JPH0796535B2 - シクロペンタン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、含フッ素カルボサイクリック型ヌクレオシド
類合成のための合成中間体、およびその製造法に関する
ものである。

［従来の技術］ ヌクレオシドやヌクレオチドおよびその種々の誘導体
は、悪性腫瘍細胞などの必須代謝物質と拮抗し、細胞の
発育や増殖を抑制するいわゆる代謝拮抗物質として、ま
たRNA合成阻害剤として、抗腫瘍剤や抗ウイルス剤をは
じめとする医薬、農業その他の用途に広く用いられてい
る。

特にフッ素を有するヌクレオシド、なかでもフッ素を糖
部に有するヌクレオシドは抗腫瘍剤や抗ウイルス剤とし
て近年、特に注目されている。それはフッ素原子が水酸
基を比較して電子等価性を有し、水酸基に比較して炭素
原子に対する結合が極めて大きく、不活性で、しかも水
酸基に近似した原子サイズを有しているからである。従
って、水酸基をフッ素原子に置換すると代謝拮抗作用な
どの面で優れた効果を期待し得る。

しかし、公知の含フッ素デオキシペントフラノシドを有
するヌクレオシドの例は少なく、２′,3′−ジデオキシ
−３′−フルオロチミジン（P.Langen他、Tetrahedron
Letters.,27,2463（1971）、２′,3′−ジデオキシ−
３′−フルオロアデノシン（DE 209,197）、２′,3′−
ジデオキシ−３′−フルアデノシン（DE 158,903）、
２′,3′,5′−トリデオキシ−３′,5′−ジフルオロチ
ミジン（P.Langen他、Acta Biol.Mod.Germ.,23,K19（19
69）があるだけである。

一方、ヌクレオシド類縁体として、カルボサイクリック
型ヌクレオシド類が知られている。カルボサイクリック
型ヌクレオシド類は、糖のエーテル部の酸素原子が炭素
原子に置き換わったもので、この置換によりグリコシド
結合が安定になり、生体内での化学的安定性の向上、さ
らにホスホリボシルトランスフェラーゼなどの酸素に対
する安定性が向上することが期待できる。カルボサイク
リック型ヌクレオシド類としては、アリステロマイシ
ン、ネプライシンなどが知られているが、現在までに含
フッ素カルボサイクリック型ヌクレオシド類は知られて
いない。

［問題点を解決するための手段］ 本発明は、含フッ素デオキシペントフラノドを有するヌ
クレオシド類に対応する含フッ素カルボサイクリック型
ヌクレオシド類を合成するための新規な中間体、および
その製造法に関する下記の発明である。

下記式［Ｉ］で表わされる１−置換−３−フルオロ−４
−ヒドロキシメチルシクロペンタン誘導体。

ただしR¹:アミノ基あるいはアセトアミド基。

R²:水素原子あるいはアセチル基。

式［Ｉ］で表されるシクロペンタン誘導体において、R¹
と−CH₂OR²は通常のヌクレオシド類に対応してシクロペ
ンタン環の同一面側（β面側という）にある必要があ
る。フッ素原子はβ面側に存在しても、その反対面側
（以下、α面側という）に存在してもよい。しかしなが
ら、より好ましくは、通常のヌクレオシド類の３′の水
酸基（通常のα面側に存在）に対応してα面側に存在す
る。R¹は保護されたアミノ基の１種であるアセトアミド
基であってもよいが、前記合成中間体としてはアミノ基
である化合物の方が有用である。同様にR²は水素原子で
あるものがより有用である。

式［Ｉ］で表されるシクロペンタン誘導体は、対応する
２位（１位がＢ結合炭素原子、３位がＦ結合炭素原子）
に−OX基等の脱離性基を有する誘導体から脱離性基を脱
離し水素原子に変換して製造されることが好ましい。−
OX基は水酸基、または水酸基に後述反応剤を反応して得
られる活性化された水酸基である。この（活性化され
た）水酸基を還元することにより−OX基が水素原子に変
換される。−OX基等の脱離性基はα面側に存在していて
もβ面側に存在していてもよい。この場合１位がアミノ
基の場合は還元反応に影響されるおそれがあるので、こ
のアミノ基は保護されている必要がある。同じ理由によ
って、ヒドロキシメチル基の水酸基は保護基で保護され
ている必要がある。保護されたアミノ基としてはアセト
アミド基が好ましい。水酸基の保護基としてはアセチル
基が好ましい。しかしこれらに限られるものではない。

