基によって置換された（C3−C8) −シクロアルキルま
たは（C3−C8) −シクロアルキル−C1−C4−アルキル （１）Cl、Br、Ｆ、Ｉ、 （２）ヒドロキシ、 （３）（C1−C6）−アルキル、 （４）（C1−C6）−アルコキシ、 （５）（C1−C4）−アルキルカルボニルオキシ、 （６）（C1−C5）−アルコキシカルボニル、 （７）カルボキシ、 （８）オキソ、 （９）（C1−C5）−アルキルアミノカルボニル、 （10）ジ［（C1−C5）−アルキルアミノカルボニル、 （11）（C1−C4）−アルキルカルボニル、 （12）アリールまたは （13）V1、V2、V3、V4またはV5で置換されたアリール、 （ｇ）アリール、 （ｈ）V1、V2、V3、V4またはV5で置換されたアリール、 （ｉ）アリール−（CH2)r −(Q) c −（CH2)t −、 （ｊ）置換アリール−（CH2)r −(Q) c −（CH2)t −、
ここでそのアリール基はV1、V2、V3、V4またはV5で置換
されている、 （ｋ）下記の群から選択された複素環式部分、 【化３】 （ｌ）Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 （ｍ）ニトロ、 （ｎ）ニトロソ、 （ｏ）NR9R10、 （ｐ）NR4COR9 、 （ｑ）NR4CO2R9、 （ｒ）NR4CONR9R10 、 （ｓ）NR4CON(CH2CH2)2G、 （ｔ）NHSO2CF3、 （ｕ）CO2R4 、 （ｖ）CN、 （ｗ）ＩＨ−テトラゾール−５−イル、 （ｘ）Ｏ−（C1−C4）−アルキル、または （ｙ）Ｓ（Ｏ）p −（C1−C4）−アルキルであり； ＧはＯ、Ｓ（Ｏ）p またはNR9 であり；R9はＨ、（C1−
C5）−アルキル、アリールまたは−CH2 −アリールであ
り；R10 はＨ、（C1−C4）−アルキル、またはR9とR10
は一緒で−（CH2)m −を形成しうる、ここでｍは３〜６
であり；R11 はＨ、（C1−C6）−アルキル、（C2−C4）
−アルケニル、（C1−C4）−アルコキシ−（C1−C4）−
アルキル、または−CH2 −C6H4R20 であり、 R12 は−CN、−NO2 または−CO2R4 であり；R13 はＨ、
（C1−C4）−アシル、（C1−C6）−アルキル、アリル、
（C3−C6）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジル
であり；R14 はＨ、（C1−C8）−アルキル、（C1−C8）
−ペルフルオロアルキル、（C3−C6）−シクロアルキ
ル、フェニルまたはベンジルであり；R15 はＨ、（C1−
C6）−アルキルまたはヒドロキシであり；R16 はＨ、
（C1−C6）−アルキル、（C3−C6）−シクロアルキル、
フェニルまたはベンジルであり；R17 は−NR9R10、−OR
10、−NHCONH2 、−NHCSNH2 、−NHSO2CF3、 【化４】 R18 とR19 は互いに独立的に（C1−C4）−アルキルであ
るか、または両者一緒で−（CH2)q （ここでｑは２また
は３である）になり；R20 はＨ、−NO2 、−NH2 、−OH
または−OCH3であり； R23 は（ａ）アリール、 （ｂ）ヘテロアリール、 （ｃ）（C3−C7）−シクロアルキル、 （ｄ）非置換または下記の群から選択された１つの置換
基によって置換された（C1−C4）−アルキル：アリー
ル、ヘテロアリール、−OH、−SH、（C1−C4）−アルキ
ル、−Ｏ［（C1−C4）−アルキル］、−CF3 、Ｓ（C1−
C4）−アルキル、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、−NO2 、−CO2H、−
CO2 −（C1−C4）−アルキル、−NH2 、−NH（C1−C4）
−アルキル、−Ｎ［（C1−C4）−アルキル］2 、−Ｎ
［（CH2CH2)2Ｌ、−PO3H、または−PO(OH)( Ｏ−（C1−
C4）−アルキル）であり；Ｌは単結合、CH2 、Ｏ、Ｓ
（Ｏ）p 、またはNR9 であり； Ｘは（ａ）単結合、 （ｂ）−CO−、 （ｃ）−Ｏ−、 （ｄ）−Ｓ−、 （ｅ）−N(−R13 ）−、 （ｆ）−CON(−R15 ）−、 （ｇ）−N(−R15 ）CO−、 （ｈ）−OCH2−、 （ｉ）−CH2O−、 （ｊ）−SCH2−、 （ｋ）−CH2S−、 （ｌ）−NHC(R9)(R10)−、 （ｍ）−NR9SO2−、 （ｎ）−SO2NR9−、 （ｏ）−C(R9)(R10)NH−、 （ｐ）−CH＝CH−、 （ｑ）−CF＝CF−、 （ｒ）−CH＝CF−、 （ｓ）−CF＝CH−、 （ｔ）−CH2CH2−、 （ｕ）−CF2CF2−、 【化５】 Ｑは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｏ−または−NR4 であ
