JPH0791296B2 - ２−フェナンスリドニル−カルバペネム類 - Google Patents

２−フェナンスリドニル−カルバペネム類

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JPH0791296B2
JPH0791296B2 JP4139583A JP13958392A JPH0791296B2 JP H0791296 B2 JPH0791296 B2 JP H0791296B2 JP 4139583 A JP4139583 A JP 4139583A JP 13958392 A JP13958392 A JP 13958392A JP H0791296 B2 JPH0791296 B2 JP H0791296B2
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alkyl
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nitrogen
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明はカルバペネム類の抗菌剤に関す
る。これは以下により詳細に説明するように、側鎖２位
がナフタレン部分で特徴づけられており、多様なカチオ
ン性及び中性置換基で置換される。
【０００２】チエナマイシンは、早くから広い範囲の抗
菌スペクトルを有するカルバペネムの抗菌剤であり、以
下の構造式を有する：
【化３４】 その後、構造式：
【化３５】 のＮ−ホルムイミドイルチエナマイシンが発見された。
【０００３】本発明の２−ナフチル−カルバペネムは、
チエナマイシンあるいはＮ−ホルムイミドイルチエナマ
イシンのような広い適用範囲を持つという特徴はない。
むしろ本発明の物質の作用範囲は、もっぱら、グラム陽
性微生物、とくにメチシリン耐性ブドウ球菌ＭＲＳＡ
（Ｓtaphylococcus aureus）、メチシリン耐性ブドウ球
菌ＭＲＳＥ（Ｓtaphylococcus epidermidis）及び メチ
シリン耐性コアグラーゼネガティブブドウ球菌ＭＲＣＮ
Ｓ（Ｓtaphylococci）に限定される。したがって、本発
明の抗菌化合物は、これらの抑制の困難な病原体の治療
に重要な貢献をなす。さらに、このような病原体（ＭＲ
ＳＡ／ＭＲＣＮＳ）に対して有効であって、同時に安全
な、つまり、望ましくない毒性副作用のない薬剤に対す
る需要が高まっている。これらの要求を満たすβ−ラク
タム抗菌剤はまだ発見されていない。そして、現在よく
用いられるグリコペプチド抗菌剤であるバンコマイシン
に対しては、ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ病原体の耐性がどん
どん高くなってきている。
【０００４】ごく最近、アミノメチル及び置換したアミ
ノメチル等で任意に置換したアリール部分を２位の置換
基として持つカルバペネム抗菌剤が開示された。これら
の薬剤は、米国特許第４，５４３，２５７号及び第４，
２６０，６２７号に記述されており、構造式
【化３６】 を有する。
【０００５】しかしながら、本発明の化合物を特徴づけ
る置換したナフチルである２位の置換基についての記述
や示唆はなく、又、本発明の化合物の非常に優秀な抗Ｍ
ＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ作用に関する示唆もない。
【０００６】米国特許第４，９７８，６５９号は、構造
式：
【化３７】 を有する特徴的な一群の化合物について説明している。
しかしこの限定された開示は、本発明の全く異なってい
る化合物にも、それらの非常に優秀な抗ＭＲＳＡ／ＭＲ
ＣＮＳ作用にも全く触れていない。
【０００７】本発明を要約すると、構造式：
【化８】 を有する新規なカルバペネム化合物に関する。式中： ＲはＨ又はＣＨ3； Ｒ1とＲ2はそれぞれＨ、ＣＨ3−、ＣＨ3Ｈ2−、（Ｃ
Ｈ3）2ＣＨ−、ＨＯＣＨ2−、ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）−、
（ＣＨ3）2Ｃ（ＯＨ）−、ＦＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−、Ｆ2
ＣＨＣＨ（ＯＨ）−、Ｆ3ＣＣＨ（ＯＨ）−、ＣＨ3ＣＨ
（Ｆ）−、ＣＨ3ＣＦ2−、又は（ＣＨ3）2Ｃ（Ｆ）−； Ｘh はＯ又はＳ； Ｒa は水素及び下記に掲げるラジカルから成る基より、
またＲb は下記に定義したものよりそれぞれ選択する
が、但し、合計６個のＲa 及びＲb のうちただ１個がタ
イプＩの置換基であり、残りの水素でないＲa 置換基は
タイプＩＩから選択され、かつ残りの合計５個のＲa又
はＲbのうち０乃至３個は水素以外である。 Ｉ． ａ）
【化９】 式中Ａは（ＣＨ2）m−Ｑ−（ＣＨ2）nであるが、ここに
ｍは０〜６であり、ｎは１〜６、そしてＱは共有結合、
Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、−ＳＯ2ＮＨ−、−ＮＨＳ
Ｏ2−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1
−Ｃ4アルキル）−、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4 アルキル）ＳＯ2
−、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4 アルキル）−、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4
アルキル）ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−、−ＯＣ
（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又はＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）
である。そして（ＣＨ2）mはフェナンスリドニル部分に
結合している。
【化１０】 は５又は６員単環ヘテロ環又は８、９又は１０員二環ヘ
テロ環であり、このヘテロ環は芳香族の第１の５又は６
員環に第１の窒素を有する。ヘテロ環は前記第一の窒素
によってＡと結合し、この窒素は環結合に加えてこの結
合によって第４級である。第１の環は０又は１個のＯ又
はＳいずれかを有し、さらに上記に加え０ないし３個の
窒素原子を有するが、任意に３又は４員部分と縮合して
任意の第２の環を形成してよい。この部分は少なくとも
１個の炭素原子、０又は１個のＯかＳのいずれかを有
し、０ないし２個の窒素を有する。この部分は飽和でも
不飽和でもよく、第２の環は芳香族であってもなくても
よい。Ｒc は下記ＩＩとして定義するように水素又は−
ＮＲyＲzである（ＲyとＲzは下記ＩＩに定義する）が、
Ｒcが１個以上存在する場合にはＲaから１つ、Ｈ又は−
ＮＲyＲzから１つそれぞれ選択する。Ｒc は環結合によ
って原子価を満足しない環の炭素原子又は窒素ヘテロ原
子と結合する。Ｐは０又は１個である； ｂ）
【化１１】 式中
【化１２】 は５又は６員単環ヘテロ環あるいは８、９又は１０員二
環ヘテロ環であり、ヘテロ環は芳香族の第１の５又は６
員環に第１の窒素を有する。前記第１窒素は環結合に加
えて置換基Ｒdによって第４級であり、置換基Ｒdがない
ときには電気的に中性である。ヘテロ環の炭素原子によ
ってＡ’に結合する。第１の環は０又は１個のＯかＳい
ずれかを有し、さらに０ないし２個の窒素原子を有す
る。第１の環は任意に３又は４員部分と結合して任意の
第２の環を形成してもよい。この部分は少なくとも１個
の炭素原子を有し、０又は１個のＯかＳのいずれか、０
ないし２個の窒素原子を有する。この部分は飽和でも不
飽和でもよく、第２の環は芳香族であってもなくてもよ
い。Ｒcは前記に定義した通りである。Ｒdは水素、ＮＨ
2、Ｏ-又はＣ1−Ｃ4アルキルである（アルキル基は下記
IIｃに定義するＲqで任意に１価置換してよい）。Ａ’
は（ＣＨ2）m−Ｑ−（ＣＨ2）nであり、ｍは０〜６であ
り、ｎは０〜６である。Ｑは、ｍとｎがどちらも０の場
合には共有結合ではないことをのぞけば前記のとおりで
ある。 ｃ） −Ａp−Ｎ+Ｒy（Ｒw）0-1（Ｒz）、式中ＲyとＲz
は下記ＩＩに定義する。さらにＲyとＲz は、Ｃ2−Ｃ4
アルキレンラジカルとして（下記に定義するＲqにより
任意に１置換してもよい）環を形成できるが、この環は
Ｎ（Ｏ）Ｒe 又はＮ+（Ｒe）2により断続される（式中
Ｒeは水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル又は下記に定義するＲqに
より置換されたＣ1−Ｃ4アルキルである）。Ｒw は水
素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｏ-、ＮＨ2であるか、又は存在
しないが、この場合には窒素は電気的に中性である。さ
らにＲw、Ｒy 及びＲz は一緒になって、Ｎ+ とともに
二環を形成するＣ5−Ｃ10分岐アルカントリイルラジカ
ルを形成できるが、この分岐アルカントリイルラジカル
は、下記に定義するＲq で任意に１置換できる。分岐ア
ルカントリイルラジカルの第３級炭素は、窒素、Ｎ+Ｒe
（Ｒeは前記に定義した通り）又はＮ+−Ｏ-に任意に置
き換えできる。ｐは０又は１である。Ａは前記に定義し
た通りである。 ｄ）
【化１３】 式中
【化１４】 は５又は６員単環ヘテロ環あるいは８、９又は１０員二
環ヘテロ環であり、このヘテロ環は第１の環に第１の窒
素を有し、飽和でも不飽和でもよく芳香族でない。第１
窒素は環結合に加えて１又は２個の置換基Ｒd によって
第４級であるか、そうでない場合には環結合に加えて０
又は１個の置換基Ｒd によって中性である。ヘテロ環の
炭素原子又は第４級でない窒素原子によってＡ’に結合
している。第１の環は炭素と第１の窒素に加えて、前記
結合を作る第４級でない窒素、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ
（Ｏ）2 及びＮＲe（Ｒeは前記に定義した通り）から成
る基のうちから選択した０〜１個の基を有する。第１の
環は２、３又は４員部分と結合して任意の第２の環を形
成してよい。この部分は炭素の他に結合を作る第４級で
ない窒素を有し、飽和でも不飽和でもよい。第２の環は
芳香族ではない。Ｒdは前記に定義した通りであり、Ｒd
が２個以上窒素上に存在する場合には少なくとも１個
のＲd は水素又はＣ1−Ｃ4アルキルである。 Ａ’は前記に定義した通りである。 Ｐは前記に定義した通りである。 Ｒqは下記に定義した通りである。 II． ａ）トリフルオロメチル基：−ＣＦ3； ｂ）ハロゲン原子：−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ又は−Ｉ； ｃ）Ｃ1−Ｃ4アルコキシラジカル：−ＯＣ1-4アルキ
ル、ここでアルキルはＲqにより任意に１価置換してよ
いが、Ｒqは−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｈ2、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨＯ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ
Ｈ3）2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＳＯ
ＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−Ｆ、−ＣＦ3、−ＣＯＯＭa（Ｍ
a は水素、アルカリ金属、メチル又はフェニル）、テト
ラゾリル（ただし結合部位はテトラゾール環の炭素原子
であり、窒素原子の１個は前記に定義したＭa で１価置
換される）及び−ＳＯ3Ｍb（Ｍbは水素又はアルカリ金
属）から成る一群から選択した基である； ｄ）水酸基：−ＯＨ； ｅ）カルボニルオキシラジカル：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒs、
式中Ｒs はＣ1-4アルキル又はフェニルであり、いずれ
も前記に定義のＲqで任意に１置換できる； ｆ）カルバモイルオキシ基：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）
Ｒz、式中ＲyとＲzはそれぞれＨ、Ｃ1-4アルキル（前記
に定義のＲqで任意に１置換してよい）であるか、一緒
になって３ないし５員アルキレンラジカルとして環（前
記に定義のＲqで任意に置換される）を形成するかある
いは一緒になって−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ
（Ｏ）2−により断続されて、２ないし４員アルキレン
ラジカルとして環（これは前記に定義のＲq で任意に１
置換してよい）を形成する； ｇ）硫黄ラジカル； −Ｓ（Ｏ）n−Ｒs、式中ｎ＝０〜２でありＲsは前記に
定義した通りである； ｈ）スルファモイル基： −ＳＯ2Ｎ（Ｒy）Ｒz、式中ＲyとＲzは前記に定義して
ものである。 ｉ）アジド：Ｎ3； ｊ）ホルムアミド基：−Ｎ（Ｒt）（Ｃ＝Ｏ）Ｈ 式中Ｒt はＨ又はＣ1-4アルキルであり、このアルキル
は前記に定義のＲqで任意に１置換される； ｋ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）カルボニルアミノ・ラジカ
ル： −Ｎ（Ｒt）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ1-4アルキル、式中Ｒt は前記
に定義したものであり、やはりアルキル基は前記に定義
のＲqで任意に１置換される； ｌ）（Ｃ1−4Ｃアルコキシ）カルボニルアミノ・ラジカ
ル： −Ｎ（Ｒt）（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ1-4アルキル、式中Ｒt は前
記に定義したものであり、又アルキル基は前記に定義の
Ｒqで任意に１置換される； ｍ）ウレイド基： −Ｎ（Ｒt）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）Ｒz、式中Ｒt、Ｒy及
びＲzは前記に定義したものである； ｎ）スルホンアミド基：−Ｎ（Ｒt）ＳＯ2Ｒs、式中Ｒs
とＲt は前記に定義したものである； ｏ）シアノ基：−ＣＮ； ｐ）ホルミル又はアセタール化したホルミル・ラジカ
ル：−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ又は−ＣＨ（ＯＣＨ3）2； ｑ）カルボニルをアセタール化した（Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル）カルボニル・ラジカル：−Ｃ（ＯＣＨ3）2Ｃ1-4ア
ルキル、式中アルキルは前記に定義のＲqで任意に１置
換してよい； ｒ）カルボニル・ラジカル：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒs、式中Ｒs
は前記に定義。 ｓ）酸素又は炭素原子をＣ1−Ｃ4アルキル基で任意に置
換してもよいヒドロキシイミノメチル・ラジカル：−
（Ｃ＝ＮＯＲz）Ｒy、式中ＲyとＲzはともに結合して環
を形成しないことをのぞけば前記に定義の通りである； ｔ）（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニル・ラジカル： −（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ1-4アルキル、式中アルキルは前記に
定義のＲqで任意に１置換される； ｕ）カルバモイル・ラジカル：−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）
Ｒz、式中ＲyとＲzは前記に定義したものである； ｖ）窒素原子をさらにＣ1−Ｃ4アルキル基で置換しても
よいＮ−ヒドロキシカルバモイル又はＮ（Ｃ1−Ｃ4 ア
ルコキシ）カルバモイル・ラジカル：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ
（ＯＲy）Ｒz、式中ＲyとＲzは、ともに結合して環を形
成しないことをのぞけば前記に定義の通りである； ｗ）チオカルバモイル基：−（Ｃ＝Ｓ）Ｎ（Ｒy）Ｒz、
式中ＲyとＲzは前記に定義したものである； ｘ）カルボキシル：−ＣＯＯＭb、式中Ｍbは前記に定義
したものである； ｙ）チオシアン酸基：−ＳＣＮ； ｚ）トリフルオルメチルチオ：−ＳＣＦ3； ａａ）結合部位がテトラゾール環の炭素原子であり、窒
素原子１個が水素、アルカリ金属又は、前記に定義のＲ
q で任意に１置換したＣ1−Ｃ4アルキルのいずれかによ
って１置換されたテトラゾリル； ａｂ）以下の一群から選択した陰イオン基、すなわちホ
スホノ〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）2〕；アルキルホスホノ｛Ｐ＝
Ｏ（ＯＭb）-〔Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）〕｝；アルキル
ホスフィニル〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）-（Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル）〕；ホスホルアミド〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）Ｎ（Ｒy）Ｒ
z 及びＰ＝Ｏ（ＯＭb）ＮＨＲx〕；スルフィノ（ＳＯ2
Ｍb）；スルホ（ＳＯ3Ｍb）；式 ＣＯＮＭbＳＯ2Ｒx、
ＣＯＮＭbＳＯ2Ｎ（Ｒy）Ｒz、ＳＯ2ＮＭbＣＯＮ
（Ｒy）Ｒzより選択したアシルスルホンアミド；及びＳ
Ｏ2ＮＭbＣＮ、ただし式中Ｒx はフェニル又はヘテロア
リールであり、ヘテロアリールは５又は６個の環原子を
有する単環芳香族炭化水素基である。炭素原子が結合部
位であり、炭素原子１個は窒素に置き換えられている。
さらにもう１個の炭素原子は、Ｏ又はＳから選択したヘ
テロ原子に任意に置き換えてよい。さらに１ないし２個
の炭素原子を窒素ヘテロ原子に任意に置き換えてもよ
く、フェニル及びヘテロアリールを前記に定義のＲqで
任意に１置換できる。Ｍb は前記に定義したものであ
り、ＲyとＲzも前記に定義したものである、 ａｃ）以下のようなＣ5−Ｃ7 シクロアルキル基、すなわ
ち、環の炭素１個はＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ1−Ｃ4アル
キル）より選択したヘテロ原子に置き換えられている。
さらに炭素原子１個をＮＨ又はＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）
に置き換えてもよい。各窒素ヘテロ原子に隣接する炭素
原子の少なくとも１個は、結合している水素のいずれも
が１個の酸素で置換されていて、それによってカルボニ
ル部分を形成している。環には１又は２個のカルボニル
部分が存在する； ａｄ）前記の置換基ａ）ないしａｃ）及び、前記に定義
のＲq で任意に置換されてもよいフェニルのうちの１つ
により任意に１置換できるＣ2−Ｃ4アルケニル・ラジカ
ル； ａｅ）前記の置換基ａ）ないしａｃ）で任意に１置換で
きるＣ2−Ｃ4アルキニル・ラジカル； ａｆ）Ｃ1−Ｃ4アルキル・ラジカル； ａｇ）前記置換基ａ）ないしａｃ）の１つで１置換した
Ｃ1−Ｃ4アルキル； ａｈ）以下のような２−オキサゾリジノニル部分。すな
わち結合部位はオキサゾリジノン環の窒素原子であり、
環酸素原子は、Ｓ及びＮＲt（Ｒtは前記に定義したも
の）、から選択したヘテロ原子に任意に置き換えられ
る。そしてオキサゾリジノン環の飽和炭素原子の１個
は、前記置換基ａ）ないしａｇ）のうちの１つにより任
意に１置換してもよい； Ｒb は−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒs、−Ｓ
（Ｏ）nＲs（ｎは０−２）、−ＳＯ2ＮＲyＲz、−（Ｃ
＝Ｏ）ＯＣ1-4 アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）Ｒz、
−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＯＲy）Ｒz、−（Ｃ＝Ｓ）Ｎ（Ｒy）
Ｒz、−ＮＨ2、Ｒqで任意に１置換したＣ1-4アルコキ
シ、前記に定義したＲx、前記で定義したタイプＩ
（ｂ）又は（ｄ）置換基、前記Ｒa で定義した置換基タ
イプＩ（ａ）又は（ｃ）あるいはタイプＩＩ（ａ）−
（ａｅ）の１種によってα炭素上もしくはそれより上位
の炭素上で任意に１置換されたＣ1-4アルキルであり、 Ｍはｉ） 水素；ii） 薬剤用のエステル化基又は除外で
きるカルボキシル保護基； iii）アルカリ金属又は他の薬剤用カチオン；又は iv） 正に帯電した基によって中性となる負の電荷から
選択する。また、本発明は下記の式の新規なカルバペネ
ム中間体を提供する。
【化１５】 式中、ＲはＨまたはＣＨ3； ＸhはＯまたはＳ； ＲaおよびＲbは前記に定義したものであるが、ただしＲ
qはさらにＯＰ'を含み（ここにおけるＰ'は以下に定義
する）、ＲqのＭaおよびＭbは共にＭを含み、タイプ
ｄ）のヒドロキシル置換基およびＲbはさらに保護され
た水酸基ＯＰ'であることが出来る； Ｐ’は除去可能な水酸基のための保護基；そしてＭは除
去可能なカルボキシルのための保護基；そしてタイプＩ
のＲaまたはＲb置換基は陰イオンの形態のＺによってバ
ランスされ、ここにおいてＺはメタンスルホニルオキ
シ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、フルオロス
ルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、２，
４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシ、
ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベン
ゼンスルホニルオキシ、ブロモ及びヨードである。好適
な中間体は下記の式を有する。
【化１６】 式中、Ｒは−Ｈまたは−ＣＨ3； Ｒa はＨ、ＯＰ’、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＣＨ3、ＣＮ、
ＣＨＯ、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯ2Ｍ、ＣＨ2Ｏ
Ｐ’およびＣＯＮＨ2よりなる群から選ばれ； ＲbはＨ、ＯＰ’、ＣＨ2ＳＣＨ3、ＣＨ2ＣＮ、ＣＨ2Ｃ
ＨＯ、ＣＨ2ＳＯＣＨ3、ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＯ2
Ｍ、ＣＨ2ＯＰ’、ＣＨ2ＣＨ2ＯＰ'、ＣＨ2ＣＯＮＨ2よ
りなる群から選ばれ； Ｐ’は除去可能な水酸基の保護基； Ｍは除去可能なカルボキシルの保護基；そしてＺはアル
キルスルホニルオキシ、置換されたアルキルスルホニル
オキシ、アリールスルホニルオキシ、置換されたアリー
ルスルホニルオキシ、フルオロスルホニルオキシ及びハ
ロゲンから成る群より選択される、ただし−ＣＨ2-Ｚの
部分は上記に番号を付したフエナンスリドンの３−また
は４−の位置にある。
【０００８】以下本発明を詳細に説明する。構造式Ｉの
化合物の製造は、３段階の合成工程とそれに続く保護基
の除去を行なう最終工程によって行なうことができる。
第１合成段階の目的は、構造式Ｉのカルバペネムの２位
の置換基となる基体のブロモナフタレン化合物の生成で
ある。第２合成段階の目的は、このベース・フェナンス
リドンをカルバペネムに結合することである。最後に、
第３合成段階の目的は、フェナンスリドンを所望のＲaお
よびＲb で置換することである。この第３合成段階は、
多様なＲaおよびＲbの性質に応じて、第１合成段階の
後、あるいは第２合成段階の途中又は後に行なうことが
