JPH0791298B2 - 新規ベンゾジピロールおよび該化合物を含有する心臓および循環疾患治療剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規ベンゾジピロール、その製造方法および該
化合物を含有する薬剤に関する。

発明を達成するための手段 本発明により、一般式I: ［式中、 R₁は水素原子またはC₁〜C₆アルキル基を表わし、 R₂は水素原子またはC₁〜C₆アルキル基を表わし、 またはR₂はR₁と一緒にC₃〜C₇スピロシクロアルキル基を
形成し、 R₃は水素原子、C₁〜C₆アルキル基またはフエニル基を表
わし、 R₄は水素原子、C₁〜C₇アルキル基、ヒドロキシ基、カル
ボキシル基、C₁〜C₇アルコキシカルボニル基、アミノカ
ルボニル基、ピリジル基、ピリダジル基、イミダゾリル
基、チエニル基または場合によりシアノ、C₁〜C₅アルコ
キシ、ヒドロキシ、C₁〜C₅アルキル基、ハロゲンによっ
て置換されているフエニル基を表わし、 Ｘは酸素原子を表わす〕で示される化合物、その互変異
性体および該化合物と無機および有機酸との生理学的認
容性塩が提供される。

R₁がR₂と等しくない場合の一般式Ｉの化合物は不斉炭素
を有するので、該化合物の光学活性形およびラセミ混合
物も本発明の対象である。

R₄がヒドロキシ基を表わす場合の一般式Ｉの化合物の場
合には、互変異性体1aおよび1b: も本発明の対象である。

本発明による新規化合物は重要な薬理性を有しており、
特に心臓力を高めかつ／または血圧降下作用を有しかつ
／または血小板作用に影響を与えて微細循環を改善す
る。

極めて有利な化合物は、一般式Ｉにおいて、R₁およびR₂
が同じであって、メチル基を表わすかまたはR₁およびR₂
が異なっていて、水素またはメチル基を表わすかまたは
R₁およびR₂が一緒にスピロシクロペンチル基を表わす場
合の一般式Ｉの化合物である。

一般式Ｉの化合物は、インドールおよびオキシインドー
ル合成の文献公知の方法により製造することができる。
これに関しては次の文献を参照されたい： ａ）P.L.ジュリアン（Julian）,E.W.マイヤー（Meyer）
およびH.C.プリンテイー（Printy）著、R.C.エルダーフ
イールド（Elderfield）監修、ヘテロサイクルリック・
コンパウンズ（Heterocyclic Compounds）,Vol.1,1〜23
1頁,1952年ニューヨーク在ジョン・ウイリー・アンド・
ソンズ（John Wiley and Sons）発行。

ｂ）R.K.ブラウン（Brown）著,W,J.ハウリハーン（Houl
ihan）監修、ヘテロサイクリック・コンパウンズ,Vol.2
5,PartI,227〜537頁,1972年同ジョン・ウイリー・アン
ド・ソンズ発行。

しかし図式１、２および３で示した合成法が極めて有利
である。

図式１から判るように、式III（式中R₁、R₂およびＸは
前記のものを表わす）で示される文献公知の化合物（自
社出願整理番号:P3417643.3およびP3446417.4参照）を
ジアゾ化し、ジアゾニウム塩を還元してヒドラジンIVを
生成させることができる。このヒドラジンを一般式V: R₄COCH₂R₃ （Ｖ） （式中R₃およびR₄は前記のものを表わす）で示される化
合物と反応させてヒドラゾンVIを生成させ、このものを
フイツシヤーのインドール合成によつて環化して一般式
Ｉの化合物を製造することができる。他面においてまた
一般式VIのヒドラゾンは、アミンIIIのジアゾニウム塩
を、一般式VII（R₃およびR₄は前記のものを表わし、Ｙ
はメチン基を活性化する基である）の化合物と反応させ
る。前記の活性化基は例えばアルデヒド、ケトン、エス
テル、カルボン酸またはニトリルであつてもよい。反応
混合物中に中間的に生じるアゾ化合物を単離することな
く加水分解して直接ヒドラゾンを生成させる。

アミンIIIのジアゾ化は、−70℃〜50℃、好ましくは−
５℃〜10℃の温度で極性溶剤、例えば水、メタノール、
エタノール、酢酸、塩酸、硫酸または燐酸中で好ましく
は中性または酸性条件下で実施する。ジアゾ化のために
は、主として亜硝酸の無機塩または有機エステル、例え
ばNaNO₂、KNO₂または亜硝酸アミルが適当である。

ジアゾニウム塩の還元は、主として前記溶剤中で−50℃
〜該溶剤の沸点は、好ましくは０℃〜80℃の温度で行
い、この際還元剤としてはアルカリ亜硫酸塩、二酸化硫
黄、亜二チオン酸塩、塩化錫（II）、亜鉛粉、鉄、ナト
リウムアマルガム、トリフエニルホスフイン、エンジオ
ールが適当であり、電気化学的還元も好ましい。

