JPH0597813A - アンギオテンシンｉｉ拮抗剤としての酸性官能基を有するイミダゾール誘導体 - Google Patents
アンギオテンシンｉｉ拮抗剤としての酸性官能基を有するイミダゾール誘導体Info
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- JPH0597813A JPH0597813A JP4063582A JP6358292A JPH0597813A JP H0597813 A JPH0597813 A JP H0597813A JP 4063582 A JP4063582 A JP 4063582A JP 6358292 A JP6358292 A JP 6358292A JP H0597813 A JPH0597813 A JP H0597813A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式Ｉの置換イミダゾール誘導体。
〔式中、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ１０、−ＰＯ（ＯＲ１４）２
など、Ｒ３は−ＳＯ２ＮＨ−Ｒ１２、−ＣＨ２ＳＯ２Ｎ
Ｈ−Ｒ１２など、Ｒ４はＨ、アルキルなど、Ｒ５はアル
キル、アルケニルなど、Ｒ６はＨ、ハロゲン、アルキル
など、Ｒ７はＨ、ハロゲン、ＮＯ２など、Ｒ８及びＲ９
はＨ、ハロゲン、ＮＯ２など、Ｒ１０はＨ、アルキルな
ど、Ｒ１２はアリール、ヘテロアリールなど、Ｒ１４は
Ｈ、アルキルなど、Ｂは単結合、−Ｏ−など、Ｘは−Ｃ
Ｈ２−、−ＣＯ−などを示す〕 【効果】 アンギオテンシンII拮抗剤として有用であ
る。
など、Ｒ３は−ＳＯ２ＮＨ−Ｒ１２、−ＣＨ２ＳＯ２Ｎ
Ｈ−Ｒ１２など、Ｒ４はＨ、アルキルなど、Ｒ５はアル
キル、アルケニルなど、Ｒ６はＨ、ハロゲン、アルキル
など、Ｒ７はＨ、ハロゲン、ＮＯ２など、Ｒ８及びＲ９
はＨ、ハロゲン、ＮＯ２など、Ｒ１０はＨ、アルキルな
ど、Ｒ１２はアリール、ヘテロアリールなど、Ｒ１４は
Ｈ、アルキルなど、Ｂは単結合、−Ｏ−など、Ｘは−Ｃ
Ｈ２−、−ＣＯ−などを示す〕 【効果】 アンギオテンシンII拮抗剤として有用であ
る。
Description
【０００１】レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）は
正常血圧の調節で中心的役割を果たし、高血圧の進行及
び維持並びにうっ血性心不全にかなり関与しているらし
い。アンギオテンシンII（ＡII）は、肺臓、腎臓、及び
他の多くの器官の血管内皮上に局在するアンギオテンシ
ン変換酵素（ＡＣＥ）によるアンギオテンシンＩの開裂
から主に血中で産生されるオクタペプチドホルモンであ
る。それはレニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）の最
終産物であり、細胞膜上に存在する特異的レセプターと
相互作用することでその作用を発揮する強力な動脈血管
収縮物質である。ＲＡＳをコントロールする１つの可能
な様式はアンギオテンシンIIレセプター拮抗である。Ａ
IIのいくつかのペプチドアナログはレセプターを競合的
に遮断することでこのホルモンの効果を阻害することが
知られているが、但しそれらの実験的及び臨床的適用は
部分的作動剤活性及び経口吸収性欠如により制限された
［Ｍ．アントナッシオ，クリニカル・アンド・エクスペ
リメンタル・ハイパーテンション，Ａ４，第２７−４６
頁、１９８２年(M.Antonaccio,Clin.Exp.Hypertens.,Ａ
４, ２７−４６（１９８２））；Ｄ．Ｈ．Ｐ．ストリー
テン及びＧ．Ｈ．アンダーソン，Jr.,高血圧のハンドブ
ック、降圧薬の臨床薬理学、編集Ａ．Ｅ．ドイル，第５
巻、第２４６−２７１頁、エルスビア・サイエンス・パ
ブリッシャー，アムステルダム，オランダ，１９８４年
(D.H.P.Streeten and G.H.Anderson,Jr.-Handbook of H
ypertension,Clinical Pharmacology of Antihypertens
ive Drugs,ed.A.E.Doyle,Vol. ５，pp. ２４６−２７
１，Elsevier Science Publisher,Amsterdam,The Nethe
rlands, １９８４］。
正常血圧の調節で中心的役割を果たし、高血圧の進行及
び維持並びにうっ血性心不全にかなり関与しているらし
い。アンギオテンシンII（ＡII）は、肺臓、腎臓、及び
他の多くの器官の血管内皮上に局在するアンギオテンシ
ン変換酵素（ＡＣＥ）によるアンギオテンシンＩの開裂
から主に血中で産生されるオクタペプチドホルモンであ
る。それはレニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）の最
終産物であり、細胞膜上に存在する特異的レセプターと
相互作用することでその作用を発揮する強力な動脈血管
収縮物質である。ＲＡＳをコントロールする１つの可能
な様式はアンギオテンシンIIレセプター拮抗である。Ａ
IIのいくつかのペプチドアナログはレセプターを競合的
に遮断することでこのホルモンの効果を阻害することが
知られているが、但しそれらの実験的及び臨床的適用は
部分的作動剤活性及び経口吸収性欠如により制限された
［Ｍ．アントナッシオ，クリニカル・アンド・エクスペ
リメンタル・ハイパーテンション，Ａ４，第２７−４６
頁、１９８２年(M.Antonaccio,Clin.Exp.Hypertens.,Ａ
４, ２７−４６（１９８２））；Ｄ．Ｈ．Ｐ．ストリー
テン及びＧ．Ｈ．アンダーソン，Jr.,高血圧のハンドブ
ック、降圧薬の臨床薬理学、編集Ａ．Ｅ．ドイル，第５
巻、第２４６−２７１頁、エルスビア・サイエンス・パ
ブリッシャー，アムステルダム，オランダ，１９８４年
(D.H.P.Streeten and G.H.Anderson,Jr.-Handbook of H
ypertension,Clinical Pharmacology of Antihypertens
ive Drugs,ed.A.E.Doyle,Vol. ５，pp. ２４６−２７
１，Elsevier Science Publisher,Amsterdam,The Nethe
rlands, １９８４］。
【０００２】最近、いくつかの非ペプチド化合物がＡII
拮抗剤として記載された。このような化合物の例は米国
特許第４，２０７，３２４号、第４，３４０，５９８
号、第４，５７６，９５８号及び第４，５８２，８４７
号明細書；欧州特許出願第２８，８３４号、第２４５，
６３７号、第２５３，３１０号及び第２９１，９６９号
明細書；Ａ．Ｔ．チューら，ヨーロピアン・ジャーナル
・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタ
ル・セラポイティクス，第１５７巻、第１３−２１頁，
１９８８年[A.T.Chiu et al.,Eur.J.Pharm.Exp.Thera
p., １５７，１３−２１（１９８８）］及びＰ．Ｃ．ワ
ン(P.C.Wong)ら，ジャーナル・オブ・ファーマコロジー
・アンド・エクスペリメンタル・セラポイティクス、第
２４７巻、第１−７頁、１９８８年の論文で開示された
化合物である。すべての米国特許明細書、欧州特許出願
第２８，８３４号、第２５３，３１０号、第３２４，３
７７号、第４０３，１５８号及び第４０３，１５９号明
細書並びに２つの論文は一般に低級アルキル架橋で置換
フェニルに結合された置換イミダゾール化合物について
開示している。欧州特許出願第２４５，６３７号明細書
は降圧剤として４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸の誘
導体及びそのアナログについて開示する。
拮抗剤として記載された。このような化合物の例は米国
特許第４，２０７，３２４号、第４，３４０，５９８
号、第４，５７６，９５８号及び第４，５８２，８４７
号明細書；欧州特許出願第２８，８３４号、第２４５，
６３７号、第２５３，３１０号及び第２９１，９６９号
明細書；Ａ．Ｔ．チューら，ヨーロピアン・ジャーナル
・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタ
ル・セラポイティクス，第１５７巻、第１３−２１頁，
１９８８年[A.T.Chiu et al.,Eur.J.Pharm.Exp.Thera
p., １５７，１３−２１（１９８８）］及びＰ．Ｃ．ワ
ン(P.C.Wong)ら，ジャーナル・オブ・ファーマコロジー
・アンド・エクスペリメンタル・セラポイティクス、第
２４７巻、第１−７頁、１９８８年の論文で開示された
化合物である。すべての米国特許明細書、欧州特許出願
第２８，８３４号、第２５３，３１０号、第３２４，３
７７号、第４０３，１５８号及び第４０３，１５９号明
細書並びに２つの論文は一般に低級アルキル架橋で置換
フェニルに結合された置換イミダゾール化合物について
開示している。欧州特許出願第２４５，６３７号明細書
は降圧剤として４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸の誘
導体及びそのアナログについて開示する。
【０００３】本出願で開示された化合物はいずれの米国
特許明細書、欧州特許出願明細書又は論文でも確認され
ていなかった。置換イミダゾール類は欧州特許出願第２
５３，３１０号、第３２４，３７７号、第４０３，１５
８号及び第４０３，１５９号明細書で開示されていた
が、それらはアンギオテンシンII拮抗剤のデザインに重
点を置いている。
特許明細書、欧州特許出願明細書又は論文でも確認され
ていなかった。置換イミダゾール類は欧州特許出願第２
５３，３１０号、第３２４，３７７号、第４０３，１５
８号及び第４０３，１５９号明細書で開示されていた
が、それらはアンギオテンシンII拮抗剤のデザインに重
点を置いている。
【０００４】本発明は潜在的酸性官能基を有する式
（Ｉ）の新規置換イミダゾール化合物に関する。詳しく
は、本発明の化合物は５位において新規酸性基で及び１
位において潜在的新規酸相当官能基を有する置換ベンジ
ル基で置換されたイミダゾール部分を含んでいる。
（Ｉ）の新規置換イミダゾール化合物に関する。詳しく
は、本発明の化合物は５位において新規酸性基で及び１
位において潜在的新規酸相当官能基を有する置換ベンジ
ル基で置換されたイミダゾール部分を含んでいる。
【０００５】式（Ｉ）の化合物はアンギオテンシンII拮
抗剤であり、高血圧及びうっ血性心不全の治療に有用で
ある。加えて、唯一の治療活性成分として又はβ遮断剤
を含めた利尿剤及び他の降圧剤、アンギオテンシン変換
酵素阻害剤、カルシウムチャンネル遮断剤もしくはそれ
らの組合せと一緒にされたこれら新規化合物の薬学上許
容される組成物が開示されている。更に、高血圧、うっ
血性心不全及び高眼内圧の治療方法も記載されている。
抗剤であり、高血圧及びうっ血性心不全の治療に有用で
ある。加えて、唯一の治療活性成分として又はβ遮断剤
を含めた利尿剤及び他の降圧剤、アンギオテンシン変換
酵素阻害剤、カルシウムチャンネル遮断剤もしくはそれ
らの組合せと一緒にされたこれら新規化合物の薬学上許
容される組成物が開示されている。更に、高血圧、うっ
血性心不全及び高眼内圧の治療方法も記載されている。
【０００６】本発明は下記式を有する化合物：
【化１６】 ［上記式中：Ｒ1 は
【化１７】
【化１８】
【化１９】 Ｒ2 は（ａ）Ｈ又は （ｂ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキルである；
【０００７】Ｒ2aは（ａ）Ｒ2 （ｂ）−ＣＨ2 −アリール（アリールは非置換の又は下
記からなる群より選択される１もしくは２の置換基で置
換されたフェニル又はナフチルである： ｉ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ ii) Ｃ1 −Ｃ4 アルキル iii) Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ iv) ＮＯ2 ｖ）ＣＦ3 vi) ＳＯ2 ＮＲ2aＲ2a vii) Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオ viii) ヒドロキシ ix) アミノ ｘ）Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル xi) Ｃ3 −Ｃ10アルケニル xii) ＣＮ）又は （ｃ）アリールである；
記からなる群より選択される１もしくは２の置換基で置
換されたフェニル又はナフチルである： ｉ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ ii) Ｃ1 −Ｃ4 アルキル iii) Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ iv) ＮＯ2 ｖ）ＣＦ3 vi) ＳＯ2 ＮＲ2aＲ2a vii) Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオ viii) ヒドロキシ ix) アミノ ｘ）Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル xi) Ｃ3 −Ｃ10アルケニル xii) ＣＮ）又は （ｃ）アリールである；
【０００８】Ｒ3 は
【化２０】 ｙは０又は１である；
【０００９】Ｒ4 は（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ1 −Ｃ8 アルキル、Ｃ2 −Ｃ6アルケニル又は
Ｃ2 −Ｃ6 アルキニル （ｃ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ （ｄ）ＮＯ2 （ｅ）Ｃ1 −Ｃ8 ペルフルオロアルキル （ｆ）Ｃ1 −Ｃ8 ペルフルオロアルケニル （ｇ）Ｃ6 Ｆ5 （ｈ）ＣＮ （ｉ）フェニル （ｊ）フェニル−Ｃ1 −Ｃ3 アルキル （ｋ）フェニル環上において下記から選択される１もし
くは２の置換基で置換されたフェニル又はフェニル−Ｃ
1 −Ｃ3 アルキル： ｉ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキル ii) Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ iii) Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ iv) ヒドロキシ ｖ）メトキシ vi) ＣＦ3 vii) ＣＯ2 Ｒ2a viii) ＮＯ2 ix) ＳＯ2 ＮＲ2aＲ2a （ｌ）フェニル−Ｃ2 −Ｃ6 アルケニル
Ｃ2 −Ｃ6 アルキニル （ｃ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ （ｄ）ＮＯ2 （ｅ）Ｃ1 −Ｃ8 ペルフルオロアルキル （ｆ）Ｃ1 −Ｃ8 ペルフルオロアルケニル （ｇ）Ｃ6 Ｆ5 （ｈ）ＣＮ （ｉ）フェニル （ｊ）フェニル−Ｃ1 −Ｃ3 アルキル （ｋ）フェニル環上において下記から選択される１もし
くは２の置換基で置換されたフェニル又はフェニル−Ｃ
1 −Ｃ3 アルキル： ｉ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキル ii) Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ iii) Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ iv) ヒドロキシ ｖ）メトキシ vi) ＣＦ3 vii) ＣＯ2 Ｒ2a viii) ＮＯ2 ix) ＳＯ2 ＮＲ2aＲ2a （ｌ）フェニル−Ｃ2 −Ｃ6 アルケニル
【化２１】 （ｗ）−（ＣＨ2 ）m −イミダゾール−１−イル （ｘ）非置換の又は下記からなる群より選択される１も
しくは２の基で置換された−（ＣＨ2 ）m −１，２，３
−トリアゾリル： ｉ）ＣＯ2 ＣＨ3 ii) Ｃ1 −Ｃ4 −アルキル
しくは２の基で置換された−（ＣＨ2 ）m −１，２，３
−トリアゾリル： ｉ）ＣＯ2 ＣＨ3 ii) Ｃ1 −Ｃ4 −アルキル
【化２２】 （上記においてヘテロアリールはＯ、Ｎ及びＳからなる
群より選択される１〜３のヘテロ原子を含むことができ
る非置換、一置換又は二置換５又は６員芳香環である；
置換基は−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、−Ｃ
1 −Ｃ4 アルコキシ、−ＣＦ3 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、
−ＮＯ2 、−ＣＯ2 Ｈ、−ＣＯ2 −Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル、−ＮＨ2 、−ＮＨ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）及び−Ｎ
（Ｃ1 −Ｃ4アルキル）2 からなる群より選択され
る）；
群より選択される１〜３のヘテロ原子を含むことができ
る非置換、一置換又は二置換５又は６員芳香環である；
置換基は−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、−Ｃ
1 −Ｃ4 アルコキシ、−ＣＦ3 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、
−ＮＯ2 、−ＣＯ2 Ｈ、−ＣＯ2 −Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル、−ＮＨ2 、−ＮＨ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）及び−Ｎ
（Ｃ1 −Ｃ4アルキル）2 からなる群より選択され
る）；
【００１０】Ｒ5 は（ａ）Ｃ1 −Ｃ9 アルキル、Ｃ2 −
Ｃ6 アルケニル又はＣ2 −Ｃ6 アルキニル（それらは各
々非置換であるか又は下記からなる群より選択される置
換基で置換されている： ｉ）アリール（以下で定義される） ii) Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル iii) Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ iv) ＣＯＯＲ2 ｖ）Ｎ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）2 vi) ＮＨＳＯ2 Ｒ2 vii) ＣＦ3 viii) ＣＯＯＲ2 ix) ＳＯ2 ＮＨＲ２ａ （ｂ）アリール （ｃ）非置換、一置換又は二置換ヘテロ芳香５又は６員
環部分（これらはＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択され
る１又は２のヘテロ原子を含むことができる；置換基は
下記からなる群より選択される： ｉ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ ｉｉ） ＯＨ iii) ＳＨ iv) ＮＯ2 ｖ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキル vi) Ｃ2 −Ｃ4 アルケニル vii) Ｃ2 −Ｃ4 アルキニル viii) Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ ix) ＣＦ3 又は （ｄ）ペルフルオロ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルである；
Ｃ6 アルケニル又はＣ2 −Ｃ6 アルキニル（それらは各
々非置換であるか又は下記からなる群より選択される置
換基で置換されている： ｉ）アリール（以下で定義される） ii) Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル iii) Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ iv) ＣＯＯＲ2 ｖ）Ｎ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）2 vi) ＮＨＳＯ2 Ｒ2 vii) ＣＦ3 viii) ＣＯＯＲ2 ix) ＳＯ2 ＮＨＲ２ａ （ｂ）アリール （ｃ）非置換、一置換又は二置換ヘテロ芳香５又は６員
環部分（これらはＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択され
る１又は２のヘテロ原子を含むことができる；置換基は
下記からなる群より選択される： ｉ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ ｉｉ） ＯＨ iii) ＳＨ iv) ＮＯ2 ｖ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキル vi) Ｃ2 −Ｃ4 アルケニル vii) Ｃ2 −Ｃ4 アルキニル viii) Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ ix) ＣＦ3 又は （ｄ）ペルフルオロ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルである；
【００１１】Ｂは（ａ）単結合 （ｂ）−Ｓ（Ｏ）x （ＣＨ2 ）s −又は （ｃ）−Ｏ−である； ｘは０〜２である；ｓは０〜５である；ｍは１〜５であ
る；ｐは０〜３である；ｎは１〜１０である； Ｒ6 は（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ （ｃ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル （ｄ）Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ又は （ｅ）Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシアルキルである；
る；ｐは０〜３である；ｎは１〜１０である； Ｒ6 は（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ （ｃ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル （ｄ）Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ又は （ｅ）Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシアルキルである；
【００１２】Ｒ7 は（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ （ｃ）ＮＯ2 （ｄ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル （ｅ）Ｃ1 −Ｃ6 アシルオキシ （ｆ）Ｃ1 −Ｃ6 シクロアルキル （ｇ）Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ （ｈ）−ＮＨＳＯ2 Ｒ2a （ｉ）ヒドロキシ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル （ｊ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアリール （ｋ）アリール−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル （ｌ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオ （ｍ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキルスルフィニル （ｎ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキルスルホニル （ｏ）ＮＨ2 （ｐ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミノ （ｑ）Ｃ1 −Ｃ4 ジアルキルアミノ （ｒ）フルオロ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル （ｓ）−ＳＯ2 −ＮＨＲ10 （ｔ）アリール （ｕ）フリル又は （ｖ）−ＣＯＯＲ11である；
【００１３】Ｒ8 及びＲ9 は各々独立してＨ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、Ｆ、−ＮＯ2 、−ＮＨ2 、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル
アミノ、ジ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）アミノ、−ＳＯ2 Ｎ
ＨＲ10、ＣＦ3 、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アル
コキシ、Ｃ2 −Ｃ6 アルケニル、Ｃ2 −Ｃ6 アルキニル
であるか又はＲ8 及びＲ9 が隣接炭素原子上にある場合
それらは結合してアリール環を形成していてもよい；Ｒ
10はＨ、Ｃ1 −Ｃ5 アルキル、アリール又は−ＣＨ2 −
アリールである；Ｒ11はＨ又は
ｒ、Ｉ、Ｆ、−ＮＯ2 、−ＮＨ2 、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル
アミノ、ジ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）アミノ、−ＳＯ2 Ｎ
ＨＲ10、ＣＦ3 、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アル
