JPH0791260B2

JPH0791260B2 - グアニジン誘導体及びその塩

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Publication number: JPH0791260B2
Application number: JP31299586A
Authority: JP
Inventors: 等山口
Original assignee: 第一製薬株式会社
Priority date: 1986-12-27
Filing date: 1986-12-27
Publication date: 1995-10-04
Anticipated expiration: 2010-10-04
Also published as: JPS63166855A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は式（Ｉ）［式中、Z₁及びZ₂はそれそれ独立に＝CH−又は＝Ｎ−
を、R₁は水素原子又は式−Ｑ−R₅（式中、Ｑは単結合又
はアルキレン基を、R₅は低級アルキル基が置換してもよ
い環状アルキル基を意味する。）で示される基、アルコ
キシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシアルキ
ル基またはアルキル基を、R₂は水素原子、アルコキシカ
ルボニル基又はカルボキシル基を意味し、該R₂はR₁と一
緒になってアルキレン基を形成してもよく、R₃及びR₄は
それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、
アルコキシ基、カルボキシル基、シアノ基又は式（式中、R₆及びR₇はそれぞれ独立に水素原子又はアルキ
ル基を意味する。）で示される基を意味する。但し、R₁
及びR₂が水素原子、Ｚが＝CH−でR₃及びR₄が水素原子で
ある組合せを除く。］で示される化合物及びその塩に関
する。

式（Ｉ）の化合物は強力な抗凝固作用を有し、医薬とし
て有用である。

［従来の技術］従来の抗凝固薬としてはヘパリンやワーファリンが知ら
れている。又、抗凝固作用を示す化合物としてアルギニ
ン誘導体、アミジン誘導体が知られている。

［発明が解決しようとする問題点］本発明者は、抗凝固作用を示す新規化合物について鋭意
検討した結果、本発明を完成した。

［発明の構成］本発明は式（Ｉ）の化合物及びその塩に関する。

式（Ｉ）においてアルキル基としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、
ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、デシル等の直鎖状又は
分枝状のものをあげることができる。アルコキシ基とし
てはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペン
チルオキシ、ヘキシルオキシ、デシルオキシ等の直鎖状
又は分枝状のものをあげることができる。アルキレン基
としてはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、
ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン等の直鎖状又は分
枝状のものをあげることができる。環状アルキル基とし
てはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル等をあげることができ
る。

式（Ｉ）の化合物の塩としては、式（Ｉ）のR₁,R₂,R₃又
はR₄がカルボキシル基である場合それらのカルボキシル
基とナトリウム，カリウム，カルシウム等のアルカリ金
属又はアルカリ土類金属との塩及びアンモニア，エタノ
ールアミン等のアミンとの塩並びにグアニジンの塩酸、
酢酸等の無機酸，有機酸との酸付加塩をあげることがで
きる。

式（Ｉ）の化合物は、そのグアニジン部分に以下に示す
ような互変異性体を有し、これらの互変異性体も本発明
化合物の範囲に含まれる。

又、式（Ｉ）の化合物のいくつかは光学異性体を有する
が、これらの光学異性体も本発明化合物の範囲に含まれ
る。

式（Ｉ）の化合物は種々の方法により製造可能であり、
以下にその代表例を示す。

（式中、R₁,R₂,R₃,R₄,Z₁及びZ₂は前記に同じ。）式（II）の化合物の二塩酸塩を、エタノール等の有機溶
媒中、シアナミドと反応させることにより、式（Ｉ）の
化合物を製造することができる。反応は通常約70〜約14
0℃の温度で約５〜約72時間行なわれる。