−OX基は水酸基であってもよいが、この場合比較的強い
還元剤を必要とし、−OR⁴基などもその影響を受けるお
それがある。従って、−OX基はより還元され易い基であ
ることが好ましい。このため、水酸基に反応剤を反応さ
せてＸをその反応剤に由来する活性基に変えた後還元す
ることが好ましい。

上記反応剤としては、N,N′−チオカルボニルジイミダ
ゾール、フェニルクロロチオノカルボナート、N,N′−
ジメチルベンズアミド−ホスゲン−硫化水素（詳しくは
D.H.R.Barton他、J.C.S.Perkin I（1975）1574）などを
用いることができ、還元剤としてはトリブリチルチンヒ
ドリド、トリフェニルチンヒドリドなどを用いることが
できる。また、水酸基をｍ−トリフルオロメチルベンゾ
イル化した後に光照射により、選択的に水酸基を除去す
ることもできる。（T.Matumura他、J.Am.Chem.Soc.,（1
986）108,3115）。この還元反応は通常ベンゼン、トル
エンなどの不活性溶媒中で行われ、０℃から溶融還流温
度の範囲内の反応温度が採用され、特に室温から、120
℃程度の温度が採用される。また反応開始剤としてN,N
−アゾビスイソブチロニトリルやベンゾイルペルオキシ
ドなどを用いることが好ましい。

−OX基等の脱離性基を水素原子に変換した後アミノ基の
保護基を脱保護することによりR¹がアミノ基である式
［Ｉ］で表されるシクロペンタン誘導体が得られる。同
様に−OX基等の脱離性基を水素原子に変換した後水酸基
の保護基を脱保護してR²が水酸基である式［Ｉ］で表さ
れるシクロペンタン誘導体が得られる。これらの脱保護
は同時に行うことができる。

出発原料である上記シクロペンタン誘導体の製造法は、
本出願人の出願中の特許に記載されている（特開平１−
151541号公報、および特開昭64−56号公報参照）。この
誘導体は２位のα位あるいはβ位に水酸基、３位のα位
にフッ素原子を有する誘導体である。また、２位のα位
に水酸基、３位のβ位にフッ素原子を有する誘導体は本
出願人の出願に係る別の特許出願に記載されている（特
開平１−34996号公報参照）。１例として、２位のα位
に水酸基、３位のβ位フッ素原子を有する誘導体は、対
応する２β,3β−エポキシ誘導体（公知化合物）のフッ
素化によって製造することができ、２位のα位に水酸
基、３位のβ位にフッ素原子を有する化合物は、対応す
る２α,3αエポキシ誘導体（対応する公知の２α,3α−
ジヒドロキシ化合物のエポキシ化によって製造される）
のフッ素化によって製造することができる。勿論、出発
原料である上記シクロペンタン誘導体はこれらの方法で
得られるものに限られるものではない。

上記シクロペンタン誘導体において、アミノ基の保護基
としては、ベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、ピ
バロイル基、ジアルキルメチル基などが好ましい。特に
アセチル基が好ましい。水酸基の保護基としては公知の
水酸基の保護基が適当である。たとえば、トリオルガノ
シリル基（有機基としてはアルキル、アリール、あるい
はアルキルアルキルなど）、アシル基、アルキルキル基
の芳香核はアルキル基やアルコキシ基などの置換基を有
してもよい。また、トリオルガノシリル基のケイ素原子
に結合する３個の有機基は同一でも互いに異なっていて
もよい。具体的には、たとえば、トリメチルシリル基、
トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、フ
ェニルジメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、
ベンジル基、トリチル基、ジメトキシトリチル基、モノ
メトキシトリチル基などの保護基がある。さらに、ある
場合にはアルキル基を保護基として使用しうる。このア
ルキルとしての低級アルキル基、特にメチル基が適当で
ある。特に好ましい保護基はアセチル基である。

本発明の前記式［Ｉ］で表わされる誘導体は、含フッ素
カルボサイクリック型ヌクレオシド類の合成中間体とし
て有用である。本発明でいう含フッ素カルボサイクリッ
ク型ヌクレオシド類とは、式［Ｉ］におけるR¹が核酸塩
基類の残基に置換された化合物をいう。