コキシ、Ｃ2 −Ｃ6 アルケニル、Ｃ2 −Ｃ6 アルキニル
であるか又はＲ8 及びＲ9 が隣接炭素原子上にある場合
それらは結合してアリール環を形成していてもよい；Ｒ
10はＨ、Ｃ1 −Ｃ5 アルキル、アリール又は−ＣＨ2 −
アリールである；Ｒ11はＨ又は
【化２３】 である；
【００１４】Ｒ１２は（ａ）アリール （ｂ）ヘテロアリール （ｃ）Ｃ3 −Ｃ4 シクロアルキル （ｄ）アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−ＳＨ、−
Ｃ4 アルキル、−Ｏ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）、−Ｓ
（Ｏ）x −（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）、−ＣＦ3 、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ2 、−ＣＯ2 Ｈ、−ＣＯ2 −Ｃ1
−Ｃ4 アルキル、−ＮＨ2 、−ＮＨ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル）、−ＮＨＣＯＲ2a、−Ｎ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）2
及び
Ｃ4 アルキル、−Ｏ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）、−Ｓ
（Ｏ）x −（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）、−ＣＦ3 、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ2 、−ＣＯ2 Ｈ、−ＣＯ2 −Ｃ1
−Ｃ4 アルキル、−ＮＨ2 、−ＮＨ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル）、−ＮＨＣＯＲ2a、−Ｎ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）2
及び
【化２４】 （ＺはＮＲ2 、Ｏ、Ｓ（Ｏ）x である）からなる群より
選択される置換基で場合により置換されたＣ1 −Ｃ4 ア
ルキル又は （ｅ）ペルフルオロ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルである； Ｒ13は（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル （ｃ）アリール （ｄ）アリール−Ｃ1 −Ｃ6 アルキル−（Ｃ＝Ｏ）− （ｅ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル−（Ｃ＝Ｏ）− （ｆ）Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル又は （ｇ）アリルである；
選択される置換基で場合により置換されたＣ1 −Ｃ4 ア
ルキル又は （ｅ）ペルフルオロ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルである； Ｒ13は（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル （ｃ）アリール （ｄ）アリール−Ｃ1 −Ｃ6 アルキル−（Ｃ＝Ｏ）− （ｅ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル−（Ｃ＝Ｏ）− （ｆ）Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル又は （ｇ）アリルである；
【００１５】Ｒ14は（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ1 −Ｃ8 アルキル （ｃ）フェニル又は （ｄ）ベンジルである； Ｒ15は（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル （ｃ）Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル （ｄ）−（ＣＨ2 ）p −フェニル （ｅ）−ＯＲ17 （ｆ）モルホリン−４−イル又は （ｇ）−ＮＲ18Ｒ19である； Ｒ16は（ａ）Ｃ1 −Ｃ8 アルキル （ｂ）Ｃ1 −Ｃ8 ペルフルオロアルキル （ｃ）１−アダマンチル （ｄ）１−ナフチル （ｅ）（１−ナフチル）エチル又は （ｆ）−（ＣＨ2 ）p −フェニルである；
【００１６】Ｒ17は（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル （ｃ）Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル （ｄ）フェニル又は （ｅ）ベンジルである； Ｒ18及びＲ19は各々独立して （ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキル （ｃ）フェニル （ｄ）ベンジル又は （ｅ）α−メチルベンジルである； Ｒ20は（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル （ｃ）Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル又は （ｄ）−ＣＨ2 −アリールである； Ｒ21は（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル （ｃ）Ｃ2 −Ｃ4 アルケニル又は （ｄ）Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルであ
る； Ｒ22は（ａ）ＣＮ （ｂ）ＮＯ2 又は （ｃ）ＣＯＯＲ10である；
る； Ｒ22は（ａ）ＣＮ （ｂ）ＮＯ2 又は （ｃ）ＣＯＯＲ10である；
【００１７】Ｘは（ａ）炭素−炭素単結合
【化２５】 及びその薬学上許容される塩に関する。
【００１８】式Ｉの化合物の一態様は下記場合の化合物
である：Ｒ1 は
である：Ｒ1 は
【化２６】
【化２７】 Ｒ3 は
【化２８】 である；
【００１９】Ｂは単結合又は−Ｓ−である； Ｒ4 は（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ2 −Ｃ6アルケニル又は
Ｃ2 −Ｃ6 アルキニル （ｃ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ （ｄ）ＮＯ2 （ｅ）Ｃ1 −Ｃ8 ペルフルオロアルキル （ｆ）Ｃ1 −Ｃ8 ペルフルオロアルケニル （ｇ）Ｃ6 Ｆ5 （ｈ）ＣＮ （ｉ）フェニル （ｊ）フェニル−Ｃ1 −Ｃ3 アルキル （ｋ）フェニル環上において下記からなる群より選択さ
れる１もしくは２の置換基で置換されたフェニル又はフ
ェニル−Ｃ1 −Ｃ3 アルキル： ｉ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキル ii) Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ iii)Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ iv) ヒドロキシ ｖ）メトキシ vi) ＣＦ3 vii)ＣＯ2 Ｒ2a viii) ＮＯ2 ix) ＳＯ2 ＮＲ2aＲ2a （ｌ）フェニル−Ｃ2 −Ｃ6 アルケニル
Ｃ2 −Ｃ6 アルキニル （ｃ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ （ｄ）ＮＯ2 （ｅ）Ｃ1 −Ｃ8 ペルフルオロアルキル （ｆ）Ｃ1 −Ｃ8 ペルフルオロアルケニル （ｇ）Ｃ6 Ｆ5 （ｈ）ＣＮ （ｉ）フェニル （ｊ）フェニル−Ｃ1 −Ｃ3 アルキル （ｋ）フェニル環上において下記からなる群より選択さ
れる１もしくは２の置換基で置換されたフェニル又はフ
ェニル−Ｃ1 −Ｃ3 アルキル： ｉ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキル ii) Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ iii)Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ iv) ヒドロキシ ｖ）メトキシ vi) ＣＦ3 vii)ＣＯ2 Ｒ2a viii) ＮＯ2 ix) ＳＯ2 ＮＲ2aＲ2a （ｌ）フェニル−Ｃ2 −Ｃ6 アルケニル
【化２９】 （ｏ）非置換の又は下記から選択される１もしくは２の
基で置換された−（ＣＨ2 ）m −１，２，３−トリアゾ
リル： ｉ）ＣＯ2 ＣＨ3 ii) Ｃ1 −Ｃ4 アルキル
基で置換された−（ＣＨ2 ）m −１，２，３−トリアゾ
リル： ｉ）ＣＯ2 ＣＨ3 ii) Ｃ1 −Ｃ4 アルキル
【化３０】 である；
【００２０】Ｒ5 は（ａ）Ｃ1 −Ｃ9 アルキル、Ｃ2 −
Ｃ6 アルケニル又はＣ2 −Ｃ6 アルキニル（それらは各
々非置換であるか又は下記からなる群より選択される置
換基で置換されている： ｉ）アリール ii) Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル iii) Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ iV) ＣＦ3 又は （ｂ）ペルフルオロ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルである； Ｘは炭素−炭素単結合である。
Ｃ6 アルケニル又はＣ2 −Ｃ6 アルキニル（それらは各
々非置換であるか又は下記からなる群より選択される置
換基で置換されている： ｉ）アリール ii) Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル iii) Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ iV) ＣＦ3 又は （ｂ）ペルフルオロ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルである； Ｘは炭素−炭素単結合である。
【００２１】この態様の例は下記化合物である：
【００２２】
【化３１】
【００２３】
【化３２】
【００２４】
【化３３】
【００２５】一般式Ｉの化合物の製造に関する一般的方
法： 下記方法は式ＩのアンギオテンシンII拮抗剤の製造につ
いて示す。式Ｉの拮抗剤の合成にはいくつかの一般的ア
プローチがあり、１つの又は他の方法は所定拮抗剤の製
造に関してより容易に適用され、下記アプローチの一部
は式Ｉのある拮抗剤の製造に関して容易に適用しえない
ことが一般的原則として考えられる。下記経路及び実施
例で用いられる略称は以下で示されている：試薬 ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド ＡＩＢＮ アゾ（ビス）イソブチロニトリル Ａｃ2 Ｏ 無水酢酸 ＴＥＡ トリエチルアミン ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン ＰＰｈ3 トリフェニルホスフィン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＭＳ−Ｃｌ トリメチルシリルクロリド ｐ−ＴｓＯＨ ｐ−トルエンスルホン酸 ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド溶媒 ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＨＯＡｃ（ＡｃＯＨ） 酢酸 ＥｔＯＡｃ（ＥｔＡｃ） 酢酸エチル Ｈｅｘ ヘキサン ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＭｅＯＨ メタノール ｉＰｒＯＨ イソプロパノールその他 ｒｔ 室温 ＴＢＤＭＳ ｔ−ブチルジメチルシリル ＯＴｆ ＯＳＯ2 ＣＦ3 Ｐｈ フェニル ＦＡＢ−ＭＳ（ＦＳＢＭＳ） 高速原子衝突質量スペクトル測定 ＮＯＥ 核オーバーハウザー効果 ＳｉＯ2 シリカゲル トリチル トリフェニルメチル 経路１で示されるように、式Ｉの化合物は適切に保護さ
れたベンジルハライド、トシレート（ＯＴｓ）又はメシ
レート（ＯＭｓ）誘導体２を用いてイミダゾール誘導体
１のアルカリ金属塩の直接的アルキル化を行うことによ
り製造できる（イミダゾール誘導体の製造は欧州特許出
願第２５３，３１０号、第３２４，３７７号明細書及び
総合ヘテロ環化学、第５巻、４Ａ部、第３４５−４９８
頁(Comprehensive Heterocyclic Chemistry,Vol.５,par
t ４Ａ, pages ３４５−４９８）で記載されており、そ
れらは参考のためここに組込まれる）。その塩は好まし
くは無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中でＭＨ（Ｍ
はリチウム、ナトリウム又はカリウムである）を用いる
かあるいは溶媒としてメタノール、エタノール又はｔ−
ブタノールのような適切なアルコール中でそれをナトリ
ウム又はカリウムメトキシド、エトキシド又はｔ−ブト
キシドのような金属アルコキシドで処理することにより
製造される。アルキル化はヘテロ環の金属塩をＤＭＦ又
はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような双極性非
プロトン溶媒に溶解させ、２０℃以上溶媒の還流温度以
下で１〜２４時間にわたりそれをアルキル化剤と反応さ
せることにより通常行われる。
法： 下記方法は式ＩのアンギオテンシンII拮抗剤の製造につ
いて示す。式Ｉの拮抗剤の合成にはいくつかの一般的ア
プローチがあり、１つの又は他の方法は所定拮抗剤の製
造に関してより容易に適用され、下記アプローチの一部
は式Ｉのある拮抗剤の製造に関して容易に適用しえない
ことが一般的原則として考えられる。下記経路及び実施
例で用いられる略称は以下で示されている：試薬 ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド ＡＩＢＮ アゾ（ビス）イソブチロニトリル Ａｃ2 Ｏ 無水酢酸 ＴＥＡ トリエチルアミン ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン ＰＰｈ3 トリフェニルホスフィン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＭＳ−Ｃｌ トリメチルシリルクロリド ｐ−ＴｓＯＨ ｐ−トルエンスルホン酸 ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド溶媒 ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＨＯＡｃ（ＡｃＯＨ） 酢酸 ＥｔＯＡｃ（ＥｔＡｃ） 酢酸エチル Ｈｅｘ ヘキサン ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＭｅＯＨ メタノール ｉＰｒＯＨ イソプロパノールその他 ｒｔ 室温 ＴＢＤＭＳ ｔ−ブチルジメチルシリル ＯＴｆ ＯＳＯ2 ＣＦ3 Ｐｈ フェニル ＦＡＢ−ＭＳ（ＦＳＢＭＳ） 高速原子衝突質量スペクトル測定 ＮＯＥ 核オーバーハウザー効果 ＳｉＯ2 シリカゲル トリチル トリフェニルメチル 経路１で示されるように、式Ｉの化合物は適切に保護さ
れたベンジルハライド、トシレート（ＯＴｓ）又はメシ
レート（ＯＭｓ）誘導体２を用いてイミダゾール誘導体
１のアルカリ金属塩の直接的アルキル化を行うことによ
り製造できる（イミダゾール誘導体の製造は欧州特許出
願第２５３，３１０号、第３２４，３７７号明細書及び
総合ヘテロ環化学、第５巻、４Ａ部、第３４５−４９８
頁(Comprehensive Heterocyclic Chemistry,Vol.５,par
t ４Ａ, pages ３４５−４９８）で記載されており、そ
れらは参考のためここに組込まれる）。その塩は好まし
くは無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中でＭＨ（Ｍ
はリチウム、ナトリウム又はカリウムである）を用いる
かあるいは溶媒としてメタノール、エタノール又はｔ−
ブタノールのような適切なアルコール中でそれをナトリ
ウム又はカリウムメトキシド、エトキシド又はｔ−ブト
キシドのような金属アルコキシドで処理することにより
製造される。アルキル化はヘテロ環の金属塩をＤＭＦ又
はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような双極性非
プロトン溶媒に溶解させ、２０℃以上溶媒の還流温度以
下で１〜２４時間にわたりそれをアルキル化剤と反応さ
せることにより通常行われる。
【００２６】
【化３４】
【００２７】イミダゾール環上の置換基が対称に配置さ
れていない場合、イミダゾール窒素上のアルキル化は通
常Ｎ1 及びＮ3 アルキル化から生じる生成物として２種
の位置異性体の混合物を生じる。これらの位置異性体Ｉ
ａ及びＩｂは異なる物理化学的及び生物学的性質を有
し、ほとんどのケースにおいてクロマトグラフィー（フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー、中圧液体クロマト
グラフィー、高性能液体クロマトグラフィー）及び／又
は結晶化のような慣用的分離技術を用いることにより分
離かつ精製できる。位置異性体の分離が慣用的技術で困
難であるケースのとき、混合物は前記分離方法で分離し
うる適切な誘導体に変換することができる。異性体の構
造決定は核オーバーハウザー効果（ＮＯＥ）、1 Ｈ−13
ＣカップルＮＭＲ実験又はＸ線クリスタログラフィーを
用いて行うことができる。
れていない場合、イミダゾール窒素上のアルキル化は通
常Ｎ1 及びＮ3 アルキル化から生じる生成物として２種
の位置異性体の混合物を生じる。これらの位置異性体Ｉ
ａ及びＩｂは異なる物理化学的及び生物学的性質を有
し、ほとんどのケースにおいてクロマトグラフィー（フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー、中圧液体クロマト
グラフィー、高性能液体クロマトグラフィー）及び／又
は結晶化のような慣用的分離技術を用いることにより分
離かつ精製できる。位置異性体の分離が慣用的技術で困
難であるケースのとき、混合物は前記分離方法で分離し
うる適切な誘導体に変換することができる。異性体の構
造決定は核オーバーハウザー効果（ＮＯＥ）、1 Ｈ−13
ＣカップルＮＭＲ実験又はＸ線クリスタログラフィーを
用いて行うことができる。
【００２８】置換ベンジルハライド２の合成に必要なビ
フェニル前駆体７ａ、７ｂ、７ｃ及び７ｄは経路２で示
されるようにＮｉ（Ｏ）又はＰｄ（Ｏ）触媒架橋反応
［Ｅ．ネギシ、Ｔ．タカハシ及びＡ．Ｏ．キング、オー
ガニック・シンセシス、第６６巻、第６７頁、１９８７
年(E.Negishi,T.Takahashi and A.O.King,Org.Synthesi
s,６６，６７（１９８７））］を用いて製造することが
好ましい。経路２で示されるように、ｔ−ＢｕＬｉによ
る４−ブロモトルエン３の処理後ＺｎＣｌ2 溶液の添加
から有機亜鉛化合物５を得る。次いで化合物５はＰｄ
（ＰＰｈ3）4 又はＮｉ（ＰＰｈ3 ）Ｃｌ2 触媒の存在
下で６ａ、６ｂ、６ｃ又は６ｄとカップリングされ、所
望のビフェニル化合物７ａ、７ｂ、７ｃ又は７ｄを各々
生じる。シアノビフェニル中間体７ｄは欧州特許出願第
２５３，３１０号及び第２９２，９６９号明細書で記載
された操作に従い保護テトラゾリル前駆体７ｅに変換さ
れる。次いでこれらの前駆体（７ａ〜７ｅ）は還流四塩
化炭素中ＡＩＢＮ又は過酸化ベンゾイルの存在下でそれ
らをＮ−ブロモスクシンイミドと反応させることにより
ブロモメチルビフェニル誘導体８ａ〜８ｅに各々変換さ
れる。
フェニル前駆体７ａ、７ｂ、７ｃ及び７ｄは経路２で示
されるようにＮｉ（Ｏ）又はＰｄ（Ｏ）触媒架橋反応
［Ｅ．ネギシ、Ｔ．タカハシ及びＡ．Ｏ．キング、オー
ガニック・シンセシス、第６６巻、第６７頁、１９８７
年(E.Negishi,T.Takahashi and A.O.King,Org.Synthesi
s,６６，６７（１９８７））］を用いて製造することが
好ましい。経路２で示されるように、ｔ−ＢｕＬｉによ
る４−ブロモトルエン３の処理後ＺｎＣｌ2 溶液の添加
から有機亜鉛化合物５を得る。次いで化合物５はＰｄ
（ＰＰｈ3）4 又はＮｉ（ＰＰｈ3 ）Ｃｌ2 触媒の存在
下で６ａ、６ｂ、６ｃ又は６ｄとカップリングされ、所
望のビフェニル化合物７ａ、７ｂ、７ｃ又は７ｄを各々
生じる。シアノビフェニル中間体７ｄは欧州特許出願第
２５３，３１０号及び第２９２，９６９号明細書で記載
された操作に従い保護テトラゾリル前駆体７ｅに変換さ
れる。次いでこれらの前駆体（７ａ〜７ｅ）は還流四塩
化炭素中ＡＩＢＮ又は過酸化ベンゾイルの存在下でそれ
らをＮ−ブロモスクシンイミドと反応させることにより
ブロモメチルビフェニル誘導体８ａ〜８ｅに各々変換さ
れる。
【００２９】第二フェニル環上に置換基が更に存在して
いる場合（Ｒ8及びＲ9 は水素でない）、Ｐｄ（Ｏ）触
媒架橋反応［Ｊ．Ｋ．スチル、アンゲワンテ・ケミー・
インターナショナル・エディション・イン・イングリッ
シュ、第２５巻、第５０８頁、１９８６年(J.K.Stille,
Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,２５，５０８（１９８
６））］を用いてビフェニル前駆体１１を製造する好ま
しい方法は経路３で示されている。経路３で示されてい
るように、ｐ−トリルトリメチルスズ９は還流トルエン
中５モル％Ｐｄ（ＰＰｈ3 ）4 の存在下又は乾燥ＤＭＦ
中Ｐｄ（ＰＰｈ3 ）2Cl2 の存在下９０℃で１０と反応
せしめられ、所望のビフェニル化合物１１を生成する。
ＮＯ2 基としてＲ8 又はＲ9 を有する化合物１１は、接
触水素添加、ジアゾ化及び塩化銅（Ｉ）との処理でそれ
らの各クロリドに変換できる。同様に、フルオロアリー
ルブロミド前駆体１０への直接的カップリングで得られ
ないビフェニルフルオリドは還元、テトラフルオロホウ
酸ジアゾニウム塩の形成及び熱分解により対応ニトロ化
合物から製造された。次いでこれらの前駆体１１は欧州
特許出願第２５３，３１０号及び第２９２，９６９号明
細書で記載された操作に従いハロメチルビフェニル誘導
体１２に変換される。
いる場合（Ｒ8及びＲ9 は水素でない）、Ｐｄ（Ｏ）触
媒架橋反応［Ｊ．Ｋ．スチル、アンゲワンテ・ケミー・
インターナショナル・エディション・イン・イングリッ
シュ、第２５巻、第５０８頁、１９８６年(J.K.Stille,
Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,２５，５０８（１９８
６））］を用いてビフェニル前駆体１１を製造する好ま
しい方法は経路３で示されている。経路３で示されてい
るように、ｐ−トリルトリメチルスズ９は還流トルエン
中５モル％Ｐｄ（ＰＰｈ3 ）4 の存在下又は乾燥ＤＭＦ
中Ｐｄ（ＰＰｈ3 ）2Cl2 の存在下９０℃で１０と反応
せしめられ、所望のビフェニル化合物１１を生成する。
ＮＯ2 基としてＲ8 又はＲ9 を有する化合物１１は、接
触水素添加、ジアゾ化及び塩化銅（Ｉ）との処理でそれ
らの各クロリドに変換できる。同様に、フルオロアリー
ルブロミド前駆体１０への直接的カップリングで得られ
ないビフェニルフルオリドは還元、テトラフルオロホウ
酸ジアゾニウム塩の形成及び熱分解により対応ニトロ化
合物から製造された。次いでこれらの前駆体１１は欧州
特許出願第２５３，３１０号及び第２９２，９６９号明
細書で記載された操作に従いハロメチルビフェニル誘導
体１２に変換される。
【００３０】
【化３５】
【００３１】
【化３６】
【００３２】
【化３７】
【００３３】Ｒ1 が−ＳＯ2 ＮＨＣＯＲ12である式Ｉの
化合物は経路４で示されたように製造される。ニトロ化
合物７ａ（経路２で記載されたように製造）は対応アミ
ノ化合物に還元され、芳香族ジアゾニウムクロリド塩に
変換され、しかる後銅（Ｉ）塩の存在下で二酸化イオウ
と反応させられて、対応アリールスルホニルクロリド１
３を形成する［Ｈ．ミールバイン、Ｇ．ジットマー、
Ｒ．ゴルナー、Ｋ．ハフナー、Ｆ．メンシュ及びＯ．シ
ュタイホルト、ケミッシェ・ベリヒト、第９０巻、第８
４１頁、１９５７年(H.Meerwein,G.Dittmar,R.Gollner,
K.Hafner,F.Mensch and O.Steifort,Chem.Ber., ９０，
８４１（１９５７））；Ａ．Ｊ．プリンセン及びＨ．サ
ーフォンテイン、レキュイル、第８４巻、第２４頁、１
９６５年(A.J.Prinsen and H.Cerfontain,Recueil,８
４，２４（１９６５））；Ｅ．Ｅ．ギルバート、シンセ
シス、第３頁、１９６９年(E.E.Gilbert,Synthesis, ３
（１９６９））及びそこで引用された参考文献］。スル
ホニルクロリドは水性溶液中もしくは不活性有機溶媒中
でアンモニアと［Ｆ．Ｈ．バーゲイム及びＷ．ベーカ
ー、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエ
ティ、第６６巻、第１４５９頁、１９４４年(F.H.Bergh
eim and W.Baker,J.Amer.Chem.Soc., ６６，１４５９
（１９４４））］又は乾燥粉末炭酸アンモニウムと
［Ｅ．Ｈ．ハントレス(E.H.Huntress)及びＪ．Ｓ．オー
テンリース(J.S.Autenrieth)、ジャーナル・オブ・アメ
リカン・ケミカル・ソサエティ、第６３巻、第３４４６
頁、１９４１年；Ｅ．Ｈ．ハントレス及びＦ．Ｈ．カー
