JPH0797326A

JPH0797326A - 皮膚外用クリーム剤

Info

Publication number: JPH0797326A
Application number: JP26561993A
Authority: JP
Inventors: Satoru Miyata; 悟宮田; Eiji Kyoya; 栄司京屋
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1993-09-28
Filing date: 1993-09-28
Publication date: 1995-04-11
Anticipated expiration: 2016-03-26
Also published as: JP3150021B2

Abstract

(57)【要約】【目的】本発明は製剤のｐＨを略中性に保ち製剤中の
ステロイドと尿素を物性的に安定に保ち保存安定性に著
しく優れるとともに薬効の持続性に優れた皮膚外用クリ
ーム剤の提供を目的とする。【構成】本発明の皮膚外用クリーム剤は、ステロイ
ド、尿素、炭化水素、高級アルコール、エーテル型非イ
オン性界面活性剤、中性アミノ酸、無機塩、塩基性物
質、水とを含有する構成を有している。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はステロイド及び尿素を物
性的に安定に配合し経時変化を受け難い皮膚外用クリー
ム剤に関するものであり、更に詳しくは、ステロイド及
び尿素を物性的に安定に配合し薬効の持続性に優れた湿
疹、皮膚炎、かぶれ、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎などの
皮膚疾患治療薬に特に好適な皮膚外用クリーム剤に関す
るものである。

【０００２】

【従来の技術】従来、尿素はそれ自体が皮膚角質層溶解
作用や水分保持作用及び弱い抗菌作用などを有している
ため、アトピー性皮膚炎，進行性指掌角皮症，老人性乾
皮症，掌蹠角化症などの疾患の治療薬として汎用されて
いる。又尿素は、ステロイドの経皮吸収促進作用などを
有しているため、ステロイドに尿素を配合した製剤は、
アトピー性皮膚炎、小児乾燥型湿疹などへの有用性が報
告されている（濱田稔夫他；皮膚２５８９０（１９
８３）；山本泉他：薬理と治療１２２１７１（１
９８３））。しかしながら尿素は水溶液中で分解され易
く、尿素をクリーム製剤に配合した場合、尿素が経時的
に徐々に加水分解され、分解により生じたアンモニアに
よって製剤のｐＨがアルカリ性に移行するため、アルカ
リ雰囲気下で加水分解され易いエステル型のステロイド
を尿素と同時に配合することはほとんど不可能であっ
た。また、製剤の物性の面においても、保存中に尿素が
分解した場合、アンモニアガスが発生するため包装容器
のチューブを膨張させたり、エマルジョンが破壊されて
液分離をおこす等の問題があった。そこで、これらの問
題点を解決するものとして尿素の安定化剤として酸性ア
ミノ酸及び酸性アミノ酸のアルカリ塩を尿素水溶液中に
配合する尿素の安定化法が特公平２−５６３４７号公報
に開示されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら上記従来
の構成では、温度が高くなると尿素の分解を有効に防止
できないという問題点を有していることがわかった。そ
のため、尿素の分解によるｐＨの上昇でエステル型のス
テロイドを配合した場合にステロイドが加水分解を起こ
し易く、製剤の保存安定性を害すという問題点を有し、
薬効の持続性が損なわれるという問題点を有していた。

【０００４】本発明は上記従来の問題点を解決するもの
で、製剤のｐＨを約中性に保ち製剤中のステロイドと尿
素を物性的に安定に保ち保存安定性に著しく優れるとと
もに薬効の持続性に優れた皮膚外用クリーム剤を提供す
ることを目的とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】この目的を達成するため
に本発明の皮膚外用クリーム剤は以下の構成を有してい
る。請求項１に記載の皮膚外用クリーム剤は、ステロイ
ド、尿素、炭化水素、高級アルコール、エーテル型非イ
オン性界面活性剤、中性アミノ酸、無機塩、塩基性物
質、水とを含有する構成を有している。請求項２に記載
の皮膚外用クリーム剤は、請求項１において、ステロイ
ドを０. ０１〜１重量％、尿素を２〜３０重量％、炭化
水素を５〜５０重量％、高級アルコールを５〜２０重量
％、エーテル型非イオン性界面活性剤を１〜１０重量
％、中性アミノ酸を０. １〜１重量％、無機塩を０. １
〜１重量％含有し、製剤のｐＨを６〜８に調節する量の
塩基性物質及び水とを含有する構成を有している。請求
項３に記載の皮膚外用クリーム剤は、請求項１又は２の
いずれか１において、中性アミノ酸がグリシン、無機塩
が塩化ナトリウム、塩基性物質が水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムの１種又はこれらの混合物である構成を有
している。

