JPH0255430B2 - - Google Patents
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- JPH0255430B2 JPH0255430B2 JP61059850A JP5985086A JPH0255430B2 JP H0255430 B2 JPH0255430 B2 JP H0255430B2 JP 61059850 A JP61059850 A JP 61059850A JP 5985086 A JP5985086 A JP 5985086A JP H0255430 B2 JPH0255430 B2 JP H0255430B2
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- alkyl group
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
- C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
発明の目的：
この発明は医薬として有用な新規な有機化合物
を開発し治療界に提供しようとするものである。 従来の技術： 癌治療法は外科的療法と直接或は間接に癌細胞
を死滅させる化学療法とに大別することができる
が、更に第３の方法として癌細胞の分化を促し脱
癌させる、という興味深い方法が見出されてい
る。〔(a)Proc.Natl.Acad.Sci.USA772936（1980）
(b)J.Med.Chem.251269（1982）、Blood 62 709
（1983）．(c)細胞工学 ２ No.12（1983）、(d)THE
RECINOIDS Vol.1−２，M.B.Sporn et al
ACADEMIC PRESS 1984参照〕 上記参考文献ａ〜ｄにおいては、ビタミンＡ酸
（レチノイン酸）や上記参考文献(d)並びにドイツ
特許公開公報25 54 354 により式 で示される安息香酸誘導体等が薬理学的に価値有
る化合物であつて、良性又は悪性の腫瘍の局所的
又は全身的治療並びに上記疾患の予防に使用でき
ることが報告せられている。それら化合物は、ま
た、にきび、かんせん（乾癬）、その他の肥厚す
るか又は病理的に変化した角化を伴う皮膚病やア
レルギーや炎症性疾患の全身的又は局所的治療に
適している。更に、特開昭61−22047には、式 （式中R1R2はアルキル基、シクロアルキル基、
Ｘは−NHCO−、−Ｎ＝Ｎ−、−COCH＝CH−
等）で示される安息香酸誘導体が同様に、極めて
強い生物活性を示すことが報告されている。 発明の構成： 一般式 （） （式中R1およびR2は両者が一緒になつて低級
アルキル基により置換された６員シクロアルキル
環を示し、該シクロアルキル環は場合により酸素
原子を含んでもよい。R3は水素原子、低級アル
キル基を示す）で示されるフラボンカルボン酸誘
導体が、同様に癌細胞殊に白血病細胞の分化を形
態的及び機能的に促進させる化合物であつて、上
記の第３の方法による癌治療に使用出来ることが
わたつた。また、本発明の化合物は、白血病並び
にそれに関連する免疫不全症の治療にも使用する
ことが出来る。 本発明の化合物について、ヒト急性前骨髄性白
血病HL60細胞を用いて夥粒球への分化を核の形
態及びニトロブルーテトラゾリウム（NBT）の
還元能によつて判定する癌細胞の分化誘導試験を
行つたが、この方法は文献ａ、ｂ、ｄに示されう
るとうり、ビタミンＡ酸活性の測定法で最も有効
なものの一つである。その方法は以下のとおりで
ある。HL−60細胞を５％牛胎児血清を含む
RPMI 1640培地にて継代培養し、対数増殖期の
細胞が細胞数３×104／mlとなるように同上培地
で希釈調製し、次いで所定の濃度の被験薬物を加
え、５日間培養後に細胞を固定し、Wright−
Giemsa染色を行い、核の形態を判定する。比較
化合物にはビタミンＡ酸（レチノイン酸）を用い
た。 また、同様の処理によつて得た細胞を遠心分離
した一定細胞数になるように５％血清を含む
RPMI培地で希釈し、200ngのTPAを加え、0.1
％のNBTの存在下に20分37℃で培養する。次い
で黒く着色した細胞を検鏡計数し、NBT還元能
のある細胞の割合を算出する。 試験の結果は表１に示されている。 本発明の一般式（）で示される化合物中、
R1及びR2が中程度の大きさを有するアルキル基、
殊にイソプロピル基、ｔ−ブチル基であるものが
特に有利であり、これらは両者が一緒になつて低
級アルキル基により置換された６員シクロアルキ
ル環を形成する。該環は場合により酸素原子を含
んでもよい。又、塩としてはアルカリ金属、アル
カリ土類金属、アルミニウム等の塩がある。 本発明の化合物はＴ細胞白血病、急性前骨髄性
白血病、神経芽細胞腫、扁平上皮癌等の癌治療に
は、全身投与、注射又は、経口投与により、５
mg／Kg／日より弱い用量、殊に0.001〜１mg／
Kg／日の用量で使用される。 本発明の一般式（）で示される化合物は一般
式（） で示されるテレフタール酸誘導体をピリジン中苛
性カリと処理し、こうして得られた 一般式
（） で示される化合物を硫酸／酢酸混合物による酸性
溶液中で環化させ、この様にして得られた化合物
を所望により加水分解することによつて製造する
ことができる。 また、式（）の化合物は、下記の異性体とし
