JPH0789947B2 - １５α―ヒドロキシ―プロスタグランジン中間体の製法 - Google Patents
１５α―ヒドロキシ―プロスタグランジン中間体の製法Info
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- JPH0789947B2 JPH0789947B2 JP61503350A JP50335086A JPH0789947B2 JP H0789947 B2 JPH0789947 B2 JP H0789947B2 JP 61503350 A JP61503350 A JP 61503350A JP 50335086 A JP50335086 A JP 50335086A JP H0789947 B2 JPH0789947 B2 JP H0789947B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、双環式のプロスタサイクリン中間生成物中の
15−ケト官能基をエナンチオ選択的に還元して相応する
15α−ヒドロキシ化合物を製造する微生物学的方法に関
する。
15−ケト官能基をエナンチオ選択的に還元して相応する
15α−ヒドロキシ化合物を製造する微生物学的方法に関
する。
本発明は、特に以下に記載のプロスタサイクリン中間段
階１〜６の微生物学的還元のために適当である。
階１〜６の微生物学的還元のために適当である。
前記プロスタサイクリン中間生成物の本発明による微生
物学的還元は、以下の微生物菌株を用いて実施する：カ
ンジダ・ソラニ（Candida solani:NCYC41）、ピチア・
フアリノサ Pichia farinosa:NRRL−ｙ−118）及びピチ
ア・フアリノサ（Pichia farinosa:CBS 185）。これら
の菌株のうちでもカンジダ・ソラニ菌株が特に有利であ
ることが立証された。
物学的還元は、以下の微生物菌株を用いて実施する：カ
ンジダ・ソラニ（Candida solani:NCYC41）、ピチア・
フアリノサ Pichia farinosa:NRRL−ｙ−118）及びピチ
ア・フアリノサ（Pichia farinosa:CBS 185）。これら
の菌株のうちでもカンジダ・ソラニ菌株が特に有利であ
ることが立証された。
ヨーロツパ特許第12710号明細書から、以下の技術水準
が公知である： プロスタグラジン及びプロスタグランジン中間体内の15
−ケト基の、例えばホウ水素化ナトリウムを用いた化学
的還元は、相応する15α−及び15β−ヒドロキシ化合物
の混合物を介してのみ、かつ引続いての分離のために、
収率損失を伴つてのみ所望の15α−ヒドロキシプロスタ
グランジンを生成するが、米国特許第3687811号明細書
により、11−ヒドロキシ−15−オキソ−プロスタグラン
ジン中の15−ケト基をその都度の既存の11−ヒドロキシ
基の配置に基づき相応するトランス−15−ヒドロキシ基
に転化する一連の微生物が公知である。西ドイツ国特許
出願公開第2357815号明細書記載の方法によれば、技術
水準は、例えば11−ヒドロキシ−15−オキソ−プロスタ
グランジンを11α,15α−及び11β,15β−ジヒドロキシ
−プロスタグランジンから成る混合物に転化する微生物
学的方法を提供する。11α,15α−ヒドロキシ基のシス
配置は、生物学的に活性のプロスタグランジン中のそれ
に相当する。
が公知である： プロスタグラジン及びプロスタグランジン中間体内の15
−ケト基の、例えばホウ水素化ナトリウムを用いた化学
的還元は、相応する15α−及び15β−ヒドロキシ化合物
の混合物を介してのみ、かつ引続いての分離のために、
収率損失を伴つてのみ所望の15α−ヒドロキシプロスタ
グランジンを生成するが、米国特許第3687811号明細書
により、11−ヒドロキシ−15−オキソ−プロスタグラン
ジン中の15−ケト基をその都度の既存の11−ヒドロキシ
基の配置に基づき相応するトランス−15−ヒドロキシ基
に転化する一連の微生物が公知である。西ドイツ国特許
