JPH0791268B2

JPH0791268B2 - ムスカリンレセプター拮抗薬

Info

Publication number: JPH0791268B2
Application number: JP1511557A
Authority: JP
Inventors: クロス，ピーター・エドワード; マッケンジー，アレクサンダー・ロデリック
Original assignee: PFIZER
Current assignee: PFIZER
Priority date: 1988-11-01
Filing date: 1989-10-26
Publication date: 1995-10-04
Anticipated expiration: 2010-10-04
Also published as: DK175505B1; DE68928045D1; JPH04500521A; US5422358A; DK79991A; PT92158B; FI97468B; EP0441852B1; GR3023974T3; DK79991D0; CA1328454C; DE68928045T2; EP0376358A1; FI912085A0; ES2102353T3; EP0441852A1; ATE153019T1; FI97468C; WO1990005133A1; PT92158A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は特定の３−置換ピペリジン誘導体に関するもの
である。本発明の化合物は、心筋のムスカリン部位より
平滑筋のムスカリン部位に対し選択的であり、有意の抗
ヒスタミン活性をもたないムスカリンレセプター拮抗薬
である。従ってこれらの化合物は、たとえば消化管、気
管および膀胱に見られる平滑筋の運動性および／または
緊張性の変化を伴う疾患の処置に有用である。この種の
疾患には過敏性の腸症候群、憩室疾患、尿失禁、食道弛
緩不能症、および慢性閉塞性気道疾患が含まれる。

本発明によれば次式の化合物：およびそれらの薬剤学的に受容しうる塩類が提供され、式中、Ｙは直接結合、−CH₂−、−（CH₂）_２−、−CH₂O
−または−CH₂S−であり；Ｒは−CNまたは−CONH₂であり；そしてR¹は次式の基であり：またはHet ここでR²およびR³はそれぞれ別個にＨ、C₁−C₄アルキ
ル、C₁−C₄アルコキシ、−（CH₂）_nOH、ハロ、トリフル
オロメチル、シアノ、−（CH₂）_nNR⁴R⁵、−CO（C₁−C₄
アルキル）、−OCO（C₁−C₄アルキル）、−CH（OH）（C
₁−C₄アルキル）、−Ｃ（OH）（C₁−C₄アルキル）_２、
−SO₂NH₂、−（CH₂）_nCONR⁴R⁵または−（CH₂）_nCOO（C₁
−C₄アルキル）であり； R⁴およびR⁵はそれぞれ別個にＨまたはC₁−C₄アルキルで
あり；ｎは０、１または２であり；ＸおよびX¹はそれぞれ別個にＯまたはCH₂であり；ｍは１、２または３であり；そして“Het"はピリジル、ピラジニルまたはチエニルで
ある。

“ハロ”はＦ、Cl、BrまたはＩを意味する。炭素原子３
または４個のアルキルおよびアルコキシ基は直鎖または
分枝鎖のいずれかであってもよい。好ましいアルキルお
よびアルコキシ基はメチル、エチル、メトキシおよびエ
トキシである。

Ｒは好ましくは−CONH₂である。

ｍは好ましくは１である。

R¹は好ましくは次式の基である：ここでR²およびR³はそれぞれ別個にＨ、ハロ、ヒドロキ
シ、ヒドロキシメチル、C₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルコ
キシおよびカルバモイルから選ばれ、ＸおよびX¹は上記
に定めたものである。

R¹は極めて好ましくは下記のものである：Ｙは好ましくは直接結合、−CH₂−、−（CH₂）_２−また
は−CH₂O−である。

Ｙは極めて好ましくは直接結合、−CH₂−または−（C
H₂）_２−である。

Ｙは極めて好ましくは−CH₂−である。

本発明化合物の抗コリン作用活性は、実質的に3R−形、
すなわちピペリジン環の３位においてＲの立体化学を示
す化合物にあり、従って好ましい化合物は3R−および3
R,S−（ラセミ）形の化合物（Ｉ）である。

式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に受容しうる塩類には酸付
加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または硫
酸水素塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、ベシ
ラート（besylate）、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコ
ン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシラート、コハク酸
塩および酒石酸塩が含まれる。薬剤学的に受容しうる塩
類の、より包括的なリストについては、たとえばJourna
l of Pharmaceutical Sciences,Vol.66,No.1,1977年
１月,1−19頁を参照されたい。これらの塩類は常法によ
り、たとえば適切な溶剤、たとえばエタノール中の遊離
塩基および酸の溶液を混合し、酸付加塩を沈殿として採
取することにより、または溶液の蒸発により製造しう
る。

式（Ｉ）の化合物は下記を含めた多数の経路により製造
しうる：経路Ａこれは下記のとおり表される：Ｙ、ＲおよびR¹は式（Ｉ）に関して定めたものであり、
Ｑは脱離基、たとえばBr、Cl、Ｉ、C₁−C₄アルカンスル
ホニルオキシ（たとえばメタンスルホニルオキシ）、ベ
ンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ
（たとえばｐ−トルエンスルホニルオキシ）またはトリ
フルオロメタンスルホニルオキシである。好ましくはＱ
はCl、Br、Ｉまたはメタンスルホニルオキシである。

この反応は、好ましくは酸受容体、たとえば炭酸ナトリ
ウムもしくは−カリウム、トリエチルアミンまたはピリ
ジンの存在下に、適切な有機溶剤、たとえばアセトニト
リル中において、還流温度までで行われる。60−120℃
の反応温度が一般に望ましく、反応を還流下に行うこと
が極めて好ましい。ヨウ素がしばしば特に適切な脱離基
であるが、出発物質（III）は時には塩化物として得る
のが最も好都合であるため、化合物（III）を塩化物と
して用い、ただヨウ化物、たとえばヨウ化ナトリウムま
たは−カリウムの存在下に反応を行うこともできる。好
ましい方法においては、化合物（II）および（III）を
一緒にアセトニトリル中で炭酸カリウムまたは重炭酸ナ
トリウムの存在下に還流する。生成物（Ｉ）は常法によ
り単離精製しうる。

好ましい3R,S−または3R−形の生成物を得るためには、
3R,S−または3R−形の出発物質（II）を用いることが好
ましい。

式（II）の出発物質は常法により、たとえば製造例１お
よび２、ならびに欧州特許出願公開第178946および1789
47号明細書に記載の方法により得られる。式（III）の
出発物質は一般に既知の化合物であり、常法により製造
しうる。ただし実施例で用いた新規な式（III）の出発
物質の製造は後記の製造例の章に記載される。

経路ＢＲが−CONH₂である式（Ｉ）の化合物は、対応するニト
リルを、たとえば濃厚な水性鉱酸（一般に濃厚な水性H₂
SO₄）により加水分解することよって製造しうる。

加水分解は一般に濃厚な水性硫酸、好ましくは80−98％
硫酸、極めて好ましくは90％H₂SO₄を用いて、たとえば8
0−110℃、極めて好ましくは約100℃に加熱することに
より行われる。次いで生成物を常法により単離精製しう
る。明らかにR¹上のいずれのシアノ置換基もカルバモイ
ルまたはカルボキシに、いずれのアルカノイルオキシ置
換基もヒドロキシに、いずれのアルコキシカルボニル置
換基もカルボキシに加水分解される傾向がある。

経路Ｃこの経路はＹが−CH₂−であり、R¹が２−または４−ピ
リジルまたはピラジニルである化合物の製造に有用であ
り、下記のとおり表される：Ｒは式（Ｉ）に関して定めたものである。明らかにビニ
ル基はピリジン環の２−または４−位に結合していなけ
ればならない。

この反応は一般に加熱しながら、たとえば約60−110℃
で、好ましくは還流下に、適切な有機溶剤、たとえばジ
オキサン中で行われる。場合により、塩基性（好ましく
は有機溶剤に可溶性である強塩基、たとえばＮ−ベンジ
ルトリメチルアンモニウムヒドロキシド［“トライトン
（Triton）B"］）または酸性（好ましくはC₁−C₄アルカ
ン酸）触媒の使用が有益である。

R¹が置換フェニル基である式（Ｉ）の化合物のうちある
ものは、下記に従って式（Ｉ）の他の化合物に変換しう
る：（ａ）Ｒが−CONH₂である場合、フェニル基上の−CO
₂（C₁−C₄アルキル）置換基を選択的に−CH₂OHに還元す
ることができる。水素化アルミニウムリチウムが極めて
適切な還元剤である。反応は一般に適切な有機溶剤、た
とえばエーテル中において０゜と室温の間で行われる。
そのメチルエステルの形の出発物質を用いることが一般
に極めて好ましい。