ヒドラジンと一般式Ｖの化合物との反応は、溶剤、例え
ば水、アルコール、ベンゾール、トルオール、ジオキサ
ン、DMF、ジエチルエーテルまたはTHF中で、−80℃〜使
用される溶剤の沸点の間の温度で行つてもよい。また無
機または有機酸、例えば塩酸、硫酸、燐酸または酢酸を
加えることも有利である。

ジヤツプークリンゲマン反応は、既述のジアゾ化がその
中で行われうる溶剤中で実施される。つまり同反応は特
に水、メタノール、エタノール、酢酸、塩酸、硫酸また
は燐酸中で−50℃〜80℃、好ましくは０℃〜25℃の温度
で行われる。次の加水分解は、溶剤の沸点までの温度で
熱的にまたは塩基または酸、例えば苛性ソーダ溶液、苛
性カリ溶液、塩酸、硫酸、燐酸または酢酸を加えて行う
ことができる。

ヒドラゾンVIのフイツシヤーのインドール合成は、溶剤
なしにまたはアルコール、ニトロベンゾール、酢酸、キ
シロール、クモール、トルオールのような溶剤中で熱的
に行うかまたは溶剤であつてもよい酸性触媒の存在で行
い、この際０℃〜使用される沸点の間の温度で塩酸、硫
酸、燐酸、ポリ燐酸、酢酸、蟻酸、塩化亜鉛（II）、三
弗化硼素、カチオン交換体、スルホサリチル酸またはポ
リ燐酸エステルが適当である。

またヒドラゾンVIは図式２によりアミンIIIから製造す
ることもできる。

化合物IIIとハロゲン酢酸エステルＸ（ハロゲンとして
はＦ、Cl、BrまたはＩが該当するが、好ましくはBrであ
る）との反応は、有利には極性または非極性溶剤、例え
ば塩化メチレン、トルオール、ジオキサン、アルコール
またはジメチルホルムアミド中で−50℃〜溶剤の沸点、
好ましくは25℃〜100℃の温度で行う。

これによつて得られたエステルは、周知の方法により、
例えば無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムを用
いて水またはアルコールのようなプロトン溶剤中で加水
分解するか、または無機または有機酸、例えば塩酸、硫
酸、酢酸、燐酸またはポリ燐酸を用いて場合により水ま
たはアルコールのような溶剤の添加下に加水分解するこ
とができる。

得られた酸を一般式VIIIの化合物に変えるニトロソ化
は、−70℃〜50℃、好ましくは−50℃〜10℃の温度で中
性または酸性条件下で極性溶剤、例えば水、メタノー
ル、エタノール、酢酸、塩酸、硫酸または燐酸中で行
う。ニトロソ化のためには主として亜硝酸の無機塩基ま
たは有機エステル、例えばNaNO₂、KNO₂または亜硝酸ア
ミルが適当である。

Ｎ−ニトロソ−カルボン酸VIIIを化合物IXに変える反応
は、−50℃〜溶剤の沸点、好ましくは25℃〜100℃の間
の温度で不活性溶剤、例えばジオキサン、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、トルオール中で脱水試薬、
例えば無水酢酸、無水プロピオン酸、硫酸、五酸化燐、
PCl₅またはPCl₃を用いて行う。

化合物IXは酸性条件下でヒドラジンIVに分解されうる
が、このものはその場でケトンＶによつて捕捉されてヒ
ドラジンVIになる。化合物IXの加水分解のための酸とし
ては、−70℃〜100℃、好ましくは０℃〜70℃の温度の
塩酸、硫酸、燐酸、ポリ燐酸または酢酸のような有機酸
が適当である。

一般式Ｉの化合物はまた、図式１および２とは別に、図
式３に示すオキシインドール合成法によつても製造する
こともできる〔P.L.ジュリアン（Julian）,E.W.マイヤ
ー（Meyer）およびH.C.プリンテイー（Printy）著、R.
C.エルダーフイールド（Elderfield）監修、ヘテロサイ
クリツク・コンパウンヅ（Heterocyclic Compounds）,V
ol.3,128〜142頁,1952年，ニユーヨーク在ジョン・ウイ
リー・ソンズ（John Wiley Sons）参照〕。

ヒンスベルクの合成：芳香族アミンとケトンの重亜硫酸
付加化合物との反応。

ブルナー（Brunner）の合成：芳香族アミンをヒドラジ
ドを介して環化してオキシインドールを生成する。

ストル（Stoll）の合成：芳香族アミンをアミドを介
して環化してオキシインドールを生成する。

一般式IIIの化合物から一般式Ｉの化合物を生成するオ
キシインドール合成は、R₄がヒドロキシ基を表わす場合
のみ有効である。一般式XIの化合物は部分的には新規で
あつて、文献公知の方法により製造することができる。

