JPH0798818B2 - ５員複素環式環を含有するｎ―（二環式ヘテロシクリル）―４―ピペリジンアミン類 - Google Patents

５員複素環式環を含有するｎ―（二環式ヘテロシクリル）―４―ピペリジンアミン類

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JPH0798818B2
JPH0798818B2 JP59208394A JP20839484A JPH0798818B2 JP H0798818 B2 JPH0798818 B2 JP H0798818B2 JP 59208394 A JP59208394 A JP 59208394A JP 20839484 A JP20839484 A JP 20839484A JP H0798818 B2 JPH0798818 B2 JP H0798818B2
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Description

【発明の詳細な説明】 米国特許第4,219,559号において、式 を有する多くのＮ−ヘテロシクリル−４−ピペリジンア
ミン類が記載されており、該化合物は抗ヒスタミン剤と
して有用である。
本発明の化合物は１−ピペリジニル置換基の性質によつ
て且つ本発明の化合物が効力のあるヒスタミン−拮抗剤
（histamine-antagonists）であるのみならず、また効
力のあるセロトニン−拮抗剤（serotonin-antagonist
s）である事実によつて、本質的に当該分野の従来の化
合物とは異なる。
本発明は構造式的に式 式中、A1＝A2−A3＝A4は式 −CH＝CH−CH＝CH− （ａ）、 −Ｎ＝CH−CH＝CH− （ｂ）、 −CH＝Ｎ−CH＝CH− （ｃ）、 −CH＝CH−Ｎ＝CH− （ｄ）または −CH＝CH−CH＝Ｎ− （ｅ） を有する２価の基であり、該基（ａ）〜（ｅ）における
１個または２個の水素原子は各々相互に独立して、ハ
ロ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、トリフルオロ
メチルまたはヒドロキシで置換されていてもよく； Ｒは水素及び低級アルキルからなる群より選ばれる一員
であり； R1は水素、アルキル、シクロアルキル、Ar1及び１個ま
たは２個のAr1基で置換された低級アルキルからなる群
より選ばれる一員であり； R2は水素、低級アルキル、シクロアルキル、（低級アル
キル）−CO−、（低級アルキルオキシ）−CO及びAr2−
低級アルキルからなる群より選ばれる一員であり、； Ｌは式 の基、式 Het−CsH2s−Ｙ−Alk− （ｇ） の基及び式 の基からなる群より選ばれる一員であり； ｎは０または整数１もしくは２であり； ｓは０または１〜６までの整数であり； Alkは低級アルカンジイルであり； ＹはＯ、Ｓ、NR3または直接結合であり； ＸはＯ、Ｓ、CH-NO2またはNR4であり； ＺはＯ、Ｓ、NH5または直接結合であり； Hetは少なくとも１個の窒素原子を有し且つ随時置換さ
れていてもよいベンゼン環と随時縮合していてもよい随
時置換されていてもよい５員の複素環式環であり、該He
tは炭素原子においてCsH2sに結合しており； 該R3は水素、低級アルキル、（Ar2）低級アルキル、２
−低級アルキルオキシ−1,2−ジオキソエチルまたは式 −Ｃ（＝Ｘ）−R6の基であり、R6は水素、低級アルキ
ル、Ar2、Ar2−低級アルキル、低級アルキルオキシ、Ar
2−アミノ、Ar2−低級アルキルアミノまたはAr2−低級
アルキルオキシ、モノーもしくはジ（低級アルキル）ア
ミノ、Ar2−低級アルキル（低級アルキル）アミノであ
り； 該R4は水素、低級アルキル、シアノ、ニトロ、Ar2−ス
ルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルカル
ボニルまたはAr2−カルボニルであり；そして 該R5は水素または低級アルキルであり； ただし： ｉ） A1＝A2−A3＝A4が式（ａ）または（ｂ）の２価の
基である場合には、Hetは１−（低級アルキル）ピロリ
ル以外のものであり； ii） A1＝A2−A3＝A4が式（ａ）または（ｂ）の２価の
基であり、そしてＬが、ｓが０であり且つＹがNR3であ
る式（ｇ）の基である場合には、Hetは1H−ベンズイミ
ダゾル−２−イル以外のものであるものとし； Ar1はハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオ
ロメチル、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級ア
ルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノー及びジ（低級
アルキル）アミノ、カルボキシル、低級アルキルオキシ
カルボニル及び低級アルキル−CO−からなる群より各々
独立に選ばれる３個までの置換基で随時置換されていて
もよいフエニル；チエニル；ハロチエニル；フラニル；
低級アルキル置換されたフラニル；ピリジニル；ピラジ
ニル；随時低級アルキルで置換されていてもよいチアゾ
リル及びイミダゾリルからなる群より選ばれる一員であ
り；そしてAr2はハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、
トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルキルオキ
シ、低級アルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノー及
びジ（低級アルキル）アミノ、カルボキシル、低級アル
キルオキシカルボニル及び（低級アルキル）COからなる
群より各々独立に選ばれる３個までの置換基で随時置換
されていてもよいフエニルからなる群より選ばれる一員
である、 によつて表わすことができる新規なＮ−ヘテロシクロル
−４−ピペリジンアミン、その製薬学的に許容し得る酸
付加塩及びその可能な立体化学的異性体型に関する。
上記の定義において用いた如き「ハロ」なる用語はフル
オロ、クロロ、ブロモ及びヨードに対する一般的名称で
ある；「低級アルキル」なる用語は炭素原子１〜６個を
有する直鎖状及び分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメ
チル、エチル、１−メチルエチル、1,1−ジメチルエチ
ル、プロピル、２−メチルプロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等が含まれることを意味する；「アルキ
ル」は上に定義した如き低級アルキル及び炭素原子７〜
10個を有するその高級同族体が含まれることを意味す
る；「シクロアルキル」なる用語はシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルに対す
る一般的な名称である；そして「低級アルカンジイル」
は炭素原子１〜６個を有する２価の直鎖状または分枝鎖
状のアルカンジイル基が含まれることを意味する。
式（Ｉ）の化合物において、Het−環は不飽和或いは一
部分または完全に飽和され得ることが明白である。
Hetがヒドロキシ、メルカプトまたはアミノ基で置換さ
れる複素環式である式（Ｉ）の化合物はその構造式中に
ケト−エノール互変異性系またはそのビニログ（vinylo
g）を含むことができ、従つてこれらの化合物はそのケ
ト型並びにそのエノール型で存在することができる。
本発明の範囲内で好ましい化合物はHetがチアゾリル、
4,5−ジヒドロチアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリ
ル、テトラゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、ベンズイ
ミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル及
びインドリルからなる群より選ばれる一員であり、該He
