JPH0789920A - 新規な化合物 - Google Patents

新規な化合物

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JPH0789920A
JPH0789920A JP6006661A JP666194A JPH0789920A JP H0789920 A JPH0789920 A JP H0789920A JP 6006661 A JP6006661 A JP 6006661A JP 666194 A JP666194 A JP 666194A JP H0789920 A JPH0789920 A JP H0789920A
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carbon atoms
hydrogen
alkyl
alkyl group
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Erik Olai Pettersen
エリク・オライ・ペーテルセン
Rolf Olaf Larsen
ロルフ・オラフ・ラルセン
John M Dornish
ジョン・マイケル・ドーニッシュ
Bernt Borretzen
ベルント・バレッセン
Reidar Oftebro
レイダル・オフテブロ
Thomas Ramdahl
トーマス・ラムダール
Vidar Moen
ヴィダル・モーエン
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Norsk Hydro ASA
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    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式（I）で表される新規な化合物および
これを含有する薬剤： 〔例えば、１１−（ベンジリデン−ｄｌ−アミノ）−ウ
ンデカン酸〕 【効果】 副作用がなく選択的にガン細胞に作用する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗ガン剤あるいは細胞
増殖が高まったために起こる病気の治療に使用し得る薬
剤として有用な、新規な化合物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術及び課題】現在使用されている抗ガン剤
は、その作用において非常に細胞毒性がある。これら抗
ガン剤は、ある種のガンの治療には良い結果をもたらす
ものの、深刻で好ましくない副作用を引き起こすため、
効果的な治療の可能性を制限することがしばしばある。
さらには、数種のガンにおいては、どの確立された細胞
増殖抑制剤も患者の予後を改善しないので、これまで化
学療法の価値は制限されたものであった。したがって、
副作用が少なくガン細胞により選択的に働く新しい抗ガ
ン剤が望まれている。
【０００３】ベンズアルデヒドやその誘導体が選択的な
抗ガン効果を示すことが知られている（ＥＰ２１５３９
５、特開昭６３−２６４４１１号、特公昭６３−９４９
０号、特開昭５５−６９５１０号及びＥＰ２８３１３９
参照）。この効果は主に細胞のタンパク合成を抑制する
ためである。固形の腫瘍の中のタンパク合成を減らすこ
とにより、生きているタンパク質を不足させ、細胞を死
にいたらせる。正常な細胞は、固形の腫瘍の大部分のガ
ン細胞よりもタンパク合成を行いうる潜在能力が高い。
このことは正常な幹細胞と固形の腫瘍の大部分のガン細
胞の細胞分裂周期時間の比較によって示され、正常な幹
細胞ではしばしば１０時間以下であるのに比してガン細
胞では典型的に３０〜１５０時間である（細胞分裂周期
とガン＜The,Cell Cycle and Cancer＞著者ガボスト、
ピレリ：編集バセルガ発行マーセルデッカー社、ニュー
ヨーク１９７１年ｐｐ９９参照）。細胞は平均して細胞
分裂周期中にタンパク質を２倍にするので、これはタン
パク蓄積がほとんどの種類のガン細胞よりも、生長が刺
激される正常な細胞の方が大きいことを意味する。
【０００４】正常な細胞とガン細胞との同様に重要な他
の違いを以下に示す：正常な細胞は生長−抑制の刺激に
対し応答するものの、ガン細胞は少ないか全く応答しな
い。このように、通常の生長条件下の正常な細胞は、保
持された生長潜在能力を有することができるが、ガン細
胞はほとんどもしくは全く持たない。ガン細胞と同様正
常な細胞を連続的に長期間に亘りタンパク質合成をゆる
く抑制した場合、異なる２種類の細胞は異なった応答を
多分するであろう。
【０００５】正常な組織はその保持された生長潜在能力
の一部の使用を取り入れ、それによって正常な細胞の生
産を維持するだろう。しかしながら、ガン組織はほとん
どもしくは全くそのような保持された生長潜在能力を持
たない。同時にほとんどのガン細胞ではタンパク蓄積速
度がかなり低い。（即ち、タンパク合成がタンパク分解
よりもほんの少し大きいだけである。）それゆえに、あ
る程度タンパク合成を抑制することで腫瘍組織をタンパ