【０００６】ここで、ステロイドとしては、クロベタゾ
ール１７−プロピオネート、フルオシノニド、ベタメタ
ゾン１７，２１−ジプロピオネート、ジフロプレドネー
ト、アムノシノニド、ジフルロコルトロン２１−バレレ
ート、ヒドロコルチゾン１７−ブチレート２１−プロピ
オネート、デキサメサゾン１７−バレレート、デキサメ
タゾン１７，２１−ジプロピオネート、ハルシオニド、
プレドニゾロン１７−バレレート２１−アセテート、フ
ルメタゾンピバレート、クロベタゾン１７−ブチレー
ト、ヒドロコルチゾン１７−ブチレート、デキサメタゾ
ン、ヒドロコルチゾンアセテート、プレゾニゾロンな
どが挙げられる。ステロイドの配合量は、通常軟膏・ク
リーム製剤に配合される量、例えば０. ０１〜１重量％
が配合される。尿素としては、２〜３０重量％好ましく
は３〜２０重量％が配合される。３重量％未満では薬効
が弱くなっていく傾向が認められ、２０重量％を越える
と薬剤の物性の安定性が環境条件により損なわれていく
傾向が認められる。３重量％未満又は２０重量％を越え
るとそれらの傾向が著しくなるのでいずれも好ましくな
い。基剤成分中の炭化水素としては、白色ワセリン、流
動パラフィン、スクワラン、精製ラノリン等の単独又は
２種以上の組み合わせで好適に使用される。配合量とし
ては５〜５０重量％が用いられる。具体的には白色ワセ
リンが５〜３０重量％、流動パラフィンまたスクワラン
が１〜１０重量％が特に好適に配合される。高級アルコ
ールとしては、セタノール、ステアリルアルコール、セ
トステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、ラノリ
ンアルコールなどを単独もしくは２種以上の組み合わせ
が特に好適に用いられる。その配合量としては５〜２０
重量％好ましくは７〜１５重量％が配合される。７重量
％未満ではクリーム製剤の粘度低下等の傾向が認めら
れ、１５重量％を越えるとクリーム製剤の粘度が硬くな
る等の傾向が認められるようになり、５重量％未満又は
２０重量％を越えるとそれらの傾向が顕著になるので好
ましくない。エーテル型非イオン性界面活性剤として
は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、ポ
リオキシエチレン（２０）セチルエーテル、ポリオキシ
エチレン（２３）セチルエーテル、ポリオキシエチレン
（２５）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）
オレイルエーテル等）、ポリオキシエチレンポリオキシ
プロピレンアルキルエーテル（例えば、ポリオキシエチ
レン（２０）ポリオキシプロピレン（４）セチルエーテ
ル、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン
（８）セチルエーテル等）、ポリオキシエチレンオクチ
ルフェニルエーテル（例えば、ポリオキシエチレン（１
０）オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン
（３０）オクチルフェニルエーテル等）、ポリオキシエ
チレンノニルフェニルエーテル（例えば、ポリオキシエ
チレン（１０）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエ
チレン（１５）ノニルフェニルエーテル等）等を単独若
しくは２種以上の組み合わせが特に好適に使用される。
配合量としては１〜１０重量％が用いられる。具体的に
はポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル、ポリオ
キシエチレン（２３）セチルエーテルが１〜５重量％配
合されると物性の安定化の面で著しい効果を有する。エ
ーテル型非イオン性界面活性剤としては、ＨＬＢ１０〜
２０のものを用いるのが好ましい。ＨＬＢが１０未満で
は乳化がうまくいかず、Ｏ／Ｗ型のクリーム製剤が得ら
れない。中性アミノ酸としては、グリシン、アラニン、
バリン、ロイシン、イソロイシンが用いられ、特にグリ
シンが尿素の安定化の面で最適である。中性アミノ酸の
配合量は、０. １〜１重量％、好ましくは０．３〜０．
７重量％配合される。０．１重量％以下では充分な効果
を得ることができない。無機塩としては、塩化ナトリウ
ム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム
等が用いられるが、その中で塩化ナトリウムがｐＨの緩
衝効果の面で最適である。無機塩の配合量は、０. １〜
１重量％好ましくは０．２〜０．７重量％が配合され
る。０．２重量％以下では緩衝効果が弱くなる傾向があ
り、０．７重量％以上では乳化が悪くなる傾向が認めら
れ、０．１重量％未満又は１重量％を越えると、それら
が著しくなるのでいずれも好ましくない。塩基性物質と
しては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタ
ノールアミン、ジイソプロパノールアミン等が用いられ
る。塩基性物質の配合量は、製剤のｐＨが６〜８好まし
くは６. ５〜７. ５となるように調整する量例えば、
０.１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０. ０５〜３重量％が
配合される。その他、前記必須成分に加えてステロイド
を溶解するための溶解剤として、例えばクロタミトン、
アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエステル、炭
酸プロピレンなどを用いることができる。また防腐剤と
してメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベ
ン、イソプロピルメチルフェノールなどを配合すること
ができる。