t−基の各々が低級アルキル、Ar1、Ar1−低級アルキ
ル、アミノ、（アミノイミノメチル）アミノ、モノー及
びジ（低級アルキル）アミノ、Ar2−アミノ、ニトロ及
びピリミジニルからなる群より選ばれる２個までの置換
基で随時置換されていてもよい化合物である。
更に殊に好ましい化合物はＬが、Hetが好ましい化合物
に対して上に述べた如きものである基（ｇ）または
（ｈ）である化合物である。
更に殊に好ましい化合物はＬが、Hetがチアゾリルまた
はイミダゾリルである基（ｇ）または（ｈ）である化合
物である。
式（Ｉ）の化合物並びにその或る前駆物質及び中間体の
構造的表示を簡単にするために、以下に を記号Ｄによつて表わすものとする。
一般に式（Ｉ）の化合物は、当該分野において公知のア
ルキル化法に従つて、式（II）の中間体を式（III）の
ピペリジンと反応させて製造することができる。
式（II）及び（III）において、Hetはすでに述べた通り
であり、Q1及びQ2はHetと結合して、式（ｆ）、（ｇ）
または（ｈ）の２価の基をアルキル化反応中に生ずるよ
うに選ばれ、該（ｆ）、（ｇ）及び（ｈ）はすでに述べ
た意味を有する。例えば式（Ｉ）の化合物は一般にＱが
水素である式（III）のピペリジン、該ピペリジンを式
（III−ａ）によつて表わす、を一般式Ｌ−Ｗ、（II−
ａ）を有する式（II）の試薬でＮ−アルキル化して製造
することができる。
式（II−ａ）において、Ｗは適当な反応性の離脱性基
（leaving group）、例えばハロ、例えばクロロ、ブロ
モまたはヨード、或いはスルホニルオキシ基、例えばメ
チルスルホニルオキシまたは４−メチルフエニルスルホ
ニルオキシを表わす。
加えて、式（Ｉ）、但しＬは式（ｆ）の基、Ｙが直接結
合以外のものである、Ｙ′、式（ｇ）の基、またはＺが
直接結合以外のものである、Ｚ′、式（ｈ）の基であ
る、の化合物、該化合物はそれぞれ式（Ｉ−ａ−１）、
（Ｉ−ａ−２）及び（Ｉ−ａ−３）によつて表わす、は
式（III−ｂ）のピペリジンを式（II−ｂ）の試薬でア
ルキル化して製造することができる。
式（III−ｂ）において、Q2aはそれぞれ式 の基、式HY′−Alk−または の基である。式（II−ｂ）において、Ｗ′はすでに定義
したＷの意味を有する、但し、ｓが０である場合、また
Ｗ′は低級アルキルオキシまたは低級アルキルチオ基を
表わすこともできる。
また式（Ｉ−ａ−２）の化合物は式（III）、但し、Q2
は式−Alk−Ｗの基である。のピペリジン、該ピペリジ
ンを式（III−ｃ）によつて表わす、を式（II）、但しQ
1は式−CsH2s−Ｙ′Ｈの基である、の試薬、該試薬を式
（II−ｃ）によつて表わす、でアルキル化して製造する
ことができる。
また式（Ｉ）、但し、Ｌは式 Het−CsH2s−Ｚ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ′−Alkの基である、
の化合物、該化合物を式（Ｉ−ａ−４）によつて表わ
す、は式（III−ｃ）のピペリジンを式（II）、但し、Q
2は式−CsH2s−Ｚ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ′Ｈの基である、の
試薬、該試薬を式（II−ｄ）によつて表わす、でＮ−ア
ルキル化して製造することもできる。
このアルキル化は有利には不活性有機溶媒、例えば芳香
族炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチ
ルベンゼン等；低級アルカノール、例えばメタノール、
エタノール、１−ブタノール等；ケトン、例えば２−プ
ロパノン、４−メチル−２−ペンタノン等；エーテル、
例えば1,4−ジオキサン、1,1′−オキシビスエタン、テ
トラヒドロフラン等;N,N−ジメチルホルムアミド（DM
F）;N,N−ジメチルアセトアミド（DMA）；ニトロベンゼ
ン;1−メチル−２−ピロリジノン；ジメチルスルホキシ
ド（DMSO）；等中で行われる。反応過程中に遊離する酸
を採り上げるために、適当な塩基、例えばアルカリ金属
炭酸塩もしくは炭酸水素塩、水素化ナトリウムまたは有
機塩基、例えばN,N−ジエチルエタンアミンもしくはＮ
−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンの添加を
利用することができる。或いは情況下では、ヨウ化物
塩、好ましくはアルカリ金属ヨウ化物の添加が適してい
る。いくぶん昇温して、反応速度を高めることができ
る。
また式（Ｉ）の化合物は式 の適当なチオウレア誘導体の環式脱硫化（cyclodesulfu
rization）反応によつて製造することができる。かかる
環式脱硫化反応は適当な反応に不活性な有機溶媒、例え
ば低級アルカノール例えばメタノール、エタノール、２
−プロパノール等中にて式（IV）と適当なアルキルハラ
イド、好ましくはヨードメタンとの反応によつて行うこ
とができる。別法としては、この環式脱硫化反応は当該
分野において公知の方法に従つて、適当な溶媒中で式
（IV）と適当な金属酸化物または塩との反応によつて行
うことができる。例えば式（Ｉ）の化合物は式（IV）と
適当なHg（II）またはPb（II）酸化物または塩、例えば
HgO、HgCl2、Hg(OAc)2、PbOまたはPb(OAc)2との反応に
よつて容易に製造することができる。或る場合には、反
応混合物を硫黄で補足することが適当である。環式脱硫
化剤として、メタンジイミン類、特にN,N−メタンテト
ライルビス〔シクロヘキサンアミン〕を用いることがで
きる。
Ｌが式（ｈ）、但し、ＺはＺ′であり、ＹはNHであり、
そしてＸはＯまたはＳであり、該ＸをＸ′によつて表わ
す、の基である式（Ｉ）の化合物、該化合物を式（Ｉ−
ｂ−１）によつて表わす、は一般に式（VI）のイソシア
ネートまたはイソチオシアネートを式（Ｖ）の試薬と反
応させて製造することができる。
Ｌが式（ｈ）、但し、ＺはNHであり、ＹはＹ′であり、
そしてＸはＸ′である、の基である式（Ｉ）の化合物、
該化合物を式（Ｉ−ｂ−２）によつて表わす、は式（VI
I）のイソシアネートまたはイソチオシアネートを式（V
III）のピペリジンと反応させて製造することができ
る。
式（Ｖ）と（VI）及び式（VII）と（VII）との反応は一
般に反応に不活性な溶媒、例えばエーテル、例えばテト
ラヒドロフラン等中にて行われる。反応速度を高めるた
めに、昇温を適当に用いることができる。
Ｌが式（ｈ）、但し、Ｚは直接結合であり、そしてＸは
Ｘ′である、の基である式（Ｉ）の化合物、該化合物を
式（Ｉ−ｃ）によつて表わす、は式（VIII）のピペリジ
ンを式（IX）の試薬と反応させて製造することができ
る。
式（VIII）と（IX）との反応は一般に当該分野において
公知のエステル化法またはアミド化法に従つて行うこと
ができる。例えば該カルボン酸を反応性誘導体、例えば
無水物またはカルボン酸ハライドに転化することがで
き、次にこのものを式（VIII）と反応させるか；或いは
式（VIII）及び（IX）をアミドまたはエステルを生成さ
せ得る適当な試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、２−クロロ−１−メチルピペリジニウムアイオダ
イドと反応させることによる。該反応は適当な溶媒、例
えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン、ハロゲン化
された炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメ
タン、または有極性の非プロトン性溶媒、例えばN,N−
ジメチルホルムアミド中にて最も有利に行われる。塩
基、例えばN.N−ジエチルエタンアミンの添加が適当で
ある。
またＬが式（ｇ）、但し、Ｙは直接結合であり、そして
ｓはＯである、の基である式（Ｉ）の化合物、該化合物
を式（Ｉ−ｄ）によつて表わす、は式（Ｘ）のアルケニ
レンを随時適当な溶媒の存在下において式（III−ａ）
のピペリジンと反応体を共に攪拌し且つ必要に応じて加
熱して反応させることによつて製造することもできる。