ても表される。 （大有機化学第３巻 脂肪族化合物、106−
107頁） 本発明の化合物につき前述の方法によりヒト前
骨髄性白血病細胞HL60の分化誘導と増殖抑制試
験を試みたところ、表１に示されている様に、そ
れら化合物の活性の発現は何れも106モル以下の
濃度であることが判る。特に実施例２に示す４−
（６，７，８，９−テトラヒドロ−６，６−９，
９−テトラメチル−4H−４−オキソナフト〔２，
３−ｂ〕ピラン−２−イル安息香酸である化合物
に作用は、比較化合物であるレチノイン酸よりは
るかに強力である。 本発明の化合物はＴ細胞白血病ならびにそれと
関連する免疫不全症の治療に使用できる。免疫に
対する効果は、ヒツジ赤血球（SRBC）に対する
遅延型過敏反応の抑制によつて確かめられる。
BDF1（♀）マウスにSRBC1×105個を静注し、免
疫の６時間後に薬物１mg／Kgまたは５mg／Kgを静
注し、免疫４日後に足底に抗原をチヤレンジし、
28hr及び48hr後の足踵の腫れを測定した。陽性対
照としては薬物の代わりにエタノール0.1％を含
むTris−HClバツフアーを免疫２日後に、陰性対
照としては、非免疫マウスにチヤレンジのみを行
つたものを用いた。足踵の体積を測定し、表２の
結果を得た。
を開発し治療界に提供しようとするものである。 従来の技術： 癌治療法は外科的療法と直接或は間接に癌細胞
を死滅させる化学療法とに大別することができる
が、更に第３の方法として癌細胞の分化を促し脱
癌させる、という興味深い方法が見出されてい
る。〔(a)Proc.Natl.Acad.Sci.USA772936（1980）
(b)J.Med.Chem.251269（1982）、Blood 62 709
（1983）．(c)細胞工学 ２ No.12（1983）、(d)THE
RECINOIDS Vol.1−２，M.B.Sporn et al
ACADEMIC PRESS 1984参照〕 上記参考文献ａ〜ｄにおいては、ビタミンＡ酸
（レチノイン酸）や上記参考文献(d)並びにドイツ
特許公開公報25 54 354 により式 で示される安息香酸誘導体等が薬理学的に価値有
る化合物であつて、良性又は悪性の腫瘍の局所的
又は全身的治療並びに上記疾患の予防に使用でき
ることが報告せられている。それら化合物は、ま
た、にきび、かんせん（乾癬）、その他の肥厚す
るか又は病理的に変化した角化を伴う皮膚病やア
レルギーや炎症性疾患の全身的又は局所的治療に
適している。更に、特開昭61−22047には、式 （式中R1R2はアルキル基、シクロアルキル基、
Ｘは−NHCO−、−Ｎ＝Ｎ−、−COCH＝CH−
等）で示される安息香酸誘導体が同様に、極めて
強い生物活性を示すことが報告されている。 発明の構成： 一般式 （） （式中R1およびR2は両者が一緒になつて低級
アルキル基により置換された６員シクロアルキル
環を示し、該シクロアルキル環は場合により酸素
原子を含んでもよい。R3は水素原子、低級アル
キル基を示す）で示されるフラボンカルボン酸誘
導体が、同様に癌細胞殊に白血病細胞の分化を形
態的及び機能的に促進させる化合物であつて、上
記の第３の方法による癌治療に使用出来ることが
わたつた。また、本発明の化合物は、白血病並び
にそれに関連する免疫不全症の治療にも使用する
ことが出来る。 本発明の化合物について、ヒト急性前骨髄性白
血病HL60細胞を用いて夥粒球への分化を核の形
態及びニトロブルーテトラゾリウム（NBT）の
還元能によつて判定する癌細胞の分化誘導試験を
行つたが、この方法は文献ａ、ｂ、ｄに示されう
るとうり、ビタミンＡ酸活性の測定法で最も有効
なものの一つである。その方法は以下のとおりで
ある。HL−60細胞を５％牛胎児血清を含む
RPMI 1640培地にて継代培養し、対数増殖期の
細胞が細胞数３×104／mlとなるように同上培地
で希釈調製し、次いで所定の濃度の被験薬物を加
え、５日間培養後に細胞を固定し、Wright−
Giemsa染色を行い、核の形態を判定する。比較
化合物にはビタミンＡ酸（レチノイン酸）を用い
た。 また、同様の処理によつて得た細胞を遠心分離
した一定細胞数になるように５％血清を含む
RPMI培地で希釈し、200ngのTPAを加え、0.1
％のNBTの存在下に20分37℃で培養する。次い
で黒く着色した細胞を検鏡計数し、NBT還元能
のある細胞の割合を算出する。 試験の結果は表１に示されている。 本発明の一般式（）で示される化合物中、
R1及びR2が中程度の大きさを有するアルキル基、
殊にイソプロピル基、ｔ−ブチル基であるものが
特に有利であり、これらは両者が一緒になつて低
級アルキル基により置換された６員シクロアルキ
ル環を形成する。該環は場合により酸素原子を含
んでもよい。又、塩としてはアルカリ金属、アル
カリ土類金属、アルミニウム等の塩がある。 本発明の化合物はＴ細胞白血病、急性前骨髄性
白血病、神経芽細胞腫、扁平上皮癌等の癌治療に
は、全身投与、注射又は、経口投与により、５
mg／Kg／日より弱い用量、殊に0.001〜１mg／
Kg／日の用量で使用される。 本発明の一般式（）で示される化合物は一般
式（） で示されるテレフタール酸誘導体をピリジン中苛
性カリと処理し、こうして得られた 一般式
（） で示される化合物を硫酸／酢酸混合物による酸性
溶液中で環化させ、この様にして得られた化合物
を所望により加水分解することによつて製造する