出願公開第2357815号明細書記載の方法によれば、技術
水準は、例えば11−ヒドロキシ−15−オキソ−プロスタ
グランジンを11α,15α−及び11β,15β−ジヒドロキシ
−プロスタグランジンから成る混合物に転化する微生物
学的方法を提供する。11α,15α−ヒドロキシ基のシス
配置は、生物学的に活性のプロスタグランジン中のそれ
に相当する。
西ドイツ国特許出願公開第2401761号明細書に記載の方
法は、全ての前記方法と同様に役に立たない。
法は、全ての前記方法と同様に役に立たない。
ヨーロッパ特許第12710号明細書に記載された菌株クレ
ケラ（Kloeckera）、サツカロマイセス（saccharomyce
s）及びハンセヌラ（Hansenula）は、プロスタサイクリ
ン中間体中の15−ケト基を極く部分的に還元しかつ15α
−ヒドロキシ基を有するプロスタサイクリン中間体の収
率は著しく悪い。
ケラ（Kloeckera）、サツカロマイセス（saccharomyce
s）及びハンセヌラ（Hansenula）は、プロスタサイクリ
ン中間体中の15−ケト基を極く部分的に還元しかつ15α
−ヒドロキシ基を有するプロスタサイクリン中間体の収
率は著しく悪い。
ところで、前記プロスタサイクリン中間段階は、そのた
めにカンジダ−又はピチア−菌株を使用すると、極めて
良好な収率でエナンチオ選択的に相応する15α−ヒドロ
キシ化合物に還元することができることが判明した。
めにカンジダ−又はピチア−菌株を使用すると、極めて
良好な収率でエナンチオ選択的に相応する15α−ヒドロ
キシ化合物に還元することができることが判明した。
本発明による方法に基づき製造された15α−ヒドロキシ
化合物からは、15位に不斉中心を維持すると薬理学的に
有効なプロスタサイクリンを製造することができる。例
えば（1S,2S,3R,5R）−7,7−エチレンジオキシ−３−ベ
ンゾイルオキシ−２−〔（1E），（4RS）−４−メチル
−３−オキソ−オクト−１−エン−６−イン−イル〕−
ビシクロ〔3.3.0〕オクタン（１）から出発して多工程
式合成において有効物質のイロプロスト（Iloprost）に
到達できる（ヨーロツパ特許第11591号明細書に記
載）： 微生物の前記綱の種々異なつた種々のうちでも、もちろ
ん本発明における還元における作用効果の差が生じる。
カンジダ・ソラニ（NCYC41）、ピチア・フアリノサ（NR
RL−ｙ−118）及びピチア・フアリノサ（CBS185）によ
つて、良好な結果が得られ、この場合菌株カンジダ・ソ
ラニ（NCYC41）を用いた還元が特に良好な収率を生じ
た。
化合物からは、15位に不斉中心を維持すると薬理学的に
有効なプロスタサイクリンを製造することができる。例
えば（1S,2S,3R,5R）−7,7−エチレンジオキシ−３−ベ
ンゾイルオキシ−２−〔（1E），（4RS）−４−メチル
−３−オキソ−オクト−１−エン−６−イン−イル〕−
ビシクロ〔3.3.0〕オクタン（１）から出発して多工程
式合成において有効物質のイロプロスト（Iloprost）に
到達できる（ヨーロツパ特許第11591号明細書に記
載）： 微生物の前記綱の種々異なつた種々のうちでも、もちろ
ん本発明における還元における作用効果の差が生じる。
カンジダ・ソラニ（NCYC41）、ピチア・フアリノサ（NR
RL−ｙ−118）及びピチア・フアリノサ（CBS185）によ
つて、良好な結果が得られ、この場合菌株カンジダ・ソ
ラニ（NCYC41）を用いた還元が特に良好な収率を生じ
た。
従つて、本発明は、双環式プロスタグランジン中間体中
の15−ケト基をエナンチオ選択的に還元して、 一般式： 〔式中、 Ｘは酸素原子又はCH2−基を表し、 Ａはトランス−CH＝CH−又は−Ｃ≡Ｃ−基を表し、 Ｂは酸素原子、 又は （該式中、R3はC1〜C4−アルキル基を表し、 R1は水素原子、テトラヒドロピラニル基、ベンゾイル
基、ｔ−ブチルジメチルシリル基又はｔ−ジフェニルシ
リル基ジフエニルギリル基を表し、 R2は基： を表す〕で示される15α−ヒドロキシ化合物を製造する