り；ｃは０または１であり、 ｒとｔは０乃至２であり、 V1、V2、V3、V4およびV5は互に独立的に下記の群から選
択される： （ａ）Ｈ、 （ｂ）（C1−C5）−アルコキシ、 （ｃ）（C1−C5）−アルキル、 （ｄ）ヒドロキシ、 （ｅ）（C1−C5）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p 、 （ｆ）−CN、 （ｇ）−NO2 、 （ｈ）−NR9R10、 （ｉ）（C1−C5）−アルキル−CONR9R10、 （ｊ）−CONR9R10、 （ｋ）−CO2R9 、 （ｌ）（C1−C5）−アルキル−カルボニル、 （ｍ）CF3 、 （ｎ）Ｉ、Br、Cl、Ｆ、 （ｏ）ヒドロキシ−（C1−C4）−アルキル−、 （ｐ）カルボキシ−（C1−C4）−アルキル−、 （ｑ）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、 （ｒ）−NH−SO2CF3、 （ｓ）アリール、 （ｔ）（C1−C5）−アルキル−CO2R9 、 （ｕ）アリールオキシ、 （ｖ）アリール−（C1−C3）−アルコキシ、 （ｗ）アリール−（C1−C3）−アルキル、 （ｘ）カルボキシフェニル、 （ｙ）ヘテロアリール、 （ｚ）非置換または１つまたはそれ以上の（C1−C4）−
アルキルによって置換された２−オキサゾリン−２−イ
ル、 （aa) −（CH2)t OCOR9 、 （bb) −（CH2)t OCONR9R10 、 (cc) −（CH2)t NR4COR9 、 (dd) −（CH2)t NR4CO2R9、 (ee) −（CH2)t NR4CONR9R10 (ff) −（CH2)t NR4CON(CH2CH2)2G、 (gg) −（CH2)t OCON(CH2CH2)2G、 (hh) −N(CH2CH2)2G 、 (ii) −（C1−C5）−アルキル−CON(CH2CH2)2G 、また
は (jj) −CON(CH2CH2）G ； ＧはＯ、Ｓ（Ｏ）p またはNR9 であり；ｕは１または２
であり；ｚはＯ、NR13またはＳである］。 - 【請求項２】R1は （ａ）−CO2H、 （ｂ）−１Ｈ−テトラゾル−５−イルであり； （ｃ）−NHSO2CF3、 （ｄ）−CONHSO2R23、または （ｅ）−SO2NH −ヘテロアリールであり；R2a はＨであ
り；R2b は （ａ）水素、 （ｂ）Cl、Ｆ、 （ｇ）CF3 、 （ｈ）（C1−C4）−アルキル、 （ｉ）（C1−C4）−アルコキシであり； R3a はＨであり；R3b は （ａ）Ｈ、 （ｂ）Cl、Ｆ、 （ｃ）（C1−C4）−アルキル、 （ｄ） CF、 （ｅ）（C3−C6）−シクロアルキル、または （ｆ）（C1−C4）−アルコキシであり；R4はＨ、（C1−
C6）−アルキル、アリールまたはCH2 −アリールであ
り；R4a は （C1−C6）−アルキル、アリールまたはCH
2 −アリールであり；R5はＨまたは−CH（R4）−Ｏ−CO
−R4a であり；Ｅは単結合または−Ｓ−であり；R6は （ａ）（C1−C6）−アルキル、（C2−C6）−アルケニル
または（C2−C6）−アルキニル、これらは非置換または
下記の群から選択された１つまたはそれ以上の置換基で
置換されていてもよい：アリール、C3−C7−シクロアル
キル、Cl、Br、Ｉ、Ｆ、−OH、−Ｏ−C1−C4−アルキ
ル、−COOR4 、または−Ｓ−（C1−C4）−アルキル、 （ｂ）（C1−C5）−ペルフルオロアルキル、または （ｃ）（C3−C7）−シクロアルキル、非置換または下記
の群から選択された１またはそれ以上の置換基によって
置換されていてもよい：（C1−C4）−アルキル、Ｏ−
（C1−C4）−アルキル、Ｓ−（C1−C4）−アルキル、O
H、（C1−C4）−ペルフルオロアルキル、Cl、Br、Ｆま
たはＩであり：R7とR8は互いに独立的に （ａ）Ｈ、 （ｂ）非置換または下記の群から選択された１つまたは
それ以上の置換基によって置換された（C1−C6）−アル
キル： （１）ヒドロキシ、 （２）（C1−C10 ）−アルコキシ、 （３）（C1−C5）−アルコキシカルボニル、 （４）（C1−C4）−アルキルカルボニルオキシ、 （５）（C3−C8) −シクロアルキル、 （６）フェニル （７）置換フェニル（ここで置換基はV1、V2、V3、V4ま
たはV5である）、 （８）（C1−C6）−アルキル−Ｓ(O) p （ここでｐは０
乃至２である）、 （９）（C3−C8）−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）p 、 （10）フェニル−Ｓ（Ｏ）p 、 （11）置換フェニル−Ｓ（Ｏ）p （ここで置換基はV1〜