（ｂ）フェニル基上のヒドロキシ置換基を、C₁−C₄アル
カノイルクロリドもしくはブロミド、または式（C₁−C₄
アルキル・CO）₂Oのアルカン酸無水物によりアシル化す
ることによって、−OCO（C₁−C₄アルキル）に変換する
ことができる。酸受容体の存在が好ましい。反応は一般
にほぼ室温で、適切な有機溶剤、たとえばジオキサン中
において行われる。

（ｃ）フェニル基上の−CO（C₁−C₄アルキル）置換基
を、式−CH（OH）（C₁−C₄アルキル）の置換基に還元す
ることができる。適切な還元剤は水素化ホウ素ナトリウ
ムである。反応は一般に０゜と室温の間で、適切な有機
溶剤、たとえばメタノール中おいて行われる。

（ｄ）Ｒが−CONH₂である場合、−（CH₂）_nCOO（C₁−C₄
アルキル）置換基（好ましくはアルキル基がメチルであ
る）をアンモニアまたは適宜なアミンR⁴R⁵NHとの反応に
より−（CH₂）_nCONR⁴R⁵に変換することができる。R⁴お
よびR⁵が両者ともＨである場合、水性（0.880）アンモ
ニアの使用が一般に極めて好都合であるが、有機溶剤、
たとえばメタノールもしくはエタノール中のアンモニア
を用いて、または純アンモニアをボンベ中で用いて反応
を行うこともできる。メチルアミンとの反応はエタノー
ル中で行うのが極めて好都合である。反応は場合により
室温でも十分な速度で進行するが、一般に120℃まで、
好ましくは60−100℃に加熱する必要がある。揮発性ア
ミンについては、反応はボンベ中で行うのが最良であ
る。

（ｅ）ヒドロキシ置換基を、第１に塩基、たとえば炭酸
カリウムと反応させ、第２にC₁−C₄アルキルヨージドま
たはブロミドと反応させることにより、C₁−C₄アルコキ
シに変換することができる。反応は一般に溶剤、たとえ
ばジオキサンまたはアセトン中で、好ましくは還流下に
行われる。

（ｆ）フェニル基上のヒドロキシメチルまたはヒドロキ
シエチル置換基を、第１にチオニルクロリドと反応さ
せ、第２にアンモニアまたは適宜なアミンR⁴R⁵NHと反応
させることにより、−CH₂NR⁴R⁵または−（CH₂）₂NR⁴R⁵
に変換することができる。チオニルクロリドとの反応は
一般に溶剤、たとえば塩化メチレン中で加熱しながら、
好ましくは還流下に行われる。アンモニアまたはアミン
との反応は一般に溶剤、たとえばエタノール中で行わ
れ、たとえば還流下での加熱が必要であろう。

（ｇ）Ｒが−CONH₂である場合、−CO（C₁−C₄アルキ
ル）置換基をC₁−C₄アルキルリチウム、またはC₁−C₄ア
ルキルマグネシウムブロミド、クロリドもしくはヨージ
ド（たとえばメチルリチウム、メチルマグネシウムブロ
ミド、メチルマグネシウムヨージドまたはメチルマグネ
シウムクロリド）との反応により、−Ｃ（OH）（C₁−C₄
アルキル）_２に変換することができる。反応は一般に溶
剤、たとえばエーテル中において、０℃から室温までの
温度で行われる。

ならびに（ｈ）ヨウ素置換基を、一般にほぼ室温で、塩基［たと
えば炭酸カリウム］およびパラジウム（II）触媒［たと
えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）
クロリド］を含有するC₁−C₄アルカノール中において一
酸化炭素と反応させることにより、C₁−C₄アルコキシカ
ルボニルに変換することができる。

ムスカリンレセプター拮抗薬としての本化合物の選択性
は下記により測定することができる。

雄モルモットを屠殺し、回腸、気管、膀胱および右心房
を摘出し、静止張力1gで32℃において、95％O₂および５
％CO₂を通気した生理食塩液中に吊るす。回腸、膀胱お
よび気管の収縮を等張（回腸）または等尺トランスジュ
ーサー（膀胱および気管）により記録する。自発拍動す
る右心房の収縮回数が等尺記録された収縮から導かれ
る。

アセチルコリン（回腸）またはカルバコール（気管、膀
胱および右心房）に対する用量−応答曲線は、各用量の
作用薬につき最大応答が達成されるまでの１−５分接触
時間により測定される。器官浴を排液し、最低量の被験
化合物を含有する生理食塩液を再充填する。被験化合物
を20分間組織と平衡化させたのち、最大応答が得られる
まで作用薬用量−応答曲線を反復する。器官浴を排液
し、第２濃度の被験化合物を含有する生理食塩液を再充
填し、上記処理を反復する。各組織につき一般に４種の
被験化合物濃度を評価する。

原応答を生じるための作用薬濃度を２倍にする被験化合
物濃度を判定する（pA₂値−アランラクシャナおよびシ
ルド（Arunlakshana,Schild）（1959）,Brit.J.Pharmac
ol.,14,48−58）。上記分析法により、ムスカリンレセ
プター拮抗薬に対する組織選択性が判定される。

心拍数の変化と対比した作用薬誘発性の気管支収縮また
は消化管もしくは膀胱の収縮性に対する活性を、麻酔し
たイヌにおいて測定する。意識のあるイヌにおいて経口
活性を評価し、たとえば心拍数、瞳孔直径および消化管
運動性に対する化合物の作用を判定する。

他のコリン作用部位に対する化合物の親和性を、マウス
において静脈内または腹腔内投与後に評価する。たとえ
ば瞳孔の大きさを２倍にする用量、ならびに唾液分泌お
よび静脈内オキソトレモリンに対する振戦応答を50％抑
制する用量を測定する。

平滑筋の運動性および／または緊張性の変化を伴う疾
患、たとえば過敏性の腸症候群、憩室疾患、尿失禁、食
道弛緩不能症、および慢性閉塞性気道疾患の治療または
予防処置に際してヒトに投与するためには、本化合物の
経口用量は一般に平均的な成人患者（70kg）につき１日
3.5−350mgであろう。従って一般的な成人患者につき個
々の錠剤またはカプセル剤は、１回または多数回量で１
日１回または数回投与するために、一般に適切な薬剤学
的に受容しうるビヒクルまたはキャリヤー中に１−250m
gの有効化合物を含有するであろう。静脈内投与のため
の用量は、一般に１回量当たり必要に応じ0.35−35mgで
あろう。実際には医師が個々の患者に最適な実際の用量
を判定し、これは個々の患者の年齢、体重および応答に
よって異なるであろう。上記の用量は平均的な症例の例
示であり、もちろんこれらより高いかまたは低い用量範
囲が有益である個々の場合もあり、これらはすべて本発
明の範囲に含まれる。

ヒトに用いるためには、式（Ｉ）の化合物を単独で投与
することもできるが、一般には意図する投与経路および
標準的な薬剤実務に関して選ばれた薬剤学的キャリヤー
と混合して投与されるであろう。たとえばそれらを経口
的に、デンプンもしくは乳糖などの賦形剤を含有する錠
剤の形で、または単独もしくは賦形剤と混合したカプセ
ル剤もしくは膣坐剤として、または矯味矯臭剤もしくは
着色剤を含有するエリキシル剤もしくは懸濁剤の形で投
与することができる。それらを非経口的に、たとえば静
脈内、筋肉内または皮下に注射することができる。非経
口投与のためには、それらを無菌水溶液の形で用いるの
が最良であり、それは他の物質、たとえば溶液を血液と
等張にするのに十分な塩類またはグルコースを含有しう
る。

他の観点においては、本発明は式（Ｉ）の化合物または
それらの薬剤学的に受容しうる塩類、および薬剤学的に
受容しうる希釈剤またはキャリヤーを含む薬剤組成物を
提供する。

本発明は、薬剤として、特に過敏性の腸症候群の処置に
用いられる式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬剤学的に
受容しうる塩類をも包含する。

本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬剤
学的に受容しうる塩類を、平滑筋の運動性および／また
は緊張性の変化を伴う疾患、たとえば過敏性の腸症候
群、憩室疾患、尿失禁、食道弛緩不能症、および慢性閉
塞性気道疾患の処置のための薬剤の製造に使用すること
をも包含する。

本発明はさらにまた、平滑筋の運動性および／または緊
張性の変化を伴う疾患、たとえば過敏性の腸症候群を治
療または予防するためにヒトを処置する方法において、
有効量の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬剤学的に受
容しうる塩類もしくは組成物によりヒトを処置すること
をも包含する。