ク蓄積に関して十分アンバランスにし、そしてその結果
としてあるタンパク質に対し反対のバランスにすること
もできよう。これは、数日間の連続的な治療の間に、正
常な組織は害を受けないが、腫瘍組織には細胞を不活性
及び壊死させるだろう。
【０００６】英国出願番号９０２６０８０．３で、従来
抗ガン剤として知られているベンズアルデヒド化合物が
乾癬、炎症、リューマチ、アレルギー性皮膚反応のよう
な細胞増殖のレベルが異常に高められることで起こる病
気に対して使用されうることは知られている。乾癬のよ
うな皮膚の異常の特徴はしばしば表皮の速い代謝交替に
ある。正常な皮膚はおよそ27,000の細胞からなる皮膚の
うち１日におよそ１２５０／cm2の新しい細胞を生み出
す一方、乾癬の皮膚は52,000の細胞から１日に35,000／
cm2の新しい細胞を生み出す。しかしながらこれらの病
気にかかわる細胞は細胞分裂により速く繰り返し再生は
するものの「正常な」細胞である。大部分の幹細胞が増
殖する乾癬の皮膚と比較して、正常な皮膚の細胞はほと
んど増殖しない。しかしながら、増殖しない正常な皮膚
のこれら幹細胞は、増殖に刺激されうる休止段階にあ
る。正常な皮膚同様乾癬の皮膚においても特定の抑制に
よってタンパク合成を減少させた場合、乾癬の皮膚は正
常な皮膚と比較して、休止幹細胞を増殖に対し強化する
可能性をほとんど持たず、このように乾癬の皮膚におけ
る特定の培養抑制が得られうる。
【０００７】ベンズアルデヒドやその誘導体で成される
タンパク合成の抑制は、また細胞分裂周期時間を長くす
るので、タンパク合成の減少と同様細胞の生産の減少が
この処理の間に成される。それゆえ、徴候となる原因が
高められた細胞増殖速度であるような病気において、ベ
ンズアルデヒドやその誘導体を用いると細胞を殺さなく
ても治療することができる。この場合、かかわりのある
細胞は異常な細胞増殖速度を有するものの正常な細胞で
あるので細胞そのものを殺すような好ましくないことは
ない。
【０００８】
【課題を解決するための手段】驚いたことに、式（I）
で示されるイミンはさらに強いタンパク合成の抑制を示
し、そしてより主要なことに、上述した先行技術の化合
物が効果をもたらさない細胞の型のタンパク合成にも抑
制効果を示すことがわかった。本発明による化合物で治
療しうる病気の例としては、ガン、リューマチ性関節
炎、乾癬関節炎、全身的な狼瘡紅斑症（ＳＬＥ）、平円
盤状の狼瘡紅斑症（ＤＬＥ）、皮膚病、ベヒテリュウ
（Bechterew's）関節炎、全身硬皮症、皮脂漏等が挙げ
られる。すなわち本発明の化合物は、一般式（I）で表
されるもの又は薬剤として受容可能なそれらの塩であ
る。
【０００９】
【化４】
【００１０】式中、Ｌは水素又は重水素を表し；Ｒは炭
素数１〜２０のアルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、ＯＲ1（Ｒ1は水素又は炭素数１〜４のアルキル
基）、ＣＯＲ2（Ｒ2は水酸基又はＲ5が炭素数１〜４の
アルキル基であるＯＲ5）、ＮＲ’Ｒ”（Ｒ’とＲ”は
同じでも異なっていてもよく、水素又は炭素数１〜４の
アルキル基）、Ｒ3ＸＲ4（Ｒ3とＲ4は同じでも異なって
いてもよく、炭素数１〜２０のアルキル基であり、Ｘは
Ｏ，ＮＨ，Ｓである）；フェニル基、置換されたフェニ
ル基、複素環、置換された複素環、アミノ基、炭素数１
〜２０のアルキルを持つモノ又はジアルキルアミノ基を
表す。上述した全ての置換基はさらに置換されてもよ
い；ＺとＹは、それぞれ同じであっても異なっていても
よいが、水素、重水素、炭素数１〜４のアルキル基、ハ
ロゲン、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル
基を持つモノ又はジアルキルアミノ基、ＯＲ（Ｒは水素
又は炭素数１〜４のアルキル基）、又はＣＦ3、−ＣＲ1
＝Ｏ（Ｒ1は水素、重水素、炭素数１〜４のアルキ
ル）、ＯＲ2（Ｒ2は水素又は炭素数１〜４のアルキル
基）、−ＣＮ、Ｒ3ＸＲ4（Ｒ3とＲ4は同じであっても異
なっていてもよく、炭素数１〜２０のアルキル基であっ
て、ＸはＯ，ＮＨ，Ｓである）。
【００１１】式（I）の化合物のフェニル環は１つ又は
複数の基Ｚ及びＹ基を、そのＺ＋Ｙで最大５個まで有す
る。上記のいづれかの基であるＲがさらに置換される場
合、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、
アミノ基、ＯＲ’（Ｒ’は水素又は炭素数１〜４のアル
キル基）、ＣＦ3からなるグループから選ばれる置換基
が好ましい。Ｒが炭素数１〜２０のアルキル基、アルキ
ニル基又はアルケニル基の場合、特別な自由に選択でき
る置換基は炭素数１〜４のアルキル基である。基が炭素
数１〜４のアルキル基である場合、メチル基、エチル
基、イソプロピル基が最も好ましい。炭素数が１〜２０
のアルキル基としては、好ましくは炭素数１６〜２０の
ものが、特に好ましくはモノ不飽和の炭素数１８〜２０
である。アルキル基は、分枝していてもしていなくて、
環状でも非環状でも、１つ又は複数の二重結合を有して