テン(F.H.Carten)、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサエティ、第６２巻、第５１１頁、１９４０
年］反応させることができ、スルホンアミド１４を形成
する。ベンジルブロミド１６は経路４で示されたように
スルホンアミド１４から製造され、しかる後適切なイミ
ダゾール誘導体のアルカリ金属塩と反応させて、キーの
スルホンアミド１７を形成する。スルホンアミド１７は
芳香族スルホニルクロリド２２から製造してもよく、後
者は経路５で示されたようにアリールアミン２１から製
造される。適切なアシルクロリド（又はアシルイミダゾ
ールもしくは他のアシル化剤）による１７のアシル化は
望ましいアシルスルホンアミド１８を生じる。
化合物は経路４で示されたように製造される。ニトロ化
合物７ａ（経路２で記載されたように製造）は対応アミ
ノ化合物に還元され、芳香族ジアゾニウムクロリド塩に
変換され、しかる後銅（Ｉ）塩の存在下で二酸化イオウ
と反応させられて、対応アリールスルホニルクロリド１
３を形成する［Ｈ．ミールバイン、Ｇ．ジットマー、
Ｒ．ゴルナー、Ｋ．ハフナー、Ｆ．メンシュ及びＯ．シ
ュタイホルト、ケミッシェ・ベリヒト、第９０巻、第８
４１頁、１９５７年(H.Meerwein,G.Dittmar,R.Gollner,
K.Hafner,F.Mensch and O.Steifort,Chem.Ber., ９０，
８４１（１９５７））；Ａ．Ｊ．プリンセン及びＨ．サ
ーフォンテイン、レキュイル、第８４巻、第２４頁、１
９６５年(A.J.Prinsen and H.Cerfontain,Recueil,８
４，２４（１９６５））；Ｅ．Ｅ．ギルバート、シンセ
シス、第３頁、１９６９年(E.E.Gilbert,Synthesis, ３
（１９６９））及びそこで引用された参考文献］。スル
ホニルクロリドは水性溶液中もしくは不活性有機溶媒中
でアンモニアと［Ｆ．Ｈ．バーゲイム及びＷ．ベーカ
ー、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエ
ティ、第６６巻、第１４５９頁、１９４４年(F.H.Bergh
eim and W.Baker,J.Amer.Chem.Soc., ６６，１４５９
（１９４４））］又は乾燥粉末炭酸アンモニウムと
［Ｅ．Ｈ．ハントレス(E.H.Huntress)及びＪ．Ｓ．オー
テンリース(J.S.Autenrieth)、ジャーナル・オブ・アメ
リカン・ケミカル・ソサエティ、第６３巻、第３４４６
頁、１９４１年；Ｅ．Ｈ．ハントレス及びＦ．Ｈ．カー
テン(F.H.Carten)、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサエティ、第６２巻、第５１１頁、１９４０
年］反応させることができ、スルホンアミド１４を形成
する。ベンジルブロミド１６は経路４で示されたように
スルホンアミド１４から製造され、しかる後適切なイミ
ダゾール誘導体のアルカリ金属塩と反応させて、キーの
スルホンアミド１７を形成する。スルホンアミド１７は
芳香族スルホニルクロリド２２から製造してもよく、後
者は経路５で示されたようにアリールアミン２１から製
造される。適切なアシルクロリド（又はアシルイミダゾ
ールもしくは他のアシル化剤）による１７のアシル化は
望ましいアシルスルホンアミド１８を生じる。
【００３４】
【化３８】
【００３５】−ＳＯ2 ＮＨＲ12（Ｒ12はヘテロアリール
である）としてＲ1 を有する化合物２３は経路５で示さ
れるように芳香族スルホニルクロリド２２を適切なヘテ
ロアリールアミンと反応させることで製造される。スル
ホニルクロリド２２がこのクラスの化合物の合成に関し
て好ましい中間体であり得る。芳香族スルホニルクロリ
ドは、芳香族スルホン酸のナトリウム塩をＰＣｌ5 又は
ＰＯＣｌ3 と反応させることで製造してもよい［Ｃ．
Ｍ．スター、イオウの有機化学、ジョン・ウィリー＆サ
ンズ、第４５９頁、１９４４年(C.M.Suter,The Organic
Chemistry of Sulfur,John Wiley & Sons, ４５９（１
９４４））］。芳香族スルホン酸前駆体はクロロスルホ
ン酸による芳香環のクロロスルホン化から製造すること
ができる（Ｅ．Ｈ．ハントレス及びＦ．Ｈ．カーテン、
ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテ
ィ、第６２巻、第５１１頁、１９４０年）。
である）としてＲ1 を有する化合物２３は経路５で示さ
れるように芳香族スルホニルクロリド２２を適切なヘテ
ロアリールアミンと反応させることで製造される。スル
ホニルクロリド２２がこのクラスの化合物の合成に関し
て好ましい中間体であり得る。芳香族スルホニルクロリ
ドは、芳香族スルホン酸のナトリウム塩をＰＣｌ5 又は
ＰＯＣｌ3 と反応させることで製造してもよい［Ｃ．
Ｍ．スター、イオウの有機化学、ジョン・ウィリー＆サ
ンズ、第４５９頁、１９４４年(C.M.Suter,The Organic
Chemistry of Sulfur,John Wiley & Sons, ４５９（１
９４４））］。芳香族スルホン酸前駆体はクロロスルホ
ン酸による芳香環のクロロスルホン化から製造すること
ができる（Ｅ．Ｈ．ハントレス及びＦ．Ｈ．カーテン、
ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテ
ィ、第６２巻、第５１１頁、１９４０年）。
【００３６】
【化３９】
【００３７】
【化４０】
【００３８】
【化４１】
【００３９】
【化４２】
【００４０】
【化４３】
【００４１】
【化４４】
【００４２】
【化４５】
【００４３】一方、ビアリールスルホンアミド２９及び
１５は経路６で示されたように適切なアリール有機スズ
前駆体のパラジウム（Ｏ）触媒架橋反応を用いて製造す
ることができる［Ｊ．Ｋ．スチル、ピュア・アンド・ア
プライド・ケミストリー、第５７巻、第１７７１頁、１
９８５年(J.K.Stille,Pure Appl.Chem.,５７，１７７１
（１９８５））；Ｔ．Ｒ．ベイリー、テトラヘドロン・
レターズ、第２７巻、第４４０７頁、１９８６年(T.R.B
ailey,Tetra.Lett.,２７，４４０７（１９８６））；
Ｄ．Ａ．ウィドーソン及びＹ．Ｚ．ジャーン、テトラヘ
ドロン、第４２巻、第２１１１頁、１９８６年(D.A.Wid
dowson and Y.Z.Zthang,Tetrahedron,４２，２１１１
（１９８６））］。芳香族前駆体２４又は２４ａから得
られる有機スズ化合物２５［Ｓ．Ｍ．モーレン、ジャー
ナル・オブ・オルガノメタリック・ケミストリー、第３
１９巻、第２９頁、１９８７年(S.M.Moerlein,J.Organo
metallic Chem., ３１９，２９（１９８７））］は触媒
としてＰｄ（ＰＰｈ3 ）4 又は（ＰＰｈ3 ）2 ＰｄＣｌ
2 を用いてアリールスルホンアミド２７及び２８とカッ
プリングされ、ビアリールスルホンアミド２９及び１５
を各々得ることができる。また、同様に、ベンジルブロ
ミド１６及び３５も経路７で示されたようにＰｄ（Ｏ）
触媒架橋反応を用いて適切な有機スズ前駆体３２から製
造され得る。
１５は経路６で示されたように適切なアリール有機スズ
前駆体のパラジウム（Ｏ）触媒架橋反応を用いて製造す
ることができる［Ｊ．Ｋ．スチル、ピュア・アンド・ア
プライド・ケミストリー、第５７巻、第１７７１頁、１
９８５年(J.K.Stille,Pure Appl.Chem.,５７，１７７１
（１９８５））；Ｔ．Ｒ．ベイリー、テトラヘドロン・
レターズ、第２７巻、第４４０７頁、１９８６年(T.R.B
ailey,Tetra.Lett.,２７，４４０７（１９８６））；
Ｄ．Ａ．ウィドーソン及びＹ．Ｚ．ジャーン、テトラヘ
ドロン、第４２巻、第２１１１頁、１９８６年(D.A.Wid
dowson and Y.Z.Zthang,Tetrahedron,４２，２１１１
（１９８６））］。芳香族前駆体２４又は２４ａから得
られる有機スズ化合物２５［Ｓ．Ｍ．モーレン、ジャー
ナル・オブ・オルガノメタリック・ケミストリー、第３
１９巻、第２９頁、１９８７年(S.M.Moerlein,J.Organo
metallic Chem., ３１９，２９（１９８７））］は触媒
としてＰｄ（ＰＰｈ3 ）4 又は（ＰＰｈ3 ）2 ＰｄＣｌ
2 を用いてアリールスルホンアミド２７及び２８とカッ
プリングされ、ビアリールスルホンアミド２９及び１５
を各々得ることができる。また、同様に、ベンジルブロ
ミド１６及び３５も経路７で示されたようにＰｄ（Ｏ）
触媒架橋反応を用いて適切な有機スズ前駆体３２から製
造され得る。
【００４４】−ＣＨ2 ＳＯ2 ＮＨＣＯＲ12及び−ＣＨ2
ＳＯ2 ＮＨＲ12としてＲ1 を有する化合物は経路８で示
されたように製造され得る。キーの前駆体アリールメタ
ンスルホニルクロリド４２はアリールメチルマグネシウ
ムクロリド４１（対応ベンジルクロリド３８から得られ
る）とスルフリルクロリドとの反応［Ｓ．Ｎ．バッタチ
ャヤ、Ｃ．イーボーン及びＤ．Ｐ．Ｍ．ウォルトン、ジ
ャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ、Ｃ、第１２６
５頁、１９６８年(S.N.Bhattacharya,C.Eabornand D.P.
M.Walton,J.Chem.Soc.,C,１２６５（１９６８））］又
は微量の水の存在下塩素によるアリールメチルチオアセ
テート４０（ベンジルブロミド３９から製造）の酸化の
いずれかで製造することができる。一方、アリールメチ
ルチオアセテート４０は無水酢酸の存在下塩化スルフリ
ルで酸化されてアリールメチルスルフィニルクロリドを
形成し［Ｓ．シーア(S.Thea)及びＧ．セバスコ(G.Cevas
co) 、テトラヘドロン・レターズ、第２８巻、第５１９
３頁、１９８７年］、更にこれは適切な酸化剤で酸化す
ることができ、スルホニルクロリド４２を生じる。化合
物４３及び４４はスルホニルクロリド４２を適切なアミ
ン又はアンモニアと反応させ、しかる後アシル化により
得ることができる。
ＳＯ2 ＮＨＲ12としてＲ1 を有する化合物は経路８で示
されたように製造され得る。キーの前駆体アリールメタ
ンスルホニルクロリド４２はアリールメチルマグネシウ
ムクロリド４１（対応ベンジルクロリド３８から得られ
る）とスルフリルクロリドとの反応［Ｓ．Ｎ．バッタチ
ャヤ、Ｃ．イーボーン及びＤ．Ｐ．Ｍ．ウォルトン、ジ
ャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ、Ｃ、第１２６
５頁、１９６８年(S.N.Bhattacharya,C.Eabornand D.P.
M.Walton,J.Chem.Soc.,C,１２６５（１９６８））］又
は微量の水の存在下塩素によるアリールメチルチオアセ
テート４０（ベンジルブロミド３９から製造）の酸化の
いずれかで製造することができる。一方、アリールメチ
ルチオアセテート４０は無水酢酸の存在下塩化スルフリ
ルで酸化されてアリールメチルスルフィニルクロリドを
形成し［Ｓ．シーア(S.Thea)及びＧ．セバスコ(G.Cevas
co) 、テトラヘドロン・レターズ、第２８巻、第５１９
３頁、１９８７年］、更にこれは適切な酸化剤で酸化す
ることができ、スルホニルクロリド４２を生じる。化合
物４３及び４４はスルホニルクロリド４２を適切なアミ
ン又はアンモニアと反応させ、しかる後アシル化により
得ることができる。
【００４５】Ｒ1 ＝−ＮＨＳＯ2 ＮＨＲ12の化合物は経
路９で記載されたように適切な第一アミンとスルファミ
ド４６との反応により製造される［Ｓ．Ｄ．マクダーモ
ット(S.D.McDermott) 及びＷ．Ｊ．スピラン(W.J.Spill
ane)、シンセシス、第１９２頁、１９８３年］。化合物
４６は無水トリフルオロ酢酸との処理後に対応Ｎ−ｔ−
ブチルスルファミド４５から得られ［Ｊ．Ｄ．カット
(J.D.Catt)及びＷ．Ｌ．マチア(W.L.Matier)、ジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー、第３９巻、第
５６６頁、１９７４年］、後者は芳香族アミン２１とｔ
−ブチルスルファモイルクロリドとの反応により製造す
ることができる［Ｗ．Ｌ．マチア、Ｗ．Ｔ．コマー及び
Ｄ．ドイチュマン、ジャーナル・オブ・メディシナル・
ケミストリー、第１５巻、第５３８頁、１９７２年(W.
L.Matier,W.T.Comer and D.Deitchman,J.Med.Chem.,１
５，５３８（１９７２））］。
路９で記載されたように適切な第一アミンとスルファミ
ド４６との反応により製造される［Ｓ．Ｄ．マクダーモ
ット(S.D.McDermott) 及びＷ．Ｊ．スピラン(W.J.Spill
ane)、シンセシス、第１９２頁、１９８３年］。化合物
４６は無水トリフルオロ酢酸との処理後に対応Ｎ−ｔ−
ブチルスルファミド４５から得られ［Ｊ．Ｄ．カット
(J.D.Catt)及びＷ．Ｌ．マチア(W.L.Matier)、ジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー、第３９巻、第
５６６頁、１９７４年］、後者は芳香族アミン２１とｔ
−ブチルスルファモイルクロリドとの反応により製造す
ることができる［Ｗ．Ｌ．マチア、Ｗ．Ｔ．コマー及び
Ｄ．ドイチュマン、ジャーナル・オブ・メディシナル・
ケミストリー、第１５巻、第５３８頁、１９７２年(W.
L.Matier,W.T.Comer and D.Deitchman,J.Med.Chem.,１
５，５３８（１９７２））］。
【００４６】Ｒ1 ＝−ＣＨ2 ＳＯ2 ＮＨＣＯＲ12の式Ｉ
の拮抗剤は経路１０で示されたように製造することがで
きる。ｚ−ブロモトルエン４８はｔ−ブチルリチウムし
かる後塩化亜鉛で処理される。次いで得られた金属亜鉛
種と４−ブロモ安息香酸メチルエステル４９とのカップ
リングが触媒としてビス（トリフェニルホスフィン）ニ
ッケル（II）クロリドにより行われる。次いで得られた
ビフェニル５０の臭素化がＮ−ブロモスクシンイミドを
用いて行われ、ブロミド５１を生じる。チオ尿素による
ブロミドの処理から塩５２を得、これは塩素で処理され
て、スルホニルクロリド５３を生じる。ｔ−ブチルアミ
ンによる５３の処理からスルホンアミド５４を得るが、
これは水素化リチウムアルミニウムとの処理でアルコー
ル５５に変換される。５５から対応ヨージド５６への変
換はスルホン酸エステルを得るためのメタンスルホニル
クロリドとの処理しかる後アセトン中ヨウ化ナトリウム
との処理により行われる。ヨージド５６は適切なヘテロ
環化合物のナトリウム塩をアルキル化するために用いら
れ、スルホンアミド５７を生じる。次いでトリフルオロ
酢酸による５７の処理からスルホンアミドアナログ５８
を得、更に適切なアシル化剤との処理で所望のアシルス
ルホンアミド５９を得る。
の拮抗剤は経路１０で示されたように製造することがで
きる。ｚ−ブロモトルエン４８はｔ−ブチルリチウムし
かる後塩化亜鉛で処理される。次いで得られた金属亜鉛
種と４−ブロモ安息香酸メチルエステル４９とのカップ
リングが触媒としてビス（トリフェニルホスフィン）ニ
ッケル（II）クロリドにより行われる。次いで得られた
ビフェニル５０の臭素化がＮ−ブロモスクシンイミドを
用いて行われ、ブロミド５１を生じる。チオ尿素による
ブロミドの処理から塩５２を得、これは塩素で処理され
て、スルホニルクロリド５３を生じる。ｔ−ブチルアミ
ンによる５３の処理からスルホンアミド５４を得るが、
これは水素化リチウムアルミニウムとの処理でアルコー
ル５５に変換される。５５から対応ヨージド５６への変
換はスルホン酸エステルを得るためのメタンスルホニル
クロリドとの処理しかる後アセトン中ヨウ化ナトリウム
との処理により行われる。ヨージド５６は適切なヘテロ
環化合物のナトリウム塩をアルキル化するために用いら
れ、スルホンアミド５７を生じる。次いでトリフルオロ
酢酸による５７の処理からスルホンアミドアナログ５８
を得、更に適切なアシル化剤との処理で所望のアシルス
ルホンアミド５９を得る。
【００４７】
【化４６】
【００４８】
【化４７】
【化４８】
【００４９】
【化４９】
【００５０】
【化５０】
【００５１】
【化５１】
【００５２】Ｒ5 ＝−ＳＯ2 ＮＨＣＯＲ12の式Ｉの化合
物は経路１１で示されるように５−クロロ−４−ニトロ
イミダゾール誘導体６０から製造される。出発中間体６
０は経路１で示されるように適切なビフェニルメチルブ
ロミド６８による５−クロロ−４−ニトロイミダゾール
のアルキル化により製造され［Ｌ．Ｌ．ベネット(L.L.B
ennett) 及びＨ．Ｔ．ベーカー、ジャーナル・オブ・ア
メリカン・ケミカル・ソサエティ、第７９巻、第２１８
８頁、１９５７年］、しかる後得られた生成物は対応チ
オール６１に変換される。酸性条件下における６１の酸
化塩素化は対応スルホニルクロリドを形成し［Ｆ．Ｆ．
ブリッケ(F.F.Blicke)及びＣ．Ｍ．リー(C.M.Lee) 、ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、第２６
巻、第１８６１頁、１９６１年；Ｍ．Ｈ．フィッシャ
ー、Ｗ．Ｈ．ニコルソン及びＲ．Ｓ．スチュアート、カ
ナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー、第３９
巻、第５０１頁、１９６１年(M.H.Fisher,W.H.Nicholso
n and R.S.Stuart,Cand.J.Chem.,３９，５０１（１９６
１））］、これをｔ−ブチルアミンで処理してスルホン
アミド６２を生成する。適切なアシル化剤による６２の
処理で望ましいアシルスルホンアミド６３を得る。６３
のアナログ（Ｒ4 はアルキルである）は、経路１２で示
されたように製造される中間体６９から製造される。６
４から得られるチオール６５は酸化することができ、し
かる後得られたスルホニルクロリドはｔ−ブチルアミン
で処理され、６６を形成する。６６におけるエステル官
能基から適切なアルキル基への変換は化合物６７を生じ
るが、これは６８でアルキル化することができ、所望の
中間体６９を生じる。
物は経路１１で示されるように５−クロロ−４−ニトロ
イミダゾール誘導体６０から製造される。出発中間体６
０は経路１で示されるように適切なビフェニルメチルブ
ロミド６８による５−クロロ−４−ニトロイミダゾール
のアルキル化により製造され［Ｌ．Ｌ．ベネット(L.L.B
ennett) 及びＨ．Ｔ．ベーカー、ジャーナル・オブ・ア
メリカン・ケミカル・ソサエティ、第７９巻、第２１８
８頁、１９５７年］、しかる後得られた生成物は対応チ
オール６１に変換される。酸性条件下における６１の酸
化塩素化は対応スルホニルクロリドを形成し［Ｆ．Ｆ．
ブリッケ(F.F.Blicke)及びＣ．Ｍ．リー(C.M.Lee) 、ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、第２６
巻、第１８６１頁、１９６１年；Ｍ．Ｈ．フィッシャ
ー、Ｗ．Ｈ．ニコルソン及びＲ．Ｓ．スチュアート、カ
ナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー、第３９
巻、第５０１頁、１９６１年(M.H.Fisher,W.H.Nicholso
n and R.S.Stuart,Cand.J.Chem.,３９，５０１（１９６
１））］、これをｔ−ブチルアミンで処理してスルホン
アミド６２を生成する。適切なアシル化剤による６２の
処理で望ましいアシルスルホンアミド６３を得る。６３
のアナログ（Ｒ4 はアルキルである）は、経路１２で示
されたように製造される中間体６９から製造される。６
４から得られるチオール６５は酸化することができ、し
かる後得られたスルホニルクロリドはｔ−ブチルアミン
で処理され、６６を形成する。６６におけるエステル官
能基から適切なアルキル基への変換は化合物６７を生じ
るが、これは６８でアルキル化することができ、所望の
中間体６９を生じる。
【００５３】Ｒ5 ＝−ＣＨ2 ＳＯ2 ＮＨＣＯＲ12の式Ｉ
のアナログは経路１３で示されるように中間体７０から
製造される。スルホンアミド７２（記載されたようにチ
オール７１から製造）は適切なアシル化剤と反応させ
て、拮抗剤７３を生じる。Ｒ5 ＝−ＣＨ2 ＰＯ（Ｏ
Ｒ14）2 の式Ｉの化合物もイミダゾール中間体７０から
製造される。７０と適切なトリアルキルホスフィトとの
アルブゾフ(Arbzov)反応によってホスホネート７４を生
成することができる（経路１４）。同様に、ケトホスホ
ネート拮抗剤７６は経路１４で示されるように適切なメ
チルホスホネートのアニオンとイミダゾール−５−カル
ボキシレート７５との反応により製造することができ
る。Ｒ5 が−ＰＯ（ＯＲ14）2 である式Ｉの拮抗剤はイ
ミダゾール前駆体８１から製造される（経路１５）。ア
セチレン化合物７８及びアミドキシム７９が組合せられ
た場合に形成される付加物のクライセン(Claisen) 転位
はイミダゾール−５−ホスホネート８１を生成すること
ができる［Ｍ．Ｒ．グリメット、アドバンセス・イン・
ヘテロサイクリック・ケミストリー、第２７巻、第２４
１頁、１９８０年(M.R.Grimmett,Adv.Heterocycl.Che
m., ２７，２４１（１９８０））］。
のアナログは経路１３で示されるように中間体７０から
製造される。スルホンアミド７２（記載されたようにチ
オール７１から製造）は適切なアシル化剤と反応させ
て、拮抗剤７３を生じる。Ｒ5 ＝−ＣＨ2 ＰＯ（Ｏ
Ｒ14）2 の式Ｉの化合物もイミダゾール中間体７０から
製造される。７０と適切なトリアルキルホスフィトとの
アルブゾフ(Arbzov)反応によってホスホネート７４を生
成することができる（経路１４）。同様に、ケトホスホ
ネート拮抗剤７６は経路１４で示されるように適切なメ
チルホスホネートのアニオンとイミダゾール−５−カル
ボキシレート７５との反応により製造することができ
る。Ｒ5 が−ＰＯ（ＯＲ14）2 である式Ｉの拮抗剤はイ
ミダゾール前駆体８１から製造される（経路１５）。ア
セチレン化合物７８及びアミドキシム７９が組合せられ
た場合に形成される付加物のクライセン(Claisen) 転位
はイミダゾール−５−ホスホネート８１を生成すること
ができる［Ｍ．Ｒ．グリメット、アドバンセス・イン・
ヘテロサイクリック・ケミストリー、第２７巻、第２４
１頁、１９８０年(M.R.Grimmett,Adv.Heterocycl.Che
m., ２７，２４１（１９８０））］。
【００５４】
【化５２】
【００５５】Ｒ1 が−ＣＯＮＨＳＯ2 Ｒ12（Ｒ12＝アル
キル、アリール又はヘテロアリール）である式Ｉの化合
物は経路１６で示されるように対応カルボン酸誘導体８
２から製造することができる。経路１で記載されたよう
に得られるカルボン酸８２は還流塩化チオニルとの又は
好ましくは低温で塩化オキサリル及び触媒量のジメチル
ホルムアミドとの処理で対応酸クロリドに変換できる
［Ａ．Ｗ．バーグスターラー(A.W.Burgstahler) 、Ｌ．
Ｏ．ウェイゲル(L.O.Weigel)及びＣ．Ｇ．シェファー
(C.G.Schaefer)、シンセシス、第７６７頁、１９７６
年］。次いで得られた酸クロリドはＲ12ＳＯ2 ＮＨ2 の
アルカリ金属塩で処理することができ、所望のアシルス
ルホンアミド８３を形成する。また、これらのアシルス
ルホンアミドは無水Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル中
間体を用いてカルボン酸から製造してもよい［Ｆ．Ｊ．
ブラウン(F.J.Brown) ら、欧州特許出願第１９９，５４
３号明細書；Ｋ．Ｌ．シェパード(K.L.Shepard) 及び
Ｗ．ハルチェンコ(W.Halczenko) 、ジャーナル・オブ・
ヘテロサイクリック・ケミストリー、第１６巻、第３２
１頁、１９７９年］。好ましくはカルボン酸はアシルイ
ミダゾール中間体に変換でき、しかる後これを適切なア
リール又はアルキルスルホンアミド及びジアザビシクロ
ウンデセン（ＤＢＵ）で処理でき、所望のアシルスルホ
ンアミド８３を生じる［Ｊ．Ｔ．ドラモンド(J.T.Drumm
ond)及びＧ．ジョンソン(G.Johnson) 、テトラヘドロン
・レターズ、第２９巻、第１６５３頁、１９８８年］。
Ｒ3 がＣＯＮＨＳＯ2 Ｒ12である式Ｉの化合物も前記の
ように対応イミダゾール−５−カルボン酸化合物（Ｒ3
＝ＣＯ2 Ｈ）から製造することができる。
キル、アリール又はヘテロアリール）である式Ｉの化合
物は経路１６で示されるように対応カルボン酸誘導体８
２から製造することができる。経路１で記載されたよう
に得られるカルボン酸８２は還流塩化チオニルとの又は
好ましくは低温で塩化オキサリル及び触媒量のジメチル
ホルムアミドとの処理で対応酸クロリドに変換できる
［Ａ．Ｗ．バーグスターラー(A.W.Burgstahler) 、Ｌ．
Ｏ．ウェイゲル(L.O.Weigel)及びＣ．Ｇ．シェファー
(C.G.Schaefer)、シンセシス、第７６７頁、１９７６
年］。次いで得られた酸クロリドはＲ12ＳＯ2 ＮＨ2 の
アルカリ金属塩で処理することができ、所望のアシルス
ルホンアミド８３を形成する。また、これらのアシルス
ルホンアミドは無水Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル中
間体を用いてカルボン酸から製造してもよい［Ｆ．Ｊ．
ブラウン(F.J.Brown) ら、欧州特許出願第１９９，５４
３号明細書；Ｋ．Ｌ．シェパード(K.L.Shepard) 及び
Ｗ．ハルチェンコ(W.Halczenko) 、ジャーナル・オブ・
ヘテロサイクリック・ケミストリー、第１６巻、第３２
１頁、１９７９年］。好ましくはカルボン酸はアシルイ
ミダゾール中間体に変換でき、しかる後これを適切なア
リール又はアルキルスルホンアミド及びジアザビシクロ
ウンデセン（ＤＢＵ）で処理でき、所望のアシルスルホ
