JPH0791188B2 - 薬理活性を有する化合物の異性体を含む医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬理学上の活性を有する化合物の１つの異性体
及びそれを含む医薬組成物に関するものである。

ヨーロッパ特許公開公報第9912号（EP−Ａ−9912）明細
書は血圧降下活性を有する化合物である６−シアノ−3,
4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−４−トランス−ピロリジ
ノ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オールを開示してい
る。この明細書はまた（＋）−異性体が（−）−異性体
に比べて高い血圧降下活性を有していることを開示して
いる。

３−ヒドロキシ基に対してトランスであるピロリドン−
１−イル基により４位において置換されていることを特
徴とする3,4−ジヒドロベンゾピラン−３−オールにつ
いて１つの異性体即ち（3S,4R）−異性体が優れた血圧
降下活性を有することが見い出された。

従って本発明は式（Ｉ）： （式中、OH及びピロリドン−１−イル基は互いにトラン
スである）で表される化合物、トランス−６−シアノ−
3,4−ジヒトロ−2,2−ジメチル−４−（２−オキソ−１
−ピロリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オー
ル、の（3S,4R）−異性体を提供する。

式（Ｉ）の化合物の活性のある（3S,4R）−異性体は負
の施光を有する式（Ｉ） の化合物の鏡像異性体である。

式（Ｉ）のOH及びピロリドン−１−イル基は互いにトラ
ンスである。式（Ｉ）の化合物はトランス−６−シアノ
−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−４−（２−オキソ−
１−ピロリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オ
ールである。

式（Ｉ）の化合物の他の異性体即ち（3R,4S）−異性体
は式（Ｉ）の化合物の他の鏡像異性体即ち正の施光を有
する鏡像異性体である。

３−及び４−中心（center）における式（Ｉ）の化合物
の各異性体の絶対配置はその異性体の単離されたジアス
テレオマー誘導体のきまりきったしかも通常のＸ線結晶
解析により都合よく決定され、そして異性体及びその誘
導体の３−及び４−中心における立体配置は同一であ
る。例えば式（Ｉ）の化合物の一つの異性体は３−及び
４−中心の立体配置を保持するキラルエステル化剤と反
応してその異性体のジアステレオマーの３−エステル誘
導体を形成する。これは結晶性固体として単離されそし
てこの結晶は前記のＸ線解析に用いられる。

式（Ｉ）の化合物の異性体のジアステレオマー誘導体の
分離方法及び式（Ｉ）の化合物の異性体の分割方法は下
記の通りである。

好ましくは式（Ｉ）の化合物の（3S,4R）−異性体は０
〜40％、０〜30％、０〜20％又は０〜10％の対応する
（3R,4S）−異性体を含む形のものである。さらに好ま
しくは（3S,4R）−異性体は０〜５％の対応する（3R,4
S）−異性体を含む形のものである。最も好ましくは（3
S,4R）−異性体は０％又は検知し得ない量の対応する
（3R,4S）−異性体を含む形のものである。前述の全て
の％は混合物の重量％である。（3R,4S）−異性体の存
在は例えば（3S,4R）−異性体の純粋なサンプルの施光
度と異性体混合物のサンプルのそれとの比較により又は
キラルシフト試薬又はキラル溶媒和剤の存在下での異性
体混合物のサンプルの¹Hnmrスペクトルによりきまった
やり方で検出される。

また本発明は式（Ｉ）で表される化合物の（3S,4R）−
異性体又は10重量％までの対応する（3R,4S）−異性体
を含有するその混合物を製造する方法、すなわち（3S,4
R）−異性体を主成分として含有する分割フラクション
がその分割フラクションの10重量％まで対応する（3R,4
S）−異性体を含有してもよい式 （Ｉ）の化合物の（3S,4R）−及び（4S,3R）−異性体の
混合物を分割する方法を提供するものである。

「分割（resolution）」という用語はここでは部分分
割、即ち化合物の鏡像異性体の混合物（任意の割合）の
２つのフラクションへの分離（その１つが最初の混合物
に対して１つの鏡像異性体に富んでいる）を包含するた
めの技術で使用される通常の実際的な意味で使用され
る。