また式（Ｉ）の化合物は当該分野において公知の５員環
複素環式化合物を製造する方法またはそれと同様の方法
に従つて製造することもできる。多くのかかる環式化法
を以下に述べる。
これらの環式化反応に用いる２価の基Ｋは次の意味を有
する。
−CsH2s−Ｙ−Alk− （ｊ）；または 例えばHetが随時置換されていてもよいイミダゾリルで
ある式（Ｉ）の化合物、該化合物を式（Ｉ−ｅ）によつ
て表わす、は式（XI）の適当なＮ−（2,2−ジ低級アル
キルオキシエチル）イミダミド誘導体の環式化反応によ
つて製造することができる。
式中、R7、R8及びR9は各々独立して、イミダゾール環の
任意の置換基である。
この環式化反応は適当な溶媒中で適当な酸、例えば塩化
水素酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸の存在下におい
て有利に行うことができる。昇温は反応速度を高めるこ
とができる。
更に、Hetが照時置換されていてもよい1H−ベンズイミ
ダゾル−２−イル基である式（Ｉ）の化合物、該化合物
を式（Ｉ−ｆ）によつて表わす、は式（XII）の適当な
誘電体の環式脱硫化反応によつて製造することができ
る。
式中、R10及びR11は各々独立して、1H−ベンズイミダゾ
ル−２−イル環の任意の置換基である。
該環式脱硫化反応は、式（IV）から出発して式（Ｉ）の
化合物を製造するために上に述べた如き同一方法に従つ
て行うことができる。
Hetが随時置換されていてもよいオキサゾリル基である
式（Ｉ）の化合物、該化合物を式（Ｉ−ｇ）によつて表
わす、は式（XIII）の試薬を式（XIV）の中間体と反応
させて製造することができる。
式中、R12及びR13は各々独立して、オキサゾール環の任
意の置換基である。
式（XIII）と（XIV）との反応は適当な溶媒または溶媒
混合物中で適当な塩基、例えばアルカリ金属またはアル
カリ土金属水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩等、例えば水
酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等
の存在下において有利に行うことができる。適当な溶媒
または溶媒混合物は例えば水、テトラヒドロフラン、N,
N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミ
ド、２−プロパノン、等及びその混合物である。
Hetが随時置換されていてもよいチアゾリル基である式
（Ｉ）の化合物は、各場合に応じて、式（Ｉ−ｈ）、
（Ｉ−ｉ）及び（Ｉ−ｊ）によつて表わすことができる
化合物を生ずる多くの縮合反応によつて製造することが
できる。
式中、R14、R15、R16、R17及びR18−NHは各々独立し
て、チアゾール環の任意の置換基である。
式（XV）と（XVI）及び式（XVII）と（XVIII）との環式
化反応は適当な反応に不活性な有機溶媒、例えば芳香族
炭化水素、例えばベンゼン及びメチルベンゼン；脂肪族
または脂環式炭化水素、例えばヘキサン及びシクロヘキ
サン；低級アルカノール、例えばメタノール及びエタノ
ール；ケトン、例えば２−プロパノン及び４−メチル−
２−ペンタノン；エーテル、例えば1,4−ジオキサン、
1,1′−オキシビスエタン及びテトラヒドロフラン；ハ
ロゲン化された炭化水素、例えばトリクロロメタン等;
N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）;N,N−ジメチルアセ
トアミド（DMA）；等中で有利に行うことができる。反
応過程中に遊離する酸を採り上げるために、適当な塩
基、例えばアルカリ金属炭酸塩もしくは炭酸水素塩、水
素化ナトリウム或いは有機塩基、例えばN,N−ジエチル
エタンアミンまたはＮ−（１−メチルエチル）−２−プ
ロパンアミンを添加することができる。或る情況下では
ヨウ化物塩、好ましくはアルカリ金属ヨウ化物の添加が
適当である。やや昇温により、反応速度を高めることが
できる。
式（XIX）と（XVIII）との環式化反応は、式（Ｉ−ｈ）
及び（Ｉ−ｉ）の製造に対して用いた如き同様な反応条
件に従つて有利に行うことができ、但し条件として、反
応混合物にアンモニアまたはアンモニウム塩、例えば塩
化アンモニウムを補足するものとする。
Ｋが式−NH−alk−の基であり、そしてHetが随時置換さ
れていてもよい4,5−ジヒドロ−２チアゾリル環である
式（Ｉ）の化合物は式（XX）の試薬を式（VI）、但し、
ＸはＳである、（VI−ａ）、の中間体と縮合させて製造
することができる。
該縮合反応は式（Ｉ−ｈ）または（Ｉ−ｉ）の製造に対
して述べた如き同一条件に従つて有利に行うことができ
る。
Ｌが式（ｇ）の基である式（Ｉ）の化合物、該化合物を
式（Ｉ−１）によつて表わす、はまた中間体（XXI）を
適当な溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラ
ン、1,1′−オキシビスエタン等中にて複合金属水素化
物、例えば水素化リチウムアルミニウムで還元して製造
することができる。
Alk′はすでに定義したAlkの意味を有し、条件として、
１個のメチレン官能基は除外するものとする。
また式（Ｉ）の化合物を官能基変換の当該分野において
公知の方法に従つて、相互に転化することができる。
ニトロ置換基を有する式（Ｉ）の化合物は、出発ニトロ
化合物を含水素媒質中で適当な触媒、例えば木炭に担持
させた白金、木炭に担持させたパラジウム、ラネーニツ
ケル等の触媒の適量の存在下において攪拌且つ必要に応
じて加熱して、その対応するアミンに転化することがで
きる。適当な溶媒は例えばアルコール、例えばメタノー
ル、エタノール等である。
アリール基上の置換されたハロゲン原子は、当該分野に
おいて公知の水添分解に従つて、即ち出発化合物を適当
な溶媒中で、適当な触媒、例えば木炭に担持させたパラ
ジウム等の触媒の存在下において水素雰囲気下にて攪拌
且つ必要に応じて加熱して、水素と置換することができ
る。また該ハロ原子は、適当な溶媒中で、出発ハロー化
合物を適当なアルコールもしくはチオアルコール、また
は好ましくは適当なアルコールもしくはチオアルコール
のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩と反応させ
て低級アルキルオキシまたは低級アルキルチオ置換基で
置換することができる。
Ｌが、ＹがNHである基（ｇ）である式（Ｉ）の化合物
は、出発アミンを適当なカルボン酸またはその誘導体、
例えば酸塩化物、酸無水物等と反応させて、Ｌが、Ｙが
Ｎ−CO（低級アルキル）またはＮ−CO（Ar2）である基
（ｇ）である式（Ｉ）の化合物に転化することができ
る。
Ｌが基（ｇ）である、但しＹはNHである式（Ｉ）の化合
物は、該出発アミンを適当な溶媒中で適当なイソシアネ
ートまたはイソチオシアネートと反応させて、Ｌが基
（ｇ）である、但し、ＹはＮ−CO（低級アルキル）アミ
ン、Ｎ−CO−NH−Ar2、Ｎ−CS（低級アルキルアミノ）
またはＮ−CS−NH−Ar2である式（Ｉ）の化合物に転化
することができる。
上記の全て及び以下の製造において、反応生成物を反応
混合物から単離することができ、必要に応じて、当該分
野において一般に公知の方法に従つて更に精製すること
ができる。
式（Ｉ）の化合物は塩基特性を有し従つて該化合物は適
当な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸例えば
塩化水素酸、臭化水素酸等、及び硫酸、硝酸、リン酸
等；或いは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキ
シ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパ
ン酸、シユウ酸、プロパンジオン酸、ブタンジオン酸、
（Ｚ）−２−ブテンジオン酸、（Ｅ）−２−ブテンジオ
ン酸、２−ヒドロキシブタンジオン酸、2,3−ジヒドロ
キシブタンジオン酸、２−ヒドロキシ−1,2,3−プロパ
ントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン
酸、シクロヘキサンスルフアミン酸、２−ヒドロキシ安
息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸等で処理
して、その治療的に活性な無毒性の酸付加塩型に転化す
ることができる。逆に、塩型をアルカリで処理して遊離
塩基型に転化することができる。
上記の製法における或る中間体及び出発物質は公知の化
合物であり、他のものは新規の化合物である。これらの
化合物は当該分野において公知の方法に従つて、或いは
その同様な方法に従つて製造することができる。かかる
多くの製造方法を以下に更に詳細に述べる。
式（III−ａ）の中間体は式 式中、Ｐは適当な保護基、例えば低級アルキルオキシカ
ルボニル、Ar2−CH2−Ｏ−CO−、Ar2−CH2−等である、 のチウウレア誘導体から出発して、式（IV）から出発し
て式（Ｉ）を製造するために上に述べた如き同一方法に
従つて環式脱硫化反応により、次にかくして得られる式
Ｐ−Ｄ、（XXIII）の中間体における保護基Ｐの除去に
よつて有利に製造することができる。式（XXIII）にお
ける保護基Ｐの除去は一般に当該分野において公知の方
法に従つて、例えばアルカリまたは酸性水性媒質中で加
水分解によつて行うことができる。
式（III−ｂ）及び（III−ｃ）の中間体は対応する式
（III−ａ）の中間体から、後者を当該分野において公
知のＮ−アルキル化法に従つて適当な試薬と反応させて
誘導することができる。例えばQ2aが式H2N−CH2−Alk′
−を表わす式（III−ｂ）の中間体（III−ｂ−１）はま
た式（III−ａ）の中間体を当該分野において公知のＮ
−アルキル化法に従つて式（XXIV）のニトリルと反応さ
せ、次にかくして得られるニトリル（XXV）を当該分野
において公知のニトリルのアミンへの還元法に従つて、
例えば触媒的水素添加法によつて、対応するアミン（II
I−ｂ−１）に転化して製造することができる。
式（XXIV）、（XXV）及び（III−ｂ−１）において、Al
k′はAlkと同一の意味を有するが、条件として、１個の
メチレン官能基は除外するものとする。
Q2aがAlk−NH2である式（III−ｂ）の中間体は、試薬
（XXVI）を当該分野において公知のＮ−アルキル化法に
従つて式（III−ａ）と反応させ、次にかくして生ずる
中間体（XXVII）を当該分野において公知の脱保護法に
従つて遊離アミンに転化して製造することができる。
Q2aが式HY′−CH2−CH2−の基を表わす式（III−ｂ）の
中間体、（III−ｂ−３）はまた式（III−ａ）を式（XX
VIII）の試薬と共に攪拌し且つ必要に応じて反応体を共
に加熱することによつて反応させて製造することができ
る。
Q2aが式HX−Alk−の基である式（III−ｂ）の中間体、
（III−ｄ）は官能基Ｙ′Ｈを適当な離脱性基に転化し
て、例えばＹ′がＯである場合、ヒドロキシ官能基を塩
化チオニル、塩化ホスホリル等によつてクロロ原子に転
化することによつて式（III−ｃ）の中間体に転化する
ことができる。
また式（III−ｂ−２）の中間体は適当な対応するカル
ボニル−酸化された型から、該カルボニル−酸化された
型をヒドロキシルアミンと反応させ、かくして得られる
オキシムを当該分野において公知の方法に従つて、例え
ば触媒的水素添加等の還元法によつて還元して誘導する
ことができる。
１つの反応中に、R1及び／またはR2及び／またはR3及び
／またはR4が水素である中間体を、当該分野において公
知のＮ−アルキル化、Ｎ−アシル化或いは還元的Ｎ−ア
ルキル化法に従つて、R1及び／またはR2及び／またはR3
及び／またはR4が水素以外のものである対応する中間体
に転化することができる。
式（XXII）の中間体及びR2が水素である式（XXII）の中
間体、（XXII−ａ）は式（XXIX−ａ）または（XXIX−
ｂ）のピペリジンを式（XXX−ａ）または（XXX−ｂ）の
芳香族試薬と反応させて製造することができる。
Ｋが式（ｉ）の基、但し、ｓは０である。式（ｊ）の
基、但し、ｓ＝０且つＹは直接結合以外のものである、
或いは式（ｋ）の基、但し、ｓ＝０且つＺは直接結合以
外のものである、該ＫにＫ′によつて表わす、である式
（XI）の中間体、該中間体を式（XI−ａ）によつて表わ
す、はQ2aが基−Ｋ′Ｈである式（III−ｂ）のピペリジ
ン、該ピペリジンを式（III−ｂ−４）によつて表わ
す、を式（XXXI）の中間体と反応させて製造することが
できる。
式中、Ｖは適当な離脱性基、例えば低級アルキルチオ、
低級アルキルオキシ、ハロ等を表わす。
式（XXXI）の中間体は当該分野において公知の方法に従
つて、例えばＶが低級アルキルチオである場合、適当な
チオウレア誘導体を適当なアルキルハライドと反応させ
て製造することができる。
Ｋが−NH−Alk−である式（XII）の中間体、該中間体を
式（XII−ａ）によつて表わす、は式（XXXII）の適当な
アリール誘導体をＸ′がＳである式（VI）の中間体、
（VI−ａ）と反応させて容易に製造するすることができ
る。
式（XIV）の中間体は当該分野において公知のＮ−アル
キル化法に従つて、式（III−ａ）の中間体を式NC−Ｋ
−ＷのニトリルでＮ−アルキル化して製造することがで
きる。
加えて、またＫが式−NH−Alk−の基である式（XIV）の
中間体、該中間体を式（XIV−ａ）によつて表わす、は
式（XXXIII）のハロゲン化シアンをQ2aが式H2N−Alk−
の基を表わす式（III−ｂ）の中間体、該中間体を式（I
II−ｂ−２）によつて表わす、と反応させて製造するこ
とができる。
Ｋが式−NH−Alk−の基である式（XVI）の中間体は適当
な溶媒の存在下において、中間体（VI−ａ）をアンモニ
アまたはアンモニウム塩、例えば塩化アンモニウム等と
反応させて製造することができる。
Ｗがハロゲン基である式（XVIII）の中間体、該中間体
を式（XVIII−ａ）によつて表わす、は式（III−ａ）を
式R17−CH2−CO−Ｋ−Ｗの試薬でＮ−アルキル化して製
造し得る中間体（XXXIV）をハロゲン化して製造するこ
とができる。
式（XXI）の中間体は式（III−ａ）の中間体を式Het−C
sH2s−Ｙ−Alk′−CO−Ｗの適当な試薬でＮ−アシル化
して製造することができる。
式（Ｉ）により、本発明の化合物は、その構造式中に数
個の不斉炭素原子を有し得ることが明白である。各々こ
れらのキラル（chiral）中心はＲ−及びＳ−立体配置に
おいて存在することができ、このＲ−及びＳ−表示法は
R.S.Cahn,C.Ingold及びV.PrelogによつてAngew.Chem.,I
nt.Ed.Engl.,5,385,511（1966）に記載された規則と一
致している。
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体型を当該分
野において公知の方法を適用して得ることができる。ジ
アステレオ異性体は物理的分離法、例えば分別結晶及び
クロマトグラフ的方法、例えば向流分配によつて分離す
ることができ、エナンチオマーはそのジアステレオマー
塩を光学的活性酸によつて分別結晶させて分離すること
ができる。
また純水な立体化学的異性体型は、反応が立体特異的に
起こるならば、適当な出発物質の対応する純粋な立体化
学的異性体型から誘導することができる。
シス及びトランスジアステレオマーラセミ体は、当該分
野に精通せる者にとつては公知の方法を適用して、更に
その光学的異性体、シス（＋）、シス（−）、トランス
（＋）及びトランス（−）に分割することができる。
式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体型は当然本発明の
範囲内に含まれるものとする。
以下の実施例は本発明を説明するものであり、本発明の
範囲を限定するものではない。実施例中、特記せぬ限
り、部は全て重量部である。
実施例 Ａ） 中間体の製造 実施例１ N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）162部中の1H−ベン