以下の例は本発明を説明するものであり、温度はすべて
℃である：実施例１１−（４−クロロフェネチル）−３−（Ｒ）−（＋）−
（１−シアノ−1,1−ジフェニルメチル）ピペリジンの
製造３−（Ｒ）−（＋）−（１−シアノ−1,1−ジフェニル
メチル）ピペリジン（1g−製造例１参照）、４−クロロ
フェネチルブロミド（0.72g）、無水炭酸カリウム（1.5
g）およびアセトニトリル（25ml）を含有する混合物を
４時間加熱還流した。混合物をジクロロメタン（50ml）
と10％炭酸カリウム水溶液（30ml）の間で分配し、各層
を分離し、水層をジクロロメタン（３×30ml）で抽出し
た。ジクロロメタン抽出液を合わせて乾燥させ（MgS
O₄）、真空中で濃縮すると油が得られ、これをシリカ上
で、ジクロロメタン含有ヘキサン（30％から70％まで）
により、次いでメタノール含有ジクロロメタン（０％か
ら５％まで）により溶離するカラムクロマトグラフィー
によって精製した。生成物含有画分を合わせて真空中で
濃縮すると油が得られ、これをアセトニトリルから結晶
化して表題の化合物を無色斜方晶とし得た。収量0.85
g、融点129−131℃、［α］_D ²⁵＋20.3゜（c1.0,CH₂C
l₂）。

元素分析％実測値： C,77.89;H,6.58;N,6.84; 計算値,C₂₇H₂₇N₂Cl: C,78.14;H,6.56;N,6.75.¹ H N.m.r.（CDCl₃）δ＝7.60−7.05（m,14H）;3.10−3.
00（d,1H）； 2.95−2.80（m,2H）;2.75−2.50（m,4H）;2.15−2.00
（m,2H）;1.85−1.60（m,3H）;1.50−1.35（m,1H）ppm. 実施例２３−（Ｒ）−（＋）−（１−シアノ−1,1−ジフェニル
メチル）−１−フェネチルピペリジンの製造３−（Ｒ）−（＋）−（１−シアノ−1,1−ジフェニル
メチル）ピペリジン（1g）、フェネチルブロミド（0.67
g）、無水炭酸カリウム（1.5g）およびアセトニトリル
（25ml）を含有する混合物を４時間加熱還流した。混合
物をジクロロメタン（50ml）と10％炭酸カリウム水溶液
（30ml）の間で分配し、各層を分離し、水層をジクロロ
メタン（３×30ml）で抽出した。ジクロロメタン抽出液
を合わせて乾燥させ（MgSO₄）、真空中で濃縮すると油
が得られ、これをシリカ上で、ジクロロメタン含有ヘキ
サン（30％から70％まで）により、次いでメタノール含
有ジクロロメタン（０％から５％まで）により溶離する
カラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物含
有画分を合わせて真空中で濃縮すると油が得られ、これ
をアセトニトリルから結晶化して表題の化合物を無色斜
方晶とし得た。収量0.72g、融点134−138℃、［α］_D ²⁵
＋13.3゜（c1.0,CH₂Cl₂）。

元素分析％実測値： C,84.74;H,7.44;N,7.91; 計算値,C₂₇H₂₈N₂: C,85.22;H,7.42;N,7.36.¹ H N.m.r.（CDCl₃）δ＝7.60−7.10（m,15H）;3.10−3.
00（d,1H）； 2.95−2.55（m,5H）;2.20−2.00（m,3H）;1.85−1.60
（m,3H）;1.50−1.35（m,1H）ppm. 実施例３３−（Ｒ）−（＋）−（１−シアノ−1,1−ジフェニル
メチル）−１−［２−（2,3−ジヒドロベンゾフラン−
５−イル）エチル］ピペリジンの製造３−（Ｒ）−（＋）−（１−シアノ−1,1−ジフェニル
メチル）ピペリジン（1.09g）、５−（２−ブロモエチ
ル）−2,3−ジヒドロベンゾフラン（0.9g−製造例５参
照）、無水炭酸カリウム（1.1g）およびアセトニトリル
（25ml）を含有する混合物を５時間加熱還流した。混合
物をジクロロメタン（50ml）と10％炭酸カリウム水溶液
（30ml）の間で分配し、各層を分離し、水層をジクロロ
メタン（２×50ml）で抽出した。ジクロロメタン抽出液
を合わせて乾燥させ（MgSO₄）、真空中で濃縮すると油
が得られ、これをシリカ上で、ジクロロメタン含有ヘキ
サン（30％から70％まで）により、次いでメタノール含
有ジクロロメタン（０％から５％まで）により溶離する
カラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物含
有画分を合わせて真空中で濃縮すると油が得られ、これ
をアセトニトリルから結晶化して表題の化合物を無色斜
方晶とし得た。収量0.64g、融点137−140℃、［α］_D ²⁵
＋13.37（c1.0,CH₂Cl₂）。

元素分析％実測値： C,82.49;H,7.25;N,6.74; 計算値,C₂₉H₃₀N₂O:C,82.42;H,7.16;N,6.63.¹ H N.m.r.（CDCl₃）δ＝7.70−7.25（m,10H）;7.00（s,
1H）;6.90（d,1H）;6.70（d,1H）;4.65−4.50（m,2H）;
3.25−3.15（m,2H）;3.10−3.00（m,1H）;2.95−2.80
（m,2H）;2.75−2.50（m,4H）;2.15−2.00（m,2H）;1.8
5−1.60（m,3H）;1.50−1.35（m,1H）ppm. 実施例４３−（Ｒ）−（＋）−（１−シアノ−1,1−ジフェニル
メチル）−１−（４−ヒドロキシメチルフェネチル）ピ
ペリジンの製造３−（Ｒ）−（＋）−（１−シアノ−1,1−ジフェニル
メチル）ピペリジン（0.28g）、４−ヒドロキシメチル
フェネチルブロミド（0.22g）、無水炭酸カリウム（0.2
8g）およびアセトニトリル（10ml）を含有する混合物を
５時間加熱還流した。混合物をジクロロメタン（30ml）
と10％炭酸カリウム水溶液（20ml）の間で分配し、各層
を分離し、水層をジクロロメタン（２×20ml）で抽出し
た。ジクロロメタン抽出液を合わせて乾燥させ（MgS
O₄）、真空中で濃縮すると油がが得られ、これをシリカ
上で、ジクロロメタン含有ヘキサン（30％から70％ま
で）により、次いでメタノール含有ジクロロメタン（０
％から５％まで）により溶離するカラムクロマトグラフ
ィーによって精製した。生成物含有画分を合わせて真空
中で濃縮すると油が得られ、これをアセトニトリルから
結晶化して表題の化合物を無色斜方晶とし得た。収量0.
21g、融点110−114℃、［α］_D ²⁵＋16.2゜（c1.0,CH₂Cl
₂）。

元素分析％実測値： C,81.90;H,7.50;N,7.44; 計算値,C₂₈H₃₀N₂O:C,81.91;H,7.36;N,6.82.¹ H N.m.r.（CDCl₃）δ＝7.60−7.50（m,4H）;7.45−7.2
5（m,8H）;7.15（d,2H）;4.65（s,2H）;3.10−3.00（d,
1H）;2.95−2.50（m,6H）； 2.15−1.90（m,3H）;1.85−1.60（m,3H）;1.50−1.30
（m,1H）ppm. 実施例５３−（Ｒ）−（１−シアノ−1,1−ジフェニルメチル）
−１−［２−（インダン−５−イル）エチル］ピペリジ
ンの製造３−（Ｒ）−（＋）−（１−シアノ−1,1−ジフェニル
メチル）ピペリジン（0.28g）、５−（２−ブロモエチ
ル）インダン（0.23g−製造例４参照）、無水炭酸カリ
ウム（0.3g）およびアセトニトリル（10ml）を含有する
混合物を５時間加熱還流した。混合物をジクロロメタン
（30ml）と10％炭酸カリウム水溶液（20ml）の間で分配
し、各層を分離し、水層をジクロロメタン（３×20ml）
で抽出した。ジクロロメタン抽出液を合わせて乾燥させ
（MgSO₄）、真空中で濃縮するとガムが得られ、これを
シリカ上で、ジクロロメタン含有ヘキサン（30％から70
％まで）により、次いでメタノール含有ジクロロメタン
（０％から５％まで）により溶離するカラムクロマトグ
ラフィーによって精製した。生成物含有画分を合わせて
真空中で濃縮すると油が得られ、これをアセトニトリル
から結晶化して表題の化合物を無色斜方晶とし得た。収
量0.13g、融点88−91℃。

