JPH0365349B2

JPH0365349B2 -

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Publication number: JPH0365349B2
Application number: JP57160407A
Authority: JP
Priority date: 1982-09-14
Filing date: 1982-09-14
Publication date: 1991-10-11
Also published as: JPS5951290A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、血小板凝集抑制作用を有し、式
（）で表わされる１，２，３，５，６，７，８，９−
オクタヒドロ〔〕ベンゾチエノ〔２，３−ｄ〕
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン−２，９−ジ
オンに関する。本発明の式（）の化合物は、互変異性体の形
でも存在しうる。従つて、本発明は本明細書に示
す式（）の化合物に限定されるのではなく互変
異性体、例えば式（ａ）又は式（ｂ）の互変異性体も本発明に包含される。本発明の式（）の化合物は生理学的に無害な
酸との塩として使用することができる。医薬とし
て使用可能な毒性のない塩は、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸、アルキルもしくはアリルスル
ホン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸又は
クエン酸等当該技術上通常用いられる酸との塩で
ある。本発明の式（）の化合物は血小板凝集抑制作
用をもつことから血管内血栓症の治療と予防、短
期局所貧血の予防及び補綴装置（人工心臓、人工
腎臓）の使用時の血小板血栓の予防に有用であ
る。本発明の式（）の化合物のin vitroでの血小
板凝集抑制作用を示すと、例えば、ラツトの多血
小板血漿を用いた場合、コラーゲン又はADP誘
導による凝集を50％阻止する濃度はそれぞれ
0.32μM及び4.9μMであり、ヒト多血小板血漿で
はそれぞれ0.66μM及び2.5μMであり、又イヌ多
血小板血漿のADP誘導凝集に対しては13μMであ
る。さらに、本発明化合物をラツトに経口投与して
２時間後に採血し、その多血小板血漿のコラーゲ
ン、ADP誘導に対する凝集阻害率を表に示した。