ことができる。 また、式（）の化合物は、下記の異性体とし
ても表される。 （大有機化学第３巻 脂肪族化合物、106−
107頁） 本発明の化合物につき前述の方法によりヒト前
骨髄性白血病細胞HL60の分化誘導と増殖抑制試
験を試みたところ、表１に示されている様に、そ
れら化合物の活性の発現は何れも106モル以下の
濃度であることが判る。特に実施例２に示す４−
（６，７，８，９−テトラヒドロ−６，６−９，
９−テトラメチル−4H−４−オキソナフト〔２，
３−ｂ〕ピラン−２−イル安息香酸である化合物
に作用は、比較化合物であるレチノイン酸よりは
るかに強力である。 本発明の化合物はＴ細胞白血病ならびにそれと
関連する免疫不全症の治療に使用できる。免疫に
対する効果は、ヒツジ赤血球（SRBC）に対する
遅延型過敏反応の抑制によつて確かめられる。
BDF1（♀）マウスにSRBC1×105個を静注し、免
疫の６時間後に薬物１mg／Kgまたは５mg／Kgを静
注し、免疫４日後に足底に抗原をチヤレンジし、
28hr及び48hr後の足踵の腫れを測定した。陽性対
照としては薬物の代わりにエタノール0.1％を含
むTris−HClバツフアーを免疫２日後に、陰性対
照としては、非免疫マウスにチヤレンジのみを行
つたものを用いた。足踵の体積を測定し、表２の
結果を得た。
【表】
以下本発明の化合物の製造法を例示する。
原料の製造例 １
式
で示されるアセトフエノン1.084ｇを30mlのクロ
ロホルムに溶かし、ｍ−クロロ過安息香酸1.6ｇ
を加え４時間還流する。反応液を冷却、不溶物を
ろ過した後、濃縮液をそのままシリカゲルクロマ
トグラフイー（CH2Cl2：ｎヘキサン）にかけ、
アセテート755mg（収率64.6％）を得る。 得られたアセテート755mgをニトロベンゼンに
溶かし、細かく砕いたAlCl3456mgを加え１時間
120−125℃に加熱する。反応液に氷を加え、酢酸
エチルで抽出する。水、炭酸水素ソーダ、水、飽
和食塩水で洗い、MgSO4で脱水、溶媒を留去、
更に減圧下出来るだけニトロベンゼンを留去した
後、シリカゲルカラムクロマトグラフイーにより
精製して２−ヒドロキシアセトフエノン体490mg
（収率64.9％）を得る。こうして得られた２−ヒ
ドロキシアセトフエノン体112mgをピリジン10ml
に溶かし、テレフタル酸モノメチルエステルクロ
リド300mgを加えて室温下、一晩撹拌する。反応
液を酢酸エチルで希釈し、水、Cu（NO3）2水溶
液、水、炭酸水素ソーダ水、水、飽和食塩水で順
次洗い、MgSO4で脱水、溶媒留去した後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフイーにより精製し
て、テレフタル酸メチルエステル誘導体161mg
（収率82.8％）を得る。こうして得られたメチル
エステル257mgをピリジン５mlに溶かし、苛性カ
リ75mgを加えて室温下、一晩撹拌する。反応液を
20％酢酸20mlにあけ、折出する結晶を酢酸エチル
で抽出する。有機層を水で２〜３回洗い、
MgSO4で脱水、溶媒留去した後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーにより精製して、下記の
転移体（式においてR1，R2＝Ｏ−CH2CH2−
Ｃ（CH3）2，R3＝CH3）135mg（収率62.8％）を得
る。オレンジ色針状晶（CH2Cl2−ヘキサンより）
m.p.193−195℃。 実施例 １ 上記転移体（60mg）を酢酸の５mlに溶かし、硫
酸0.1mlを加えて、30分還流、反応液を水にあけ、
酢酸エチルで抽出する。有機層を水、1N炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗い、
MgSO4で脱水、溶媒留去した後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（CH2Cl2）により精製
して、フラボンカルボン酸エステル35mg（収率
61.2％）を得る。無色板状晶（メチレンクロリド
−ヘキサンより再晶）m.p.195.5−196.5℃。 こうして得られたフラボンカルボン酸メチルエ
ステルの35mgをエチルアルコール３mlに溶かし、
苛性カリの0.15Mエタノール溶液0.65mlを加え、
室温下、一晩撹拌する。反応液に稀塩酸を加え、
PHを７とし、酢酸エチルで抽出する。PHが７にな
るまで水で洗い、MgSO4で脱水、溶媒留去して
下記のフラボンカルボン酸を得る。無色プリズム
晶（メタノールから）m.p.300℃以上。 原料の製造例 ２ 式 で示されるアセトフエノン5.01ｇを30mlのクロロ
ホルムに溶かし、ｍ−クロロ過安息香酸8.0ｇを
加え４時間還流する。反応液を２塩化メチレンで
希釈した後、水、炭酸水素ナトリウム、水、飽和
食塩水で順次洗う。MgSO4で脱水、溶剤を留去
したのち、シリカゲルクロマトグラフイーにか
け、アセテート（２−アセトキシ−５，６，７，
８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチ
ルナフタリン）3.9ｇ（収率72.8％）を得る。 得られたアセテート570mgを８mlのニトロベン
ゼンに溶かし、AlCl3320mgを加え２時間120℃に
加熱する。反応液に水にかけ、酢酸エチルで抽出
する。水、炭酸水素ナトリウム、水、飽和食塩水
で洗い、MgSO4で脱水、溶媒を留去、更に減圧