元素分析％実測値： C,85.81;H,7.57;N,6.78; 計算値,C₃₀H₃₂N₂: C,85.67;H,7.67;N,6.66.¹ H N.m.r.（CDCl₃）δ＝7.60−7.50（m,4H）;7.45−7.2
5（m,6H）;7.15（d,1H）;7.05（s,1H）;6.90（d,1H）;
3.10−3.00（d,1H）;2.95−2.80（m,6H）;2.75−2.50
（m,5H）;2.15−2.00（m,3H）;1.95−1.65（m,3H）;1.5
0−1.35（m,1H）ppm. 実施例６３−（Ｒ）−（１−シアノ−1,1−ジフェニルメチル）
−１−（３−メチルフェネチル）ピペリジンの製造３−（Ｒ）−（＋）−（１−シアノ−1,1−ジフェニル
メチル）ピペリジン（0.28g）、３−メチルフェネチル
ブロミド（0.2g）、無水炭酸カリウム（0.3g）およびア
セトニトリル（10ml）を含有する混合物を５時間加熱還
流した。混合物をジクロロメタン（70ml）と10％炭酸カ
リウム水溶液（10ml）の間で分配し、各層を分離し、水
層をジクロロメタン（２×70ml）で抽出した。ジクロロ
メタン抽出液を合わせて乾燥させ（MgSO₄）、真空中で
濃縮すると油が得られ、これをシリカ上で、ジクロロメ
タン含有ヘキサン（30％から70％まで）により、次いで
メタノール含有ジクロロメタン（40％）により溶離する
カラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物含
有画分を合わせて真空中で濃縮すると油が得られ、これ
をアセトニトリルから結晶化して表題の化合物を無色斜
方晶として得た。収量0.127g、融点149−150℃。

元素分析％実測値： C,85.23;H,7.66;N,7.10; 計算値,C₂₈H₃₀N₂: C,85.18;H,7.63;N,7.04.¹ H N.m.r.（CDCl₃）δ＝7.60−7.50（m,4H）;7.40−7.2
5（m,6H）； 7.20−7.15（m,1H）;7.05−6.90（m,3H）;3.10−3.00
（m,1H）;2.95−2.85（m,2H）;2.75−2.50（m,4H）;2.3
5（s,3H）;2.15−2.00（m,2H）； 1.85−1.65（m,3H）;1.50−1.35（m,1H）ppm. 実施例７３−（Ｒ）−（＋）−（１−シアノ−1,1−ジフェニル
メチル）−１−（４−メチルフェネチル）ピペリジンの
製造３−（Ｒ）−（＋）−（１−シアノ−1,1−ジフェニル
メチル）ピペリジン（1g）、４−メチルフェネチルブロ
ミド（0.72g）、無水炭酸カリウム（1.5g）およびアセ
トニトリル（25ml）を含有する混合物を５時間加熱還流
した。混合物をジクロロメタン（50ml）と10％炭酸カリ
ウム水溶液（30ml）の間で分配し、各層を分離し、水層
をジクロロメタン（３×30ml）で抽出した。ジクロロメ
タン抽出液を合わせて乾燥させ（MgSO₄）、真空中で濃
縮すると油が得られ、これをシリカ上で、ジクロロメタ
ン含有ヘキサン（30％から70％まで）により、次いでメ
タノール含有ジクロロメタン（０％から５％まで）によ
り溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製し
た。生成物含有画分を合わせて真空中で濃縮すると油が
得られ、これをアセトニトリルから結晶化して表題の化
合物を無色斜方晶とし得た。収量1g、融点110−113℃、
［α］_D ²⁵＋14.7゜（c1.0,CH₂Cl₂）。

元素分析％実測値： C,85.54;H,7.68;N,7.37; 計算値,C₂₈H₃₀N₂ C,82.24;H,7.66;N,7.14.¹ H N.m.r.（CDCl₃）δ＝7.60−7.50（m,4H）;7.40−7.2
5（m,6H）； 7.15−7.00（m,4H）;3.10−2.80（m,3H）;2.80−2.50
（m,4H）;2.35（s,3H）;2.15−2.00（m,2H）;1.85−1.6
5（m,3H）;1.50−1.35（m,1H）ppm. 実施例８３−（Ｒ）−（１−シアノ−1,1−ジフェニルメチル）
−１−（3,4−ジクロロフェネチル）ピペリジンの製造３−（Ｒ）−（＋）−（１−シアノ−1,1−ジフェニル
メチル）ピペリジン（0.28g）、3,4−ジクロロフェネチ
ルブロミド（0.255g）、無水炭酸カリウム（0.3g）およ
びアセトニトリル（10ml）を含有する混合物を８時間加
熱還流した。混合物をジクロロメタン（30ml）と10％炭
酸カリウム水溶液（20ml）の間で分配し、各層を分離
し、水層をジクロロメタン（３×70ml）で抽出した。ジ
クロロメタン抽出液を合わせて乾燥させ（MgSO₄）、真
空中で濃縮すると油が得られ、これをシリカ上で、ヘキ
サン含有ジクロロメタン（30％）により溶離するカラム
クロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分
を合わせて真空中で濃縮すると油が得られ、これをアセ
トニトリルから結晶化して表題の化合物を得た。収量0.
223g、融点139−142℃。

元素分析％実測値： C,72.04;H,6.18;N,6.80; 計算値,C₂₇H₂₆Cl₂N₂:C,72.15;H,5.83;N,6.24.¹ H N.m.r.（CDCl₃）δ＝7.65−7.20（m,12H）;7.00（d
d,1H）;3.10−2.50（m,7H）;2.20−2.00（m,2H）;1.85
−1.60（m,3H）;1.50−1.30（m,1H）ppm. 実施例９３−（R,S）−（１−シアノ−1,1−ジフェニルメチル）
−１−（３−フェニルプロピル）ピペリジンの製造３−（R,S）−（１−シアノ−1,1−ジフェニルメチル）
ピペリジン（0.3g−欧州特許出願第0178947号明細書参
照）、１−ブロモ−３−フェニルプロパン（0.238g）、
無水炭酸カリウム（0.4g）およびアセトニトリル（10m
l）を含有する混合物を５時間加熱還流した。混合物を
ジクロロメタン（30ml）と10％炭酸カリウム水溶液（30
ml）の間で分配し、各層を分離し、水層をジクロロメタ
ン（２×20ml）で抽出した。ジクロロメタン抽出液を合
わせて乾燥させ（MgSO₄）、真空中で濃縮するとガムが
得られ、これをシリカ上で、メタノール含有ジクロロメ
タン（０％から２％まで）により溶離するカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。生成物含有画分を合わ
せて真空中で濃縮し、表題化合物をガムとして得た。収
量0.4g 元素分析％実測値： C,84.83;H,7.76;N,7.06; 計算値,C₂₈H₃₀N₂: C,85.23;H,7.67;N,7.10.¹ H N.m.r.（CDCl₃）δ＝7.60−7.10（m,15H）;3.00−2.
80（m,3H）； 2.65−2.50（m,2H）;2.40−2.30（m,2H）;2.10−1.90
（m,2H）;1.85−1.55（m,4H）;1.50−1.30（m,2H）ppm. 実施例10 ３−（R,S）−（１−シアノ−1,1−ジフェニルメチル）
−１−（４−ヒドキシフェネチル）ピペリジンの製造３−（R,S）−（１−シアノ−1,1−ジフェニルメチル）
ピペリジン（0.4g）、４−ヒドロキシフェネチルブロミ
ド（0.32g）、炭酸水素ナトリウム（0.5g）およびアセ
トニトリル（15ml）を含有する混合物を４時間加熱還流
した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン
（50ml）と10％炭酸カリウム水溶液（50ml）の間で分配
した。各層を分離し、水層をジクロロメタン（３×20m
l）で抽出した。ジクロロメタン抽出液を合わせて乾燥
させ（MgSO₄）、真空中で濃縮するとガムが得られ、こ
れをシリカ上で、メタノール含有ジクロロメタン（５
％）により溶離するカラムクロマトグラフィーによって
精製した。生成物含有画分を合わせて真空中で濃縮し、
表題の化合物をガムとして得た。収量0.267g。

元素分析％実測値： C,80.48;H,7.07;N,6.91; 計算値， C₂₇H₂₈N₂0.1/10CH₂Cl₂: C,80.36;H,7.02;N,6.92.¹ H N.m.r.（CDCl₃）δ＝7.60−7.45（m,4H）;7.40−7.2
5（m,6H）;7.95（d,2H）;6.70（d,2H）;3.15−3.05（d,
1H）;3.00−2.90（m,2H）； 2.75−2.55（m,4H）;2.20−2.00（m,3H）;1.85−1.65
（m,4H）;1.50−1.30（m,1H）ppm. 実施例11 ３−（R,S）−（１−シアノ−1,1−ジフェニルメチル）
−１−（４−カルバモイルフェネチル）ピペリジンの製
造３−（R,S）−（１−シアノ−1,1−ジフェニルメチル）
ピペリジン（0.303g）、４−カルバモイルフェネチルブ
ロミド（0.275g−製造例５参照）、無水炭酸カリウム
（0.4g）およびアセトニトリル（10ml）を含有する混合
物を５時間加熱還流した。混合物を真空中で濃縮し、残
渣をジクロロメタン（50ml）と10％炭酸カリウム水溶液
（50ml）の間で分配した。各層を分離し、水層をジクロ
ロメタン（３×20ml）で抽出した。ジクロロメタン抽出
液を合わせて乾燥させ（MgSO₄）、真空中で濃縮すると
ガムが得られ、これをシリカ上で、メタノール含有ジク
ロロメタン（５％）により溶離するカラムクロマトグラ
フィーによって精製した。生成物含有画分を合わせて真
空中で濃縮し、表題の化合物をガムとして得た。収量0.
065g。