いてもよい。ハロゲンとしては、塩素、臭素又はフッ素
のいづれかが用いられる。
【００１２】調製 本発明による式（I）のイミン化合物は、第一アミンと
対応するアルデヒドとを反応させるよく知られている方
法で調製される。第一アミンとしては、ＮＨ2Ｒ（Ｒは
炭素数１〜２０のアルキル基、アルケニル基、アルキニ
ル基）、アミノ基、炭素数１〜２０のアルキル基である
モノ又はジアルキルアミノ基及びこれらをさらに置換し
たものが挙げられる。本発明によるイミンの調製法には
２つの好ましい方法があるが、これらを以下に、最も好
ましい溶媒、反応媒体、装置等を用いて詳述する。当業
者にとっては、記載された方法を、例えば他の溶媒を使
用する等と変えることは明らかであろう。
【００１３】方法I アルデヒドとアミンを当量、ディーンスターク水分離器
を備えた装置中でトルエンに溶解させる。それを化学量
論的な水の量が集められるまで、又は一晩還流させる。
反応混合物を回転式蒸発器で蒸発させ、ジクロロメタン
でその残渣を溶解し、次いで５％のジカルボン酸ナトリ
ウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過した後、蒸発させた。生成物は安定性や揮発性のよ
うな異なる因子によって、異なったルートで精製され
る。可能であれば、真空蒸留を行ってもよい。揮発性の
小さい化合物はヘキサン／酢酸エチル中で再結晶を行う
か、又はシリカ、トリエチルアミン／クロロホルム又は
ピリジンのカラムクロマトグラフィーで精製する。
【００１４】方法II アミンガトルエンに不溶の場合、アルデヒドとアミンを
当量もしくはアルデヒドを過剰にして、水／メタノール
（１：３）Ｓ混合する。混合物を還流させながら所望の
転化率となるまで沸騰させる。未反応アミンを濾過で除
き、濾液を回転式蒸発器で蒸発させる。残渣は方法Iで
記載したように精製する。一般に、用いられる温度と溶
媒は、反応物の反応性や溶解性による。式（I）でＬが
重水素である化合物は、重水素ベンズアルデヒドやベン
ズアルデヒドの誘導体を出発物質とし、上記した通りに
調製されうるが、化合物のフェニル環に１又はそれ以上
の置換基を伴っていてもよい。本発明の化合物の調製方
法を以下実施例に示す。
【００１５】実施例１ １１−（ベンジリデン−ｄ1アミノ）−ウンデカン酸の
調製 ベンズアルデヒド−ｄ1１０.０ｇ（０.０９３モル）及
び１１−アミノ−ウンデカン酸１８.８ｇ（０.０９３３
モル）をディーンスターク水捕集器を備えた５００ｍｌ
の三つ口フラスコでトルエン３００ｍｌと混合した。反
応混合物を一晩撹拌しながら還流し、溶剤を蒸発させて
取り除いたところ、僅かに黄色がかった固体２８.６ｇ
が残った。５.０ｇの粗生成物をヘキサン１５０ｍｌで
再結晶して、細かい白い粉体２.８４ｇを得た。融点は
６０〜６１.５℃であった。同定はＮＭＲスペクトル法
によって行った。
【００１６】実施例２ ６−（ベンジリデン−ｄ1−アミノ）−ヘキサン酸の調
製 ベンズアルデヒド−ｄ1１０.０ｇ（０.０９３モル）及
び６−アミノ−ヘキサン酸１２.２ｇ（０.０９３３モ
ル）をディーンスターク水捕集器を備えた５００ｍｌの
三つ口フラスコでトルエン３００ｍｌと混合した。反応
混合物を一晩撹拌しながら還流し、溶剤を蒸発させて取
り除いたところ、僅かに黄色がかった油２２.３ｇが残
った。放置すると固化した。５.０ｇの粗生成物を酢酸
エチル３０ｍｌとヘキサン１２０ｍｌで再結晶して、無
色の柱状結晶２.９ｇを得た。融点は６７〜７１℃であ
った。同定はＮＭＲスペクトル法によって行った。
【００１７】実施例３ ６−（３−ニトロベンジリデン−アミノ）−ヘキサン酸
の調製 ３−ニトロベンジアルデヒド１０.０ｇ（０.０６６モ
ル）及び６−アミノ−ヘキサン酸８.２ｇ（０.０６６モ
ル）をディーンスターク水捕集器を備えた５００ｍｌの
三つ口フラスコでトルエン３００ｍｌと混合した。反応
混合物を一晩撹拌しながら還流し、溶剤を蒸発させて取
り除いたところ、僅かに黄色固体１６.４ｇが残った。
５.０ｇの粗生成物を酢酸エチル３０ｍｌとヘキサン１
２０ｍｌの混合物で再結晶して、黄色がかった細かい粉
体を得た。融点は８４.５〜８６.５℃であった。同定は
ＮＭＲスペクトル法によって行った。
【００１８】実施例４ １１−（４−カルボメトキシベンジリデン−アミノ）−
ウンデカン酸の調製 メチル−４−ホルミルベンゾエート１０.０ｇ（０.０６
１モル）及び１１−アミノ−ウンデカン酸１２.３ｇ
（０.０６１モル）をディーンスターク水捕集器を備え
た５００ｍｌの三つ口フラスコでトルエン３００ｍｌと
混合した。反応混合物を一晩撹拌しながら還流し、溶剤
を蒸発させて取り除いたところ、白い固体２１.０ｇが
残った。５.０ｇの粗生成物をヘキサン１５０ｍｌで再
結晶して、細かい白い粉体２.１２ｇを得た。融点は７
７〜７８.５℃であった。同定はＮＭＲスペクトル法に
よって行った。
【００１９】実施例５ ５−（ベンジリデン−ｄ1−アミノ）−３−オキサ−ペ
ンタン−１−オールの調製 ベンズアルデヒド−ｄ1１０.０ｇ（０.０９３モル）及
び２−（２−アミノエトキシ）エタノール９.８ｇ（０.