方法に関し、該方法は一般式II: 〔式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、R1及びR2は前記のものを表す〕で
示されるケトンをカンジダ・ソラニ又はピチア・フアリ
ノサ菌株で処理しかつその際生成した15−ヒドロキシ−
プロスタグランジン中間体を単離することを特徴とす
る。
の15−ケト基をエナンチオ選択的に還元して、 一般式： 〔式中、 Ｘは酸素原子又はCH2−基を表し、 Ａはトランス−CH＝CH−又は−Ｃ≡Ｃ−基を表し、 Ｂは酸素原子、 又は （該式中、R3はC1〜C4−アルキル基を表し、 R1は水素原子、テトラヒドロピラニル基、ベンゾイル
基、ｔ−ブチルジメチルシリル基又はｔ−ジフェニルシ
リル基ジフエニルギリル基を表し、 R2は基： を表す〕で示される15α−ヒドロキシ化合物を製造する
方法に関し、該方法は一般式II: 〔式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、R1及びR2は前記のものを表す〕で
示されるケトンをカンジダ・ソラニ又はピチア・フアリ
ノサ菌株で処理しかつその際生成した15−ヒドロキシ−
プロスタグランジン中間体を単離することを特徴とす
る。
C1〜C4−アルキル基としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル及
びｔ−ブチルが挙げられる。
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル及
びｔ−ブチルが挙げられる。
式IIの化合物中のR1がベンゾイルを表わす方法が特に有
利に操作される。最終的に所望される、R1が表わすもの
に基づき、保護基を自体公知方法で分離することができ
る。
利に操作される。最終的に所望される、R1が表わすもの
に基づき、保護基を自体公知方法で分離することができ
る。
まず、前記微生物にとつて一般的に使用される培養条件
下で適当な培養基でかつ換気しながら液中培養体を培養
する。次いで、該培養体に培養基（適当な溶剤中に溶か
すか又は好ましくは乳化した形）を加え、かつ最大の基
質変換が達成されるまで、発酵させる。
下で適当な培養基でかつ換気しながら液中培養体を培養
する。次いで、該培養体に培養基（適当な溶剤中に溶か
すか又は好ましくは乳化した形）を加え、かつ最大の基
質変換が達成されるまで、発酵させる。
適当な基質溶剤は、例えばメタノール、エタノール、グ
リコールモノメチルエーテル、ジメチルホルムアミド又
はジメチルスルホキシドである。基質の乳化は、例えば
該基質を微小体化した形又は水と混和可能な溶剤（例え
ばメタノール、エタノール、アセトン、グリコールモノ
メチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド）中に溶解して、激しい乱流下に、常用の乳化
助剤を含有する（好ましくはカルシウムを除去した）水
中に噴射することにより実施することができる。適当な
乳化助剤は、非イオン性乳化剤、例えばエチレンオキシ
ドアダクト又はポリグリコールの脂肪酸エステルであ
る。適当な乳化剤としては、市販の湿潤剤Tegin 、tag
at 及びSpan が例として挙げられる。
リコールモノメチルエーテル、ジメチルホルムアミド又
はジメチルスルホキシドである。基質の乳化は、例えば
該基質を微小体化した形又は水と混和可能な溶剤（例え
ばメタノール、エタノール、アセトン、グリコールモノ
メチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド）中に溶解して、激しい乱流下に、常用の乳化
助剤を含有する（好ましくはカルシウムを除去した）水
中に噴射することにより実施することができる。適当な
乳化助剤は、非イオン性乳化剤、例えばエチレンオキシ
ドアダクト又はポリグリコールの脂肪酸エステルであ
る。適当な乳化剤としては、市販の湿潤剤Tegin 、tag
at 及びSpan が例として挙げられる。