また一般式Ｉの化合物は後で一般式Ｉの他の化合物に変
えることができる。次の例が該当する： ａ）１個以上の窒素原子を有する５または６員環を酸化
して相応のＮ−酸化物を生成させる場合：酸化は有利に
は１当量以上の酸化剤を用いて、例えば20〜100℃の酢
酸、トリフルオル酢酸または蟻酸または０〜60℃のアセ
トン中で過酸化水素を用いて、または酢酸、トリフルオ
ル酢酸、塩化メチレンまたはクロロホルム中の過酸、例
えば過蟻酸またはｍ−クロル過安息香酸を用いて０〜60
℃の温度で行われる。

さらに得られた一般式Ｉの化合物は、所望の場合には次
に無機または有機酸を用いて生理学的認容性酸付加塩に
変えてもよい。このための酸としては塩酸、臭化水素
酸、硫酸、燐酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン
酸、乳酸、マレイン酸またはメタンスルホン酸が適当で
ある。

既述のように、一般式Ｉの新規化合物、その互変異性体
およびその生理学的認容性酸付加塩は、長い作用時間で
優れた薬理性、特に血圧降下および／または陽性筋変力
作用を有しかつ／または血小板作用に影響して微細循環
を改善する。

薬剤を製造するためには、一般式Ｉの物質を、自体公知
のようにして適当な製剤用担持剤、芳香剤、矯味剤およ
び着色剤と混合して、例えば錠剤または糖衣丸として成
形するかまたは適当な助剤を加えて水または例えばオリ
ーブ油のような油中に懸濁するかまたは溶解させる。

一般式Ｉによる本発明の新規化合物またはその塩は、液
体または固体の形で経口または非経口的に適用すること
ができる。注射媒体としては好ましくは、注射溶液の場
合に常用される添加物、例えば安定剤、可溶化剤または
緩衝剤を含有する水を使用する。

、のような添加物は例えば酒石酸塩−およびクエン酸塩
緩衝剤、エタノール、錯成形物質（例えばエチレンジア
ミンテトラ酢酸およびその非毒性塩）および粘度調節用
高分子ポリマー（例えば液状ポリエチレンオキシドであ
る。固体担持剤は例えばデンプン、ラクトース、マンニ
ツト、メチルセルロース、タルク、高分散性珪酸、高分
子脂肪酸（例えばステアリン酸）ゼラチン、アガールー
アガール、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、動物性および植物性脂肪および固体高分子ポリマー
（例えばポリエチレングリコール）である。経口適用の
場合に適当な調合剤は所望の場合には矯味剤および甘味
剤を含有していてもよい。

本発明による化合物は通常、体重75Kgに対して１日当り
10〜500mgの量で適用される。好ましくは１日に２〜３
回、５〜200mgの作用物質を含有する錠剤１〜２個が投
与される。または錠剤は遅延されてもよいので、作用物
質10〜500を含有する錠剤１〜２個は、１日１回しか投
与してはならない。また作用物質は１日１〜８回の注射
または持続注入によつて投与してもよく、通常５〜200m
g/日の量で十分である。

実験記録 体重約350〜450gのスプレイグードーリイ（Sprague−Da
wly）産雄ラツテに、バルビツール酸塩の腹膜内注射に
よつて麻酔をかけ、実験のために次のように器具を装備
した： −右頸大動脈より血圧測定カテーテル 〔ミラーミクロチツプ（Millar Mikrotip）／直径0.5m
m〕を左心室に導入した。この測定器具を介して左心室
内の血圧が連続的に記録された。

−被検物質の静脈内注射のためにポリプロピレンカテー
テルを頸静脈中に結合した。

−動脈血圧を直接測定するために、大腿動脈を介しても
う１個のポリプロピレンカテーテルを腹大動脈中に導入
した。

−皮下刺入電極を介してEKG（心電図）を導出した。

動物の実験装備の間および次の全実験時間の間ラツテを
電気的に加熱された熱安定化手術台に固定した。

被検物質は静脈内注射によつて適用し、注射容量は注射
ごとに1ml/Kg（体重）であつた。それぞれ10minの間隔
で0.01〜30mgから増大する用量を静脈内注射した。この
ようにして被検物質の記録パラメータに関して用量作用
曲線が得られた。

測定データから、（可能な限り）回帰計算により陽性筋
変力作用（dp/dt）の等能用量（quipotenzdose）を計
算し、さらに物質の作用強さの基準として、到達される
最大作用（dp/dtに関して）およびそれに応じる用量も
確定した。次表には、等能用量〔DE_1.5＝1.5mHg/secの
心臓収縮力の増大をもたらすところの用量（mg/Kg）〕
および最大作用強さ（Wmax＝それぞれの出力値に対する
収縮力（dp/dt）の最大増加）が記載してある。さらに
この最大増加に対応する物質の注射用量も記載してあ
る。