０９３モル）をディーンスターク水捕集器を備えた５０
０ｍｌの三つ口フラスコでトルエン３００ｍｌに溶解さ
せた。反応混合物を一晩撹拌しながら還流し、溶剤を蒸
発させて取り除いた。残渣をクロロホルム１００ｍｌに
溶解させ、５％の炭酸水素ナトリウム溶液２５ｍｌを用
い３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過した後蒸発させた。粗生成物を真空蒸留したところ
無色の油を得た。沸点は１０２〜１０４℃／０.１５mba
rであった。収率は１３.４ｇで、理論収率の７４％であ
った。同定はＮＭＲスペクトル法によって行った。
【００２０】実施例６ ４−（ベンジリデン−ｄ1−アミノ）−ブタン−１−オ
ールの調製 ベンズアルデヒド−ｄ1１０.０ｇ（０.０９３モル）及
び４−アミノ−１−ブタノール８.３ｇ（０.０９３モ
ル）をディーンスターク水捕集器を備えた５００ｍｌの
三つ口フラスコでトルエン３００ｍｌに溶解させた。反
応混合物を一晩撹拌しながら還流し、溶剤を蒸発させて
取り除いた。残渣をクロロホルム１００ｍｌに溶解さ
せ、５％の炭酸水素ナトリウム溶液２５ｍｌを用い３回
洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
た後蒸発させた。粗生成物を真空蒸留したところ無色の
油を得た。沸点は１２４〜１２６℃／０.１５mbarであ
った。収率は６.０ｇで、理論収率の３６％であった。
同定はＮＭＲスペクトル法によって行った。
【００２１】実施例７ ４−（３−ニトロベンジリデン−アミノ）−ブタン−１
−オールの調製 ３−ニトロベンズアルデヒド１０.０ｇ（０.０６６モ
ル）及び４−アミノ−１−ブタノール５.９ｇ（０.０６
６モル）をディーンスターク水捕集器を備えた５００ｍ
ｌの三つ口フラスコでトルエン３００ｍｌに溶解させ
た。反応混合物を一晩撹拌しながら還流し、溶剤を蒸発
させて取り除いた。残渣をクロロホルム１００ｍｌに溶
解させ、５％の炭酸水素ナトリウム溶液２５ｍｌを用い
３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過した後蒸発させた。粗生成物は黄色い油であった。放
置により固化した。この固体を酢酸エチル／ヘキサン
（１：４）で再結晶したところ、黄色がかった針状結晶
を得た。融点は５５〜５８℃であった。収率は１２.１
ｇで、理論収率の８２％であった。同定はＮＭＲスペク
トル法で行った。
【００２２】実施例８ ５−（４−カルボメトキシ−ベンジリデン−アミノ）−
３−オキサペンタン−１−オールの調製 メチル−４−ホルミルベンゾエート１０.０ｇ（０.０６
１モル）及び２−（２−アミノエトキシ）−エタノール
６.４ｇ（０.０６１モル）をディーンスターク水捕集器
を備えた５００ｍｌの三つ口フラスコでトルエン３００
ｍｌに溶解させた。反応混合物を一晩撹拌しながら還流
し、溶剤を蒸発させて取り除いた。残渣をクロロホルム
１００ｍｌに溶解させ、５％の炭酸水素ナトリウム溶液
２５ｍｌを用い３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過した後蒸発させた。粗生成物は好まし
い純度のオレンジ色した油であり、ガスクロマトグラフ
ィ分析によると９８％の収率であった。同定はＮＭＲス
ペクトル法で行った。
【００２３】実施例９ ２−（ベンジリデン−ｄ1−アミノ）−エタノールの調
製 ベンズアルデヒド−ｄ1１０.７ｇ（０.１０モル）及び
エタノールアミン６.１ｇ（０.１０モル）をディーンス
ターク水捕集器を備えた５００ｍｌの三つ口フラスコ
で、トルエン３００ｍｌに溶解させた。反応混合物を２
４時間撹拌しながら還流し、溶剤を蒸発させて取り除い
た。残渣をジクロロメタン１００ｍｌに溶解させ、５％
の炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。粗生成物を真空
（＜１mbar）下で蒸留し、狭い沸点範囲の無色の油を得
た。冷蔵庫で放置して固化させた。生成物をアセトン−
ｄ6溶液（ＮＭＲ）と同様にイミンの互変異性体neat
（ＩＲ）で同定した。重水素化しない類似体を別の実験
として準備し、示されたイミンプロトンは８.３０ppmで
共鳴した。このシグナルは重水素化した化合物のスペク
トルには見られず、これは重水素化化合物が優れている
ことを証明している。
【００２４】実施例１０ １−（３−ニトロベンジリデン−ｄ1−アミノ）−３−
（ジメチルアミノ）−プロパンの調製 ３−ニトロベンズアルデヒド−ｄ1５.０ｇ（０.０３３
モル）及びＮ，Ｎ−ジメチルトリメチレンジアミン３.