ンアミド８３を生じる［Ｊ．Ｔ．ドラモンド(J.T.Drumm
ond)及びＧ．ジョンソン(G.Johnson) 、テトラヘドロン
・レターズ、第２９巻、第１６５３頁、１９８８年］。
Ｒ3 がＣＯＮＨＳＯ2 Ｒ12である式Ｉの化合物も前記の
ように対応イミダゾール−５−カルボン酸化合物（Ｒ3
＝ＣＯ2 Ｈ）から製造することができる。
【００５６】官能基変換が望ましいアナログを得るため
アリール及びヘテロ環上で行いうることは当業者にとり
明らかであろう。例えば、エステルはそれらをアミンと
共に加熱することでアミドに変換してもよく、アミド窒
素はヘテロ環中に存在する場合ＤＭＦ中で水素化ナトリ
ウムのような塩基を用いて適切なアルキルハライドでア
ルキル化してもよい。これらの合成中における官能基保
護は後の反応条件と適合するように選択される。最終的
にこのような保護基は式Ｉの望ましい最良の活性化合物
を得るために除去される。本発明の化合物は様々な無機
及び有機酸及び塩基と塩を形成するが、これらも本発明
の範囲内に属する。このような塩としてはアンモニウム
塩、ナトリウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属
塩、カルシウム及びマグネシウム塩のようなアルカリ土
類金属塩、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルア
ミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、アルギニン、リ
ジン等のようなアミノ酸との塩がある。更に、有機及び
無機酸、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2 ＳＯ4 、Ｈ3 ＰＯ
4、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、マレイン
酸、フマル酸、カンホルスルホン酸との塩も製造してよ
い。無毒性の生理学上許容される塩が好ましいが、但し
他の塩も例えば生成物を単離又は精製する上で有用であ
る。
アリール及びヘテロ環上で行いうることは当業者にとり
明らかであろう。例えば、エステルはそれらをアミンと
共に加熱することでアミドに変換してもよく、アミド窒
素はヘテロ環中に存在する場合ＤＭＦ中で水素化ナトリ
ウムのような塩基を用いて適切なアルキルハライドでア
ルキル化してもよい。これらの合成中における官能基保
護は後の反応条件と適合するように選択される。最終的
にこのような保護基は式Ｉの望ましい最良の活性化合物
を得るために除去される。本発明の化合物は様々な無機
及び有機酸及び塩基と塩を形成するが、これらも本発明
の範囲内に属する。このような塩としてはアンモニウム
塩、ナトリウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属
塩、カルシウム及びマグネシウム塩のようなアルカリ土
類金属塩、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルア
ミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、アルギニン、リ
ジン等のようなアミノ酸との塩がある。更に、有機及び
無機酸、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2 ＳＯ4 、Ｈ3 ＰＯ
4、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、マレイン
酸、フマル酸、カンホルスルホン酸との塩も製造してよ
い。無毒性の生理学上許容される塩が好ましいが、但し
他の塩も例えば生成物を単離又は精製する上で有用であ
る。
【００５７】塩は、生成物の遊離酸または遊離塩基形を
１当量以上の適当な塩基または酸と塩が不溶である溶媒
または媒質中、またはあとで真空中や凍結乾燥で除去で
きる水のような溶媒中で反応させるか、適当なイオン交
換樹脂で存在する塩のカチオンを別のカチオンに交換す
るといった常法によって生成させることができる。アン
ギオテンシンII（ＡII）は強力な動脈血管収縮物質であ
り、細胞膜上に存在する特異的レセプターと相互作用す
ることでその作用を発現する。本発明で記載された化合
物はそのレセプターでＡIIの競合的拮抗剤として作用す
る。ＡII拮抗剤を同定し、効能をインビトロで定量する
ために次の２種のリガンド−レセプター結合アッセイを
確立した。
１当量以上の適当な塩基または酸と塩が不溶である溶媒
または媒質中、またはあとで真空中や凍結乾燥で除去で
きる水のような溶媒中で反応させるか、適当なイオン交
換樹脂で存在する塩のカチオンを別のカチオンに交換す
るといった常法によって生成させることができる。アン
ギオテンシンII（ＡII）は強力な動脈血管収縮物質であ
り、細胞膜上に存在する特異的レセプターと相互作用す
ることでその作用を発現する。本発明で記載された化合
物はそのレセプターでＡIIの競合的拮抗剤として作用す
る。ＡII拮抗剤を同定し、効能をインビトロで定量する
ために次の２種のリガンド−レセプター結合アッセイを
確立した。
【００５８】ウサギ大動脈膜標品を用いたレセプター結
合アッセイ ３個の凍結ウサギ大動脈(Pel-Freeze Biological社）を
５mMのトリス−０．２５Ｍスクロース緩衝液（pH７．
４）５０mlに懸濁し、ホモジナイズしたのち、遠心し
た。混合液はチーズクロスを用いて濾過し、上澄み液は
２０，０００rpm 、４℃で３０分間遠心した。得られた
ペレットは３０mlの０．２％ウシ血清アルブミンと０．
２mg／mlバチトラシンを含む５０mMトリス−５mMＭｇＣ
ｌ2 緩衝液に再懸濁した。この懸濁液を１００本のアッ
セイ試験管に用いた。スクリーニングに用いたサンプル
は２連でテストした。膜標品０．２５mlに対し125 Ｉ−
Ｓａｒ1 Ｉｌｅ8 −アンギオテンシンII［New England
Nuclear から入手］（１０μl；２０，０００cpm ）を
加え、サンプルの存在、非存在下で３７℃、９０分間イ
ンキュベートした。反応液は氷冷した５０mMトリス−
０．９％ＮａＣｌ、pH７．４（４ml）で希釈し、ガラス
繊維濾紙（ＧＦ／Ｂ Whatmann 直径２．４”）で濾過し
た。フィルターをシンチレーションカクテル（１０ml）
に浸し、パッカードTricarb 液体シンチレーションカウ
ンターを用いて放射能を測定した。特異的に結合した
125 Ｉ−Ｓａｒ1 Ｉｌｅ8 −アンギオテンシンIIを５０
％置き換えるアンギオテンシンIIアンタゴニストの阻害
濃度（ＩＣ50）が化合物のＡIIアンタゴニストとしての
有効性の尺度として提示された。
合アッセイ ３個の凍結ウサギ大動脈(Pel-Freeze Biological社）を
５mMのトリス−０．２５Ｍスクロース緩衝液（pH７．
４）５０mlに懸濁し、ホモジナイズしたのち、遠心し
た。混合液はチーズクロスを用いて濾過し、上澄み液は
２０，０００rpm 、４℃で３０分間遠心した。得られた
ペレットは３０mlの０．２％ウシ血清アルブミンと０．
２mg／mlバチトラシンを含む５０mMトリス−５mMＭｇＣ
ｌ2 緩衝液に再懸濁した。この懸濁液を１００本のアッ
セイ試験管に用いた。スクリーニングに用いたサンプル
は２連でテストした。膜標品０．２５mlに対し125 Ｉ−
Ｓａｒ1 Ｉｌｅ8 −アンギオテンシンII［New England
Nuclear から入手］（１０μl；２０，０００cpm ）を
加え、サンプルの存在、非存在下で３７℃、９０分間イ
ンキュベートした。反応液は氷冷した５０mMトリス−
０．９％ＮａＣｌ、pH７．４（４ml）で希釈し、ガラス
繊維濾紙（ＧＦ／Ｂ Whatmann 直径２．４”）で濾過し
た。フィルターをシンチレーションカクテル（１０ml）
に浸し、パッカードTricarb 液体シンチレーションカウ
ンターを用いて放射能を測定した。特異的に結合した
125 Ｉ−Ｓａｒ1 Ｉｌｅ8 −アンギオテンシンIIを５０
％置き換えるアンギオテンシンIIアンタゴニストの阻害
濃度（ＩＣ50）が化合物のＡIIアンタゴニストとしての
有効性の尺度として提示された。
【００５９】ウシ副腎皮質標品を用いたレセプターアッ
セイ ウシ副腎皮質をＡIIのレセプター源として用いた。計量
した組織（１００本のアッセイ試験管には０．１ｇを要
する）をトリス塩酸緩衝液（５０mM、pH７．７）に懸濁
しホモジネートした。ホモジネートは２０，０００rpm
で１５分間遠心し上澄みを捨ててペレットを緩衝液に懸
濁した。この緩衝液は０．１mMフェニルメタンスルフォ
ニルフルオリド（ＰＭＳＦ）を含むＮａ2 ＨＰＯ4 （１
０mM）−ＮａＣｌ（１２０mM）−ＥＤＴＡ２Ｎａ（５m
M）である。一般に化合物のスクリーニングは２連で行
なった。膜標品０．５mlに対し、3 Ｈ−アンギオテンシ
ンII（５０mM、１０μｌ）を加えテスト標品の存在、非
存在下で、３７℃、１時間インキュベートした後、反応
液は氷冷した５０mMトリス−０．９％ＮａＣｌ、pH７．
４（４ml）で希釈し、ガラス繊維濾紙（ＧＦ／Ｂ What
mann 直径２．４”）で濾過した。フィルターをシンチ
レーションカクテル（１０ml）に浸し、パッカードTric
ard 液体シンチレーションカウンターを用いて放射能を
測定した。特異的に結合した125 Ｉ−Ｓａｒ1 Ｉｌｅ8
−アンギオテンシンIIを５０％置き換えるアンギオテン
シンIIアンタゴニストの阻害濃度（ＩＣ50）が化合物の
ＡIIアンタゴニストとしての有効性の尺度として提示さ
れた。
セイ ウシ副腎皮質をＡIIのレセプター源として用いた。計量
した組織（１００本のアッセイ試験管には０．１ｇを要
する）をトリス塩酸緩衝液（５０mM、pH７．７）に懸濁
しホモジネートした。ホモジネートは２０，０００rpm
で１５分間遠心し上澄みを捨ててペレットを緩衝液に懸
濁した。この緩衝液は０．１mMフェニルメタンスルフォ
ニルフルオリド（ＰＭＳＦ）を含むＮａ2 ＨＰＯ4 （１
０mM）−ＮａＣｌ（１２０mM）−ＥＤＴＡ２Ｎａ（５m
M）である。一般に化合物のスクリーニングは２連で行
なった。膜標品０．５mlに対し、3 Ｈ−アンギオテンシ
ンII（５０mM、１０μｌ）を加えテスト標品の存在、非
存在下で、３７℃、１時間インキュベートした後、反応
液は氷冷した５０mMトリス−０．９％ＮａＣｌ、pH７．
４（４ml）で希釈し、ガラス繊維濾紙（ＧＦ／Ｂ What
mann 直径２．４”）で濾過した。フィルターをシンチ
レーションカクテル（１０ml）に浸し、パッカードTric
ard 液体シンチレーションカウンターを用いて放射能を
測定した。特異的に結合した125 Ｉ−Ｓａｒ1 Ｉｌｅ8
−アンギオテンシンIIを５０％置き換えるアンギオテン
シンIIアンタゴニストの阻害濃度（ＩＣ50）が化合物の
ＡIIアンタゴニストとしての有効性の尺度として提示さ
れた。
【００６０】上記の方法により本発明の代表的化合物が
評価され、少なくともＩＣ＜５０μM の活性を有するこ
とが示され、本発明の化合物のアンギオテンシンII拮抗
剤としての有用性が確認された。
評価され、少なくともＩＣ＜５０μM の活性を有するこ
とが示され、本発明の化合物のアンギオテンシンII拮抗
剤としての有用性が確認された。
【００６１】本発明に記載された化合物が有する抗高血
圧作用は以下に述べる方法を用いて評価することができ
る：雄のチャールスリバーSprague-Dawleyラット（３０
０−３７５ｇ）をメトヘキシタール（Brevital; ５０mg
／kg ｉ．ｐ．）で麻酔し、気管にＰＥ２０５チューブ
を挿入した。ステンレススチールの穿刺針（１．５mm
幅、１５０mm長）を右目の眼窩に挿入し、脊椎まで通し
た。ラットは直ちにハーバード齧歯類用ベンチレーター
（速度６０回／分、容量１．１ｃ．ｃ．／１００ｇ体
重）に入れた。右頚動脈を結紮し、左右の迷走神経を切
断し、左頚動脈にＰＥ５０のチューブを通し、薬剤投与
用とした。直腸に入れたセンサーからの情報を受けて恒
温調節されたヒートパッドにより体温は３７℃に保たれ
た。次いでアトロピン（１mg／kgｉ．ｖ．）を投与し、
１５分後プロプラノロール（１mg／kg ｉ．ｖ．）を投
与した。３０分後式Ｉの拮抗剤を静脈投与または経口投
与した。アンギオテンシンIIは代表的には５、１０、１
５、３０、４５および６０分間隔で投与し、その後は試
験化合物が活性を示さなくなるまで３０分ごとに投与し
た。平均大動脈血圧の変化を各アンギオテンシン投与ご
とに記録し、アンギオテンシンIIに対する応答の％阻害
を計算した。
圧作用は以下に述べる方法を用いて評価することができ
る：雄のチャールスリバーSprague-Dawleyラット（３０
０−３７５ｇ）をメトヘキシタール（Brevital; ５０mg
／kg ｉ．ｐ．）で麻酔し、気管にＰＥ２０５チューブ
を挿入した。ステンレススチールの穿刺針（１．５mm
幅、１５０mm長）を右目の眼窩に挿入し、脊椎まで通し
た。ラットは直ちにハーバード齧歯類用ベンチレーター
（速度６０回／分、容量１．１ｃ．ｃ．／１００ｇ体
重）に入れた。右頚動脈を結紮し、左右の迷走神経を切
断し、左頚動脈にＰＥ５０のチューブを通し、薬剤投与
用とした。直腸に入れたセンサーからの情報を受けて恒
温調節されたヒートパッドにより体温は３７℃に保たれ
た。次いでアトロピン（１mg／kgｉ．ｖ．）を投与し、
１５分後プロプラノロール（１mg／kg ｉ．ｖ．）を投
与した。３０分後式Ｉの拮抗剤を静脈投与または経口投
与した。アンギオテンシンIIは代表的には５、１０、１
５、３０、４５および６０分間隔で投与し、その後は試
験化合物が活性を示さなくなるまで３０分ごとに投与し
た。平均大動脈血圧の変化を各アンギオテンシン投与ご
とに記録し、アンギオテンシンIIに対する応答の％阻害
を計算した。
【００６２】したがって、本発明の化合物は高血圧の治
療に有用であり、また急性および慢性の鬱血性心不全の
管理、二次性高アルドステロン症、原発性および二次性
肺性高アルドステロン症、原発および二次性の肺高血
圧、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、鞏皮症その他、腎血管
性高血圧、左心室機能不全、糖尿病性網膜症の治療、偏
頭痛やレイノー病のような血管障害のコントロールにと
って価値がある。本発明の化合物をこれら、あるいは類
似の病気に用いることは当業者にとっては自明のことで
あろう。本発明の化合物はまた高い眼内圧を治療するの
に有用であり、治療が必要な患者に対し典型的な医薬的
処方により投与することが出来る。典型的な医薬的処方
とは錠剤、カプセル、注射用剤その他であり、また溶
液、軟膏、挿入剤、ジェルその他の剤形の局所的眼用処
方である。眼内圧治療用の医薬的処方は典型的には本発
明の化合物の１つを重量として０．１％から１５％、好
ましくは０．５％から２％を含む。
療に有用であり、また急性および慢性の鬱血性心不全の
管理、二次性高アルドステロン症、原発性および二次性
肺性高アルドステロン症、原発および二次性の肺高血
圧、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、鞏皮症その他、腎血管
性高血圧、左心室機能不全、糖尿病性網膜症の治療、偏
頭痛やレイノー病のような血管障害のコントロールにと
って価値がある。本発明の化合物をこれら、あるいは類
似の病気に用いることは当業者にとっては自明のことで
あろう。本発明の化合物はまた高い眼内圧を治療するの
に有用であり、治療が必要な患者に対し典型的な医薬的
処方により投与することが出来る。典型的な医薬的処方
とは錠剤、カプセル、注射用剤その他であり、また溶
液、軟膏、挿入剤、ジェルその他の剤形の局所的眼用処
方である。眼内圧治療用の医薬的処方は典型的には本発
明の化合物の１つを重量として０．１％から１５％、好
ましくは０．５％から２％を含む。
【００６３】高血圧および上述した臨床症状のコントロ
ールにおいては本発明の化合物は経口投与用の錠剤、カ
プセル、あるいはエリキシル剤、直腸投与用の坐薬、非
経口投与または筋肉内投与用の滅菌溶液あるいは懸濁液
その他の組成物として利用することが出来る。本発明の
化合物は治療を必要とする患者（人または動物）に最適
の医薬的効果をもたらす要領で投与することができる。
投与量が病気の性質と重症度、患者の体重、患者の特別
な食餌療法、行なっている薬物療法、その他の要因によ
り患者ごとに変化することは当業者ならば理解できるで
あろうが、一般的な投与量は患者あたりおよそ１〜１０
００mg／日であり、１回あるいは分割投与可能である。
好ましくは投与量の幅は２．５〜２５０mg／患者／日、
より好ましいのは約２．５〜７５mg／患者／日である。
ールにおいては本発明の化合物は経口投与用の錠剤、カ
プセル、あるいはエリキシル剤、直腸投与用の坐薬、非
経口投与または筋肉内投与用の滅菌溶液あるいは懸濁液
その他の組成物として利用することが出来る。本発明の
化合物は治療を必要とする患者（人または動物）に最適
の医薬的効果をもたらす要領で投与することができる。
投与量が病気の性質と重症度、患者の体重、患者の特別
な食餌療法、行なっている薬物療法、その他の要因によ
り患者ごとに変化することは当業者ならば理解できるで
あろうが、一般的な投与量は患者あたりおよそ１〜１０
００mg／日であり、１回あるいは分割投与可能である。
好ましくは投与量の幅は２．５〜２５０mg／患者／日、
より好ましいのは約２．５〜７５mg／患者／日である。
【００６４】本発明の化合物は他の抗高血圧剤および／
または利尿剤、および／またはアンギオテンシン変換酵
素阻害剤および／またはカルシウムチャネルブロッカー
と組み合わせて投与することができる。たとえば本発明
の化合物はアミロリド、アテノロール、ベンドロフルメ
チアジド、クロロタリドン、クロロチアジド、クロニジ
ン、クリプテナミンアセテート、クリプテナミンタンネ
ート、デセルピジン、ジアゾオキシド、グアネチデンス
ルフェート、ヒドララジン塩酸塩、ヒドロクロロチアジ
ド、メトラゾン、メトプロロールターテート、メチクロ
チアジド、メチルドーパ、メチルドーペート塩酸塩、ミ
ノキシジル、パージリン塩酸塩、ポリチアジド、プラゾ
シン、プロプラノロール、rauwolfia serpentina、レシ
ンナミン、レセルピン、ニトロプルシドナトリウム、ス
ピロノラクトン、チモロールマレエート、トリクロロメ
チアジド、トリメトファンカムシレート、ベンツチアジ
ン、キネタゾン、チクリナファン、トリアムテレン、ア
セトアゾラミド、アミノフィリン、シクロチアジド、エ
タクリン酸、フロセミド、メレトキシリンプロカイン、
エタクリン酸ナトリウム、カプトプリル、デラプリル塩
酸塩、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリ
ルナトリウム、リシノプリル、ペントプリル、キナラプ
リル塩酸塩、ラマプリル、テプロチド、ゾフェノプリル
カルシウム、ジフルシナール、ジルチアゼム、フェロジ
ピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルジピン、ニモ
ジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、
その他、およびこれらの混合物および組み合わせである
化合物と組み合わせて投与することができる。典型的に
はこれらの組み合わせの個々の日用量は単独で投与され
る際に推奨される最小量の５分の１から最大推奨量まで
の範囲にある。
または利尿剤、および／またはアンギオテンシン変換酵
素阻害剤および／またはカルシウムチャネルブロッカー
と組み合わせて投与することができる。たとえば本発明
の化合物はアミロリド、アテノロール、ベンドロフルメ
チアジド、クロロタリドン、クロロチアジド、クロニジ
ン、クリプテナミンアセテート、クリプテナミンタンネ
ート、デセルピジン、ジアゾオキシド、グアネチデンス
ルフェート、ヒドララジン塩酸塩、ヒドロクロロチアジ
ド、メトラゾン、メトプロロールターテート、メチクロ
チアジド、メチルドーパ、メチルドーペート塩酸塩、ミ
ノキシジル、パージリン塩酸塩、ポリチアジド、プラゾ
シン、プロプラノロール、rauwolfia serpentina、レシ
ンナミン、レセルピン、ニトロプルシドナトリウム、ス
ピロノラクトン、チモロールマレエート、トリクロロメ
チアジド、トリメトファンカムシレート、ベンツチアジ
ン、キネタゾン、チクリナファン、トリアムテレン、ア
セトアゾラミド、アミノフィリン、シクロチアジド、エ
タクリン酸、フロセミド、メレトキシリンプロカイン、
エタクリン酸ナトリウム、カプトプリル、デラプリル塩
酸塩、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリ
ルナトリウム、リシノプリル、ペントプリル、キナラプ
リル塩酸塩、ラマプリル、テプロチド、ゾフェノプリル
カルシウム、ジフルシナール、ジルチアゼム、フェロジ
ピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルジピン、ニモ
ジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、
その他、およびこれらの混合物および組み合わせである
化合物と組み合わせて投与することができる。典型的に
はこれらの組み合わせの個々の日用量は単独で投与され
る際に推奨される最小量の５分の１から最大推奨量まで
の範囲にある。
【００６５】これらの組み合わせを説明するために本発
明のアンギオテンシンIIアンタゴニストの１つで臨床的
に有効な量が２．５〜２５０mg／日の範囲にあるものは
以下の化合物の指示された日用量と効果的に組み合せる
ことができる：ヒドロクロロチアジド（１５−２００m
g）、クロロチアジド（１２５−２０００mg）、エタク
リン酸（１５−２００mg）、アミロリド（５−２０m
g）、フロセミド（５−８０mg）、プロプラノロール
（２０−４８０mg）、チモロールマレエート（５−６０
mg）、メチルドーパ（６５−２０００mg）、フェロジピ
ン（５−６０mg）、ニフェジピン（５−６０mg）、ニト
レンジピン（５−６０mg）。さらにヒドロクロロチアジ
ド（１５−２００mg）＋アミロリド（５−２０mg）＋本
発明のアンギオテンシンIIアンタゴニスト（３−２００
mg）あるいはヒドロクロロチアジド（１５−２００mg）
＋チモロールマレエート（５−６０mg）＋本発明のアン
ギオテンシンIIアンタゴニスト（０．５−２５０mg）あ
るいはヒドロクロロチアジド（１５−２００mg）＋ニフ
ェンジピン（５−６０mg）＋本発明のアンギオテンシン
IIアンタゴニスト（０．５−２５０mg）の３剤組み合わ
せは高血圧患者における血圧のコントロールにおいて有
効な組み合わせである。もちろんこれらの用量範囲は分
割投与のために必要な単位ベースにあわせることがで
き、また前に述べたように用量は病気の重症度、患者の
体重、特別な食餌療法その他の因子によって異なってく
る。
明のアンギオテンシンIIアンタゴニストの１つで臨床的
に有効な量が２．５〜２５０mg／日の範囲にあるものは
以下の化合物の指示された日用量と効果的に組み合せる
ことができる：ヒドロクロロチアジド（１５−２００m
g）、クロロチアジド（１２５−２０００mg）、エタク
リン酸（１５−２００mg）、アミロリド（５−２０m
g）、フロセミド（５−８０mg）、プロプラノロール
（２０−４８０mg）、チモロールマレエート（５−６０
mg）、メチルドーパ（６５−２０００mg）、フェロジピ
ン（５−６０mg）、ニフェジピン（５−６０mg）、ニト
レンジピン（５−６０mg）。さらにヒドロクロロチアジ
ド（１５−２００mg）＋アミロリド（５−２０mg）＋本
発明のアンギオテンシンIIアンタゴニスト（３−２００
mg）あるいはヒドロクロロチアジド（１５−２００mg）
＋チモロールマレエート（５−６０mg）＋本発明のアン
ギオテンシンIIアンタゴニスト（０．５−２５０mg）あ
るいはヒドロクロロチアジド（１５−２００mg）＋ニフ
ェンジピン（５−６０mg）＋本発明のアンギオテンシン
IIアンタゴニスト（０．５−２５０mg）の３剤組み合わ
せは高血圧患者における血圧のコントロールにおいて有
効な組み合わせである。もちろんこれらの用量範囲は分
割投与のために必要な単位ベースにあわせることがで
き、また前に述べたように用量は病気の重症度、患者の
体重、特別な食餌療法その他の因子によって異なってく
る。
【００６６】一般的にはこれらの組み合わせは以下に述
べるような医薬組成物に処方することができる。式Ｉの
化合物または混合物あるいはその生理的に認容される塩
の１〜１００mgを、生理的に認容される担体、キャリア
ー、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香料、等々と混
合して、医薬の実務において必要とされる単位投薬形態
にする。これらの組成物あるいは調合物中の活性物質の
量は指示範囲の適当量が得られるものとする。
べるような医薬組成物に処方することができる。式Ｉの
化合物または混合物あるいはその生理的に認容される塩
の１〜１００mgを、生理的に認容される担体、キャリア
ー、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香料、等々と混
合して、医薬の実務において必要とされる単位投薬形態
にする。これらの組成物あるいは調合物中の活性物質の
量は指示範囲の適当量が得られるものとする。
【００６７】錠剤、カプセル、その他に組み込むことの
できる佐剤の例としては以下のようなものがある。結合
剤としてはトラガカントゴム、アラビアゴム、コーンス
ターチ、ゼラチンなどがあり、賦形剤としては微小結晶
性セルロースなど、崩壊剤としてはコーンスターチ、前
膠化スターチ、アルギン酸その他があり、潤滑剤として
はステアリン酸マグネシウム、甘味量としてはスクロー
ス、ラクトース、サッカリン、着香料としてはペパーミ
ント、冬緑油、チェリーなどがある。単位投薬形態がカ
プセルである場合、上述したタイプの佐剤のほかに、脂
