JPH0798794B2 - タウリン型化合物 - Google Patents
タウリン型化合物Info
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- JPH0798794B2 JPH0798794B2 JP8207087A JP8207087A JPH0798794B2 JP H0798794 B2 JPH0798794 B2 JP H0798794B2 JP 8207087 A JP8207087 A JP 8207087A JP 8207087 A JP8207087 A JP 8207087A JP H0798794 B2 JPH0798794 B2 JP H0798794B2
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- JP
- Japan
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- compound
- ethyl
- dimethoxyphenyl
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、医薬として有用な新規なタウリン型化合物に
関するものである。
関するものである。
従来の技術及びその問題点 血栓症又は微小循環障害の治療としては、主に血管拡張
剤が使用されている。しかし、虚血状態下の微小循環の
改善に対しては、単なる血管拡張剤による治療だけでは
全く不十分であり、赤血球変形能の亢進や血小板の機能
を制御する立場からの血液性状の積極的改善が極めて重
要である。従つて、この観点に立つた血栓症、微小循環
障害の治療法が最近注目されるようになり、既存の循環
器用剤に対する血液流体力学的立場からの見直しによ
り、ペントキシフイリンやトラピジル、ジラゼツプが血
液性状の改善薬としても有効であることが認められるこ
とになつた。
剤が使用されている。しかし、虚血状態下の微小循環の
改善に対しては、単なる血管拡張剤による治療だけでは
全く不十分であり、赤血球変形能の亢進や血小板の機能
を制御する立場からの血液性状の積極的改善が極めて重
要である。従つて、この観点に立つた血栓症、微小循環
障害の治療法が最近注目されるようになり、既存の循環
器用剤に対する血液流体力学的立場からの見直しによ
り、ペントキシフイリンやトラピジル、ジラゼツプが血
液性状の改善薬としても有効であることが認められるこ
とになつた。
しかし、これら既存薬剤の血液性状の改善作用は不充分
であり、血液流体力学的に微小血管内流動に対して重要
な意味をなす、赤血球変形能亢進作用や血小板機能を制
御して血液性状の改善に対して著効を示す薬剤の出現が
要望されている。
であり、血液流体力学的に微小血管内流動に対して重要
な意味をなす、赤血球変形能亢進作用や血小板機能を制
御して血液性状の改善に対して著効を示す薬剤の出現が
要望されている。
問題点を解決するための手段 本発明は、上記要望に応えた新規な化合物を提供するも
のである。
のである。
本発明は、一般式 （式中、R1及びR2は、同一又は相異なつて、水素原子、
低級アルキル基又はシアノ基を示す。R3は、水素原子又
は低級アルキル基を示す。R4及びR5は、同一又は相異な
つて、置換基として１〜３個の低級アルコキシ基を有す
ることのあるフエニル基を示す。また、ｌ、ｍ及びｎ
は、１〜４の整数を示す。）で表わされるタウリン型化
合物に係る。
低級アルキル基又はシアノ基を示す。R3は、水素原子又
は低級アルキル基を示す。R4及びR5は、同一又は相異な
つて、置換基として１〜３個の低級アルコキシ基を有す
ることのあるフエニル基を示す。また、ｌ、ｍ及びｎ
は、１〜４の整数を示す。）で表わされるタウリン型化
合物に係る。
本発明の上記タウリン型化合物は、文献未載の新規化合
物であり、赤血球変形能亢進作用が極めて強く、かつ血
小板凝集阻止作用をも併せ持つことから、血液性状の改
善に著効を示し、医薬として有用である。
物であり、赤血球変形能亢進作用が極めて強く、かつ血
小板凝集阻止作用をも併せ持つことから、血液性状の改
善に著効を示し、医薬として有用である。
本発明化合物における低級アルキル基としては、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基
等の炭素数１〜６の分枝状若しくは直鎖状のアルキル基
を、低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ
基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基等の炭素数１〜
６の分枝状若しくは直鎖状のアルコキシ基を例示でき
る。
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基
等の炭素数１〜６の分枝状若しくは直鎖状のアルキル基
を、低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ
基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基等の炭素数１〜
６の分枝状若しくは直鎖状のアルコキシ基を例示でき
る。
本発明化合物（Ｉ）は種々の方法によつて製造できる
が、その代表的な方法を以下に例示する。
が、その代表的な方法を以下に例示する。
〈製法Ａ〉 （反応式中、R1、R2、R3、R4、R5、ｌ、ｍ及びｎは前記
と同じ。） 出発原料である２または３置換のアミン誘導体（II）
は、例えば下記の文献に記載の方法に従つて得られる。
と同じ。） 出発原料である２または３置換のアミン誘導体（II）
は、例えば下記の文献に記載の方法に従つて得られる。
ｉ）ドラツグス オブ ザ フユーチヤー（Drugs of t
he Future），10（12）,1000（1985）、 ii）同上文献、９（２）,108（1984）、 iii）特開昭53−25539号。
he Future），10（12）,1000（1985）、 ii）同上文献、９（２）,108（1984）、 iii）特開昭53−25539号。
上記の文献に記載の方法に従つて得られる２または３置
換のアミン誘導体（II）に、等モル又は数倍モル量の環
状スルホン酸エステル（III）を、炭素数１〜５の低級
アルコール、好ましくはメタノール、エタノール、プロ
パノール、イソプロパノール、炭素数１〜５の低級ケト
ン、好ましくはアセトン、メチルエチルケトン、ジエチ
ルケトン、又はこれらの混合溶媒中で０℃〜室温で加え
た後、室温〜還流温度で数時間〜数日間撹拌することに
よつて製造される。このようにして得られた本発明の化
合物は、生成した沈澱を集し、水、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン、
メチルエチルケトン、ジエチルケトン、ジエチルエーテ
ル等、又はこれらの混合溶媒から再結晶するか、又は反
応液を減圧濃縮の後、例えばクロロホルム−メタノール
の混合溶媒を展開溶媒として用いたシルカゲルカラムで
精製し、ジエチルエーテル、アセトン、又はこれらの混
合溶媒中で結晶化する方法によつて精製、単離される。
換のアミン誘導体（II）に、等モル又は数倍モル量の環
状スルホン酸エステル（III）を、炭素数１〜５の低級
アルコール、好ましくはメタノール、エタノール、プロ
パノール、イソプロパノール、炭素数１〜５の低級ケト
ン、好ましくはアセトン、メチルエチルケトン、ジエチ
ルケトン、又はこれらの混合溶媒中で０℃〜室温で加え
た後、室温〜還流温度で数時間〜数日間撹拌することに
よつて製造される。このようにして得られた本発明の化
合物は、生成した沈澱を集し、水、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン、
メチルエチルケトン、ジエチルケトン、ジエチルエーテ
ル等、又はこれらの混合溶媒から再結晶するか、又は反
応液を減圧濃縮の後、例えばクロロホルム−メタノール
の混合溶媒を展開溶媒として用いたシルカゲルカラムで
精製し、ジエチルエーテル、アセトン、又はこれらの混
合溶媒中で結晶化する方法によつて精製、単離される。
〈製法Ｂ〉 （反応式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｍはアルカリ金属又
はアルカリ土類金属を示す。R1、R2、R3、R4、R5、ｌ、
ｍ及びｎは前記と同じ。） ２または３置換のアミン誘導体（II）に、等モルから数
倍モル量のスルホン酸誘導体（IV）を、水中又は製法Ａ
で用いたのと同じ溶媒中、又はこれらを任意の割合で混
ぜた溶媒中で加えた後、数時間〜数日間、室温〜還流温
度で反応させることによつて製造される。このようにし
て得られた本発明の化合物は、製法Ａで述べたのと全く
同様の方法で精製、単離される。
はアルカリ土類金属を示す。R1、R2、R3、R4、R5、ｌ、
ｍ及びｎは前記と同じ。） ２または３置換のアミン誘導体（II）に、等モルから数
倍モル量のスルホン酸誘導体（IV）を、水中又は製法Ａ