（式中、R₁₁は水素原子、−Ｑ−R₅、ヒドロキシアルキ
ル基、カルボキシル基又はアルキル基をR₂₁は水素原子
又はカルボキシル基を意味し、該R₂₁はR₁₁と一緒になっ
てアルキレン基を形成してもよく、R₃₁及びR₄₁はそれぞ
れ水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ
基、カルボキシル基又はを意味し、Z₁,Z₂,Q,R₅及びR₇は前記に同じ。）式（III）の化合物を希塩酸、希硫酸との鉱酸、もしく
はエタノール等のアルコール系溶媒の存在下塩酸と反応
させることにより式（Ia）の化合物を製造することがで
きる。反応は通常約70〜約150℃の温度で約３〜約72時
間行なわれる。

尚、式（Ｉ）において、R₁又はR₂がカルボキシル基であ
る化合物は、R₁又はR₂がアルコキシカルボニル基である
式（Ｉ）の化合物を希塩酸等の鉱酸と反応させることに
よっても製造することができる。又、式（Ｉ）において
R₃又はR₄がカルボキシル基である化合物はR₃又はR₄がシ
アノ基である式（Ｉ）の化合物を上記と同様に鉱酸と処
理することにより製造することができる。該反応は通常
約80〜約150℃の温度で約１〜約18時間行なわれる。

次に式（II）及び式（III）の原料化合物の製造法につ
いて説明する。

（式中、R₁,R₂,R₃,及びR₄は前記に同じ。）式（IV）の化合物を酢酸等のプロトン性溶媒中、発煙硝
酸と反応させることにより、式（Ｖ）の化合物とするこ
とができる。これをエタノール等のプロトン性溶媒中又
はこれとジメチルホルムアミド、酢酸エチル等の非極性
溶媒との混合溶媒中白金、パラジウム炭素又はラネーニ
ッケル等の触媒を用いて常圧又は数気圧下接触還元する
ことにより式（IIa）の化合物を製造することができ
る。

（式中、R₁,R₂,R₃,R₄及びZ₁は前記に同じ。）式（VI）の化合物を公知の方法（テトラヘドロン21巻24
53頁1965年）に準じて反応させることにより式（VII）
の化合物とすることができる。これを次亜臭素酸ナトリ
ウムと反応させ、次いでエタノール等のプロトン性溶媒
中接触還元することにより式（IIb）の化合物を製造す
ることができる。

（式中、R₁,R₂,R₃,R₄,Z₁及びZ₂は前記に同じ。）式（VIII）の化合物を上記と同様に反応させることによ
り式（IIc）の化合物を製造することができる。

又、式（II）の化合物においてR₁がヒドロキノアルキル
基である化合物は以下のようにして製造することもでき
る。

（式中、R₁₂はアルコキシカルボニル基又はアルコキシ
カルボニルアルキル基を、R₁₃はヒドロキシアルキル基
を意味し、R₂,R₃,R₄,Z₁及びZ₂は前記に同じ。）即ち式（IIc）の化合物をテトラヒドロフラン等の非極
性溶媒中水素化アルミニウムリチウムと反応させること
により式（IIe）の化合物を製造することができる。

以上のようにして製造された式（II）の化合物をジメチ
ルホルムアミド等の非極性溶媒中Ｎ−ベンゾイルシアナ
ミドと反応させることにより式（III）の化合物とする
ことができる。

上記の式（IV），（VI）及び（VIII）の原料化合物は既
知化合物より公知の方法を種々組合わせることにより製
造することができる。

［発明の効果］本発明の式（Ｉ）の化合物は、従来の抗凝固薬とは全く
異なる新規の骨格を有し、医薬品として有用な化合物で
ある。以下本発明化合物の有する抗凝固作用を具体的に
示す。

抗凝固作用ヒト血液から、遠心分離機にて血漿を分離させた。その
血漿100μに、検体のトリス緩衝液100μを加え、37
℃で３分間プレインキュベーションした。これに塩化カ
ルシウムの0.02モル溶液100μを加え、クロテック
（三光純薬社製）を用いて、凝固時間を測定した。コン
トロールの凝固時間を二倍に延長する検体の濃度（CT₂
と略称する）を求め、これを抗凝固作用の指標とした。