肪油のような液体キャリアーを含むことができる。その
ほかの様々な物質がコーティングとして、あるいは投薬
単位の物理的形態を修飾するのに用いられる。たとえ
ば、錠剤はシェラックや砂糖、あるいはその両方でコー
ティングすることができる。シロップやエリキシル剤は
活性物質のほかに、甘味料として砂糖、保存料としてメ
チルおよびプロピルパラベン、着色料、オレンジフレー
バーやチェリーのような着香料を含むことができる。注
射用の無菌的組成物は通常の医薬実務に従い、活性物質
を注射用水に、胡麻油、ココナッツオイル、ピーナッツ
オイル、綿実油のような天然植物油に、あるいはオレイ
ン酸エチルエステルなどの合成脂肪族担体に溶解または
懸濁して調剤することができる。緩衝液、保存剤、抗酸
化剤その他は必要に応じて組み込むことができる。以下
の実施例は式Ｉの化合物の調製とその医薬組成物への組
み込みを説明するものであるが、特許請求の範囲に述べ
られた発明を限定するものではない。
できる佐剤の例としては以下のようなものがある。結合
剤としてはトラガカントゴム、アラビアゴム、コーンス
ターチ、ゼラチンなどがあり、賦形剤としては微小結晶
性セルロースなど、崩壊剤としてはコーンスターチ、前
膠化スターチ、アルギン酸その他があり、潤滑剤として
はステアリン酸マグネシウム、甘味量としてはスクロー
ス、ラクトース、サッカリン、着香料としてはペパーミ
ント、冬緑油、チェリーなどがある。単位投薬形態がカ
プセルである場合、上述したタイプの佐剤のほかに、脂
肪油のような液体キャリアーを含むことができる。その
ほかの様々な物質がコーティングとして、あるいは投薬
単位の物理的形態を修飾するのに用いられる。たとえ
ば、錠剤はシェラックや砂糖、あるいはその両方でコー
ティングすることができる。シロップやエリキシル剤は
活性物質のほかに、甘味料として砂糖、保存料としてメ
チルおよびプロピルパラベン、着色料、オレンジフレー
バーやチェリーのような着香料を含むことができる。注
射用の無菌的組成物は通常の医薬実務に従い、活性物質
を注射用水に、胡麻油、ココナッツオイル、ピーナッツ
オイル、綿実油のような天然植物油に、あるいはオレイ
ン酸エチルエステルなどの合成脂肪族担体に溶解または
懸濁して調剤することができる。緩衝液、保存剤、抗酸
化剤その他は必要に応じて組み込むことができる。以下
の実施例は式Ｉの化合物の調製とその医薬組成物への組
み込みを説明するものであるが、特許請求の範囲に述べ
られた発明を限定するものではない。
【００６８】実施例１ ４’−ブロモメチルビフェニル−２−ｔ−ブチルスルホ
ンアミドの製造 ステップ１ ：２−ブロモベンゼン（ｔｅｒｔ−ブチル）
スルホンアミドの製造 窒素下室温でクロロホルム（４０ml）中２−ブロモベン
ゼンスルホニルクロリド（ランカスター合成）（２．２
１ｇ、８．６５mmol）の攪拌溶液にｔｅｒｔ−ブチルア
ミン［アルドリッチ(Aldrich) ］（２．３０ml、２１．
９mmol）を加えた。橙色溶液を室温で１２時間攪拌し、
しかる後混合液を蒸発乾固させた。フラッシュクロマト
グラフィー（シリカゲル、１５％酢酸エチル−ヘキサ
ン）により白色固体物として２−ブロモベンゼン（ｔｅ
ｒｔ−ブチル）スルホンアミド（２．１２ｇ、８４％）
を得た；
ンアミドの製造 ステップ１ ：２−ブロモベンゼン（ｔｅｒｔ−ブチル）
スルホンアミドの製造 窒素下室温でクロロホルム（４０ml）中２−ブロモベン
ゼンスルホニルクロリド（ランカスター合成）（２．２
１ｇ、８．６５mmol）の攪拌溶液にｔｅｒｔ−ブチルア
ミン［アルドリッチ(Aldrich) ］（２．３０ml、２１．
９mmol）を加えた。橙色溶液を室温で１２時間攪拌し、
しかる後混合液を蒸発乾固させた。フラッシュクロマト
グラフィー（シリカゲル、１５％酢酸エチル−ヘキサ
ン）により白色固体物として２−ブロモベンゼン（ｔｅ
ｒｔ−ブチル）スルホンアミド（２．１２ｇ、８４％）
を得た；
【化５３】
【００６９】ステップ２：ｐ−トリルトリメチルスズの
製造 ｐ−トリルマグネシウムブロミド溶液（アルドリッチ）
（ジエチルエーテル中１．０Ｍ溶液）（５３ml、０．０
５３０mol ）を窒素下−１０℃でテトラヒドロフラン
（５０ml）中トリメチルスズクロリド（６．９２ｇ、
０．０３４７mol ）に滴下した。懸濁液を３時間かけて
徐々に室温まで加温し、しかる後飽和塩化アンモニウム
溶液（１０ml）、次いで沈殿物を溶解させるために充分
な水を加えた。溶液をジエチルエーテル−ヘキサン
（１：１）で３回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗
浄し、（硫酸マグネシウム）乾燥し、溶媒を減圧除去し
た。残渣の減圧蒸留で無色液体（３９−４０℃、０．１
mmHg）を得、これを更にフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、ヘキサン）で精製し、無色液体としてｐ
−トリルトリメチルスズ（７．３０ｇ、８２％）を得
た；
製造 ｐ−トリルマグネシウムブロミド溶液（アルドリッチ）
（ジエチルエーテル中１．０Ｍ溶液）（５３ml、０．０
５３０mol ）を窒素下−１０℃でテトラヒドロフラン
（５０ml）中トリメチルスズクロリド（６．９２ｇ、
０．０３４７mol ）に滴下した。懸濁液を３時間かけて
徐々に室温まで加温し、しかる後飽和塩化アンモニウム
溶液（１０ml）、次いで沈殿物を溶解させるために充分
な水を加えた。溶液をジエチルエーテル−ヘキサン
（１：１）で３回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗
浄し、（硫酸マグネシウム）乾燥し、溶媒を減圧除去し
た。残渣の減圧蒸留で無色液体（３９−４０℃、０．１
mmHg）を得、これを更にフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、ヘキサン）で精製し、無色液体としてｐ
−トリルトリメチルスズ（７．３０ｇ、８２％）を得
た；
【化５４】
【００７０】ステップ３：４’−メチルビフェニル−２
−ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミドの製造 ２−ブロモベンゼン（ｔｅｒｔ−ブチル）スルホンアミ
ド（１．００ｇ、３．９２mmol）、 ｐ−トリルトリメ
チルスズ（１．９５ｇ、６．６７mmol）、ビス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウムIIクロリド（アルドリッ
チ）（１６５mg、0.235mmol）及びジメチルホルムアミド
（２５ml）を窒素下９０℃で攪拌しながら５時間加熱し
た。黒色懸濁液を室温まで冷却し、しかる後セライトパ
ッドで濾過し、これをテトラヒドロフランで洗浄した。
無色濾液を蒸発乾固させ、しかる後クロマトグラフィー
（シリカゲル、１０％酢酸エチル−ヘキサン）に付し、
白色固体物として４’−メチルビフェニル−２−ｔｅｒ
ｔ−ブチルスルホンアミド（０．８８ｇ、７４％）を得
た；
−ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミドの製造 ２−ブロモベンゼン（ｔｅｒｔ−ブチル）スルホンアミ
ド（１．００ｇ、３．９２mmol）、 ｐ−トリルトリメ
チルスズ（１．９５ｇ、６．６７mmol）、ビス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウムIIクロリド（アルドリッ
チ）（１６５mg、0.235mmol）及びジメチルホルムアミド
（２５ml）を窒素下９０℃で攪拌しながら５時間加熱し
た。黒色懸濁液を室温まで冷却し、しかる後セライトパ
ッドで濾過し、これをテトラヒドロフランで洗浄した。
無色濾液を蒸発乾固させ、しかる後クロマトグラフィー
（シリカゲル、１０％酢酸エチル−ヘキサン）に付し、
白色固体物として４’−メチルビフェニル−２−ｔｅｒ
ｔ−ブチルスルホンアミド（０．８８ｇ、７４％）を得
た；
【化５５】
【００７１】ステップ４：４’−ブロモメチルビフェニ
ル−２−ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミドの製造 Ｎ−ブロモスクシンイミド（３８７mg、２．１７mmo
l）、α，α’−アゾイソブチロニトリル（触媒量）、
４’−メチルビフェニル−２−ｔｅｒｔ−ブチルスルホ
ンアミド（５５０mg、１．８１mmol）及び四塩化炭素
（５０ml）を還流下で攪拌しながら３時間加熱した。室
温まで冷却した後混合液を濾過し、濾液を蒸発乾固させ
た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、最初
１０％しかる後２０％酢酸エチル−ヘキサン）により白
色固体物として４’−ブロモメチルビフェニル−２−ｔ
ｅｒｔ−ブチルスルホンアミドを得た［６９９mg、純度
７７％（残余の物質は４’−ジブロモメチルビフェニル
−２−ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミドであった）、９
７％］；
ル−２−ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミドの製造 Ｎ−ブロモスクシンイミド（３８７mg、２．１７mmo
l）、α，α’−アゾイソブチロニトリル（触媒量）、
４’−メチルビフェニル−２−ｔｅｒｔ−ブチルスルホ
ンアミド（５５０mg、１．８１mmol）及び四塩化炭素
（５０ml）を還流下で攪拌しながら３時間加熱した。室
温まで冷却した後混合液を濾過し、濾液を蒸発乾固させ
た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、最初
１０％しかる後２０％酢酸エチル−ヘキサン）により白
色固体物として４’−ブロモメチルビフェニル−２−ｔ
ｅｒｔ−ブチルスルホンアミドを得た［６９９mg、純度
７７％（残余の物質は４’−ジブロモメチルビフェニル
−２−ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミドであった）、９
７％］；
【化５６】
【００７２】実施例２ １−［［２’−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）スルホニ
ル］（１，１’−ビフェニル）−４−イル］メチル］−
２−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−カルボン酸
メチルエステルの製造 窒素下室温でジメチルホルムアミド（１０ml）中２−ブ
チル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン
酸メチルエステル（１５０mg、０．６９２mmol）の攪拌
溶液に炭酸カリウム（１４３mg、１．０３mmol）を加え
た。混合液を１００℃で０．５時間加熱し、しかる後室
温まで冷却した。４’−ブロモメチルビフェニル−２−
ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミド（３９３mg、純度７４
％、０．７６１mmol）を加え、攪拌を室温で１２時間続
けた。溶媒を減圧除去し、しかる後残渣を酢酸エチル及
び水に分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで
３回再抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、（硫
酸マグネシウム）乾燥し、溶媒を減圧除去した。フラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル、最初２５％しか
る後５０％酢酸エチル−ヘキサン）により下記２種の異
性体を得た：
ル］（１，１’−ビフェニル）−４−イル］メチル］−
２−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−カルボン酸
メチルエステルの製造 窒素下室温でジメチルホルムアミド（１０ml）中２−ブ
チル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン
酸メチルエステル（１５０mg、０．６９２mmol）の攪拌
溶液に炭酸カリウム（１４３mg、１．０３mmol）を加え
た。混合液を１００℃で０．５時間加熱し、しかる後室
温まで冷却した。４’−ブロモメチルビフェニル−２−
ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミド（３９３mg、純度７４
％、０．７６１mmol）を加え、攪拌を室温で１２時間続
けた。溶媒を減圧除去し、しかる後残渣を酢酸エチル及
び水に分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで
３回再抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、（硫
酸マグネシウム）乾燥し、溶媒を減圧除去した。フラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル、最初２５％しか
る後５０％酢酸エチル−ヘキサン）により下記２種の異
性体を得た：
【００７３】異性体Ａ：白色針状物として酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶化された１−［［２’−［（ｔｅｒ
ｔ−ブチルアミノ）スルホニル］（１，１’−ビフェニ
ル）−４−イル］メチル］−２−ブチル−４−クロロイ
ミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１９７m
g、５５％）；
ヘキサンから再結晶化された１−［［２’−［（ｔｅｒ
ｔ−ブチルアミノ）スルホニル］（１，１’−ビフェニ
ル）−４−イル］メチル］−２−ブチル−４−クロロイ
ミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１９７m
g、５５％）；
【化５７】
【００７４】異性体Ｂ：白色固体物として１−［［２’
−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）スルホニル］（１，
１’−ビフェニル）−４−イル］メチル］−２−ブチル
−５−クロロイミダゾール−４−カルボン酸メチルエス
テル（５５mg、１５％）；1 Ｈ
−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）スルホニル］（１，
１’−ビフェニル）−４−イル］メチル］−２−ブチル
−５−クロロイミダゾール−４−カルボン酸メチルエス
テル（５５mg、１５％）；1 Ｈ
【化５８】
【００７５】実施例３ １−［［２’−（アミノスルホニル）（１，１’−ビフ
ェニル）−４−イル］メチル］−２−ブチル−４−クロ
ロイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルの製造 １−［［２’−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）スルホニ
ル］（１，１’−ビフェニル）−４−イル］メチル］−
２−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−カルボン酸
メチルエステル（７５．０mg、０．１４５mmol）を窒素
下室温で２４時間にわたりアニソール（２０μｌ）含有
トリフルオロ酢酸（１．０ml）中で攪拌した。トリフル
オロ酢酸を減圧除去し、残渣をクロマトグラフィー（シ
リカゲル、３５％酢酸エチル−ヘキサン）に付し、白色
固体物として１−［［２’−（アミノスルホニル）
（１，１’−ビフェニル）−４−イル］メチル］−２−
ブチル−４−クロロイミダゾール−５−カルボン酸メチ
ルエステル（６７．５mg、１００％）を得た；
ェニル）−４−イル］メチル］−２−ブチル−４−クロ
ロイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルの製造 １−［［２’−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）スルホニ
ル］（１，１’−ビフェニル）−４−イル］メチル］−
２−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−カルボン酸
メチルエステル（７５．０mg、０．１４５mmol）を窒素
下室温で２４時間にわたりアニソール（２０μｌ）含有
トリフルオロ酢酸（１．０ml）中で攪拌した。トリフル
オロ酢酸を減圧除去し、残渣をクロマトグラフィー（シ
リカゲル、３５％酢酸エチル−ヘキサン）に付し、白色
固体物として１−［［２’−（アミノスルホニル）
（１，１’−ビフェニル）−４−イル］メチル］−２−
ブチル−４−クロロイミダゾール−５−カルボン酸メチ
ルエステル（６７．５mg、１００％）を得た；
【化５９】
【００７６】実施例４ １−［［２’−［（ベンゾイルアミノ）スルホニル］
（１，１’−ビフェニル）−４−イル］メチル］−２−
ブチル−４−クロロイミダゾール−５−カルボン酸メチ
ルエステルの製造 窒素下室温でピリジン（１．０ml）中１−［［２’−
（アミノスルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−
イル］メチル］−２−ブチル−４−クロロイミダゾール
−５−カルボン酸メチルエステル（６７．０mg、０．１
４５mmol）の攪拌溶液に塩化ベンゾイル（１６８μｌ、
１．４５mmol）を滴下した。淡橙色溶液を室温で１２時
間攪拌し、しかる後飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え
た。混合液を酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機
相を水、飽和硫酸銅溶液で２回、水、塩水で洗浄し、
（硫酸マグネシウム）乾燥した。溶媒を減圧除去し、残
渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、２％メタノール
−塩化メチレン）に付し、白色固体物として１−
［［２’−［（ベンゾイルアミノ）スルホニル］（１，
１’−ビフェニル）−４−イル］メチル］−２−ブチル
−４−クロロイミダゾール−５−カルボン酸メチルエス
テル（６３．４mg、７７％）を得た；
（１，１’−ビフェニル）−４−イル］メチル］−２−
ブチル−４−クロロイミダゾール−５−カルボン酸メチ
ルエステルの製造 窒素下室温でピリジン（１．０ml）中１−［［２’−
（アミノスルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−
イル］メチル］−２−ブチル−４−クロロイミダゾール
−５−カルボン酸メチルエステル（６７．０mg、０．１
４５mmol）の攪拌溶液に塩化ベンゾイル（１６８μｌ、
１．４５mmol）を滴下した。淡橙色溶液を室温で１２時
間攪拌し、しかる後飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え
た。混合液を酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機
相を水、飽和硫酸銅溶液で２回、水、塩水で洗浄し、
（硫酸マグネシウム）乾燥した。溶媒を減圧除去し、残
渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、２％メタノール
−塩化メチレン）に付し、白色固体物として１−
［［２’−［（ベンゾイルアミノ）スルホニル］（１，
１’−ビフェニル）−４−イル］メチル］−２−ブチル
−４−クロロイミダゾール−５−カルボン酸メチルエス
テル（６３．４mg、７７％）を得た；
【化６０】
【００７７】実施例５ １−［［２’−［（ベンゾイルアミノ）スルホニル］
（１，１’−ビフェニル）−４−イル］メチル］−２−
ブチル−４−クロロイミダゾール−５−カルボン酸の製
造 メタノール（１．０ml）中１−［［２’−［（ベンゾイ
ルアミノ）スルホニル］（１，１’−ビフェニル）−４
−イル］メチル］−２−ブチル−４−クロロイミダゾー
ル−５−カルボン酸メチルエステル（２５mg、０．０４
４mmol）の攪拌懸濁液に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（０．５０ml）を加えた。淡黄色溶液を室温で３時間攪
拌し、しかる後メタノールを減圧除去した。飽和リン酸
二水素ナトリウム溶液しかる後酢酸エチルを加え、有機
相を分離した。水相を酢酸エチルで２回再抽出し、しか
る後合わせた有機相を塩水で洗浄し、（硫酸マグネシウ
ム）乾燥し、溶媒を減圧除去した。フラッシュクロマト
グラフィー（シリカゲル、０．２５％酢酸−２．５％メ
タノール−塩化メチレン）により白色固体物として１−
［［２’−［（ベンゾイルアミノ）スルホニル］（１，
１’−ビフェニル）−４−イル］メチル］−２−ブチル
−４−クロロイミダゾール−５−カルボン酸（１１．５
mg、４７％）を得た；
（１，１’−ビフェニル）−４−イル］メチル］−２−
ブチル−４−クロロイミダゾール−５−カルボン酸の製
造 メタノール（１．０ml）中１−［［２’−［（ベンゾイ
ルアミノ）スルホニル］（１，１’−ビフェニル）−４
−イル］メチル］−２−ブチル−４−クロロイミダゾー
ル−５−カルボン酸メチルエステル（２５mg、０．０４
４mmol）の攪拌懸濁液に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（０．５０ml）を加えた。淡黄色溶液を室温で３時間攪
拌し、しかる後メタノールを減圧除去した。飽和リン酸
二水素ナトリウム溶液しかる後酢酸エチルを加え、有機
相を分離した。水相を酢酸エチルで２回再抽出し、しか
る後合わせた有機相を塩水で洗浄し、（硫酸マグネシウ
ム）乾燥し、溶媒を減圧除去した。フラッシュクロマト
グラフィー（シリカゲル、０．２５％酢酸−２．５％メ
タノール−塩化メチレン）により白色固体物として１−
［［２’−［（ベンゾイルアミノ）スルホニル］（１，
１’−ビフェニル）−４−イル］メチル］−２−ブチル
−４−クロロイミダゾール−５−カルボン酸（１１．５
mg、４７％）を得た；
【化６１】
【００７８】実施例６ ２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾール メタノール（３００ml）中２−ブチル−４−クロロ−５
−ヒドロキシイミダゾール（５．０ｇ、２６．５mmol）
の溶液にＭｎＯ2 （５７．６ｇ、０．６６３mol ）及び
３ 粉末モレキュラーシーブ（減圧下でオーブン乾燥）
（４．５ｇ）を加え、混合液を室温で２０時間攪拌し
た。反応液をセライトパッドで濾過した。濾液を減圧蒸
発させ、定量的収率（４．９ｇ、白色固体物）で純粋な
望所のアルデヒドを得た（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン１：３
を用いてＴＬＣで純度チェックした）。この物質は下記
のような後のステップで直接用いた；
−ヒドロキシイミダゾール（５．０ｇ、２６．５mmol）
の溶液にＭｎＯ2 （５７．６ｇ、０．６６３mol ）及び
３ 粉末モレキュラーシーブ（減圧下でオーブン乾燥）
（４．５ｇ）を加え、混合液を室温で２０時間攪拌し
た。反応液をセライトパッドで濾過した。濾液を減圧蒸
発させ、定量的収率（４．９ｇ、白色固体物）で純粋な
望所のアルデヒドを得た（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン１：３
を用いてＴＬＣで純度チェックした）。この物質は下記
のような後のステップで直接用いた；
【化６２】
【００７９】実施例７ ２−ブチル−５−カルボメトキシ−４−クロロイミダゾ
ール メタノール（３５０ml）中２−ブチル−４−クロロ−５
−ホルミルイミダゾール（４．９ｇ、２６mmol）の溶液
にＮａＣＮ（１２．９８ｇ、０．２６mol ）、氷酢酸
（２．５ml）及びＭｎＯ2 （５７．６ｇ、０．６６３mo
l ）を加え、混合液を室温で７２時間攪拌した。反応液
をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮した。得られた残
渣をＥｔＯＡｃ（１５０ml）及び水（５０ml）に分配
し、有機相を塩水で洗浄し、しかる後硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧下で溶媒の除去後に得られた粗生成物
（５．７３ｇ）はＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：５）を用
いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精
製した。収量４．５ｇ（８０％、白色固体物）。生成物
を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して微細針状物を得
た；
ール メタノール（３５０ml）中２−ブチル−４−クロロ−５
−ホルミルイミダゾール（４．９ｇ、２６mmol）の溶液
にＮａＣＮ（１２．９８ｇ、０．２６mol ）、氷酢酸
（２．５ml）及びＭｎＯ2 （５７．６ｇ、０．６６３mo
l ）を加え、混合液を室温で７２時間攪拌した。反応液
をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮した。得られた残
渣をＥｔＯＡｃ（１５０ml）及び水（５０ml）に分配
し、有機相を塩水で洗浄し、しかる後硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧下で溶媒の除去後に得られた粗生成物
（５．７３ｇ）はＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：５）を用
いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精
製した。収量４．５ｇ（８０％、白色固体物）。生成物
を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して微細針状物を得
た；
【化６３】
【００８０】実施例８ ２−ｔ−ブトキシカルボニル−４’−ブロモメチルビフ
ェニルの製造 ステップ１ ：２−ｔ−ブトキシカルボニル−４’−メチ
ルビフェニル −７８℃で乾燥エーテル（１５０ml）中ｐ−ブロモトル
エン（３０ｇ）の溶液にペンタン（１．７Ｍ）（２１０
ml）中ｔ−ＢｕＬｉの溶液を滴下漏斗で１．５時間かけ
て徐々に加えた。次いで浴を取除き、混合液を室温で更
に２時間攪拌した。次いでフラスコの内容物をエーテル
（１Ｍ）（１８０ml）及び乾燥ＴＨＦ（３６０ml）中Ｚ
ｎＣｌ2 の前ミックス溶液に室温で徐々に（カニューレ
を用いて）加えた。混合液をその温度で２時間攪拌し、
スラリーを乾燥ＴＨＦ（３６０ml）中２−ｔ−ブトキシ
カルボニルヨードベンゼン（３５．６ｇ）及びＮｉＣｌ
2（Ｐｈ3 Ｐ）2 （２．１ｇ）の溶液に（カニューレを
用いて）加えた。混合液を室温で一夜（１８時間）攪拌
後に氷冷０．５ＮＨＣｌ（１５００ml）に徐々に攪拌し
ながら注いだ。有機層を分離し、水相をエーテル（３×
３００ml）で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗
浄し、しかる後ＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒の除去によ
り油状物として粗生成物（３２ｇ）を得た。その物質を
シリカゲルフラッシュカラムで酢酸エチル／ヘキサン
（１：１２）を用いて精製し、油状物として標題化合物
（２４ｇ、７６％）を得た；
ェニルの製造 ステップ１ ：２−ｔ−ブトキシカルボニル−４’−メチ
ルビフェニル −７８℃で乾燥エーテル（１５０ml）中ｐ−ブロモトル
エン（３０ｇ）の溶液にペンタン（１．７Ｍ）（２１０
ml）中ｔ−ＢｕＬｉの溶液を滴下漏斗で１．５時間かけ
て徐々に加えた。次いで浴を取除き、混合液を室温で更
に２時間攪拌した。次いでフラスコの内容物をエーテル
（１Ｍ）（１８０ml）及び乾燥ＴＨＦ（３６０ml）中Ｚ
ｎＣｌ2 の前ミックス溶液に室温で徐々に（カニューレ
を用いて）加えた。混合液をその温度で２時間攪拌し、
スラリーを乾燥ＴＨＦ（３６０ml）中２−ｔ−ブトキシ
カルボニルヨードベンゼン（３５．６ｇ）及びＮｉＣｌ
2（Ｐｈ3 Ｐ）2 （２．１ｇ）の溶液に（カニューレを
用いて）加えた。混合液を室温で一夜（１８時間）攪拌
後に氷冷０．５ＮＨＣｌ（１５００ml）に徐々に攪拌し
ながら注いだ。有機層を分離し、水相をエーテル（３×
３００ml）で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗
浄し、しかる後ＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒の除去によ
り油状物として粗生成物（３２ｇ）を得た。その物質を
シリカゲルフラッシュカラムで酢酸エチル／ヘキサン
（１：１２）を用いて精製し、油状物として標題化合物
（２４ｇ、７６％）を得た；
【化６４】
【００８１】ステップ２：２−ｔ−ブトキシカルボニル
−４’−ブロモメチルビフェニル 標題化合物は欧州特許出願第２５３，３１０号明細書で
記載された操作に従い２−ｔ−ブトキシカルボニル−
４’−メチルビフェニル（ステップ１から得た）から製
造した。
−４’−ブロモメチルビフェニル 標題化合物は欧州特許出願第２５３，３１０号明細書で
記載された操作に従い２−ｔ−ブトキシカルボニル−
４’−メチルビフェニル（ステップ１から得た）から製
造した。
【００８２】実施例９ Ｎ−トリフェニルメチル−５−（４’−ブロモメチルビ
フェン−２−イル）テトラゾールの製造
ステップ１ ：２−シアノ−４’−メチルビフェニル −７８℃で乾燥エーテル（１５０ml）中ｐ−ブロモトル
エン（３０ｇ）の溶液にペンタン（１．７Ｍ）（２１０
ml）中ｔ−ＢｕＬｉの溶液を滴下漏斗で１．５時間かけ
て徐々に加えた。次いで浴を取除き、混合液を室温で更
に２時間攪拌した。次いでフラスコの内容物を室温でエ
ーテル（１Ｍ）（１８０ml）及び乾燥ＴＨＦ（３６０m
l）中ＺｎＣｌ2 の前ミックス溶液に徐々に（カニュー
レを用いて）加えた。混合液をその温度で２時間攪拌
し、スラリーを乾燥ＴＨＦ（３００ml）中２−ブロモベ
ンゾニトリル（２１．３ｇ）及びＮｉＣｌ2 （Ｐｈ3
Ｐ）2 （２．１ｇ）の溶液に（カニューレを用いて）加
えた。混合液を室温で一夜（１８時間）攪拌後に氷冷
０．５Ｎ ＨＣｌ（１５００ml）に徐々に攪拌しながら
注いだ。有機層を分離し、水相をエーテル（３×３００
ml）で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、
しかる後ＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒の除去により半固
体塊状物として粗生成物（３４ｇ）を得た。その物質を
シリカゲルフラッシュカラムで酢酸エチル／ヘキサン
（１：１２）を用いて精製し、低融点固体物として望ま
しいニトリル（２８ｇ、８８％）を得た；ＮＭＲ
フェン−２−イル）テトラゾールの製造
ステップ１ ：２−シアノ−４’−メチルビフェニル −７８℃で乾燥エーテル（１５０ml）中ｐ−ブロモトル
エン（３０ｇ）の溶液にペンタン（１．７Ｍ）（２１０
ml）中ｔ−ＢｕＬｉの溶液を滴下漏斗で１．５時間かけ
て徐々に加えた。次いで浴を取除き、混合液を室温で更
に２時間攪拌した。次いでフラスコの内容物を室温でエ
ーテル（１Ｍ）（１８０ml）及び乾燥ＴＨＦ（３６０m
l）中ＺｎＣｌ2 の前ミックス溶液に徐々に（カニュー
レを用いて）加えた。混合液をその温度で２時間攪拌
し、スラリーを乾燥ＴＨＦ（３００ml）中２−ブロモベ
ンゾニトリル（２１．３ｇ）及びＮｉＣｌ2 （Ｐｈ3
Ｐ）2 （２．１ｇ）の溶液に（カニューレを用いて）加
えた。混合液を室温で一夜（１８時間）攪拌後に氷冷
０．５Ｎ ＨＣｌ（１５００ml）に徐々に攪拌しながら
注いだ。有機層を分離し、水相をエーテル（３×３００
ml）で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、
しかる後ＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒の除去により半固
体塊状物として粗生成物（３４ｇ）を得た。その物質を
シリカゲルフラッシュカラムで酢酸エチル／ヘキサン
（１：１２）を用いて精製し、低融点固体物として望ま
しいニトリル（２８ｇ、８８％）を得た；ＮＭＲ
【化６５】
【００８３】ステップ２：トリメチルスズアジド 水（１００ml）中ＮａＮ3 （４０ｇ）の濃溶液にジオキ
サン（１０ml）中トリメチルスズクロリド（２０ｇ）の
溶液を激しく攪拌しながら３回に分けて加えた。直ちに
沈殿物形成が観察された。混合液を室温で一夜攪拌後に
濾過した。残渣を水洗し、吸引減圧下Ｐ2 Ｏ5 で乾燥さ
せた。収量１８．７ｇ（８１％）；ｍｐ１３２−１３６
℃
サン（１０ml）中トリメチルスズクロリド（２０ｇ）の
溶液を激しく攪拌しながら３回に分けて加えた。直ちに
沈殿物形成が観察された。混合液を室温で一夜攪拌後に
濾過した。残渣を水洗し、吸引減圧下Ｐ2 Ｏ5 で乾燥さ
せた。収量１８．７ｇ（８１％）；ｍｐ１３２−１３６
℃
【００８４】ステップ３：Ｎ−トリフェニルメチル−５
−（４’−ブロモメチルビフェン−２−イル）テトラゾ
ール 標題化合物は欧州特許出願第２９１，９６９号明細書で
記載されたように２−シアノ−４’−メチルビフェニル
（ステップ１）から出発して製造した。
−（４’−ブロモメチルビフェン−２−イル）テトラゾ
ール 標題化合物は欧州特許出願第２９１，９６９号明細書で
記載されたように２−シアノ−４’−メチルビフェニル
（ステップ１）から出発して製造した。
【００８５】実施例１０ ステップ１ ：４−メチル−２’−ニトロビフェニル メカニカルスターラー、最上部に窒素導入口のある２５
０ml定圧滴下漏斗及び隔壁を装備した１リットル三首２
４／４０丸底フラスコをフレーム乾燥し、冷却し、しか
る後窒素雰囲気下において無水テトラヒドロフラン１０
０ml中ｐ−ブロモトルエン２９．０７ｇ（０．１７mol
）の溶液で充填した。溶液を攪拌し、−７８℃に冷却
し、ペンタン中ｔ−ブチルリチウムの１．７Ｍ溶液２０
０ml（０．３４mol ）を滴下漏斗で３０分間かけて加え
た。滴下終了後に冷却浴を取除き、反応混合液を３０分
間攪拌し、室温まで加温した。次いで滴下漏斗をジエチ
ルエーテル中塩化亜鉛の１．０Ｍ溶液１７０ml（０．１
７mol ）で充填し、これを１０分間かけて反応混合液に
加えた。メカニカルスターラー、窒素導入口及び隔壁を
装備した別の１リットル三首２４／４０丸底フラスコを
フレーム乾燥し、冷却し、しかる後窒素雰囲気下におい
てビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)クロ
リド４．０４ｇ（６．０mmol）及び無水テトラヒドロフ
ラン５０mlで充填した。スターラーを始動させ、トルエ
ン中水素化ジイソブチルアンモニウムの１．５Ｍ溶液
（１２mmol）８．０mlをシリンジで懸濁液に加えた。触
媒を室温で更に１０分間攪拌し、しかる後無水テトラヒ
ドロフラン１００ml中１−ブロモ−２−ニトロベンゼン
２３．２３ｇ（０．１１５mol ）の溶液を加えた。次い
でトリル亜鉛クロリドの懸濁液を広径カニューレで第二
フラスコに移した。反応混合液を室温で更に４５分間攪
拌し、しかる後ほとんどのテトラヒドロフランをロータ
リーエバポレーターで除去した。得られた油状物を酢酸
エチル及び１．０Ｎ塩酸に分配した。有機層を水及び塩
水で連続洗浄し、しかる後（ＭｇＳＯ4 ）乾燥し、濾過
し、蒸発させた。残留油状物をシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーカラムにより１０％酢酸エチル−ヘキ
サンで溶出させて精製し、蒸発及び減圧乾燥後に粘稠黄
色油状物として生成物１５．４３ｇ（６３％）を得た；
０ml定圧滴下漏斗及び隔壁を装備した１リットル三首２
４／４０丸底フラスコをフレーム乾燥し、冷却し、しか
る後窒素雰囲気下において無水テトラヒドロフラン１０
０ml中ｐ−ブロモトルエン２９．０７ｇ（０．１７mol
）の溶液で充填した。溶液を攪拌し、−７８℃に冷却
し、ペンタン中ｔ−ブチルリチウムの１．７Ｍ溶液２０
０ml（０．３４mol ）を滴下漏斗で３０分間かけて加え
た。滴下終了後に冷却浴を取除き、反応混合液を３０分
間攪拌し、室温まで加温した。次いで滴下漏斗をジエチ
ルエーテル中塩化亜鉛の１．０Ｍ溶液１７０ml（０．１
７mol ）で充填し、これを１０分間かけて反応混合液に
加えた。メカニカルスターラー、窒素導入口及び隔壁を
装備した別の１リットル三首２４／４０丸底フラスコを
フレーム乾燥し、冷却し、しかる後窒素雰囲気下におい
てビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)クロ
リド４．０４ｇ（６．０mmol）及び無水テトラヒドロフ
ラン５０mlで充填した。スターラーを始動させ、トルエ
ン中水素化ジイソブチルアンモニウムの１．５Ｍ溶液
（１２mmol）８．０mlをシリンジで懸濁液に加えた。触
媒を室温で更に１０分間攪拌し、しかる後無水テトラヒ
ドロフラン１００ml中１−ブロモ−２−ニトロベンゼン
２３．２３ｇ（０．１１５mol ）の溶液を加えた。次い
でトリル亜鉛クロリドの懸濁液を広径カニューレで第二
フラスコに移した。反応混合液を室温で更に４５分間攪
拌し、しかる後ほとんどのテトラヒドロフランをロータ
リーエバポレーターで除去した。得られた油状物を酢酸
エチル及び１．０Ｎ塩酸に分配した。有機層を水及び塩
水で連続洗浄し、しかる後（ＭｇＳＯ4 ）乾燥し、濾過
し、蒸発させた。残留油状物をシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーカラムにより１０％酢酸エチル−ヘキ
サンで溶出させて精製し、蒸発及び減圧乾燥後に粘稠黄
色油状物として生成物１５．４３ｇ（６３％）を得た；
【化６６】
【００８６】ステップ２：４−ブロモメチル−２’−ニ
トロビフェニル メカニカルスターラー、還流コンデンサー及びストッパ
ーを装備した２リットル２４／４０三首丸底フラスコを
４−メチル−２’−ニトロ（１，１’−ビフェニル）１
５．４２７ｇ（７２mmol）、四塩化炭素１．２リット
ル、Ｎ−ブロモスクシンイミド１４．１６４ｇ（８０mm
ol）及び２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニト
リル）０．５０ｇで充填した。攪拌反応混合液を窒素雰
囲気下で４時間還流し、しかる後室温まで冷却し、濾過
した。濾液を減圧蒸発させ、残留油状物をシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィーカラムにより１０％酢酸エ
チル−ヘキサンで溶出させて精製した。純粋画分の蒸発
により黄色結晶固体物として生成物（７．８３ｇ、３７
％）を得た；
トロビフェニル メカニカルスターラー、還流コンデンサー及びストッパ
ーを装備した２リットル２４／４０三首丸底フラスコを
４−メチル−２’−ニトロ（１，１’−ビフェニル）１
５．４２７ｇ（７２mmol）、四塩化炭素１．２リット
ル、Ｎ−ブロモスクシンイミド１４．１６４ｇ（８０mm
ol）及び２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニト
リル）０．５０ｇで充填した。攪拌反応混合液を窒素雰
囲気下で４時間還流し、しかる後室温まで冷却し、濾過
した。濾液を減圧蒸発させ、残留油状物をシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィーカラムにより１０％酢酸エ
チル−ヘキサンで溶出させて精製した。純粋画分の蒸発
により黄色結晶固体物として生成物（７．８３ｇ、３７
％）を得た；
【化６７】
【００８７】実施例１１ ２−ブチル−５−カルボメトキシ−４−クロロ−１−
［（２’−ｔ−ブトキシカルボニル−ビフェン−４−イ
ル）メチル］イミダゾール 無水ＤＭＦ（１５ml）中２−ブチル−５−カルボメトキ
シ−４−クロロイミダゾール（０．５ｇ、２．３mmol）
の溶液に無水Ｋ2 ＣＯ3 （０．４８ｇ、３．５mmol）を
加え、５０℃で３０分間攪拌した。室温まで冷却した
後、２−ｔ−ブトキシカルボニル−４’−ブロモメチル
フビフェニル（０．８５４ｇ、２．４６mmol）を反応液
に加え、Ｎ2 下室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧除
去し、残渣を水（２０ml）で処理し、酢酸エチル（３×
３０ml）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、
しかる後無水Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥した。溶媒の除去によ
り泡状物として粗製物質を得、しかる後これをシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ−ヘ
キサン（１：５）で精製した。望ましい生成物（低極性
側の異性体）を溶媒の減圧除去後に泡状物として得た。
収量０．８５ｇ（５３％）；
［（２’−ｔ−ブトキシカルボニル−ビフェン−４−イ
ル）メチル］イミダゾール 無水ＤＭＦ（１５ml）中２−ブチル−５−カルボメトキ
シ−４−クロロイミダゾール（０．５ｇ、２．３mmol）
の溶液に無水Ｋ2 ＣＯ3 （０．４８ｇ、３．５mmol）を
加え、５０℃で３０分間攪拌した。室温まで冷却した
後、２−ｔ−ブトキシカルボニル−４’−ブロモメチル
フビフェニル（０．８５４ｇ、２．４６mmol）を反応液
に加え、Ｎ2 下室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧除
去し、残渣を水（２０ml）で処理し、酢酸エチル（３×
３０ml）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、
しかる後無水Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥した。溶媒の除去によ
り泡状物として粗製物質を得、しかる後これをシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ−ヘ
キサン（１：５）で精製した。望ましい生成物（低極性
側の異性体）を溶媒の減圧除去後に泡状物として得た。
収量０．８５ｇ（５３％）；
【化６８】
【００８８】実施例１２ ２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−ｔ−ブトキシ
カルボニル−ビフェン−４−イル）メチル］イミダゾー
ル−５−カルボン酸 メタノール（１０ml）中２−ブチル−５−カルボメトキ
シ−４−クロロ−１−［（２’−ｔ−ブトキシカルボニ
ルビフェン−４−イル）メチル］イミダゾール（０．２
７８ｇ、０．５７７mmol）の溶液に２Ｎ ＮａＯＨ（８
ml）を加え、混合液を室温で４時間攪拌した。反応混合
液を飽和ＮａＨ2 ＰＯ4 で酸性化し（pH〜５．０）、減
圧濃縮した。残渣を水（５ml）に溶解し、クロロホルム
（３×３０ml）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗
浄し、しかる後Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥させた。溶媒の減圧
除去により粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグ
ラフィーによりクロロホルム−メタノール−酢酸（１０
０：６：１）で精製し、ガラス様固体物として純粋な望
ましい生成物（０．２１ｇ）を得た。ガラス様固体物を
エーテル−ヘキサン（１：１）（３ml）で摩砕し、濾過
して、白色粉末（０．１９５ｇ、７８％）を得た；
カルボニル−ビフェン−４−イル）メチル］イミダゾー
ル−５−カルボン酸 メタノール（１０ml）中２−ブチル−５−カルボメトキ
シ−４−クロロ−１−［（２’−ｔ−ブトキシカルボニ
ルビフェン−４−イル）メチル］イミダゾール（０．２
７８ｇ、０．５７７mmol）の溶液に２Ｎ ＮａＯＨ（８
ml）を加え、混合液を室温で４時間攪拌した。反応混合
液を飽和ＮａＨ2 ＰＯ4 で酸性化し（pH〜５．０）、減
圧濃縮した。残渣を水（５ml）に溶解し、クロロホルム
（３×３０ml）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗
浄し、しかる後Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥させた。溶媒の減圧
除去により粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグ
ラフィーによりクロロホルム−メタノール−酢酸（１０
０：６：１）で精製し、ガラス様固体物として純粋な望
ましい生成物（０．２１ｇ）を得た。ガラス様固体物を
エーテル−ヘキサン（１：１）（３ml）で摩砕し、濾過
して、白色粉末（０．１９５ｇ、７８％）を得た；
【化６９】
【００８９】実施例１３ ２−ブチル−５−［Ｎ−（フェニルスルホニル）カルボ
キサミド］−４−クロロ−１−［（２’−ｔ−ブトキシ
カルボニル−ビフェン−４−イル）メチル］イミダゾー
ル 乾燥ＴＨＦ（３ml）中２−ブチル−４−クロロ−１−
［（２’−ｔ−ブトキシカルボニルビフェン−４−イ
ル）メチル］イミダゾール−５−カルボン酸（０．１１
ｇ、０．２３５mmol）の溶液に１，１’−カルボニルジ
イミダゾール（０．０４６ｇ、０．２８２mmol）を加
え、混合液を２時間還流した。この混合液に室温まで冷
却後ベンゼンスルホンアミド（０．５５ｇ、０．３５３
mmol）及びＤＢＵ（０．０５ml、０．３５３mmol）の溶
液を加えた。得られた混合液を５０℃で４時間攪拌し、
しかる後減圧濃縮した。こうして得られた残渣を水（５
ml）に溶解し、１０％水性ＮａＨ2 ＰＯ4 でpH５．０に
酸性化した。次いで得られた混合液をクロロホルム（３
×２０ml）で抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、
しかる後ＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒の減圧除去により
粗生成物を得、しかる後これをシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーによりクロロホルム：メタノール：水
酸化アンモニウム（７０：１０：１）で精製し、泡状物
として標題生成物（０．０９６ｇ）を得た；
キサミド］−４−クロロ−１−［（２’−ｔ−ブトキシ
カルボニル−ビフェン−４−イル）メチル］イミダゾー
ル 乾燥ＴＨＦ（３ml）中２−ブチル−４−クロロ−１−
［（２’−ｔ−ブトキシカルボニルビフェン−４−イ
ル）メチル］イミダゾール−５−カルボン酸（０．１１
ｇ、０．２３５mmol）の溶液に１，１’−カルボニルジ
イミダゾール（０．０４６ｇ、０．２８２mmol）を加
え、混合液を２時間還流した。この混合液に室温まで冷
却後ベンゼンスルホンアミド（０．５５ｇ、０．３５３
mmol）及びＤＢＵ（０．０５ml、０．３５３mmol）の溶
液を加えた。得られた混合液を５０℃で４時間攪拌し、
しかる後減圧濃縮した。こうして得られた残渣を水（５
ml）に溶解し、１０％水性ＮａＨ2 ＰＯ4 でpH５．０に
酸性化した。次いで得られた混合液をクロロホルム（３
×２０ml）で抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、
しかる後ＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒の減圧除去により
粗生成物を得、しかる後これをシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーによりクロロホルム：メタノール：水
酸化アンモニウム（７０：１０：１）で精製し、泡状物
として標題生成物（０．０９６ｇ）を得た；
【化７０】
【００９０】実施例１４ ２−ブチル−５−［Ｎ−（フェニルスルホニル）カルボ
キサミド］−４−クロロ−１−［（２’−カルボキシ−
ビフェン−４−イル）メチル］イミダゾール 塩化メチレン（０．５ml）中２−ブチル−５−［Ｎ−
（フェニルスルホニル）カルボキサミド］−４−クロロ
−１−［（２’−ｔ−ブトキシカルボニルビフェン−４
−イル）メチル］イミダゾール（０．０４７ｇ）の溶液
にアニソール（０．０２ml）及びトリフルオロ酢酸
（０．５ml）を加え、混合液を室温で５時間攪拌した。
溶媒の減圧除去後に得られた残渣をエーテルで摩砕して
白色固体物を得、これを濾過し、一夜減圧乾燥させた。
収量０．０３５ｇ；
キサミド］−４−クロロ−１−［（２’−カルボキシ−
ビフェン−４−イル）メチル］イミダゾール 塩化メチレン（０．５ml）中２−ブチル−５−［Ｎ−
（フェニルスルホニル）カルボキサミド］−４−クロロ
−１−［（２’−ｔ−ブトキシカルボニルビフェン−４
−イル）メチル］イミダゾール（０．０４７ｇ）の溶液
にアニソール（０．０２ml）及びトリフルオロ酢酸
（０．５ml）を加え、混合液を室温で５時間攪拌した。
溶媒の減圧除去後に得られた残渣をエーテルで摩砕して
白色固体物を得、これを濾過し、一夜減圧乾燥させた。
収量０．０３５ｇ；
【化７１】
【００９１】実施例１５ 本発明の化合物を含有した典型的医薬組成物 Ａ：カプセル当たり活性成分５０mgを含有した乾燥充填カプセル 成分 量／カプセル（mg） ２−ブチル−５−［Ｎ−（フェニルスルホニル） カルボキサミド］−４−クロロ−１−［（２’ −カルボキシ−ビフェン−４−イル）メチル］ イミダゾール ５０ ラクトース １４９ ステアリン酸マグネシウム １ カプセル（サイズNo.１） ２００ ２−ブチル−５−［Ｎ−（フェニルスルホニル）カルボ
キサミド］−４−クロロ−１−［（２’−カルボキシ−
ビフェン−４−イル）メチル］イミダゾールをNo. ６０
粉末まで細かくし、しかる後ラクトース及びステアリン
酸マグネシウムをNo. ６０ブロッティングクロスに通し
てその粉末上におとす。次いで合わせた成分を約１０分
間混ぜ、No.１乾燥ゼラチンカプセルに充填する。 Ｂ：錠剤 典型的錠剤は２−ブチル−５−［Ｎ−（フェニルスルホ
ニル）カルボキサミド］−４−クロロ−１−［（２’−
カルボキシ−ビフェン−４−イル）メチル］イミダゾー
ル（２５mg）、前ゼラチン化デンプンＵＳＰ（８２m
g）、微結晶セルロース（８２mg）及びステアリン酸マ
グネシウム（１mg）を含有する。 Ｃ：組合せ錠剤 典型的組合せ錠剤は例えばヒドロクロロチアジドのよう
な利尿剤を含有し、２−ブチル−５−［Ｎ−（フェニル
スルホニル）カルボキサミド］−４−クロロ−１−
［（２’−カルボキシ−ビフェン−４−イル）メチル］
イミダゾール（５０mg）、前ゼラチン化デンプンＵＳＰ
（８２mg）、微結晶セルロース（８２mg）及びステアリ
ン酸マグネシウム（１mg）からなる。 Ｄ：坐剤 直腸投与用の典型的坐剤処方物は２−ブチル−５−［Ｎ
−（フェニルスルホニル）カルボキサミド］−４−クロ
ロ−１−［（２’−カルボキシ−ビフェン−４−イル）
メチル］イミダゾール（０．０８〜１．０mg）、エデト
酸二ナトリウムカルシウム（０．２５〜０．５mg）及び
ポリエチレングリコール（７７５〜１６００mg）を含有
できる。他の坐剤処方物は、例えばエデト酸二ナトリウ
ムカルシウムの代わりにブチル化ヒドロキシトルエン
（０．０４〜０．０８mg）及びポリエチレングリコール