下出来るだけニトロベンゼン留去した後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーにより精製して無
色油状のｏ−ヒドロキシアセトフエノン体（２−
ヒドロキシ−３−アセチル−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルナフ
タリン）320mg（収率56.1％）を得る。 こうして得られたｏ−ヒドロキシアセトフエノ
ン体448mgをピリジン６mlに溶かし、テレフタル
酸モノメチルエステルクロリド1.6ｇを加えて室
温下、一晩撹拌する。反応液を水にあけ酢酸エチ
ルで抽出し、稀塩酸、水、1N炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗い、MgSO4
で脱水、溶媒留去した後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフイーにより精製して、テレフタル酸メ
チルエステル誘導体600mg（収率80.8％）を得る。
こうして得られたメチルエステル210mgをピリジ
ン５mlに溶かし、苛性カリ70mgを加えて室温下、
一晩撹拌する。反応液を20％酢酸30mlにあけ、析
出する結晶を酢酸エチルで抽出する。有機層を水
で２〜３回洗い、MgSO4で脱水、溶媒留去した
後、シリカゲルカラムクロマトグラフイーにより
精製して、下記の転移体４−〔１−ヒドロキシ−
３−オキソ−３−（５，６，７，８−テトラヒド
ロ−５，５，８，８−テトラメチル−３−ヒドロ
キシ−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕安
息香酸メチル112mg（収率53.3％）を得る。淡黄
色針状晶（CH2Cl2−ヘキサンより）m.p.161−
162℃。 実施例 ２ 上記転移体の80mgを酢酸の５mlに溶かし、硫酸
0.2mlを加えて、30分還流、反応液を水にあけ、
酢酸エチルで抽出する。PHが７になるまで有機層
を水で洗い、MgSO4で脱水、溶媒留去した後、
シリカゲルカラムクロマトグラフイーにより精製
して、フラボンカルボン酸エステル（４−（６，
７，８，９−テトラヒドロ−６，６，９，９−テ
トラメチル−4H−４−オキソナフト〔２，３−
ｂ〕ピラン−２−イル）安息香酸メチル）32mg
（収率41.8％）を得る。無色フレークス（メチレ
ンクロリド−ヘキサンより再結晶）m.p.175−176
℃。 こうして得られたフラボンカルボン酸メチルエ
ステルの50mgを含水エチルアルコール４mlに溶か
し、苛可カリの0.15Mエタノール溶液0.85mlを加
え、室温で一晩撹拌する。反応液に稀塩酸を加
え、PHを７以下とした後、酢酸エチルで抽出す
る。PHが７になるまで水で洗い、MgSO4で脱水、
溶媒留去してフラボンカルボン酸（４−（６，７，
８，９−テトラヒドロ−６，６，９，９−テトラ
メチル−4H−４−オキソナフト〔２，3b−〕ピ
ラン−２−イル）安息香酸）を得る。無色プリズ
ム晶（メタノール）からm.p.300℃以上。
ロホルムに溶かし、ｍ−クロロ過安息香酸1.6ｇ
を加え４時間還流する。反応液を冷却、不溶物を
ろ過した後、濃縮液をそのままシリカゲルクロマ
トグラフイー（CH2Cl2：ｎヘキサン）にかけ、
アセテート755mg（収率64.6％）を得る。 得られたアセテート755mgをニトロベンゼンに
溶かし、細かく砕いたAlCl3456mgを加え１時間
120−125℃に加熱する。反応液に氷を加え、酢酸
エチルで抽出する。水、炭酸水素ソーダ、水、飽
和食塩水で洗い、MgSO4で脱水、溶媒を留去、
更に減圧下出来るだけニトロベンゼンを留去した
後、シリカゲルカラムクロマトグラフイーにより
精製して２−ヒドロキシアセトフエノン体490mg
（収率64.9％）を得る。こうして得られた２−ヒ
ドロキシアセトフエノン体112mgをピリジン10ml
に溶かし、テレフタル酸モノメチルエステルクロ
リド300mgを加えて室温下、一晩撹拌する。反応
液を酢酸エチルで希釈し、水、Cu（NO3）2水溶
液、水、炭酸水素ソーダ水、水、飽和食塩水で順
次洗い、MgSO4で脱水、溶媒留去した後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフイーにより精製し
て、テレフタル酸メチルエステル誘導体161mg
（収率82.8％）を得る。こうして得られたメチル
エステル257mgをピリジン５mlに溶かし、苛性カ
リ75mgを加えて室温下、一晩撹拌する。反応液を
20％酢酸20mlにあけ、折出する結晶を酢酸エチル
で抽出する。有機層を水で２〜３回洗い、
MgSO4で脱水、溶媒留去した後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーにより精製して、下記の
転移体（式においてR1，R2＝Ｏ−CH2CH2−
Ｃ（CH3）2，R3＝CH3）135mg（収率62.8％）を得
る。オレンジ色針状晶（CH2Cl2−ヘキサンより）
m.p.193−195℃。 実施例 １ 上記転移体（60mg）を酢酸の５mlに溶かし、硫
酸0.1mlを加えて、30分還流、反応液を水にあけ、
酢酸エチルで抽出する。有機層を水、1N炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗い、