できる。
【０００９】フロー・シートＡ1およびＡ2は、ここに提
案した第１段階の合成を示す。フロー・シートＢおよび
Ｃは、２通りの第２段階の合成を示す。第３合成は、選
択したＲaおよびＲbに応じて変わる。
【００１０】ここに提案した第１合成法、フローシート
Ａ１及びＡ２、はＳｕｚｕｋｉクロス−カップリング反
応に必要な原料を製造するためのオルト指向メタル化反
応（a directed ortho metalation reaction）及び初期
のフェナンスリドンプラットフォームを生成する最終的
閉環反応として一般的に記載されている。この提案され
た第一合成法は、Ｓｎｉｅｃｋｕｓ．Ｖ．，Ｃｈｅｍ．
Ｒｅｖ．１９９０，９０，８７９−９３３；Ｆｕ，Ｊ．
Ｍ．及びＳｎｉｅｃｋｕｓ，Ｖ．，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．
１９９０，３１，ｐ．１６６５；Ｓｉｄｄｉｑｕｉ．
Ｍ．Ａ．らＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，
Ｖｏｌ．２９，Ｎｏ．４３，５４６３−５４６６（１９
８８）；Ｍｉｌｌｅｓ．Ｒ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．，１９８９，５４，４３７２−４３８５；Ｍｉｌ
ｌｅｓ．Ｒ．Ｊ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８
９，５４，４３８６−４３９０；Ｆｕ．Ｊ．Ｍ．ら、Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３
１，Ｎｏ．１２，ｐ．１６６５−１６６８（１９９０）
及びＳｕｚｕｋｉ．Ａ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｃ Ｃｏ
ｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１１（７），５１３−５１
９（１９８１）によって類似のフェナンスリドン化合物
を製造するのに利用されている。
【００１１】フローシートＡ１を参照すると、化合物Ａ
１−１は上記Ｓｎｉｅｃｋｕｓらの方法によって指向メ
タル化基（a directed metalation group： ＤＭＧ）で
置換されている。指向メタル化基（ＤＭＧ）の機能は芳
香族環の飾り立てを配置することである。ＤＭＧが目的
のフェナンスリドンのアミド結合を形成するのに必要な
カルボキシ機能又はアミノ機能のための前駆置換基を準
備することはＤＭＧに多く望まれることである。カルボ
キシ前駆体として使用される適当なＤＭＧは２級又は３
級アミド類又はオキサゾリノ基である。特に、これらの
前駆体は、例えば、−ＣＯＮＥｔ2 、−ＣＯＮＨＭｅ、
４，４−ジメチル−２−オキサゾリニル、等であり得
る。化合物Ａ１−１の場合、ＤＭＧはカルボキシル前駆
体型である。アミノ前駆体として使用される適当なＤＭ
Ｇは保護された１級又は２級アミン類である。特に、こ
れらの前駆体は、例えば、−ＮＨ−ｔ−Ｂｏｃ、−ＮＨ
−ピバロイル、フェニルスルホンアミド、などであり得
る。下記の化合物Ａ２−１は例えば、アミノ前駆体型の
ものである。
【００１２】フローシートＡ１の第一の工程として、化
合物 Ａ１−１ のブロミンは約−１００乃至−５０℃の
間で、ＴＭＳクロライドの存在下ハロゲン金属交換を経
てシリル化によって保護されアリールシラン化合物Ａ１
−２が得られる。オルソ置換基Ｒa 又はその適当な前駆
体の化入は化合物Ａ１−２に上記Ｓｎｉｅｃｋｕｓら記
載の標準的指向メタル化手法に従って行なわれる。生成
した置換アリールシランＡ１−３は繰り返しオルトメタ
ル化（オルト金属化）されそして適当なボロン含有親電
子試薬で処理されて必要なアリールボロン酸（an aryl
boronic acid）Ａ１−４が得られる。適当なボロン含有
親電子試薬は硼酸トリメチル及び硼酸トリ−ｉ−プロピ
ルの様な硼酸低級アルキルを含む。また、フローシート
には示されてないが、オルト金属化された化合物はトリ
アルキル錫ハライドの様な親電子試薬で処理されて対応
するアリール水素化錫を生成し、このものは順にＳｔｉ
ｌｌｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８７，
ｖｏｌ．１０９，ｐ．５４７８−５４８６によって報告
されている様にビフェニル類の製造に於て有用な中間体
である。ビフェニル中間体Ａ１−６の製造はＳｕｚｕｋ
ｉクロス−カップリング手法及び適当に修飾されたアリ
ール化合物Ａ１−４及びＡ１−５を使用するフローシー
トで完成される。Ｓｕｚｕｋｉカップリングは一般にト
ルエン／エタノール溶媒中で炭酸ナトリウム水溶液の存
在下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（０）触媒を使用するアリールボロン酸とアリールハ
ライドまたはハライド当価物との反応として記載され
る。生成したビフェニル化合物は標準的方法で分離され
る。化合物Ａ１−５はそれ自身標準的方法で製造され、
Ｘ、アミノ部分−ＮＲ'2 及び所期の置換基Ｒaを有する
ハロゲン置換化合物又はその前駆体を得ることができ
る。好ましいハロゲンは臭素、沃素またはハロゲン当価
のトリフロオロメタンスルホニルオキシである。好まし
いアミノ部分、−ＮＲ'2、は−ＮＯ2、−Ｎ3、保護され
たアミン、又はＲb 又はその前駆体で置換されたアミン
のいずれでも良い。ビフェニル化合物Ａ１−６は続いて
塩化メチレンまたはその他の適当な溶媒中でヨードモノ
クロライドを使用してトリメチルシリル部分のｉｐｓｏ
置換を経由してハロゲン化ビフェニルＡ１−７に変換さ
れる。どんなハロゲン化試薬も適当であり、例えばＩＢ
ｒ、ＮＢＳ、Ｉ2、Ｂｒ2等であり、これらは既に存在す
る官能性基と相溶性でなければならない。最終的に、目
的化合物、Ｂ１−１、はアミノ部分とＤＭＧ中に潜在し
ているカルボキシ前駆体とのトランスアミド化を経て得
られる。
【００１３】フローシートＡ２を参照すると、レジオ異
性（regioisomeric）フェナンスリドンＢ１−２はフェ
ナンスリドンＢ１−１のそれと同様な方法で製造でき
る。化合物Ａ２−１は化合物Ａ２−１のＤＭＧがアミノ
前駆体型である点において化合物Ａ１−４と相互に似て
いない。化合物Ａ２−１は適宜に修飾された化合物Ａ２
−２と反応してＳｕｚｕｋｉクロス−カップリング手法
を利用してビフェニル中間体Ａ２−３とすることができ
る。上記の様にビフェニル化合物Ａ２−３はハロゲン化
ビフェニルｉｐｓｏ置換体Ａ２−４に変換されてそして
最終的にトランスアミド化によって目的のフェナンスリ
ドンＢ１−２に変換される。
【００１４】フローシートＡ１及びＡ２で示される如
く、当業者は可能な限り有利ないくつかの変形を認識す
るであろう。一つの変形法に於ては、シリコンのハロゲ
ンへのｉｐｓｏ置換は環化の後で行なわれて目的のフェ
ナンスリドンを生成する。他の変形法に於ては、化合物
Ａ１−５及びＡ２−２はそれぞれ−ＮＲ'2 及びＣＯ2Ｍ
ｅに代えて、ＤＭＧ置換基を使用して修飾される。上記
の様に、ＤＭＧ置換基は製造時に於るＲa 又はその前駆
体の修飾を指向している。上記の様に、ＤＭＧは適宜に
はカルボキシ前駆体型又はアミノ前駆体型のものであ
る。更に別の変形法では、中間体Ｂ１−１又はＢ１−２
のオキソカルボニルはＬａｗｅｓｓｏｎ型試薬を使用し
て又は適当な溶媒中で５硫化燐で処理してチオカルボニ
ルに変換されてＳとしてＸhを生成する。ＳとしてＸhを
生成する別の変形法は炭素ベースのＤＭＧを使用する事
であり、ここではオキソカルボニル部分はチオカルボニ
ルで置換される。チオカルボニルを含む適当な炭素ベー
スのＤＭＧは−（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ−フェニルである。Ｘh
がＳである化合物が適当であるが、ＸhがＯである化合
物も好ましい。
【００１５】フェナンスリドンＢ１−１又はＢ１−２を
製造する前記方法はここでは好ましいが、もちろんほか
に適当な方法がある。一つの方法としては、既知の手法
で製造されたフェナンスリドンはＭｏｓｂｙ，Ｗ．
Ｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ｖｏｌ．７６，ｐ．９
３６（１９５４）によって示されている様に２−位置に
ブロム化される。２−ブロモ−フェナンスリドンはＷａ
ｌｌｓ，Ｌ．Ｐ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ｐ．１４
０６（１９３５）の手法によって得る事ができる。Ｎ−
置換−２−ブロモ−フェナンスリドン類はＣｏｏｋｓｏ
ｎ．Ｒ．Ｆ．，らのＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅ
ｍ．，（１９７９）９，４７５によって示される如く製
造できる。置換フェナンスリドン類はＰａｎ．Ｈ.Ｌ.，
及びＦｌｅｔｃｈｅｒ．Ｔ．Ｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，ｖｏｌ．１２，ｐ．８２２（１９６９）の方法に
よって置換９−オキソフルオレンオキシム類をベックマ
ン転位で製造できる。置換フェナンスリドン類はＰａ
ｎ．Ｈ．Ｌ．，及びＦｌｅｔｃｈｅｒ．Ｔ．Ｌ．，Ｊ．
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．７，ｐ．
３１３（１９７０）の方法によって置換９−オキソフル
オレンオキシム類をシュミット転位で製造できる。置換
フェナンスリドン類はＫｅｅｎｅ．Ｂ．Ｒ．Ｔ．，及び
Ｔｉｓｓｉｎｇｔｏｎ．Ｐ．，Ａｄｖ．Ｈｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．ｖｏｌ．１３，ｐ．３１５（１
９７１）によって総括的に議論されている。フローシートＡ１
【化４７】 フローシートＡ１（続き）
【化４８】 フローシートＡ２
【化４９】
【００１６】フローシートＡ１およびＡ２の目的化合
物、フェナントリドンＢ１−１およびＢ１−２は、ここ
で教示するカルバペネム化合物の２位置置換の核を形成
する。この様に、ＲaおよびＲbが置換されるように示さ
れている。しかしながら、もし化合物Ａ１−１、 Ａ１−
５、Ａ２−１またはＡ２−２上の置換が残っていない
か、または化合物Ｂ１−１またはＢ１−２の合成を許容
しないのであれば、ＲaおよびＲb が上記で示されるこ
とは、当業者に、直ちに明らかなことである。それ故、
Ｒa またはＲb が化合物Ｂ１−１またはＢ１−２上に望
まれ、そしてＲaおよびＲb がＢ１−１またはＢ１−２
を生成する合成工程と両立しない場合には、両立し得る
前駆置換基を合成工程中に用いることができる。
【００１７】使用される前駆体置換基の本質は、Ｂ１−
１またはＢ１−２への合成を妨げず、その後により好ま
しい置換基へ転換されうる限りにおいて、決定的ではな
い。好ましい前駆体置換基Ｒa は、メチル、ヒドロキシ
メチルおよび保護されたヒドロキシメチルである。好ま
しい前駆体置換基Ｒb は２−ヒドロキシエチルまたは保
護された２−ヒドロキシエチルである。
【００１８】それ故、化合物Ｂ１−１またはＢ１−２上
の置換基Ｒa に関しては、化合物Ｂ１−１またはＢ１−
２を製造する条件に対して安定であり、且つそれに続く
カルバペネムへのＢ１−１またはＢ１−２の付加の条件
に安定である保護基を有するＲa であるか、または有さ
ないＲa であることができる。あるいまたは、Ｂ１−１
またはＢ１−２をつくる条件に対して安定であり、所望
の場合には、Ｂ１−１またはＢ１−２のカルバペネムへ
の付加の条件に対して安定であり、そして所望のＲa へ
転換できるか、または他の前駆体置換基へ転換できる安
定な前駆体置換基であることができる。
【００１９】上述の如く、第２段階の合成は基本フェナ
ンスリドンＢ１−１またはＢ１−２のカルバペネムの２
−位置への付加である。安定なＲa およびＲb または適
当な前駆体置換基の場合、フェナンスリドンＢ１−１ま
たはＢ１−２は、フロー・シートＢに示す如く、グリニ
ヤール反応において、アゼチジン−２−オンＢ２に付加
されうる。グリニヤール反応は、たとえばＢ１−１が、
２０℃乃至６０℃のＴＨＦ中においてマグネシウムおよ
び１，２−ジブロモエタンと反応してグリニヤール試薬
に変換され、続いて−７０℃から約２０℃のＴＨＦ中に
おいて、グリニヤール試薬としてのＢ１−１がＢ−２と
接触して、アゼチジン−２−オンＢ３を生成する。ある
いわまた、Ｂ１−１は、−７８℃乃至−５０℃のＴＨＦ
中においてｔ−ブチル・リチウム、ｎ−ブチルリチウム
などと反応し、次に臭化マグネシウムを加えて、同じグ
リニヤール試薬を生成する。Ｂ３のＲ’は、実際にはピ
リド−２−イルであるが、芳香族またはヘテロ芳香族置
換基を含む種々の置換であることができる。さらに、Ｒ
i は、たとえばフェニル、２−ピリミジニルまたは２−
チアゾリルであることもできる。
【００２０】アゼチジン−２−オンＢ３は、カルバペネ
ムへ閉環できる中間体である。この中間体上において、
Ｒa、Ｒbまたは前駆体置換基は、その修飾がカルバペネ
ム核と両立できない場合には、修飾されうる。
【００２１】化合物Ｂ３をキシレン中痕跡のｐ−ヒドロ
キノンと共に約１〜２時間不活性雰囲気中で還流するこ
とにより、カルバペネムＢ４に閉環できる。この中間物
上で、前駆体置換基からＲa 、たとえばヒドロキシルメ
チルの最後の仕上げを遂行できる。カルボキシルまたは
ヒドロキシル保護基の除去は、最終化合物の一般式
（Ｉ）を与える。このような最後の仕上げと脱保護をさ
らに詳細に次に記載する。
【化５０】
【００２２】フロー・シートＣは、別の好ましい第２段
階構成、すなわちＢ１−１のような基本のフェナントリ
ドンを、カルバペネムの２位に結合させる合成を示す。
この合成は、カルバペネムトリフラートと適当に置換し
たアリールスタンナンの、パラジウムを触媒としたクロ
スカップリング反応を含むが、この工程は本出願書に引
用されその一部をなす１９９０年２月１６日提出の米国
特許出願第４８５，０９６号に説明されている。この合
成を適用するためには、まずフェナントリドンＢ１−１
をトルメチルスタンニルナフタレンＣ３に修飾する必要
がある。これはＴＨＦ中で−７８℃から−５０℃で、Ｂ
１−１をｔ−ブチルリチウムと反応させた後、塩化トリ
メチルスズを加えることにより行なう。好ましくは、フ
ェナントリドンＢ１−１を、テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウムのようなパラジウム（Ｏ）触媒
の存在下に、トルエンのような不活性溶媒中で２５℃か
ら１１０℃で０．２５ないし２４時間ヘキサメチル２す
ずと反応させて、同じスタンナンＣ３を得ることができ
る。フロー・シートＣを参照しつつ、２−オキソカルバ
ペネムＣ１を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、
塩化トリフルオロメタンスルホン酸等の適当なトリフル
オロメタンスルホニル供給源と、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルアミン等の有機窒素塩基の存在下に、テト
ラヒドロフラン又は塩化メチレンのような極性非プロト
ン性溶媒中で反応させる。所望の場合その後、トリエチ
ルアミン等の有機窒素塩基を反応溶液に加えて、その後
ただちにトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン
酸塩などのシリル化剤を加えて、中間体Ｃ２を作る。Ｄ
ＭＦ、１−メチル−２−ピロリジノン等の非プロトン性
極性配位溶媒を加える。ひきつづきトリス（ジベンジリ
デンアセトン）ジパラジウムクロロホルム、酢酸パラジ
ウム、等のパラジウム化合物、所望の場合、トリス（４
−メトキシフェニル）−ホスフィン、トリス（２，４，
６−トリメトキシフェニルホスフィン等の適当な置換フ
ェニルホスフィン及びスタンナンＣ３を加える。塩化リ
チウム、塩化亜鉛、塩化アンモニウム等のハロゲン化合
物源を加えて、反応溶液を０℃ないし５０℃の適当な温
度にあたためて、数分間ないし４８時間適当な時間かく
はんする。カルバペネムＣ４は、この分野で既知の従来
の単離／精製方法で得られる。
【００２３】一般的に言って、フロー・チャートＣに示
したより穏やかな合成条件の方が、フロー・チャートＢ
に説明した合成よりも、もっと広範囲の官能基Ｒa又は
Ｒbの存在を許容する。しかし、場合によっては、スタ
ンナンＣ３のＲa又はＲb置換基が保護された形又は先駆
体の形で導入されるのが有利である。たとえばヒドロキ
シメチルなどの前駆体置換基をＲa又はＲbに最終的に仕
上げるのは、カルバペネム中間体Ｃ４上で行なう。その
後、ヒドロキシル又はカルボキシル保護基をとりのぞく
と、構造式Ｉの最終化合物が得られる。このような最終
的な仕上げと保護基の除去については、後にさらに詳し
く説明する。
【化５１】
【００２４】ピリジル−チオエステルであるアゼチジン
−２−オンＢ２は、カルバペネムの製造においてよく知
られた化合物である。熟練技術者ならば、Ｂ２を作るの
に役立つ様々な合成計画を思いつくだろう。特に本発明
に役立つのは以下のフロー・シートＤの合成計画である
が、ここにＲとは前に定義したものである。中間体Ｂ２
の製造段階は、たとえばここに参考として組み入れた米
国特許第４,２６０,６２７号、第４,５４３,２５７号；
Ｌ．Ｄ．ＣａｍａらＴetrahedron，３９、２５３１（１
９８３）；Ｒ．Ｎ．Ｇuthikodaら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．３０、８７１（１９８７）に記述の方法と類似のも
のである。
【化５２】
【化５３】
【００２５】２−オキソカルバペネム中間体Ｃ１の製造
段階は、この分野でよく知られており、その詳細は、
Ｄ．Ｇ．Ｍelilloら、Ｔetrahedron Ｌetters、２１、
２７８３（１９８０）、Ｔ．Ｓalzmann ら、Ｊ．Ａｍ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０２、６１６１（１９８０）、及
びＬ．Ｍ．Ｆueutes，Ｉ．ＳhinkaiとＴ．Ｎ．Ｓalzman
n，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０８、４６７５
（１９８６）に豊富に説明されている。また、この合成
は、すべてＭerck and Ｃompany, Ｉnc.の有する米国特
許第４，２６９，７７２号、第４，３５０，６３１号、
第４，３８３，９４６号及び第４，４１４，１５５号に
も説明されている。これらを参考としてここに組み入れ
る。
【００２６】前出フロー・チャートで示された一般的な
合成の説明は、カルバペネムの６位上の保護された１−
ヒドロキシエチルの置換を示している。最後の保護基の
除去の後に、１−ヒドロキシエチル置換基が得られる
が、これはほとんどの場合において好ましい。しかしな
がら、ある種の二位の側鎖を選択した場合には、分子全
体の好ましい性質の究極的なバランスが、６−（１−フ
ルオロエチル）部分をかわりに選択することで高められ
る、ということが知られている。本発明の範囲にある６
−フルオロアルキル化合物の製造は、カルバペネム抗菌
化合物の製造の分野で周知の技術を用いてそのまま行な
う。たとえばＪ．Ｇ．deVries ら、Ｈeterocycles，２
３（８）、１９１５（１９８５）；ＢＥ９００ ７１８
Ａ（Sandoz）及び日本特許公告第６−０１６３−８８２
−Ａ号（サンラク・オーシャン）を参照。
【００２７】本発明の化合物において、Ｒa又はＲb置換
基の１つはタイプＩでなければならない。一般的に、抗
ＭＳＲＡ／ＭＲＣＮＳ作用は、ナフタレン核によって与
えられる独特な分子全体の立体的形状の結果だと推測さ
れる。タイプＩの置換基は、分子にさらに大きな抗ＭＳ
ＲＡ／ＭＲＣＮＳ作用を与える。
【００２８】タイプＩＩＲa の置換基は、化学的に、及
びそれらが与える生物学的特性の点で、タイプＩの置換
基と区別できる。関連化合物ではタイプＩＩで置換した
化合物のほうがより水に溶けやすく、ＣＮＳの副作用の
程度をおさえることが知られている。分子全体の水への
より大きな溶解度をもたらすであろう置換基が有用であ
ることが知られているが、これは、当該化合物の輸送を
向上させると期待できるからである。本出願書にはかな
りの数の様々なタイプＩＩの置換基が述べられている
が、これらはすべて、医化学的観点から見た置換基の生
物学的特性にもとづく本発明の一部と考えるべきであ
る。
【００２９】本発明の化合物では、必要なタイプＩの置
換基と任意のタイプＩＩの置換基を組み合わせることが
できるので、一方の置換基によっては得ることのできな
い最終分子全体の望ましい特質の組み合わせ、すなわち
よりよい抗ＭＳＲＡ／ＭＲＣＮＳ作用と高められた水へ
の溶解性を得ることができる。
【００３０】本発明の化合物に用いるタイプＩの置換基
は、第４級窒素基を有することができ、前出のタイプＩ
の下に記述したように、環状タイプと非環状タイプのど
ちらも含む。すでに指摘したように、ただ１個の置換基
Ｒa及びＲbが、タイプＩに定義した一群から選択された
ものでなければならない。１個又は最大３個の残りの置
換基は、任意に、タイプＩＩに定義した一群から選択で
きる。たとえば、３位のＲaをタイプＩとし、７位のＲa
をタイプＩＩとし、残りの置換基を水素とすることがで
きる。
【００３１】好ましい構造式Ｉの化合物において、Ｒ1
は水素である。より好ましくは、Ｒ1が水素でＲ2 が
（Ｒ）−ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）−又は（Ｒ）−ＣＨ3ＣＨ
（Ｆ）−である。もっとも好ましいものは、Ｒ1が水素
でＲ2 が（Ｒ）−ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）−である。たいて
いはＲがＨであることが好ましいが、ＲがＣＨ3 である
とよりよい化学的安定性、水への溶解性又は薬動力学的
ふるまいを与える場合がある。ＣＨ3 である置換基Ｒ
は、αとβのどちらの立体異性体であってもよい。さら
に、好ましい化合物では、フェナントリドンの３位か７
位の少なくとも１個のＲaは水素以外のものである。最
も好ましい化合物においては２つのＲa及びＲb置換基は
水素以外である。
【００３２】好ましいタイプＩ．ａ）置換基は以下のも
のを含む。すなわち：
【化５４】
【化５５】
【化５６】
【化５７】 式中、ＸはＯ、Ｓ又はＮＲc、タイプＩ．ａ）の構造に
関しては、Ｒcは不確定な位置を占めるように示してあ
る時、環のどの炭素と結合してもよい。
【００３３】好ましいタイプＩ．ｂ）の置換基は以下の
ものを含む。すなわち：
【化５８】
【化５９】
【化６０】
【化６１】 式中、ＸはＯ、Ｓ又はＮＲcであり、Ｘ'はＯ又はＳであ
る。タイプＩ．ｂ）の構造に関しては、Ｒc及び／又は
Ａ'は不確定な位置を占めるように示してある時、これ
らはそれぞれ環のいずれかの炭素と結合している。
【００３４】好ましいタイプＩ．ｃ）の置換基は以下の
ものを含む。すなわち： −Ａp−+Ｎ（ＣＨ3）3、−Ａp−+Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）3、−
Ａp−+Ｎ（ＣＨ3）2ＣＨ2Ｒq、−Ａp−+Ｎ（ＣＨ2Ｃ
Ｈ3）2ＣＨ2ＣＨ2Ｒq
【化６２】 式中、ＷはＯ、Ｓ、ＮＲe、Ｎ（Ｏ）Ｒe、ＳＯ、ＳＯ2
又はＮ+（Ｒe）2であり、Ｗ'はＮ+Ｒe又はＮＯである。
タイプＩ．ｃ）の構造に関して、Ｒqが不確定の位置を
占めるように示してある時、環のどの炭素原子と結合し
てもよい。
【００３５】好ましいタイプＩ．ｄ）の置換基は以下の
ものを含む。すなわち：
【化６３】 タイプＩ．ｄ）の構造について、Ｒq及び／又はＡ'p が
不確定な位置を占めるように示してある時、環のどの炭
素原子と結合してもよい。
【００３６】ここにＲc 置換基は、フェナントリドニル
環のタイプＩ.ａ）又はＩ.ｂ）の置換基のさらなる置換
基を表わしている。前に見たように、これらのタイプI.