３４ｇ（０.０３３モル）をディーンスターク水捕集器
を備えた５００ｍｌの三つ口フラスコでトルエン２００
ｍｌに溶解させた。反応混合物を一晩撹拌しながら還流
し、溶剤を蒸発させて取り除いた。残渣をジクロロメタ
ン１００ｍｌに溶解させ、５％の炭酸水素ナトリウム溶
液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過した後蒸発させた。粗生成物をローバーＬＣシリカカ
ラムで処理した後、５％のトリエチルアミンのクロロホ
ルムで溶出した。４つの別々の実験から留分を集めたと
ころ２.８ｇの生成物が得られ、理論収率の３６％であ
った。同定はＮＭＲで行った。
【００２５】実施例１１ ５−（ベンジリデン−ｄ1−アミノ）−ウラシルの調製 ベンズアルデヒド−ｄ1１０.０ｇ（０.０９３モル）及
び５−アミノウラシル６.０ｇ（０.０４７モル）を三つ
口フラスコでメタノール３５０ｍｌ及び水１５０ｍｌに
混合した。反応生成物を数日間還流し、温かい間に濾過
し、濾液を蒸発により濃縮した。０.５ｇの粗生成物の
試料をピリジン１０ｍｌ中で沸騰させ、その後濾過し、
濾液をローバーＬＣシリカカラムで処理した後、ピリジ
ンで溶出した。黄色い留分を集めて蒸発させた。最後の
微量のピリジンをオイルポンプで除去したところ白い固
体が残った。同定はガスクロマトグラフ質量分析計（Ｇ
Ｃ／ＭＳ）とＮＭＲスペクトル法で行った。
【００２６】実施例１２ ２−（ベンジリデン−ｄ1−アミノ）−２−メチルプロ
パノールの調製 ベンズアルデヒド−ｄ1１０.０ｇ（０.０９３モル）及
び２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール８.３１
ｇ（０.０９３モル）をディーンスターク水捕集器を備
えた５００ｍｌの三つ口フラスコでトルエン３００ｍｌ
に溶解させた。反応生成物を一晩撹拌しながら還流し、
溶剤を蒸発させて取り除いた。残渣をジクロロメタン１
００ｍｌに溶解させ、５％の炭酸水素ナトリウム溶液で
洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
た後蒸発させた。粗生成物を真空下（８４〜８６℃／
１.８mbar）で蒸留し、白い固体を得た。融点は６８〜
７４℃であった。収率は１１.８ｇで理論収率の７１％
であった。1Ｈ及び13ＣＮＭＲによると、溶解した物質
がイミンと対応するオキサゾリジンの間の互変異性平衡
として存在しており、その位置は溶剤によることが判っ
た。ＩＲ（ＫＢｒタブレット）では、イミンに由来する
と思われるＣ＝Ｎの優性な伸縮振動を示していた。
【００２７】実施例１３ １−（ベンジリデン−ｄ1−アミノ）−２−（２−ジュ
ウテロ−２−フェニルオキサゾリジン−３−イル）−エ
タンの調製 ベンズアルデヒド−ｄ1２０.０ｇ（０.１８７モル）及
び２−（２−アミノエチルアミノ）−エタノール９.７
ｇ（０.０９３モル）をディーンスターク水捕集器を備
えた５００ｍｌの三つ口フラスコでトルエン３００ｍｌ
に溶解させた。反応生成物を一晩撹拌しながら還流し、
溶剤を蒸発させて取り除いた。残渣をジクロロメタン１
００ｍｌに溶解させ、５％の炭酸水素ナトリウム溶液で
洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
た後蒸発させた。粗生成物を真空蒸留したところ黄色い
油を得た。沸点は１５０〜１５２℃／０.０１mbarであ
った。収率は１４.９ｇで、理論収率の５７％であっ
た。同定はＮＭＲとＧＣ／ＭＳスペクトル法で行った。
【００２８】実施例１４ １−（ベンジリデン−ｄ1−アミノ）−３−（ジメチル
アミノ）−プロパンの調製 ベンズアルデヒド−ｄ1１０.０ｇ（０.０９３モル）及
び３−ジメチル−アミノプロピルアミン９.５ｇ（０.０
９３モル）をディーンスターク水捕集器を備えた５００
ｍｌの三つ口フラスコでトルエン３００ｍｌに溶解させ
た。反応生成物を一晩撹拌しながら還流し、溶剤を蒸発
させて取り除いた。残渣をジクロロメタン１００ｍｌに
溶解させ、５％の炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。
粗生成物を真空下（＜１mbar）で蒸留したところ狭い沸
点範囲の無色の油を得た（収率１１.４ｇ、理論収率の
６４％）。同定はＧＣ／ＭＳ及びＮＭＲスペクトル法で
行った。ＮＭＲでは重水素化の程度が優れていることが
示されていた。種々の化合物の構造式は表１に示した。
【００２９】
【表１】
【００３０】
【表２】
【００３１】
【表３】
【００３２】生物実験 以下の試験管実験において、タンパク合成速度を従来技
術の化合物である、重水素化された５,６−Ｏ−ベンジ
リデン−Ｌ−アスコルビン酸ソーダ（ジルアスコルブ（
2Ｈ）のナトリウム塩）（表１中化合物１５）及び本発
明のイミン化合物に対し測定した。また、本発明の好ま
しい２つの化合物である化合物３及び７の効果を、従来
の化合物では効果のでない細胞系で示す。
【００３３】細胞培養技術及び同調 頸管上皮内ガンに起因する確立されたＮＨＩＫ３０２５
系統の人間細胞（ノートビー，K．及びオフテブロD，
R．Exp．Cell Res．58巻 P458 1969年）（オフテブロ
D，R．Exp．Cell Res. 58巻 P459〜460 1969年）を、２
０％の人の血清（実験室で調製）及び１０％の馬の血清
（グランドアイランドバイオロジカル社製）を補った、
媒体Ｅ２ａ（パック等によるJ. Exp. Med. 106巻; P145
〜165 1957年）中で培養した。
【００３４】バルブ３Ｔ３−Ａ細胞はアーロセンとトダ
ローによって分離され（J. CellPhysiol 72巻 1968年 P