【表】本発明の式（）の化合物は次の反応式に従つ
て製造することができる。（式中Ｒは低級アルキルを示す。）出発原料はゲバルト（メミツシユベリヒテ99
巻、94頁、1966年）の報告した式（）の化合物
とし、これをクロム酸酸化して化合物（）と
し、続いてこれをジチオケタール化、次いで脱ア
セチル化して化合物（）を得る。次に化合物
（）をベンゾイルイソシアナートと反応させて
化合物（）とし、次いでこれをエタノール中で
ナトリウムエトキシドと加熱して化合物（）を
得る。次に常法に従い化合物（）をオキシ塩化
リンと処理してクロル化された化合物（）を得
る。続いて化合物（）を水素化ホウ素ナトリウ
ムと反応させて化合物（）とし、これを相間移
動触媒、例えば沃化テトラブチルアンモニウムの
存在下ブロム酢酸低級アルキルエステルと濃水酸
化ナトリウム水溶液及び塩化メチレンの混合溶媒
中で反応させると化合物（）が得られる。これ
はエタノール中アンモニアと封管して加熱すると
化合物（XI）が得られ、最後に化合物（XI）をメ
タノールもしくはエタノールのような低級アルコ
ール類、水又はこれらの混合溶媒中、濃塩酸又は
濃臭化水素酸と窒素気流下に加熱還流すると本発
明の式（）の化合物が得られる。本発明の式（）の化合物、その互変異性体及
び生理学的に適応しうるそれらの酸付加塩は、そ
れらと適合しうる担体、例えば有機又は無機の不
活性担体である。乳糖、でんぷん、ステアリン酸
マグネシウム又はタルクなどと共に錠剤、カプセ
ル剤又は散剤等の固形製剤とすることができる。本発明の式（）の化合物は好ましくは経口
で、１日１〜10mg投与すれば充分である。次に、詳細な実施例により本発明を説明する。実施例１２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ〔１〕ベンゾチオフエン−３−カルボン酸
エチル10.8ｇ及びピリジニウムクロロクロメート
27ｇを乾燥ピリジン120mlに加えて40〜50℃で１
夜撹拌する。溶媒を減圧留去し、残査を水及びク
ロロホルムと処理して、クロロホルム抽出層を分
取する。抽出液を水洗した後、2N−塩酸で洗い、
クロロホルムを留去する。残査をシリカゲル100
ｇで精製すると２−アセチルアミノ−７−オキソ
−４，５，６，７−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチ
オフエン−３−カルボン酸エチル（融点181〜182
℃）が5.6ｇ得られた。実施例２２−アセチルアミノ−７−オキソ−４，５，
６，７−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオフエン−
３−カルボン酸エチル2.81ｇを氷酢酸50mlに加
え、これをエタンジチオール4.7ｇ及びフツ化ホ
ウ素エーテラート0.5mlと混和し、室温で10分間
撹拌する。反応液を水に注加し、クロロホルムで
抽出する。抽出液を水洗し、Ｎ−水酸化ナトリウ
ム水溶液で洗浄した後クロロホルムを留去する
と、２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テト
ラヒドロスピロ〔〔１〕ベンゾチオフエン−７，
2′−〔１，３〕ジチオラン〕−３−カルボン酸エチ
ル（融点162〜163℃）が2.80ｇ得られた。実施例３２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラ
ヒドロスピロ〔〔１〕ベンゾチオフエン−７，
2′−〔１，３〕ジチオラン〕−３−カルボン酸エチ
ル10.4ｇをエタノール100mlに熱時懸濁し、撹拌
下に水酸化カリウム1.7ｇを水3.5mlに溶解した溶
液を加える。反応液を室温で15分間撹拌したの
ち、溶媒を減圧乾固する。残査をクロロホルムで
抽出し、クロロホルム層を水洗し、クロロホルム
を留去すると、２−アミノ−４，５，６，７−テ
トラヒドロスピロ〔〔１〕ベンゾチオフエン−７，
2′−〔１，３〕ジチオラン〕−３−カルボン酸エチ
ル（融点133〜135℃）が7.63ｇ得られた。実施例４２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロス
ピロ〔〔１〕ベンゾチオフエン−７，2′−〔１，
３〕ジチオラン〕−３−カルボン酸エチル4.28ｇ
をベンゼン80mlに懸濁し、これにベンゾイルイソ
シアナート2.32ｇを加える。反応液を室温で30分
間撹拌したのち、析出した沈澱を濾取し、メタノ
ールで洗うと２−（３−ベンゾイルウレイド）−
４，５，６，７−テトラヒドロスピロ〔〔１〕ベ
ンゾチオフエン−７，2′−〔１，３〕ジチオラン〕
−３−カルボン酸エチルが5.30ｇ（融点251〜253
℃）得られた。実施例５２−（３−ベンゾイルウレイド）−４，５，６，
７−テトラヒドロスピロ〔〔１〕ベンゾチオフエ
ン−７，2′−〔１，３〕ジチオラン〕−３−カルボ
ン酸エチル5.0ｇを、ナトリウム金属2.5ｇをエタ
ノール120mlに溶解した液に加え３時間加熱還流
撹拌する。冷後、析書した結晶を濾取し、エタノ
ールで洗う。次いでこれを水に溶解し、50〜60℃
で濃塩酸を用いてPH３〜４まで中和する。析出し
た結晶を濾取すると１，２，３，４，５，６，
７，８−オクタヒドロスピロ〔〔１〕ベンゾチエ
ノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−８，2′−〔１，３〕
ジチオラン〕−２，４−ジオン（融点280℃以上）