ａ）又はＩ．ｂ）の置換基はヘテロ原子を有する単環又
は二環の芳香族基である。この一群の第１の置換基が決
まれば、さらなる適当な置換基は、ペネム及びカルバペ
ネムの分野の技術で簡単に見つけられる。たとえば、タ
イプＩ．ａ）又はｂ）に対する適当な置換基について
は、Ｍerck and Ｃo. の有する米国特許第４，７２９,
９９３号又はＢristol-Ｍyers Ｃo. の有する米国特許
第４，７４６，７３６号に教示されている。これらの特
許は本出願書に引用されとりこまれている。
【００３７】大まかには、Ｒc は同じでも異なってもよ
く、前記で定義した基とは独立に選択できる。そのよう
な置換基が１個だけあるのが好ましいが、たとえば複数
の置換基を用いてある特定の置換基の効果を高めること
が望ましい場合には、Ｒa に２個までのそのような置換
基を用いることがある。具体的なＲc の選択は、状況に
よって変わる。たとえば、特定のＲc は窒素カチオンに
特に安定性を与えるであろう。別の場合には、たとえば
一方で水への溶解度又は分子全体の作用の持続等の他の
性質を向上させることがわかっている置換基を用いるこ
とが望ましいこともあるし、特定の微生物に対する分子
全体の抗菌作用を高めることがわかっている置換基もま
た用いるのが望ましいこともあるだろう。
【００３８】ここでのＲc の範囲には、タイプＩ．ａ）
又はｂ）の置換基と結合する２つの特定のタイプのさら
なる置換基が含まれる。第１のタイプのＲc は環の炭素
に結合するものであり、第２のタイプのＲc は中性の環
窒素に結合するものである。この分野に精通する者なら
ば、広い範囲の有機置換基をＲc として適切に用いるこ
とができるのが容易にわかるだろう。又、この分野に精
通する者は、−ＮＲyＲz を含めたいくつかの置換基
が、Ｒc の一方の目的、すなわち炭素の置換に有用であ
っても、他方の目的、すなわち窒素の置換には同じよう
な有用でないのがわかるだろう。
【００３９】環の炭素原子と結合する好ましいＲc は、
−ＮＨ2、−ＳＣＨ3、−ＳＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、−
（ＣＨ2）2ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＣＯＯＭb、−ＣＨ2Ｃ
ＯＯＭb、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＭb、−ＣＨ2ＳＯＣＨ3、
−ＣＨ2ＳＣＨ3、−ＳＯ3Ｍb 、−ＣＨ2ＳＯ3Ｍb、−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＳＯ3Ｍb、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、−Ｃ
Ｈ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＯＮＨ2 及びＣＨ2ＣＯＮ
（Ｃ1−Ｃ4アルキル）である。ただしここにＭb は前記
に定義したものである。中性の環の窒素と結合する好ま
しいＲcは−ＣＨ2ＯＨ、−（ＣＨ2）2ＯＨ、−ＣＨ2Ｃ
ＯＯＭb、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＭb、−ＣＨ2ＳＯＣＨ3、
−ＣＨ2ＳＣＨ3、 −ＣＨ2ＳＯ3Ｍb、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3
Ｍb、−ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＯＮＨ2 及び ＣＨ
2ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）である。ただしここにＭb
は前記に定義したものである。
【００４０】タイプＩ．ａ）又はｂ）の置換基それぞれ
が、水素以外のＲc 置換基を２個しか持たないことが好
ましい。したがって、前者のタイプＩ．ａ）の置換基に
関する構造式は、２個までＲc 置換基を持ち、もちろん
残りは水素である。さらに、タイプＩ．ｂ）の置換基の
構造式もまた、２個までのＲc を許容する。これらの構
造式に対応して、すでに掲げたより具体的な構造は各単
環又は二環基に対して２個しかＲc を持たないと考える
べきである。タイプＩ．ｃ）又はｄ）の置換基に関して
も同様に、各単環又は二環基は１個のＲq 置換基しか持
たないのが好ましい。
【００４１】Ｒd の範囲には、タイプＩ．ｂ）又はｄ）
の置換基に結合する一種類のタイプのさらなる置換基が
含まれる。Ｒd 置換基はカチオン性窒素原子に結合する
か、芳香族であってもなくてもよい。カチオン性の窒素
原子と結合する好ましいＲdは水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2
ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯＯＭb、−ＣＨ
2ＳＯ3Ｍb、−ＮＨ2及びＯ(-)であるが、ここにＭbは前
記に定義したものである。
【００４２】タイプＩｂ、Ｉｃ及びＩｄの置換基を示す
構造式は、これら置換の正に帯電した状態を示す。これ
らの置換基のうちのあるものについては、窒素に結合す
るプロトン付与性水素原子を持つためにカチオン性にな
っているが、一定の条件下、たとえば、そのような水素
原子が存在しない時には（すなわち、タイプＩｂではＲ
dがない場合、タイプＩｃではＲwがない場合、そしてタ
イプＩｄでは０ないし１個のＲd がある場合、といよう
にヘテロ環のタイプに依存する）、中性の置換基として
も存在する、あるいは生成できると考えられる。このよ
うなタイプＩｂ、ＩｃまたはＩｄの置換基が与えられた
物理的状態で主にカチオン性となるか又は中性となるか
は、酸塩基化学の原理により決定するが、これはこの分
野に精通する者にはよく知られている。たとえばカチオ
ンの形態に対する中性の形態の特定の比率は、アミンの
塩基性度と溶液の酸性度に左右される。そのような置換
基がプロトン化された第４級の状態の時、化合物は、電
気的に分子内部で中性である双性イオンか、あるいは分
子外部で電気的に中和されたアンモニウム塩として存在
する。説明のため、もしタイプＩｂの置換基上にＲd が
存在しなければ、その置換基は中性と考えられる（窒素
に正の荷電がない）。このような置換基を有する化合物
は、通常は塩のかたちで生成するが、ここにＭはアルカ
リ金属であり、その中性の形態で溶液として存在するこ
ともできる。しかし、条件によっては、中性のタイプＩ
ｂの置換基を有する化合物は、第４級化したプロトン化
された置換基を有する、対応する化合物と平衡状態にあ
り、又、その化合物を示す構造式で表わすことができる
が、この式中にはＲd が存在し、それは水素原子であ
る。さらに、同じ化合物は、完全にプロトン化されて第
４級化した状態、たとえば、当量の強い鉱酸の存在下の
水溶液の形態でタイプＩｂの置換基を有して存在でき
る。本出願書では、いま述べた種類のタイプＩｂ、Ｉｃ
及びＩｄの置換基のプロトン化された（カチオン性の）
形態と、プロトン化されない（中性の）形態のいずれ
も、本発明の範囲内にあると考える。
【００４３】適当なＡスペーサー部分には、−ＣＨ
2−、−ＣＨ2ＣＨ2 −、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2
ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＳＯＣＨ
2−、−ＳＯ2ＣＨ2−、−ＳＣＨ2ＣＨ2−、−ＳＯＣＨ2
ＣＨ2−、−ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−、
−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2
ＣＨ2−、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2−、−ＳＯ2ＮＨＣＨ2
ＣＨ2−、−ＣＯＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−及び−
ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−が含まれる。好ましくは、Ｑが O、
S、ＮＨ又はＮ（Ｃ1-4アルキル）であれば、その時ｎ＝
２〜６である。
【００４４】適当なＡ'は上にＡとして掲げたものであ
り、さらに、Ａ’は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＳＯ2
−、−ＳＯ2ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＣＯＮＨＣＨ2−又は−
ＳＯ2ＮＨＣＨ2−であってよい。
【００４５】フェナントリドンをカルバペネムに結合さ
れた後、一般的には、タイプＩのカチオン性置換基をフ
ェナントリドンに付加する。簡単には望ましいカチオン
性置換基へと仕上げのできる先駆体置換基を有するフェ
ナントリドンの側鎖を合成する。先駆体置換基の種類
は、望ましい個々のＲa又はＲbによって異なる。たとえ
ば、このような先駆体置換基の１つは、ヒドロキシメチ
ルのような−Ａ−ＯＨである。
【００４６】ヒドロキシメチル先駆体置換基は、水酸基
をヨウ化物などの（−Ａ−Ｉを与える）活性脱離基にか
えた後に、望みの窒素を有する芳香族化合物と反応させ
ることによって、タイプＩ．ａ）のカチオン性置換基へ
と仕上げることができる。さらに具体的には、−Ａ−部
分上に脱離基を作って、ひきつづきこの脱離基を今述べ
たタイプのカチオン性置換基で置換するのに、２つの別
の工程が利用できる。
【００４７】最初の工程では、−Ａ−ＯＨの水酸基を、
トリエチルアミンの存在下に塩化メタンスルホニルで処
理して、スルホン化メタンに変える。たとえばジクロロ
メタンなどの適当な溶媒を用いて、反応は低い温度で行
なう。次にそれ自体が脱離基であるこのスルホン化メタ
ン中間体を、たとえばアセトン等の適当な溶媒中で、低
い温度又は室温で、ヨウ化ナトリウムと処理して、反応
性ヨウ化物誘導体に変える。別の方法としては、水酸基
を、この分野で周知の方法で直接にヨウ化物基に変えて
もよい。たとえば、水酸基を、ジメチルホルムアミド等
の適当な溶媒中で、低い温度又は室温で、ヨウ化メチル
トリフェノキシホスホニウムで処理すると、ただちに望
みのヨウ化物が得られる。いったんヨウ化物が形成され
ると、このヨウ化物を、例えばピリジン等のヘテロ芳香
族化合物である所望の窒素を有する化合物と処理するだ
けで、カチオン性置換基の導入が行なえる。又、この置
換反応は、反応混合物に過剰のトリフルオロメタンスル
ホン化銀を加えることで促進できるが、この場合には、
しばしば低い温度が望ましい。
【００４８】第２の工程では、−Ａ−ＯＨの水酸基は、
反応性トリフルオロメタンスルホン化物（トリフラー
ト）基に変えられる。しかし、このような活性化基は、
従来の技術では単離できず、形成してそのままの状態で
用いる。したがって、水酸基を、２，６−ルチジン、
２，４，６−コリジン又は２，６−ジ−ｔ−ブチル−４
−メチルピリジン等の束縛された非求核性塩基の存在下
に、ジクロロメタン等の適当な溶媒中で低い温度で、ト
リフルオロメタンスルホン酸（トリフィック）無水物で
処理して、トリフラート活性化基を作る。その後、その
まま前記トリフラートを、望ましい窒素を有する化合物
と低い温度で反応させることによって、カチオン性の基
の導入が行なわれる。ある場合には、反応する窒素を有
する化合物を、トリフラート活性基の形成のための塩基
として用いることが可能であり望ましい。この場合、水
酸基を、少なくとも倍当量の反応する窒素化合物の存在
下に、前記の条件の下に無水トリフラート酸で処理する
と、カチオン性置換基が得られる。
【００４９】以下は適当な脱離基の代表例である。すな
わちアルキルスルホニルオキシ、置換したアルキルスル
ホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、置換したア
リールスルホニルオキシ、フルオロスルホニルオキシ及
びハロゲンである。通常のスルホン酸塩脱離基は、メタ
ンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオ
キシ、フルオロスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ、２，４，６−トリ−イソプロピルベンゼン
スルホニルオキシ、ｐ−ブロモ−ベンゼンスルホニルオ
キシ及びｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシである。
好ましいハロゲン脱離基は、臭素とヨウ素である。これ
らのアルキル及びスルホン酸アリールの脱離基は、塩化
スルホニル又は無水スルホン酸に用いた前記の経路と類
似の経路を用いて製造できる。
【００５０】カチオン性置換基が置換基Ｒc を有する場
合に、この置換基を得る最も簡単な方法は、前記の製造
方法において、すでに所望の置換基を持っている窒素を
有する化合物を反応物として用いることである。このよ
うな置換された化合物は、容易に入手できる出発物質で
あり、もしくは既知の文献に記載の方法を用いた単純な
方法で製造できる。
【００５１】タイプＩ．ｂ）のカチオン性置換基は、フ
ェナントリドン環上で、中性先駆体置換基の芳香族環の
窒素を第４級化することにより製造する。中性先駆体置
換の例は、−ＣＯＮＨＣＨ2 −（２−ピリジル）、−Ｃ
ＯＮＨＣＨ2−（４−ピリジル）又は−ＳＯ2ＣＨ2−
（４−ピリジル）である。第４級化は、不活性有機溶媒
中で（例えばＣＨ2Ｃｌ2）、約０゜ないし室温で、窒素
化合物をアルキル化剤Ｒd−Ｙと反応させて行なうが、
ここにＲd は前記のものであり、Ｙはヨウ化物、臭化
物、メシラート（メタンスルホン酸塩）、トシラート
（ｐ−トルエンスルホン酸塩又はトリフラートのような
脱離基である。別の方法としては、適当な溶媒中で（例
えばジクロロメタン又はＣＨ3ＣＮ）、ほぼ室温で、３−
クロロ過安息香酸等の（Ｎ−オキシドを与える）酸化
剤、又はｏ−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼン
スルホニル）ヒドロキシアミン等の（Ｎ−アミノ誘導体
を与える）アミジン化剤と反応させて、芳香族環窒素を
第４級化できる。さらに、中性先駆体置換基は、塩基性
芳香族環窒素のプロトン化によってカチオン性になる。
これは、中性先駆体を適当な無機又は有機酸、たとえば
塩酸、リン酸、臭化水素、酢酸又は安息香酸で処理して
行なえる。さらに、プロトン化は、カルバペネム上のＣ
−３位カルボキシルを含めた、分子中の他の場所のカル
ボン酸官能基によって行なえる。中性先駆体置換基は、
カルバペネムへナフタレンを組合させる時に、すでにフ
ェナントリドン環に結合していてもよいし、カルバペネ
ムへナフタレンを結合した後に、より簡単な先駆体から
仕上げてもよい。仕上げのための先駆体置換基の例は、
ヒドロキシメチル等の−Ａ’−ＯＨである。提案した合
成のひとつでは、ヒドロキシを、前記のヨード等の反応
性脱離基に変えることができる。その後ヨーソは、ＣＨ
2ＳＨ又はＣＨ2ＮＨ2 等の求核性の側鎖置換基を持った
窒素を有する芳香族化合物と、求核置換反応させる。こ
の置換反応によって、反応性求核試薬は側鎖置換基であ
って、芳香族環の窒素ではない。この反応の適当な基質
には、２−（メルカプトメチル）ピリジン、２−アミノ
ピリジン、２−（アミノメチル）ピリジン又は４−（メ
ルカプトメチル）ピリジンが含まれる。反応は、たとえ
ば塩化メチレン等の不活性有機溶媒中で、約０℃から室
温において、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチ
ルアミン等の非求核塩基の存在下に行なう。その後、前
記の芳香族環窒素の第４級化又はプロトン化を行なう
と、タイプＩ．ｂ）のカチオン性置換基が得られる。先
駆体−Ａ’−ＯＨ（たとえばヒドロキシメチル）を開始
物質とする、提案された第２のタイプＩ．ｂ）のカチオ
ン性置換基の合成は、アルコール官能基を酸化してアル
デヒドに変えた後に、適当な窒素を有する芳香族置換基
試薬を用いてウイッティヒのオレフィン化を行ない、最
後に第４級化することから成る。酸化は、塩化オキザリ
ル−ジメチルスルホキシド、つづいてトリエチルアミン
を用いたスウェーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化により簡単に行
なえる。反応は、溶媒の塩化メチレン中で−７０℃から
０℃で行なう。ウィッティヒ反応は、アセトニトリル又
はジメチルスルホキシド等の極性溶媒中で、およそ室温
で、アルデヒドと望ましいウィッティヒ試薬を反応させ
て行なう。適当なウィッティヒ試薬には、ピリジルメチ
レントリフェニルホスホラン、キノリルメチレントリフ
ェニルホスホラン及びチアゾリルメチレントリフェニル
ホスホランが含まれる。その後前記の第４級化又はプロ
トン化により、タイプＩ．ｂ）のカチオン性置換基の合
成が完了する。この分野に精通する有機化学者には明ら
かなように、所望のタイプＩ．ｂ）のそれぞれＲa によ
って、多くの他の合成計画を用いる。
【００５２】タイプＩ．ｃ）のカチオン性置換基は、置
換反応に用いる窒素を有する化合物が脂肪族アミン（す
なわち ＮＲyＲzＲw）であることをのぞけば、Ｉ．ａ）
置換基について述べたのと同様のやり方で製造できる。
しかし、アミノ基が直接にナフタレン核に結合している
場合には（すなわち−ＡpＮ+ＲyＲzＲw、ここで ｐ＝
０）、アミンは、カルバペネム系にとり込まれるのに先
立ってフェナントリドンと結合させるのが最も都合がよ
い。このアミンが第１級又は第２級であれば、フェナン
トリドンをカルバペネムに結合させるステップのあい
だ、適当なアミン保護基で保護する必要がある。第３級
アミンは保護を必要とせず、タイプＩ．ｂ）のカチオン
性置換基について述べたように第４級化するかプロトン
化することができる。
【００５３】タイプＩ．ｄ）のカチオン性置換基は、フ
ェナントリドン環上の適当な中性先駆体置換基の芳香族
でない環の窒素を第４級化するか、又はプロトン化する
ことにより製造する。第４級化又はプロトン化は、タイ
プＩ．ｂ）の置換基について前に述べたのと同様に行な
う。タイプＩ．ｄ）の置換基に関しては、中性先駆体
は、フェナントリドンをカルバペネムに結合する時点
で、すでにフェナントリドン環に結合していてもよく、
あるいはフェナントリドンのカルバペネムへの結合後
に、フェナントリドン環上のより簡単な先駆体置換基か
ら中性先駆体に仕上げてもよい。中性先駆体置換基の例
は、−ＣＯＮＨ（３−キヌクリジニル）、−ＣＯＮＨ
〔４−（Ｎ−メチルピペリジニル）〕、 −ＳＯ2ＣＨ2
ＣＨ2〔２−（Ｎ−メチルピロリジニル）〕、 −ＳＯ2
ＮＨ〔１−（４−メチルピペリジニル）〕及び−ＣＨ2
〔１−（４-メチルピペリジニル）〕である。ヒドロキ
シメチル等のより簡単な置換基からこの中性先駆体置換
基を仕上げるには、タイプＩ．ｂ）の置換基についてす
でに述べたのと同様なやり方で、後で第４級化又はプロ
トン化されるタイプＩ．ｄ）の芳香族でない環の窒素部
分を導入するための適当な試薬を用いて行なえる。
【００５４】タイプＩ．ａ）乃至Ｉ．ｂ）置換基のいず
れについても、その置換基はカルバペネムへの結合に先
立ってフェナントリドン上に好適に形成することができ
ることは明白である。従って、その置換基はＣ３上に形
成し、Ｃ２と反応させて保護されたカルバペネムＣ４を
形成することができる。例えば、３−ヒドロキシメチル
−９−トリメチルスタニルフェナントリドン、すなわち
Ｃ３は、−７８℃乃至室温において、窒素下で、ジクロ
ロメタンのような好適な溶媒中において無水トリフリッ
クおよびＮ−メチルイミダゾールと反応させることによ
り置換され、タイプＩ．ａ）置換フェナントリドン、す
なわちＣ３を形成することができる。この置換フェナン
トリドンは、また本明細書中に記載の条件を用い、特に
塩化アンモニウム源を使用することでＣ２と反応させる
ことができる。
【００５５】好適なＲa及びＲbについては式Ｉの説明に
関連して上述した。とりわけ、好ましいタイプＩＩのＲ
a はヒドロキシでモノ置換されたＣ1-4 アルキル、例え
ば、ヒドロキシメチル；ホルミル；アルキキシカルボニ
ル、例えば；−ＣＯＯＣＨ3；カルバモイル、例えば −
ＣＯＮＨ2；ヒドロキシイミノメチル、例えば−ＣＨ＝
ＮＯＨ又はシアノである。好ましいＲbはヒドロキシメ
チル、ヒドロキシエチル、−ＣＨ2ＣＨＯ、−ＣＨ2ＣＯ
ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ＝ＮＯＨ及び
−ＣＨ2ＣＮある。
【００５６】この好ましい置換に関連して、フローシー
トＡ１及びＡ２に示されるフェナントリドンのＲb につ
いてヒドロキシエチル基を得ることができる。フローシ
ートＡ１において、例えば化合物Ａ１−５は−ＮＨ（Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＯＨ）又はその適切に保護された均等物によっ
て置換することができ、この場合、好ましい保護基は、
例えばｔ−ブチルジフェニルシリルである。さもなけれ
ば、例えばフローシートＡ２において、ＤＭＧ基は-Ｎ
Ｈ（tＢＯＣ）であることができ、これは酸性条件下で
化合物Ａ２−４から除去され、この化合物は続いて閉環
して化合物Ｂ１−２となり、この場合Ｒb は水素であ
る。化合物Ｂ１−２の窒素部分は適当な溶媒中におい
て、水素化ナトリウムを用いて２−ブロモ−ｔ−ブチル
ジフェニルシリルエタノールでアルキル化してＲb を保
護されたヒドロキシエチルとして得ることができる。Ｒ
a については、７、１、２、３又は４位のいずれの位置
においてもヒドロキシメチルを以下のようにして得るこ
とができる。一つの方法として、ヒドロキシメチルは、
環Ａ１−４及びＡ１−５又はＡ２−１及びＡ２−２のい
ずれの環上においても、標準的操作により置換されるこ
とができ、適切に保護される。あるいは、前駆体置換基
としてのメチルは、出発物質Ａ１−４及びＡ１−５又は
Ａ２−１及びＡ２−２上において、周知の手段により適
切な位置で置換され、出発物質はフローシートＡに従っ
て反応して対応するメチル置換Ｂ１−１又はＢ１−２と
なる。続いて、メチル置換Ｂ１−１又はＢ１−２のメチ
ル置換基はＮ−ブロモスクシンイミドを用いてブロモメ
チルへ酸化されることができる。前駆体置換基メチルの
この酸化は、好適には、アゼチジン−２−オン上でのフ
ェナントリドンの置換に先立って行なわれる。その理由
は、酸化性条件はアゼチジン−２−オン又は続くカルバ
ペネムのいずれかに適合しないことためである。ブロモ
メチル置換基の場合、ヒドロキシメチル置換Ｂ１−１又
はＢ１−２への変換は三段階シーケンスによって達成す
ることができる。８０℃におけるＤＭＦ中での酢酸カリ
ウムとのブロモメチル化合物の反応は、対応するアセト
キシメチル化合物を与える。メタノール性水酸化ナトリ
ウムでの加水分解又はＴＨＦ中水素化ジイソブチルアル
ミニウムでの還元等によるアセテート基の除去により、
ヒドロキシメチル置換化合物Ｂ１−１又はＢ１−２が得
られる。フローシートＢに従いヒドロキシメチル置換Ｂ
１−１又はＢ１−２をさらに処理して対応するＢ３及び
Ｂ４が得られる。
【００５７】フェナントリドン上の好ましいホルミルへ
の置換は、スウェン酸化により、Ｒaの場合にはヒドロキ
シメチルの置換で、またＲb の場合にはヒドロキシエチ
ルの置換でＢ４上で得られる。たとえば、Ｂ４を、塩化
メチレン中で、−７０℃から室温で、塩化オキザリル−
ジメチルスルホキシド、さらにトリエチルアミンを活性
化剤に用いて酸化する。明らかに、得られたホルミル置
換基の位置は、Ｂ４のヒドロキシメチル置換又はヒドロ
キシエチル置換の位置によって決まる。
【００５８】フェナントリドン上での好ましい−ＣＨ＝
ＮＯＨへの置換は今述べたホルミルへの置換により簡単
に行なえる。これはただ、ホルミルへ置換した化合物
を、室温で適当な溶媒中のヒドロキシアミンに浸して行
なう。
【００５９】フェナントリドン上のシアノへの置換は、
今述べた−ＣＨ＝ＮＯＨの置換により行なえる。−ＣＨ
＝ＮＯＨに置換した化合物を、−７０℃の溶媒中で、無
水トリフラート酸及びトリエチルアミンで脱水する。
【００６０】フェナントリドン上の−ＣＯＯＣＨ3 への
置換は、今述べたヒドロキシメチル又はヒドロキシエチ
ルで置換したＢ３から得られる。たとえば、化合物Ｂ３
をジョーンズ試薬で酸化して、ヒドロキシメチル置換基
をカルボン酸基に変換する。ジョーンズ試薬を用いる酸
化は、カルバペネムには適切でないかもしれず、そのた
め、最適には環を閉じる前に行なう。環を閉じる前に、
カルボン酸基を、室温において、有機溶媒中で、１−エ
チル−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、及
びメタノールに連続して接触させることによりエステル
化する。置換エステルは、勿論メタノールを対応する置
換アルコールに代えることにより得ることができる。ま
た、上述したメチル置換Ｂ１−１又はＢ１−２は、三酸
化クロム又はnＢｕ4ＮＭnＯ4で酸化してカルボキシを形
成することができる。
【００６１】フェナントリドン上の好ましいカルバモイ
ルへの置換は、前記のようなジョーンズ試薬を用いて、
ヒドロキシメチル置又はヒドロキシエチル基を対応する
カルボン酸基へと酸化することにより、Ｂ３より得られ
る。このカルボン酸置換基をさらに順番に塩酸１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びアンモニア
と、室温で有機溶媒中で接触させることにより、カルボ
キサミド基−ＣＯＮＨ2 に変える。アンモニアのかわり
に対応する置換したアミンによって、置換したアミドを
得られるのはもちろんである。カルボキシルの置換とは
ちがって、このカルバモイル基は、カルバペネムの環化
条件に対して保護を必要としない。
【００６２】又、今述べたタイプＩＩの好ましいＲa及
びＲbで置換した化合物を、フロー・シートＣに示した
合成を用いて得ることができる。この場合、今述べた合
成変換は、フェナントリドン側鎖がカルバペネムに結合
する以前に中間体Ｃ３上で行なうか、あるいはその結合
の後にＣ４上で行なう。
【００６３】さらに前記のものに加えて、タイプＩＩの
適当なＲa には以下のものが含まれる。すなわち： −ＯＣＨ3 −ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3 −ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ −ＣＦ3 −Ｆ −Ｃｌ −Ｂｒ −Ｉ −ＯＨ −ＯＣＯＣＨ3 −ＯＣＯＮＨ2 −ＳＣＨ3 −ＳＯＣＨ3 −ＳＯ2ＣＨ3 −ＳＣＨ2ＣＨ2ＯＨ −ＳＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ −ＳＯ2ＮＨ2 −ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2 −ＮＨＣＨＯ −ＮＨＣＯＣＨ3 −ＮＨＣＯ2ＣＨ3 −ＮＨＳＯ2ＣＨ3 −ＣＮ −ＣＨＯ −ＣＯＣＨ3 −ＣＯＣＨ2ＯＨ −ＣＨ＝ＮＯＨ −ＣＨ＝ＮＯＣＨ3 −ＣＨ＝ＮＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3 −ＣＨ＝ＮＯＣＭｅ2ＣＯ2ＣＨ3 −ＣＨ＝ＮＯＣＭｅ2ＣＯＮＨ2 −ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ −ＣＯＮＨ2 −ＣＯＮＨＣＨ3 −ＣＯＮ（ＣＨ3）2 −ＣＯＮＨＣＨ2ＣＮ −ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯＮＨ2 −ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3 −ＣＯＮＨＯＨ −ＣＯＮＨＯＣＨ3 −テトラゾリル −ＣＯ2ＣＨ3 −ＳＣＦ3 −ＰＯ2ＮＨ2 −ＣＯＮＨＳＯ2Ｐｈ −ＣＯＮＨＳＯ2ＮＨ2 −ＳＯ2ＣＦ3 −ＳＯ2ＮＨＣＮ −ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨ2 −ＣＨ＝ＣＨＣＮ −ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ2 −ＣＨ＝ＣＨＣＯ2ＣＨ3 −Ｃ≡Ｃ−ＣＯＮＨ2 −Ｃ≡Ｃ−ＣＮ −ＣＨ2ＯＨ −ＣＨ2Ｎ3 −ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3 −ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ −ＳＣＨ2ＣＯＮＨ2 and −ＣＨ2Ｉ
【００６４】さらに前記のものに加えて、タイプIIの適