【０００７】次に本発明の皮膚外用クリーム剤の製造方
法について概要を説明する。通常のクリーム製剤の製造
方法で製造することができるが、最初の乳化は、７０〜
８０℃に加熱したステロイドを配合した油相に７０〜８
０℃に加熱した水相を添加して乳化する。乳化後、約５
０℃以下まで撹拌冷却した後、尿素及びグリシン緩衝液
を加え室温まで更に撹拌冷却して製造すると特に安定し
たエマルジョンからなるの皮膚外用クリーム剤を得るこ
とができる。

【０００８】

【作用】この構成によって、炭化水素、高級アルコー
ル、エーテル型非イオン性界面活性剤、中性アミノ酸、
無機塩、塩基性物質及び水とを含有し、ｐＨが約中性付
近で安定なエマルジョン状態のクリーム基剤を得ること
ができる。この中性付近のクリーム基剤にステロイド及
び尿素が配合されているので尿素の分解を防止し、ステ
ロイドを安定して保持でき物性を経時的に安定化させる
ことができる。

【０００９】

【実施例】以下本発明の一実施例について、具体的に説
明する。（実施例１）第１実施例の皮膚外用クリーム剤として、
次の原料を準備した。ステロイド剤としてクロベタゾン
１７−ブチレート，尿素、炭化水素として白色ワセリン
と流動パラフィン、高級アルコールとしてセトステアリ
ルアルコール、エーテル型非イオン性界面活性剤として
ポリオキシエチレン（２３）セチルエーテル、中性アミ
ノ酸としてグリシン、無機塩として塩化ナトリウム、塩
基性物質として０. １Ｎ−ＮａＯＨ水溶液、ステロイド
剤の溶解剤としてメチルパラベンを用いた。その配合量
を（表１）に示した。

【表１】上記した原料を用い第１実施例の皮膚外用クリーム剤を
製造した。以下にその製造方法を説明する。まず、クロ
ベタゾン１７−ブチレートをクロタミトンに加え攪拌し
ながら溶解した。これに白色ワセリン，セトステアリル
アルコール，ポリオキシエチレン（２３）セチルエーテ
ル，流動パラフィンを加え約７５℃に加熱し均一に溶解
した。精製水の一部にメチルパラベンを加え約７５℃に
加熱攪拌して溶解し、次いで、先の油相に水相を攪拌し
ながら加え乳化し乳化液を得た。一方、残りの精製水に
グリシン，塩化ナトリウム，０. １Ｎ−ＮａＯＨ水溶液
を加えて溶解した溶液を準備し、これを先の乳化液に加
え更に攪拌して室温まで冷却し皮膚外用クリーム剤を得
た。