代表的な化合物の抗凝固作用を表１に示す。

表１より明らかなように、本発明の化合物は強力な抗凝
固作用を示した。

以下、本発明を更に実施例により説明するが、本発明は
これらによって限定されるものではない。

実施例１ 4,4′−［（シクロヘキシル）メチレン］ビス（フェニ
ルグアニジン）二塩酸塩（１）4,4′−［（シクロヘキシル）メチレン］ビス
（ニトロベンゼン）発煙硝酸9ml、酢酸4mlの混酸中に、（シクロヘキシル）
（ジフェニル）メタン2.3gの酢酸5ml溶液を０−５℃で
滴下した。同温度で１時間撹拌後、反応液を氷水中に注
いだ。析出物をベンゼンで抽出した。その抽出液を、飽
和重曹水、水で順次洗浄し芒硝で乾燥後、溶媒を減圧留
去した。残渣をエーテルで粉末化させた後、塩化メチレ
ン−石油エーテルから再結晶し、表記化合物1.6gを得
た。融点173−175℃。

（２）4,4′−［（シクロヘキシル）メチレン］ジアニ
リン二塩酸塩（１）で製した化合物1.8g、10％パラジウム炭素0.3g、
N,N−ジメチルホルムアミド2ml、エタノール50mlの混合
物を水素−気圧下、室温で４時間振盪した。触媒濾去
後、濾液を減圧濃縮した。残渣をエタノール30mlに溶解
させた。その溶液に濃塩酸2mlを加え、減圧濃縮した。
析出した結晶を濾取しエーテルで洗浄後、乾燥して表記
化合物2.4gを得た。分解点240〜245℃（３）4,4′−
［（シクロヘキシル）メチレン］ビス（フェニルグアニ
ジン）二塩酸塩（２）で製した化合物1.8g、シアナミド0.63g、エタノ
ール10mlの混合物を、アルゴン雰囲気下、封管中、浴温
125℃で15時間加熱した。反応液を減圧濃縮後、残渣に
水を加えた。その水溶液をエーテルで洗浄した後、10％
水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH11以上に調整した。
析出したガム状物質を集め、水、クロロホルムで洗浄
後、エタノール−希塩酸の混合溶媒に溶解させた。その
溶液を減圧濃縮後、析出結晶を濾取し、表記化合物1.2g
を得た。融点211−213℃本化合物の物性データを表３に
示す。

実施例１と同様の方法で実施例２及び実施例３の化合物
を製造した。後記表２及び表３参照実施例４ビス（４−グアニジノフェニル）酢酸二塩酸塩（１）ビス［４−（３−ベンゾイルグアニジノ）フェニ
ル］酢酸メチル実施例１と同様の方法で製造したビス（４−アミノフェ
ニル）酢酸メチル1.1g、Ｎ−ベンゾイルシアナミド1.5g
のN,N−ジメチルホルムアミド10ml溶液を、90−110℃で
４時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に水を
加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、芒硝で
乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、表記化合物1.6gを得た。¹ H−NMR（DMSO−d₆）δppm: 3.7（3H,s） 5.18（1H,s） 7.25−7.7（14H,m） 8.0−8.2（4H,m） 7.8−8.6（4H,br） 8.9−9.6（2H,br）。

（２）ビス（４−グアニジノフェニル）酢酸二塩酸塩（１）で製した化合物0.96gの６規定塩酸20ml懸濁液を1
3時間加熱還流した。冷後、反応液をエーテルで洗浄
し、減圧濃縮した。沈殿物を濾取し、第三級ブタノー
ル、エーテルで順次洗浄後、乾燥し、表記化合物0.58g
を得た。分解点239−240℃。本化合物の物性データを表
３に示す。