式（Ｉ）の化合物（3S,4R）−及び（3R,4S）−異性体の
混合物の分割はキラル誘導剤により混合物を誘導するこ
とによって式（Ｉ）の化合物の誘導体のジアステレオマ
ーの混合物を形成することにより有利に実施される。混
合物の成分は次に通常の例えば分別結晶により分離され
る。その分離は完全であっても又は得られる分離された
フラクションが全フラクションの10重量％まで（3R,4
S）−異性体のジアステレオマー誘導体を含有するよう
に部分的であってもよい。次に（3R,4S）−異性体のジ
アステレオマー誘導体との混合物であってもよい所望の
（3S,4R）−異性体のジアステレオマー誘導体は（3R,4
S）−異性体を10重量％まで含有する式 （Ｉ）の化合物の所望の（3S,4R）−異性体に転換され
る。

本発明の方法のために誘導体化は好ましくは、式（Ｉ）
の化合物の（3S,4R）−及び（3R,4S）−異性体の混合物
について、このような異性体の混合物とアルコールを分
解するのに適した光学的に活性な試薬とを反応させるこ
とにより実施される。この試薬は光学的に活性な酸又は
酸誘導体例えば酸塩化物、酸無水物又はイソシアナート
を含む。好ましい試薬は（−）−α−メチルベンジルイ
ソシアナートである。

分割方法は通常の方法に従って行なわれる。好ましい試
薬である（−）−α−メチルベンジルイソシアナートに
よって誘導体の形成は好ましくは不活性溶媒例えばトル
エン中で還流温度で異性体の混合物とともにイソシアナ
ートを加熱することにより行なわれる。カルバメートの
混合物である得られた残渣は次に通常の如く例えば適当
な溶媒又は溶媒混合物例えば酢酸エチル及びペンタンを
用いて分別結晶により分離される。

この方法で（3S,4R）−異性体のジアステレオマー誘導
体は処理条件に応じて（3R,4S）−異性体のジアステレ
オマー誘導体と混合していしもよい結晶物質として得ら
れそして（3R,4S）−異性体のジアステレオマー誘導体
の残りは母液中に残る。

処理条件は、もし存在するならば、（3R,4S）−異性体
のジアステレオマー誘導体は全結晶フラクションのわず
かに10重量％以下であるので、そのフラクションはさら
なる分別結晶の必要がなく前記で定義した所望の形の式
（Ｉ）の化合物の所望の（3S,4R）−異性体を得るため
に転換できるように選択されることが好ましい。

化学的に活性な試薬は式（Ｉ）の化合物の（3R,4S）−
異性体の誘導体を結晶物質として始めに単離しそして所
望の（3S,4R）−異性体の誘導体を母液中の（3R,4S）−
異性体の誘導体と一緒に（もしあるならば）母液中の残
存させるようにするものであることは理解されよう。

（3R,4S）−異性体の誘導体と混合していてもよい（3S,
4R）−異性体の誘導体は通常の方法例えばさらなる結晶
化により母液から単離され得る。

処理条件は、もし存在するならば、（3R,4S）−異性体
の誘導体は母液中に存在する式（Ｉ）の化合物の全誘導
体の10重量％以下としてのみ存在するので、母液から引
き続いて単離される結晶がさらなる分別結晶の必要なし
に前記に定義した所望の形の式（Ｉ）の化合物の所望の
（3S,4R）−異性体を得るために転換され得るように選
択されることが好ましい。

ジアステレオマー誘導体の分離は出来る限り完全である
ことが好ましいので、式（Ｉ）の化合物の所望の目的物
である（3S,4R）−異性体は（3R,4S）−異性体を出来る
限り少なく含む形のものである。

前記に定義した所望の形の式（Ｉ）の化合物の（3S,4
R）−異性体への式（Ｉ）の化合物の所望の（3S,4R）−
異性体の（部分的に）分離されたジアステレオマー誘導
体の転換は通常のやり方で行なわれる。例えばジアステ
レオマー誘導体がエステルのとき、これらは通常のやり
方例えば不活性溶媒例えばトルエン中で塩基例えばトリ
エチレアミンの存在下でそれらをトリクロロシランとと
もに加温することにより加水分解される。

本発明の分割法に用いられる（3S,4R）−及び（3R,4S）
−異性体の混合物は通常少なくとも約50％の（3R,4S）
−異性体を含む。事実各異性体の約50％含む混合物は通
常式（Ｉ）の化合物の製造に関する下記の方法のいずれ
か一つの方法から得られる。

式（Ｉ）の化合物の所望の目的物（3S,4R）−異性体に
対応する（3R,4S）−異性体はそれが混合物の45重量％
以下を形成するまで（3S,4R）−異性体との混合物に組
み入れられる。（3R,4S）−異性体は（部分的な）分割
工程の後に本発明の方法におけるいずれかの段階で混合
物に組み入れられる。