当なＲb には以下のものが含まれる。すなわち： −ＣＨ2ＯＣＨ3 −ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3 −ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ −ＣＨ2ＣＦ3 −ＣＨ2ＣＨ2Ｆ −ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ −ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ −ＣＨ2ＣＨ2Ｉ −ＣＨ2ＯＨ −ＣＨ2ＯＣＯＣＨ3 −ＣＨ2ＯＣＯＮＨ2 −ＣＨ2ＳＣＨ3 −ＣＨ2ＳＯＣＨ3 −ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3 −ＣＨ2ＳＣＨ2ＣＨ2ＯＨ −ＣＨ2ＳＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ −ＣＨ2ＳＯ2ＮＨ2 −ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2 −ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨＯ −ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ3 −ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯ2ＣＨ3 −ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＳＯ2ＣＨ3 −ＣＨ2ＣＮ −ＣＨ2ＣＨＯ −ＣＨ2ＣＯＣＨ3 −ＣＨ2ＣＯＣＨ2ＯＨ −ＣＨ2ＣＨ＝ＮＯＨ −ＣＨ2ＣＨ＝ＮＯＣＨ3 −ＣＨ2ＣＨ＝ＮＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3 −ＣＨ2ＣＨ＝ＮＯＣＭｅ2ＣＯ2ＣＨ3 −ＣＨ2ＣＨ＝ＮＯＣＭｅ2ＣＯＮＨ2 −ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ −ＣＨ2ＣＯＮＨ2 −ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ3 −ＣＨ2ＣＯＮ（ＣＨ3）2 −ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ2ＣＮ −ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯＮＨ2 −ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3 −ＣＨ2ＣＯＮＨＯＨ −ＣＨ2ＣＯＮＨＯＣＨ3 −ＣＨ2 tetrazolyl −ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3 −ＣＨ2ＳＣＦ3 −ＣＨ2ＰＯ2ＮＨ2 −ＣＨ2ＣＯＮＨＳＯ2Ｐｈ −ＣＨ2ＣＯＮＨＳＯ2ＮＨ2 −ＣＨ2ＳＯ2ＣＦ3 −ＣＨ2ＳＯ2ＮＨＣＮ −ＣＨ2ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨ2 −ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＮ −ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ2 −ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＯ2ＣＨ3 −ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−ＣＯＮＨ2 −ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−ＣＮ −ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ −ＣＨ2ＣＨ2Ｎ3 −ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3 −ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ −ＣＨ2ＳＣＨ2ＣＯＮＨ2 −ＯＨ −ＯＣＨ3 −ＣＦ3 −ＳＯ2ＣＨ3 −ＳＯ2ＮＨ2、及び −ＮＨ2
【００６５】前記の製造方法において、カルバペネムの
３位のカルボキシル基と８位の水酸基は、最終生成物の
直前生成物が製造されるまで、保護基でブロックされた
ままである。適当な水酸基の保護基Ｐ’は以下のもので
ある。すなわち、トリアルキルシリル、アリール（アル
キル）アルコキシシリル、アルキルオキシジアリールシ
リル及びジアリールアルキルシリル等のシリル基、そし
て、アルキルオキシカルボニル、置換したアルキルオキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、置換したベ
ンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル及び
置換したアリルオキシカルボニル等の炭酸塩基である。
合成計画で示したものに加えて、又はそれらを含めた好
ましい保護基は、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル、
ｔ−ブトシキジフェニルシリル、トリメチルシリル、ト
リエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｏ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ-ブチル-
オキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキ
シカルボニル及びアリルオキシカルボニルである。合成
計画で示したものに加えて、又はそれらを含めた適当な
カルボキシル保護基Ｍは、後述する。
【００６６】脱ブロックは従来のやり方で行なえる。フ
ロー・シートＢに従がって製造した化合物に関しては、
脱保護は、２−エチルヘキサン酸カリウム及び２−エチ
ルヘキサン酸、あるいはまた、ピロリジン等の他の適当
な求核試薬を含んだ溶液中で、パラジウムを触媒とした
反応で行なう。別の方法としては、フロー・シートＣに
よって製造した化合物に関しては、脱保護は、次の手順
で行なう。すなわち、化合物Ｃ４を、まず若干の水を含
有するテトラヒドロフラン等の有機溶媒中で、０℃でな
いし室温で、数分から数時間、酢酸又は希釈ＨＣｌ等の
水性酸性条件にさらす。この結果得られた脱シリル化し
たカルバペネムを、従来の技術で単離することもできる
が、より簡単には、そのまま最終的な脱保護工程に入
る。すなわち、ＮａＨＣＯ3又はＫＨＣＯ3等の無機塩基
と１０％のＰｄ／Ｃを加えた後に、水素添加すると、ｐ
−ニトロベンジル保護基が除去されて、構造式Ｉの最終
的化合物が生成する。
【００６７】分子全体は電気的に中性でなければならな
い。第４級の窒素が本発明の化合物中に存在するので、
中和する陰イオンも又、この場合、存在する必要があ
る。これは通常、ＣＯＯＭをＣＯＯ-としてやることによ
り行なわれる。しかし、Ｍが、たとえば薬剤用エステルの
時、対立イオン（陰イオン）Ｚ- を提供する必要があ
り、もしくはアニオン性置換基を利用してもよい。又、
２個以上の第４級窒素があるときは、やはり対立イオン
を提供する必要があり、もしくはさらなるアニオン性置
換基を利用する。さらに、第４級窒素がすでにＣＯＯＭ
（すなわち ＣＯＯ-）で中和されている場合に、アニオ
ン性の置換基を利用するのは、本発明の範囲内のことで
ある。その場合、アニオン性置換基に対する対立イオン
（陰イオン）を提供することが必要だとわかるだろう。
しかし、このような選択をするのは、多くの適当な陰イ
オン及び陽イオンの対立イオンを用いることのできる医
化学者の技術の範囲である。
【００６８】前記の定義に関して、「アルキル」は、直
鎖又は分枝状脂肪族炭化水素ラジカルである。
【００６９】本出願書に用いた「第４級窒素」は、以下
を含む四価のカチオン性窒素原子である。すなわち、テ
トラ−アルキルアンモニウム基（たとえば、テトラメチ
ルアンモニウム、Ｎ−メチルピリジニウム）中のカチオ
ン性窒素原子、プロトン化したアンモニウム類（たとえ
ばトリメチルヒドロアンモニウム、Ｎ−ヒドロピリジニ
ウム）中のカチオン性窒素原子、Ｎ−酸化アミン（たと
えば、Ｎ−酸化−Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−酸化ピリ
ジン）中のカチオン性窒素原子、及びＮ−アミノアンモ
ニウム基（たとえばＮ−アミノピリジニウム）中のカチ
オン性窒素原子である。
【００７０】「ヘテロ原子」は独立した基準で選択した
Ｎ、Ｓ、又はＯを意味する。
【００７１】本出願書で定義した「ヘテロアリール」
は、Ｒx 基に関して、特定の限定された意味を持ち、単
環だけを意味する。タイプＩ．ａ）及びｂ）の置換基に
は、明らかに単環だけでなく二環のヘテロアリール基も
また含まれるが、「ヘテロアリール」の語は前記のカチ
オン性基の定義と関連して用いていない。単環ヘテロア
リールは、少なくとも１個の窒素原子を持つ必要があ
り、任意に最大１個のさらなる酸素又は硫黄のヘテロ原
子が存在してもよい。このタイプのヘテロアリールは、
ピロール及びピリジン（Ｎ１個）、オキサゾール、チア
ゾール又はオキサジン（Ｎ個と、ＯかＳ１個）である。
第１の窒素及び、酸素又は硫黄に加えてさらに窒素原子
が存在して、たとえばチアジアゾール（Ｎ２個とＳ１
個）を成してもよいが、好ましいヘテロアリールは、ヘ
テロ原子が２個以上のとき１個だけ窒素ヘテロ原子が存
在するものである。これらの代表的なものは、ピラゾー
ル、イミダゾール、ピリミジン及びピラジン（Ｎ２
個）、及びトリアジン（Ｎ３個）である。
【００７２】Ｒxのヘテロアリール基は、つねに前記に
定義したＲaによって任意に１価置換される。置換は炭
素原子のひとつに、又はヘテロ原子の１つにも行なうこ
とができるが、後者の場合、ある種の置換基を選択する
のが適当でないことがある。
【００７３】本発明の具体的な化合物を表Ｉに列挙す
る。
【化６４】
【化６５】
【化６６】
【化６７】
【化６８】
【化６９】
【化７０】
【化７１】
【化７２】
【化７３】
【化７４】
【化７５】
【化７６】
【化７７】
【００７４】本発明のカルバペネム化合物は、それ自体
で、そして薬剤用の塩やエステルの形態で、動物及びヒ
トの患者における微生物感染の治療に有用である。「薬
剤用のエステル又は塩」とは、医化学者には明かであろ
うが、無毒性で、前記化合物の薬物動態学的特性すなわ
ち、服用しやすく、吸収性、分配、代謝及び排泄に好ま
しい効果のある、本発明の化合物の塩及びエステルの形
態を意味する。性格上より実際的で、また同様に選択す
るのに重要な他の要素は、原料物質の費用、結晶化の容
易で、収率、安定性、吸湿性及び作った原薬剤の流動性
である。簡単には、薬剤混合物は、薬剤用担体と組み合
わせた活性成物から製造する。したがって、又、本発明
は、本発明の新規なカルバペネム化合物を活性成分とし
て用いる薬剤用混合物及び微生物感染の治療方法にも関
れる。
【００７５】前記の薬剤用の塩は−ＣＯＯＭの形態をと
ってもよい。このＭは、ナトリウム又はカリウム等のア
ルカリ金属カチオンでよい。Ｍに用いる他の薬剤用カチ
オンは、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウ
ム、あるいはテトラメチルアンモニウム、テトラブチル
アンモニウム、コリン、トリエチルヒドロアンモニウ
ム、メグルミン、トリエタノールヒドロアンモニウム等
のアルキルアンモニウムカチオンでもよい。
【００７６】前記薬剤用塩にはまた、無毒性の酸付加塩
が含まれる。したがって、構造式Ｉの化合物は、無機又
は有機酸から誘導した塩の形態で用いることができる。
このような塩のうちには以下のものが含まれる。すなわ
ち：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギ
ン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素
塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウ
スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグル
コン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマ
ル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ
硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホ
ン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、
２−ナフタレン−スルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ
酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニ
ルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピ
オン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ト
シル酸塩及びウンデカン酸塩である。
【００７７】本発明の新規なカルバペネム化合物の薬剤
用エステルは医化学者には容易に明らかであるが、たと
えば、米国特許第４，３０９，４３８号、第９段落、６
１行目から第１２段落５１行目にくわしく述べられてい
るようなものを含み、ここにそれを引用することによっ
てその内容を本明細書に組み入れたものとする。このよ
うな薬剤用エステルに含まれるのは、ピバロイルオキシ
メチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニル及
びメトキシメチル等の生体条件下に加水分解するもの、
そして本出願書に引用されとり込まれている米国特許第
４，４７９，９４７号に詳しく述べられているものであ
る。
【００７８】本発明の新規なカルバペネム化合物は、Ｃ
ＯＯＭの形をとり得るが、ここにＭは、容易にとり除く
ことのできるカルボキシル保護基である。このような従
来の保護基は、前記合成過程中にカルボキシル基を保護
してブロックするのに用いる既知のエステル基から成
る。これらの従来の保護基は容易にとりのぞける。つま
り、それらは、必要な場合には、分子の他の部分の切断
やその他の破壊を生じない工程によってとりのぞくこと
ができる。そのような工程に含まれるのは、化学的及び
酵素的加水分解、穏やかな条件下での化学的還元剤又は
酸化剤処理、遷移金属触媒及び求核剤での処理、そして
触媒的水素添加である。大まかにいって、そのようなエ
ステル保護基には、アルキル、置換したアルキル、ベン
ジル、置換したベンジル、アリール、置換したアリー
ル、アリル、置換したアリル及びトリオルガノシリルが
含まれる。それらのエステル保護基の具体例には、ベン
ズヒドリル、ｐ−ニトロベンジル、２−ナフチルメチ
ル、アリル、２−クロロアリル、ベンジル、２，２，２
−トリクロロエチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジ
メチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、２−（ト
リメチルシリル）エチル、フェナシル、ｐ−メトキシベ
ンジル、アセトニル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキ
シフェニル、４−ピリジルメチル及びｔ−ブチルが含ま
れる。
【００７９】本発明の化合物は多種のグラム陽性菌と、
それよりはせまい範囲のグラム陰性菌に対して作用する
有用な抗菌剤であり、したがって、ヒト及び家畜の薬剤
として有用性がある。本発明の抗菌剤は、医薬としての
有用性に限定されず、あらゆる産業に用いることができ
る。たとえば、飼料の添加物として、食料の保存に、殺
菌剤として、そして微生物の成長抑制が必要な他の産業
システムにおいて用いることができる。たとえば、これ
らを水性混合物中に０．１ないし１００ｐｐｍの濃度で
用いて、医科及び歯科器具に有害な微生物が成長するの
を滅菌したり抑制することができ、そして殺菌剤として
工業的に適用して、たとえば、水性ペンキや製紙工場の
白水に用いて、有害な微生物の成長を抑制することがで
きる。
【００８０】本発明の化合物は、あらゆる種類の薬剤処
法で用いることができる。それらは、カプセル剤、末粉
の形態、溶液中、又は懸濁液中で用いることができる。
それらは種々の方法で投与できる。とりわけ重要な方法
には、（静脈内又は筋肉内）注射による局所又は非経口
投与が含まれる。
【００８１】好ましい投薬経路である注射用の化合物
は、アンプル中の単位服用量の形態で、又はバイアルび
ん中に製造する。化合物は、懸濁剤、溶液、あるいは油
性又は水性賦形剤中のエマルジョン剤等の形態をとるこ
とができ、また処方用剤を含んでよい。別の方法として
は、活性成分を、投薬時に滅菌水等の適当な賦形剤で再
構成するための粉末の形態にしてもよい。局所への適用
は、軟膏、クリーム剤、外用水剤、塗布剤又は粉剤など
の疎水性又は親水性の基剤中に処法してよい。
【００８２】投与する服用量は、大部分は治療を受ける
対象の状態や大きさ、また同様に投与経路、投与頻度、
全身の感染に対して好ましい注射による非経口投与経路
に左右される。しかし、このような問題は、抗微生物の
分野で周知の治療原則にしたがって治療者のルーチンの
判断にまかせられる。感染の性質や治療を受ける個体の
特殊な個性の他に、的確な投与量管理に影響する別のフ
ァクターは、選択した本発明の化合物のモル重量であ
る。
【００８３】ヒトへ単位服用量の投薬をするための化合
物は、液体の場合にも固体の場合にも、０.１％ないし
９９％の活性物質を含むが、好ましくは、約１０〜６０
％の範囲である。通常、化合物は約１５ｍｇから約１５
００ｍｇの活性成分を含むが、一般に、約２５０ｍｇな
いし１０００ｍｇの範囲の服用量を用いるのが好まし
い。非経口投与の際には、単位服用形態は通常、純粋な
化合物Ｉの滅菌水溶液又は、溶液とするための溶解性の
粉末の形態である。
【００８４】構造式Ｉの抗菌剤化合物の好ましい投与方
法は、静脈内点滴、静脈内ボーラス投与、又は筋肉内注
射による非経口投与である。
【００８５】大人には、体重１ｋｇあたり５〜５０ｍｇ
の構造式Ｉの抗菌剤化合物を、一日に２、３又は４回与
えるのが好ましい。好ましい服用は、２５０ｍｇないし
１０００ｍｇの構造式Ｉの抗菌剤を、一日あたり２回で
（ｂ．ｉ．ｄ．）、３回で（ｔ．ｉ．ｄ．）又は４回で
（ｑ．ｉ．ｄ．）与えることである。さらに具体的に
は、軽度の感染に対してはｔ．ｉ．ｄ．又はｑ．ｉ．
ｄ．で２５０ｍｇの服用量が好ましい。非常に感受性の
あるグラム陽性生物に対する中程度の感染に関しては、
ｔ．ｉ．ｄ．又はｑ．ｉ．ｄ．で５００ｍｇの服用量が
好ましい。生物に対する重度で生命をおびやかす感染に
関しては、抗生物質に対する感受性の上限で、ｔ．ｉ．
ｄ．又はｑ．ｉ．ｄ．で１０００ｍｇの服用量が好まし
い。
【００８６】子供には、体重１kgあたり５〜２５ｍｇの
服用量を一日あたり２、３又は４回与えるのが好ましい
が、通常、ｔ．ｉ．ｄ．又はｑ．ｉ．ｄ．で１０ｍｇ／
ｋｇの服用が望ましい。
【００８７】構造式Ｉの抗菌剤化合物は、カルバペネム
又は１−カルバデチアペネムとして知られる広範囲の類
に属する。天然のカルバペネムは、デヒドロペプチダー
ゼ（ＤＨＰ）として知られる腎の酵素の攻撃に弱い。こ
の攻撃、又は分解が、カルバペネム抗菌剤の効果を減ず
ることもあるだろう。それに対して、本発明の化合物
は、このような攻撃に非常にさらされることが少なく、
したがって、ＤＨＰ抑制物質の使用を必要としない。し
かし、抑制物質の使用は任意であるから、これは本発明
の一部と考えられる。ＤＨＰ抑制物質及びそれらのカル
バペネム抗菌剤との使用については。従来より説明され
ている（ヨーロッパ特許出願第７９１０２６１６．４、
１９７９年７月２４日出願（特許第０．００７６１４
号）；及び第８２１０７１７４．３、１９８２年８月９
日出願（公告第００７２０１４号）を参照）。
【００８８】本発明の化合物は、ＤＨＰ抑制物質が望ま
しいか必要な場合には、前記の特許及び公開出願書が説
明する適当なＤＨＰ抑制物質と組み合わせるか、又は併
用してよい。したがって、引用したヨーロッパ特許出願
が、１）本発明のカルバペネムのＤＨＰ感受性の決定方
法を定義し、そして２）適切な抑制物質、組み合わせた
混合物及び治療方法を説明する、このかぎりにおいて、
それらをここに引用することにより、その内容を本明細
書に組み入れたものとする。組み合わせた混合物中の、
構造式Ｉの化合物とＤＨＰ抑制物質の質量比の好ましい
一例は、約１：１である。好ましいＤＨＰ抑制物質は、
７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−
２−（２，２，−ジメチルシクロプロパンカルボキサミ
ド）−２−ヘプテン酸又はその有用な塩である。
【００８９】式Ｉの第２のフェナンスリドン環は、本明
細書及び特許請求の範囲において慣例に従った番号付け
がなされていない。実施例においては、この環の慣例に
従った番号付けが式
【化７８】 について採用される。
【００９０】実施例 １
【化７９】 脱水したＴＨＦ（１０３ｍＬ）中に、１（７.０ｇ、２
７.３ｍｍｏｌ）を含む溶液を攪拌しながら、窒素環境
下−７８℃で、クロロトリメチルシラン（１０．４ｍ
Ｌ、８１.９ｍｍｏｌ、３.０等量）を加えた。ｔ−ブチ
ルリチウム（２３．１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、１．１等
量）を−７８℃で４５分かけて滴下添加した。この反応
混合物を、氷浴を用いて０℃まで加温し、次いで飽和塩
化アンモニウム溶液（２５ｍＬ）でクェンチした。減圧
でＴＨＦを除去した後、この反応混合物を、エーテル
（４００ｍＬ）中に注ぎ、水、飽和重炭酸ナトリウム溶
液（２×５０ｍＬ）、水、及び塩水で洗浄した。エーテ
ル層を脱水（ＭｇＳＯ4 ）、濾過し、減圧で蒸発させ
た。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル
／ヘキサン）で精製し、白色の固体状の５．７ｇ（８７
％）の、アリールシラン２を得た。1Ｈ−ＮＭＲ for ２
〔４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，rotamers〕：δ０．２４
（ｓ，９Ｈ），１．０８（broad ｓ，３Ｈ），１.２１
（broad ｓ，３Ｈ），３．２３（broad ｓ，２Ｈ），
３．５１（broad ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８.
１Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２
Ｈ）．ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３０１０，１６１５ｃ
ｍ-1．
【００９１】実施例 ２
【化８０】 無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テ
トラメチルエチレンジアミン（２．７ｍＬ，１７．６ｍ
ｍｏｌ，１．１等量）を含む溶液を攪拌しながら、窒素
環境下、−７８℃で、ｓｅｃ−ブチルリチウム（１３．
０ｍＬ，１６．８ｍｍｏｌ，１．０５等量）を滴下添加
した。１５分後、黄色の混合物を、脱水したＴＨＦ（４
０ｍＬ）中に２（４．０ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）を含む
溶液で処理し、得られた赤色の混合物を−７８℃で１時
間攪拌した。トリメチルボレート（２．０ｍＬ，１７．
６ｍｍｏｌ，１．１等量）を滴下添加した。この反応フ
ラスコを氷浴で０℃まで加温し、次いで５分間攪拌し
た。緑色の反応混合物を８％のＨＣｌ溶液（６０ｍｌ）
でクェンチし、１０分間攪拌し、有機溶剤を減圧下で濃
縮した。この混合物をエーテル中に注ぎ、このエーテル
層を水（２×）、塩水で洗浄、脱水（ＭｇＳＯ4）、濾過
後、減圧で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー
（５：３：１、酢酸エチル／アセトン／水）で精製し、
白色泡状のボロン酸３の３．７７ｇ（８０％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ for ３〔２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，rota
mers〕：δ０．２７（ｓ，９Ｈ ），０.８８ to １.１
６（ｍ，６Ｈ），３．２７ to ３.３６（ｍ，４Ｈ），
７.２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７.５２（ｄ，
Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），８.１５（ｓ，１Ｈ）． Ｉ
Ｒ（ＣＨＣｌ3）：２９６０，１６１５，１６０１ｃｍ
-1．
【００９２】実施例 ３
【化８１】 脱水したＴＨＦ（４０.６ｍＬ）中に、既知のブロモ−
ニトロ安息香酸（５.０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を含む
溶液を攪拌しながら、窒素環境下、室温で、ボラン−テ
トラヒドロフランコンプレックス（４０．６ｍＬ、４
０.６ｍｍｏｌ、２.０等量）を滴下添加した。１時間還
流下で攪拌した後、この反応混合物を、メタノール（５
０ｍＬ）にトリエチルアミン（１ｍＬ）を溶解したもの
を、０℃で滴下添加してクェンチした。次いで、溶剤を
減圧で溜去し、粗生成物としての４を得た。フラッシュ
クロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／エキサン）で
精製し、類白色固体の４の４.５ｇ（９６％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ for ４〔４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3〕：δ
１．８６（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ），４．７４
（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝
８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＣＨＣｌ3）： ３６０５，３５００ to ３２０
０，３０１０，２８８０，１６０５，１５３５，１３５
５ｃｍ-1．
【００９３】実施例 ４
【化８２】 トルエン（３３．５ｍＬ）に、テトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（５０２.８ｍｇ，５.
０ｍｏｌ％）と、３（２.０ｇ，８．７ｍｍoｌ）を含む
溶液を攪拌しながら、炭酸ナトリウム水溶液（８．７ｍ
Ｌ，１７．４ｍｍｏｌ，２.０等量）を添加した。得ら
れた２相の混合物を１０分間、窒素環境下、室温で攪拌
した。無水アルコール（９．６ｍＬ）に、４（２．８
ｇ，９．６ｍｍｏｌ，１．１等量）を溶解した溶液を加
え、この均質化した混合物を、窒素環境下で３時間還流
攪拌した。この反応混合物を冷却、エーテル（１７５ｍ
Ｌ）に注ぎ、水（１×）、飽和炭酸ナトリウム溶液（２
×２５ｍＬ）、水（１×）及び塩水で洗浄した。有機層
を脱水（ＭｇＳＯ4）、濾過後減圧で蒸発させた。フラッ
シュクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）で精製し、黄色泡状のビフェニル化合物５の２．９
ｇ（８３％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ for ５〔４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，rotam
ers〕：δ０．２４（ｓ，９Ｈ），０.８７（ｔ，Ｊ＝
７.１Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３
Ｈ），２．４０（broad ｓ，１Ｈ），２．７２ to ３．
６５（broad，４Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），７．３
０ to ７．３２（ｍ，２Ｈ），７.５１ to７.５６
（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ （ＣＨＣｌ3 ）： ３３６０，３５２０ to ３３０
０，２９９０，１６２０，１６０５，１５３０ｃｍ-1．
【００９４】実施例 ５
【化８３】 脱水したピリジン（３６ｍＬ）中に、５（２９ｇ，７．
２４ｍｍｏｌ）を含む溶液を攪拌しながら、無水酢酸
（６.８ｍＬ，７２.４ｍｍｏｌ，１０．０等量）を添加
した。この反応混合物を、窒素環境下、２５分間室温で
攪拌した。溶剤を減圧で除き、残渣の油状物をトルエン
から共沸させた。粗生成物としてのアセテートを、脱水
したジクロロメタン（２０ｍＬ）に再溶解し、ジクロロ
メタン（３３ｍＬ，３３．３ｍｍｏｌ，４．６等量）に
よる１．０Ｍのヨードモノクロライドの溶液を、１時間
かけて添加用漏斗を用い、滴下添加した。次いで、この
反応混合物をエーテル（２５０ｍＬ）中に注ぎ、有機層
を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（３×３０ｍＬ）、水
（１×）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１×３０ｍ
Ｌ）、水（１×）及び塩水で洗浄した。有機層を脱水
（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧で蒸発させ、３．６ｇ（定
量的収率）の６を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ for ６〔４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，rotam
ers〕：δ０．８１（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ），０.