上記核酸塩基類とは、核酸塩基あるいはその誘導体また
は核酸塩基類縁体をいう。核酸塩基あるいはその誘導体
とは置換基を有していてもよいプリン類およびピリジミ
ン類をいい、その残基とは置換基を有していてもよい９
−プリニル基および１−ピリミジニル類をいう。置換基
としては、アミノ基、オキソ基、メチル基は勿論、他の
置換基、たとえばハロゲン原子、アルコキシ基、ヒドロ
キシアルキル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ
基、アシルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、
シクロアルキル基、アリール基、アリールオキシ基、ア
ルアルキル基などであってもよい。なお、ここにおい
て、ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素をいい、
特に言及しない限り以下においても同様である。これら
置換基の結合位置は、プリン類では２位、６位、および
８位の少なくとも１つ、ピリミジン類では、２位、４
位、および５位の少なくとも１つである。さらに、環の
窒素原子に酸素原子が結合したアミノキシドも有用であ
る。

具体的な置換基を有するプリン類としては、たとえば、
アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチン、2,
6−ジアミノプリン、６−ハロプリン、２−ハロプリ
ン、2,6−ジハロプリン、６−アルキルメチルアミノプ
リン、６−アシルアミノプリン、アデニン−１−オキシ
ド、アデニン−７−オキシドなどがあり、置換基を有す
るピリミジン類としてはたとえば、ウラシル、シトシ
ン、チミン、５−ハロメチルウラシル、５−ハロチミ
ン、５−ハロメチルチミン、５−β−ブロモビニルチミ
ンなどがある。好ましい核酸塩基あるいはその誘導体
は、特にアデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キサン
チン、２−ハロアデニン、N⁶−置換アデニン、2,6−ジ
アミノプリン、６−ハロプリン、2,6−ジハロプリン、
ウラシル、シトシン、チミン、５−ハロウラシルなどで
ある。

上記核酸塩基類縁体とは、プリン類あるいはピリミジン
類に対応する環を有する複素環化合物あるいはその誘導
体をいい、その残基（Ｂ）とは、プリン類の９位、ピリ
ミジン類の１位に対応する位置に結合手を有する残基を
いう。このような複素環化合物としては、核酸塩基の類
縁体として公知のものが好ましい。具体的には、プリン
類あるいはピリミジン類の環の窒素原子の少なくとも１
つを炭素原子あるいは窒素原子以外のヘテロ原子に変換
するか、環の炭素原子の少なくとも１つを窒素原子ある
いは他のヘテロ原子に変換するか、またはそれら変換の
両方を行なって得られるような複素環化合物が好まし
い。さらに好ましくは、プリン類の環の１つの窒素原子
（特に、１位、３位あるいは７位の窒素原子）を炭素原
子あるいは酸素原子に変換して得られる複素環化合物、
プリン類の環の１つの炭素原子（特に、２位、５位ある
いは８位の炭素原子）を窒素原子に変換して得られる複
素環化合物およびこの両変換を行なって得られる（即ち
１つの窒素原子を炭素原子あるいは酸素原子に変換し、
かつ１つの炭素原子を窒素原子に変換して得られる）複
素環化合物が好ましい。また、ピリミジン類では同様に
３位の窒素原子を炭素原子に変換するか、５位あるいは
６位の炭素原子を窒素原子に変換して得られる複素環化
合物がより好ましい。

これら複素環化合物の誘導体は、前記と同様の置換基を
導入した化合物であり、置換基としては特にアミノ基、
オキソ基、ハロゲン原子、メチル基が好ましい。具体的
化合物としては、たとえばグアニンの類縁体である５−
アミノ−3,6−ジヒドロ−7H−1,2,3−トリアゾロ［4,5,
−ｄ］ピリミジン−７−オンなどがある。

以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発
明はこれらの例に限られるものではない。また、以下の
参考例は、本発明化合物から含フッ素カルボサイクリッ
ク型ヌクレオシド類の合成を示す。なお、置換基の位置
は個々の化合物毎に定めたので、前記説明中の位置とは
必ずしも一致しない。

実施例１ ４β−アセトアミド−２α−フルオロ−１β−シク
ロペンタンメチルアセタートの合成（方法）［式
［Ｉ］でR¹がアセトアミド基、Ｆがα位（R¹とトランス
位）にあり、R²がアセチル基である化合物の合成］。

Ｎ−ブロモコハク酸イミド219mgに無水エーテル1mlを加
え、０℃に冷却したのち、HF−ピリジン溶液（70％）1m
lを加えた。次に、シス−４β−アセトアミドシクロペ
ント−２−エンメチルアセタート243mgの無水エーテル
（1ml）溶液を０℃で加え、０℃で30分、室温で２時間
攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈して飽和重曹水
に注ぎ、クロロホルムで抽出した。乾燥、濃縮後シリカ
ゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール50
/1）で精製し、４β−アセトアミド−３β−ブロモ−２
α−フルオロ−１β−シクロペンタンメチルアセタート
を280mg得た。¹⁹ F−NMR（CDCl₃）：−154.0（ddd,J＝49.6,33.9,14.7H
z）。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ 1.3−2.8（m,3H）、2.03（s,3
H）、2.09（s,3H）、4.2−5.5（m,5H）、5.9（br,s,1
H）。