元素分析％実測値： C,78.91;H,6.93;N,9.96; 計算値,C₂₈H₂₉N₂O:C,78.66;H,6.84;N,9.83.¹ H N.m.r.（CDCl₃）δ＝7.80−7.70（d,2H）;7.60−7.4
5（m,4H）； 7.40−7.20（m,8H）;6.05（brs,1H）;5.60（brs,1H）;
3.10−2.55（m,6H）;2.15−2.00（m,2H）;1.85−1.60
（m,4H）;1.50−1.35（m,1H）ppm. 実施例12 ３−（R,S）−（１−シアノ−1,1−ジフェニルメチル）
−１−（４−メトキシフェネチル）ピペリジンの製造３−（R,S）−（１−シアノ−1,1−ジフェニルメチル）
ピペリジン（0.27g）、４−メトキシフェネチルブロミ
ド（0.21g）、無水炭酸カリウム（0.3g）およびアセト
ニトリル（10ml）を含有する混合物を16時間加熱還流し
た。混合物をジクロロメタン（30ml）と10％炭酸カリウ
ム水溶液（30ml）の間で分配し、各層を分離し、水層を
ジクロロメタン（２×30ml）で抽出した。ジクロロメタ
ン抽出液を合わせて乾燥させ（MgSO₄）、真空中で濃縮
するとガムが得られ、これをシリカ上で、メタノール含
有ジクロロメタン（０％から２％まで）により溶離する
カラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物含
有画分を合わせて真空中で濃縮し、表題の化合物をガム
として得た。収量0.3g。

元素分析％実測値： C,81.78;H,7.33;N,6.82; 計算値,C₂₈H₃₀N₂O:C,81.91;H,7.36;N,6.82.¹ H N.m.r.（CDCl₃）δ＝7.60−7.45（m,4H）;7.40−7.2
5（m,6H）;7.05（d,2H）;6.85（d,2H）;3.80（s,3H）;
3.10−3.00（brd,1H）； 2.95−2.80（m,2H）;2.70−2.50（m,4H）;2.15−2.00
（m,2H）;1.85−1.60（m,3H）;1.50−1.35（m,1H）ppm. 実施例13 ３−（R,S）−（１−シアノ−1,1−ジフェニルメチル）
−１−（3,4−メチレンジオキシベンジル）ピペリジン
の製造３−（R,S）−（１−シアノ−1,1−ジフェニルメチル）
ピペリジン（0.27g）、3,4−メチレンジオキシベンジル
クロリド（0.18g）、無水炭酸カリウム（0.3g）および
アセトニトリル（10ml）を含有する混合物を16時間加熱
還流した。混合物をジクロロメタン（30ml）と10％炭酸
ナトリウム水溶液（30ml）の間で分配し、各層を分離
し、水層をジクロロメタン（２×30ml）で抽出した。ジ
クロロメタン抽出液を合わせて乾燥させ（MgSO₄）、真
空中で濃縮するとガムが得られ、これをシリカ上で、メ
タノール含有ジクロロメタン（０％から２％まで）によ
り溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製し
た。生成物含有画分を合わせて真空中で濃縮し、表題の
化合物を無色固体として得た。収量0.2g、融点127−130
℃。

元素分析％実測値： C,79.29;H,6.48;N,6.69; 計算値,C₂₇H₂₆N₂O₂: C,78.99;H,6.38;N,6.82.¹ H N.m.r.（CDCl₃）δ＝7.55−7.20（m,10H）;6.85（S,
1H）;6.75−6.65（m,2H）;5.95（s,2H）;3.20（s,2H）;
2.90−2.75（m,3H）;2.10−1.90（m,2H）;1.75−1.55
（m,3H）;1.50−1.30（m,1H）ppm. 実施例14 ３−（R,S）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメ
チル）−１−（3,4−メチレンジオキシベンジル）ピペ
リジンの製造３−（R,S）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメ
チル）ピペリジン（0.26g−製造例２参照）、3,4−メチ
レンジオキシベンジルクロリド（0.18g）、無水炭酸カ
リウム（0.3g）およびアセトニトリル（10ml）を含有す
る混合物を６時間加熱還流した。混合物をジクロロメタ
ン（30ml）と10％炭酸ナトリウム水溶液（20ml）の間で
分配し、各層を分離し、水層をジクロロメタン（２×30
ml）で抽出した。ジクロロメタン抽出液を合わせて乾燥
させ（MgSO₄）、真空中で濃縮すると固体が得られ、こ
れをメタノールから再結晶して、表題の化合物を得た。
収量0.21g、融点190−195℃。

元素分析％実測値： C,75.51;H,6.70;N,6.17; 計算値,C₂₇H₂₈N₂O₃: C,75.67;H,6.58;N,6.54.¹ H N.m.r.（CDCl₃）δ＝7.50−7.20（m,10H）;6.90（s,
1H）;6.75（s,2H）;5.95（s,2H）;5.50（s,2H）3.35
（s,2H）;3.20−3.00（m,2H）;2.90−2.80（m,1H）;1.9
5−1.90（d,1H）;1.85−1.60（m,3H）;1.40−1.25（m,1
H）;0.95−0.75（m,1H）ppm. 実施例15 ３−（R,S）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメ
チル）−１−（４−メトキシフェネチル）ピペリジンの
製造３−（R,S）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメ
チル）ピペリジン（0.26g）、４−メトキシフェネチル
ブロミド（0.22g）、無水炭酸カリウム（0.3g）および
アセトニトリル（10ml）を含有する混合物を16時間加熱
還流した。混合物をジクロロメタン（30ml）と10％炭酸
ナトリウム水溶液（30ml）の間で分配し、各層を分離
し、水層をジクロロメタン（２×30ml）で抽出した。ジ
クロロメタン抽出液を合わせて乾燥させ（MgSO₄）、真
空中で濃縮すると固体が得られ、これをメタノールから
再結晶して、表題の化合物を得た。収量0.05g、融点153
−156℃。

元素分析％実測値： C,78.69;H,7.53;N,6.22; 計算値,C₂₈H₃₂N₂O₂: C,78.47;H,7.53;N,6.54.¹ H N.m.r.（CDCl₃）δ＝7.50−7.20（m,10H）;7.10（d,
2H）;6.85（d,2H）;5.55−5.40（brs,2H）;3.80（s,3
H）;3.25−3.10（m,2H）； 3.30−2.90（m,1H）;2.80−2.65（m,2H）;2.60−2.40
（m,2H）;2.00−1.90（d,1H）;1.90−1.65（m,3H）;1.5
0−1.35（t,1H）;0.95−0.80（m,1H）ppm. 実施例16 ３−（R,S）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメ
チル）−１−［３−（４−メトキシフェニル）プロプ
ル］ピペリジンの製造３−（R,S）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメ
チル）ピペリジン（0.26g）、１−ブロモ−３−（４−
メトキシフェニル）プロパン（0.23g）、無水炭酸カリ
ウム（0.3g）およびアセトニトリル（10ml）を含有する
混合物を16時間加熱還流した。混合物をジクロロメタン
（30ml）と10％炭酸ナトリウム水溶液（30ml）の間で分
配し、各層を分離し、水層をジクロロメタン（２×30m
l）で抽出した。ジクロロメタン抽出液を合わせて乾燥
させ（MgSO₄）、真空中で濃縮すると固体が得られ、こ
れをメタノールから再結晶して、表題の化合物を得た。
収量0.19g、融点180−182℃。