９８（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ），２.１４ （ｓ，３
Ｈ），２．７８ to ３．６５（broad，４Ｈ），５.１７
（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１
Ｈ），７．４９ to ７．６１（ｍ，３Ｈ），７．７６
（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１
Ｈ）． ＩＲ （ＣＨＣｌ3）： ３０１０，１７４５，１６１
０，１５３０ｃｍ-1．
【００９５】実施例 ６
【化８４】 メタノールによる２５％のナトリウムメチラートの溶液
（０.５３ｍＬ，２.４ｍｍｏｌ，１.１等量）を、脱水
メタノール中に６（１.１ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を含む
溶液を攪拌している中に添加した。この反応混合物を、
１０分間窒素環境下で攪拌した。次いで、酢酸（６．０
ｍＬ）と脱水したテトラヒドロフラン（１１．０ｍＬ）
を添加した。次に鉄粉（３７１．９ｍｇ，６．７ｍｍｏ
ｌ，３．０等量）を添加し、この反応混合物を白色の固
体が分離される（約１５分）まで還流攪拌した。この反
応混合物を冷却し、氷浴（２５０ｍＬ）中に注ぎ、固体
を濾過した。この粗製の環化された生成物を、熱エタノ
ール（２５０ｍＬ）に再び溶解させ、熱半融したガラス
漏斗で濾過し、溶剤を減圧で除いた。エタノールによる
再結晶で白色の綿毛状固体の環化アミド７の５０１ｍｇ
（６４％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ for ７〔４００ＭＨｚ，Ｄ6 ＤＭＳ
Ｏ〕：δ４.５７（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｔ，Ｊ＝５.
７Ｈｚ，１Ｈ），７.１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１
Ｈ），７．３３ （ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ），８.００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．
８５（ｓ，１Ｈ），１１．７４（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： １６７０，１６０１ｃｍ-1．
【００９６】実施例 ７
【化８５】 トルエン（４５ｍＬ）中に、７（４５７ｍｇ，１．３ｍ
ｍｏｌ）を含む懸濁液に、窒素環境下で、ヘキサメチル
ジチン（０.２８ｍＬ，１.４３ｍｍoｌ，１.１等量）、
テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム
（Ｏ）（７５ｍｇ，５．０ｍｏｌ％）及びトリフェニル
ホスフィン（１０.２ｍｇ，３.０ｍｏｌ％）を添加し
た。１５分間、この反応混合物中に窒素を通気した後、
この反応物を窒素環境下で１時間還流加熱した。この反
応混合物を冷却し、酢酸エチル（１５７ｍＬ）中に注
ぎ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×２５ｍＬ）、水
（２×）及び塩水で洗浄した。この有機層を脱水（Ｍｇ
ＳＯ4）、濾過した後、減圧で蒸発させた。アセトン／ヘ
キサンによる再結晶で、白色粉末状のアルキル錫８の４
６９ｍｇ（９３％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ for ８〔４００ＭＨｚ，Ｄ6 ＤＭＳ
Ｏ〕：δ０.３７（ｓ，９Ｈ），４．５６（ｓ，２
Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１
８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７.３３（ｓ，１
Ｈ），７.７２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２
１（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），８.３９（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），１１．６
３（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： １６５０，１６０１，１５４０ｃｍ
-1．
【００９７】実施例 ８
【化８６】 脱水したＴＨＦ（４．１ｍＬ）中に、ビサイクリックβ
−ケトエステル９（２８８．１ｍｇ，０．８３ｍｍｏ
ｌ）を含む溶液を攪拌しながら、窒素環境下、−７８℃
で、ジイソプロピルアミン（１２９．０μｌ、０．９１
ｍｍｏｌ，１．１等量）を加えた。得られた黄色混合物
を１０分間攪拌してから、トリフルオロメタンスルホン
酸無水物（１５３．０μｌ，０.９１ｍｍｏｌ，１.１等
量）を添加した。１５分後、トリエチルアミン（１２
７．０μｌ，０.９１ｍｍｏｌ，１.１等量）、次いでト
リメチルシリル トリフルオロメタン メタンスルホネ
ート（１７６．０μｌ，０．９１ｍｍｏｌ，１．１等
量）を加え、この反応混合物を２０分間攪拌した。次い
で、この反応混合物を、順次無水Ｎ−メチル−２−ピロ
リドン（４．１ｍＬ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、ＣＨＣｌ3 触
媒（１７.２ｍｇ，１.６×１０-2 ｍｍoｌ，２.０ｍｏ
ｌ％）、トリス（２，４，６−トリメトキシフェニル）
ホスフィン（３５.２ｍｇ，１.６×１０-2ｍｍoｌ，８.
０ｍｏｌ％）、アリール・錫塩８（２１４．０ｍｇ，
０．５５ｍｍｏｌ，０．６６等量）及び 塩化亜鉛（０.
５５ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ，０．６６等量）で処理し
た。次いで低温浴を除き、反応容器を温浴中に置き、速
やかに常温にさせた。得られたワイン様赤色の溶液を常
温で４０分間攪拌した。次に反応物をエーテル（２５０
ｍＬ）中に注ぎ、水（３×）と塩水で洗浄した。有機層
を脱水（ＭｇＳＯ4）後、 簡単にノライト（Ｎorite）で
脱色、濾過し、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマ
トグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製し、黄色泡
状の結合生成物１０の２４６ｍｇ（７１％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ for １０〔４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 〕：
δ０．１５（ｓ，９Ｈ），１.３０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ，３Ｈ），２．７３（ broad ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，
１Ｈ）， ３．２６ to ３．３４（complex ｍ，２
Ｈ），３．４２（1／2 ＡＢＸ，ＪAB＝１８．３Ｈｚ，
ＪAX＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）， ４．２４ to ４.３０
（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄｔ，Ｊ＝９．５，２．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ），
５．２１（ＡＢｑ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，ΔυAB ＝７３.
８Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１
Ｈ），７.２６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８.４
Ｈｚ，２Ｈ），７.４４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），
７．７４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.９１（ｄ，
Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．
４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．８５（ｓ，
１Ｈ）． ＩＲ （ＣＨＣｌ3）：３４００，３０１０，２９８０，
１７８０，１７２５，１６６５，１６１０，１５２０ｃ
ｍ-1 ． Ｕ．Ｖ．（ＣＨ3ＣＮ）：λ＝３１５ｎｍ，ε
＝１８,０００．
【００９８】実施例 ９
【化８７】 １.３：１.３：１.０ の ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／水の中
に、１１（６８.８ｍｇ，０.１１ｍｍoｌ）を含む溶液
を攪拌しながら酢酸（６.３μｌ，０.１１ｍｍoｌ，
１．０等量）を添加し、この反応混合物を４０℃で１．
７５時間攪拌した。次いで、炭酸水素カリウム（２３．
１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，２．１等量）を加えた。１
０％Ｐｄ／Ｃ触媒（６．９ｍｇ，１０重量％）を次に加
え、この反応混合物を水素バルーン下、常温で１時間水
素化した。次いでこの混合物を、セライトのパッドを通
し、溶離剤として水を用いて濾過し、濾液からＴＨＦ
と、ＥｔＯＨを減圧下で溜去した。次いで残った水を凍
結させ、０℃で凍結乾燥した。粗生成物の１２を少量の
Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮに再び溶解し、アナルテク（Ａnaltec
h）逆相調整-プレート（６：１ Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ）を
用いて精製し、淡黄色固体のカルバペネム１２の１６．
６ｍｇ（３６％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ for １２ 〔４００ＭＨｚ，２：１ Ｄ2Ｏ
／ＣＤ3ＣＮ〕δ １.６９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３
Ｈ），３．５６（1/2 ＡＢＸ，ＪAB ＝１６.６Ｈｚ，Ｊ
AX ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３.８７ to ３.９５（com
plex ｍ，２Ｈ），４．５９ to ４．６４（ｍ，１
Ｈ），４．７３（ｄｔ，Ｊ＝９．３，２．６Ｈｚ，１
Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），７.６５（ｓ，１Ｈ），
７．６８（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ），８．０１
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５２ to ８．５９
（ｍ，３Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５５，１６６０，１６１５ｃ
ｍ-1． Ｕ．Ｖ．（ＭＯＰＳ Ｂuffer）：λ01＝３０９ｎｍ，
ε01＝１６,０００；λ02＝３２６ｎｍ，ε02＝１５,９
００；λext1＝３０９ｎｍ，εext1＝１０,６００；λ
ext2＝３３７ｎｍ，εext2 ＝９,６００；λext3 ＝３
４９ｎｍ，εext3＝８,３００．
【００９９】実施例１０
【化８８】 無水ジクロロメタン（２.１ml）中に１０（１３３.５ｍ
ｇ，０.２１ｍｍｏl）を含む溶液に、Ｎ−メチルイミダ
ゾール（４４.３μｌ，０.５５ｍｍoｌ，２.６等量）を
−７８℃で加えた。次に トリフルオロメタンスルホン
酸無水物（４３．２μｌ，０．２６ｍｍｏｌ，１．２等
量）を加え、この反応混合物を−５０℃まで加温し、２
０分間攪拌した。反応物を次いでジクロロメタン（５０
ｍＬ）中に注ぎ、水（３×）で洗浄した。有機層を脱水
（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧で濃縮した。この残渣を
少量のジクロロメタン（１ｍＬ）に再び溶解した。過剰
のジエチルエーテルを加えて、４級塩を沈殿させ、これ
を濾過し、黄色固体の１３の１１２ｍｇ（６２．５％）
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ for １３ 〔４００ＭＨz，ＣＤＣｌ3 〕：
δ ０.１４（ｓ，９Ｈ），１．２９ （ｄ，Ｊ＝６．２
Ｈｚ，３Ｈ），３．２４ to ３．４８（ complexｍ，３
Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．２０ to ４．３９
（complex ｍ，2Ｈ），５．２０（ＡＢｑ，Ｊ＝１３．
４Ｈｚ，ΔυAB ＝７４.１Ｈｚ，２Ｈ），５．３８
（ｓ，２Ｈ），７．１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
７．３０ to ７．３２（ｍ，３Ｈ），７．４２ to ７．
４３（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１
Ｈ），７．８６ to ７．８９（ｍ，３Ｈ），８．２７
（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１
Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＣＨＣｌ3）： ３１５０，３０２５，２９６０，
１７７５，１７２５，１６７０，１６１５，１５２０ｃ
ｍ-1． Ｕ．Ｖ．（ＣＨ3ＣＮ）：λ＝３１６ｎｍ，ε＝１５,３
７０．
【０１００】実施例１１
【化８９】 カルバペネム１２を得るために、化合物１１の脱保護を
行うのに記載した一般的な方法に従って、４級塩１３
（５３．０ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）の脱保護を行っ
た。粗生成物の１４をアナルテク（Ａnaltech）の逆相
調整-プレート（２：１Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ）を用いて精
製し、黄色固体の４級カルバペナム１４の１５．７ｍｇ
（５１％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ for １４ 〔４００ＭＨｚ，２：１ Ｄ2Ｏ
／ＣＤ3ＣＮ〕：δ １.６８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３
Ｈ），３．５７（1/2 ＡＢＸ，ＪAB ＝１６.３Ｈｚ,Ｊ
AX ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７ to ３．９３（com
plex ｍ，２Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），４．５９ to
４．６３（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄｔ，Ｊ＝９.７，
２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），７.６６
to ７.６８（ｍ，２Ｈ），７.８３（ｓ，１Ｈ），７.８
８（ｓ，１Ｈ），８.０３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１
Ｈ），８.６０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），８.６５
（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１
Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５５，１６６０，１６０５ｃ
ｍ-1． Ｕ．Ｖ．（ＭＯＰＳ Ｂuffer）：λ01＝３１１ｎｍ，
ε01＝１３,２３０；λ02＝３１６ｎｍ，ε02＝１３,２
１８；λext1＝３０９ｎｍ，εext1＝８,３４５；λ
ext2＝３３２ｎｍ，εext2 ＝７,７８２；λext3 ＝３
４８ｎｍ，εext3＝７,４００．
【０１０１】実施例１２
【化９０】 脱水したジクロロメタン（１．９ｍＬ）中に、１０（１
２１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン
−Ｎ−オキサイド（３３．８ｍｇ，０．２９ｍｍｍｏ
ｌ，１．５等量）及び粉末とした４Åのモレキュラシー
ブ（９６ｍｇ，５００ｍｇ／ｍｍｏｌ）を含む溶液を攪
拌しながら、窒素環境下、室温でテトラプロピルアンモ
ニウムペルテネート（３.４ｍｇ，５.０ｍｏｌ％）を添
加した。この反応混合物を１０分間攪拌し、得られた黒
色混合物を溶離剤として７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを
用い、シリカゲルの短いカラムを通して濾過した。濾液
を減圧で蒸発させ、黄色油状物のアルデヒド１５の６７
mg（５６％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ for １５ 〔４００ＭＨz，ＣＤＣｌ3 〕：
δ ０.１５（ｓ，９Ｈ），１．３１ （ｄ，Ｊ＝６．２
Ｈｚ，３Ｈ），３．３１ to ３．３８（ complexｍ，２
Ｈ），３．４５（1/2 ＡＢＸ，ＪAB ＝１８．５Ｈｚ，
ＪAX ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ），４.２７ to ４.３１（ｍ，
１Ｈ），４．３９ （ｄｔ，Ｊ＝９．５，２.８Ｈｚ，１
Ｈ），５．２５（ＡＢｑ，Ｊ＝１３．５ Ｈｚ，ΔυAB
＝６８.７Ｈｚ，２Ｈ），７.３９（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈ
ｚ，２Ｈ），７.５７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），
７.６９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.７９（ｓ，
１Ｈ）,８.００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．１
１（Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），
８.５２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），１０.０５
（ｓ，1Ｈ），１１．５３（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＣＨＣｌ3）： ３０２０，２９６０，１７８０，
１７３０，１７０５，１６７０，１６１０，１５２０ｃ
ｍ-1． Ｕ．Ｖ．（ＣＨ3ＣＮ）：λ＝３０１ｎｍ，ε＝２８,２
３０．
【０１０２】実施例１３
【化９１】 ２：１のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ中に１５（５８．７ｍｇ，９．
４×１０-2 ｍｍｏｌ）を含む溶液を攪拌しながら、０
℃でエーテルによる無水の１ＭＨＣｌ（４７．０μｌ，
４.７×１０-2 ｍｍｏｌ，０．５０等量）を加え、この
反応混合物を１０分間、０℃で攪拌した。次いで炭酸水
素ナトリウム水溶液（０.１５ｍＬ，０.１５ｍｍｏｌ，
１.６等量）を加え、氷浴を除いた。１０％Ｐｄ／Ｃ
（５．８ｍg，１０％重量）を添加した後、反応混合物
を水素バルーン下、常温で１時間水素化した。次いで、
この混合物を水を溶離剤としてセライトのパッドを通し
て濾過した。この濾液のＴＨＦを減圧で除き、残余の水
を凍結し、０℃で凍結乾燥した。粗生成物の１５を少量
のＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ）に再び溶解し、アナルテク（Ａna
ltech）逆相調整-プレートを用い、７：１のＨ2Ｏ／Ｃ
Ｈ3ＣＮ）で溶離精製した。収率３７％（１５．３ｍ
ｇ）で黄色の固体のカルバペネム１６を単離した。1 Ｈ−ＮＭＲ for １６ 〔４００ＭＨｚ，２：１ Ｄ2Ｏ
／ＣＤ3ＣＮ〕δ １.７１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３
Ｈ），３．５９（1/2 ＡＢＸ，ＪAB ＝１６.５Ｈｚ，Ｊ
AX ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０ to ３．９６（com
plex ｍ，２Ｈ），４．６２ to ４.６６（ｍ，１Ｈ），
４.７５（ｄｔ，Ｊ＝９.７，２.７Ｈz，１Ｈ），８.１
３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），８.１９（ｓ，１
Ｈ），８.２１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），８.６４
（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），８.７１（ｓ，１Ｈ），
８．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．３９
（ｓ，１Ｈ）．ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０，１７５５，
１６９０，１６６０，１６１５ｃｍ-1．Ｕ．Ｖ．（ＭＯ
ＰＳ Ｂuffer）：λ0＝３０５ｎｍ，ε0＝１９,６０
０；λext1＝３１４ｎｍ，εext1＝１０,９００；λ
ext2＝３６７ｎｍ，εext2 ＝４,９７０．
【０１０３】実施例１４
【化９２】 １７（０．５ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）から、化合物８に
ついて記載した一般的なスタニル化反応により、白色固
体のスズ酸塩１８の４９８ｍｇ（７６％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ for １８ 〔３００ＭＨz，ＣＤＣｌ3 〕：
δ ０.３６（ｓ，９Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ，１Ｈ）， ７．５７ to ７．６４（ｍ,２Ｈ），７．
８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１
Ｈ），８.３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５
９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１１．２３（ｓ，１
Ｈ）． ＩＲ（ＣＨＣｌ3）： ３４００，３０１０，１６６５，
１６１０ｃｍ-1．
【０１０４】実施例１５
【化９３】 化合物１０の合成について記載した一般的なカップリン
グ反応により、ビサイクリックβ−ケトエステル９（１
６０．５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を、アリールスズ酸
塩（１５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，０．９１等量）に
カップルさせ、黄色固体の１９の１６９ｍｇ（６７％）
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ for １９ 〔３００ＭＨz，ＣＤＣｌ3 〕：
δ ０.１５（ｓ，９Ｈ），１．３１ （ｄ，Ｊ＝６．３
Ｈｚ，３Ｈ），３．２７ to ３．３８（ complexｍ，３
Ｈ），４．２５ to ４．３４（complex ｍ，２Ｈ），
５.２８（ＡＢｑ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，ΔυAB ＝５３.
３Ｈｚ，２Ｈ），７.３１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１
Ｈ），７.４９（ｍ，３Ｈ），７.６２（ｔ，Ｊ＝７.１
Ｈｚ，１Ｈ），７.７６（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ），
８.０８（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），８.１５（ｄ，
Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），８.３１（ｓ，１Ｈ），８.５
４（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），１１．４０（ｓ，１
Ｈ）． ＩＲ（ＣＨＣｌ3）： ３０１０，２９６０，１７８０，
１７２５，１６６５，１６１０，１５２０ｃｍ-1． Ｕ．Ｖ．（ＣＨ3ＣＮ）：λ＝３２８ｎｍ，ε＝１４,８
００．
【０１０５】実施例１６
【化９４】 化合物１２について記載した一般的な脱保護反応によ
り、１：１：１：のＴＨＦ／ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2 Ｏ中に含
まれる１９（１６９ｍｇ，０.２８ｍｍｏｌ）から、黄
色固体の２０の８３ｍｇ（６８％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ for ２０ 〔３００ＭＨｚ，２：１ Ｄ2Ｏ
／ＣＤ3ＣＮ〕：δ １.６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３
Ｈ），３．５４（1／2 ＡＢＸ，ＪAB ＝１６．９Ｈｚ，
ＪAX ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２ to ３．８７（c
omplex ｍ，２Ｈ），４．５８ to ４.６９（complex
ｍ，２Ｈ），７.７１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），
７.９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８.０７（ｔ，
Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈ
ｚ，１Ｈ）．ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５５，１６７０，１
６３０，１６０５，１５５０ｃｍ-1Ｕ．Ｖ．（ＭＯＰＳ
Ｂuffer）：λ0＝３２３ｎｍ，ε0＝１７,０００；λ
ext1＝３１６ｎｍ，εext1＝９,４００；λext2＝３３
１ｎｍ，εext2 ＝７,９００；λext3 ＝３５０ｎｍ，
εext3＝８,６００．
【０１０６】実施例１７
【化９５】 無水ＤＭＦ（４．２ｍＬ）及び脱水ベンゼン（０．４２
ｍＬ）中に水素化ナトリウム（鉱物油中に６０％含有、
１６.７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，１.０等量）を含む懸
濁液に、１８（１５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を０℃
で加えた。水素ガスの発生が静まってから、得られた黄
色の混合物を１００℃で３０分間攪拌した。次いで、こ
の反応混合物を０℃に冷却し、無水ＤＭＦ（２．１ｍ
Ｌ）中にヨードメタン（３９．２μＬ，０．６３ｍｍｏ
ｌ，１．５等量）を含むものを添加した。１００℃で
３．５時間攪拌した後、得られた褐色の混合物に、０℃
で飽和塩化アンモニウム溶液（２ｍＬ）を滴下添加して
クエンチさせた。この反応混合物を、次いで酢酸エチル
（７５ｍＬ）中に注ぎ、水（１×）、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液（１×２５ｍＬ）、水（２×）及び塩水で洗
浄した。有機層を脱水（ＭｇＳＯ4）し、濾過後、減圧
で蒸発させた。フラッシュ クロマトグラフィー（２０
％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、５２．０ｍｇ（３
３％）の白色固体のアルキル錫２１を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ for ２１ 〔３００ＭＨz，ＣＤＣｌ3〕：
δ ０.３７（ｓ，９Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），７．
３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７.
１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１
Ｈ），７.７５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３
２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８.３６(ｓ，１
Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）． ＩＲ（ＣＨＣｌ3）:３０１０，２９２０，１６４５，１
６００,１５７５ｃｍ-1．
【０１０７】実施例１８
【化９６】 化合物１０について記載した一般的なカップリング反応
に従って、ビサイクリックβ−ケトエステル９（５８．
４ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）を、アリールアルキル錫
２１（５２．０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，０．８４等
量）に、カップルさせ、黄色油状の２２の５６ｍｇ（６
５％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ for ２２ 〔３００ＭＨz，ＣＤＣｌ3〕：
δ ０.１５（ｓ，９Ｈ），１．３１ （ｄ，Ｊ＝６．３
Ｈｚ，３Ｈ），３．２７ to ３．３０（ｍ，１Ｈ），
３．３４ to ３.３９（ complex ｍ，２Ｈ），３.７９
（ｓ，３Ｈ），４.２３ to ４.３５（complex ｍ，２
Ｈ），５.３０（ＡＢｑ，Ｊ＝１３.７Ｈｚ，ΔυAB＝５
５.８Ｈｚ，２Ｈ），７.３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１
Ｈ），７.５２to ７．６０（ｍ，４Ｈ），７．７２
（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈz，１Ｈ），８.１０（ｄ，Ｊ＝８．
７Ｈｚ，２Ｈ），８.１４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１
Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ，１Ｈ）． ＩＲ（ＣＨＣｌ3）： ３０２０，２９７０，１７７５，
１７２５，１６５０，１６１０，１５２０ｃｍ-1． Ｕ．Ｖ．（ＣＨ3ＣＮ）：λ＝３３３ｎｍ，ε＝１１,７
００．
【０１０８】実施例１９
【化９７】 化合物１２について記載した一般的な脱保護反応によ
り、２２（５６mg，０．０９２ｍｍｏｌ）から、白色固
体のカルバペネム２３の１２．９ｍｇ（３２％）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ for ２３ 〔３００ＭＨz，Ｄ2Ｏ〕δ １.
４７（ｄ,Ｊ＝６.６Ｈz，３Ｈ），３．１８ to ３．２
６（ｍ，１Ｈ），３．４６ to ３．６４（complexｍ，
２Ｈ）,３.５３（ｓ，３Ｈ），４.３９ to ４.４９（co
mplex ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈz，１
Ｈ），７.５２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.５９
（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），７.７４（ｔ，Ｊ＝７.