実施例５ 2,2−ビス（４−グアニジノフェニル）エタノール（１）2,2−ビス（４−アミノフェニル）エタノール水素化アルミニウムリチウム0.48gの無水テトラヒドロ
フラン10ml懸濁液中に、実施例１と同様の方法で製造し
たビス（４−アミノフェニル）酢酸メチル1.3gの無水テ
トラヒドロフラン10ml溶液を10℃以下で滴下した。その
混合物を３時間加熱還流後、氷冷し、次いで水0.5ml、1
5％水酸化ナトリウム水溶液0.5ml、水1.5mlを順次加え
た。不溶物を濾去後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し次いでエタノ
ールから再結晶して表記化合物0.6gを得た。融点138−1
39.5℃。

（２）2,2−ビス（４−グアニジノフェニル）エタノー
ル実施例４と同様の方法により、（１）で製した化合物か
ら表記化合物を製造した。本化合物の物性データを表３
に示す。

実施例６ 2,2−ビス（４−グアニジノフェニル）−３−シクロヘ
キシルプロピオン酸エチル二塩酸塩（１）３−シクロヘキシル−2,2−ジフェニルプロピオ
ン酸エチルジフェニル酢酸エチル15gの無水N,N−ジメチルホルムア
ミド溶液中に、５℃以下で50％油性水素化ナトリウムを
少量ずつ加えた。同温度で40分間撹拌後、シクロヘキシ
ルメチルヨージド16gの無水N,N−ジメチルホルムアミド
12ml溶液を滴下した。10℃以下で15時間撹拌後、反応液
に塩化アンモニア水溶液を加え、ベンゼンで抽出した。
その抽出液を水洗し芒硝で乾燥後減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表記化
合物17gを油状物として得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δppm: 0.6−1.6（11H,m） 1.1（3H,t） 2.25（2H,m） 4.06（2H,q） 7.1−7.5（10H,m）（２）2,2−ビス（４−グアニジノフェニル）−３−シ
クロヘキシルプロピオン酸エチル二塩酸塩実施例１と同様の方法により、（１）で製した化合物か
ら表記化合物を製造した。本化合物の物性データを表３
に示す。

実施例７ 2,2−ビス（４−グアニジノフェニル）−３−シクロヘ
キシルプロピオン酸塩酸塩実施例６の化合物1gの10％塩酸溶液を30時間加熱還流し
た。反応液を減圧濃縮後、残渣をエタノールに溶解し活
性炭処理を行なった。処理液を減圧乾固し、表記化合物
0.8gを得た。本化合物の物性データを表３に示す。

実施例８ 3,4′−［（シクロヘキシル）メチレン］ビス（フェニ
ルグアニジン）二塩酸塩（１）シクロヘキシル３−ニトロフェニルケトン実施例１の（１）と同様の方法で、シクロヘキシルフ
ェニルケトンから表記化合物を製造した。融点60−62
℃。

（２）（シクロヘキシル）（３−ニトロフェニル）メタ
ノール（１）で製した化合物1gのエタノール10ml溶液中に、氷
冷下、水素化ホウ素ナトリウム0.07gを少量ずつ加え
た。室温で30分撹拌後、、エタノールを減圧留去した。
残渣を塩化メチレンに溶解した。その溶液を水洗し、芒
硝で乾燥後、減圧濃縮して表記化合物1gを黄色油状物と
して得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δppm: 0.8−2.0（11H,m） 2.91（1H,br） 4.49（1H,d） 7.3−7.7,7.95−8.2（4H,m）（３）１−［（シクロヘキシル）（フェニル）メチル］
−３−ニトロベンゼン（２）で製した化合物6.2gのベンゼン30ml溶液中に、10
−15℃で無水塩化アルミニウム4.3gを少量ずつ加えた。
同温度で40分撹拌後、さらに無水塩化アルミニウム3.7g
を加えた。15−20℃で30分撹拌後、氷水中に注ぎ、ベン
ゼンで抽出した。抽出液を水洗し芒硝で乾燥、減圧濃縮
して表記化合物7.4gを黄色油状物として得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δppm: 0.6−1.9（10H,m） 1.9−2.4（1H,m） 3.58（1H,d） 7.1−7.65（7H,m） 7.92（1H,d） 8.12（1H,t）（４）3,4′−［（シクロヘキシル）メチレン］ビス
（フェニルグアニジン）二塩酸塩実施例１と同様の方法で、（３）で製した化合物から表
記化合物を製造した。本化合物の物性データを表３に示
す。