従って式（Ｉ）の目的化合物の所望の（3S,4R）−異性
体に対応する（3R,4S）−異性体は前記に定義した程度
までその（3S,4R）異性体〔前記に定義した（3R,4S）−
異性体と既に混合していてもよい〕に添加される。

別法として、式（Ｉ）の中間化合物の（3R,4S）−異性
体はそれが混合物の45重量％以下を形成する程度まで対
応する（部分的に）分割された（3S,4R）−異性体に添
加されてもよい。

所望の（3S,4R）−異性体に対応する（3R,4S）−異性体
はそれとの混合物への引き続く導入がないことが好まし
いので式（Ｉ）の化合物の所望の（3S,4R）−異性体は
（3R,4S）−異性体を出来る限り少なく含む形である。

式（Ｉ）の化合物の異性体の混合物（通常約50:50の割
合）はヨーロッパ特許公開公報第120428（EP−Ａ−1204
28）号に記載の方法１〜４のいずれか一つを行なうこと
により得られる。

式（Ｉ）の化合物の（3S,4R）−異性体は優れた血圧降
下活性を有する。それ故この異性体は前記に定義した対
応する（3R,4S）−異性体と混合されていてもよく高血
圧症の予防または治療に有用である。

従って式（Ｉ）で表される化合物の（3S,4R）−異性体
又は対応する（3R,4S）−異性体を10重量％まで含有す
るその混合物および医薬上許容しうる担体とよりなる医
薬組成物を提供する。すなわち本発明は10重量％までの
対応する（3R,4S）−異性体を含有していてもよい抗高
血圧症に有効な量の式（Ｉ）の化合物の（3S,4R）−異
性体と製薬上許容しうる担体とよりなる高血圧症の治療
または予防に使用する医薬組成物を提供する。

好ましくは、式（Ｉ）： 〔式中、OH及びピロリドン−１−イル基は互いにトラン
スである〕で表される化合物、トランス−６−シアノ−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−４−（２−オキソ−１
−ピロリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オー
ル、の（3S,4R）−異性体及び製薬上許容しうる担体と
よりなる高血圧症の治療または予防に使用する医薬組成
物を提供する。

本発明の組成物は好ましくは経口投与に適用にされる。
しかしそれらは投与の他の態様例えば心臓疾患のある患
者用の非経口投与にも適用されうる。

本発明組成物は錠剤、カプセル、粉末、顆粒、トロー
チ、座薬、再生しうる粉末又は液剤例えば経口又は滅菌
非経口溶液又は懸濁液の形である。

投与の一貫性を得るために本発明の組成物は単位投与量
の形であるのが好ましい。

経口投与用の単位投与量の形は錠剤及びカプセルであ
り、通常の賦形剤例えば結合剤例えばシロップ、アラビ
アゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガン又はポリビ
ニルピロリドン；充填剤例えば乳糖、砂糖、とうもろこ
しでん粉、燐酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシ
ン；錠剤用滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウム；崩
壊剤例えばでん粉、ポリビニルピロリドン、ナトリウム
でん粉グリコラート又は微結晶性セルローズ；又は製薬
上許容しうる湿潤剤例えばナトリウムラウリルサルフェ
ートを含む。

固体の経口用組成物は混合、充填、打錠などの通常の方
法により製造される。反復混合操作を使用して多量の充
填剤を用いるこれらの組成物全体に活性剤を分布させ
る。この操作は勿論当業者にとり当たり前のことであ
る。錠剤は通常の製薬業において公知の方法により特に
腸溶性被膜によりコーティングされる。

経口溶液剤は例えばエマルジョン、シロップ、又はエリ
キシルの形であるか又は使用前に水又は他の適当な媒体
により再生しうる乾燥生成物として提供される。この液
剤は通常の添加物例えば懸濁剤例えばソルビトール、シ
ロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリ
ン酸アルミニウム、ゲル、水素化食用脂肪；乳化剤例え
ばレシチン、ソルビタンモノオレエート、又はアラビア
ゴム；非水性媒体（食用油を含む）例えばアーモンド
油、分留されたココナッツ油、油状エステル例えばグリ
セリンのエステル、プロピレングリコール又はエチルア
ルコール；保存剤例えばメチル又はプロピルｐ−ヒドロ
キシベンゾエート又はソルビン酸；そしてもし望むなら
ば通常の香料又は着色剤を含む。非経口用投与のために
液状の単位投与量の形が化合物及び滅菌媒体を利用して
製造されそして用いられる濃度に応じて媒体中に懸濁さ
れるか又は溶解される。溶液の製造に当たって化合物は
注射用の水に溶解され適当なバイアス又はアンプルに注
入される前に滅菌濾過さそして密封される。有利には助
剤例えば局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤が媒体中に溶解
される。安定性を増大するために組成物はバイアルに注
入された後に凍結されそして水が真空下除去される。非
経口用懸濁液は実質的に同じやり方で製造される。但し
化合物は溶解される代わりに媒体中に懸濁されそして滅
菌は濾過により達成できない。化合物は滅菌媒体に懸濁
される前に酸化エチレンに曝すことにより滅菌される。
有利には表面活性剤又は潤滑剤が組成物に含まれて化合
物の均一な分散を助ける。