IR（CDCl₃）:3040、1750、1690、1520cm^-1。

上記で得たブロミド278mgの無水ベンゼン（20ml）溶液
にα，α′−アゾビスイソブチロニトリル5mgとトリブ
チルチンヒドリド1.25mlを加え、80℃で30分間加熱還流
した。溶媒を留去したのち、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム−メタノール50/1）で精製
し、表掲化合物180mgを得た。¹⁹ F−NMR（CDCl₃）：−171.1（dddd,J＝52.7,33.2,28.
6,21.7Hz）。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ 1.00−2.60（m,5H）、1.96（s,3
H）、2.08（s,3H）、4.00−5.40（m,4H）、5.90（br,s,
1H）。

IR（CDCl₃）:1743、1680、1520cm^-1。

４β−アセトアミド−２α−フルオロ−１β−シク
ロペンタンメチルアセタートの合成（その）［式
［Ｉ］でR¹がアセトアミド基、Ｆがα位（R¹とトランス
位）にあり、R²がアセチル基である化合物］。

４β−アセトアミド−３β−ヒドロキシ−２α−フルオ
ロ−１β−シクロペンタンメチルアセタート430mgに、
トルエン37ml、トリフェニルホスフィン1.45g、ヨウ素9
36mg、イミダゾール360mgを加え４時間加熱還流した。
反応液を放冷したのち、飽和重曹水に注ぎ、クロロホル
ム抽出した。抽出液を濃縮、乾燥後カラムクロマトグラ
フィーにより精製し、４β−アセトアミド−３α−ヨー
ド−２α−フルオロ−１β−シクロペンタンメチルアセ
タートを55mgを得た。¹⁹ F−NMR（CDCl₃）：−166.0（ddd,J＝51.8,27.3,26.6H
z）。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ 1.20−2.60（m,3H）、1.93（s,3
H）、2.03（s,3H）、4.00−5.50（m,5H）。

上記で得たヨージド55mgの無水ベンゼン（3ml）溶液に
α，α′−アゾジイソブチロニトリル1mgとトリブチル
チンヒドリド0.23mlを加え、80℃で20分間加熱還流し
た。溶媒を留去したのち、シリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製し表掲化合物37mgを得た。

４β−アミノ−２α−フルオロ−１β−シクロペン
タンメタノールの合成。

上記で得たフルオリド169mgに2N塩酸4mlを加え、100
℃で８時間攪拌した。ダイヤイオンSA−11Aで精製し表
掲化合物92mgを得た。また、で得たフルオリドに同じ
処理を施したところ、同じ表掲化合物を得た。¹⁹ F−NMR（D₂O）：−165.1（dddd,J＝54.0,36.6,31.3,2
2.7Hz）。¹ H−NMR（D₂O）：δ 0.80−2.40（m,5H）、3.40−5.20
（m,4H）。

参考例１ １−［３α−フルオロ−４β−ヒドロキシメチル−１β
−シクロペンチル］ウラシルの合成。

４β−アミノ−２α−フルオロ−１β−シクロペンタン
メタノール130mg（0.98mmol）をN,N−ジメチルホルムア
ミド（5ml）に溶解し、３−エトキシ−２−プロペノイ
ルイソシアナート（0.4M−ベンゼン溶液、2.5ml、1.0mm
ol）を５分かけて滴下した。10分後室温に戻し、さらに
30℃に加熱した溶媒を留去した。エタノール（5ml×
２）で低沸点物を完全に留去した後、2N−塩酸10mlを加
え、20分間加熱還流した。０℃に冷却後、2N−水酸化ナ
トリウムで中和し、40℃に加熱した水を留去した。シリ
カゲルカラムクロマトグラフ精製し、表掲化合物を150m
g（収率67％）得た。¹⁹ F−NMR（D₂O,CCl₃F基準）：−159.2（ｍ）。¹ H−NMR（D₂O）：δ 1.6−3.0（m,5H）、3.8−4.0（m,2
H）、4.9−5.8（m,1H）、6.10（d,J＝7.9Hz,1H）、8.00
（d,J＝7.9Hz,1H）。