元素分析％実測値： C,77.73;H,7.77;N,6.23; 計算値， C₂₉H₃₄N₂O₂.1/4H₂O:C,78.07;H,7.80;N,6.28.¹ H N.m.r.（CDCl₃）δ＝7.50−7.25（m,10H）;7.10（d,
2H）;6.85（d,2H）;5.50（brs,2H）;3.80（s,3H）;3.20
−3.05（m,2H）;2.90（m,1H）;2.60−2.55（t,2H）;2.3
0−2.20（t,2H）;2.00−1.90（m,1H）;1.80−1.60（m,5
H）;1.40−1.30（m,1H）;0.90−0.75（m,1H）ppm. 実施例17 ３−（R,S）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメ
チル）−１−（４−メチルフェネチル）ピペリジンの製
造３−（R,S）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメ
チル）ピペリジン（0.26g）、４−メチルフェネチルブ
ロミド（0.2g）、無水炭酸カリウム（0.3g）およびアセ
トニトリル（10ml）を含有する混合物を4.5時間加熱還
流した。混合物をジクロロメタン（30ml）と10％炭酸ナ
トリウム水溶液（30ml）の間で分配し、各層を分離し、
水層をジクロロメタン（２×30ml）で抽出した。ジクロ
ロメタン抽出液を合わせて乾燥させ（MgSO₄）、真空中
で濃縮すると無色固体が得られ、これをメタノールから
再結晶して、表題の化合物を得た。収量0.13g、融点167
−169℃。

元素分析％実測値： C,81.36;H,7.62;N,6.75; 計算値,C₂₈H₃₂N₂O:C,81.51;H,7.82:N,6.80.¹ H N.m.r.（CDCl₃）δ＝7.50−7.25（m,10H）;7.10（s,
4H）;5.50−5.40（brd,2H）;3.20−3.10（m,2H）;3.00
−2.95（d,1H）;2.75−2.70（m,2H）;2.55−2.45（m,2
H）;2.35（s,3H）;2.00−1.90（d,1H）;1.90−1.65（m,
3H）;1.50−1.40（t,1H）;0.95−0.80（m,1H）ppm. 実施例18 ３−（R,S）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメ
チル）−１−フェネチルピペリジンの製造３−（R,S）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメ
チル）ピペリジン（0.3g）、フェネチルブロミド（0.2
g）、無水炭酸カリウム（0.3g）およびアセトニトリル
（10ml）を含有する混合物を７時間加熱還流した。混合
物をジクロロメタン（30ml）と10％炭酸カリウム水溶液
（20ml）の間で分配し、各層を分離し、水層をジクロロ
メタン（２×30ml）で抽出した。ジクロロメタン抽出液
を合わせて乾燥させ（MgSO₄）、真空中で濃縮すると無
色固体が得られ、これを水性エタノールから再結晶し
て、表題の化合物を得た。収量0.17g、融点175−178
℃。

元素分析％実測値： C,81.00;H,7.62;N,7.00; 計算値,C₂₇H₃₀N₂O:C,81.37;H,7.58;N,7.03.¹ H N.m.r.（CDCl₃）δ＝7.50−7.15（m,15H）;5.55−5.
45（brd,2H）； 3.25−3.10（m,2H）;3.05−2.95（m,1H）;2.80−2.70
（m,2H）;2.60−2.50（m,2H）;2.00−1.90（d,1H）;1.8
5−1.70（m,3H）;1.50−1.40（t,1H）;0.95−0.80（m,1
H）ppm. 実施例19 ３−（R,S）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメ
チル）−１−（４−カルバモイルフェネチル）ピペリジ
ンの製造３−（R,S）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメ
チル）ピペリジン（0.3g）、４−カルバモイルフェネチ
ルブロミド（0.23g−製造例５参照）、炭酸水素ナトリ
ウム（0.3g）およびアセトニトリル（15ml）を含有する
混合物を７時間加熱還流した。混合物をジクロロメタン
（30ml）と10％炭酸カリウム水溶液（20ml）の間で分配
し、各層を分離し、水層をジクロロメタン（２×30ml）
で抽出した。ジクロロメタン抽出液を合わせて乾燥させ
（MgSO₄）、真空中で濃縮すると油が得られ、これをシ
リカ上で、メタノール含有ジクロロメタン（０％から６
％まで）により溶離するカラムクロマトクラフィーによ
って精製した。生成物含有画分を合わせて真空中で濃縮
すると無色固体が得られ、これをエタノール／酢酸エチ
ルから再結晶した。収量0.09g、融点208℃。

元素分析％実測値： C,75.24;H,7.37;N,9.30; 計算値， C₂₈H₃₁N₃O₂.1/4H₂O:C,75.39;H,7.11;N,9.42.¹ H N.m.r.（CDCl₃）δ＝7.70（d,2H）;7.35−7.10（m,1
2H）;6.80（brs,1H）;5.95（brs,1H）;5.85（brs,1H）;
5.55（brs,1H）;3.10−3.00（m,2H）;2.90−2.80（m,1
H）;2.75−2.65（m,2H）;2.45−2.35（m,2H）； 1.90−1.80（d,1H）;1.70−1.50（m,3H）;1.30−1.20
（t,1H）;1.80−1.60（m,1H）ppm. 実施例20 ３−（R,S）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメ
チル）−１−（４−クロロフェネチル）ピペリジンの製
造３−（R,S）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメ
チル）ピペリジン（0.3g）、４−クロロフェネチルブロ
ミド（0.24g）、無水炭酸カリウム（0.3g）およびアセ
トニトリル（15ml）を含有する混合物を７時間加熱還流
した。混合物をジクロロメタン（30ml）と10％炭酸ナト
リウム水溶液（30ml）の間で分配し、各層を分離し、水
層をジクロロメタン（２×50ml）で抽出した。ジクロロ
メタン抽出液を合わせて乾燥させ（MgSO₄）、真空中で
濃縮すると固体が得られ、これを水性メタノールから再
結晶して、表題の化合物を得た。収量0.24g、融点188−
190℃。

元素分析％実測値： C,74.57;H,6.79;N,6.43; 計算値,C₂₇H₂₉ClN₂O:C,74.89;H,6.75;N,6.47.¹ H N.m.r.（CDCl₃）δ＝7.50−7.20（m,12H）;7.10（d,
2H）;5.55−5.40（brs,2H）;3.20−3.05（m,2H）;3.00
−2.90（m,1H）;2.80−2.65（m,2H）;2.55−2.40（m,2
H）;2.00−1.90（d,1H）;1.85−1.60（m,3H）;1.45−1.
35（t,1H）;0.90−0.80（m,1H）ppm. 実施例21 ３−（R,S）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメ
チル）−１−（４−ヒドロキシフェネチル）ピペリジン
の製造３−（R,S）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメ
チル）ピペリジン（0.3g）、４−ヒドキシフェネチルブ
ロミド（0.21g）、炭酸水素ナトリウム（0.3g）および
アセトニトリル（15ml）を含有する混合物を５時間加熱
還流した。混合物をジクロロメタン（30ml）と10％炭酸
ナトリウム水溶液（30ml）の間で分配し、各層を分離
し、水層をジクロロメタン（２×50ml）で抽出した。ジ
クロロメタン抽出液を合わせて乾燥させ（MgSO₄）、真
空中で濃縮するとガムが得られ、これをまずシリカ上で
メタノール含有ジクロロメタン（０％から６％まで）に
より、次いでアルミナ上でメタノール含有ジクロロメタ
ン（０％から10％まで）により溶離するカラムクロマト
グラフィーによって精製した。生成物含有画分を合わせ
て真空中で濃縮し、表題の化合物を無色微結晶として得
た。収量0.042g、融点135−140℃。

元素分析％実測値： C,73.81;H,7.04;N,6.28; 計算値， C₂₇H₃₀N₂O₂.1/4CH₂Cl₂: C,74.41;H,6.94;N,6.43.¹ H N.m.r.（CDCl₃）δ＝7.45−7.25（m,10H）;7.00（d,
2H）;6.75（d,2H）;5.70−5.50（m,2H）;3.30−3.15
（m,2H）;3.10−3.00（d,1H）； 2.80−2.60（m,2H）;2.60−2.45（m,2H）;2.00−1.65
（m,5H）;1.55−1.45（t,2H）;0.90−0.75（m,1H）ppm. 実施例22 ３−（Ｒ）−（１−シアノ−1,1−ジフェニルメチル）
−１−（２−フェノキシエチル）ピペリジンの製造３−（Ｒ）−（１−シアノ−1,1−ジフェニルメチル）
ピペリジン（0.3g）、２−フェノキシエチルブロミド
（0.24g−市販）、無水炭酸カリウム（0.5g）およびア
セトニトリル（15ml）を含有する混合物を５時間加熱還
流した。次いで混合物をジクロロメタン（30ml）と10％
炭酸カリウム水溶液（30ml）の間で分配し、各層を分離
し、水層をジクロロメタン（２×20ml）で抽出した。ジ
クロロメタン抽出液を合わせて乾燥させ（MgSO₄）、真
空中で濃縮するとガムが得られ、これをシリカ上で、メ
タノール含有ジクロロメタン（０％から２％まで）によ
り溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製し
た。生成物含有画分を合わせて真空中で濃縮し、表題の
化合物をガムとして得た。収量0.245g。