で用いたのと同じ溶媒中、又はこれらを任意の割合で混
ぜた溶媒中で加えた後、数時間〜数日間、室温〜還流温
度で反応させることによつて製造される。このようにし
て得られた本発明の化合物は、製法Ａで述べたのと全く
同様の方法で精製、単離される。
本発明の化合物（Ｉ）は、優れた赤血球変形能亢進作用
と血小板凝集阻止作用を有しており、微小循環領域での
血液流動性を改善することにより、動脈硬化症、脳梗
塞、心筋梗塞、末梢性血栓及び閉塞などの治療及び予防
に有用である。
と血小板凝集阻止作用を有しており、微小循環領域での
血液流動性を改善することにより、動脈硬化症、脳梗
塞、心筋梗塞、末梢性血栓及び閉塞などの治療及び予防
に有用である。
本発明化合物（Ｉ）の投与は、錠剤、丸剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、液剤による経口投与、あるいは静
注、筋注等の注射剤、坐剤等による非経口投与のいずれ
の形態であつてもよい。投与量は、症状、投与対象の年
齢や性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定され
るが、通常経口投与の場合、成人１日当たり本発明化合
物１〜300mgを２〜４回に分けて投与する。注射剤の場
合、例えば静注投与では、通常成人１回2ml（本発明化
合物として１〜10mg）を必要に応じ生理食塩液またはブ
ドウ糖注射液で希釈し、徐々に投与する。坐剤の場合、
通常成人１〜300mgを１日１〜２回、６〜24時間の間隔
において直腸内に挿入して投与する。
剤、顆粒剤、散剤、液剤による経口投与、あるいは静
注、筋注等の注射剤、坐剤等による非経口投与のいずれ
の形態であつてもよい。投与量は、症状、投与対象の年
齢や性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定され
るが、通常経口投与の場合、成人１日当たり本発明化合
物１〜300mgを２〜４回に分けて投与する。注射剤の場
合、例えば静注投与では、通常成人１回2ml（本発明化
合物として１〜10mg）を必要に応じ生理食塩液またはブ
ドウ糖注射液で希釈し、徐々に投与する。坐剤の場合、
通常成人１〜300mgを１日１〜２回、６〜24時間の間隔
において直腸内に挿入して投与する。
実施例 以下、実施例及び薬理試験を挙げて、本発明を更に具体
的に説明する。
的に説明する。
実施例１ ３−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（3,4−ジメトキシフエ
ニル）エチル〕−Ｎ−〔４−（3,4−ジメトキシフエニ
ル）−４−イソプロピル−４−シアノブチル〕アンモニ
オ｝プロパンサルフエート（化合物１）： Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（3,4−ジメトキシフエニル）
エチル〕−Ｎ−〔４−（3,4−ジメトキシフエニル）−
４−イソプロピル−４−シアノブチル〕アミン 11.6g
（25.7mmol）をメチルエチルケトン 120mlにとかした溶
液に、1,3−プロパンサルトン 6.3g（52mmol）のメチル
エチルケトン（30ml）溶液を加えた。
ニル）エチル〕−Ｎ−〔４−（3,4−ジメトキシフエニ
ル）−４−イソプロピル−４−シアノブチル〕アンモニ
オ｝プロパンサルフエート（化合物１）： Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（3,4−ジメトキシフエニル）
エチル〕−Ｎ−〔４−（3,4−ジメトキシフエニル）−
４−イソプロピル−４−シアノブチル〕アミン 11.6g
（25.7mmol）をメチルエチルケトン 120mlにとかした溶
液に、1,3−プロパンサルトン 6.3g（52mmol）のメチル
エチルケトン（30ml）溶液を加えた。
24時間沸点還流した後、生成した結晶を集した。含水
アセトンから再結晶の後、100℃で20時間減圧乾燥し
た。
アセトンから再結晶の後、100℃で20時間減圧乾燥し
た。
収量（収率） 10.3g（69.5％）。
mp 241〜244℃（分解）。
TLC Rf＝0.60（シリカゲル；クロロホルム／メタノール
＝3/1（V/V））。
＝3/1（V/V））。
IRスペクトル（KBr錠剤） 2220cm-1（νＣ≡Ｎ）、1150cm-1（νSO2（非対
称））、1030cm-1（νSO2（対称））。
称））、1030cm-1（νSO2（対称））。