V5である）、 （12）オキソまたは （13）カルボキシ、 （ｃ）（C2−C10 ）−アルケニル、 （ｄ）（C2−C10 ）−アルキニル、 （ｅ）（C3−C8) −シクロアルキル、 （ｆ）下記の群から選択された１つまたはそれ以上の置
換基によって置換された（C3−C8) −シクロアルキルま
たは（C3−C8) −シクロアルキル−C1−C4−アルキル： （１）Cl、Br、Ｆ、Ｉ、 （２）ヒドロキシ、 （３）（C1−C6）−アルキル、 （４）（C1−C6）−アルコキシ、 （５）（C1−C4）−アルキルカルボニルオキシ、 （６）（C1−C5）−アルコキシカルボニル、 （７）カルボキシ、 （８）オキソ、 （９）アリール、または （10）置換基がV1、V2、V3、V4またはV5である置換アリ
ール； （ｇ）アリール、 （ｈ）置換基がV1、V2、V3、V4またはV5である置換アリ
ール、 （ｉ）アリール−（CH2)r −(Q) c −（CH2)t −、 （ｊ）そのアリール基がV1、V2、V3、V4またはV5によっ
て置換されたアリール−（CH2)r −(Q) c −（CH2)
t −、 （ｋ）下記の群から選択された複素環式部分、 【化６】 （ｌ）Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 （ｍ）CO2R4 、 （ｎ）（C1−C10)−ペルフルオロアルキル、 であり；Ｘは （ａ）単結合、 （ｂ）−Ｃ（Ｏ）−または （ｃ）−NHC(Ｏ）であり；V1、V2、V3、V4、V5は互いに
独立的 （ａ）Ｈ、 （ｂ）（C1−C5）−アルコキシ、 （ｃ）（C1−C5）−アルキル、 （ｄ）ヒドロキシ、 （ｅ）（C1−C5）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p 、 （ｆ）−CN、 （ｇ）−NO2 、 （ｈ）−NR9R10、 （ｉ）（C1−C5）−アルキル−CONR9R10、 （ｊ）−CONR9R10、 （ｋ）−CO2R9 、 （ｌ）CF3 、 （ｍ）Ｉ、Br、Cl、Ｆ、 （ｎ）ヒドロキシ−（C1−C4）−アルキル−、 （ｏ）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、 （ｐ）−NH−SO2CF3、 （ｑ）アリール、 （ｒ）（C1−C5）−アルキル−CO2R9 （ｓ）アリール−（C1−C3）−アルキル、 （ｔ）ヘテロアリール、 （ｕ）非置換または１つまたはそれ以上の（C1−C4）−
アルキルによって置換された２−オキサゾリン−２−イ
ル、 （ｖ）−（CH2)t OCOR9 、または （ｗ）−（CH2)t OCONR9R10 、 から選択され；およびｕは１である、 請求項１の化合物または医薬的に許容される塩。 - 【請求項３】R2a とR2b は水素であり；R3a とR3b は水
素であり；Ｅは単結合であり；R6は （ａ）（C1−C6）−アルキル、（C2−C6）−アルケニル
または（C2−C6）−アルキニル、これらは非置換または
下記の群から選択された１つの置換基で置換されていて
もよい：シクロプロピル、CF3 または−Ｓ−（C1−C2）
−アルキル、 （ｂ）（C1−C5）−ペルフルオロアルキル、または （ｃ）（C3−C6）−シクロアルキルであり；R7とR8は互
いに独立的に （ａ）Ｈ、 （ｂ）非置換または下記の群から選択された１つまたは
それ以上の置換基によって置換された（C1−C10 ）−ア
ルキル、（C3−C8）−シクロアルキルまたは（C3−C8）
−シクロアルキル−C1−C4−アルキル： （１）ヒドロキシ、 （２）（C1−C6）−アルコキシ、 （３）（C1−C5）−アルコキシカルボニル、 （４）カルボキシ、 （５）オキソ、または （６）非置換またはV1、V2、V3、V4またはV5によって置
換されたフェニル、 （ｃ）非置換またはV1、V2、V3、V4またはV5によって置
換されたフェニル、 （ｄ）非置換またはV1、V2、V3、V4またはV5によって置
換されたフェニル−（CH2)r −（Ｑ）c −（CH2) t−、 （ｅ）下記の群から選択された複素環式部分 【化７】 （ｆ）Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 （ｇ）CO2R4 、または （ｈ）（C1−C10)−ペルフルオロアルキル、 であり；V1、V2、V3、V4、V5は互いに独立的に （ａ）Ｈ、 （ｂ）（C1−C5）−アルコキシ、 （ｃ）（C1−C5）−アルキル、 （ｄ）ヒドロキシ、 （ｅ）（C1−C5）−アルキル−Ｓ（Ｏ）p 、 （ｆ）−CN、 （ｇ）−NO2 、 （ｈ）−NR9R10、 （ｉ）（C1−C5）−アルキル−CONR9R10、 （ｊ）−CONR9R10、 （ｋ）−CO2R9 、 （ｌ）CF3 、 （ｍ）Ｉ、Br、Cl、Ｆ、 （ｎ）ヒドロキシ−（C1−C4）−アルキル−、 （ｏ）アリール、 （ｐ）（C1−C5）−アルキル−CO2R9 （ｑ）ヘテロアリール、 （ｒ）非置換または１つまたはそれ以上の（C1−C4）−