しばしば、基質の乳化は高められた基質装入量、ひいて
は基質濃度の上昇を可能にする。しかしもちろん、本発
明による方法においては、例えば発酵技術分野の専門家
にとつて周知であるような、基質装入量を上昇させる方
法を適用することが可能である。
は基質濃度の上昇を可能にする。しかしもちろん、本発
明による方法においては、例えば発酵技術分野の専門家
にとつて周知であるような、基質装入量を上昇させる方
法を適用することが可能である。
最適な基質濃度、基質供給時間及び発酵時間は、使用さ
れる基質の構造及び使用される微生物の種類に依存す
る。これらのパラメータは、微生物学的変換において一
般に必要であるように、個々の場合、当業者に流布して
しいるような前実験により確認することができる。
れる基質の構造及び使用される微生物の種類に依存す
る。これらのパラメータは、微生物学的変換において一
般に必要であるように、個々の場合、当業者に流布して
しいるような前実験により確認することができる。
菌株：カンジダ・ソラニ（NCYC 41）及びピチア・フア
リノサ（SBS185）は、DSMに番号DSM 3315及びDSM 3316
で1985年５月21日付けで寄託した。
リノサ（SBS185）は、DSMに番号DSM 3315及びDSM 3316
で1985年５月21日付けで寄託した。
次に実施例により本発明による方法を説明する。
例 １ オートクレーブ中で120℃で30分間滅菌した、1.5％グル
コース−水和物、0.5％イースト抽出物（Difco）、0.5
％コーン・スチープ（Corn steep）液及び0.5％硫酸ア
ンモニウムから成り、pHを6.3に調整した培養溶液500ml
を入れた２のエーレンマイヤーフラスコに、菌株のカ
ンジダ・ソラニ（NCYC 41）の斜面寒天培地を接種しか
つ回転振蘯機で30℃で２日半振蘯する。
コース−水和物、0.5％イースト抽出物（Difco）、0.5
％コーン・スチープ（Corn steep）液及び0.5％硫酸ア
ンモニウムから成り、pHを6.3に調整した培養溶液500ml
を入れた２のエーレンマイヤーフラスコに、菌株のカ
ンジダ・ソラニ（NCYC 41）の斜面寒天培地を接種しか
つ回転振蘯機で30℃で２日半振蘯する。
この培養基250mlを20の前発酵器に接種し、該前発酵
器に接種培養基と同じ組成の、121℃及び1.1バールの過
圧で30分間滅菌した培養基を装入する。抑泡剤としての
シリコーンSHを添加して、25℃及び0.7バールの過圧で
換気（15/min）及び撹拌（220rpm）下に36時間培養す
る。
器に接種培養基と同じ組成の、121℃及び1.1バールの過
圧で30分間滅菌した培養基を装入する。抑泡剤としての
シリコーンSHを添加して、25℃及び0.7バールの過圧で
換気（15/min）及び撹拌（220rpm）下に36時間培養す
る。
次いで、この前発酵培養体0.9を無菌条件下で取出
し、それを前発酵培養体と同じ組成の滅菌した10の培
養溶液を入れた20の主発酵器に接種する。前発酵器条
件下で６時間の成長期の後で、ジメチルホルムアミド10
0ml中に溶かした（1S,2S,3R,5R）−7,7−エチレンジオ
キシ−３−ベンゾイルオキシ−２−〔（1E），（4RS）
−４−メチル−３−オキソ−オクト−１−エン−６−イ
ン−イル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン4gの無菌溶液
を加えかつ更に撹拌しかつ換気する。
し、それを前発酵培養体と同じ組成の滅菌した10の培
養溶液を入れた20の主発酵器に接種する。前発酵器条
件下で６時間の成長期の後で、ジメチルホルムアミド10
0ml中に溶かした（1S,2S,3R,5R）−7,7−エチレンジオ
キシ−３−ベンゾイルオキシ−２−〔（1E），（4RS）
−４−メチル−３−オキソ−オクト−１−エン−６−イ
ン−イル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン4gの無菌溶液