本発明によれば、次下の例で記載した化合物の他に、次
の化合物および互変異性体が有利である： 3,3−ジメチル−６−（ピロール−２−イル）−ベンゾ
〔1,2−b:5,4−ｂ′〕ジピロール−２−（1H,3H,7H）−
オン、 3,3−ジメチル−６−（チアゾール−４−イル）−ベン
ゾ〔1,2−b:5,4−ｂ′〕ジピロール−２（1H,3H,7H）−
オン、 3,3−ジメチル−６−（1,2−４−トリアゾール−３−イ
ル）−ベンゾ〔1,2−b:5,4−ｂ′〕−ジピロール−２
（1H,3H,7H）−オン、 3,3−ジメチル−６−（５−カルボキシ−1,2,3−トリア
ゾール−４−イル）ベンゾー〔1,2−b:5,4−ｂ′〕ジピ
ロール−２（1H,3H,7H）−オン 3,3−ジメチル−６−（５−メチルメルカプト−1,3,4−
オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾ〔1,2−b:5,4−
ｂ′〕ジピロール−２（1H,3H,7H）−オン、 3,3−ジメチル−６−（1,2−５−チアジアゾール−３−
イル）−ベンゾ〔1,2−b:5,4−ｂ′〕−ジピロール−２
−（1H,3H,7H）−オン、 3,3−ジメチル−６−（ピリミジン−５−イル）−ベン
ゾ〔1,2−b:5,4−ｂ′〕−ジピロール−２（1H,3H,7H）
−オン、 3,3−ジメチル−６−（ピラミジン−２−イル）−ベン
ゾ〔1,2−b:5,4−ｂ′〕−ジピロール−２（1H,3H,7H）
−オン、 3,3−ジメチル−６−（Ｎ−オキシ−４−ピリジル）−
ベンゾ〔1,2−b:5,4−ｂ′〕−ジピロール−２（1H,3H,
7H）−オン、 3,3−ジメチル−６−（４−ニトロ−フエニル）−ベン
ゾ〔1,2−b:5,4−ｂ′〕ジピロール−２（1H,3H,7H）−
オン、 3,3−ジメチル−６−（４−メチルメルカプト−フエニ
ル）−ベンゾ〔1,2−b:5,4−ｂ′〕ジピロール−２（1
H,3H,7H）−オン、 3,3−ジメチル−６−（４−アミノ−フエニル）−ベン
ゾ〔1,2−b:5,4−ｂ′〕−ジピロール−２（1H,3H,7H）
−オン、 3,3−ジメチル−６−（４−メチルスルフエニル−２−
メトキシ−フエニル）−ベンゾ−〔1,2−b:5,4−ｂ′〕
−ジピロール−２（1H,3H,7H）−オン、 3,3−ジメチル−６−（４−メチルスルフイニル−２−
メトキシ−フエニル）−ベンゾ−〔1,2−b:5,4−ｂ′〕
ジピロール−２（1H,3H,7H）−オン、 3,3−ジメチル−６−（４−メチルスルホニルオキシ−
２−メトキシ−フエニル）−ベンゾ〔1,2−b:5,4−
ｂ′〕ジピロール−２（1H,3H,7H）−オン、 3,3,5,6−テトラメチル−ベンゾ〔1,2−b:5,4−ｂ′〕
ジピロール−２（1H,3H,7H）−オン、 3,3,5−トリメチル−ベンゾ〔1,2−b:5,4−ｂ′〕ジピ
ロール−２（1H,3H,7H）−オン、 3,3,6−トリメチル−５−シアン−ベンゾ〔1,2−b:5,4
−ｂ′〕ジピロール−２−（1H,3H,7H）−オン、 3,3,6−トリメチル−５−アミノカルボニル−ベンゾ
〔1,2−b:5,4−ｂ′〕−ジピロール−２（1H,3H,7H）−
オン、 3,3,6−トリメチル−５−エトキシカルボニル−ベンゾ
〔1,2−b:5,4−ｂ′〕−ジピロール−２（1H,3H,7H）−
オン、 3,3−ジメチル−６−トリフルオルメチル−ベンゾ〔1,2
−b:5,4−ｂ′〕−ジピロール−２（1H,3H,7H）−オ
ン、 3,3−ジメチル−６−（シクロヘキセン−１−イル）−
ベンゾ〔1,2−b:5,4−ｂ′〕−ジピロール−２（1H,3H,
7H）−オン、 3,3−ジメチル−６−シクロプロピル−ベンゾ〔1,2−b:
5,4−ｂ′〕−ジピロール−２（1H,3H,7H）−オン、 3,3−ジメチル−６−シアン−ベンゾ〔1,2−b:5,4−
ｂ′〕−ジピロール−２−（1H,3H,7H）−オン、 3,3−ジメチル−６−アセチル−ベンゾ〔1,2−b:5,4−
ｂ′〕ジピロール−２−（1H,3H,7H）−オン、 3,3−ジメチル−5,6−ジフエニル−ベンゾ〔1,2−b:5,4