の代わりにズポシアＬ(Suppocire L) 、ウェコビーＦＳ
(Wecobee FS)、ウェコビーＭ、ウィテップゾール(Witep
sol)等のような水素添加植物油（６７５〜１４００mg）
を用いて得ることができる。更に、これらの坐剤処方物
は例えば前記Ｃで記載されたような薬学上有効量で他の
降圧剤及び／又は利尿剤及び／又はアンギオテンシン変
換酵素阻害剤及び／又はカルシウムチャンネル遮断剤の
ような他の活性成分も含有することができる。 Ｅ：注射剤 典型的注射剤処方物は２−ブチル−５−［Ｎ−（フェニ
ルスルホニル）カルボキサミド］−４−クロロ−１−
［（２’−カルボキシ−ビフェン−４−イル）メチル］
イミダゾール二塩基性リン酸ナトリウム無水物（１１．
４mg）、ベンジルアルコール（０．０１ml）及び注射用
水（１．０ml）を含有する。このような注射剤処方物は
他の降圧剤及び／又は利尿剤及び／又はアンギオテンシ
ン変換酵素阻害剤及び／又はカルシウムチャンネル遮断
剤のような薬学上有効量の他の活性成分も含有すること
ができる。
キサミド］−４−クロロ−１−［（２’−カルボキシ−
ビフェン−４−イル）メチル］イミダゾールをNo. ６０
粉末まで細かくし、しかる後ラクトース及びステアリン
酸マグネシウムをNo. ６０ブロッティングクロスに通し
てその粉末上におとす。次いで合わせた成分を約１０分
間混ぜ、No.１乾燥ゼラチンカプセルに充填する。 Ｂ：錠剤 典型的錠剤は２−ブチル−５−［Ｎ−（フェニルスルホ
ニル）カルボキサミド］−４−クロロ−１−［（２’−
カルボキシ−ビフェン−４−イル）メチル］イミダゾー
ル（２５mg）、前ゼラチン化デンプンＵＳＰ（８２m
g）、微結晶セルロース（８２mg）及びステアリン酸マ
グネシウム（１mg）を含有する。 Ｃ：組合せ錠剤 典型的組合せ錠剤は例えばヒドロクロロチアジドのよう
な利尿剤を含有し、２−ブチル−５−［Ｎ−（フェニル
スルホニル）カルボキサミド］−４−クロロ−１−
［（２’−カルボキシ−ビフェン−４−イル）メチル］
イミダゾール（５０mg）、前ゼラチン化デンプンＵＳＰ
（８２mg）、微結晶セルロース（８２mg）及びステアリ
ン酸マグネシウム（１mg）からなる。 Ｄ：坐剤 直腸投与用の典型的坐剤処方物は２−ブチル−５−［Ｎ
−（フェニルスルホニル）カルボキサミド］−４−クロ
ロ−１−［（２’−カルボキシ−ビフェン−４−イル）
メチル］イミダゾール（０．０８〜１．０mg）、エデト
酸二ナトリウムカルシウム（０．２５〜０．５mg）及び
ポリエチレングリコール（７７５〜１６００mg）を含有
できる。他の坐剤処方物は、例えばエデト酸二ナトリウ
ムカルシウムの代わりにブチル化ヒドロキシトルエン
（０．０４〜０．０８mg）及びポリエチレングリコール
の代わりにズポシアＬ(Suppocire L) 、ウェコビーＦＳ
(Wecobee FS)、ウェコビーＭ、ウィテップゾール(Witep
sol)等のような水素添加植物油（６７５〜１４００mg）
を用いて得ることができる。更に、これらの坐剤処方物
は例えば前記Ｃで記載されたような薬学上有効量で他の
降圧剤及び／又は利尿剤及び／又はアンギオテンシン変
換酵素阻害剤及び／又はカルシウムチャンネル遮断剤の
ような他の活性成分も含有することができる。 Ｅ：注射剤 典型的注射剤処方物は２−ブチル−５−［Ｎ−（フェニ
ルスルホニル）カルボキサミド］−４−クロロ−１−
［（２’−カルボキシ−ビフェン−４−イル）メチル］
イミダゾール二塩基性リン酸ナトリウム無水物（１１．
４mg）、ベンジルアルコール（０．０１ml）及び注射用
水（１．０ml）を含有する。このような注射剤処方物は
他の降圧剤及び／又は利尿剤及び／又はアンギオテンシ
ン変換酵素阻害剤及び／又はカルシウムチャンネル遮断
剤のような薬学上有効量の他の活性成分も含有すること
ができる。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成４年１２月１日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［上記式中：Ｒ1 は
【化２】
【化３】
【化４】 Ｒ2 は（ａ）Ｈ又は （ｂ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキルである； Ｒ2aは（ａ）Ｒ2 （ｂ）−ＣＨ2 −アリール（アリールは非置換の又は下
記からなる群より選択される１もしくは２の置換基で置
換されたフェニル又はナフチルである： ｉ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ ii) Ｃ1 −Ｃ4 アルキル iii) Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ iv) ＮＯ2 ｖ）ＣＦ3 vi) ＳＯ2 ＮＲ2aＲ2a vii) Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオ viii) ヒドロキシ ix) アミノ ｘ）Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル xi) Ｃ3 −Ｃ10アルケニル xii) ＣＮ）又は （ｃ）アリールである； Ｒ3 は
記からなる群より選択される１もしくは２の置換基で置
換されたフェニル又はナフチルである： ｉ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ ii) Ｃ1 −Ｃ4 アルキル iii) Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ iv) ＮＯ2 ｖ）ＣＦ3 vi) ＳＯ2 ＮＲ2aＲ2a vii) Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオ viii) ヒドロキシ ix) アミノ ｘ）Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル xi) Ｃ3 −Ｃ10アルケニル xii) ＣＮ）又は （ｃ）アリールである； Ｒ3 は
【化５】 である；ｙは０又は１である； Ｒ4 は（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ1 −Ｃ8 アルキル、Ｃ2 −Ｃ6アルケニル又は
Ｃ2 −Ｃ6 アルキニル （ｃ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ （ｄ）ＮＯ2 （ｅ）Ｃ1 −Ｃ8 ペルフルオロアルキル （ｆ）Ｃ1 −Ｃ8 ペルフルオロアルケニル （ｇ）Ｃ6 Ｆ5 （ｈ）ＣＮ （ｉ）フェニル （ｊ）フェニル−Ｃ1 −Ｃ3 アルキル （ｋ）フェニル環上において下記から選択される１もし
くは２の置換基で置換されたフェニル又はフェニル−Ｃ
1 −Ｃ3 アルキル： ｉ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキル ii) Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ iii) Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ iv) ヒドロキシ ｖ）メトキシ vi) ＣＦ3 vii) ＣＯ2 Ｒ2a viii) ＮＯ2 ix) ＳＯ2 ＮＲ2aＲ2a （ｌ）フェニル−Ｃ2 −Ｃ6 アルケニル
Ｃ2 −Ｃ6 アルキニル （ｃ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ （ｄ）ＮＯ2 （ｅ）Ｃ1 −Ｃ8 ペルフルオロアルキル （ｆ）Ｃ1 −Ｃ8 ペルフルオロアルケニル （ｇ）Ｃ6 Ｆ5 （ｈ）ＣＮ （ｉ）フェニル （ｊ）フェニル−Ｃ1 −Ｃ3 アルキル （ｋ）フェニル環上において下記から選択される１もし
くは２の置換基で置換されたフェニル又はフェニル−Ｃ
1 −Ｃ3 アルキル： ｉ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキル ii) Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ iii) Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ iv) ヒドロキシ ｖ）メトキシ vi) ＣＦ3 vii) ＣＯ2 Ｒ2a viii) ＮＯ2 ix) ＳＯ2 ＮＲ2aＲ2a （ｌ）フェニル−Ｃ2 −Ｃ6 アルケニル
【化６】 （ｗ）−（ＣＨ2 ）m −イミダゾール−１−イル （ｘ）非置換の又は下記からなる群より選択される１も
しくは２の基で置換された−（ＣＨ2 ）m −１，２，３
−トリアゾリル： ｉ）ＣＯ2 ＣＨ3 ii) Ｃ1 −Ｃ4 −アルキル
しくは２の基で置換された−（ＣＨ2 ）m −１，２，３
−トリアゾリル： ｉ）ＣＯ2 ＣＨ3 ii) Ｃ1 −Ｃ4 −アルキル
【化７】 （上記においてヘテロアリールはＯ、Ｎ及びＳからなる
群より選択される１〜３のヘテロ原子を場合により含む
ことができる非置換、一置換又は二置換５又は６員芳香
環である；置換基は−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ1 −Ｃ4 アル
キル、−Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、−ＣＦ3 、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ2 、−ＣＯ2 Ｈ、−ＣＯ2 −Ｃ1 −
Ｃ4 アルキル、−ＮＨ2 、−ＮＨ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル）及び−Ｎ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）2 からなる群より
選択される）； Ｒ5 は（ａ）Ｃ1 −Ｃ9 アルキル、Ｃ2 −Ｃ6 アルケニ
ル又はＣ2 −Ｃ6 アルキニル（それらは各々非置換であ
るか又は下記からなる群より選択される置換基で置換さ
れている： ｉ）アリール（以下で定義される） ii) Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル iii) Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ iv) ＣＯＯＲ2 ｖ）Ｎ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）2 vi) ＮＨＳＯ2 Ｒ2 vii) ＣＦ3 viii) ＣＯＯＲ2 ix) ＳＯ2 ＮＨＲ2a （ｂ）アリール （ｃ）非置換、一置換又は二置換ヘテロ芳香５又は６員
環部分（これらはＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択され
る１又は２のヘテロ原子を含むことができる；置換基は
下記からなる群より選択される： ｉ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ ii) ＯＨ iii) ＳＨ iv) ＮＯ2 ｖ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキル vi) Ｃ2 −Ｃ4 アルケニル vii) Ｃ2 −Ｃ4 アルキニル viii) Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ ix) ＣＦ3 又は （ｄ）ペルフルオロ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルである； Ｂは（ａ）単結合 （ｂ）−Ｓ（Ｏ）x （ＣＨ2 ）s −又は （ｃ）−Ｏ−である； ｘは０〜２である；ｓは０〜５である；ｍは１〜５であ
る；ｐは０〜３である；ｎは１〜１０である； Ｒ6 は（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ （ｃ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル （ｄ）Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ又は （ｅ）Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシアルキルである； Ｒ7 は（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ （ｃ）ＮＯ2 （ｄ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル （ｅ）Ｃ1 −Ｃ6 アシルオキシ （ｆ）Ｃ1 −Ｃ6 シクロアルキル （ｇ）Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ （ｈ）−ＮＨＳＯ2 Ｒ2a （ｉ）ヒドロキシ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル （ｊ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアリール （ｋ）アリール−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル （ｌ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオ （ｍ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキルスルフィニル （ｎ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキルスルホニル （ｏ）ＮＨ2 （ｐ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミノ （ｑ）Ｃ1 −Ｃ4 ジアルキルアミノ （ｒ）フルオロ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル （ｓ）−ＳＯ2 −ＮＨＲ10 （ｔ）アリール （ｕ）フリル又は （ｖ）−ＣＯＯＲ11である； Ｒ8 及びＲ9 は各々独立してＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、
−ＮＯ2 、−ＮＨ2 、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミノ、ジ
（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）アミノ、−ＳＯ2 ＮＨＲ10、Ｃ
Ｆ3 、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、Ｃ
2 −Ｃ6 アルケニル、Ｃ2 −Ｃ6 アルキニルであるか又
はＲ8 及びＲ9 が隣接炭素原子上にある場合それらは結
合してアリール環を形成していてもよい；Ｒ10はＨ、Ｃ
1 −Ｃ5 アルキル、アリール又は−ＣＨ2 −アリールで
ある；Ｒ11はＨ又は
群より選択される１〜３のヘテロ原子を場合により含む
ことができる非置換、一置換又は二置換５又は６員芳香
環である；置換基は−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ1 −Ｃ4 アル
キル、−Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、−ＣＦ3 、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ2 、−ＣＯ2 Ｈ、−ＣＯ2 −Ｃ1 −
Ｃ4 アルキル、−ＮＨ2 、−ＮＨ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル）及び−Ｎ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）2 からなる群より
選択される）； Ｒ5 は（ａ）Ｃ1 −Ｃ9 アルキル、Ｃ2 −Ｃ6 アルケニ
ル又はＣ2 −Ｃ6 アルキニル（それらは各々非置換であ
るか又は下記からなる群より選択される置換基で置換さ
れている： ｉ）アリール（以下で定義される） ii) Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル iii) Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ iv) ＣＯＯＲ2 ｖ）Ｎ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）2 vi) ＮＨＳＯ2 Ｒ2 vii) ＣＦ3 viii) ＣＯＯＲ2 ix) ＳＯ2 ＮＨＲ2a （ｂ）アリール （ｃ）非置換、一置換又は二置換ヘテロ芳香５又は６員
環部分（これらはＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択され
る１又は２のヘテロ原子を含むことができる；置換基は
下記からなる群より選択される： ｉ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ ii) ＯＨ iii) ＳＨ iv) ＮＯ2 ｖ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキル vi) Ｃ2 −Ｃ4 アルケニル vii) Ｃ2 −Ｃ4 アルキニル viii) Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ ix) ＣＦ3 又は （ｄ）ペルフルオロ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルである； Ｂは（ａ）単結合 （ｂ）−Ｓ（Ｏ）x （ＣＨ2 ）s −又は （ｃ）−Ｏ−である； ｘは０〜２である；ｓは０〜５である；ｍは１〜５であ
る；ｐは０〜３である；ｎは１〜１０である； Ｒ6 は（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ （ｃ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル （ｄ）Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ又は （ｅ）Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシアルキルである； Ｒ7 は（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ （ｃ）ＮＯ2 （ｄ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル （ｅ）Ｃ1 −Ｃ6 アシルオキシ （ｆ）Ｃ1 −Ｃ6 シクロアルキル （ｇ）Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ （ｈ）−ＮＨＳＯ2 Ｒ2a （ｉ）ヒドロキシ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル （ｊ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアリール （ｋ）アリール−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル （ｌ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオ （ｍ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキルスルフィニル （ｎ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキルスルホニル （ｏ）ＮＨ2 （ｐ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミノ （ｑ）Ｃ1 −Ｃ4 ジアルキルアミノ （ｒ）フルオロ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル （ｓ）−ＳＯ2 −ＮＨＲ10 （ｔ）アリール （ｕ）フリル又は （ｖ）−ＣＯＯＲ11である； Ｒ8 及びＲ9 は各々独立してＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、
−ＮＯ2 、−ＮＨ2 、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミノ、ジ
（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）アミノ、−ＳＯ2 ＮＨＲ10、Ｃ
Ｆ3 、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、Ｃ
2 −Ｃ6 アルケニル、Ｃ2 −Ｃ6 アルキニルであるか又
はＲ8 及びＲ9 が隣接炭素原子上にある場合それらは結
合してアリール環を形成していてもよい；Ｒ10はＨ、Ｃ
1 −Ｃ5 アルキル、アリール又は−ＣＨ2 −アリールで
ある；Ｒ11はＨ又は
【化８】 である； Ｒ１２は（ａ）アリール （ｂ）ヘテロアリール ８ｃ）Ｃ3 −Ｃ4 シクロアルキル ８ｄ）アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−ＳＨ、−
Ｃ4 アルキル、−Ｏ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）、−Ｓ
（Ｏ）x −（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）、−ＣＦ3 、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ2 、−ＣＯ2 Ｈ、−ＣＯ2 −Ｃ1
−Ｃ4 アルキル、−ＮＨ2 、−ＮＨ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル）、−ＮＨＣＯＲ2a、−Ｎ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）2
及び
Ｃ4 アルキル、−Ｏ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）、−Ｓ
（Ｏ）x −（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）、−ＣＦ3 、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ2 、−ＣＯ2 Ｈ、−ＣＯ2 −Ｃ1
−Ｃ4 アルキル、−ＮＨ2 、−ＮＨ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル）、−ＮＨＣＯＲ2a、−Ｎ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）2
及び
【化９】 （ＺはＮＲ2 、Ｏ、Ｓ（Ｏ）x である）からなる群より
選択される置換基で場合により置換されたＣ1 −Ｃ4 ア
ルキル又は （ｅ）ペルフルオロ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルである； Ｒ13は（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル （ｃ）アリール （ｄ）アリール−Ｃ1 −Ｃ6 アルキル−（Ｃ＝Ｏ）− （ｅ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル−（Ｃ＝Ｏ）− （ｆ）Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル又は （ｇ）アリルである； Ｒ14は（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ1 −Ｃ8 アルキル （ｃ）フェニル又は （ｄ）ベンジルである； Ｒ15は（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル （ｃ）Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル （ｄ）−（ＣＨ2 ）p −フェニル （ｅ）−ＯＲ17 （ｆ）モルホリン−４−イル又は （ｇ）−ＮＲ18Ｒ19である； Ｒ16は（ａ）Ｃ1 −Ｃ8 アルキル （ｂ）Ｃ1 −Ｃ8 ペルフルオロアルキル （ｃ）１−アダマンチル （ｄ）１−ナフチル （ｅ）（１−ナフチル）エチル又は （ｆ）−（ＣＨ2 ）p −フェニルである； Ｒ17は（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル （ｃ）Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル （ｄ）フェニル又は （ｅ）ベンジルである； Ｒ18及びＲ19は各々独立して （ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキル （ｃ）フェニル （ｄ）ベンジル又は （ｅ）α−メチルベンジルである； Ｒ20は（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル （ｃ）Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル又は （ｄ）−ＣＨ2 −アリールである； Ｒ21は（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル （ｃ）Ｃ2 −Ｃ4 アルケニル又は （ｄ）Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルであ
る； Ｒ22は（ａ）ＣＮ （ｂ）ＮＯ2 又は （ｃ）ＣＯＯＲ10である； Ｘは（ａ）炭素−炭素単結合
選択される置換基で場合により置換されたＣ1 −Ｃ4 ア
ルキル又は （ｅ）ペルフルオロ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルである； Ｒ13は（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル （ｃ）アリール （ｄ）アリール−Ｃ1 −Ｃ6 アルキル−（Ｃ＝Ｏ）− （ｅ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル−（Ｃ＝Ｏ）− （ｆ）Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル又は （ｇ）アリルである； Ｒ14は（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ1 −Ｃ8 アルキル （ｃ）フェニル又は （ｄ）ベンジルである； Ｒ15は（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル （ｃ）Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル （ｄ）−（ＣＨ2 ）p −フェニル （ｅ）−ＯＲ17 （ｆ）モルホリン−４−イル又は （ｇ）−ＮＲ18Ｒ19である； Ｒ16は（ａ）Ｃ1 −Ｃ8 アルキル （ｂ）Ｃ1 −Ｃ8 ペルフルオロアルキル （ｃ）１−アダマンチル （ｄ）１−ナフチル （ｅ）（１−ナフチル）エチル又は （ｆ）−（ＣＨ2 ）p −フェニルである； Ｒ17は（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル （ｃ）Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル （ｄ）フェニル又は （ｅ）ベンジルである； Ｒ18及びＲ19は各々独立して （ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキル （ｃ）フェニル （ｄ）ベンジル又は （ｅ）α−メチルベンジルである； Ｒ20は（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル （ｃ）Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル又は （ｄ）−ＣＨ2 −アリールである； Ｒ21は（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル （ｃ）Ｃ2 −Ｃ4 アルケニル又は （ｄ）Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルであ
る； Ｒ22は（ａ）ＣＮ （ｂ）ＮＯ2 又は （ｃ）ＣＯＯＲ10である； Ｘは（ａ）炭素−炭素単結合
【化１０】 である］及びその薬学上許容される塩。
【化１１】
【化１２】 である；Ｒ3 は
【化１３】 である；Ｂは単結合又は−Ｓ−である； Ｒ4 は（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ2 −Ｃ6アルケニル又は
Ｃ2 −Ｃ6 アルキニル （ｃ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ （ｄ）ＮＯ2 （ｅ）Ｃ1 −Ｃ8 ペルフルオロアルキル （ｆ）Ｃ1 −Ｃ8 ペルフルオロアルケニル （ｇ）Ｃ6 Ｆ5 （ｈ）ＣＮ （ｉ）フェニル （ｊ）フェニル−Ｃ1 −Ｃ3 アルキル （ｋ）フェニル環上において下記からなる群より選択さ
れる１もしくは２の置換基で置換されたフェニル又はフ
ェニル−Ｃ1 −Ｃ3 アルキル： ｉ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキル ii) Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ iii)Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ iv) ヒドロキシ ｖ）メトキシ vi) ＣＦ3 vii)ＣＯ2 Ｒ2a viii) ＮＯ2 ix) ＳＯ2 ＮＲ2aＲ2a （ｌ）フェニル−Ｃ2 −Ｃ6 アルケニル
Ｃ2 −Ｃ6 アルキニル （ｃ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ （ｄ）ＮＯ2 （ｅ）Ｃ1 −Ｃ8 ペルフルオロアルキル （ｆ）Ｃ1 −Ｃ8 ペルフルオロアルケニル （ｇ）Ｃ6 Ｆ5 （ｈ）ＣＮ （ｉ）フェニル （ｊ）フェニル−Ｃ1 −Ｃ3 アルキル （ｋ）フェニル環上において下記からなる群より選択さ
れる１もしくは２の置換基で置換されたフェニル又はフ
ェニル−Ｃ1 −Ｃ3 アルキル： ｉ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキル ii) Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ iii)Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ iv) ヒドロキシ ｖ）メトキシ vi) ＣＦ3 vii)ＣＯ2 Ｒ2a viii) ＮＯ2 ix) ＳＯ2 ＮＲ2aＲ2a （ｌ）フェニル−Ｃ2 −Ｃ6 アルケニル
【化１４】 （ｏ）非置換の又は下記から選択される１もしくは２の
基で置換された−（ＣＨ2 ）m −１，２，３−トリアゾ
リル： ｉ）ＣＯ2 ＣＨ3 ii) Ｃ1 −Ｃ4 アルキル
基で置換された−（ＣＨ2 ）m −１，２，３−トリアゾ
リル： ｉ）ＣＯ2 ＣＨ3 ii) Ｃ1 −Ｃ4 アルキル
【化１５】 である； Ｒ5 は（ａ）Ｃ1 −Ｃ9 アルキル、Ｃ2 −Ｃ6 アルケニ
ル又はＣ2 −Ｃ6 アルキニル（それらは各々非置換であ
るか又は下記からなる群より選択される置換基で置換さ
れている： ｉ）アリール ii) Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル iii) Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ iV) ＣＦ3 又は （ｂ）ペルフルオロ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルである； Ｘは炭素−炭素単結合である；請求項１記載の化合物又
はその薬学上許容される塩。
ル又はＣ2 −Ｃ6 アルキニル（それらは各々非置換であ
るか又は下記からなる群より選択される置換基で置換さ
れている： ｉ）アリール ii) Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル iii) Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ iV) ＣＦ3 又は （ｂ）ペルフルオロ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルである； Ｘは炭素−炭素単結合である；請求項１記載の化合物又
はその薬学上許容される塩。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 233/92 7252−4Ｃ 257/04 7019−4Ｃ 403/10 8829−4Ｃ 413/10 8829−4Ｃ Ｃ０７Ｆ 9/6506 7106−4Ｈ (72)発明者 ウイリアム ジエー．グリーンリー アメリカ合衆国，07666 ニユージヤーシ イ，テイーネツク，ヘリツク アヴエニユ ー 115 (72)発明者 アーサー エー．パチエツト アメリカ合衆国，07090 ニユージヤーシ イ，ウエストフイールド，ミニスインク ウエイ 1090
Claims (8)
- 【請求項１】 下記構造式Ｉの化合物： 【化１】 ［上記式中：Ｒ1 は 【化２】 【化３】 【化４】 Ｒ2 は（ａ）Ｈ又は（ｂ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキルである； Ｒ2aは（ａ）Ｒ2 （ｂ）−ＣＨ2 −アリール（アリールは非置換の又は下
記からなる群より選択される１もしくは２の置換基で置
換されたフェニル又はナフチルである： ｉ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ ii) Ｃ1 −Ｃ4 アルキル iii) Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ iv) ＮＯ2 ｖ）ＣＦ3 vi) ＳＯ2 ＮＲ2aＲ2a vii) Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオ viii) ヒドロキシ ix) アミノ ｘ）Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル xi) Ｃ3 −Ｃ10アルケニル xii) ＣＮ）又は （ｃ）アリールである；Ｒ3 は 【化５】 である；ｙは０又は１である； Ｒ4 は（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ1 −Ｃ8 アルキル、Ｃ2 −Ｃ6アルケニル又は
Ｃ2 −Ｃ6 アルキニル （ｃ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ （ｄ）ＮＯ2 （ｅ）Ｃ1 −Ｃ8 ペルフルオロアルキル （ｆ）Ｃ1 −Ｃ8 ペルフルオロアルケニル （ｇ）Ｃ6 Ｆ5 （ｈ）ＣＮ （ｉ）フェニル （ｊ）フェニル−Ｃ1 −Ｃ3 アルキル （ｋ）フェニル環上において下記から選択される１もし
くは２の置換基で置換されたフェニル又はフェニル−Ｃ
1 −Ｃ3 アルキル： ｉ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキル ii) Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ iii) Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ iv) ヒドロキシ ｖ）メトキシ vi) ＣＦ3 vii) ＣＯ2 Ｒ2a viii) ＮＯ2 ix) ＳＯ2 ＮＲ2aＲ2a （ｌ）フェニル−Ｃ2 −Ｃ6 アルケニル 【化６】 （ｗ）−（ＣＨ2 ）m −イミダゾール−１−イル （ｘ）非置換の又は下記からなる群より選択される１も
しくは２の基で置換された−（ＣＨ2 ）m −１，２，３
−トリアゾリル： ｉ）ＣＯ2 ＣＨ3 ii) Ｃ1 −Ｃ4 −アルキル 【化７】 （上記においてヘテロアリールはＯ、Ｎ及びＳからなる
群より選択される１〜３のヘテロ原子を場合により含む
ことができる非置換、一置換又は二置換５又は６員芳香
環である；置換基は−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ1 −Ｃ4 アル
キル、−Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、−ＣＦ3 、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ2 、−ＣＯ2 Ｈ、−ＣＯ2 −Ｃ1 −
Ｃ4 アルキル、−ＮＨ2 、−ＮＨ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル）及び−Ｎ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）2 からなる群より
選択される）； Ｒ5 は（ａ）Ｃ1 −Ｃ9 アルキル、Ｃ2 −Ｃ6 アルケニ
ル又はＣ2 −Ｃ6 アルキニル（それらは各々非置換であ
るか又は下記からなる群より選択される置換基で置換さ
れている： ｉ）アリール（以下で定義される） ii) Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル iii) Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ iv) ＣＯＯＲ2 ｖ）Ｎ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）2 vi) ＮＨＳＯ2 Ｒ2 vii) ＣＦ3 viii) ＣＯＯＲ2 ix) ＳＯ2 ＮＨＲ2a （ｂ）アリール （ｃ）非置換、一置換又は二置換ヘテロ芳香５又は６員
環部分（これらはＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択され
る１又は２のヘテロ原子を含むことができる；置換基は
下記からなる群より選択される： ｉ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ ii) ＯＨ iii) ＳＨ iv) ＮＯ2 ｖ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキル vi) Ｃ2 −Ｃ4 アルケニル vii) Ｃ2 −Ｃ4 アルキニル viii) Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ ix) ＣＦ3 又は （ｄ）ペルフルオロ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルである； Ｂは（ａ）単結合 （ｂ）−Ｓ（Ｏ）x （ＣＨ2 ）s −又は （ｃ）−Ｏ−である； ｘは０〜２である；ｓは０〜５である；ｍは１〜５であ
る；ｐは０〜３である；ｎは１〜１０である； Ｒ6 は（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ （ｃ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル （ｄ）Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ又は （ｅ）Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシアルキルである； Ｒ7 は（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ （ｃ）ＮＯ2 (d)C1 −Ｃ6 アルキル （ｅ）Ｃ1 −Ｃ6 アシルオキシ （ｆ）Ｃ1 −Ｃ6 シクロアルキル （ｇ）Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ （ｈ）−ＮＨＳＯ2 Ｒ2a （ｉ）ヒドロキシ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル （ｊ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアリール （ｋ）アリール−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル （ｌ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオ （ｍ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキルスルフィニル （ｎ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキルスルホニル （ｏ）ＮＨ2 （ｐ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミノ （ｑ）Ｃ1 −Ｃ4 ジアルキルアミノ （ｒ）フルオロ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル （ｓ）−ＳＯ2 −ＮＨＲ10 （ｔ）アリール （ｕ）フリル又は （ｖ）−ＣＯＯＲ11である； Ｒ8 及びＲ9 は各々独立してＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、
−ＮＯ2 、−ＮＨ2 、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミノ、ジ
（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）アミノ、−ＳＯ2 ＮＨＲ10、Ｃ
Ｆ3 、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、Ｃ
2 −Ｃ6 アルケニル、Ｃ2 −Ｃ6 アルキニルであるか又
はＲ8 及びＲ9 が隣接炭素原子上にある場合それらは結
合してアリール環を形成していてもよい；Ｒ10はＨ、Ｃ
1 −Ｃ5 アルキル、アリール又は−ＣＨ2 −アリールで
ある；Ｒ11はＨ又は 【化８】 である；Ｒ１２は（ａ）アリール （ｂ）ヘテロアリール ８ｃ）Ｃ3 −Ｃ4 シクロアルキル ８ｄ）アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−ＳＨ、−
Ｃ4 アルキル、−Ｏ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）、−Ｓ
（Ｏ）x −（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）、−ＣＦ3 、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ2 、−ＣＯ2 Ｈ、−ＣＯ2 −Ｃ1
−Ｃ4 アルキル、−ＮＨ2 、−ＮＨ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル）、−ＮＨＣＯＲ2a、−Ｎ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）2
及び 【化９】 （ＺはＮＲ2 、Ｏ、Ｓ（Ｏ）x である）からなる群より
選択される置換基で場合により置換されたＣ1 −Ｃ4 ア
ルキル又は （ｅ）ペルフルオロ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルである； Ｒ13は（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル （ｃ）アリール （ｄ）アリール−Ｃ1 −Ｃ6 アルキル−（Ｃ＝Ｏ）− （ｅ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル−（Ｃ＝Ｏ）− （ｆ）Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル又は （ｇ）アリルである； Ｒ14は（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ1 −Ｃ8 アルキル （ｃ）フェニル又は （ｄ）ベンジルである； Ｒ15は（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル （ｃ）Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル （ｄ）−（ＣＨ2 ）p −フェニル （ｅ）−ＯＲ17 （ｆ）モルホリン−４−イル又は （ｇ）−ＮＲ18Ｒ19である； Ｒ16は（ａ）Ｃ1 −Ｃ8 アルキル （ｂ）Ｃ1 −Ｃ8 ペルフルオロアルキル （ｃ）１−アダマンチル （ｄ）１−ナフチル （ｅ）（１−ナフチル）エチル又は （ｆ）−（ＣＨ2 ）p −フェニルである； Ｒ17は（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル （ｃ）Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル （ｄ）フェニル又は （ｅ）ベンジルである； Ｒ18及びＲ19は各々独立して （ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキル （ｃ）フェニル （ｄ）ベンジル又は （ｅ）α−メチルベンジルである； Ｒ20は（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル （ｃ）Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル又は （ｄ）−ＣＨ2 −アリールである； Ｒ21は（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル （ｃ）Ｃ2 −Ｃ4 アルケニル又は （ｄ）Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルであ
る； Ｒ22は（ａ）ＣＮ （ｂ）ＮＯ2 又は （ｃ）ＣＯＯＲ10である； Ｘは（ａ）炭素−炭素単結合 【化１０】 である］及びその薬学上許容される塩。 - 【請求項２】 Ｒ1 は 【化１１】 【化１２】 である；Ｒ3 は 【化１３】 である；Ｂは単結合又は−Ｓ−である； Ｒ4 は（ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ2 −Ｃ6アルケニル又は
Ｃ2 −Ｃ6 アルキニル （ｃ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ （ｄ）ＮＯ2 （ｅ）Ｃ1 −Ｃ8 ペルフルオロアルキル （ｆ）Ｃ1 −Ｃ8 ペルフルオロアルケニル （ｇ）Ｃ6 Ｆ5 （ｈ）ＣＮ （ｉ）フェニル （ｊ）フェニル−Ｃ1 −Ｃ3 アルキル （ｋ）フェニル環上において下記からなる群より選択さ
れる１もしくは２の置換基で置換されたフェニル又はフ
ェニル−Ｃ1 −Ｃ3 アルキル： ｉ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキル ii) Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ iii)Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ iv) ヒドロキシ ｖ）メトキシ vi) ＣＦ3 vii)ＣＯ2 Ｒ2a viii) ＮＯ2 ix) ＳＯ2 ＮＲ2aＲ2a （ｌ）フェニル−Ｃ2 −Ｃ6 アルケニル 【化１４】 （ｏ）非置換の又は下記から選択される１もしくは２の
基で置換された−（ＣＨ2 ）m −１，２，３−トリアゾ
リル： ｉ）ＣＯ2 ＣＨ3 ii) Ｃ1 −Ｃ4 アルキル 【化１５】 である； Ｒ5 は（ａ）Ｃ1 −Ｃ9 アルキル、Ｃ2 −Ｃ6 アルケニ
ル又はＣ2 −Ｃ6 アルキニル（それらは各々非置換であ
るか又は下記からなる群より選択される置換基で置換さ
れている： ｉ）アリール ii) Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル iii) Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ iV) ＣＦ3 又は （ｂ）ペルフルオロ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルである； Ｘは炭素−炭素単結合である；請求項１記載の化合物又
はその薬学上許容される塩。 - 【請求項３】 薬学上許容されるキャリア及び薬学上有
効量の請求項１記載の化合物からなる高血圧の治療上有
用な医薬組成物。 - 【請求項４】 アミロリド、アテノロール、ベンドロフ
ルメチアジド、クロロタリドン、クロロチアジド、クロ
ニジン、酢酸クリプテナミン及びタンニン酸クリプテナ
ミン、デセルピジン、ジアゾキシド、硫酸グアネチジ
ン、塩酸ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、メトラ
ゾン、酒石酸メトプロロール、メチクロチアジド、メチ
ルドパ、塩酸メチルドパ、ミノキシジル、塩酸パルギリ
ン、ポリチアジド、プラゾシン、プロプラノロール、イ
ンドジャボク、レシンナミン、レセルピン、ニトロプル
シドナトリウム、スピロノラクトン、マレイン酸チモロ
ール、トリクロルメチアジド、カンシル酸トリメタファ
ン、ベンズチアジド、キネタゾン、チクリナファン、ト
リアムテレン、アセタゾラミド、アミノフィリン、シク
ロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、メレトキシリ
ンプロカイン、エタクリン酸ナトリウム、カプトプリ
ル、塩酸デラプリル、エナラプリル、エナラプリラト、
ホシノプリルナトリウム、リシノプリル、ペントプリ
ル、塩酸キナプリル、ラマプリル、テプロチド、ゾフェ
ノプリルカルシウム、ジフルシナル、ジルチアゼム、フ
ェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルジピ
ン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン並びに
それらの混合物及び組合せからなる群より選択される降
圧剤、利尿剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤又はカ
ルシウムチャンネル遮断剤を含む、請求項３記載の組成
物。 - 【請求項５】 治療の必要な患者に薬学上有効量の請求
項１記載の化合物を投与することからなる高血圧の治療
方法。 - 【請求項６】 眼科上許容されるキャリア及び有効な降
眼圧量の請求項１記載の化合物からなる高眼圧治療用の
眼科処方物。 - 【請求項７】 治療の必要な患者に有効な降眼圧量の請
求項１記載の化合物を投与することからなる高眼圧の利
用方法。 - 【請求項８】 治療の必要な患者に治療上有効量の請求
項１記載の化合物を投与することからなる知覚機能不
全、不安又は抑うつの治療方法。
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