元素分析％実測値： C,81.73;H,7.19;N,7.16; 計算値,C₂₇H₂₈N₂O:C,81.78;H,7.12;N,7.07.¹ H N.m.r.（CDCl₃）δ＝7.60−7.50（m,4H）;7.40−7.2
5（m,8H）； 7.00−6.90（t,1H）;6.85−6.80（d,2H）;4.05−4.00
（t,2H）;3.10−2.85（m,4H）;2.80−2.75（t,2H）;2.2
5−2.10（m,2H）;1.80−1.65（m,2H）;1.50−1.35（m,1
H）ppm. 実施例23 ３−（Ｒ）−（１−シアノ−1,1−ジフェニルメチル）
−１−（４−ヒロドキシ−３−メトキシフェネチル）ピ
ペリジンの製造３−（Ｒ）−（１−シアノ−1,1−ジフェニルメチル）
ピペリジン（0.3g）、４−ヒドロキシ−３−メトキシフ
ェネチルクロリド（0.223g−製造例６参照）、無水炭酸
カリウム（0.5g）、ヨウ化カリウム（0.2g）およびアセ
トニトリル（15ml）を含有する混合物を５時間加熱還流
した。次いで混合物をジクロロメタン（40ml）と10％炭
酸カリウム水溶液（30ml）の間で分配し、各層を分離
し、水層をジクロロメタン（２×30ml）で抽出した。ジ
クロロメタン抽出液を合わせて乾燥させ（MgSO₄）、真
空中で濃縮すると泡状物が得られ、これをシリカ上で、
メタノール含有ジクロロメタン（５％）により溶離する
カラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物含
有画分を合わせて真空中で濃縮するとガムが得られ、こ
れをアセトニトリルから結晶化して表題の化合物を無色
斜方晶として得た。収量0.132g、融点159−160℃。

元素分析％実測値： C,77.50;H,7.10;N,7.84; 計算値， C₂₈H₃₀N₂O₂.1/2CH₃CN:C,77.61;H,7.20;N,7.94.¹ H N.m.r.（CDCl₃）δ＝7.60−7.50（m,3H）;7.40−7.3
0（m,7H）； 6.85−6.80（d,1H）;6.70−6.60（m,2H）;5.55（brs,1
H）;3.90（s,3H）;3.10−2.50（m,8H）;2.15−2.05（m,
1H）;1.80−1.60（m,3H）;1.45−1.35（m,1H）ppm. 以下の製造例は上記実施例で用いた特定の出発物質の製
造を示すものである。

製造例１（Ａ）１−トシル−３−（Ｒ）−（＋）−トシルオキシ
ピペリジンの製造パラ−トルエンスルホニルクロリド（69g）を少量ず
つ、無水ピリジン（200ml）中の３−（Ｒ）−（＋）−
ヒドロキシピペリジン−（1S）−（＋）−10−カンファ
ースルホネート（45g−J.Chem.Soc.,Perkin II,697［1
981］参照）の溶液に０℃で添加した。混合物を室温に
まで昇温させ、24時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮し
て元の容量のほぼ半量となし、次いでジクロロメタン
（300ml）と水（200ml）の間で分配した。各層を分離
し、水層をジクロロメタン（３×100ml）で抽出した。
ジクロロメタン抽出液を合わせて2M塩酸（100ml）およ
び10％水酸化ナトリウム水溶液（100ml）で洗浄し、次
いで乾燥させ（MgSO₄）、真空中で濃縮すると油が得ら
れ、これをエーテルから結晶化して表題の化合物を得
た。収量24g、融点140−147℃、［α］_D ²⁵＋60.7゜（c
1.0,CH₂Cl₂）。¹ H N.m.r.（CDCl₃）δ＝7.85−7.80（d,2H）;7.65−7.6
0（d,2H）； 7.40−7.30（m,4H）;4.60−4.50（m,1H）;3.50−3.40
（m,1H）;3.35−3.25（m,1H）;2.75−2.60（m,2H）;2.5
0（s,3H）;2.45（s,3H）;1.90−1.75（m,2H）;1.65−15
0（m,2H）ppm. （Ｂ）３−（Ｒ）−（−）−（１−シアノ−1,1−ジフ
ェニルメチル）−１−トシルピペリジンの製造ジフェニルアセトニトリル（13.5g）を無水トルエン（2
50ml）中の水素化ナトリウム（鉱油中の60％懸濁液3.2
g）の懸濁液に攪拌下に添加し、混合物を２時間加熱還
流した。室温に冷却した時点で１−トシル−３−（Ｒ）
−（＋）−トシルオキシピペリジン（23g）を少量ずつ
添加し、混合物を４時間加熱還流した。混合物をトルエ
ン（200ml）で希釈し、10％水酸化ナトリウム（２×100
ml）およびブライン（100ml）で洗浄し、次いで乾燥さ
せ（MgSO₄）、真空中で濃縮すると油が得られ、これを
シリカ上で、酢酸エチル含有トルエン（０％から10％ま
で）により溶離するカラムクロマトグラフィーによって
精製した。生成物含有画分を合わせて真空中で濃縮する
と油が得られ、これをエタノールから結晶化して表題の
化合物を得た。収量16g、融点148−150℃、［α］_D ²⁵−
94.4゜（c1.0,CH₂Cl₂）。

元素分析％：実測値： C,72.44;H,6.16;N,6.43; 計算値,C₂₆H₂₆N₂O₂S:C,72.52;H,6.08;N,6.51.¹ H N.m.r.（CDCl₃）δ＝7.60−7.20（m,14H）;3.95−3.
85（d,2H）； 2.95−2.85（brt;1H）;2.45（s,3H）;2.35−2.25（m,2
H）;1.85−1.65（m,3H）;1.45−1.30（m,1H）ppm. （Ｃ）３−（Ｒ）−（＋）−（１−シアノ−1,1−ジフ
ェニルメチル）ピペリジンの製造 48％臭化水素酸水溶液（170ml）中の３−（Ｒ）−
（−）−（１−シアノ−1,1−ジフェニルメチル）−１
−トシルピペリジン（15g）およびフエノール（15g）の
溶液を２時間加熱還流した。混合物を水浴中で０℃に冷
却し、50％水酸化ナトリウム水溶液（200ml）を徐々に
添加することにより塩基性（pH12）となした。メタノー
ル（10ml）を添加し、混合物を15分間攪拌し、次いで水
（300ml）で希釈した。混合物をジクロロメタン（４×1
50ml）で抽出し、抽出液を合わせて乾燥させ（MgS
O₄）、真空中で濃縮すると油が得た。この油を1:1ヘキ
サン／トルエン（500ml）に溶解し、溶液を0.5M塩酸（1
500ml）で抽出した。水性抽出液を抽出に際して生じた
少量の不溶性ガムと共に、水酸化ナトリウム水溶液（水
100m中100g）の添加により塩基性（pH12）となし、混合
物をジクロロメタン（３×200ml）で抽出した。ジクロ
ロメタン抽出液を合わせて乾燥させ（MgSO₄）、真空中
で濃縮し、表題の化合物をガムとして得た。収量9.9g、
［α］_D ²⁵＋7.4゜（c1.0,CH₂Cl₂）。¹ H N.m.r.（CDCl₃）δ＝7.60−7.20（m,10H）;3.10−2.
95（d,2H）； 2.80−2.60（m,3H）;1.80−1.50（m,5H）ppm. この製造例で採用した方法は、一般に欧州特許出願第17
8949/7号明細書の記載に従う。欧州特許出願第178947号
明細書に記載された３−（R,S）−（１−シアノ−1,1−
ジフェニルメチル）ピペリジンは同様にして、ただし
（Ａ）部において３−（Ｒ）−（＋）−ヒドロキシピペ
リジン−（1S）−（＋）−10カンファースルホネートの
代わりに３−（R,S）−ヒドロキシピペリジンを用いて
製造された。

製造例２３−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメチル）ピ
ペリジンの製造［同様に欧州特許出願第0178947号明細
書参照］ 90％硫酸（22ml）中の３−（１−シアノ−1,1−ジフェ
ニルメチル）ピペリジン（4g、欧州特許出願第0178947
号明細書参照）の溶液を100℃で２時間加熱した。混合
物を氷（100g）に注ぎ、35％水酸化ナトリウム水溶液
（100ml）により塩基性となし、次いでジクロロメタン
（３×100ml）で抽出した。ジクロロメタン抽出液を合
わせて乾燥させ（MgSO₄）、真空中で濃縮すると油が得
られ、これをエーテルから結晶化して表題の化合物を得
た。収量2.8g、融点200−210℃。