ズイミダゾル−２−アミン41.3部の攪拌され且つ加熱さ
れた（60℃）溶液に60％水素化ナトリウム分散体12部を
40分間にわたつて一部づつ加えた。添加終了後、60℃で
の攪拌を30分間続行した。40℃に冷却後、DMF9部及びメ
チルベンゼン36部中の１−（クロロメチル）−３−フル
オロベンゼン50部の溶液を25分間にわたつて滴下した。
添加終了後、全体を50〜65℃で1.50時間攪拌した。反応
混合物を冷却し、水を加えた。固体の生成物を別し、
2,2′−オキシビスプロパン、テトラヒドロフラン及び
メタノールの混合物から結晶させた。生成物を別し、
メチルベンゼンから再結晶させ、１〔（３−フルオロフ
エニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン
34.8部を得た；融点188.1℃（１）。
同様の方法において、また次のものを製造した:2−クロ
ロ−１−（４−フルオロフエニルメチル）−1H−ベンズ
イミダゾール（２）。
実施例２ １−〔（３−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズ
イミダゾル−２−アミン20部、メチルベンゼン495部及
び４−メチルベンゼンスルホン酸１部の混合物を窒素雰
囲気下で且つ水分離器を用いて1.50時間攪拌し且つ還流
させた。次にメチルベンゼン45部中の４−オキソ−１−
ピペリジンカルボン酸エチル15.4部の溶液を滴下し、還
流下での攪拌を23時間続けた。混合物を冷却し、過
し、液を蒸発させた。油状の残渣にメタノール120部
を加えた。３℃に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム3.04
部を一部づつ加えた。添加終了後、全体を18℃で2.15時
間及び室温で65.40時間攪拌した。残つた混合物を水で
希釈し、生成物をトリクロロメタンで抽出した。抽出液
を乾燥し、過し、そして蒸発させ、４−〔〔１−
〔（３−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミ
ダゾル−１−イル〕アミノ〕−１−ピペリジンカルボン
酸エチル17.2部（60％）を得た；融点184.6℃（３）。
実施例３ 水60部中の水酸化ナトリウム４部の攪拌され且つ冷却さ
れた混合物に10℃以下の温度で順次二硫化炭素7.9部及
び４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル17.2部
を加えた。この温度で攪拌を30分間続けた。次にエチル
カーボンクロリデート10.9部を滴下した（発熱反応：温
度が約35℃に上昇した）。添加終了後、攪拌を60℃で２
時間続けた。反応混合物を冷却し、生成物をメチルベン
ゼンで抽出した。抽出液を乾燥し、過し、そして蒸発
させ、４−イソチオシアナト−１−ピペリジンカルボン
酸エチル22部（100％）を得た（４）。
実施例４ ４−クロロ−３−ニトロピリジン90部、４−フルオロベ
ンゼンメタンアミン71部、炭酸ナトリウム63部及びN,N
−ジメチルアセトアミド（DMA）900部の混合物を50℃で
１時間攪拌した。水を加え、生成物を４−メチル−２−
ペンタノンで抽出した。抽出液を乾燥し、過し、そし
て蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結晶させた。
生成物を別し、乾燥し、Ｎ−〔（４−フルオロフエニ
ル）メチル〕−３−ニトロ−４−ピリジンアミン106部
（75％）を得た；融点136.8℃（５）。
同様の方法において、また次のものを製造した： N3−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−2,3−ピリ
ジンジアミン（６）； Ｎ−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−４−ニトロ
−３−ピリジンアミン、１−オキシド（７）； Ｎ−（２−ニトロフエニル）−２−フランメタンアミ
ン；融点85.6℃（８）； Ｎ−（３−ニトロ−２−ピリジニル）−２−ピリジンメ
タンアミン；融点113.6℃（９）； ２−ニトロ−Ｎ−（２−チエニルメチル）ベンゼンアミ
ン（10）； ３−ニトロ−Ｎ−（２−チエニルメチル）−２−ピリジ
ンアミン；融点100℃（11）； ４−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフエニ
ル）ベンゼンメタンアミン（12）； ４−（フルオロ−Ｎ−（４−メチル−２−ニトロフエニ
ル）ベンゼンメタンアミン；融点99.9℃（13）； 2,6−ジフルオロ−Ｎ−（２−ニトロフエニル）ベンゼ
ンメタンアミン（14）；及び ４−フルオロ−Ｎ−（５−メトキシ−２−ニトロフエニ
ル）ベンゼンメタンアミン（15）。
実施例５ Ｎ−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−４−ニトロ
−３−ピリジンアミン、１−オキシド8.7部及びトリク
ロロメタン150部の攪拌され且つ冷却された（０℃）溶
液にトリクロロメタン75部中の三塩化リン10.2部の溶液
を滴下した。添加終了後、混合物を室温にもたらし、攪
拌を還流温度で１時間続けた。反応混合物を冷却し、溶
媒を蒸発さた。残渣をトリクロロメタン中で攪拌した。
生成物を別し、乾燥し、Ｎ−〔（４−フルオロフエニ
ル）メチル〕−４−ニトロ−３−ピリジンアミン−塩酸
塩９部を得た（16）。
実施例６ ３−ニトロ−Ｎ−（２−チエニルメチル）−２−ピリジ
ンアミン125部及びアンモニアで飽和したメタノール560
部の混合物を木炭に担持させた５％白金10部によつて常
圧及び室温で水素添加した。計算量の水素を吸収した
後、触媒を別し、液を蒸発させた。残渣を1,1′−
オキシビスエタン中で一夜攪拌した。生成物を別し、
真空下にて40℃で乾燥し、N2−（２−チエニルメチル）
−2,3−ピリジンジアミン77部（70.8％）を得た；融点9
2.1℃（17）。
同様の方法において、また次のものを製造した： N4−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−3,4−ピリ
ジンジアミン；融点163.7℃（18）； Ｎ−（２−フラニルメチル）−1,2−ベンゼンジアミン
（19）； N3−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−3,4−ピリ
ジンジアミン−塩酸塩；融点208.9℃（20）； N2−（２−ピリジニルメチル）−2,3−ピリジンジアミ
ン；融点134.9℃（21）； N2−（２−フラニルメチル）−2,3−ピリジンジアミン
（22）； N1−（２−チエニルメチル）−1,2−ベンゼンジアミン
（23）； N1−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−４−メトキ
シ−1,2−ベンゼンジアミン（24）； N1−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−４−メチル
−1,2−ベンゼンジアミン（25）； N1−〔（2,6−ジフルオロフエニル）メチル〕−1,2−ベ
ンゼンジアミン（26）； N2−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−４−メトキ
シ−1,2−ベンゼンジアミン（27）； 実施例７ ４−イソチオシアナト−１−ピペリジンカルボン酸エチ
ル54部、N2−（２−フラニルメチル）−2,3−ピリジン
ジアミン48部及びテトラヒドロフラン450部の混合物を
一夜攪拌し且つ還流させた。反応混合物を蒸発させ、残
渣を２−プロパノン及び2,2′−オキシビスプロパンの
混合物から結晶させた。生成物を別し、乾燥し、４−
〔〔〔２−〔（２−フラニルメチル）アミノ〕−３−ピ
リジニル〕アミノチオキソメチル〕アミノ〕−１−ピペ
リジンカルボン酸エチル76部（75％）を得た；融点132.