−ｂ′〕ジピロール−２−（1H,3H,7H）−オン、 3,3−ジメチル−６−（3,4,5−トリメトキシ−フエニ
ル）−ベンゾ〔1,2−b:5,4−ｂ′〕ジピロール−２（1
H,3H,7H）−オン、 3,3−ジエチル−６−（４−ジメチルアミノ−フエニ
ル）−ベンゾ〔1,2−b:5,4−ｂ′〕ジピロール−２（1
H,3H,7H）−オン、 3,3−ジエチル−６−（２−ヒドロキシ−５−ピリミジ
ニル）−ベンゾ〔1,2−b:5,4−ｂ′〕ジピロール−２
（1H,3H,7H）−オン、 3,3−ジエチル−６−（４−ピリミジニル）−ベンゾ
〔1,2−b:5,4−ｂ′〕ジピロール−２（1H,3H,7H）−オ
ン、 3,3−ジエチル−６−（３−ヒドロキシ−６−ピリタジ
ニル）−ベンゾ〔1,2−b:5,4−ｂ′〕−ジピロール−２
（1H,3H,7H）−オン、 ６′−（２−メチル−４−オキサゾリル）−スピロ〔シ
クロペンタン−1,3′−ベンゾ〔１′,2′−b:5,4′−
ｂ′〕ジピロール〕−２′（１′H,3′H,7′Ｈ）−オ
ン、 ６′（２−クロル−４−ピリジル）−スピロ〔シクロペ
ンタン−1,3′−ベンゾ〔１′,2′−b:5′,4′−ｂ′〕
ジピロール〕−２′（1H′,3′H,7′Ｈ）−オン、 ６′−（２−メチル−４−ピリジル）−スピロ〔シクロ
ペンタン−1,3′−ベンゾ〔１′,2′−b:5′,4′−
ｂ′〕ジピロール〕−２′（1H′,3′H,7′Ｈ）−オ
ン、 ３−イソプロピリデン−６−（２−ピリジル）−ベンゾ
〔1,2−b:5,4−ｂ′〕ジピロール−２（1H,3H,7H）−オ
ン、 ３−メチル−３−エトキシカルボニル−５−メチル−６
−フエニル−ベンゾ〔1,2−b:5,4−ｂ′〕ジピロール−
２（1H,3H,7H）−オン、 ３−メチル−３−エトキシカルボニル−６−（４−トリ
フルオルメチルスルホニル−２−メトキシ−フエニル）
−ベンゾ〔1,2−b:5,4−ｂ′〕ジピロール−２（1H,3H,
7H）−オン、 ３−メチル−３−エトキシカルボニル−６−（４−モル
ホリニルスルホニル−２−メトキシ−フエニル）−ベン
ゾ〔1,2−b:5,4−ｂ′〕ジピロール−２（1H,3H,7H）−
オン、 ３−メチル−６−（２−フラニル）−ベンゾ〔1,2−b:
5,4−ｂ′〕ジピロール−２−（1H,3H,7H）−オン、 ３−メチル−６−（イミダゾル−４−イル）−ベンゾ
〔1,2−b:5,4−ｂ′〕ジピロール−２−（1H,3H,7H）−
オン、 ３−メチル−６−（2,4−ジメトキシ−フエニル）−ベ
ンゾ〔1,2−b:5,4−ｂ′〕−ジピロール−２（1H,3H,7
H）−オン、 ３−メチル−６−（２−メトキシ−４−アミノスルホニ
ル−フエニル）−ベンゾ〔1,2−b:5,4−ｂ′〕ジピロー
ル−２（1H,3H,7H）−オン、 ３−メチル−６−（２−メトキシ−４−メチルスルホニ
ルアミノ−フエニル）−ベンゾ〔1,2−b:5,4−ｂ′〕ジ
ピロール−２（1H,3H,7H）−オン、 ３−メチル−６−（２−メトキシ−４−メチルスルフエ
ニルメチル−フエニル）−ベンゾ〔1,2−b:5,4−ｂ′〕
ジピロール−２（1H,3H,7H）−オン、 ３−メチル−６−（２−メトキシ−４−メチルスルフエ
ニルメチル−フエニル）−ベンゾ〔1,2−b:5,4−ｂ′〕
ジピロール−２（1H,3H,7H）−オン、 ３−メチル−６−（２−メトキシ−４−メチルスルホニ
ルメチル−フエニル）−ベンゾ〔1,2−b:5,4−ｂ′〕ジ
ピロール−２（1H,3H,7H）−オン、 ３−エチル−６−（２−メトキシ−４−シアンメチルオ
キシ−フエニル）−ベンゾ〔1,2−b:5,4−ｂ′〕ジピロ
ール−２（1H,3H,7H）−オン、 ３−エチル−６−（２−メトキシ−４−プロパルギルオ
キシ−フエニル）−ベンゾ〔1,2−b:5,4−ｂ′〕ジピロ
ール−２（1H,3H,7H）−オン、 ３−エチル−６−（４−ピリジル）−ベンゾ〔1,2−b:
5,4−ｂ′〕ジピロール−２（1H,3H,7H）−オン、 ７−シクロペンチル−６−（４−ピリジル）−ベンゾ
〔1,2−b:5,4−ｂ′〕ジピロール−２−（1H,3H,7H）−
オン、 3,3,5−トリメチル−ベンゾ〔1,2−b:5,4−ｂ′〕ジピ
ロール−2,6（1H,3H,5H,7H）−ジオン。