FABマススペクトル（m/e）577（Ｍ＋１）。1 H−NMRスペクトル（DMSO−d6,TMS内部標準，δ） 0.71（二重線,J＝7Hz,3H,−CH3）、 1.10（二重線,J＝7Hz,3H,−CH3）、 1.2〜2.3（多重線（幅広）,7H,−CH2−，CH−）、 2.50（多重線（幅広）,2H,−CH2−）、 2.94（一重線（幅広）,5H, 3.36（多重線（幅広）,6H,−CH2−）、 3.73〜3.78（多重線,12H,−OCH3）、 6.5〜7.0（多重線,6H,φ−Ｈ）。
元素分析（C30H44N2S1O7（MW576.75）として） 計算値（％） H:7.69 C:62.48 N:4.86、 実測値（％） H:7.97 C:62.33 N:4.90。
実施例２ ２−｛N,N−ビス〔２−（3,4−ジメトキシフエニル）エ
チル〕アンモニオ｝エタンサルフエート（化合物２）： N,N−ビス〔２−（3,4−ジメトキシフエニル）エチル〕
アミン・塩酸塩 1.15g（3.0mmol）及び２−ブロムエタ
ンスルホン酸ナトリウム0.68g（3.2mmol）を水／エタノ
ールが1/1（V/V）比の混合溶媒10mlに溶解し、室温で1N
−水酸化ナトリウム水溶液3.0ml（3.0mmol）を滴下した
後、４日間沸点還流した。
チル〕アンモニオ｝エタンサルフエート（化合物２）： N,N−ビス〔２−（3,4−ジメトキシフエニル）エチル〕
アミン・塩酸塩 1.15g（3.0mmol）及び２−ブロムエタ
ンスルホン酸ナトリウム0.68g（3.2mmol）を水／エタノ
ールが1/1（V/V）比の混合溶媒10mlに溶解し、室温で1N
−水酸化ナトリウム水溶液3.0ml（3.0mmol）を滴下した
後、４日間沸点還流した。
減圧濃縮して得た残渣をカラムクロマトグラフイー（シ
リカゲル，クロロホルム／メタノール＝5/1（V/V）混合
溶媒）で精製した後、含水メタノールから再結晶した。
次いで100℃で20時間減圧乾燥した。
リカゲル，クロロホルム／メタノール＝5/1（V/V）混合
溶媒）で精製した後、含水メタノールから再結晶した。
次いで100℃で20時間減圧乾燥した。
収量（収率） 0.32g（23.5％）。
mp 232〜233℃。
TLC Rf＝0.23（シリカゲル；クロロホルム／メタノール
＝5/1（V/V））。
＝5/1（V/V））。
IRスペクトル（KBr錠剤） 1150cm-1（νSO2（非対称））、1030cm-1（νSO2（対
称））。
称））。
FABマススペクトル（m/e） 454（Ｍ＋１）。1 H−NMRスペクトル（DMSO−d6,TMS内部標準，δ） 3.00（多重線,4H,−CH2−）、 3.33（多重線,8H,−CH2−）、 3.72（一重線,6H,−OCH3）、 3.76（一重線,6H,−OCH3）、 6.75〜6.87（多重線,6H,φ−Ｈ）、 元素分析（C22H31N1S1O7（MW453.55）として） 計算値（％） H:6.89 C:58.26 N:3.09、 実測値（％） H:6.91 C:58.43 N:3.15。
実施例３ ３−｛N,N−ビス〔２−（3,4−ジメトキシフエニル）エ
チル〕アンモニオ｝プロパンサルフエート（化合物
３）： N,N−ビス〔２−（3,4−ジメトキシフエニル）エチル〕
アミン1.8g（5.2mmol）をメチルエチルケトン15mlに溶
解し、室温で1,3−プロパンサルトン0.64g（5.2mmol）
のメチルエチルケトン（5ml）溶液を加えた。４日間室
温撹拌した後、生成した結晶を集した。メタノール−
水−アセトンから再結晶の後、100℃で20時間減圧乾燥
した。
チル〕アンモニオ｝プロパンサルフエート（化合物
３）： N,N−ビス〔２−（3,4−ジメトキシフエニル）エチル〕
アミン1.8g（5.2mmol）をメチルエチルケトン15mlに溶
解し、室温で1,3−プロパンサルトン0.64g（5.2mmol）
のメチルエチルケトン（5ml）溶液を加えた。４日間室
温撹拌した後、生成した結晶を集した。メタノール−
水−アセトンから再結晶の後、100℃で20時間減圧乾燥
した。
収量（収率） 1.22g（50.1％）。
mp 189〜190℃。
TLC Rf＝0.27（シリカゲル；クロロホルム／メタノール
＝5/1（V/V））。
＝5/1（V/V））。
IRスペクトル（KBr錠剤） 1150cm-1（νSO2（非対称））、1030cm-1（νSO2（対
称））。
称））。
FABマススペクトル（m/e） 468（Ｍ＋１）。1 H−NMRスペクトル（DMSO−d6,TMS内部標準，δ） 2.10,2.70,2.95（各々多重線（幅広），各々2H,−CH