実施例９４−［（シクロヘキシル）（４−グアニジノフェニル）
メチル］−２−メトキシフエニルグアニジン二塩酸塩（１）３−［（シクロヘキシル）（フェニル）メチル］
フェノール実施例１の（２）と同様の方法により、実施例８の
（３）の化合物から３−［（シクロヘキシル）（フェニ
ル）メチル］アニリンを製造した。この化合物1gの酢酸
10ml溶液を、−５℃で亜硝酸ナトリウム1gの濃硫酸10ml
溶液に滴下した。酢酸10mlを追加し、同温度で1.5時間
撹拌後、その反応液を尿素0.6gの水50ml溶液中に０℃で
滴下した。同温度で１時間撹拌後、80℃の湯50ml中にそ
の温度を保ちつつ、反応液を滴下した。同温度で１時間
撹拌後、析出油状物をエーテルで抽出した。その抽出液
を水洗し乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、表記化合物0.5gを油状
物として得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δppm: 0.6−2.1（11H,m） 3.35（1H,d） 6.45（1H,d） 6.7（1H,s） 6.85（1H,d） 7.0,7.13（6H,m）（２）１−［（シクロヘキシル）（フェニル）メチル］
−３−メトキシベンゼン（１）で製した化合物0.36gのエタノール8ml溶液中に、
１規定水酸化ナトリウム水溶液5ml及びジメチル硫酸0.3
mlを室温で交互に加えた。その反応液を３時間加熱還流
後、水を加え、ベンゼンで抽出した。抽出液を水洗し芒
硝で乾燥後、減圧留去し、表記化合物0.3gを油状物とし
て得た。¹H−NMR（CDCl₃）δppm: 0.6−2.1（11H,m） 3.4（1H,d） 3.66（3H,s） 6.57（1H,d.d） 6.7−7.2（8H,m）（３）１−［（シクロヘキシル）（４−ニトロフェニ
ル）メチル］−３−メトキシ−４−ニトロベンゼン（２）で製した化合物2.3gの無水酢酸10ml溶液中に、70
％硝酸2mlの無水酢酸5ml混液を−10℃で滴下した。同温
度で30分撹拌後、室温で一晩撹拌した。以下、実施例１
の（１）と同様の後処理を行い、表記化合物1.2gを油状
物として得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δppm: 0.8−1.7（10H,m）２−2.4（1H,m） 3.73（1H,d） 3.95（3H,s） 6.98（1H,d,） 7.01（1H,s） 7.45（2H,d） 7.75（1H,d） 8.07（2H,d）（４）４−［（シクロヘキシル）（４−アミノフェニ
ル）メチル］−２−メトキシアニリン二塩酸塩（３）で製した化合物0.9gの酢酸6ml溶液に、塩化第一
スズ3.3gの濃塩酸6ml溶液を室温で滴下した。70−80℃
で４時間撹拌後、氷水中に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶
液を加え、pH11以上に調整し、ベンゼンで抽出した。抽
出液を水洗し芒硝で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、メタノ
ール−塩酸で処理し、表記化合物0.76gを得た。分解点1
80（着色開始）−195℃。

（５）４−［（シクロヘキシル）（４−グアニジノフェ
ニル）メチル］−２−メトキシフェニルグアニジン二塩
酸塩実施例１の（３）と同様の方法で、（４）で製した化合
物より表記化合物を製造した。本化合物の物性データを
表３に示す。