元素分析％：実測値： C,75.45;H,7.41;N,9.45; 計算値,C₁₉H₂₂N₂O.1/2H₂O: C,75.21;H,7.64;N,9.23.¹ H N.m.r.（CDCl₃）δ＝7.50−7.25（m,10H）;5.65−5.
50（brs,2H）， 3.30−3.20（d,1H）;3.10−2.95（m,2H）;2.40−2.25
（m,1H）,2.10−1.90（m,2H）,1.80−1.70（brs,1H）,
1.70−1.60（m,2H）,1.00−0.85（m,1H）ppm. 製造例３５−（２−ブロモエチル）インダンの製造三臭化リン（3.5ml）を四塩化炭素（100ml）中の５−
（２−ヒドロキシエチル）インダン（14.0g）（フラン
ス特許出願第2139628号明細書）の溶液に滴加した。混
合物を室温で0.5時間攪拌し、次いで２時間加熱還流し
た。氷（100g）を添加し、混合物をジクロロメタンと10
％炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。各層を分離
し、水層をジクロロメタン（２×100ml）で抽出した。
ジクロロメタン抽出液を合わせて乾燥させ（MgSO₄）、
真空中で濃縮すると油が得られ、これをシリカ上で、ジ
クロロメタンにより溶離するカラムクロマトグラフィー
によって精製した。生成物含有画分を合わせて真空中で
濃縮し、表題の化合物を無色の油とて得た。収量10.5
g。¹ H N.m.r.（CDCl₃）δ＝7.30−7.00（m,3H）;3.60（m,2
H）;3.20（m,2H）;3.00−2.85（m,4H）;2.20−2.05（m,
2H）ppm. 製造例４（Ａ）５−（２−ヒドロキシエチル）−2,3−ジヒドロ
ベンゾフランの製造無水テトラヒドロフラン（50ml）中の（2,3−ジヒドロ
ベンゾフラン−５−イル）酢酸（4.9g−欧州特許出願第
132130号明細書参照）の溶液を、無水テトラヒドロフラ
ン（50ml）中の水素化アルミニウムリチウム（1.57g）
の懸濁液に、０℃で攪拌下に10分間にわたって滴加し
た。混合物を室温にまで昇温させ、１時間攪拌した。水
（1.5ml）、次いで10％水酸化ナトリウム水溶液（1.5m
l）、最後に水（4.5ml）を慎重に滴加した。混合物を濾
過し、無機塩を酢酸エチル（２×50ml）で洗浄した。濾
液と洗液を合わせて真空中で濃縮し、表題の化合物を油
として得た。収量3.3g。¹ H N.m.r.（CDCl₃）δ＝7.10（s,1H）;7.00（d,1H）;6.
75（m,1H）； 4.65−4.55（m,2H）;3.90−3.75（m,2H）;3.30−3.15
（m,2H）;2.90−2.80（m,2H）;1.85−1.75（brs,1H）pp
m. （Ｂ）５−（２−ブロモエチル）−2,3−ヒドロベンゾ
フランの製造三臭化リン（0.37g）を四塩化炭素（3ml）中の５−（２
−ヒドロキシエチル）−2,3−ジヒドロベンゾフラン
（0.612g）の溶液に添加し、混合物を３時間加熱還流し
た。室温に冷却した時点で、混合物を10％炭酸ナトリウ
ム水溶液（20ml）とジクロロメタン（20ml）の間で分配
した。各層を分離し、水層をジクロロメタン（２×100m
l）で抽出した。ジクロロメタン抽出液を合わせて乾燥
（MgSO₄）、真空中で濃縮すると表題の化合物が無色の
油として得られ、これを放置すると結晶化した。収量0.
584g、融点60−62℃。¹ H N.m.r.（CDCl₃）δ＝7.10（s,1H）;7.00−6.95（d,1
H）;6.80−6.70（d,1H）;4.65−4.55（t,2H）;3.60−3.
50（t,2H）;3.25−3.15（t,2H）;3.15−3.10（t,2H）pp
m. 製造例５４−カルバモイルフェネチルブロミドの製造四塩化炭素（10ml）中の三臭化リン（5g）の溶液を四塩
化炭素（60ml）中の４−シアノフェネチルアルコール
（8.06g）の溶液に滴加した。混合物を４時間加熱還流
した。室温に冷却した時点で、混合物を氷（200g）に注
いだ。各層を分離し、有機層を10％炭酸ナトリウム水溶
液（50ml）およびブライン（50ml）で洗浄し、乾燥させ
（MgSO₄）、真空中で濃縮すると無色の油が得られ、こ
れを放置すると凝固した。この固体をシリカ上で、ヘキ
サン含有酢酸エチル（20％）により溶離するカラムクロ
マトグラフィーに処理した。極性の低い方の（高い方の
Rf）生成物を含有する画分を合わせて真空中で濃縮する
と４−シアノフェネチルブロミドが黄色の油として得ら
れ、これを放置すると凝固した。収量8.9g。極性の高い
方の（低い方のRf）生成物を含有する画分を合わせて真
空中で濃縮すると、表題の化合物が無色の固体として得
られた。収量0.47g、融点152−153℃。¹ H N.m.r.（CDCl₃）δ＝7.85（d,2H）;7.35（d,2H）;6.
20−5.70（brd,2H）;3.70−3.60（m,2H）;3.35−3.20
（m,2H）ppm. 製造例６４−ヒドロキシ−３−メトキシフェネチルクロリドの製
造チオニルクロリド（0.5ml）をジクロロメタン（50ml）
中の４−ヒドロキシ−３−メトキシフェネチルアルコー
ル（0.83g−市販）の溶液に攪拌下に滴加した。添加が
終了した時点で混合物を３時間加熱還流した。室温に冷
却した時点で混合物を真空中において濃縮するとガムが
得られ、これをシリカ上で、メタノール含有ジクロロメ
タン（０％から２％まで）により溶離するカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。生成物含有画分を合わ
せて真空中で濃縮し、表題の化合物を油として得た。収
量0.36g。¹ H N.m.r.（CDCl₃）δ＝6.90（d,1H）;6.75（m,2H）;5.
60（brs,1H）;3.90（s,3H）;3.70（t,2H）;3.05（t,2
H）ppm.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 405/06 ２１１ 405/12 ２１１ 409/06 ２１１ 409/12 ２１１ // Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＡＸ 31/495

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式の化合物：またはそれらの薬剤学的に受容しうる塩類［式中、Ｙは直接結合、−CH₂−、−（CH₂）_２−、−CH₂O−また
は−CH₂S−であり；Ｒは−CNまたは−CONH₂であり；そしてR¹は次式の基であり；またはHet ここでR²およびR³はそれぞれ別個にＨ、C₁−C₄アルキ
ル、C₁−C₄アルコキシ、−（CH₂）_nOH、ハロ、トリフル
オロメチル、シアノ、−（CH₂）_nNR⁴R⁵、−CO（C₁−C₄
アルキル）、−OCO（C₁−C₄アルキル）、−CH（OH）（C
₁−C₄アルキル）、−Ｃ（OH）（C₁−C₄アルキル）_２、
−SO₂NH₂、−（CH₂）_nCONR⁴R⁵または−（CH₂）_nCOO（C₁
−C₄アルキル）であり； R⁴およびR⁵はそれぞれ別個にＨまたはC₁−C₄アルキルで
あり；ｎは０、１または２であり；ＸおよびX¹はそれぞれ別個にＯまたはCH₂であり；ｍは１、２または３であり；そして“Het"はピリジル、ピラジニルまたはチエニルで
ある］。
【請求項２】R¹が（式中、R²およびR³はそれぞれ別個にＨ、ハロ、ヒドロ
キシ、ヒドロキシメチル、C₁−C₄アルキル、C₁−C₄アル
コキシおよびカルバモイルから選ばれる）および（式中、ＸおよびX¹はそれぞれ別個にＯまたはCH₂であ
る）から選ばれる、請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項３】R¹がである、請求の範囲第２項に記載の化合物。
【請求項４】Ｙが直接結合、−CH₂−、−（CH₂）_２−ま
たは−CH₂O−である、請求の範囲第１項ないし第３項の
いずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】Ｙが−CH₂−である、請求の範囲第４項に
記載の化合物。
【請求項６】3R−または3RS−形である、請求の範囲第
１項ないし第５項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】3R−形である、請求の範囲第６項に記載の
化合物。
【請求項８】３−（Ｒ）−（１−シアノ−1,1−ジフェ
ニルメチル）−１−［２−（2,3−ジヒドロベンゾフラ
ン−５−イル）エチル］ピペリジン、３−（Ｒ）−（１
−シアノ−1,1−ジフェニルメチル）−１−［２−（イ
ンダン−５−イル）エチル］ピペリジンまたは３−（R,
S）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメチル）−
１−（3,4−メチレンジオキシベンジンル）ピペリジン
である、請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項９】次式の3R−形化合物：（式中、Ｒは請求の範囲第１項に定めるものと同一であ
る）。