2−）、 3.33（多重線,8H,−CH2−）、 3.72（一重線,6H,−OCH3）、 3.76（一重線,6H,−OCH3）、 6.76〜6.87（多重線,6H,φ−Ｈ）、 元素分析（C23H33N1S1O7（MW467.58）として） 計算値（％） H:7.11 C:59.08 N:3.00、 実測値（％） H:7.17 C:59.05 N:3.02。
2−）、 3.33（多重線,8H,−CH2−）、 3.72（一重線,6H,−OCH3）、 3.76（一重線,6H,−OCH3）、 6.76〜6.87（多重線,6H,φ−Ｈ）、 元素分析（C23H33N1S1O7（MW467.58）として） 計算値（％） H:7.11 C:59.08 N:3.00、 実測値（％） H:7.17 C:59.05 N:3.02。
実施例４ ４−｛N,N−ビス〔２−（3,4−ジメトキシフエニル）エ
チル〕アンモニオ｝ブタンサルフエート（化合物４）： N,N−ビス〔２−（3,4−ジメトキシフエニル）エチル〕
アミン1.8g（5.2mmol）をメチルエチルケトン15mlに溶
解し、室温で1,4−ブタンサルトン0.71g（5.2mmol）の
メチルエチルケトン（5ml）溶液を加える。３日間沸点
還流した後減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフイ
ー（シリカゲル；クロロホルム／メタノール＝5/1（V/
V）混合溶媒）で精製した。ジエチルエーテル中から結
晶化した後、60℃で24時間減圧乾燥した。
チル〕アンモニオ｝ブタンサルフエート（化合物４）： N,N−ビス〔２−（3,4−ジメトキシフエニル）エチル〕
アミン1.8g（5.2mmol）をメチルエチルケトン15mlに溶
解し、室温で1,4−ブタンサルトン0.71g（5.2mmol）の
メチルエチルケトン（5ml）溶液を加える。３日間沸点
還流した後減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフイ
ー（シリカゲル；クロロホルム／メタノール＝5/1（V/
V）混合溶媒）で精製した。ジエチルエーテル中から結
晶化した後、60℃で24時間減圧乾燥した。
収量（収率） 1.0g（40％）。
mp 78〜80℃。
TLC Rf＝0.20（シリカゲル；クロロホルム／メタノール
＝5/1（V/V））。
＝5/1（V/V））。
IRスペクトル（KBr錠剤） 1150cm-1（νSO2（非対称））、1030cm-1（νSO2（対
称））。
称））。
FABマススペクトル（m/e） 482（Ｍ＋１）。1 H−NMRスペクトル（DMSO−d6,TMS内部標準，δ） 1.72（多重線（幅広）,4H,−CH2−）、 2.60（多重線（幅広）,2H,−CH2−）、 2.92（多重線（幅広）,4H,−CH2−）、 3.17（多重線（幅広）,6H,−CH2−）、 3.72（一重線,6H,−OCH3）、 3.75（一重線,6H,−OCH3）、 6.75〜6.92（多重線,6H,φ−Ｈ）、 元素分析（C24H35N1S1O7（MW481.61）として） 計算値（％） H:7.33 C:58.86 N:2.91、 実測値（％） H:7.29 C:59.13 N:2.91。
実施例５ ２−｛Ｎ−〔２−（3,4−ジメトキシフエニル）エチル
−Ｎ−〔２−（3,4,5−トリメトキシフエニル）エチ
ル〕アンモニオ｝エタンサルフエート（化合物５）： Ｎ−〔２−（3,4−ジメトキシフエニル）エチル〕−Ｎ
−〔２−（3,4,5−トリメトキシフエニル）エチル〕ア
ミン・塩酸塩 2.1g（5.1mmol）をイソプロパノール15ml
に溶解し、1N−水酸化ナトリウム水溶液5.2ml（5.2mmo
l）を滴下した。ブロムエタンスルホン酸ナトリウム 2.
1g（10mmol）を水（10ml）にとかした溶液を加えた後、
３日間還流した。減圧濃縮して得た残渣をカラムクロマ
トグラフイー（シリカゲル；クロロホルム／メタノール
＝10/1（V/V）混合溶媒）で精製した後、アセトン−ジ
エチルエーテルから再結晶した。50℃で20時間減圧乾燥
した。
−Ｎ−〔２−（3,4,5−トリメトキシフエニル）エチ
ル〕アンモニオ｝エタンサルフエート（化合物５）： Ｎ−〔２−（3,4−ジメトキシフエニル）エチル〕−Ｎ
−〔２−（3,4,5−トリメトキシフエニル）エチル〕ア
ミン・塩酸塩 2.1g（5.1mmol）をイソプロパノール15ml
に溶解し、1N−水酸化ナトリウム水溶液5.2ml（5.2mmo
l）を滴下した。ブロムエタンスルホン酸ナトリウム 2.