実施例10 ２−［３−シクロヘキシル−１−（４−グアニジノフェ
ニル）プロピル］−５−グアニジノ安息香酸二塩酸塩（１）２−（２−ブロモフェニル）−２−フェニルアセ
トアルデヒドメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド11g
の無水エーテル50ml懸濁液中に、窒素気流下、０℃で、
ブチルリチウムの1.8モルヘキサン溶液18mlを滴下し
た。同温度で１時間撹拌後、２−ブロモベンゾフェノン
5.5gの無水エーテル50ml溶液をその混合物中に滴下し
た。同温度で３時間撹拌後、水を加えた。エーテル層を
分取し、水洗して芒硝で乾燥後減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−ブロ
モ−２−［（２−メトキシ−１−フェニル）エテニル］
ベンゼン5.2gを得た。これをエーテル200mlに溶解し
た。その溶液に70％過塩素酸50mlで氷冷下滴下した。そ
の混合物を室温で３時間撹拌後、氷水中に注ぎベンゼン
で抽出した。抽出液を水洗し芒硝で乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、表記化合物3.4gを油状物として得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δppm: 5.36（1H,s） 7.2（8H,br） 7.5（1H,br） 9.82（1H,s）（２）１−ブロモ−２−（３−シクロヘキシル−１−フ
ェニル−２−プロペン−１−イル）ベンゼンアルゴン雰囲気下、シクロヘキシルメチルトリフェニル
ホスホニウムブロミド1gの無水エーテル4ml懸濁液中
に、ブチルリチウムの1.6モルヘキサン溶液1.4mlを加
え、室温で２時間撹拌した。この混合物中に、（１）で
製した化合物0.3gの無水エーテル2ml溶液を加え、室温
で２時間撹拌後、一晩放置した。反応液に水を加え、エ
ーテルで抽出した。その抽出液を水洗し芒硝で乾燥後、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、表記化合物0.1gを油状物として得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δppm: 1.12,1.6（10H,br） 2.4（1H,br） 5.0−5.7（3H,m） 7.0（8H,br） 7.45（1H,d）（３）２−（３−シクロヘキシル−１−フェニル−２−
プロペン−１−イル）ベンゾニトニル（２）で製した化合物5.5g、シアン化第一銅1.4g、ジメ
チルホルムアミド25mlの混合物を窒素雰囲気下、８時間
加熱還流した。その混合物に氷水を加え、ベンゼンで抽
出した。抽出液を水洗し芒硝で乾燥後減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表
記化合物3.7gを油状物として得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δppm: 1.2,1.6（10H,br） 2.5（1H,br） 5.05−5.7（3H,m） 7.18（7H,br） 7.38（1H,d） 7.53（1H,d）（４）２−（３−シクロヘキシル−１−フェニルプロピ
ル）ベンゾニトリル（３）で製した化合物3.6g、10％パラジウム炭素0.4g、
メタノール30mlの混合物を水素三気圧下、室温で７時間
振盪した。触媒を濾去後、瀘液を減圧濃縮し、表記化合
物2.9gを油状物として得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δppm: 1.2,1.6（13H,br） 2.1（2H,br） 4.32（1H,t） 7.2（9H,br）（５）２−［３−シクロヘキシル−１−（４−グアニジ
ノフェニル）プロピル］−５−グアニジノベンゾニトリ
ル二塩酸塩実施例１と同様の方法で、（４）で製した化合物から表
記化合物を製造した。融点155−160℃。

（６）２−［３−シクロヘキシル−１−（４−グアニジ
ノフェニル）プロピル］−５−グアニジノ安息香酸二塩
酸塩（５）で製した化合物1.2gの濃塩酸25ml溶液を、封管
中、120℃で一晩加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮した
後、残渣を高速液体クロマトグラフィー（カラム：マイ
クロボンダパックC₁₈）で精製し次いでエーテルで粉末
化させて表記化合物0.5gを得た。本化合の物性データを
表３に示す。