41〜148）、１９８０年にＴ．エッジ博士（カロリンス
カインスティテュート，ストックホルム）によって供給
され、そしてそれ以来１５％の生まれたての牛の血清を
補った媒体ＭＥＭ（ハンクの塩)で培養されている。
【００３５】Ｖ７９ ３７９−Ａ細胞は１９７６年にラ
ーズーロレベツ博士（カロリンスカインスティテュー
ト，ストックホルム）によって供給され、それ以来１５
％の生まれたての牛の血清を補った媒体ＭＥＭ（ハンク
の塩）で培養されている。これらの細胞は、中国のハム
スターの正常な肺組織から分離し、フォードとヤーガニ
アンによって培養が確立されたＶ７９の系統のクローン
である（J. Natl. Cancer Inst. 21巻 1958年 P393〜42
5参照）。
【００３６】ＰＡＮＣ−１細胞は１９９０年にアメリカ
ンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）から購入
した。これら細胞はヒトのアデノカルシノーマ（adenoc
arcinoma of ducal origin）から誘導された（リーバー
等 Int．J. Cancer 15巻 1975年 P741〜747）。細胞を
組織培養フラスコで単分子層として培養した。細胞を２
日又は３日毎の頻繁な再培養によって、連続的な典型的
な培養状態に保った。実験と同様再培養の間、細胞を恒
温器で３７℃に保持した。
【００３７】タンパク合成 タンパク合成割合は以前に記載されているとおりに計算
した（レニング等、Ｊ．Cell Physiol:１０７巻Ｐ４７
〜５７ １９８１年）。要約すると、細胞タンパクを実
験の前に、２日間のプレインキュベーションの間、コン
スタントな特定の放射能（０.５ＣT／mol）〔14Ｃ〕−
バリンで、飽和までラベルしておいた。これは、細胞内
バリンやタンパク質の加水分解で生じるバリンによる〔
14Ｃ〕−バリンの希釈が無視できるように、高濃度のバ
リンを用いてなされた。このようにして特定の放射能を
一定のレベルに保った。タンパク合成割合は、コンスタ
ントな活性の〔3Ｈ〕−バリンの取り込みから計算し
た。取り込まれた測定は、それぞれの測定期間の始めの
プロティン中の〔14Ｃ〕−放射能の全量に関係してお
り、１時間当たりのパーセンテージで表した（レニング
等、Ｊ．Cell Physiol．１０７巻Ｐ４７〜５７ １９８
１年）。
【００３８】図面の説明 図１は、タンパク合成割合（対照の割合に対する％とし
て表した）を、試験管で培養したヒトのＮＨＩＫ３０２
５／ＭＥＭ頸管がん腫細胞の処理に用いたイミンの濃度
との関係で示したものである。処理時間は試験化合物に
〔3Ｈ〕−バリンを含む細胞培養媒体を加えてから１時
間であった。従来技術の化合物１５の効果と比較して、
タンパク合成は化合物１，２，３及び４によって大きく
抑制されていた。化合物３及び４がタンパク合成に最も
強い抑制をもたらした。
【００３９】図２は、タンパク合成割合（対照の割合に
対する％として表した）を試験管で培養したヒトのＮＨ
ＩＫ３０２５／ＭＥＭ頸管がん腫細胞の処理に用いたイ
ミンの濃度との関係で示したものである。処理時間は試
験化合物に〔3Ｈ〕−バリンを含む細胞培養媒体を加え
てから１時間であった。従来技術の化合物１５の効果と
比較して、タンパク合成は化合物５，６及び７によって
大きく抑制されていた。化合物７がタンパク合成に最も
強い抑制をもたらした。
【００４０】図３は、マウスＢ１６の黒色腫のタンパク
合成に対する、本発明による２つのイミン化合物３及び
７の効果と従来技術の化合物１５の効果を示したもので
ある。示されるように、本発明の２つの化合物はかなり
強いタンパク合成に対する抑制効果を持つ。
【００４１】図４は、本発明の２つの好ましいイミン化
合物３及び７の、悪性でないＶ７９系統の細胞（中国ハ
ムスターの肺細胞）のタンパク合成速度に対する効果を
示したものである。化合物１５はこれら細胞のタンパク
合成をほとんどもしくは全く抑制しなかった。しかしな
がら３及び７はＶ７９細胞のタンパク合成をはっきりと
抑制した。さらには、化合物７は化合物３よりも少し効
果的である。
【００４２】図５は、化合物３及び７の、ねずみの胚か
ら誘導された３Ｔ３のタンパク合成速度に対する効果を
示したものである。化合物３及び７はタンパク合成を強
く抑制しているが、従来技術の化合物１５はほとんど効
果がなかった。
【００４３】図６及び図７では、生まれたての牛の血清
を補った媒体ＭＥＭで培養した人間の膵臓がん腫細胞の
ＰＡＮＣ−１系統を使用した。化合物１５はほとんどタ
ンパク合成抑制活性を誘発しなかったが（図６）、化合
物１４は明らかにタンパク合成抑制効果を示した（図
７）。このデーターは、化合物１４はまた〔14Ｃ〕放射
能の下降で示されるように、濃度２ｍＭ以上では細胞の
不活性化効果を誘発することを示している。（〔14Ｃ〕
−放射能の減少は細胞の死滅を示す。）しかしながら、
濃度が２ｍＭ以下の間（非毒性の量である）、化合物１
４は強いタンパク合成抑制をもたらした。
【００４４】図８及び図９では、人間と馬の血清を補っ
た媒体Ｅ２ａで培養した人間の膵臓がん腫細胞のＰＡＮ
Ｃ−１系統を使用した。化合物１５はほとんどタンパク
合成抑制活性を誘発しなかったが（図８）、化合物１４
は明らかにタンパク合成抑制効果を示した（図９）。こ
のデーターは、化合物１４はまた〔14Ｃ〕放射能の下降
で示されるように、濃度２ｍＭ以上では細胞の不活性化
効果を誘発することを示している。（〔14Ｃ〕−放射能
の減少は細胞の死滅を示す。）しかしながら、濃度が２
ｍＭ以下の間（非毒性である）、化合物１４は強いタン
パク合成抑制を誘発する。図６、７、８及び９は、用い
た媒体と無関係に化合物１４は、従来技術の化合物１５
よりもはるかにタンパク合成抑制に効果的であることを