1g（10mmol）を水（10ml）にとかした溶液を加えた後、
３日間還流した。減圧濃縮して得た残渣をカラムクロマ
トグラフイー（シリカゲル；クロロホルム／メタノール
＝10/1（V/V）混合溶媒）で精製した後、アセトン−ジ
エチルエーテルから再結晶した。50℃で20時間減圧乾燥
した。
収量（収率） 0.54g（22％）。
mp 176〜179℃。
TLC Rf＝0.22（シリカゲル；クロロホルム／メタノール
＝5/1（V/V））。
＝5/1（V/V））。
IRスペクトル（KBr錠剤） 1140cm-1（νSO2（非対称））、1025cm-1（νSO2（対
称））。
称））。
FABマススペクトル（m/e） 484（Ｍ＋１）。1 H−NMRスペクトル（DMSO−d6,TMS内部標準，δ） 3.0（多重線（幅広）,4H,−CH2−）、 3.3（多重線（幅広）,8H,−CH2−）、 3.63〜3.77（多重線,15H,−OCH3）、 6.6〜7.0（多重線,5H,φ−Ｈ）、 元素分析（C23H33N1S1O8（MW483.58）として） 計算値（％） H:6.88 C:57.13 N:2.90、 実測値（％） H:6.85 C:57.14 N:2.91。
実施例６ ３−｛Ｎ−〔２−（3,4−ジメトキシフエニル）エチル
−Ｎ−〔２−（3,4,5−トリメトキシフエニル）エチ
ル〕アンモニオ｝プロパンサルフエート（化合物６）： Ｎ−〔２−（3,4−ジメトキシフエニル）エチル〕−Ｎ
−〔２−（3,4,5−トリメトキシフエニル）エチル〕ア
ミン 2.1g（5.6mmol）をアセトン 20mlに溶解し、室温
で1,3−プロパンサルトン 0.82g（6.7mmol）のアセトン
（5ml）溶液を加えた。24時間沸点還流した後減圧濃縮
し、残渣をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル；ク
ロロホルム／メタノール＝10/1（V/V）混合溶媒）で精
製した。ジエチルエーテル中から結晶化した後、50℃で
24時間減圧乾燥した。
−Ｎ−〔２−（3,4,5−トリメトキシフエニル）エチ
ル〕アンモニオ｝プロパンサルフエート（化合物６）： Ｎ−〔２−（3,4−ジメトキシフエニル）エチル〕−Ｎ
−〔２−（3,4,5−トリメトキシフエニル）エチル〕ア
ミン 2.1g（5.6mmol）をアセトン 20mlに溶解し、室温
で1,3−プロパンサルトン 0.82g（6.7mmol）のアセトン
（5ml）溶液を加えた。24時間沸点還流した後減圧濃縮
し、残渣をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル；ク
ロロホルム／メタノール＝10/1（V/V）混合溶媒）で精
製した。ジエチルエーテル中から結晶化した後、50℃で
24時間減圧乾燥した。
収量（収率） 1.5g（54％）。
mp 80〜83℃。
TLC Rf＝0.26（シリカゲル；クロロホルム／メタノール
＝5/1（V/V））。
＝5/1（V/V））。
IRスペクトル（KBr錠剤） 1145cm-1（νSO2（非対称））、1030cm-1（νSO2（対
称））。
称））。
FABマススペクトル（m/e） 498（Ｍ＋１）。1 H−NMRスペクトル（DMSO−d6,TMS内部標準，δ） 2.1（多重線（幅広）,2H,−CH2−）、 2.7（多重線（幅広）,2H,−CH2−）、 3.0（多重線（幅広）,2H,−CH2−）、 3.4（多重線（幅広）,8H,−CH2−）、 3.63〜3.77（多重線,15H,−OCH3）、 6.6〜6.9（多重線,5H,φ−Ｈ）、 元素分析（C24H35N1S1O8（MW497.61）として） 計算値（％） H:7.09 C:57.93 N:2.81、 実測値（％） H:7.16 C:57.65 N:2.80。
実施例７ ４−｛Ｎ−〔２−（3,4−ジメトキシフエニル）エチル
−Ｎ−〔２−（3,4,5−トリメトキシフエニル）エチ
ル〕アンモニオ｝ブタンサルフエート（化合物７）： Ｎ−〔２−（3,4−ジメトキシフエニル）エチル〕−Ｎ
−〔２−（3,4,5−トリメトキシフエニル）エチル〕ア
ミン 2.1g（5.6mmol）をメチルエチルケトン 20mlに溶
解し、室温で1,4−ブタンサルトン 1.5g（11mmol）のメ
チルエチルケトン（5ml）溶液を加える。３日間沸点還
流した後減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフイー
（シリカゲル；クロロホルム／メタノール＝10/1（V/
V）混合溶媒）で精製した。ジエチルエーテル中から結
晶化した後、50℃で24時間減圧乾燥した。
−Ｎ−〔２−（3,4,5−トリメトキシフエニル）エチ
ル〕アンモニオ｝ブタンサルフエート（化合物７）： Ｎ−〔２−（3,4−ジメトキシフエニル）エチル〕−Ｎ
−〔２−（3,4,5−トリメトキシフエニル）エチル〕ア
ミン 2.1g（5.6mmol）をメチルエチルケトン 20mlに溶
解し、室温で1,4−ブタンサルトン 1.5g（11mmol）のメ