実施例11 ２−［３−シクロヘキシル−１−（４−グアニジノフェ
ニル）プロピル］−N,N−ジメチル−５−グアニジノベ
ンズアミド二塩酸塩（１）２−［３−シクロヘキシル−１−（４−ニトロフ
ェニル）プロピル］−５−ニトロ安息香酸実施例10の（４）で製した化合物を、実施例１の（１）
の方法で処理し、２−［３−シクロヘキシル−１−（４
−ニトロフェニル）プロピル）−５−ニトロベンゾニト
リルを製した。本化合物8.4gの酢酸100ml溶液を80％硫
酸60ml溶液中に加え、120℃で２時間加熱撹拌した。氷
冷後、３モル亜硝酸ナトリウム水溶液10mlを加え、室温
で２時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、クロロホル
ムで抽出した。抽出液を水洗し芒硝で乾燥後減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、表記化合物4.5gをアモルファスとして得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δppm: 1.1−2.1（15H,m） 5.3（1H,t） 7.4（2H,d） 7.53（1H,d） 8.06（2H,d） 8.26（1H,d.d） 8.76（1H,d）（２）２−［３−シクロヘキシル−１−（４−ニトロフ
ェニル）プロピル］−N,N−ジメチル−５−ニトロベン
ズアミド（１）で製した化合物4.4gと塩化チオニル10mlの混合物
を１時間加熱還流した。反応液を減圧乾固し、残渣にジ
オキサン5mlを加えた。その溶液に50％ジメチルアミン
水溶液10mlを加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減
圧濃縮し、残渣をクロロホルムで抽出した。その抽出液
を水、希塩酸、水で順次洗浄し芒硝で乾燥後減圧乾固し
て表記化合物3.6gを油状物として得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δppm: 1.1−2.1（15H,m） 3.07（3H,s） 3.69（3H,s） 4.4（1H,br） 7.3−7.8（3H,m） 8.0−8.3（4H,m）（３）２−［３−シクロヘキシル−１−（４−グアニジ
ノフェニル）プロピル］−N,N−ジメチル−５−グアニ
ジノベンズアミド二塩酸塩実施例１と同様の方法で、（２）で製した化合物から表
記化合物を製造した。本化合物の物性データを表３に示
す。

実施例12 ２−［（シクロヘキシル）（４−グアニジノフェニル）
メチル］−５−グアニジノピリジン二塩酸塩（１）６−［（シクロヘキシル）（フェニル）メチル−
1,2−ジヒドロ−２−オキソ−３−ピリジンカルボニト
リル 50％油性水素化ナトリウム23.5gの無水ベンゼン300ml懸
濁液中に、５−15℃で１−シクロヘキシル−１−フェニ
ル−２−プロパノン96gとギ酸エチル54gの混合液を、１
時間を要し、滴下した。同温度で２時間撹拌後、一晩放
置した。その反応液に水200mlを加え、水層を分取し
た。有機層を水100mlで３回抽出した。水層を合わせ、
エーテルで３回洗浄した後、シアノアセトアミド38g、
N,N−ジイソプロピルエチルアミン65g、酢酸9mlを室温
で加えた。その混合物中の低沸点物質（沸点98℃までの
留分）を留去した後、４時間加熱還流した。冷後、反応
液に酢酸を加えpH4に調整しクロロホルムで抽出した。
抽出液を水洗し、芒硝で乾燥後減圧濃縮した。残渣をカ
ラムクロマトグラフィーで精製後、クロロホルム−エー
テルから再結晶し、表記化合物17gを得た。融点244−24
6℃。