参考例２ １−［３α−フルオロ−４β−ヒドロキシメチル−１β
−シクロペンチル］チミンの合成。

４β−アミノ−２α−フルオロ−１β−シクロペンタン
メタノール200mg（1.5mmol）をN,N−ジメチルホルムア
ミド（7ml）に溶解し、３−メトキシ−２−メチル−２
−プロペノイルイソシアナート（0.4M−ベンゼン溶液、
3.8ml,1.5mmol）を５分かけて滴下した。10分後室温に
戻し、さらに30℃に加熱して溶媒を留去した。エタノー
ル（4ml×３）で低沸点物を完全に留去した後、2N−塩
酸10mlを加え、20分間加熱還流した。０℃に冷却後、2N
−水酸化ナトリウムで中和し、40℃に加熱して水を留去
した。シリカゲルカラムクロマトグラフ精製し、表掲化
合物を350mg（収率96％）得た。¹⁹ F−NMR（アセトン−d₆,CCl₃F基準）：−165.2
（ｍ）。¹ H−NMR（アセトン−d₆）：δ 1.6−2.7（ｍ＋ｓ（δ1.
8 8）,totally 8H）、3.0−5.6（m,4H）,7.68（br s,1
H）。

参考例３ ４α−［2,5−ジアミノ−６−クロロ−４−ピリミ
ジニルアミノ］−２β−フルオロ−１α−シクロペンタ
ンメタノールの合成 ４β−アミノ−２α−フルオロ−１β−シクロペンタン
メタノール910mg（6.8mmol）を１−ブタノール（30ml）
に溶解し、２−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン2.49g
（15.22mmol）、トリエチルアミン2.1ml（15.2mmol）を
加え、15時間加熱還流した。反応液を氷冷し、析出した
沈澱を濾去した後に、母液を減圧下濃縮した。この残渣
を酢酸（34ml）、水（34ml）に溶解し、酢酸ナトリウム
三水和物13.6g、４−クロロベンゼンジアゾニウムクロ
リド溶液16ml（7.5mmol）を加え、室温で15時間攪拌
し、生じた沈澱を濾取し乾燥した。この沈澱に50％エタ
ノール−水（100ml）、酢酸（11ml）を加え、亜鉛末11g
を加え、70℃で１時間攪拌した。反応液を濾過した後に
アンバーライトCG−120（H⁺型）に吸着させ水洗後、５
％アンモニア水で溶出し減圧下濃縮し表掲化合物を得
た。収量380mg（20％）。

1R（フイルム）:330cm^-1。

９−［３α−フルオロ−４β−ヒドロキシメチル−
１β−シクロペンチル］グアニンの合成 上記で合成したピリミジン体190mg（0.69mmol）をN,N
−ジメチルホルムアミド（2ml）に溶解し、トリエチル
オルトギ酸エステル（30ml）、濃塩酸（1ml）を加え、
室温で48時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に
2N−塩酸（20ml）を加え４時間加熱還流した。この反応
液をアンバーライトCG−120（H⁺型）に吸着させ５％ア
ンモニア水で溶出し、溶出液を減圧下濃縮し表掲化合物
を得た。収量101mg（55％）。¹⁹ F−NMR（CD₃OD,CCl₃F基準）：−167.5（ｍ）。¹ H−NMR（CD₃OD）：δ 1.91−2.89（m,5H）、3.87（bd,
2H）、5.02−5.68（m,2H）、8.09（s,H）。

９−［３α−フルオロ−４β−ヒドロキシメチル−
１β−シクロペンチル］−2,6−ジアミノプリン で製造したピリミジン体190mg（0.69mmol）をN,N−ジ
メチルホルムアミド（2ml）に溶解し、トリエチルオル
トギ酸エステル（30ml）、濃塩酸（1ml）を加え室温で4
8時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和ア
ンモニア−メタノール溶液（3ml）を加え、70℃で15時
間放置した。反応液を減圧下濃縮した後に水（10ml）に
溶解し、アンバーライトCG−120（H⁺）に吸着し、水洗
後５％アンモニア水で溶出し、溶出液を減圧下濃縮し、
表掲化合物を得た。収量147mg（40％）。¹⁹ F−NMR（CD₃OD,CCl₃F基準）：−167.3ppm（ｍ）。¹ H−NMR（CD₃OD）：δ 1.89−2.86（m,4H）、3.88（bd,
2H）、5.04−5.66（m,2H）、8.14（s,1H）。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式［Ｉ］で表わされる１−置換−３−
   フルオロ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタン誘導
   体。 ただしR¹:アミノ基あるいはアセトアミド基。 R²:水素原子あるいはアセチル基。