チルエチルケトン（5ml）溶液を加える。３日間沸点還
流した後減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフイー
（シリカゲル；クロロホルム／メタノール＝10/1（V/
V）混合溶媒）で精製した。ジエチルエーテル中から結
晶化した後、50℃で24時間減圧乾燥した。
収量（収率） 1.4g（49％）。
mp 78〜82℃。
TLC Rf＝0.21（シリカゲル；クロロホルム／メタノール
＝5/1（V/V））。
＝5/1（V/V））。
IRスペクトル（KBr錠剤） 1150cm-1（νSO2（非対称））、1035cm-1（νSO2（対
称））。
称））。
FABマススペクトル（m/e） 512（Ｍ＋１）。1 H−NMRスペクトル（DMSO−d6,TMS内部標準，δ） 1.8（多重線（幅広）,4H,−CH2−）、 2.6（多重線（幅広）,2H,−CH2−）、 3.0（多重線（幅広）,4H,−CH2−）、 3.2（多重線（幅広）,6H,−CH2−）、 3.62〜3.77（多重線,15H,−OCH3）、 6.6〜6.9（多重線,5H,φ−Ｈ）、 元素分析（C25H37N1S1O8（MW511.64）として） 計算値（％） H:7.29 C:58.69 N:2.74、 実測値（％） H:7.30 C:58.02 N:2.66。
薬理試験 本発明の化合物（Ｉ）についての薬理試験を以下に示
す。
す。
赤血球変形能亢進作用： 実験例１ 粘度測定法 東京計器製ELD型回転粘度計（0.8°コーン）を用いて、
37℃において、ずり速度150、75、37.5sec-1で血液粘度
を測定した。
37℃において、ずり速度150、75、37.5sec-1で血液粘度
を測定した。
血液は日本白色種家兎のヘパリン加静脈血を、４℃で24
時間保存した後、薬剤添加（20μg/ml）有無の条件下で
調べた。
時間保存した後、薬剤添加（20μg/ml）有無の条件下で
調べた。
その結果、本発明の化合物（Ｉ）は対照薬のジラゼツプ
（「コメリアン」，興和（株）製）及びペントキシフイ
リン（「トレンタール」，日本ヘキスト（株）製）に比
べて、より強い粘度低下作用を示した。３−｛Ｎ−メチ
ル−Ｎ−〔２−（3,4−ジメトキシフエニル）エチル〕
−Ｎ−〔４−（3,4−ジメトキシフエニル）−４−イソ
プロピル−４−シアノブチル〕アンモニオ｝プロパンサ
ルフエート（化合物１）の場合の結果を第１表に例示す
る。
（「コメリアン」，興和（株）製）及びペントキシフイ
リン（「トレンタール」，日本ヘキスト（株）製）に比
べて、より強い粘度低下作用を示した。３−｛Ｎ−メチ
ル−Ｎ−〔２−（3,4−ジメトキシフエニル）エチル〕
−Ｎ−〔４−（3,4−ジメトキシフエニル）−４−イソ
プロピル−４−シアノブチル〕アンモニオ｝プロパンサ
ルフエート（化合物１）の場合の結果を第１表に例示す
る。
実験例２ 形態学的観察 赤血球浮游液は、日本白色種家兎のヘパリン加静脈血を
遠心分離（1100rpm×７分,4℃）後、沈澱を４℃のリン
酸緩衝生理食塩液（140.5mM NaCl,8mMNa2HPO4,2mM KH2P
O4（pH7.4））で洗浄し、遠心分離（2800rpm×10分,4
℃）する操作を数回加えて46％−ヘマトクリツトになる
ように、４℃のリン酸緩衝生理食塩水に分散したものを
用いた。
遠心分離（1100rpm×７分,4℃）後、沈澱を４℃のリン
酸緩衝生理食塩液（140.5mM NaCl,8mMNa2HPO4,2mM KH2P
O4（pH7.4））で洗浄し、遠心分離（2800rpm×10分,4
℃）する操作を数回加えて46％−ヘマトクリツトになる
ように、４℃のリン酸緩衝生理食塩水に分散したものを
用いた。
以上の赤血球浮游液に薬剤添加（20μg/ml）の後、高浸
透圧（400mOsm/kg）のリン酸緩衝生理食塩液で25倍希釈
し、光学顕微鏡で観察した。その結果、本発明の化合物
１を添加したものでは、それぞれ高浸透圧化により異形
化した赤血球を正常化する作用を示し、その程度は対照
薬のペントキシフイリン（「トレンタール」，日本ヘキ
スト（株）製）よりも著しく強く、ジラゼツプ（「コメ
リアン」，興和（株）製）よりも強かつた。
透圧（400mOsm/kg）のリン酸緩衝生理食塩液で25倍希釈
し、光学顕微鏡で観察した。その結果、本発明の化合物
１を添加したものでは、それぞれ高浸透圧化により異形
化した赤血球を正常化する作用を示し、その程度は対照
薬のペントキシフイリン（「トレンタール」，日本ヘキ
スト（株）製）よりも著しく強く、ジラゼツプ（「コメ
リアン」，興和（株）製）よりも強かつた。
他の本発明の化合物でも同様の結果が得られた。
赤血球変形能亢進作用を示す代表的薬剤として、ペント
キシフイリン、トラピジル及びジラゼツプが挙げられる
が、本発明の化合物の赤血球変形能の亢進の程度は、ト
ラピジルの10倍、ペントキシフイリンの100倍と言われ
るジラゼツプ（山本進 他、薬理と治療，11（10）,427
3（1983））よりもさらに強いものであることが以上の
試験から証明できた。
キシフイリン、トラピジル及びジラゼツプが挙げられる