MgSO4で脱水、溶媒留去した後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（CH2Cl2）により精製
して、フラボンカルボン酸エステル35mg（収率
61.2％）を得る。無色板状晶（メチレンクロリド
−ヘキサンより再晶）m.p.195.5−196.5℃。 こうして得られたフラボンカルボン酸メチルエ
ステルの35mgをエチルアルコール３mlに溶かし、
苛性カリの0.15Mエタノール溶液0.65mlを加え、
室温下、一晩撹拌する。反応液に稀塩酸を加え、
PHを７とし、酢酸エチルで抽出する。PHが７にな
るまで水で洗い、MgSO4で脱水、溶媒留去して
下記のフラボンカルボン酸を得る。無色プリズム
晶（メタノールから）m.p.300℃以上。 原料の製造例 ２ 式 で示されるアセトフエノン5.01ｇを30mlのクロロ
ホルムに溶かし、ｍ−クロロ過安息香酸8.0ｇを
加え４時間還流する。反応液を２塩化メチレンで
希釈した後、水、炭酸水素ナトリウム、水、飽和
食塩水で順次洗う。MgSO4で脱水、溶剤を留去
したのち、シリカゲルクロマトグラフイーにか
け、アセテート（２−アセトキシ−５，６，７，
８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチ
ルナフタリン）3.9ｇ（収率72.8％）を得る。 得られたアセテート570mgを８mlのニトロベン
ゼンに溶かし、AlCl3320mgを加え２時間120℃に
加熱する。反応液に水にかけ、酢酸エチルで抽出
する。水、炭酸水素ナトリウム、水、飽和食塩水
で洗い、MgSO4で脱水、溶媒を留去、更に減圧
下出来るだけニトロベンゼン留去した後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーにより精製して無
色油状のｏ−ヒドロキシアセトフエノン体（２−
ヒドロキシ−３−アセチル−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルナフ
タリン）320mg（収率56.1％）を得る。 こうして得られたｏ−ヒドロキシアセトフエノ
ン体448mgをピリジン６mlに溶かし、テレフタル
酸モノメチルエステルクロリド1.6ｇを加えて室
温下、一晩撹拌する。反応液を水にあけ酢酸エチ
ルで抽出し、稀塩酸、水、1N炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗い、MgSO4
で脱水、溶媒留去した後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフイーにより精製して、テレフタル酸メ
チルエステル誘導体600mg（収率80.8％）を得る。
こうして得られたメチルエステル210mgをピリジ
ン５mlに溶かし、苛性カリ70mgを加えて室温下、
一晩撹拌する。反応液を20％酢酸30mlにあけ、析
出する結晶を酢酸エチルで抽出する。有機層を水
で２〜３回洗い、MgSO4で脱水、溶媒留去した
後、シリカゲルカラムクロマトグラフイーにより
精製して、下記の転移体４−〔１−ヒドロキシ−
３−オキソ−３−（５，６，７，８−テトラヒド
ロ−５，５，８，８−テトラメチル−３−ヒドロ
キシ−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕安
息香酸メチル112mg（収率53.3％）を得る。淡黄
色針状晶（CH2Cl2−ヘキサンより）m.p.161−
162℃。 実施例 ２ 上記転移体の80mgを酢酸の５mlに溶かし、硫酸
0.2mlを加えて、30分還流、反応液を水にあけ、
酢酸エチルで抽出する。PHが７になるまで有機層
を水で洗い、MgSO4で脱水、溶媒留去した後、
シリカゲルカラムクロマトグラフイーにより精製
して、フラボンカルボン酸エステル（４−（６，
７，８，９−テトラヒドロ−６，６，９，９−テ
トラメチル−4H−４−オキソナフト〔２，３−
ｂ〕ピラン−２−イル）安息香酸メチル）32mg
（収率41.8％）を得る。無色フレークス（メチレ
ンクロリド−ヘキサンより再結晶）m.p.175−176
℃。 こうして得られたフラボンカルボン酸メチルエ
ステルの50mgを含水エチルアルコール４mlに溶か
し、苛可カリの0.15Mエタノール溶液0.85mlを加
え、室温で一晩撹拌する。反応液に稀塩酸を加
え、PHを７以下とした後、酢酸エチルで抽出す
る。PHが７になるまで水で洗い、MgSO4で脱水、
溶媒留去してフラボンカルボン酸（４−（６，７，
８，９−テトラヒドロ−６，６，９，９−テトラ
メチル−4H−４−オキソナフト〔２，3b−〕ピ
ラン−２−イル）安息香酸）を得る。無色プリズ
ム晶（メタノール）からm.p.300℃以上。
【表】
比較例 １
特開昭50−52070号公報の実施例５(C)に記載さ
れた下記の化合物を該公報記載の方法に準じて製
造した。 上記の比較化合物２と実施例２で得られた本発
明の化合物について、ヒト前骨髄性白血病細胞
HL60の分化誘導活性を測定した。結果を以下の
表２に示す。
れた下記の化合物を該公報記載の方法に準じて製
造した。 上記の比較化合物２と実施例２で得られた本発
明の化合物について、ヒト前骨髄性白血病細胞
HL60の分化誘導活性を測定した。結果を以下の
表２に示す。
【表】
＊ ED50は培養細胞の50％に分化を惹起する濃