が2.5ｇ得られた。実施例６１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒド
ロスピロ〔〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｄ〕ピ
リミジン−８，2′−〔１，３〕ジチオラン〕−２，
４−ジオン1.95ｇをオキシ塩化リン30ml及びジメ
チルアニリン３mlの混液に加え１夜加熱還流撹拌
する。溶媒を減圧留去し、残査を氷水に加え、ク
ロロホルムで抽出する。クロロホルム層は2N−
塩酸、次いで水で洗浄した後クロロホルムを留去
する。残査をシリカゲル30ｇで精製すると２，４
−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロスピ
ロ〔〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン−８，2′−〔１，３〕ジチオラン〕〔融点210〜
215℃）が0.95ｇが得られた。実施例７２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロスピロ〔〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｄ〕
ピリミジン−８，2′−〔１，３〕ジチオラン〕
0.87ｇをクロロホルム20ml及びエノール20mlの混
液に溶解し、これに水素化ホウ素ナトリウム0.78
ｇを加え、室温で１夜撹拌する。反応液を減圧乾
固し、残査を水とよく処理して不溶分を濾取する
と２−クロロ−３，４，５，６，７，８−ヘキサ
ヒドロスピロ〔〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｄ）
ピリミジン−８，2′−〔１，３〕ジチオラン〕〔融
点202〜204℃）が0.78ｇ得られた。実施例８２−クロロ−３，４，５，６，７，８−ヘキサ
ヒドロスピロ〔〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｄ〕
ピリミジン−８，2′−〔１，３〕ジチオラン〕
1.90ｇ、ブロム酢酸エチル1.8ｇ、沃化テトラブ
チルアンモニウム0.15ｇ及び10N−水酸化ナトリ
ウム６mlを塩化メチレン150ml中窒素気流下に室
温で混和撹拌する。20分後有機層を分取しよく水
洗する。溶媒を減圧留去すると残査は結晶固化
し、２−クロロ−３，４，５，６，７，８−ヘキ
サヒドロスピロ〔〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−
ｄ〕ピリミジン−8.2′−〔１，３〕ジチオラン〕−
３−酢酸エチル（融点163〜165℃）が1.60ｇ得ら
れた。実施例９２−クロロ−３，４，５，６，７，８−ヘキサ
ヒドロスピロ〔〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｄ〕
ピリミジン−８，2′−〔１，３〕ジチオラン〕−３
−酢酸エチル1.90ｇを窒素気流下に10％アンモニ
ア−エタノール溶液60mlと封管中120〜130℃で15
〜20時間加熱する。冷後、析出物を濾取する。濾
液は減圧乾固し、残査をエタノールで処理し、不
溶分を濾取する。この濾取物を前記濾取物と合し
よく水洗する。これをメタノールに懸濁し、濃塩
酸を加えてPH２〜３として不溶分を濾去する。濾
液を減圧乾固すると１，２，３，５，６，７，
８，９−オクタヒドロスピロ〔〔１〕ベンゾチエ
ノ〔２，３−ｄ〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミ
ジン−９，2′−〔１，３〕ジチオラン〕−２−オン
塩酸塩（融点255−258℃）が1.00ｇ得られた。実施例 10 １，２，３，５，６，７，８，９−オクタヒド
ロスピロ〔〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｄ〕イ
ミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン−９，2′−〔１，
３〕ジチオラン〕−２−オン塩酸塩8.00ｇを窒素
気流下に濃塩酸250ml及び水00mlの混液に加え、
これを浴温30〜150℃で３〜４時間加熱する。冷
後、反応液をエーテルで洗い、水層を活性炭処理
したのち減圧濃縮すると沈澱が析出する。析出物
を第２晶まで集めると１，２，３，５，６，７，
８，９−オクタヒドロ〔１〕ベンゾチエノ〔２，
３−ｄ〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン−
２，９−ジオン塩酸塩が3.70ｇ得られた。融点
206〜208℃（分解点）。 IRν^KBr _naxcm^-：3100〜2500，1790， 1640，1610 ¹H−NMR（DMSO−d₆）δ： 2.04（ｍ、2H、C⁷−CH₂） 2.45（ｔ，2H，C⁸−CH₂） 2.61（ｔ，2H，C⁶−CH₂） 3.99（ｓ，2H，C³−CH₂） 4.48（ｓ，2H，C⁵−CH₂）元素分析 C₁₂H₁₁O₂N₃S・HCl・0.5H₂Oとし
て計算値Ｃ 44.38，Ｈ 4.66，Ｎ 12.94 分析値Ｃ 44.34，Ｈ 4.43，Ｎ 12.97

Claims

【特許請求の範囲】１１，２，３，５，６，７，８，９−オクタヒ
ドロ〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｄ〕イミダゾ
〔１，２−ａ〕ビリミジン−２，９−ジオン及び
その酸付加塩。