示している。
【００４５】いくつかの他の実験も同種の効果を示し
た。本発明によると式（I）で示される化合物は、抗ガ
ン治療の必要な患者や異常に細胞増殖が高められている
ために起こる病気の患者に施されることができる。この
目的のために、化合物は患者への投薬のために、それら
単独もしくは適当な薬の担体や補助薬と混合して、適当
な方法で調合されることができる。特には経口製品や非
経口的な調合として全身の治療のために調合されるのが
好ましい。適当な製剤は、錠剤、カプセル−例えば柔ら
かい又はかたいゼラチンでおおわれたカプセル、顆粒、
粒状もしくは粉体、シロップ、懸濁液、溶液もしくは座
薬である。
【００４６】このように、１つ又は２以上の式（I）で
示される化合物と非毒性で不活性の固体や液体の担体と
混合するという公知の技術で調合される。式（I）の化
合物の適当な製剤は、注射又は浸剤溶液である。局所に
施す時は、式（I）の化合物は局部的な調製に通常であ
る非毒性で不活性の固体又は液体の担体を混合した式
（I）の化合物を含む、ローション、軟膏、クリーム、
ゲル、チンキ、スプレー等として調合される。活性成分
を空気や水等から守る調合を使用するのが特に適当であ
る。製品は不活性又は薬力学的に活性な添加剤を含んで
いてもよい。例えば錠剤や顆粒は結合剤、充填剤、担体
物質、及び／又は希釈剤を含んでいてもよい。液状製品
は、例えば無菌溶液の形で存在してもよい。カプセルは
充填剤や濃厚化剤を活性成分に加えて含んでいてもよ
い。さらには、通常用いられる保存剤、安定剤、補水
剤、乳化剤、浸透圧を変える塩類、緩衝剤や他の添加剤
と同様に風味改良添加剤もまた存在していてもよい。
【００４７】製薬が施される用量は、患者の要求と同様
に指示、使用形態や投薬のルートによって変わりうる。
一般的に、全身治療のための、平均的な大人の患者への
抗ガン治療に必要な一日の用量は、およそ０.０１〜５
００mg／kg体重／日で、好ましくは０.１〜１００mg／k
g体重／日である。全身治療のための、平均的な大人の
患者への高められた細胞増殖の治療に必要な一日の用量
は、およそ０.１〜５０mg／kg／日で、好ましくは１〜
１５mg／kg／日である。局部的な投薬として、適当な軟
膏や膏薬は製薬の調合の０.１〜５０重量％、特には１
〜２０重量％含んでいる。望む場合には、式（I）の化
合物の調剤の製品に、例えばトコフェロール、Ｎ−メチ
ル−トコフェロール、ブチル化されたヒドロキシアニソ
ール、アスコルビン酸、ブチル化されたヒドロキシトル
エン等の酸化防止剤が含まれていてもよい。
【００４８】
【発明の効果】本発明は上記のように構成したので、副
作用がなく選択的にガン細胞に作用する新規な化合物を
提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の化合物の濃度とヒトＮＨＩＫ３０２５
細胞のタンパク合成割合との関係を示す。
【図２】本発明の他の化合物の濃度とヒトＮＨＩＫ３０
２５細胞のタンパク合成割合との関係を示す。
【図３】本発明の化合物の濃度とＢ−１６細胞のタンパ
ク合成割合との関係を示す。
【図４】本発明の化合物の濃度とＶ−７９細胞のタンパ
ク合成割合との関係を示す。
【図５】本発明の化合物の濃度と３Ｔ３細胞のタンパク
合成割合との関係を示す。
【図６】従来の化合物１５の濃度とＭＥＭ中Ｐａｎｃ−
１細胞のタンパク合成割合および全14Ｃ活性との関係を
示す。
【図７】本発明の化合物１４の濃度とＭＥＭ中Ｐａｎｃ
−１細胞のタンパク合成割合および全14Ｃ活性との関係
を示す。
【図８】従来の化合物１５の濃度とＥ２ａ中Ｐａｎｃ−
１細胞のタンパク合成割合および全14Ｃ活性との関係を
示す。
【図９】本発明の化合物１４の濃度とＥ２ａ中Ｐａｎｃ
−１細胞のタンパク合成割合および全14Ｃ活性との関係
を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/215 9454−4Ｃ 31/275 ＡＤＵ 9454−4Ｃ 31/42 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 255/61 323/25 Ｃ０７Ｄ 239/54 263/04 407/04 ３０７ (72)発明者 ジョン・マイケル・ドーニッシュ ノルウェー国、1340 ベッケスツア、ケイ ヴヴェイエン 44ビー (72)発明者 ベルント・バレッセン ノルウェー国、3940 ヘイスタッド、グラ ンリア ３ (72)発明者 レイダル・オフテブロ ノルウェー国、1364 ヴァルスタッド、ヨ ース・ハルトマンスヴェイ 65 (72)発明者 トーマス・ラムダール ノルウェー国、1343 エイクスマルカ、リ ヨルドヴェイエン 15 (72)発明者 ヴィダル・モーエン ノルウェー国、3727 スキエン、メイエル コーレン 33

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（I）で表されることを特徴とす
    る化合物： 【化１】 式中、Ｌは水素又は重水素を表し；Ｒは炭素数１〜２０
    のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ＯＲ
    1（Ｒ1は水素又は炭素数１〜４のアルキル基）、ＣＯＲ
    2（Ｒ2は水酸基又はＲ5が炭素数１〜４のアルキル基で
    あるＯＲ5）、ＮＲ’Ｒ”（Ｒ’とＲ”は同じでも異な
    っていてもよく、水素又は炭素数１〜４のアルキル
    基）、Ｒ3ＸＲ4（Ｒ3とＲ4は同じでも異なっていてもよ
    く、炭素数１〜２０のアルキル基であり、ＸはＯ，Ｎ
    Ｈ，Ｓである）；フェニル基、置換されたフェニル基、