度である。 ＊＊ 10-6Mでの分化誘導率は50％に満たなかつ
た。 以上の結果から、本発明の化合物が公知化合物
に比して著しく強い分化誘導活性を有することが
明らかである。
度である。 ＊＊ 10-6Mでの分化誘導率は50％に満たなかつ
た。 以上の結果から、本発明の化合物が公知化合物
に比して著しく強い分化誘導活性を有することが
明らかである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中R1およびR2は両者が一緒になつて低級
アルキル基により置換された６員シクロアルキル
環を示し、該シクロアルキル環は場合により酸素
原子を含んでもよい。R3は水素原子、低級アル
キル基を示す）で示されるフラボンカルボン酸誘
導体及びR3が水素原子である場合の塩基との塩。 ２ 一般式（） （式中R1およびR2は両者が一緒になつて低級
アルキル基により置換された６員シクロアルキル
環を示し、該シクロアルキル環は場合により酸素
原子を含んでもよい。R3は水素原子、低級アル
キル基を示す）で示されるフラボンカルボン酸誘
導体及びR3が水素原子である場合の塩基との塩
を有効成分として含有することを特徴とする癌治
療剤。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61059850A JPS62215581A (ja) | 1986-03-18 | 1986-03-18 | フラボンカルボン酸誘導体 |
| ES198787103691T ES2040217T3 (es) | 1986-03-18 | 1987-03-14 | Procedimiento para preparar derivados de acido flavona-carboxilico. |
| EP87103691A EP0237986B1 (en) | 1986-03-18 | 1987-03-14 | Flavone carboxylic acid derivatives |
| AT87103691T ATE67995T1 (de) | 1986-03-18 | 1987-03-14 | Flavonkarbonsaeure-derivate. |
| DE8787103691T DE3773415D1 (de) | 1986-03-18 | 1987-03-14 | Flavonkarbonsaeure-derivate. |
| US07/027,324 US4831052A (en) | 1986-03-18 | 1987-03-18 | Flavone carboxylic acid derivatives |
| US07/237,787 US4925979A (en) | 1986-03-18 | 1988-08-29 | Flavone carboxylic acid derivatives |
| GR91401422T GR3002832T3 (en) | 1986-03-18 | 1991-10-03 | Flavone carboxylic acid derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61059850A JPS62215581A (ja) | 1986-03-18 | 1986-03-18 | フラボンカルボン酸誘導体 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1064690A Division JPH07121890B2 (ja) | 1989-03-15 | 1989-03-15 | カルボン酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62215581A JPS62215581A (ja) | 1987-09-22 |
| JPH0255430B2 true JPH0255430B2 (ja) | 1990-11-27 |
Family
ID=13125083
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61059850A Granted JPS62215581A (ja) | 1986-03-18 | 1986-03-18 | フラボンカルボン酸誘導体 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4831052A (ja) |
| EP (1) | EP0237986B1 (ja) |
| JP (1) | JPS62215581A (ja) |
| AT (1) | ATE67995T1 (ja) |
| DE (1) | DE3773415D1 (ja) |
| ES (1) | ES2040217T3 (ja) |
| GR (1) | GR3002832T3 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0374789A1 (en) * | 1988-12-19 | 1990-06-27 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 5- Aminoflavone derivatives |