実施例 例１ 3,3−ジメチル−６−（４−ピリジル）−ベンゾ〔1,2−
b:5,4−ｂ′〕ジピロール−２−（1H,3H,7H）−オン ａ）６−アミノ−3,3−ジメチル−インドリン−２−オ
ン6.8g（38mmol）を、50％硫酸125ml中に溶かし、５℃
未満で、水25mlに溶かした亜硝酸ナトリウム2.8g（40.6
mmol）を滴加する。15分後に尿素0.5gを加え、さらに15
分後攪拌する。この溶液中に、５℃で、濃塩酸20ml中に
溶かした塩化錫（II）第二水和物26.35g（116.8mmol）
を滴加する。この溶液に２時間後に４−アセチル−ピリ
ジン6.9g（57mmol）を加え、25℃で２時間攪拌し、沈澱
物を吸引濾取し、水中で懸濁し、水性アンモニアで中和
して吸引濾過する。４−アセチルピリジン−（3,3−ジ
メチル−２−オキソ−インドリン−６−ヒドラゾン）8.
5g（76％）が得られる。融点272〜74℃。

ｂ）このようにして得られたヒドラゾン8.3g（28.2mmo
l）を、110〜120℃の油浴温度で６時間ポリ燐酸50mlと
窒素雰囲気下で攪拌する。冷却したバツチを氷水と十分
に混合し、この懸濁液を濃アンモニアで中和し、吸引濾
過する。残留物をメタノール／塩化メチレンから再結晶
させる。融点＞300℃の標題化合物5.18g（66％）が得ら
れる。

例１と同様にして次の化合物が得られる： 例２ 3,3−ジメチル−６−（４−シアン−フエニル）−ベン
ゾ〔1,2−b:5,4−ｂ′〕−ジピロール−２（1H,3H,7H）
−オン× CH₂Cl₂1.5mol 例１と同様にして、４−シアン−アセトフエノン−（3,
3−ジメチル−２−オキソ−インドリン−６−ヒドラゾ
ン）（融点242℃）4.4g（13.8mmol）から、標題化合物
が得られる。原生成物3.7gの精製は、珪酸ゲルによるカ
ラムクロマトグラフイーによつて行つた。（展開剤：塩
化メチレン／CH₃OH95:5）。

収量0.25g（６％）、融点＞310℃。

例２と同様にして次の化合物が得られる： 例３ 3,3−ジメチル−６−（２−チエニル）−ベンゾ〔1,2−
b:5,4−ｂ′〕ジピロール−２−（1H,3H,7H）−オン 例１と同様にして６−アミノ−3,3−ジメチルインドリ
ン−２−オン6.8g（38mmol）をジアゾ化し、還元する。
この溶液に２−アセチル−チオフエン10.9g（86mmol）
を滴加し、沈澱油状物を塩化メチレン中にとり、脱水し
かつ蒸発させる。原生成物として２−アセチルチオフエ
ン−（3,3−ジメチル−２−オキソ−インドリン−６−
ヒドラゾン11.2gが得られる。このものを精製せずに引
続き反応させた。

沈澱物11gを例１と同様にしてポリ燐酸50gで処理した。
精製はカラムクロマトグラフイーによつて行つた（展開
剤：塩化メチレン／酢酸5:1）。収量0.6g（5.6％）、融
点265〜70℃（エタノール） 例４ 3,3−ジメチル−６−フエニル−ベンゾ〔1,2−b:5,4−
ｂ′〕ジピロール−２（1H,3H,7H）−オン×H₂O0.5mol
×酢酸エステル0.14mol 例１と同様に６−アミノ−3,3−ジメチル−インドリン
−２−オン3.06g（17.4mmol）をジアゾ化し、還元し
た。この溶液にアセトフエノン0.6g（5mmol）を滴加
し、25℃で３時間攪拌した。沈澱油状物を分離し、この
油状物を水と十分に混合し、次いでヘプタンと共に煮沸
した。原生成物たるアセトフエノン−（3,3−ジメチル
−２−オキソ−インドリン−６−ヒドラゾン）をさらに
精製することなく例１により環化し、例２により珪酸ゲ
ルにより精製した（展開剤：酢酸エステル）。融点270
〜273℃に標題化合物0.16g（アセトフエノンに対して1
1.6％）が得られる。