を加えかつ更に撹拌しかつ換気する。
90時間の接触時間後に、反応は終了する。培養液をメチ
ルイソブチルケトンで３回抽出し、抽出物を合せかつ真
空中で蒸発乾固する。油状残留物をメタノール中に回収
し、シリコーン油を濾別しかつ再び蒸発乾固する。後に
残つた油状粗製生成物を塩化メチレ中に溶かしかつ更に
浄化するためにシリカゲルカラム上でヘキサン５／ヘ
キサン４＋アセトン１の溶剤勾配を用いてクロマト
グラフイー処理する。この際に、無色の油状物の形の純
粋な（1S,2S,3R,5R）−7,7−エチレンジオキシ−３−ベ
ンゾイルオキシ−２−〔（1E），（3S,4RS）−３−ヒド
ロキシ−４−メチル−オクト−１−エン−６−イル−イ
ル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン2.75gが得られる。
ルイソブチルケトンで３回抽出し、抽出物を合せかつ真
空中で蒸発乾固する。油状残留物をメタノール中に回収
し、シリコーン油を濾別しかつ再び蒸発乾固する。後に
残つた油状粗製生成物を塩化メチレ中に溶かしかつ更に
浄化するためにシリカゲルカラム上でヘキサン５／ヘ
キサン４＋アセトン１の溶剤勾配を用いてクロマト
グラフイー処理する。この際に、無色の油状物の形の純
粋な（1S,2S,3R,5R）−7,7−エチレンジオキシ−３−ベ
ンゾイルオキシ−２−〔（1E），（3S,4RS）−３−ヒド
ロキシ−４−メチル−オクト−１−エン−６−イル−イ
ル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン2.75gが得られる。
例 ２ 例１に記載の条件下で、所望のケト還元のための菌株の
ピチア・フアリノサ（NRRL−ｙ−118）を使用する。
ピチア・フアリノサ（NRRL−ｙ−118）を使用する。
例 ３ 例１に記載の条件下で、所望のケト還元のために菌株の
ピチア・フアリノサ（CBS185）を使用する。
ピチア・フアリノサ（CBS185）を使用する。
例 ４ 例１に記載の条件下で、化合物３を菌株のカンジダ・ソ
ラニ（NCYC 41）を用いて応用する15α−ヒドロキシ化
合物に還元する。
ラニ（NCYC 41）を用いて応用する15α−ヒドロキシ化
合物に還元する。
例 ５ 例１に記載の条件下で、化合物５を菌株のカンジダ・ソ
ラニ（NCYC 41）を用いて相応する15α−ヒドロキシ化
合物に還元する。
ラニ（NCYC 41）を用いて相応する15α−ヒドロキシ化
合物に還元する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ１２Ｐ 17/04 Ｃ１２Ｒ 1:84） (Ｃ１２Ｐ 7/62 Ｃ１２Ｒ 1:72） (Ｃ１２Ｐ 7/62 Ｃ１２Ｒ 1:84） (Ｃ１２Ｐ 17/06 Ｃ１２Ｒ 1:72） (Ｃ１２Ｐ 17/06 Ｃ１２Ｒ 1:84）
Claims (1)
- 【請求項１】一般式： ［式中、 Ｘは酸素原子又はCH2−基を表し、 Ａはトランス−CH＝CH−又は−Ｃ≡Ｃ−基を表し、 Ｂは酸素原子、 又は （該式中、R3はC1〜C4−アルキル基を表す）を表し、 R1は水素原子、テトラヒドロピラニル基、ベンゾイル
基、ｔ−ブチルジメチルシリル基又はｔ−ブチル−ジフ
ェニルシリル基を表しかつ R2は基： を表す］で示される15α−ヒドロキシ−プロスタグラン
ジン中間体を製造する方法において、一般式II: ［式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、R1及びR2は前記のものを表す］で
示されるケトンをカンジダ・ソラニ又はピチア・フアリ
ノサ菌株で処理しかつその際生成する15−ヒドロキシ−
プロスタグランジン中間体を単離することを特徴とす
る、15α−ヒドロキシ−プロスタグランジン中間体の製
法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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