【００１０】（実施例２）０. １Ｎ−ＮａＯＨ水溶液を
０．５重量％に増やしアルカリ性を強化するとともに、
精製水を５８．３５重量％に増量した他は、（表１）に
示すように実施例１と同一の原料及び配合量を用い実施
例１と同様の製造方法で実施例２の皮膚外用クリーム剤
を得た。

【００１１】（実施例３）０. １Ｎ−ＮａＯＨ水溶液の
配合量を１．２重量％、精製水の配合量を５７．６５重
量％と変えた他は（表１）に示すように実施例１と同一
の原料を用い、その配合量も同一にし同一の条件で製造
して実施例３の皮膚外用クリーム剤を得た。

【００１２】（実施例４）エーテル型非イオン性界面活
性剤としてポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロ
ピレン（４）セチルエーテルを用い、０. １Ｎ−ＮａＯ
Ｈ水溶液を１．２重量％、精製水を５７．６５重量％と
変えた他は（表２）に示すように実施例１と同一の原料
及び配合量を用いて同一の条件で製造して実施例４の皮
膚外用クリーム剤を得た。

【表２】

【００１３】（実施例５）ステロイド剤としてヒドロコ
ルチゾン１７−ブチレートを０．１重量％、エーテル型
非イオン性界面活性剤としてポリオキシエチレン（２
０）ポリオキシプロピレン（４）セチルエーテルを用
い、０. １Ｎ−ＮａＯＨ水溶液を１．２重量％、精製水
を５７．６重量％に変えた他は（表２）に示すように実
施例１と同一原料及び配合量を用い、同一の条件で製造
して実施例５の皮膚外用クリーム剤を得た。

【００１４】（実施例６）ステロイド剤としてベタメタ
ゾン１７−バレレートを０．１２重量％、０. １Ｎ−Ｎ
ａＯＨ水溶液を１．２重量％、精製水を５７．５８重量
％に変えた他は（表２）に示すように実施例１と同一原
料を同一配合量用い、同一の条件で製造し実施例６の皮
膚外用クリーム剤を得た。

【００１５】（実施例７）ステロイド剤としてプレドニ
ゾロン１７−バレレート２１−アセテートを０．１２重
量％、精製水を５７．５８重量％に変えた他は（表３）
に示すように実施例１と同一原料を同一配合量で用い、
実施例１と同一の条件で製造し実施例７の皮膚外用クリ
ーム剤を得た。

【表３】

【００１６】（実施例８）０. １Ｎ−ＮａＯＨ水溶液を
１．２重量％、精製水を５７．６５重量％に変えた他は
（表３）に示すように実施例１と同一原料を同一配合量
で用い、実施例１と同一の条件で製造し実施例８の皮膚
外用クリーム剤を得た。

【００１７】（実施例９）０. １Ｎ−ＮａＯＨ水溶液を
３．０重量％、精製水を５５．８５重量％に変えた他は
（表３）に示すように実施例１と同一原料を同一配合量
で用い、実施例１と同一の条件で製造し実施例９の皮膚
外用クリーム剤を得た。

【００１８】（実施例１０）高級アルコールとしてセタ
ノールを７重量％、溶解剤としてステアリルアルコール
を１重量％、０. １Ｎ−ＮａＯＨ水溶液を３．０重量
％、精製水を６０．８５重量％に変えた他は（表４）に
示すように実施例１と同一原料を同一配合量用い、同一
の条件で製造し実施例１０の皮膚外用クリーム剤を得
た。