（２）２−クロロ−６−［（シクロヘキシル）（フェニ
ル）メチル］−３−ピリジンカルボニトリル（１）で製した化合物1.1g、五塩化リン1g、オキシ塩化
リン0.25ml、クロロベンゼン5mlの混合物を５時間加熱
還流した。冷後、氷水中に注ぎ、重曹末を加え、pH9に
調整、クロロホルムで抽出した。抽出液を水洗し、芒硝
で乾燥後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、表記化合物0.9gを油状物として得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δppm: 0.6−1.9（10H,m） 2.1−2.6（1H,m） 3.67（1H,d） 7.1−7.4（6H,m） 7.8（1H,d）（３）２−クロロ−６−［（シクロヘキシル）（フェニ
ル）メチル］−３−ピリジンカルボンアミド（２）で製した化合物0.9gのメタノール6ml溶液中に、2
0％水酸化ナトリウム0.7ml、35％過酸化水素水0.8mlの
混合液を室温で滴下した。同温度で１時間撹拌後、水を
加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を水洗し、芒硝
で乾燥後減圧濃縮し、表記化合物をアモルファスとして
得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δppm: 0.7−1.8（10H,m） 2.1−2.5（1H,m） 3.66（1H,d） 6.67（2H,br） 7.15−7.5（6H,m） 8.02（1H,d）（４）６−［（シクロヘキシル）（４−ニトロフェニ
ル）メチル］−３−ピリジンカルボンアミド実施例１の（２）と同様の方法で、（３）で製した化合
物を接触還元し、６−［（シクロヘキシル）（フェニ
ル）メチル］−３−ピリジンカルボンアミドを得た。次
いで、本化合物を実施例１の（１）と同様の方法で処理
し、表記化合物を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δppm: 0.6−1.9（10H,m） 2.1−2.6（1H,m） 3.8（1H,d） 6.4（2H,br） 7.28（1H,d） 7.61（2H,d） 8.03（1H,d.d） 8.12（2H,d） 9.01（1H,d）（５）３−アミノ−６−［（シクロヘキシル）（４−ニ
トロフェニル）メチル］ピリジン二規定水酸化ナトリウム水溶液72ml中に、臭素2gを−５
℃で滴下した。臭素溶解後、（４）で製した化合物3.2g
のジオキサン16ml溶液を同温度で滴下した。０℃で30
分、10℃で30分、30℃で30分、70℃で２時間撹拌した。
その反応液を減圧濃縮後、酢酸を加えpH7、次いで炭酸
カリウムでpH10に調整し、クロロホルムで抽出した。抽
出液を水洗し芒硝で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表記化合物
1gをアモルファスとして得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δppm: 0.6−1.9（10H,m） 2.1−2.6（1H,m） 3.3−3.9（2H,br） 3.65（2H,d） 6.89（1H,d.d） 7.0（1H,d.d） 7.60（2H,d.） 8.08（1H,s） 8.13（2H,d）（６）２−［（シクロヘキシル）（４−グアニジノフェ
ニル）メチル］−５−グアニジノピリジン二塩酸塩実施例４と同様の方法で、（５）で製した化合物から表
記化合物を製造した。本化合物の物性データを表３に示
す。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/235 9454−4Ｃ 31/275 9454−4Ｃ 31/44 ＡＣＢ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式［式中、Z₁及びZ₂はそれそれ独立に＝CH−又は＝Ｎ−
を、R₁は水素原子又は式−Ｑ−R₅（式中、Ｑは単結合又
はアルキレン基を、R₅は低級アルキル基が置換してもよ
い環状アルキル基を意味する。）で示される基、アルコ
キシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシアルキ
ル基またはアルキル基を、R₂は水素原子、アルコキシカ
ルボニル基又はカルボキシル基を意味し、該R₂はR₁と一
緒になってアルキレン基を形成してもよく、R₃及びR₄は
それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、
アルコキシ基、カルボキシル基、シアノ基又は式（式中、R₆及びR₇はそれぞれ独立に水素原子又はアルキ
ル基を意味する。）で示される基を意味する。但し、R₁
及びR₂が水素原子、Ｚが＝CH−でR₃及びR₄が水素原子で
ある組合せを除く。］で示される化合物及びその塩。