7℃（28）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： 実施例８ ４−〔〔（２−アミノフエニル）アミノチオキソメチ
ル〕アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル28部、ヨ
ードメタン112部及びエタノール240部の混合物を８時間
攪拌し且つ還流させた。反応混合物を蒸発させ、残渣を
水に採り入れた。全体を水酸化アンモニウムでアルカリ
性にし、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を
乾燥し、そして蒸発させた。残渣を２−プロパノール及
び2,2′−オキシビスプロパンの混合物から結晶させ
た。生成物を別し、乾燥し、４−（1H−ベンズイミダ
ゾル−２−イル−アミノ）−１−ピペリジンカルボン酸
エチル７部（28％）を得た（41）。
実施例９ ４−〔〔〔２−〔（２−フラニルメチル）アミノ〕−３
−ピリジニル〕アミノチオキソメチル〕アミノ〕−１−
ピペリジンカルボン酸エチル74部、酸化水銀（II）96
部、硫黄0.1部及びエタノール800部の混合物を３時間攪
拌し且つ還流させた。反応混合物をヒフロ（Hyblo）上
で過し、液を蒸発させた。残渣をアセトニトリルか
ら結晶させ、４−〔〔３−（２−フラニルメチル）−3H
−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イル〕アミノ〕
−１−ピペリジンカルボン酸エチル52.5部（79％）を得
た；融点149.2℃（42）。
同様の方法において、また次のものを製造した： 実施例10 ４−（1H−ベンズイミダゾル−２−イルアミノ）−１−
ピペリジンカルボン酸エチル57.5部、２−（クロロメチ
ル）ピリジン塩酸塩33部、炭酸ナトリウム43部、ヨウ化
カリウム0.1部及びDMF630部の混合物を攪拌し、70℃に
一夜加熱した。反応混合物を冷却し、水に注いだ。生成
物を４−メチル−２−ペンタノンで抽出した。抽出液を
乾燥し、過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル
上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノールの
混合物（96:4容量部）を用いてカラムクロマトグラフイ
ーによつて精製した。純粋なフラクシヨンを補集し、溶
離剤を蒸発させた。残渣を４−メチル−２−ペンタノン
から結晶させ、４−〔〔１−〔（２−ピリジニル）メチ
ル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕−１−ピペリ
ジンカルボン酸エチル30部（40％）を得た；融点161.5
℃（55）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した。
実施例11 ４−〔〔１−〔（２−ピリジニル）メチル〕−1H−ベン
ズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジンカ
ルボン酸エチル30部及び水中の48％臭化水素酸溶液300
部の混合物を攪拌し、80℃に３時間加熱した。反応混合
物を蒸発させ、残渣をメタノールから結晶させ、Ｎ−
（４−ピペリジニル）−１−〔（２−ピリジニル）メチ
ル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン三臭化水素酸
塩41部（93.2％）を得た；融点295.9℃（66）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： 実施例12 ４−〔〔３−（２−フラニルメチル）−3H−イミダゾ
〔４、５−ｂ〕ピリジン−２−イル〕アミノ〕−１−ピ
ペリジンカルボン酸エチル50部、水酸化カリウム50部、
２−プロパノール400部及び水20滴の混合物を約５時間
攪拌し且つ還流させた。反応混合物を蒸発させ、残渣に
水を加えた。生成物を４−メチル−２−ペンタノンで２
回抽出した。合液した抽出液を乾燥し、過し、そして
蒸発させた。固体の残渣を1,1′−オキシビスエタン中
で攪拌した。生成物を別し、乾燥し、３−（２−フラ
ニルメチル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）−3H−イミダ
ゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−アミン34部（85％）を得
た；融点159.0℃（81）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： １−（２−フラニルメチル）−Ｎ−（１−ピペリジニ
ル）−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン；融点211.0
℃（82）； Ｎ−（４−ピペリジニル）−１−（２−チエニルメチ
ル）−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン（83）； Ｎ−（４−ピペリジニル）−３−（２−チエニルメチ
ル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−アミ
ン；融点189.6−193.5℃（84）； １−〔（４−メトキシフエニル）メチル〕−Ｎ−（４−
ピペリジニル）−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン；
融点178.1℃（85）； １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−Ｎ−メチル
−Ｎ−（４−ピペリジニル）−1H−ベンズイミダゾル−
２−アミン二塩酸塩−水和物；融点222.2℃（86）； １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−５−メトキ
シ−Ｎ−（４−ピペリジニル）−1H−ベンズイミダゾル
−２−アミン（87）； １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−６−メトキ
シ−Ｎ−（４−ピペリジニル）−1H−ベンズイミダゾル
−２−アミン（88）；及び １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−５−メチル
−Ｎ−（４−ピペリジニル）−1H−ベンズイミダゾル−
２−アミン（89）。
実施例13 ４−クロロブタンニトリル11部、１−（４−フルオロフ
エニルメチル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）−1H−ベン
ズイミダゾリル−２−アミン二臭化水素酸塩48.5部、炭
酸ナトリウム30部及びDMF270部の混合物を攪拌し且つ70
℃に一夜加熱した。反応混合物を水に注ぎ、生成物をト
リクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、過し、
そして蒸発させた。残渣を４−メチル−２−ペンタノン
及び２、２′−オキシビスプロパンの混合物から２回結
晶させ、４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１
−ピペリジンブタンニトリル2.2部（80％）を得た；融
点130.5℃（90）。
同様の方法において、また次のものを製造した： 同様の方法において、また次のものを製造した： （シス＋トランス）−４−［［１−［（４−フルオロフ
ェニル）メチル］−1H−ベンズイミダゾル−２−イル］
アミノ］−３−メチル−１−ピペリジンアセトニトリ
ル；融点150.1℃（126）； ４−［（1H−ベンズイミダゾル−２−イル）アミノ］−
１−ピペリジンアセトニトリル；融点226℃（127）；及
び ４−［（１−フェニル−1H−ベンズイミダゾル−２−イ
ル）アミノ］−１−ピペリジンアセトニトリル（12
8）。
実施例14 ３−フランカルボン酸3.14部、N,N−ジエチルエタンア
ミン６部及びジクロロメタン390部の攪拌された混合物
に２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダイド7.
2部を加えた。室温で10分間攪拌した後、４−［（1H−
ベンズイミダゾル−２−イル）アミノ］−１−ピペリジ
ンアセトニトリル７部を加え、全体を室温で１時間攪拌
した。反応混合物を水で洗浄した。有機相を乾燥し、
過し、そして蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結
晶させ、４−［［１−（３−フラニルカルボニル）−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル］−１−ピペリジンアセ
トニトリル７部（74％）を得た（129）。
テトラヒドロフラン180部に窒素雰囲気下で注意して水
素化リチウムアルミニウム2.4部を加えた。次にテトラ
ヒドロフラン中の４−［［１−（３−フラニルカルボニ
ル）−1H−ベンズイミダゾル−２−イル］アミノ］−１
−ピペリジンアセトニトリル７部の溶液を滴下した：温
度が50℃に上昇した。添加終了後、攪拌を還流温度で一
夜続けた。反応混合物を氷浴中で冷却し、順次水３部、
15％水酸化ナトリウム溶液９部及び水９部の添加によっ
て分解した。全体をヒフロ上で過し、液を蒸発させ
た。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメ
タン及びアンモニアで飽和したメタノールの混合物（8
0:20容量部）を用いて過によって精製した。純粋なフ
ラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をアセ
トニトリルから結晶させ、Ｎ−［１−（２−アミノエチ
ル）−４−ピペリジニル］−1H−ベンズイミダゾル−２
−アミン3.6部（69.5％）を得た；融点99.8℃（130）。