| US5194664A (en) * | 1989-02-10 | 1993-03-16 | Basf Aktiengesellschaft | Aromatic keto compounds, the preparation thereof, and drugs and cosmetics containing these |
| DE3903992A1 (de) * | 1989-02-10 | 1990-08-16 | Basf Ag | Aromatische ketoverbindungen, ihre herstellung und arzneimittel sowie kosmetika daraus |
| FR2661410B1 (fr) * | 1990-04-27 | 1994-06-03 | Caignard Daniel | Nouveaux derives heterocycliques: 2-styryl 4h-1-benzopyrane-4-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| DE69224660C5 (de) * | 1991-12-18 | 2010-06-02 | The Salk Institute For Biological Studies, La Jolla | Mitteln zur modulierung von verfahren durch retinoid rezeptoren und dafür nützliche verbindungen |
| EP0619116A3 (en) * | 1993-04-05 | 1994-11-23 | Hoechst Japan | Use of synthetic retinoids for osteopathy. |
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| US5770378A (en) * | 1994-12-30 | 1998-06-23 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Tricyclic retinoids, methods for their production and use |
| US5770383A (en) * | 1994-12-30 | 1998-06-23 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Tricyclic retinoids, methods for their production and use |
| CA2233888A1 (en) | 1995-10-06 | 1997-04-10 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Dimer-selective rxr modulators and methods for their use |
| CA2334545A1 (en) * | 1998-06-12 | 1999-12-16 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Treatment of anti-estrogen resistant breast cancer using rxr modulators |
| DE19918365A1 (de) * | 1999-04-22 | 2000-10-26 | Stefan Martens | Genetische Sequenz, die für Flavonsynthase II Enzyme kodiert, und deren Verwendung |
| EP1212322A2 (en) | 1999-08-27 | 2002-06-12 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido[3,2-g]quinoline compounds as androgen receptor modulators |
| US6566372B1 (en) | 1999-08-27 | 2003-05-20 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods |
| TR200200507T2 (tr) * | 1999-08-27 | 2002-10-21 | Ligand Pharmaceuticals Inc | Androjen reseptörü modülatör bileşikleri ve metotları |
| AU7586600A (en) * | 1999-09-14 | 2001-04-17 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Rxr modulators with improved pharmacologic profile |
| FR2815033B1 (fr) | 2000-10-06 | 2003-09-05 | Negma Lab | Derives de 7-carboxy-flavones, porcede pour leur preparation et leur application en therapeutique |