例４と同様にして次の化合物が得られる： 例５ 3,3−ジメチル−６−エトキシカルボニル−ベンゾ〔1,2
−b:5,4−ｂ′〕ジピロール−２−（1H,3H,7H）−オン ６−アミノ−3,3−ジメチル−インドリン−２−オン6g
（34mmol）を2NHCl160mlに溶かし、０℃未満で、水20ml
中に溶かした亜硝酸ナトリウム2.51g（36.4mmol）を滴
加する。30分後にこの溶液に０℃で焦性ブドウ酸エチル
エステル5.58g（48mmol）を加え、引続き25℃で３時間
攪拌する。得られた沈澱物を吸引濾取し、さらに水中で
懸濁し、水性アンモニウムで中和しかつ吸引濾過する。
原生成物として焦性ブドウ酸エチルエステル−（3,3−
ジメチル−２−オキソ−インドリン−６−ヒドラゾン）
（融点284〜90℃）11.3gが得られる。このものを精製す
ることなく引続き反応させた。

前記原生成物11.3gを例１に従つて100℃でポリ燐酸中で
環化した。精製は、珪酸ゲルによるカラムクロマトグラ
フイー（展開剤：塩化メチレン／エタノール95:5）によ
つて行つた。

収量:0.45g（使用したアミンに対して4.9％） 融点:313〜15℃（エタノール） 例６ 3,3−ジメチル−６−カルボキシ−ベンゾ〔1,2−b:5,4
−ｂ′〕ジピロール−２（1H,3H,7H）−オン×エタノー
ル1mol 例５で得られたエステル0.5g（1.8mmol）を、2N苛性ソ
ーダ溶液5mlおよびエタノール2.5ml中で60℃で１時間攪
拌した。次にエタノールを留去し、溶液を炭素で処理
し、2N塩酸を用いて酸性にする。沈澱物をエタノール／
塩化メチレンから再結晶させた。

収率:82％、融点:304℃ 例７ 3,3−ジメチル−６−アミノカルボニル−ベンゾ〔1,2−
b:5,4−ｂ′〕ジピロール−２（1H,3H,7H）−オン×エ
タノール0.3mol 例６で得られたカルボン酸1.6g（6.55mmol）を、60℃で
３時間塩化チオニル16ml中で攪拌した。次に過剰の塩化
チオニルを留去し、残留物に冷却下に濃アンモニア20ml
を加えた。24時間後に25℃で沈澱物を吸引濾取し、エタ
ノールから再結晶させた。収量:0.18g（11％）、融点29
4〜96℃。

例８ 3,3−ジメチル−ベンゾ〔1,2−b:5,4−ｂ′〕ジピロー
ル−2,6（1H,3H,5H,7H）−ジオン×イソプロパノール0.
5mol×H₂O0.75mol ａ）６−アミノ−オキシインドールヒドロクロリド（He
lv.Chim.Acta20,373,1937）5.0g（27mmol）を、CH₂Cl₂8
0ml中で懸濁し、トリエチルアミン6.45g（63mmol）を加
え、５℃でα−プロムイソ酪酸ブロミド6.8g（29mmol）
を滴加した。25℃で３時間の攪拌後に、溶剤を留去し、
残留物を水と十分に混合しかつ吸引濾取する。α−ブロ
ム−Ｎ−（α−オキソ−インドリン−６−イル）イソ酪
酸アミド（融点211〜12℃）4.2g（52.4％）が得られ
る。

ｂ）前記アミド3.2g（10.8mmolをAlCl₃7.1gと混合し、
攪拌下に５時間160℃に加熱した。冷却した沈澱物を水
および少量の2N塩酸と十分に混合し、吸引濾取する。同
沈澱物を珪酸ゲルにより精製した（展開剤：塩化メチレ
ン／メタノール96:4）。収量:0.27g（11.7％）、融点:2
80〜82℃（イソプロパノール）。

例９ ６′−（４−ピリジン）−スピロ（シクロペンタン−1,
3′−ベンゾ〔1,2′−b:5′,4′−ｂ′〕−ジピロール
−２′（１′H,3′H,7′Ｈ）−オン ６′−アミノ−スピロ〔シクロペンタン−1,3′−イン
ドリン〕−２′−オン4g（20mmol）を、濃塩酸50ml中に
導入し、０℃に冷却し、水5ml中に溶かした亜硝酸ナト
リウム1.5g（21.5mmol）を滴加した。15分後に０℃で、
濃塩酸10ml中に溶かした塩化錫（II）二水和物13.5g（6
0mmol）を滴加した。２時間後に25℃で４−アセチル−
ピリジン2.2g（18mmol）を加え、３時間後に沈澱物を吸
引濾取し、少量の水で洗浄する。原生成物として４−ア
セチル−ピリジン−（２′−オキソ−スピロ〔シクロペ
ンタン−1,3′−インドリン〕−６′−ヒドラゾン−ヒ
ドロクロリド6.7gが得られた。このものをさらに精製す
ることなく引続き反応させた。