４Ｈｚ，１Ｈ），７.８８（ｓ，１Ｈ），７．９５
（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８.１２（ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：２９８０，１７４０，１６４０，１６
０５，１５７５ｃｍ-1．Ｕ．Ｖ．（ＭＯＰＳ Ｂuffe
r）：λ0＝３２０ｎｍ，ε0＝１２,０００；λext1＝３
１７ｎｍ，εext1＝６,７００；λext2＝３５２ｎｍ，
εext2＝５，１００．
【０１０９】実施例２０
【化９８】 無水ＤＭＦ（１８．２ｍＬ）中に、水素化ナトリウム
（鉱物油中に６０％含有、７３ｍｇ，１．８２ｍｍｏ
ｌ，１．０等量）を含む懸濁液に、０℃で、１７（５０
０ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。水素ガスの発
生が静まってから、得られた黄色の混合物を１００℃で
３０分間攪拌した。次いで、この反応混合物を０℃に冷
却し、脱水したＤＭＦ（９.１ｍＬ）中にブロモアセト
ニトリル（０.１４ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ，１．１等
量）を含むものを添加した。１００℃で１時間攪拌した
後、得られた黒色の混合物中に０℃で飽和塩化アンモニ
ウム溶液（５ｍＬ）を、０℃で滴下添加してクエンチさ
せた。次いで、この反応混合物を酢酸エチル（１７５ｍ
Ｌ）中に注ぎ、水（１×）、飽和炭酸水素ナトリウム溶
液（１×５０ｍＬ）、水（２×）及び塩水で洗浄した。
有機層を脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過後、減圧で蒸発さ
せた。酢酸エチルから再結晶し、白色の針状結晶のＮ−
シアノメチル化合物２４の３５２ｍｇ（６２％）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ for ２４〔３００ＭＨz，Ｄ6 ＤＭＳＯ〕
δ ５.５３（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｄ,Ｊ＝９.２Ｈ
z，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），
７．８８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈz，１Ｈ），７.９３（ｔ，
Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈ
ｚ，１Ｈ），７.６６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），
８.７７（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３０００，２９６０，２２５０，１６
６０，１６０５ｃｍ-1．
【０１１０】実施例２１
【化９９】 化合物８について記載した一般的なスタニル化反応によ
り、２４（３８２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から、白色
固体のアルキル錫２５の３７９ｍｇ（７８％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ for ２５〔３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3〕：
δ０.３８（ｓ，９Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），７．
３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７.５７（ｔ，Ｊ
＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），
８．３１（ｄ,Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ８.３８
（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１
Ｈ）． ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３０１０，２９９０，２９８０，
２９２０，２２６０，１６６０，１６１５，１６０１，
１５８０cm-1
【０１１１】実施例２２
【化１００】 脱水ＴＨＦ（５．４ｍＬ）中に、ビサイクリックＢ−ケ
トエステル９（３７６．０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を
含む溶液を攪拌しながら、窒素環境下、−７８℃で、ジ
イソプロプロピルアミン（０．１７ｍＬ、１.１９ｍｍ
ｏｌ、１.１等量）を添加した。得られた黄色の混合物
を１０分間攪拌し、トリフルオロメタンスルホン酸無水
物（０．２０ｍＬ、１.１９ｍｍｏｌ、１.１等量）を加
えた。１５分後、この反応混合物を順次、無水Ｎ−メチ
ル−２−ピロリジノン（５. ４ｍＬ）、Ｐｄ2（ｄｂ
ａ）3・ＣＨＣｌ3 触媒（２２．４ｍｇ、２．２×１０
-2 ｍ ｍｏｌ、２．０ｍｏｌ％）、トリス（２，４，６
−トリメトキシフェニル）ホスフィン（４６．０ｍｇ、
８．６×１０-2ｍ ｍｏｌ、８．０ｍｏｌ ％）、アリー
ルアルキル錫２５（３５７．２ｍｇ、０．９０ｍｍｏ
ｌ、０．８３等量）及び塩化亜鉛（０．６ｍＬ、０．９
０ｍｍｏｌ、０．８３等量）で処理した。次いで低温浴
を除き、反応容器を温水浴中に置き、速やかに常温にさ
せた。得られたワイン様赤色の溶液を常温で４０分間攪
拌した。次いで、この反応物をエーテル（２５０ｍＬ）
中に注ぎ、水（３×）及び塩水で洗浄した。有機層を脱
水（ＭｇＳＯ4）し、簡単にノライト（Ｎorite）で脱色
し、濾過後減圧で蒸発させた。フラッシュクロマトグラ
フィー（８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、黄色
固体の結合生成物２６の２０１.９ｍｇ（７１％）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ for ２６〔３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3〕：
δ １．４０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），３．２９
to ３．４６（complex ｍ，３Ｈ），４.２８ to４．４
２（complex ｍ，２Ｈ），５．２９（ＡＢｑ，Ｊ＝１
３．４Ｈｚ，ΔυAB＝５９．３Ｈｚ，２Ｈ），５.３３
（ｓ，２Ｈ），７.３４（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ），
７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．５７ to
７．６３（ｍ，２Ｈ），７.７６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），８.０７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），
８.１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９
（ｓ，１Ｈ），８.４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１
Ｈ）． ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３６００，３２００，２９８０，
１７８０，１７３０，１６６５，１６０５，１５２０ｃ
ｍ-1．Ｕ．Ｖ．（ＣＨ3 ＣＮ）：λ＝３２５ｎｍ，ε＝
１０，０００．
【０１１２】実施例２３
【化１０１】 ２：１のアセトン／水の中に炭酸水素カリウム（３９．
２ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ、１．１等量）と、２６
（２０１ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を含む溶液を攪拌
しながら、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（２０．１ｍｇ、１０％
重量）を加え、この反応混合物を、水素バルーン下、常
温で１．６時間水素化させた。次いで、この混合物を、
溶離液として水を用いてセライトのパッドを通して濾過
し、この濾液から溶剤のアセトンを減圧で溜去させた。
次いで残余の水を凍結させ、０℃で凍結乾燥した。粗生
成品の２７を少量のＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮに再び溶解させ、
アナルテク（Analtech）の逆相調整−プレート（３:１
Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ）を用いて精製し、白色固体の２７の
４３．６ｍｇ（２６％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ for ２７〔３００ＭＨｚ，２：１Ｄ2Ｏ／
ＣＤ3ＣＮ〕：δ１．５１（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３
Ｈ），３．３６（1/2 ＡＢＸ，ＪAB＝１５．６Ｈｚ，Ｊ
AX＝８.９Ｈｚ，１Ｈ），３.６３ to ３.７１（complex
ｍ，２Ｈ），４.４３to ４.５７（complex ｍ，２
Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．
３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７ to ７．８３（ｍ，２Ｈ），
８．０１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７ to
８．４４（ｍ，３Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：２９８０，１７５５，１６５０，１６
０１，１５７０ｃｍ-1． ＵＶ（ＭＯＰＳ Ｂuffer）： λ0＝３１６ｎｍ，ε0＝
１３，６００；λext1＝３１２ｎｍ，εext1＝８，１０
０；λext2＝３４９ｎｍ，εext2＝５,８００．
【０１１３】実施例２４
【化１０２】 化合物２４について記載した一般的な方法を用いて、１
７（３５０mg，１.２８ｍｍoｌ）と、アルキル化剤とし
てのヨードアセトアミド（３６２ｍｇ、１.９２ｍｍｏ
ｌ、１．５等量）から、３５７ｍｇ（８４％）の白色固
体のＮ−アセトアミド２８を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ for ２８〔３００ＭＨｚ，Ｄ6 ＤＭＳ
Ｏ〕：δ４．９７（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝
９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．６８
to ７．７５（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝７．２
Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈz，１Ｈ），
８.６２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，
１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３２００，１６８５，１６５０，１６
１０ｃｍ-1．
【０１１４】実施例２５
【化１０３】 化合物８について記載した一般的なスタニル化反応を用
い、無水ＤＭＦ（８．５ｍｌ）中の２８（２８０．７ｍ
ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）から、黄色固体のアルキル錫２
９の６９ｍｇ（１９％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ for ２９〔３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3〕：
δ０.３６（ｓ，９Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），５．
３９（broad ｓ，１Ｈ），６．３１（broad Ｓ，１
Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６
０（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.６５（ｄ，Ｊ＝
８.２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１
Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３
９ （ｓ，１Ｈ） ，８.５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１
Ｈ）． ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３４９０，３４１０，３０１０，
２９１５，１６９０，１６４０，１６０５，１５７０ｃ
ｍ-1．
【０１１５】実施例２６
【化１０４】 化合物１０について記載した一般的なカップリング反応
に従い、ビサイクリックβ−ケトエステル９（５４．０
ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、アリールアルキル錫２９
（４５．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．８３等量）と
カップルさせ、黄色固体の結合生成物３０の１１．７ｍ
ｇ（１４％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ for ３０〔３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3〕：
δ０.１５（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈ
ｚ，３Ｈ），３．２５ to ３．３６（ complexｍ，３
Ｈ），４．２２ to ４．３４（ complex ｍ，２Ｈ），
４．９９（ｓ，２Ｈ），５．２８（ＡＢｑ，Ｊ＝１３.
７Ｈｚ，ΔυAB ＝５３．３Ｈｚ，２Ｈ），５.４８（br
oad ｓ，１Ｈ）， ６．４２（broad ｓ，１Ｈ），７．
４６（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），７.５３（ｓ，２
Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７.５ Ｈｚ，１Ｈ），７.７
６（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝
８.２Ｈｚ ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，
１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８. ４９（ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，１Ｈ）． ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３４９０，３４１０，３２００，
２８６０，１７７５，１７２０，１６９５，１６５０，
１６１０，１５７５，１５２０ｃｍ-1． Ｕ．Ｖ．（ＣＨ3 ＣＮ）：λ1＝２５８ｎｍ，ε1＝２
５，４００；λ2＝３２４， ε2＝１４，２００．
【０１１６】実施例２７
【化１０５】 化合物１２に記載の一般的な脱保護手順を使用して、３
０（１１.１ｍｇ、０．０１７ミリモル）から、４．０
ｍｇ（４９％）のカルバペネム３１、白色固体を得た。３１ に対する 1Ｈ−ＮＭＲ〔３００ＭＨｚ，４：１ Ｄ2
Ｏ／ＣＤ3ＣＮ〕： δ１.５０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，
３Ｈ），３．３４（1/2 ＡＢＸ，ＪAB＝１６.２Ｈｚ，
ＪAX＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８ to ３.７１（複
合ｍ，２Ｈ），４．４２ to ４．５６（複合ｍ，２
Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１
Ｈ），７.８１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０
２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４２ to８．４
５（ｍ，３Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：２９８０，１７５０，１６８０，１６
４０，１６１０，１５７５ｃｍ-1. Ｕ．Ｖ．（ＭＯＰＳ緩衝液）：λ0＝３１８ｎｍ，ε0＝
１２，０００；λext1＝２８０ｎｍ，εext1＝６，９０
０；λext2＝３１５ｎｍ，εext2＝７，５００；λext3
＝３５０ｎｍ，εext3＝５,７００．
【０１１７】実施例２８
【化１０６】 化合物２４に記載の一般的なアルキル化手順を使用して
１７（２.０ｇ、７.３ミリモル）および２−ブロモ（ｔ
−ブチルジメチルシリル）エタノール（１．５７ｍｌ、
８．７ミリモル、１．２当量）から、２．１ｇ（６９
％）の臭化物３２、白色結晶性固体を得た。３２ に対する1Ｈ−ＮＭＲ〔３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3〕：δ０．１０（ｓ，９Ｈ），０．８０（ｓ，６
Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４
７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５ to ７．６
１（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１
Ｈ），８.１７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），８.３２
（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１
Ｈ）． ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３０１０，２９８０，２９３０，
２８６０，１６４５，１６０５，１５８０ｃｍ-1．
【０１１８】実施例２９
【化１０７】 化合物８に記載の一般的なスタンニル化手順に従って臭
化物３２（２．１４ｇ、５．１ミリモル）をスタンニル
化した。粗製ＴＢＳ−保護スタンナンを次いで乾燥ＴＨ
Ｆ（５１ｍｌ）に再溶解し、フッ化テトラブチルアンモ
ニウム（７.６ml、７.６ミリモル、１．５当量）を０℃
にて添加した。反応混合物を次いで室温で１時間攪拌
し、酢酸エチル中へ注ぎ入れ、水（１回）、塩化アンモ
ニウム飽和水溶液（１回）、水（２回）、および食塩水
で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、
真空にて蒸発した。フラッシュクロマトグラフィ（４０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して１．３４
ｇ（６５％）のスタンナン３３、白色の固体を得た。３３ に対する1Ｈ−ＮＭＲ〔３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3〕：δ０．３６（ｓ，９Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７ to ４．１２（ｍ，２
Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４
３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６ to ７．６
４（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１
Ｈ），８.３４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），８.４０
（ｓ，１Ｈ），８.５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１
Ｈ）． ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）：３５４０ to ３３２０，３０２
０，１６３０，１６０７，１５７０ｃｍ-1．
【０１１９】実施例３０
【化１０８】 化合物１０に記載の一般的なカップリング手順に従っ
て、二環式β−ケトエステル９（５０６ｍｇ、１．４５
ミリモル）をアリールスタンナン３３（５０９mg、１．
２１ミリモル、０．８３当量）とカップリングして６２
１ｍｇ（８０％）の３４、黄色の泡を得た。３４ に対する1Ｈ−ＮＭＲ〔３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3〕：δ０．１５（ｓ，９Ｈ），１.３０（ｄ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．８６（broad ｔ，Ｊ＝４.８
Ｈｚ，１Ｈ），３.２７ to ３.３７（複合ｍ，３Ｈ），
４.０６（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，２Ｈ），４.２３ to ４.
３４（複合ｍ，２Ｈ），４.５８（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，
２Ｈ），５．２９（ＡＢｑ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，ΔυAB
＝５３.７Ｈｚ，２Ｈ），７．４２ to ７．５９（ｍ，
５Ｈ），７.７０（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），８．０
８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝
８.１Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．４６
（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）． ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）：３６００ to ３２４０，３０１
０，２９６０，１７７５，１７２０，１６４０，１６１
０，１５２０ｃｍ-1． Ｕ．Ｖ．（ＣＨ3ＣＮ）：λ＝３３０ｎｍ，ε＝１１，
３００．
【０１２０】実施例３１
【化１０９】 化合物１２に記載の一般的な脱保護手順を使用して、３
４（１８.９mg、２.９×１０-2ミリモル）から５．４ｍ
ｇ（３９％）のカルバペネム３５、黄色の固体を得た。３５ に対する1 Ｈ−ＮＭＲ〔３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ〕：
δ１.４７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），３.３４（1/
2 ＡＢＸ，ＪAB＝１６.３Ｈｚ，ＪAX＝９.３Ｈｚ，１
Ｈ），３.６４ to ３.９７（複合ｍ，２Ｈ），４.４１
（ broad ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ），４.３９ to ４.
５６（複合ｍ，４Ｈ），７.４８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，
１Ｈ），７.５８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），７.６
７（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１ to ８．１６（ｍ，２
Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：２９８０，２９２０，１７５０，１６
４０，１６１０，１５８０ｃｍ-1． ＵＶ（ＭＯＰＳ緩衝液）：λ0＝３２４ｎｍ，ε0＝８，
６８０；λext1＝３１８ｎｍ，εext1＝５,１１０；λ
ext2＝３５１ｎｍ，εext2＝４,０９０．
【０１２１】実施例３２
【化１１０】 第四級塩１３の合成に記載の一般的な手順を使用して、
３４（１５０mg、０.２３ミリモル）から、１４８ｍｇ
（７４％）のＮ−メチルイミダゾール化合物３６、黄色
の固体を得た。３６ に対する1Ｈ−ＮＭＲ〔３００ＭＨｚ，Ｄ6 アセト
ン〕：δ０．１７（ｓ，９Ｈ）１.２９（ｄ，Ｊ＝６.２
Ｈｚ，３Ｈ），３．３９ to ３．５２（複合ｍ，２
Ｈ），３.６９（1/2 ＡＢＸ，ＪAB＝１５.７Ｈｚ，ＪAX
＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），４．００ （ｓ，３Ｈ），４．３
１ to ４．４１（複合 ｍ，２Ｈ），４．８７（ broad
ｓ，２Ｈ），４.９６（幅広 ｓ，２Ｈ），５.３８（Ａ
Ｂｑ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，ΔυAB＝４７.３Ｈｚ，２
Ｈ），７.５５ to ７.７２（ｍ，５Ｈ），７.８１
（ｍ，２Ｈ），８．０２ to ８.１０（ｍ，３Ｈ），
８．３３（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ），８.４２（ｔ，
Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），８.６１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈ
ｚ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３０３０，２９６０，１７７５，
１７２０，１６５０，１６０１，１５２５ｃｍ-1． Ｕ．Ｖ．（ＣＨ3ＣＮ）：λ＝３３８ｎｍ，ε＝１１，
４９０．
【０１２２】実施例３３
【化１１１】 ２：１のＴＨＦ／水中の３６（１０８ｍｇ、０．１２６
ミリモル）の攪拌されている溶液に酢酸（２１．７μ
ｌ、０．３８ミリモル、３．０当量）を添加し、反応混
合物を室温で５時間攪拌した。次いで重炭酸ナトリウム
水溶液（０．５２ｍｌ、０．５２ミリモル、４．１当
量）を添加し、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（３２．４ｍ
ｇ、３０重量）を添加し、反応混合物を周囲温度で１．
３時間風船形フラスコ中で水素下に水素添加した。引き
続いてカルバペネム１２に記載の手順にしたがって１
５．５ｍｇ（２５％）のカルバペネム３７、黄色の固体
を得た。３７ に対する 1Ｈ−ＮＭＲ〔３００ ＭＨｚ，２：１ Ｄ
2Ｏ／ＣＤ3ＣＮ〕：δ１.７１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，
３Ｈ），３．５９（1/2 ＡＢＸ，ＪAB＝１６.５Ｈｚ，
ＪAX＝９.６Ｈｚ，１Ｈ），３.８５ to ３.９０（複合
ｍ，２Ｈ），４.１２（ｓ，３Ｈ），４．６２ to ４．
７５（複合ｍ，２Ｈ），５.０５（ broad ｔ，Ｊ＝５.
２Ｈｚ，２Ｈ），５.２５（幅広 ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，
２Ｈ），７.６７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１
Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ），８．０
４ to ８．１１（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｔ，Ｊ＝７．
１ Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１
Ｈ），８．８１ to ８．８４（ｍ，２Ｈ），８．９７
（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：２９６０，２９２０，１７５０，１６
４０，１６０５，１５７５ｃｍ-1． Ｕ．Ｖ．（ＭＯＰＳ緩衝液）：λ0＝３１９ｎｍ，ε0＝
１２，０００；λext1＝３１５ｎｍ，εext1＝８,００
０；λext2＝３４９ｎｍ，εext2＝６,０００．
【０１２３】実施例３４
【化１１２】 化合物２４に記載の一般的なアルキル化手順を使用し
て、１７ （５００ｍｇ、１.８２ミリモル）と２−ブロ
モ−１,１,１−トリフルオロエタン（１．９ｍｌ、２
０．９ミリモル、１１．５ 当量）から、１８９ｍｇ
（２９％）の臭化物３８、白色の固体を得た。３８ に対する1 Ｈ−ＮＭＲ〔３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3〕：δ５.０５（幅広ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），
７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７.５９to
７．６４（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），８.１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），
８.３４（ｓ，１Ｈ），８.５０（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，
１Ｈ）． ＩＲ （ＣＨＣｌ3 ）： ３２００，１６７０，１６１
０，１５８０，１５６０ｃｍ-1．
【０１２４】実施例３５
【化１１３】 化合物８に記載の一般的なスタンニル化手順を使用し
て、３８（１８９ｍｇ、０．５３ミリモル）から、１７
１ｍｇ（７３％）のスタンナン３９、白色の結晶性固体
を得た。３９ に対する1Ｈ−ＮＭＲ〔３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3〕: δ ０.２８（ｓ，９Ｈ），５．０９（幅広 ｄ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．５７ （ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１
Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７
９（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ
＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８.３８（ｓ，１Ｈ），８.５３
（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）． ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３０１０，２９８０，２９１０，
１６６０，１６０５，１５９０，１５７５ｃｍ-1．
【０１２５】実施例３６
【化１１４】 化合物２６に記載のカップリング手順に従って、二環式
β−ケトエステル９（８０ｍｇ、０．２３ミリモル）を
アリールスタンナン３９（９１.９ｍｇ、０.２１ミリモ
ル、０．９１当量）とカップリングして８６．７ｍｇ
（６８％）のカルバペネム４０、黄色の固体を得た。４０ に対する1Ｈ−ＮＭＲ〔３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3〕：δ１．３９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），
３．３２ to ３．４３（複合 ｍ，３Ｈ），４．２８ to
４.４１（複合 ｍ，２Ｈ），５.０７（幅広 ｄ，Ｊ＝
７.７Ｈｚ，２Ｈ），５.２９（ＡＢｑ，Ｊ＝１３．５Ｈ
ｚ，ΔυAB ＝５９．５Ｈｚ，２Ｈ），７.３５（ｄ，Ｊ
＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７ to ７．５２（ｍ，
３Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．
７３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８.１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），８.３８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ
＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）． ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３０１０，２９７０，１７７５，
１７２０，１６７０，１６１０，１５２０ｃｍ-1． Ｕ．Ｖ．（ＣＨ3ＣＮ）：λ＝３２４ｎｍ，ε＝１４,６
００．
【０１２６】実施例３７
【化１１５】 化合物２７に記載の脱保護手順を使用して、４０（５
４．７ｍｇ，０．０９ミリモル）から、３０．４ｍｇ
（６６％）のカルバペネム４１、白色の固体を得た。４
１に対する 1Ｈ−ＮＭＲ 〔３００ ＭＨｚ，２：１ Ｄ2
Ｏ／ＣＤ3ＣＮ〕：δ１.７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３
Ｈ），３．６２（1/2 ＡＢＸ，ＪAB＝１６.２Ｈｚ，Ｊ
AX ＝１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），３.８７ to ３.９３（複
合 ｍ，２Ｈ），４．６４ to ４．７５（複合 ｍ，２
Ｈ），５．６９（幅広 ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），
８．０５ to ８．１９（ｍ，３Ｈ），８．３９（ｔ，
Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．８５ to ８．９５
（ｍ，３Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：２９８０，１７５０，１６６０，１６
５０，１６０５，１５８０ｃｍ-1． Ｕ．Ｖ．（ＭＯＰＳ緩衝液）：λ0＝３２２ｎｍ，ε0＝
１２，０００；λext1＝３１５ｎｍ，εext1＝６,３０
０；λext2＝３４８ｎｍ，εext2＝４,５００．
【０１２７】実施例３８
【化１１６】 化合物８に記載の一般的なスタンニル化手順を使用し
て、４２（５４．７ｍｇ、０．１７ミリモル）から、３
４．５ｍｇ（５０％）のスタンナン４３、白色の泡を得
た。４３ に対する1Ｈ−ＮＭＲ〔３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3〕: δ ０.３７（ｓ，９Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，
２Ｈ），７.３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７.５
８（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），７.６７（ｄ，Ｊ＝
８．２Ｈｚ，１Ｈ），７.７８（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１
Ｈ），８.３３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），８.４０
（ｓ，１Ｈ），８.５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１
Ｈ）． ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３０１０，２９２０，２２６０，
１６４０，１６１０，１５８０ｃｍ-1．
【０１２８】実施例３９
【化１１７】 化合物２６に記載のカップリング手順に従って、二環式
β−ケトエステル９（５０．１ｍｇ、０．１４ミリモ
ル）をアリールスタンナン４３（５３．８ｍｇ、０.１
３ミリモル、０.９１当量）とカップルして２５.３ｍｇ
（３３％）の４４、白色の固体を得た。４４ に対する 1Ｈ−ＮＭＲ〔３００ ＭＨｚ，Ｄ6 ＤＭ
ＳＯ，低解像度〕：δ１.１９（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３
Ｈ），２.９８ to ３．０７（幅広 ｓ，２Ｈ），３．４
５ to ３．４９（幅広 ｍ，２Ｈ），３．６２ ｔｏ
３．７４（ｍ，１Ｈ），３．９８ to ４．０７（ｍ，１
Ｈ），４．２５ｔｏ４.３６（ｍ，１Ｈ），４．６０ to
４．７０（幅広 ｓ，２Ｈ），５．１５ to ５．３８
（ｍ，２Ｈ），７．４３ to ７.４６（ｍ，２Ｈ），７.
６２ to ７.７３（ｍ，３Ｈ），７.８０to ７．８３
（幅広 ｓ，１Ｈ），７．９６ to ８．０２（ｍ，２
Ｈ），８．３１to ８．３５（ｍ，１Ｈ），８．４２ to
８．４６（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３１１０，３０６０，２９６０，２２
５０，１７８０，１７１５，１６３０，１６０５，１５
７５，１５１５ｃｍ-1．
【０１２９】実施例４０
【化１１８】 化合物２７に記載の脱保護手順を使用して、４４ （１
７．８ｍｇ，３．１ ×１０-2 ミリモル）から、８.５
ｍｇ（５７％）のカルバペネム４５、白色の固体を得
た。４５ に対する 1Ｈ−ＮＭＲ 〔３００ ＭＨｚ，２：１
Ｄ2Ｏ／ＣＤ3ＣＮ〕： δ１.７４（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈ
ｚ，３Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），
３.６３（1/2 ＡＢＸ，ＪAB＝１６.７Ｈｚ，ＪAX ＝９.
８ Ｈｚ，１Ｈ），３.８７ to ４.００（複合 ｍ，２
Ｈ），４．６４ to ４．７８（複合： ｍ，２Ｈ），５.