    複素環、置換された複素環、アミノ基、炭素数１〜２０
    のアルキルを持つモノ又はジアルキルアミノ基を表す。
    上述した全ての置換基はさらに置換されてもよい；Ｚと
    Ｙは、それぞれ同じであっても異なっていてもよいが、
    水素、重水素、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン、
    ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基を持つ
    モノ又はジアルキルアミノ基、ＯＲ（Ｒは水素又は炭素
    数１〜４のアルキル基）、又はＣＦ3、−ＣＲ1＝Ｏ（Ｒ
    1は水素、重水素、炭素数１〜４のアルキル）、ＯＲ
    2（Ｒ2は水素又は炭素数１〜４のアルキル基）、−Ｃ
    Ｎ、Ｒ3ＸＲ4（Ｒ3とＲ4は同じであっても異なっていて
    もよく、炭素数１〜２０のアルキル基であって、Ｘは
    Ｏ，ＮＨ，Ｓである）；又は薬剤として受容可能なそれ
    らの塩。
  2. 【請求項２】 Ｌが重水素であることを特徴とする請求
    項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｌが水素であることを特徴とする請求項
    １に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 一般式（I）で表される化合物又は薬剤
    として受容可能なそれらの塩を含有する薬剤組成物： 【化２】 式中、Ｌは水素又は重水素を表し；Ｒは炭素数１〜２０
    のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ＯＲ
    1（Ｒ1は水素又は炭素数１〜４のアルキル基）、ＣＯＲ
    2（Ｒ2は水酸基又はＲ5が炭素数１〜４のアルキル基で
    あるＯＲ5）、ＮＲ’Ｒ”（Ｒ’とＲ”は同じでも異な
    っていてもよく、水素又は炭素数１〜４のアルキル
    基）、Ｒ3ＸＲ4（Ｒ3とＲ4は同じでも異なっていてもよ
    く、炭素数１〜２０のアルキル基であり、ＸはＯ，Ｎ
    Ｈ，Ｓである）；フェニル基、置換されたフェニル基、
    複素環、置換された複素環、アミノ基、炭素数１〜２０
    のアルキルを持つモノ又はジアルキルアミノ基を表す。
    上述した全ての置換基はさらに置換されてもよい；Ｚと
    Ｙは、それぞれ同じであっても異なっていてもよいが、
    水素、重水素、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン、
    ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基を持つ
    モノ又はジアルキルアミノ基、ＯＲ（Ｒは水素又は炭素
    数１〜４のアルキル基）、又はＣＦ3、−ＣＲ1＝Ｏ（Ｒ
    1は水素、重水素、炭素数１〜４のアルキル）、ＯＲ
    2（Ｒ2は水素又は炭素数１〜４のアルキル基）、−Ｃ
    Ｎ、Ｒ3ＸＲ4（Ｒ3とＲ4は同じであっても異なっていて
    もよく、炭素数１〜２０のアルキル基であって、Ｘは
    Ｏ，ＮＨ，Ｓである）。
  5. 【請求項５】 異常に細胞増殖が高まったために生じる
    疾患の治療用の治療薬の製造に用いることを特徴とす
    る、一般式（I）で表される化合物又は薬剤として受容
    可能なそれらの塩の使用方法： 【化３】 式中、Ｌは水素又は重水素を表し；Ｒは炭素数１〜２０
    のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ＯＲ
    1（Ｒ1は水素又は炭素数１〜４のアルキル基）、ＣＯＲ
    2（Ｒ2は水酸基又はＲ5が炭素数１〜４のアルキル基で
    あるＯＲ5）、ＮＲ’Ｒ”（Ｒ’とＲ”は同じでも異な
    っていてもよく、水素又は炭素数１〜４のアルキル
    基）、Ｒ3ＸＲ4（Ｒ3とＲ4は同じでも異なっていてもよ
    く、炭素数１〜２０のアルキル基であり、ＸはＯ，Ｎ
    Ｈ，Ｓである）；フェニル基、置換されたフェニル基、
    複素環、置換された複素環、アミノ基、炭素数１〜２０
    のアルキルを持つモノ又はジアルキルアミノ基を表す。
    上述した全ての置換基はさらに置換されてもよい；Ｚと
    Ｙは、それぞれ同じであっても異なっていてもよいが、
    水素、重水素、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン、
    ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基を持つ
    モノ又はジアルキルアミノ基、ＯＲ（Ｒは水素又は炭素
    数１〜４のアルキル基）、又はＣＦ3、−ＣＲ1＝Ｏ（Ｒ
    1は水素、重水素、炭素数１〜４のアルキル）、ＯＲ
    2（Ｒ2は水素又は炭素数１〜４のアルキル基）、−Ｃ
    Ｎ、Ｒ3ＸＲ4（Ｒ3とＲ4は同じであっても異なっていて
    もよく、炭素数１〜２０のアルキル基であって、Ｘは
    Ｏ，ＮＨ，Ｓである）。
  6. 【請求項６】 ガン患者に、請求項１記載の一般式
    （I）で表される化合物を、治療上効果的な量投薬する
    ことからなる患者の治療方法。
  7. 【請求項７】 異常に細胞増殖が高まったために生じる
    病気の患者に、請求項１記載の一般式（I）で表される
    化合物を、治療上効果的な量投薬することからなる患者
    の治療方法。
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