原生成物6.7gを、120℃で攪拌下にポリ燐酸70ml中に徐
々に導入した。２時間後に前記温度で氷上に注ぎ、水性
アンモニアで中和しかつ吸引濾過する。精製は珪酸ゲル
によるカラムクロマトグラフイーによつて行つた（展開
剤：塩化メチレン／アンモニアで飽和したメタノール2
0:1）。収量:0.7g（使用したアミンに対して11.5％）、
融点:326〜29℃（エタノール）。

例10 3,3,6−トリメチル−５−フエニル−ベンゾ〔1,2−b:5,
4−ｂ′〕ジピロール−２（1H,3H,7H）−オン 例５と同様にして６−アミノ−3,3−ジメチル−インド
リン−２−オン4g（22.7mmol）をジアゾ化し、還元し
た。次にフエニルアセトン3g（22.3mmol）を加え、25℃
で18時間攪拌を続けた。沈澱油状物から塩化メチレンを
用いて振出を行い、蒸発濃縮し、残留物をシクロヘキサ
ンと十分に混合して吸引濾過した。固体残留物をさらに
塩化メチレン中に溶かし、炭酸水素ナトリウムを用いて
２回、水を用いて１回洗浄し、炭素の添加下に硫酸ナト
リウムによつて脱水しかつ塩化メチレンから結晶化し
た。収量:1.25g（19％）、融点:233〜35℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヘルベルト・ベルガー ドイツ連邦共和国マンハイム31・フエルク リンガー・シユトラーセ 16 (72)発明者 ベルント・ミユラー−ベツクマン ドイツ連邦共和国グリユンシユタツト・ホ ツホゲヴアンネ 46 (72)発明者 クラウス・シユトライン ドイツ連邦共和国ヘムスバツハ・アイヒエ ンシユトラーセ 45

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式I: ［式中、 R₁は水素原子またはC₁〜C₆アルキル基を表わし、 R₂は水素原子またはC₁〜C₆アルキル基を表わし、 またはR₂はR₁と一緒にC₃〜C₇スピロシクロアルキル基を
   形成し、 R₃は水素原子、C₁〜C₆アルキル基またはフエニル基を表
   わし、 R₄は水素原子、C₁〜C₇アルキル基、ヒドロキシ基、カル
   ボキシル基、C₁〜C₇アルコキシカルボニル基、アミノカ
   ルボニル基、ピリジル基、ピリダジル基、イミダゾリル
   基、チエニル基または場合によりシアノ、C₁〜C₅アルコ
   キシ、ヒドロキシ、C₁〜C₅アルキル基、ハロゲンによっ
   て置換されているフエニル基を表わし、 Ｘは酸素原子を表わす］で示される化合物、その互変異
   性体および該化合物と無機および有機酸との生理学的認
   容性塩。
2. 【請求項２】R₁およびR₂が同じであって、メチル基を表
   わすかまたはR₁およびR₂が異なっていて、水素またはメ
   チル基を表わすかまたはR₁およびR₂が一緒にスピロシク
   ロペンチル基を表わす、特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。
3. 【請求項３】3,3−ジメチル−６−［４−（1H−イミダ
   ゾール−１−イル）−フェニル］−ベンゾ［1,2−b:5,4
   −ｂ′］ジピロール−２−（1H,3H,7H）−オンを表わ
   す、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
4. 【請求項４】3,3,6−トリメチルベンゾール［1,2−b:5,
   4−ｂ′］ジピロール−２−（1H,3H,7H）−オンを表わ
   す、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
5. 【請求項５】3,3−ジメチル−６−フェニルベンゾ［1,2
   −b:5,4−ｂ′］ジピロール−２−（1H,3H,7H）−オン
   を表わす、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
6. 【請求項６】3,3−ジメチルベンゾ−［1,2−b:5,4−
   ｂ′］ジピロール−2,6−（1H,3H,5H,7H）−ジオンを表
   わす、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
7. 【請求項７】常用の薬理学的担持剤および／または助剤
   の他に、式I: ［式中、 R₁は水素原子またはC₁〜C₆アルキル基を表わし、 R₂は水素原子またはC₁〜C₆アルキル基を表わし、 またはR₂はR₁と一緒にC₃〜C₇スピロシクロアルキル基を
   形成し、 R₃は水素原子、C₁〜C₆アルキル基またはフエニル基を表
   わし、 R₄は水素原子、C₁〜C₇アルキル基、ヒドロキシ基、カル
   ボキシル基、C₁〜C₇アルコキシカルボニル基、アミノカ
   ルボニル基、ピリジル基、ピリダジル基、イミダゾリル
   基、チエニル基または場合によりシアノ、C₁〜C₅アルコ
   キシ、ヒドロキシ、C₁〜C₅アルキル基、ハロゲンによっ
   て置換されているフエニル基を表わし、 Ｘは酸素原子を表わす］で示される化合物を含有する心
   臓および／または循環疾患治療剤。