１６（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），８.０４ （ｄ，Ｊ
＝８.９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２ to ８．１７（ｍ，２
Ｈ），８．３７（ｔ，Ｊ＝７.７ Ｈｚ，１Ｈ），８．８
４ to ８．９２（ｍ，３Ｈ）． ＩＲ（ＫＢr）:２９７０，２９２０，２２５０，１７５
０，１６４０，１６１０，１５８５ｃｍ-1． Ｕ．Ｖ．（ＭＯＰＳ緩衝液）：λ0＝３１９ｎｍ，ε0＝
１５，４００；λext1＝３１６ｎｍ，εext1＝９,２０
０；λext2＝３５０ｎｍ，εext2＝６,６００．
【０１３０】実施例 ４１ 方法Ａ：
【化１１９】 ０℃で濃硫酸（１２．９ｍｌ）中の４６（２００ｍｇ，
０．７７ミリモル）の攪拌されている溶液に水（１ｍ
ｌ）中のアジ化ナトリウム（７５.３ｍｇ，１.１６ミリ
モル，１．５等量）の溶液を添加した。室温で２４時間
結果として生じる黒色混合物を攪拌後、氷水（１０ｍ
ｌ）を添加した。反応混合物を次いで１５分間攪拌し、
酢酸エチル（２００ｍｌ）中に注ぎ入れ、重炭酸ナトリ
ウム飽和溶液（２５ｍｌで２回）、水（２回）、および
食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾
過し、真空にて蒸発して１:１の分離できないブロモ−
フェナントリドン異性体（４８および１７）の混合物を
収率７４％（１５６ｍｇ）を得た。
【０１３１】実施例 ４２ 方法Ｂ：
【化１２０】 無水ピリジン（７．７ｍｌ）中の４６（２００ｍｇ，
０．７７ミリモル）とヒドロキシルアミン塩酸塩（１６
１ｍｇ，２．３２ミリモル、３．０当量）の懸濁液を音
波処理して溶解した。均質な混合物を次いで室温で３．
５時間攪拌し、エーテル（１００ｍｌ）中に注ぎ入れ
た。エーテルを含んだ層を水（１回）、１Ｎ塩酸溶液
（１５ｍｌで４回）、重炭酸ナトリウム飽和溶液（１５
ｍｌで２回）、水（２回）、および食塩水で洗浄した。
有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、真空にて蒸発
して２００ｍｇ（９５％）のヒドロキシルアミン異性体
４７、白色の固体を得た〔ヒドロキシルアミン異性体４
７は特性を描写せずに次の工程に利用した〕。過剰量の
ポリリン酸（９ｇ）中の４７の混合物（１０４ｍｇ，
０．３８ミリモル）を２００℃まで加熱した。３０分後
生じた黒色のペーストを氷水（５０ml）に溶解し、酢酸
エチル（５０ｍｌで３回）で抽出した。合わせた有機層
を次いで重炭酸ナトリウム飽和溶液（２５ｍｌで３
回）、水（２回）、および食塩水で洗浄した。有機層を
乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、真空にて蒸発した。フ
ェナントリドン異性体（４８と１７）の分離できない
１：１混合物を、ベージュ色の固体として収率９６％
（１００ｍｇ）で単離した。４８ ／１７に対する 1Ｈ−ＮＭＲ〔３００ ＭＨｚ，Ｄ6
ＤＭＳＯ，混合物〕：δ ７．２４ to ７．３８
（ｍ，３Ｈ），７.５２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１
Ｈ），７.６４ to ７.７１（ｍ，２Ｈ），７.７９ to
７.８９（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，
１Ｈ），８.３２（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），８.４
５（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６ to ８．
６０（ｍ，２Ｈ），８.７５（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３０２０，２８８０，１６８５，１６
１０ｃｍ-1． ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ２７４，２７６（Ｃ13Ｈ8 ＢｒＮ
Ｏに対する計算値２７４，２７６（ＮＨ＋））
【０１３２】実施例 ４３
【化１２１】 化合物８に記載の一般的なスタンニル化手順を使用し
て、化合物４８と１７の分離できない混合物（１２５ｍ
ｇ，０．４６ミリモル）から１３６ｍｇ（８３％）のス
タンナン４９と１８の分離できない１：１混合物、白色
の泡を得た。４９ ／１８ に対する 1Ｈ−ＮＭＲ〔４００ ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3，混合物〕： δ０.３６（ｓ，９Ｈ），０.４０
（ｓ,９Ｈ），７.２９ to ７．３２（ｍ，３Ｈ），７．
４７（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６ to
７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），７.８０（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈz，１Ｈ），
８．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８.３１
（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１
Ｈ），８.４２（ｓ，１Ｈ），８.４８（ｄ，Ｊ＝７.７
Ｈｚ，１Ｈ），８.５５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），
１０.１２（幅広１Ｓ，１Ｈ），１０．２３（幅広ｓ，
１Ｈ）． ＩＲ（ＣＨＣｌ3，混合物）： ３２７０，３０１０，２
９１５，１６６０，１６０１，１５５５ｃｍ-1．
【０１３３】実施例 ４４
【化１２２】 化合物１０の合成に記載の一般的なカップリング手順に
従って、二環式β−ケトエステル９（１６２．４ｍｇ，
０．４７ミリモル、１．１当量）をアリールスタンナン
４９と１８の混合物（１５２ｍｇ，０．４２ミリモル、
１．１当量）にカップルして１７２ｍｇ（６８％）の化
合物５０と１９の１．２：１．０の分離できない混合物
を、それぞれ黄色の泡として得た。５０ ／１９ に対する 1Ｈ−ＮＭＲ〔３００ ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3，混合物〕： δ０.１５（ｓ，１８Ｈ），１．
３１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），３．２７ to３．
４８（複合ｍ，６Ｈ），４．２５ to ４．３８（複合
ｍ，４Ｈ），５.２２（ＡＢｑ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，Δυ
AB＝５０.５Ｈｚ，２Ｈ），５．２８（ＡＢｑ，Ｊ＝１
３．７Ｈｚ，ΔυAB＝５３．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３
（ｔ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２ to ７.３９
（ｍ，４Ｈ），７.４５ to ７．５４（ｍ，５Ｈ），
７．６２（ｔ，Ｊ＝７．５）．Ｈｚ，１Ｈ），７．７６
（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５ to ８．０５
（ｍ，３Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２
Ｈ），８.１４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），８.２０
（ｓ，１Ｈ），８.３０（ｓ，１Ｈ），８.５０（ｄ，Ｊ
＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），８.５６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，
１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ），１１．５４（ｓ，１
Ｈ）． ＩＲ（ＣＨＣｌ3）： ３４００，３０４０，３０１０，
２９６０，１７７５，１７２５，１６６５，１６１０，
１５２０ｃｍ-1．
【０１３４】実施例 ４５
【化１２３】 化合物１２に記載の一般的な脱保護手順を使用して、化
合物５０と１９の分離できない混合物（８０ｍｇ，０．
１３ミリモル）から、逆相分離板クロマトグラフィ
（６：１水／ＣＨ3ＣＮ）によって単離された、７.４ｍ
ｇ（１３％）のカルバペネム５１、黄色の固体を得た。
カルバペネム２０もまた収率３２％（１２.３ｍｇ）で
単離した。５１ に対する 1Ｈ−ＮＭＲ 〔４００ ＭＨｚ，２：１
Ｄ2Ｏ／ＣＤ3ＣＮ〕： δ１.６８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ，３Ｈ），３．５６（1/2 ＡＢＸ，ＪAB＝１６.７Ｈ
ｚ，ＪAX ＝９．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．８６ to ３．９
５（複合 ｍ，２Ｈ），４.５９ to ４.６３（ｍ，１
Ｈ），４.６９ to ４.７４（ｍ，１Ｈ），７．７５to
７．７８（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），
８．６２ to ８．６８（ｍ，３Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：２９７０，１７５０，１６６０，１６
５０，１６１０ｃｍ-1．Ｕ．Ｖ．（ＭＯＰＳ 緩衝
液）：λ0＝３２２ｎｍ，ε0＝１３，３００， λext1
＝３０７ｎｍ，εext1＝８,８４０；λext2＝３３０ｎ
ｍ，εext2＝７,９７０；λext3＝３４７ｎｍ，εext3
＝７,１００．
【０１３５】実施例 ４６
【化１２４】 化合物５に記載のＳuzukiカップリング手順に従って、
ボロン酸３（７７９.３ｍｇ，２．７ミリモル）を臭化
アリール５２（５９０．５ｍｇ，２.９ミリモル、１.１
当量）とカップルして８１２．５ｍｇ（８２．５％）の
ビフェニル５３、黄色の泡を得た。５３ に対する1Ｈ−ＮＭＲ〔４００ＭＨz，ＣＤＣｌ3，
回転異性体〕： δ０.２４（ｓ，９Ｈ），０．８０
（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝
７.１Ｈｚ，３Ｈ），２.８０ to ３.６７（broad, ４
Ｈ），７.３０ to ７.３３（ｍ，２Ｈ），７．４６
（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２ to ７．５８
（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１
Ｈ）． ＩＲ（ＣＨＣｌ3）:３０００，２９８０，１６１０，１
５８０，１５２５ｃｍ-1．
【０１３６】実施例 ４７
【化１２５】 ジクロロメタン中の一塩化ヨー素（１０．９ｍｌ，１
０．９ミリモル、５．０当量）を乾燥ジクロロメタン
（１０．９ｍｌ）中の５３（８１２.５ｍｇ，２.１９ミ
リモル）の攪拌されている溶液に０．５時間にわたって
滴下様式で添加した。反応混合物を次いでエーテル（２
００ｍｌ）中に注ぎ入れ、チオ硫酸ナトリウム飽和溶液
（２５ｍｌで２回）、水、重炭酸塩飽和溶液（２５ｍｌ
で２回）、水および食塩水で洗浄した。エーテルを含ん
だ層を次いで乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、真空にて
蒸発した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（３０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて８８７.７ｍｇ（９
５．４％）の５４、黄色の泡を得た。５４ に対する1Ｈ
−ＮＭＲ〔４００ＭＨz，ＣＤＣｌ3，回転異性体〕:δ
０.７５（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ），０.９３（ｔ，
Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ），２.８２ to ３.６０（幅広、
４Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７.
４６ to ７.５１（ｍ，２Ｈ），７．５６ to ７．６０
（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１
Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）． ＩＲ（ＣＨＣｌ3）:３０００，２９８０，１６２０，１
５８０，１５２５ｃｍ-1．
【０１３７】実施例 ４８
【化１２６】 ３：２：２の酢酸／エタノール／ＴＨＦ（７．０ｍｌ）
中の５４（１５８．０ｍｇ，０．３７ミリモル）の攪拌
されている溶液に鉄粉（１０３.８ｍｇ，１.８６ミリモ
ル、５．０当量）を添加し、反応混合物を白色固体を分
離するまで（３０分）還流にて攪拌した。反応混合物を
酢酸エチル（２００ml）中に注ぎ入れ、重炭酸ナトリウ
ム飽和溶液（２５ｍｌで１回）、水、および食塩水で洗
浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、真空
にて蒸発した。クロロホルム（〜１０ｍｌ）を添加し、
生成物を濾過して１１９．０ｍｇ（９９．５％）の ５
５、白色の固体を得た。５５ に対する1 Ｈ−ＮＭＲ〔４００ ＭＨｚ，Ｄ6 ＤＭ
ＳＯ〕：δ ７.２４ （ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），
７．３４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０
（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），８.４２（ｄ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３０１０，２９９０，２８７０，１６
６５，１６００，１５８５ｃｍ-1．
【０１３８】実施例 ４９
【化１２７】 化合物２４に記載の一般的なアルキル化手順を使用し
て、５５（１４３.０mg,０．４４ミリモル）と ブロモ
アセトニトリル（３４.１μｌ、０．４９ミリモル、１.
１当量）から１２４.１ｍｇ（７７．４％）の Ｎ−シア
ノメチル化合物５６、ベージュ色の固体を得た。５６ に対する1 Ｈ−ＮＭＲ〔４００ ＭＨｚ，Ｄ6 ＤＭ
ＳＯ〕：δ ５.５０ （ｓ，２Ｈ），７.４２（ｔ，Ｊ＝
７.１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６ to ７．７２（ｍ，２
Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８.５ Ｈｚ，１Ｈ），８．０
６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８.５９（ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，１Ｈ），８.９４（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３０６０，２９９０，２９５０，１６
６０，１５９５ｃｍ-1．
【０１３９】実施例 ５０
【化１２８】 化合物８に記載の一般のスタンニル化手順を使用して、
５６（１２０．０ｍｇ，０.３３ミリモル）から９４.５
ｍｇ（７０％）のスタンナン５７、白色の固体を得た。５６ に対する 1Ｈ−ＮＭＲ〔４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
3 〕： δ ０．３９（ｓ，９Ｈ），５．３４（ｓ，２
Ｈ），７．３６ to ７．４１（ｍ，２Ｈ），７．５９
（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.７２（ｄ，Ｊ＝７.
７Ｈｚ，１Ｈ），８.３４ to ８．４１（ｍ，３Ｈ）． ＩＲ（ＣＨＣｌ3）： ３０３０，３０１０，２９８０，
１６６０，１６１０，１５９５，１５８０ｃｍ-1．
【０１４０】実施例 ５１
【化１２９】 Ｎ2 下に−７８℃で乾燥ＴＨＦ（１．０６ｍｌ）中の二
環式β−ケトエステル９（７３．８ｍｇ，０．２１ミリ
モル）の攪拌されている溶液にジイソプロピルアミン
（３２．７μｌ、０．２３ミリモル、１．１当量）を添
加した。その結果生じた黄色の混合物を無水スルホン酸
トリフルオロメタン（３９.２μｌ、０.２３ミリモル、
１．１当量）を添加する前に１０分間攪拌した。２０分
後反応混合物を無水Ｎ−メチルピロリドン（１.０６ｍ
ｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3・ＣＨＣｌ3触媒（４．４ｍ
ｇ，４．２×１０-3ミリモル、２．０モル％）、アリー
ルスタンナン５７（５６．１ｍｇ，０．１４ミリモル、
０．６６当量）、および塩化亜鉛（０．１４ｍｌ，０．
１４ミリモル、０．６６当量）で連続的に処理した。低
温浴を次いで除去し、反応容器を温水浴中に入れて迅速
に周囲温度を達成した。その結果生じる茶色の溶液を周
囲温度で５０分間攪拌した。反応系を次いでエーテル
（１００ｍｌ）中に注ぎ入れ、水（３回）および食塩水
で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、
真空にて蒸発した。フラッシュクロマトグラフィ（７０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して４９.４
ｍｇ（６１．９％）のカップルされた生成物５８、白色
の固体を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ〔４００ＭＨz，Ｄ6 ＤＭＳＯ〕：δ １.１
８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），３．２４ to ３.３
１（ｍ，１Ｈ），３.４７ to ３.４９（ｍ，１Ｈ），
３.７０（1/2 ＡＢＸ，ＪAB＝１８.４Ｈｚ，ＪAX ＝８.
４Ｈｚ，１Ｈ），４．００ to ４．０５（ｍ，１Ｈ），
４.３１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５.２４（ＡＢ
ｑ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，ΔυAB ＝４４．７Ｈｚ，２
Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８.
４Ｈｚ，３Ｈ），７.６１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１
Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，２Ｈ），７.９３
（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８.
４Ｈｚ，１Ｈ），８.４５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１
Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２０，２８５５，１７７５，１７
２０，１６６０，１６０５，１５１８ｃｍ-1． Ｕ．Ｖ．（ＣＨ3ＣＮ）：λ＝３０９ｎｍ，ε＝６，３
１７．
【０１４１】実施例 ５２
【化１３０】 化合物２７に記載の脱保護手順を使用して、５８（５
５.４mg，９.８×１０-2ミリモル）と重炭酸ナトリウム
１．０Ｍ水溶液（０．１１ｍｌ，０．１１ミリモル、
１．２当量）から１７．５ｍｇ（３９．５％）のカルバ
ペネム５９、白色の固体を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ 〔４００ ＭＨｚ，２：１ Ｄ2Ｏ／ＣＤ3
ＣＮ〕： δ １.６２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），
３．５０（1/2 ＡＢＸ，ＪAB＝１６.５Ｈｚ，ＪAX＝
９．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．８１ to ３．８９（複合：
ｍ，２Ｈ），４.５３to４.５７（ｍ，１Ｈ），４．６５
（ｔ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，２
Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.９０
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝
８.４Ｈｚ，１Ｈ），８.０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１
Ｈ），８.５９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），８.６５
（ｓ，１Ｈ），８.７１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：２９７０，１７５０，１６４５，１６
１０，１５８５ｃｍ-1．Ｕ．Ｖ．（ＭＯＰＳ 緩衝
液）：λ0＝３２８ｎｍ，ε0＝１６，５００； λext1
＝ ３３１ｎｍ，εext1＝１０,０００；λext2＝３４５
ｎｍ,εext2＝９,５９０．
【０１４２】実施例 ５３
【化１３１】 化合物 ２４ に記載の一般的なアルキル化手順を使用し
て５５（２００ｍｇ，０.６２ミリモル）と２−ブロモ
（ｔ−ブチルジメチルシリル）エタノール（０．２３ｍ
ｌ，１．２４ミリモル、２．０当量）から１２１．６ｍ
ｇ（４０．７％）の６０、白色の固体を得た。６０ に対する1Ｈ−ＮＭＲ〔４００ ＭＨz，ＣＤＣ
ｌ3〕： δ−０.０８（ｓ，６Ｈ），０.７９（ｓ，９
Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４.４
９（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ），７.２７（ｔ，Ｊ＝
７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.５０（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１
Ｈ），７.６４（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ），７.８５
（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），８.１４（ｄ，Ｊ＝８.
１Ｈｚ，１Ｈ），８.１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１
Ｈ）８．５９（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＣＨＣｌ3）:３０００，２９５０，２９３０，２
８６０，２３６０，１６４０，１６０５，１５９０，１
５７５．
【０１４３】実施例 ５４
【化１３２】 化合物 ８ に記載の一般的なスタンニル化手順に従っ
て、ヨウ化物６０（１１２．２ｍｇ，０．２３４ミリモ
ル）をスタンニル化した。粗製ＴＢＳ−保護スタンナン
をついで乾燥ＴＨＦ（４．７ｍｌ）に再溶解し、０℃で
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．２６ｍｌ，０.
２６ミリモル、１.１当量）を添加した。反応混合物を
次いで０℃で１５分間攪拌し、酢酸エチル中へ注ぎ入
れ、水（１回）、塩化アンモニウム飽和溶液（１回）、
２（２回）、および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥
（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、真空にて蒸発した。フラッ
シュクロマトグラフィ（４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
を使用して精製して７６．８ｍｇ（８５％）のスタンナ
ン６１、白色の固体を得た。６１ に対する 1Ｈ−ＮＭＲ〔４００ ＭＨz，ＣＤＣ
ｌ3〕： δ ０.３９（ｓ，９Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝
４．９Ｈｚ，１Ｈ），４.１０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，
２Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ），７.３
３（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ），７.４５（ｄ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，１Ｈ），７.５１（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１
Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），８.３６
（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ），
８．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）． ＩＲ（ＣＨＣｌ3）:３５６０ to ３２００，３０００，
２９２０，１６３０，１６０５，１５８０ｃｍ-1．
【０１４４】実施例 ５５
【化１３３】 Ｎ2 下に−７８℃で乾燥ＴＨＦ（２．３ｍｌ）中の二環
式β−ケトエステル９（１５８．３ｍｇ，０．４５ミリ
モル）の攪拌されている溶液にジイソプロピルアミン
（７０．０μｌ、０．５０ミリモル、１．１当量）を添
加した。その結果生じた黄色の混合物を無水スルホン酸
トリフルオロメタン（８４.１μｌ、０.５０ミリモル、
１．１当量）を添加する前に１０分間攪拌した。１５分
後トリエチルアミン（６９．７μｌ、０．５０ミリモ
ル、１．１当量）、続いてトリメチルシリルスルホン酸
トリフルオロメタン（９６．６μｌ、０.５０ミリモ
ル、１.１当量）を添加し、反応混合物を２０分間攪拌
した。反応混合物を次いで無水Ｎ−メチルピロリドン
（２.３ml）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3・ＣＨＣｌ3 触媒（９．
４ｍｇ，９．１×１０-3ミリモル、２．０モル％）、ア
リールスタンナン６１（１１７．０ｍｇ，０．３０ミリ
モル、０．６６当量）、および塩化亜鉛（０．３０ｍ
ｌ，０．３０ミリモル、０．６６当量）で連続的に処理
した。低温浴を次いで除去し、反応容器を温水浴に入れ
て迅速に周囲温度を達成した。溶液を周囲温度で３０分
間攪拌した。反応系を次いでエーテル（１５０ｍｌ）中
に注ぎ入れ、水（３回）および食塩水で洗浄した。有機
層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、真空にて蒸発し
た。フラッシュクロマトグラフィ（６０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン）を使用して精製して８８.６ｍｇ（４５．５
％）のカップルされた生成物６２、黄色の油を得た。６２ に対する 1Ｈ−ＮＭＲ〔４００ ＭＨz，ＣＤＣ
ｌ3〕： δ ０.１４（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，
１Ｈ），３．２８ to ３．３３（複合 ｍ，２Ｈ），３.
４１（1/2 ＡＢＸ，ＪAB＝１８.５Ｈｚ，ＪAX ＝８.８
Ｈｚ，１Ｈ），４.０８（複合 ｍ，２Ｈ），４.２４ to
４．２８（ｍ，１Ｈ），４.３４（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），４.６１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），
５．２０（ＡＢq，ＪAB＝１３.５Ｈｚ，ΔυAB＝６６.
７Ｈz，２Ｈ），７.２２ to ７.２８（ｍ，３Ｈ），７.
４３ to ７.４７（ｍ，２Ｈ），７.５０（ｄ，Ｊ＝７.
１Ｈｚ，１Ｈ），７.８９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２
Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８.１
６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１
Ｈ）． ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）： ３６８０ to ３２００，３０１
０，２９６０，１７８０，１７３０，１６４０，１６１
０，１５８５，１５２５ｃｍ-1． Ｕ．Ｖ．（ＣＨ3ＣＮ）：λ＝３１４ｎｍ，ε＝１６,２
１０
【０１４５】実施例 ５６
【化１３４】 第四級塩１３の合成に記載の一般的な手順を使用して、
６２（８８．６ｍｇ、０．１４ミリモル）から７１ｍｇ
（６０％）のＮ−メチルイミダゾリウム化合物６３、黄
色の泡を単離した。６３ に対する 1Ｈ−ＮＭＲ〔４００ ＭＨz，ＣＤＣ
ｌ3〕： δ ０.１４（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ，３Ｈ），３．４０ to ３．４８（複合：
ｍ，２Ｈ），３.５５（1/2 ＡＢＸ，ＪAB＝１８.４Ｈ
ｚ，ＪAX ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３
Ｈ），４.３４ to ４.４４（複合 ｍ，２Ｈ），４.６２
（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），４.８０（ｔ，Ｊ＝６.
６Ｈｚ，２Ｈ），５.２３（ＡＢq，Ｊ＝１３.５Ｈｚ，
ΔυAB ＝７０.６Ｈz，２Ｈ），７.３５（ｄ，Ｊ＝８.
７Ｈｚ，１Ｈ），７.４５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈz，２
Ｈ），７.６９ to ７.７５（ｍ，２Ｈ），７.８６
（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.９６（ｄ，Ｊ＝８.
８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２
Ｈ），８.０８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１
８（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１
Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５
（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＣＨＣｌ3）:３０３０，３０１０，２８８０，１
７８０，１７３０，１６３０，１６１０，１５８０，１
５２０ｃｍ-1． Ｕ．Ｖ．（ＣＨ3ＣＮ）：λ＝３４０ｎｍ，ε＝９,５０
０．
【０１４６】実施例 ５７
【化１３５】 酢酸（１１５μｌ、０.２０ミリモル、３．０当量）を
１.３：１.３：１.０のＴＨＦ／エタノール／水中の６
３（５７．３ｍｇ，６.７×１０-2 ミリモル）の攪拌さ
れている溶液に添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌
した。エーテル中の塩酸（６７．０μｌ、６.７×１０
-2 ミリモル、１．０当量）を次いで０℃で添加し、反
応混合物を０℃で４０分間攪拌した。重炭酸ナトリウム
水溶液（３０１μｌ、０．３０１ミリモル、４．５当
量）を０℃で添加し、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（１
７．０ｍｇ，３０重量％）を添加し、反応混合物を周囲
温度４０分間気球形フラスコ中で水素のもとに水素添加
した。カルバペネム１２に記載の手順に続いて仕上げ、
Ａnaltech ブランドの逆相分離板（２：１ 水／ＣＨ3Ｃ
Ｎ）を使用して２回精製して３．５ｍｇ（１０．５％）
のカルバペネム６４、黄色の固体を得た。６４ に対する 1Ｈ−ＮＭＲ 〔４００ ＭＨｚ，２：１
Ｄ2Ｏ／ＣＤ3ＣＮ〕： δ１.７６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ，３Ｈ），３．６５（1/2 ＡＢＸ，ＪAB＝１６.５Ｈ
ｚ，ＪAX ＝８.８ Ｈｚ，１Ｈ），３.９４ to ３.９６
（ｍ，１Ｈ），４.０１（1/2 ＡＢＸ，ＪAB＝１６.７Ｈ
ｚ，ＪAX ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４.２０（ｓ，３
Ｈ），４．６７ to ７.７１（ｍ，１Ｈ），４.７７ to
４.８０（ｍ，１Ｈ），５.１０（ｔ，Ｊ＝５.７ Ｈｚ，
２Ｈ），５.３１（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ），７.７
６（ｓ，１Ｈ），７.８１（ｓ,１Ｈ），７.９２ to ７.