【表４】

【００１９】（比較例１）比較例１として従来使用され
ている最新の皮膚外用クリーム剤を製造した。原料とし
て白色ワセリンを５重量％、高級アルコールとしてセタ
ノールを５重量％、溶解剤のクロタミトンを１．５重量
％、エーテル型非イオン性界面活性剤のポリオキシエチ
レン（２０）セチルエーテルを２重量％、炭化水素とし
てステアリン酸モノグリセリンを５重量％、ステアリン
酸を４重量％、中鎖脂肪酸トリグリセリドを１０重量
％、塩基性物質としてジイソプロパノールアミンを０．
３重量％、保湿剤としてグリセリンを５重量％に変えた
他は（表４）に示すように実施例１と同一原料を同一配
合量で用い、同一の条件で製造し比較例１の皮膚外用ク
リーム剤を得た。

【００２０】（比較例２）比較例２として従来使用され
ている最新の他の皮膚外用クリーム剤を製造した。原料
として白色ワセリンを２５重量％、高級アルコールとし
てステアリルアルコールを２０重量％、エーテル型非イ
オン性界面活性剤としてポリオキシエチレン（６０）硬
化ひまし油を４重量％、ステアリン酸モノグリセリンを
１重量％、防腐剤としてプロピルパラベンを０．１重量
％、保湿剤としてプロピレングリコールを１２重量％、
精製水を３２．６５重量％と変えた他は（表４）に示す
ように実施例１と同一原料を同一配合量で用い、同一の
条件で製造し比較例２の皮膚外用クリーム剤を得た。
（安定性試験）以上のようにして得られた第１乃至第３
実施例の皮膚外用クリーム剤と、比較例１及び２の皮膚
外用クリーム剤とを用い、製剤中のステロイド及び尿素
の経時的な安定性試験を行った。試験方法は各試料を各
々アルミチューブに充填して各１０サンプルずつ作製
し、これを４０℃の恒温槽に入れ１カ月，２カ月，３ヵ
月後の酪酸クロベタゾン及び尿素の残存量を常法に従っ
て定量し、初期値に対する残存率を求めた。結果を（表
５）に示した。

【表５】この（表５）の結果から明らかなように、第１乃至第３
実施例の皮膚外用クリーム製剤中のステロイドである酪
酸クロベタゾン及び尿素は比較例に比べ極めて経時的に
安定であることがわかった。

【００２１】

【発明の効果】以上のように本発明は、製剤中にエーテ
ル型非イオン性界面活性剤と、中性アミノ酸、塩基性物
質、炭化水素を含有しているのでエマルジョンの安定性
が高く、かつ安定して中性雰囲気を保つので、ステロイ
ド及び尿素の分解を防止し、長期保存しても分解が生じ
ないためチューブ容器の膨出等も惹起せず流通性や商品
価値を高めるとともに、薬効も安定し、湿疹、皮膚炎、
かぶれ、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎等の治療薬として極
めて優れた皮膚外用クリーム剤を実現できるものであ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/57 ＡＢＦ 47/02 Ｚ 47/06 Ｂ 47/16 ＪＺ 47/34 Ｈ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ステロイド、尿素、炭化水素、高級アル
コール、エーテル型非イオン性界面活性剤、中性アミノ
酸、無機塩、塩基性物質、水とを含有することを特徴と
する皮膚外用クリーム剤。
【請求項２】請求項１に記載の皮膚外用クリーム剤で
あって、ステロイドを０. ０１〜１重量％、尿素を２〜
３０重量％、炭化水素を５〜５０重量％、高級アルコー
ルを５〜２０重量％、エーテル型非イオン性界面活性剤
を１〜１０重量％、中性アミノ酸を０. １〜１重量％、
無機塩を０. １〜１重量％含有し、製剤のｐＨを６〜８
に調節する量の塩基性物質及び水とを含有することを特
徴とする皮膚外用クリーム剤。
【請求項３】請求項１又は２のいずれか１に記載の皮
膚外用クリーム剤であって、中性アミノ酸がグリシン、
無機塩が塩化ナトリウム、塩基性物質が水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムの１種又はこれらの混合物であるこ
とを特徴とする皮膚外用クリーム剤。