組成物は投与に応じて0.1〜99重量％好ましくは10〜60
重量％の活性物質を含む。

本発明の異性体は混合物の10重量％までの対応する（3
R,4S）−異性体を含有していてもよい抗高血圧症に有効
な量の式（Ｉ）の化合物（3S,4R）−異性体又は本発明
の医薬組成物を病気にかかっている哺乳動物に投与する
ことよりなる人間を含む哺乳動物の高血圧症の予防また
は治療に使用できる。

有効量は本発明の化合物の相対的有効性、治療される高
血圧の程度及び患者の体重に依存する。しかしながら本
発明の組成物の単位投与量の形は本発明の化合物を0.5
〜100mgそしてさらに普通には１〜50mg、例えば１〜10m
g例えば１、２、５または10mgを含む。この組成物は毎
日の投与量が70kgの成人について１〜100mgそしてより
特別には１〜10mgであるやり方で１日１〜６回より普通
には１日１〜４回投与される。

本発明はさらに高血圧の治療または予防に用いられる異
性体混合物の10重量％以内の対応する（3R,4S）−異性
体を含有していてもよい式（Ｉ）の化合物の（3S,4R）
−異性体を提供する。

次の実施例は式（Ｉ）の化合物の（3S,4R）−異性体の
分割を説明する。

実施例 ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス
−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−2H−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン−３−オールの分割 トルエン（160ml）中の表題化合物（16.6mM）及び
（−）−α−メチルベンジルイソシアナート（19.3mM）
の混合物を43時間還流し、次に蒸発させてガムを得た。
酢酸エチル・ペンタンによる分別結晶により21％の収率
で表題化合物の（−）異性体のカルバメートを得た。
〔α〕²⁶ _D（アセトン）−14.24゜。母液から誘導された
油の結晶化により同様に14％の収率で表題化合物の
（＋）異性体のカルバメートを得た。

〔α〕²⁶ _D（アセトン）−77.12゜。

前記のカルバメートをそれぞれ16時間35〜40℃でトルエ
ン中でトリエチルアミン（２当量）及びトリクロロシラ
ン（２当量）による処理により加水分解して元のカルビ
ノールに戻した。粗生成物を酢酸エチルにより溶離する
シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して表題化
合物の純粋な（−）−異性体｛〔α〕²⁶ _D（CHCl₃）−5
2.2゜、融点242〜４℃（63％）｝及び表題化合物の
（＋）−異性体｛〔α〕²⁶ _D（CHCl₃）−53.5゜。融点24
3〜５℃ 66％）｝をそれぞれ得た。

薬理学上のデータ 収縮期の血圧をI.M.Claxton,M.G.Palfreyman,R.H.Poyse
r,R.L.Whiting,European Journal of Pharmacology,37,
179（1976）に記載されたテイルカフ法（teil cuff met
hod）の変法により記録した。Ｗ＋Ｗ BP記録計（モデ
ル8005）を用いてパルスを表示した。全ての測定前にラ
ットを抑制ゲイジに移す前に加熱された環境（33.5±0.
5℃）に置いた。血圧の各測定は少なくとも６回の読み
の平均であった。収縮期の血圧が＞170mmHgである自然
発生の高血圧のラット（生後12〜18週後の年齢）を高血
圧とした。

毒性 毒性は上述のテストでは観察されなかった。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ）： （式中、OH及びピロリドン−１−イル基は互いにトラン
   スである）で表される化合物、トランス−６−シアノ−
   3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−４−（２−オキソ−１
   −ピロリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オー
   ル、の（3S,4R）−異性体及び製薬的に許容し得る担体
   とからなる高価圧症の治療又は予防に使用する医薬組成
   物。