９５（ｍ，２Ｈ），８．０８ to ８．１３（ｍ，３
Ｈ），８．６５ （ｄ，Ｊ＝８.５ Ｈｚ，１Ｈ），８．
８５（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１
Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５０，１６４０，１６１０，１５
９０，１５７５ｃｍ-1．Ｕ．Ｖ．（ＭＯＰＳ 緩衝
液）：λ0＝３２７ｎｍ，ε0＝１２，１５０；λext＝
３３１ｎｍ，εext＝７３００．
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 (72)発明者 マーク エル．グリーンリー アメリカ合衆国，07065 ニュージャーシ ィ，ローウェイ，キャンベル ストリート 1470，ナンバーピービー−１ (72)発明者 トマス エー．ラノ アメリカ合衆国，08876 ニュージャーシ ィ，ソマーヴィル，カスケード テラス 34

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 構造式： 【化１】 の化合物式中： ＲはＨ又はＣＨ3； Ｒ1とＲ2はそれぞれＨ、ＣＨ3−、ＣＨ3Ｈ2−、（Ｃ
    Ｈ3）2ＣＨ−、ＨＯＣＨ2−、ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）−、
    （ＣＨ3）2Ｃ（ＯＨ）−、ＦＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−、Ｆ2
    ＣＨＣＨ（ＯＨ）−、Ｆ3ＣＣＨ（ＯＨ）−、ＣＨ3ＣＨ
    （Ｆ）−、ＣＨ3ＣＦ2−、又は（ＣＨ3）2Ｃ（Ｆ）−； ＸhはＯ又はＳ； Ｒaは水素及び下記に掲げるラジカルから成る基より、
    またＲb は下記に定義したものよりそれぞれ選択する
    が、但し、合計６個のＲa 及びＲb のうちただ１個がタ
    イプＩの置換基であり、残りの水素でないＲa 置換基は
    タイプＩＩから選択され、かつ残りの合計５個のＲa又
    はＲbのうち０乃至３個は水素以外である。 Ｉ． ａ） 【化２】 式中Ａは（ＣＨ2）m−Ｑ−（ＣＨ2）nであるが、ここに
    ｍは０〜６であり、ｎは１〜６、そしてＱは共有結合、
    Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、−ＳＯ2ＮＨ−、−ＮＨＳ
    Ｏ2−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1
    −Ｃ4アルキル）−、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4 アルキル）ＳＯ2
    −、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4 アルキル）−、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4
    アルキル）ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−、−ＯＣ
    （Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又はＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）
    である。そして（ＣＨ2）mはフェナンスリドニル部分に
    結合している。 【化３】 は５又は６員単環ヘテロ環又は８、９又は１０員二環ヘ
    テロ環であり、このヘテロ環は芳香族の第１の５又は６
    員環に第１の窒素を有する。ヘテロ環は前記第一の窒素
    によってＡと結合し、この窒素は環結合に加えてこの結
    合によって第４級である。第１の環は０又は１個のＯ又
    はＳいずれかを有し、さらに上記に加え０ないし３個の
    窒素原子を有するが、任意に３又は４員部分と縮合して
    任意の第２の環を形成してよい。この部分は少なくとも
    １個の炭素原子、０又は１個のＯかＳのいずれかを有
    し、０ないし２個の窒素を有する。この部分は飽和でも
    不飽和でもよく、第２の環は芳香族であってもなくても
    よい。 Ｒc は下記ＩＩとして定義するように水素又は−ＮＲy
    Ｒzである（ＲyとＲzは下記ＩＩに定義する）が、Ｒcが
    １個以上存在する場合にはＲaから１つ、Ｈ又は−ＮＲy
    Ｒzから１つそれぞれ選択する。Ｒc は環結合によって
    原子価を満足しない環の炭素原子又は窒素ヘテロ原子と
    結合する。 Ｐは０又は１個である； ｂ） 【化４】 式中 【化５】 は５又は６員単環ヘテロ環あるいは８、９又は１０員二
    環ヘテロ環であり、ヘテロ環は芳香族の第１の５又は６
    員環に第１の窒素を有する。前記第１窒素は環結合に加
    えて置換基Ｒdによって第４級であり、置換基Ｒdがない
    ときには電気的に中性である。ヘテロ環の炭素原子によ
    ってＡ’に結合する。第１の環は０又は１個のＯかＳい
    ずれかを有し、さらに０ないし２個の窒素原子を有す
    る。第１の環は任意に３又は４員部分と結合して任意の
    第２の環を形成してもよい。この部分は少なくとも１個
    の炭素原子を有し、０又は１個のＯかＳのいずれか、０
    ないし２個の窒素原子を有する。この部分は飽和でも不
    飽和でもよく、第２の環は芳香族であってもなくてもよ
    い。 Ｒcは前記に定義した通りである。 Ｒdは水素、ＮＨ2、Ｏ-又はＣ1−Ｃ4アルキルである
    （アルキル基は下記 IIｃに定義するＲqで任意に１価置
    換してよい）。 Ａ’は（ＣＨ2）m−Ｑ−（ＣＨ2）nであり、ｍは０〜６
    であり、ｎは０〜６である。Ｑは、ｍとｎがどちらも０
    の場合には共有結合ではないことをのぞけば前記のとお
    りである。 ｃ） −Ａp−Ｎ+Ｒy（Ｒw）0-1（Ｒz）、式中ＲyとＲz
    は下記ＩＩに定義する。 さらにＲyとＲz は、Ｃ2−Ｃ4アルキレンラジカルとし
    て（下記に定義するＲqにより任意に１置換してもよ
    い）環を形成できるが、この環はＮ（Ｏ）Ｒe 又はＮ+
    （Ｒe）2により断続される（式中Ｒeは水素、Ｃ1−Ｃ4
    アルキル又は下記に定義するＲqにより置換されたＣ1−
    Ｃ4アルキルである）。 Ｒw は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｏ-、ＮＨ2であるか、
    又は存在しないが、この場合には窒素は電気的に中性で
    ある。 さらにＲw、Ｒy 及びＲz は一緒になって、Ｎ+ ととも
    に二環を形成するＣ5−Ｃ10分岐アルカントリイルラジ
    カルを形成できるが、この分岐アルカントリイルラジカ
    ルは、下記に定義するＲq で任意に１置換できる。分岐
    アルカントリイルラジカルの第３級炭素は、窒素、Ｎ+
    Ｒe（Ｒeは前記に定義した通り）又はＮ+−Ｏ-に任意に
    置き換えできる。 ｐは０又は１である。 Ａは前記に定義した通りである。 ｄ） 【化６】 式中 【化７】 は５又は６員単環ヘテロ環あるいは８、９又は１０員二
    環ヘテロ環であり、このヘテロ環は第１の環に第１の窒
    素を有し、飽和でも不飽和でもよく芳香族でない。第１
    窒素は環結合に加えて１又は２個の置換基Ｒd によって
    第４級であるか、そうでない場合には環結合に加えて０
    又は１個の置換基Ｒd によって中性である。ヘテロ環の
    炭素原子又は第４級でない窒素原子によってＡ’に結合
    している。第１の環は炭素と第１の窒素に加えて、前記
    結合を作る第４級でない窒素、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ
    （Ｏ）2 及びＮＲe（Ｒeは前記に定義した通り）から成
    る基のうちから選択した０〜１個の基を有する。第１の
    環は２、３又は４員部分と結合して任意の第２の環を形
    成してよい。この部分は炭素の他に結合を作る第４級で
    ない窒素を有し、飽和でも不飽和でもよい。第２の環は
    芳香族ではない。 Ｒdは前記に定義した通りであり、Ｒd が２個以上窒素
    上に存在する場合には少なくとも１個のＲd は水素又は
    Ｃ1−Ｃ4アルキルである。 Ａ’は前記に定義した通りである。 Ｐは前記に定義した通りである。 Ｒqは下記に定義した通りである。 II． ａ）トリフルオロメチル基：−ＣＦ3； ｂ）ハロゲン原子：−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ又は−Ｉ； ｃ）Ｃ1−Ｃ4アルコキシラジカル：−ＯＣ1-4アルキ
    ル、ここでアルキルはＲqにより任意に１価置換してよ
    いが、 Ｒqは−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、
    −ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨＯ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ
    Ｈ3）2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＳＯ
    ＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−Ｆ、−ＣＦ3、−ＣＯＯＭa(Ｍa
    は水素、アルカリ金属、メチル又はフェニル）、テトラ
    ゾリル（ただし結合部位はテトラゾール環の炭素原子で
    あり、窒素原子の１個は前記に定義したＭa で１価置換
    される）及び−ＳＯ3Ｍb（Ｍbは水素又はアルカリ金
    属）から成る一群から選択した基である； ｄ）水酸基：−ＯＨ； ｅ）カルボニルオキシラジカル：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒs、
    式中Ｒs はＣ1-4アルキル又はフェニルであり、いずれ
    も前記に定義のＲqで任意に１置換できる； ｆ）カルバモイルオキシ基：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）
    Ｒz、式中ＲyとＲzはそれぞれＨ、Ｃ1-4アルキル（前記
    に定義のＲqで任意に１置換してよい）であるか、一緒
    になって３ないし５員アルキレンラジカルとして環（前
    記に定義のＲqで任意に置換される）を形成するかある
    いは一緒になって−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ
    （Ｏ）2−により断続されて、２ないし４員アルキレン
    ラジカルとして環（これは前記に定義のＲq で任意に１
    置換してよい）を形成する； ｇ）硫黄ラジカル； −Ｓ（Ｏ）n−Ｒs、式中ｎ＝０〜２でありＲsは前記に
    定義した通りである； ｈ）スルファモイル基： −ＳＯ2Ｎ（Ｒy）Ｒz、式中ＲyとＲzは前記に定義して
    ものである。 ｉ）アジド：Ｎ3； ｊ）ホルムアミド基：−Ｎ（Ｒt）（Ｃ＝Ｏ）Ｈ 式中Ｒt はＨ又はＣ1-4アルキルであり、このアルキル
    は前記に定義のＲqで任意に１置換される； ｋ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）カルボニルアミノ・ラジカ
    ル： −Ｎ（Ｒt）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ1-4アルキル、式中Ｒt は前記
    に定義したものであり、やはりアルキル基は前記に定義
    のＲqで任意に１置換される； ｌ）（Ｃ1−4Ｃアルコキシ）カルボニルアミノ・ラジカ
    ル： −Ｎ（Ｒt）（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ1-4アルキル、式中Ｒt は前
    記に定義したものであり、又アルキル基は前記に定義の
    Ｒqで任意に１置換される； ｍ）ウレイド基： −Ｎ（Ｒt）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）Ｒz、式中Ｒt、Ｒy及
    びＲzは前記に定義したものである； ｎ）スルホンアミド基：−Ｎ（Ｒt）ＳＯ2Ｒs、式中Ｒs
    とＲt は前記に定義したものである； ｏ）シアノ基：−ＣＮ； ｐ）ホルミル又はアセタール化したホルミル・ラジカ
    ル：−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ又は−ＣＨ（ＯＣＨ3）2； ｑ）カルボニルをアセタール化した（Ｃ1−Ｃ4アルキ
    ル）カルボニル・ラジカル：−Ｃ（ＯＣＨ3）2Ｃ1-4ア
    ルキル、式中アルキルは前記に定義のＲqで任意に１置
    換してよい； ｒ）カルボニル・ラジカル：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒs、式中Ｒs
    は前記に定義。 ｓ）酸素又は炭素原子をＣ1−Ｃ4アルキル基で任意に置
    換してもよいヒドロキシイミノメチル・ラジカル：−
    （Ｃ＝ＮＯＲz）Ｒy、式中ＲyとＲzはともに結合して環
    を形成しないことをのぞけば前記に定義の通りである； ｔ）（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニル・ラジカル： −（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ1-4アルキル、式中アルキルは前記に
    定義のＲqで任意に１置換される； ｕ）カルバモイル・ラジカル：−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）
    Ｒz、式中ＲyとＲzは前記に定義したものである； ｖ）窒素原子をさらにＣ1−Ｃ4アルキル基で置換しても
    よいＮ−ヒドロキシカルバモイル又はＮ（Ｃ1−Ｃ4アル
    コキシ）カルバモイ・ラジカル：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｏ
    Ｒy）Ｒz、式中ＲyとＲzは、ともに結合して環を形成し
    ないことをのぞけば前記に定義の通りである； ｗ）チオカルバモイル基：−（Ｃ＝Ｓ）Ｎ（Ｒy）Ｒz、
    式中ＲyとＲzは前記に定義したものである； ｘ）カルボキシル：−ＣＯＯＭb、式中Ｍbは前記に定義
    したものである； ｙ）チオシアン酸基：−ＳＣＮ； ｚ）トリフルオルメチルチオ：−ＳＣＦ3； ａａ）結合部位がテトラゾール環の炭素原子であり、窒
    素原子１個が水素、アルカリ金属又は、前記に定義のＲ
    q で任意に１置換したＣ1−Ｃ4アルキルのいずれかによ
    って１置換されたテトラゾリル； ａｂ）以下の一群から選択した陰イオン基、すなわちホ
    スホノ〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）2〕；アルキルホスホノ｛Ｐ＝
    Ｏ（ＯＭb）-〔Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）〕｝；アルキル
    ホスフィニル〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）-（Ｃ1−Ｃ4アルキ
    ル）〕；ホスホルアミド〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）Ｎ（Ｒy）Ｒ
    z 及びＰ＝Ｏ（ＯＭb）ＮＨＲx〕；スルフィノ（ＳＯ2
    Ｍb）；スルホ（ＳＯ3Ｍb）；式 ＣＯＮＭbＳＯ2Ｒx、
    ＣＯＮＭbＳＯ2Ｎ（Ｒy）Ｒz、ＳＯ2ＮＭbＣＯＮ
    （Ｒy）Ｒzより選択したアシルスルホンアミド；及びＳ
    Ｏ2ＮＭbＣＮ、ただし式中Ｒx はフェニル又はヘテロア
    リールであり、ヘテロアリールは５又は６個の環原子を
    有する単環芳香族炭化水素基である。炭素原子が結合部
    位であり、炭素原子１個は窒素に置き換えられている。
    さらにもう１個の炭素原子は、Ｏ又はＳから選択したヘ
    テロ原子に任意に置き換えてよい。さらに１ないし２個
    の炭素原子を窒素ヘテロ原子に任意に置き換えてもよ
    く、フェニル及びヘテロアリールを前記に定義のＲqで
    任意に１置換できる。Ｍb は前記に定義したものであ
    り、ＲyとＲzも前記に定義したものである、 ａｃ）以下のようなＣ5−Ｃ7 シクロアルキル基、すなわ
    ち、環の炭素１個はＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ1−Ｃ4アル
    キル）より選択したヘテロ原子に置き換えられている。
    さらに炭素原子１個をＮＨ又はＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）
    に置き換えてもよい。各窒素ヘテロ原子に隣接する炭素
    原子の少なくとも１個は、結合している水素のいずれも
    が１個の酸素で置換されていて、それによってカルボニ
    ル部分を形成している。環には１又は２個のカルボニル
    部分が存在する； ａｄ）前記の置換基ａ）ないしａｃ）及び、前記に定義
    のＲq で任意に置換されてもよいフェニルのうちの１つ
    により任意に１置換できるＣ2−Ｃ4アルケニル・ラジカ
    ル； ａｅ）前記の置換基ａ）ないしａｃ）で任意に１置換で
    きるＣ2−Ｃ4アルキニル・ラジカル； ａｆ）Ｃ1−Ｃ4アルキル・ラジカル； ａｇ）前記置換基ａ）ないしａｃ）の１つで１置換した
    Ｃ1−Ｃ4アルキル； ａｈ）以下のような２−オキサゾリジノニル部分。すな
    わち結合部位はオキサゾリジノン環の窒素原子であり、
    環酸素原子は、Ｓ及びＮＲt（Ｒtは前記に定義したも
    の）、から選択したヘテロ原子に任意に置き換えられ
    る。そしてオキサゾリジノン環の飽和炭素原子の１個
    は、前記置換基ａ）ないしａｇ）のうちの１つにより任
    意に１置換してもよい； Ｒb は−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒs、−Ｓ
    （Ｏ）nＲs（ｎは０−２）、−ＳＯ2ＮＲyＲz、−（Ｃ
    ＝Ｏ）ＯＣ1-4アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ(Ｒy）Ｒz、−
    （Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＯＲy）Ｒz、−（Ｃ＝Ｓ）Ｎ（Ｒy）
    Ｒz、−ＮＨ2、Ｒqで任意に１置換したＣ1-4アルコキ
    シ、前記に定義したＲx、前記で定義したタイプＩ
    （ｂ）又は（ｄ）置換基、前記Ｒa で定義した置換基タ
    イプＩ（ａ）又は（ｃ）あるいはタイプＩＩ（ａ）−
    （ａｅ）の１種によってα炭素上もしくはそれより上位
    の炭素上で任意に１置換されたＣ1-4アルキルであり、 Ｍはｉ） 水素； ii） 薬剤用のエステル化基又は除外できるカルボキシ
    ル保護基； iii）アルカリ金属又は他の薬剤用カチオン；又は iv） 正に帯電した基によって中性となる負の電荷から
    選択する。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が水素であり、そしてＲ2が（Ｒ）-
    ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）−または（Ｒ）−ＣＨ3ＣＨ（Ｆ）−
    である、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 前記タイプＩ．ａ．置換基が、 【化８】 【化９】 【化１０】 【化１１】 からなる群より選ばれる請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 前記タイプＩ．ｂ．置換基が、 【化１２】 【化１３】 【化１４】 【化１５】 からなる群より選ばれる請求項２記載の化合物。
  5. 【請求項５】 前記タイプＩ．ｃ．置換基が、−Ａp−+
    Ｎ（ＣＨ3）3、−Ａp−+Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）3、−Ａp−+
    Ｎ（ＣＨ3）2ＣＨ2Ｒq、−Ａp−+Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2Ｃ
    Ｈ2ＣＨ2Ｒq、 【化１６】 からなる群より選ばれる請求項２記載の化合物。
  6. 【請求項６】 前記タイプＩ．ｄ．置換基が、 【化１７】 からなる群より選ばれる請求項２記載の化合物。
  7. 【請求項７】 タイプＩＩのＲa 置換基が下記の基から
    なる群より選ばれる請求項２記載の化合物： −ＯＣＨ3 −ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3 −ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ −ＣＦ3 −Ｆ −Ｃｌ −Ｂｒ −Ｉ −ＯＨ −ＯＣＯＣＨ3 −ＯＣＯＮＨ2 −ＳＣＨ3 −ＳＯＣＨ3 −ＳＯ2ＣＨ3 −ＳＣＨ2ＣＨ2ＯＨ −ＳＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ −ＳＯ2ＮＨ2 −ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2 −ＮＨＣＨＯ −ＮＨＣＯＣＨ3 −ＮＨＣＯ2ＣＨ3 −ＮＨＳＯ2ＣＨ3 −ＣＮ −ＣＨＯ −ＣＯＣＨ3 −ＣＯＣＨ2ＯＨ −ＣＨ＝ＮＯＨ −ＣＨ＝ＮＯＣＨ3 −ＣＨ＝ＮＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3 −ＣＨ＝ＮＯＣＭｅ2ＣＯ2ＣＨ3 −ＣＨ＝ＮＯＣＭｅ2ＣＯＮＨ2 −ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ −ＣＯＮＨ2 −ＣＯＮＨＣＨ3 −ＣＯＮ（ＣＨ3）2 −ＣＯＮＨＣＨ2ＣＮ −ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯＮＨ2 −ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3 −ＣＯＮＨＯＨ −ＣＯＮＨＯＣＨ3 −テトラゾール −ＣＯ2ＣＨ3 −ＳＣＦ3 −ＰＯ2ＮＨ2 −ＣＯＮＨＳＯ2Ｐｈ −ＣＯＮＨＳＯ2ＮＨ2 −ＳＯ2ＣＦ3 −ＳＯ2ＮＨＣＮ −ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨ2 −ＣＨ＝ＣＨＣＮ −ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ2 −ＣＨ＝ＣＨＣＯ2ＣＨ3 −Ｃ≡Ｃ−ＣＯＮＨ2 −Ｃ≡Ｃ−ＣＮ −ＣＨ2ＯＨ −ＣＨ2Ｎ3 −ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3 −ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ −ＣＨ2ＣＯＮＨ2及び −ＣＨ2Ｉ
  8. 【請求項８】 タイプIIのＲb 置換基が下記の基からな
    る群より選ばれる請求項２記載の化合物： −ＣＨ2ＯＣＨ3 −ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3 −ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ −ＣＨ2ＣＦ3 −ＣＨ2ＣＨ2Ｆ −ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ −ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ −ＣＨ2ＣＨ2Ｉ −ＣＨ2ＯＨ −ＣＨ2ＯＣＯＣＨ3 −ＣＨ2ＯＣＯＮＨ2 −ＣＨ2ＳＣＨ3 −ＣＨ2ＳＯＣＨ3 −ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3 −ＣＨ2ＳＣＨ2ＣＨ2ＯＨ −ＣＨ2ＳＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ −ＣＨ2ＳＯ2ＮＨ2 −ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2 −ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨＯ −ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ3 −ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯ2ＣＨ3 −ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＳＯ2ＣＨ3 −ＣＨ2ＣＮ −ＣＨ2ＣＨＯ −ＣＨ2ＣＯＣＨ3 −ＣＨ2ＣＯＣＨ2ＯＨ −ＣＨ2ＣＨ＝ＮＯＨ −ＣＨ2ＣＨ＝ＮＯＣＨ3 −ＣＨ2ＣＨ＝ＮＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3 −ＣＨ2ＣＨ＝ＮＯＣＭｅ2ＣＯ2ＣＨ3 −ＣＨ2ＣＨ＝ＮＯＣＭｅ2ＣＯＮＨ2 −ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ −ＣＨ2ＣＯＮＨ2 −ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ3 −ＣＨ2ＣＯＮ（ＣＨ3）2 −ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ2ＣＮ −ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯＮＨ2 −ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3 −ＣＨ2ＣＯＮＨＯＨ −ＣＨ2ＣＯＮＨＯＣＨ3 −ＣＨ2テトラゾリル −ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3 −ＣＨ2ＳＣＦ3 −ＣＨ2ＰＯ2ＮＨ2 −ＣＨ2ＣＯＮＨＳＯ2Ｐｈ −ＣＨ2ＣＯＮＨＳＯ2ＮＨ2 −ＣＨ2ＳＯ2ＣＦ3 −ＣＨ2ＳＯ2ＮＨＣＮ −ＣＨ2ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨ2 −ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＮ −ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ2 −ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＯ2ＣＨ3 −ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−ＣＯＮＨ2 −ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−ＣＮ −ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ −ＣＨ2ＣＨ2Ｎ3 −ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3 −ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ −ＣＨ2ＳＣＨ2ＣＯＮＨ2 −ＯＨ −ＯＣＨ3 −ＣＦ3 −ＳＯ2ＣＨ3 −ＳＯ2ＮＨ2、及び −ＮＨ2
  9. 【請求項９】 式 【化１８】 〔式中、Ｍ及びＲaは 【化１９】 【化２０】 【化２１】 【化２２】 【化２３】 【化２４】 【化２５】 【化２６】 【化２７】 【化２８】 【化２９】 【化３０】 【化３１】 からなる群から選択される〕を有する請求項２の化合
    物。
  10. 【請求項１０】 【化３２】 からなる群から選択される化合物。
  11. 【請求項１１】 下記式の化合物 【化３３】 （式中、 Ｒは−Ｈまたは−ＣＨ3； Ｒa はＨ、ＯＰ’、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＣＨ3、ＣＮ、
    ＣＨＯ、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯ2Ｍ、ＣＨ2Ｏ
    Ｐ’およびＣＯＮＨ2よりなる群から選ばれ； ＲbはＨ、ＯＰ’、ＣＨ2ＳＣＨ3、ＣＨ2ＣＮ、ＣＨ2Ｃ
    ＨＯ、ＣＨ2ＳＯＣＨ3、ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＯ2
    Ｍ、ＣＨ2ＯＰ’、ＣＨ2ＣＨ2ＯＰ'、ＣＨ2ＣＯＮＨ2よ
    りなる群から選ばれ； Ｐ’は除去可能な水酸基の保護基； Ｍは除去可能なカルボキシルの保護基；そしてＺはアル
    キルスルホニルオキシ、置換されたアルキルスルホニル
    オキシ、アリールスルホニルオキシ、置換されたアリー
    ルスルホニルオキシ、フルオロスルホニルオキシ及びハ
    ロゲンから成る群より選択される、ただし−ＣＨ2-Ｚの
    部分は上記に番号を付したフエナンスリドンの３−また
    は４−の位置にある。）。
  12. 【請求項１２】 Ｍが、ベンツヒドリル、ｐ−ニトロベ
    ンジル、２−ナフチルメチル、アリル、２−クロロアリ
    ル、ベンジル、２，２，２−トリクロロエチル、トリメ
    チルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジ
    フェニルシリル、２−（トリメチルシリル）エチル、フ
    ェナシル、ｐ−メトキシベンジル、アセトニル、ｏ−ニ
    トロベンジル、４−ピリジルメチルおよびｔ−ブチルか
    ら成る群より選ばれる請求項１１の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｐ’が、ｔ−ブチルメトキシフェニル
    シリル、ｔ−ブトキシジフェニルシリル、トリメチルシ
    リル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、
    ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベン
    ジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ
    −ブチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエ
    チルオキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニルよ
    り成る群から選ばれる請求項１１の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｚが、メタンスルホニルオキシ、トリ
    フルオロメタンスルホニルオキシ、フルオロスルホニル
    オキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、２，４，６−
    トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ブロ
    モベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスル
    ホニルオキシ、臭素および沃度からなる群より選ばれる
    請求項１１の化合物。
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