| US9050310B2 (en) * | 2004-06-25 | 2015-06-09 | Minas Theodore Coroneo | Treatment of ocular lesions |
| US20060204474A1 (en) * | 2005-02-25 | 2006-09-14 | Coroneo Minas T | Treatment of epithelial layer lesions |
| GB0915196D0 (en) | 2009-09-01 | 2009-10-07 | King S College London | Therapeutic compounds and their use |
| US11045441B2 (en) | 2015-10-13 | 2021-06-29 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Use of retinoic acid and analogs thereof to treat central neural apneas |
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|---|---|---|---|---|
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| GB1461777A (en) * | 1973-06-08 | 1977-01-19 | Fisons Ltd | 2-phenyl-4-oxo-4h-1-benzopyran derivatives |
| LU69423A1 (ja) * | 1974-02-19 | 1975-12-09 | ||
| FR2516922A1 (fr) * | 1981-11-25 | 1983-05-27 | Lipha | Acides (oxo-4-4h-(1)-benzopyran-8-yl) alcanoiques, sels et derives, preparation et medicament les contenant |
| FR2543140B1 (fr) * | 1983-03-24 | 1985-06-21 | Cortial | Nouveaux acides flavone-carboxyliques-4', leur methode de preparation et leur application en therapeutique |
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| EP0170105B1 (en) * | 1984-07-07 | 1990-10-17 | Koichi Prof. Dr. Shudo | Benzoic acid derivatives |
-
1986
- 1986-03-18 JP JP61059850A patent/JPS62215581A/ja active Granted
-
1987
- 1987-03-14 AT AT87103691T patent/ATE67995T1/de active
- 1987-03-14 ES ES198787103691T patent/ES2040217T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-14 EP EP87103691A patent/EP0237986B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-14 DE DE8787103691T patent/DE3773415D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-18 US US07/027,324 patent/US4831052A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-08-29 US US07/237,787 patent/US4925979A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-10-03 GR GR91401422T patent/GR3002832T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4831052A (en) | 1989-05-16 |
| US4925979A (en) | 1990-05-15 |
| GR3002832T3 (en) | 1993-01-25 |
| EP0237986A2 (en) | 1987-09-23 |
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| ES2040217T3 (es) | 1993-10-16 |
| EP0237986A3 (en) | 1988-10-05 |
| JPS62215581A (ja) | 1987-09-22 |
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| EP0237986B1 (en) | 1991-10-02 |
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