アルキルによって置換された２−オキサゾリン−２−イ
ル、 （ｓ）−（CH2)t OCOR9 、または （ｔ）−（CH2)t OCONR9R10 、 から選択される、 請求項２の化合物または医薬的に許容される塩。 - 【請求項４】Ｅは単結合であり、 R6はｎ−ブチル、ｎ−プロピル、エチルまたは−CH2SCH
3 であり、 R7とR8は互いに独立的に （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｉ、Br、Cl、Ｆ、 （ｃ）置換または非置換の（C1−C10 ）−アルキル、
（C3−C8）−シクロアルキル、（C1−C4）−アルキル、 （ｄ）置換または非置換のアリール、ヘテロアリールま
たはアラルキル、 （ｅ）CO2R9 である、 請求項３の化合物。 - 【請求項５】R7は （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｉ、Br、Cl、Ｆ、 （ｃ）（C1−C4）−アルキルであり、および R23 は （ａ）アリール、 （ｂ）（C3−C7）−シクロアルキル、 （ｃ）（C1−C6）−アルキル、または （ｄ）（C1−C4）−プルフルオロアルキルである請求項
４の化合物。 - 【請求項６】下記の群のいずれか１つである請求項１記
載の化合物：２−ブチル−６−メチル−５−フェニル−
３−［［２′−（５−テトラゾリル）−ビフェニル−４
−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］
［１，２，４］トリアゾール、 ２−ブチル−５−フェニル−３−［［２′−（５−テト
ラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イ
ミダゾ［１，２，−ｂ］［１，２，４］トリアゾール、 ２−ブチル−５−メチル−３−［［２′−（５−テトラ
ゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミ
ダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール、 ２−ブチル−５−エチル−３−［［２′−（５−テトラ
ゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミ
ダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール、 ２−ブチル−５，６−ジメチル−３−［［２′−（５−
テトラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ
−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾー
ル、 ２−ブチル−５−（４−メトキシフェニル）−６−メチ
ル−３−［［２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−
４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］
［１，２，４］トリアゾール、 ２−ブチル−３−［［２′−（５−テトラゾリル）ビフ
ェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［１，２
−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−カルボン酸、 ２−ブチル−６−メチル−３−［［２′−（５−テトラ
ゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミ
ダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−
カルボン酸、 ２−ブチル−５−（２−カルボキシフェニル）−６−メ
チル−３−［［２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル
−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］
［１，２，４］トリアゾール、 ５，６−ジメチル−２−プロピル−３−［［２′−（５
−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］−３
Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾー
ル、 ５−フェニル−２−プロピル−３−［［２′−（５−テ
トラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−
イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール、 ６−メチル−５−フェニル−２−プロピル−３−
［［２′−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，
２，４］トリアゾール、 ６−メチル−２−プロピル−３−［［２′−（５−テト
ラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イ
ミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５
−カルボン酸、 ５，６−ジメチル−２−エチル−３−［［２′−（５−
テトラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ
−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾー
ル、 ２−エチル−５−フェニル−３−［［２′−（５−テト
ラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イ
ミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール、 ２−エチル−６−メチル−５−フェニル−３−［［２′
−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］ト
リアゾール、 ２−エチル−６−メチル−３−［［２′−（５−テトラ
ゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミ
ダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−
カルボン酸、 ３−［［２′−（Ｎ−ベンゾイルスルファモイル）ビフ
ェニル−４−イル］メチル］−２−ブチル−６−メチル
−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，
２，４］トリアゾール、 ３−［［２′−（Ｎ−ベンゾイルスルファモイル）ビフ
ェニル−４−イル］メチル］−２−ブチル−５，６−ジ
メチル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］
トリアゾール、 ３−［［２′−（Ｎ−ベンゾイルスルファモイル）ビフ
ェニル−４−イル］メチル］−６−ブチル−５−フェニ
ル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］
［１，２，４］トリアゾール、 ３−［［２′−（Ｎ−ベンゾイルスルファモイル）ビフ
ェニル−４−イル］メチル］−２−エチル−６−メチル
−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，
２，４］トリアゾール、 ２−ブチル−６−メチル−５−フェニル−３−［［２′
−（トリフルオロメタン−スルホアミド）ビフェニル−
４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］
［１，２，４］トリアゾール、 ６−メチル−５−フェニル−２−プロピル−３−
［［２′−（トリフルオロメタン−スルホアミド）ビフ
ェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［１，２
−ｂ］［１，２，４］トリアゾール、 ６−ブロモ−２−ブチル−５−フェニル−３−［［２′
−（５−テトラゾリル）−ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］ト
リアゾール、または、 ５−ベンジル−２−ブチル−６−メチル−３−［［２′
−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］ト
リアゾール、 - 【請求項７】医薬的に許容される担体と医薬的有効量の
請求項１記載の化合物とを含有する高血圧の治療に有用
な医薬組成物。 - 【請求項８】治療を必要とする人間以外の動物に医薬的
有効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴と
する高血圧の治療方法。 - 【請求項９】眼科的に許容される担体と抗高眼圧有効量
の請求項１記載の化合物とを含有する高眼圧の治療のた
めの眼科用医薬組成物。 - 【請求項１０】治療を必要とする人間以外の動物に抗高
眼圧有効量の請求項１記載の化合物を投与することを特
徴とする高眼圧の治療方法。
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