実施例15 水素化リチウムアルミニウム2.5部及びテトラヒドロフ
ラン225部の攪拌された混合物に窒素雰囲気下でテトラ
ヒドロフラン中の４−［［１−（２−チエニルメチル）
−1H−ベンズイミダゾル−２−イル］アミノ］−１−ピ
ペリジンアセトニトリル13部の溶液を滴下した。添加終
了後、還流下で攪拌を３時間続けた。反応混合物を氷浴
中で冷却し、順次水2.5部、15％水酸化ナトリウム溶液
7.5部及び7.5部の添加によって分解した。全体をヒフロ
上で過し、液を蒸発させた。残渣をアセトニトリル
から結晶させ、Ｎ−［１−（２−アミノエチル）−４−
ピペリジニル］−１−（２−チエニルメチル）−1H−ベ
ンズイミダゾル−２−アミン9.5部（72％）を得た；融
点137.1℃（131）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した； Ｎ−［１−（２−アミノメチル）−４−ピペリジニル］
−３−（２−チエニルメチル）−3H−イミダゾ［4,5−
ｂ］ピリジン−２−アミン；融点138.5℃（132）。
実施例16 ４−［［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H
−イミダゾ［4.5−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ］
−１−ピペリジンアセトニトリル12部及びアンモニアで
飽和したメタノール200部の混合物をラネーニッケル触
媒２部によって常圧及び室温で水素添加した。計算量の
水素を吸収した後、触媒を別し、液を蒸発させた。
残渣をアセトニトリルから結晶させ、Ｎ−［１−（２−
アミノエチル）−４−ピペリジニル］−１−［（４−フ
ルオロフェニル）メチル］−1H−イミダゾ［4,5−ｂ］
ピリジン−２−アミン−水和物10部（78％）を得た；融
点116.9℃（133）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： 同様の方法において、また次のものを製造した：（シス
＋トランス）−Ｎ−［１−（２−アミノエチル）−３−
メチル−４−ピペリジニル］−１−［（４−フルオロフ
ェニル）メチル］−1H−ベンズイミダゾル−２−アミ
ン；融点132.2℃（162）；及びＮ−［１−（２−アミノ
エチル）−４−ピペリジニル］−１−フェニル−1H−ベ
ンズイミダゾル−２−アミン（163）。
実施例17 ［２−［４−［［１−［（２−ブロモ−４−フルオロフ
ェニル）メチル］−1H−ベンズイミダゾル−２−イル］
アミノ］−１−ピペリジニル］エチル］カルバミン酸エ
チル33部及び水中の48％臭化水素酸溶液750部の混合物
を80℃で一夜攪拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣
をエタノールから結晶させた。生成物を別し、乾燥
し、Ｎ−［１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニ
ル］−１−［（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）メ
チル］−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン三臭化水素
酸塩−水和物22.5部（65％）を得た；融点224.7℃（16
4）。
同様の方法において、また次のものを製造した:N−［１
−［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−ベンズイ
ミダゾル−２−イル］−［1,4′−ビピペリジン］−４
−アミン（165）;N−［１−（２−アミノエチル）−４
−ピペリジニル］−１−（４−チアゾリルメチル）−1H
−ベンズイミダゾル−２−アミン三臭化水素酸塩（16
6）； Ｎ−［１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル］
−１−［（２−ヨードフェニル）メチル］−1H−ベンズ
イミダゾル−２−アミン三臭化水素酸塩−水和物；融点
261.5℃（167）;N−［１−（２−アミノエチル）−４−
ピペリジニル］−１−［（４−アミノフェニル）メチ
ル］−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン三臭化水素酸
塩（168）；及び Ｎ−［１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル］
−１−［（４−ニトロフェニル）メチル］−1H−ベンズ
イミダゾル−２−アミン三臭化水素酸塩（169）。
実施例18 ［２−［４−［［１−［（４−ニトロフェニル）メチ
ル］−1H−ベンズイミダゾル−２−イル］アミノ］−１
−ピペリジニル］エチル］カルバミン酸エチル24部、メ
タノール中のチオフェンの４％溶液１部及び２−メトキ
シ−エタノール250部の混合物を木炭に担持させた10％
パラジウム触媒３部によって常圧及び50℃で水素添加し
た。計算量の水素を吸収した後、触媒を別し、液を
蒸発させ、残渣として［２−［４−［［１−［（４−ア
ミノフェニル）メチル］−1H−ベンズイミダゾル−２−
イル］アミノ］−１−ピペリジニル］エチル］カルバミ
ン酸エチル22.5部（100％）を得た（170）。
実施例19 エタノール40部中のチオフェン２部の溶液２部に４−オ
キソ−１−ピペリジンカルボン酸エチル15部、１−（４
−フルオロフェニルメチル）−Ｎ−（４−ピペリジニ
ル）−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン25部及びメタ
ノール200部に加えた。全体を木炭に担持させた５％白
金触媒５部によって常圧及び室温で水素添加した。計算
量の水素を吸収した後、触媒を別し、液を蒸発させ
た。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメ
タン及びメタノールの混合物（90:10容量部）を用い
て、カラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋
なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を
２−プロパノール及び２−プロパノン中で塩酸塩に転化
した。この塩を別し、４−［１−（４−フルオロフェ
ニルメチル）−1H−ベンズイミダゾル−２−イルアミ
ノ］［1,4′−ビピペリジン］−１′−カルボン酸エチ
ル二塩酸塩−水和物13.6部を得た；融点260℃（171）。
同様の方法において、また次のものを製造した:1−
［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［１′−
（フェニルメチル）−［1,3′−ビピペリジン］−４−
イル］−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン；融点174.
6℃（172）。
実施例20 二硫化炭素12.6部、N,N′−メタンテトライルビス［シ
クロヘキサンアミン］5.2部及びテトラヒドロフラン45
部の攪拌され且つ冷却された（−10℃）混合物に、テト
ラヒドロフラン45部中のＮ−［１−（２−アミノエチ
ル）−４−ピペリジニル］−１−（２−フラニルメチ
ル）−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン8.5部の溶液
に滴下した。添加終了後、攪拌を室温で一夜続けた。反
応混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上で、溶離剤と
してトリクロロメタンを用いて、カラムクロマトグラフ
ィーによって精製した。純粋なフラクションを捕集し、
溶離剤を蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結晶さ
せ、１−（２−フラニルメチル）−Ｎ−［１−（２−イ
ソチオシアナトエチル）−４−ピペリジニル］−1H−ベ
ンズイミダゾル−２−アミン6.7部を得た（173）。
実施例21 １−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［１−
［２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］エチル］−
４−ピペリジニル］−1H−ベンズイミダゾル−２−アミ
ン9.4部及びメタノール120部の混合物を木炭に担持させ
た10％パラジウム触媒２部によって常圧及び室温で水素
添加した。計算量の水素を吸収した後、触媒を別し、
液を蒸発させた。残渣を２−プロパノール中で塩酸塩
に転化した。この塩を別し、乾燥し、１−［（４−フ
ルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［１−［２−（メチル
アミノ）エチル］−４−ピペリジニル］−1H−ベンズイ
ミダゾル−２−アミン三塩酸塩−水和物6.3部（64％）
を得た；融点232.4℃（174）。
同様の方法において、また次のものを製造した:1−
［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［１−［２
−［メチル（フェニルメチル）アミノ］エチル］−４−
ピペリジニル］−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン
（175）；及び Ｎ−（［1,3′−ビピペリジン］−４−イル）−１−
［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−ベンズイミ
ダゾル−２−アミン（176）。
実施例22 １−［４−［［１−［（４−フルオロフェニル）メチ
ル］−1H−ベンズイミダゾル−２−イル］−１−ピペリ
ジニル］−２−プロパノン5.7g、ヒドロキシルアミン塩
酸塩2.1部、ピペリジン20部、エタノール10部及び水12.