が、本発明の化合物の赤血球変形能の亢進の程度は、ト
ラピジルの10倍、ペントキシフイリンの100倍と言われ
るジラゼツプ（山本進 他、薬理と治療，11（10）,427
3（1983））よりもさらに強いものであることが以上の
試験から証明できた。
血小板凝集阻止作用： 使用した多血小板血漿（PRP）及び乏血小板血漿（PPP）
は、日本白色種家兎のクエン酸加静脈血より調製した。
血小板凝集能の測定は、文献（ジー．ブイ．アール．ボ
ーン（G.V.R.Born），ネイチヤー（Nature），194,927
（1962）〕に記載の方法でおこない、コラーゲン（最終
濃度 5μg/ml）及びADP（最終濃度10μＭ）によつて各
々誘起される血小板凝集能に対する、化合物の血小板凝
集阻止作用をアグリゴメーターで測定した。その結果、
本発明の化合物（Ｉ）は対照薬のジラゼツプ（「コメリ
アン」，興和（株）製）及びペントキシフイリン（「ト
レンタール」，日本ヘキスト（株）製）に比べて、より
強い血小板凝集阻止作用を示した。３−｛Ｎ−メチル−
Ｎ−〔２−（3,4−ジメトキシフエニル）エチル〕−Ｎ
−〔４−（3,4−ジメトキシフエニル）−３−イソプロ
ピル−３−シアノブチル〕アンモニオ｝プロパンサルフ
エート（化合物１）の場合の結果について第２表に例示
する。
は、日本白色種家兎のクエン酸加静脈血より調製した。
血小板凝集能の測定は、文献（ジー．ブイ．アール．ボ
ーン（G.V.R.Born），ネイチヤー（Nature），194,927
（1962）〕に記載の方法でおこない、コラーゲン（最終
濃度 5μg/ml）及びADP（最終濃度10μＭ）によつて各
々誘起される血小板凝集能に対する、化合物の血小板凝
集阻止作用をアグリゴメーターで測定した。その結果、
本発明の化合物（Ｉ）は対照薬のジラゼツプ（「コメリ
アン」，興和（株）製）及びペントキシフイリン（「ト
レンタール」，日本ヘキスト（株）製）に比べて、より
強い血小板凝集阻止作用を示した。３−｛Ｎ−メチル−
Ｎ−〔２−（3,4−ジメトキシフエニル）エチル〕−Ｎ
−〔４−（3,4−ジメトキシフエニル）−３−イソプロ
ピル−３−シアノブチル〕アンモニオ｝プロパンサルフ
エート（化合物１）の場合の結果について第２表に例示
する。
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 （式中、R1及びR2は、同一又は相異なつて、水素原子、
低級アルキル基又はシアノ基を示す。R3は、水素原子又
は低級アルキル基を示す。R4及びR5は、同一又は相異な
つて、置換基として１〜３個の低級アルコキシ基を有す
ることのあるフエニル基を示す。また、ｌ、ｍ及びｎ
は、１〜４の整数を示す。）で表わされるタウリン型化
合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8207087A JPH0798794B2 (ja) | 1987-04-01 | 1987-04-01 | タウリン型化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8207087A JPH0798794B2 (ja) | 1987-04-01 | 1987-04-01 | タウリン型化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63246359A JPS63246359A (ja) | 1988-10-13 |
| JPH0798794B2 true JPH0798794B2 (ja) | 1995-10-25 |
Family
ID=13764225
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8207087A Expired - Lifetime JPH0798794B2 (ja) | 1987-04-01 | 1987-04-01 | タウリン型化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0798794B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1210087A2 (en) * | 1999-04-29 | 2002-06-05 | City of Hope | Pentoxifylline, pioglitazone and metformin are inhibitors of formation of advanced glycation endproducts (age's) |
-
1987
- 1987-04-01 JP JP8207087A patent/JPH0798794B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63246359A (ja) | 1988-10-13 |
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