5部の混合物を65℃で３時間攪拌した。反応混合物を水
に注ぎ、全体を水酸化ナトリウムでアルカリ性にした。
生成物を別し、乾燥し、１−［４−［［１−［（４フ
ルオロフェニル）メチル］−1H−ベンズイミダゾル−２
−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］−２−プロパノ
ン、オキシム5.5部（93％）を得た；融点202℃（17
7）。
１−［４−［［１−［（４−フルオロフェニル）メチ
ル］−1H−ベンズイミダゾル−２−イル］アミノ］−１
−ピペリジニル］−２−プロパノン、オキシム４部及び
アンモニアで飽和したメタノール120部の混合物をラネ
ーニッケル触媒２部によって常圧及び室温で水素添加し
た。計算量の水素を吸収した後、触媒を別し、液を
蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結晶させ、Ｎ−
［１−（２−アミノプロピル）−４−ピペリジニル］−
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−ベンズ
イミダゾル−２−アミン1.3部（34％）を得た；融点17
8.3℃（178）。
実施例23 ３−ブテン−２−オン2.1部、１−［（４−フルオロフ
ェニル）メチル］−Ｎ−（４−ピペリジニル）−1H−ベ
ンズイミダゾル−２−アミン9.7部及びエタノール120部
の混合物を還流温度で３時間攪拌した。反応混合物を蒸
発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリク
ロロメタン及びメタノールの混合物（95:5容量部）を用
いて、カラムクロマトグラフィーによって精製した。純
粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣
を２−プロパノン及び2.2′−オキシビスプロパンの混
合物から結晶させ、４−［４−［［１−［（４−フルオ
ロフェニル）メチル］−1H−ベンズイミダゾル−２−イ
ル］アミノ］−１−ピペリジニル］−２−ブタノン５部
（42％）を得た；融点131.3℃（179）。
同様の方法において、また次のものを製造した:1−［４
−［［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−
ベンズイミダゾ−２−イル］アミノ］−１−ピペリジニ
ル］−３−ペンタノン二臭化水素酸塩；融点202.8℃（1
80）。
実施例24 １−（２−フラニルメチル）−Ｎ−（４−ピペリジニ
ル）−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン６部及びメタ
ノール40部の攪拌された混合物にガス状オキシランを１
時間吹き込んだ。攪拌を室温で３時間続けた。反応混合
物を蒸発させ、油状残渣をエタノール及び２−プロパノ
ン中で（Ｅ）−２−ブテンジオエートに転化した。塩を
別し、乾燥し、４−［［１−（２−フラニルメチル）
−1H−ベンズイミダゾル−２−イル］アミノ］−１−ピ
ベリジンエタノール（Ｅ）−２−ブテンジオエート（2:
3）−水和物6.5部を得た；融点183.2℃（181）。
同様の方法において、また次のものを製造した:4−
［［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−ベ
ンズイミダゾル−２−イル］アミノ］−１−ピペリジン
エタノール；融点138.7℃（182）。
実施例25 １−［４−［［１−［（４−フルオロフェニル）メチ
ル］−1H−ベンズイミダゾル−２−イル］アミノ］−１
−ピペリジニル］−３−ペンタノン二臭化水素酸塩37.5
部及び酢酸500部の攪拌された混合物に氷酢酸中の臭化
水素酸溶液を加えた。次に臭素10.5部を徐々に滴下し
た。添加終了後、攪拌を室温で一夜続けた。反応混合物
を蒸発させ、残渣を２−プロパノンに懸濁させた。生成
物を別し、乾燥し、４−ブロモ−１−［４−［［１−
［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−ベンズイミ
ダゾル−２−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］−３
−ペンタノン二臭化水素酸塩37.5部（89％）を得た（18
3）。
同様の方法において、また次のものを製造した:1−ブロ
モ−４−［４−［［１−［（４−フルオロフェニル）メ
チル］−1H−ベンズイミダゾル−２−イル］アミノ］−
１−ピペリジニル］−２−ブタノン二臭化水素酸塩（18
4）。
実施例26 １−（２−フラニルメチル）−Ｎ−［１−（２−イソチ
オシアナトエチル）−４−ピペリジニル］−1H−ベンズ
イミダゾル−２−アミン6.7部及びテトラヒドロフラン4
5部の攪拌された混合物中アンモニアガスを２時間にわ
たって吹き込んだ、攪拌を室温で１時間続けた。反応混
合物を蒸発させ、油状残渣をアセトニトリルから結晶さ
せ、Ｎ−［２−［４−［［１−（２−フラニルメチル）
−1H−ベンズイミダゾル−２−イル］アミノ］−１−ピ
ペリジニル］エチル］チオウレア6.2部を得た；融点19
4.3℃（185）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： Ｎ−［２−［４−［［１−［（４−フルオロフェニル）
メチル］−1H−ベンズイミダゾル−２−イル］アミノ］
−１−ピペリジニル］エチル］チオウレア；融点186.1
℃（186）。
実施例27 臭化シアン5.3部、無水炭酸ナトリウム10.6部及びテト
ラヒドロフラン45部の攪拌された混合物に−10℃乃至−
20℃間の温度でテトラヒドロフラン中のＮ−［１−（２
−アミノエチル）−４−ピペリジニル］−１−［（４−
フルオロフェニルメチル］−1H−ベンズイミダゾル−２
−アミン18.35部の溶液を滴下した。添加終了後、攪拌
を−10℃で２時間続けた。０℃に加熱した後、全体を
過し、液を蒸発させ、残渣として［２−［４−［［１
−［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−ベンズイ
ミダゾル−２−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］エ
チル］シアナミド19部（100％）を得た（187）。
実施例28 １−イソチオシアナト−2,2−ジメトキシエタン4.8部、
４−フルオロベンゼンメタンアミン4.2部及びテトラヒ
ドロフラン90部の混合物を一夜攪拌した。反応混合物を
蒸発させ、Ｎ−（2,2−ジメトキシエチル）−Ｎ′−
［（４−フルオロフェエニル）メチル］チオウレア8.9
部（99％）を得た（188）。
同様の方法において、また次のものを製造した:N−（2,
2−ジメトキシエチル）−Ｎ′−メチルチオウレア（18
9）；及び Ｎ−（2,2−ジメトキシエチル）−Ｎ′−（１−メチル
エチル）チオウレア（190）。
実施例29 Ｎ−（2,2−ジメトキシエチル）−Ｎ′−メチルチオウ
レア7.1部、ヨードメタン部8.5部及び２−プロパノン80
部の混合物を一夜攪拌した。反応混合物を蒸発させ、メ
チルＮ−（2,2−ジメトキシエチル）−Ｎ′−メチルカ
ルバミドチオエート−ヨウ化水素酸塩12.8部（99％）を
得た（191）。
同様の方法において、また次のものを製造した：メチル
Ｎ−（2,2−ジメトキシエチル）カルバミドチオエート
−ヨウ化水素酸塩（192）； Ｓ−メチルＮ−（2,2−ジメトキシエチル）−Ｎ′−
（１−メチルエチル）カルバミドチオエート−ヨウ化水
素酸塩（193）；及び Ｓ−メチルＮ−（2,2−ジメトキシエチル）−Ｎ′−
［（４−フルオロフェニル）メチル］カルバミドチオエ
ート−ヨウ化水素酸塩（194）。
実施例30 メチルＮ−（2,2−ジメトキシエチル）−Ｎ′−メチル
カルバミドチオエート−ヨウ化水素酸塩12.8部、Ｎ−
［１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル］−１
−［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−ベンズイ
ミダゾル−２−アミン13.2部及び２−プロパノール160
部の混合部を一夜攪拌し且つ還流させた。反応混合物を
蒸発させ、Ｎ−（2,2−ジメトキシエチル）−Ｎ′−
［２−［４−［［１−［（４−フルオロフェニル）メチ
ル］−1H−ベンズイミダゾル−２−イル］アミノ］−１
−ピペリジニル］エチル］−Ｎ″−メチルグアニジン−
ヨウ化水素酸塩23部（99％）を得た（195）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： Ｎ−（2,2−ジメトキシエチル）−Ｎ′−［２−［４−
［［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−ベ
ンズイミダゾル−２−イル］アミノ］−１−ピペリジニ
ル］エチル］グアニジン−ヨウ化水素酸塩（196）； Ｎ−（2,2−ジメトキシエチル）−Ｎ′−［２−［４−
［［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−ベ
ンズイミダゾル−２−イル］アミノ］−１−ピペリジニ
ル］エチル］−Ｎ″−（１−メチルエチル）グアニジン
−ヨウ化水素酸塩（197）；及び Ｎ−（2,2−ジメトキシエチル）−Ｎ″−［（４−フル
オロフェニル）メチル］−Ｎ′−［２−［４−［［１−
［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−ベンズイミ
ダゾル−２−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］エチ
ル］グアニジン−ヨウ化水素酸塩198）。
実施例31 Ｎ−［（3,4−ジクロロフェニル）メチル］−1,2−ベン
ゼンジアミン20部、１−［（４−フルオロフェニル）メ
チル］−Ｎ−［１−（２−イソチオシアナトエチル）−
４−ピペリジニル］−1H−ベンズイミダゾル−２−アミ
ン33部及びテトラヒドロフラン450部の混合物を一夜攪
拌し且つ還流させた、反応混合物を蒸発させた。残渣を
シリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメ
タノールの混合物（95:5容量部）を用いて、カラムクロ
マトグラフィーによって精製した。純粋なフラクション
を捕集し、溶離剤を蒸発させ、Ｎ−［２−［［（3,4−
ジクロロフェニル）メチル］アミノ］フェニル］−Ｎ′
−［２−［４−［［１−［［（４−フルオロフェニル）
メタン］−1H−ベンズイミダゾル−２−イル］アミノ］
−１ピペリジニル］エチル］チオウレア40部（78.9％）
を得た（199）。
実施例32 １−エチル−1,4−ジヒドロ−5H−テトラゾル−５−オ
ン57部、1,2−ジブロモエタン69部、炭酸銀564部及びベ
ンゼン900部の混合物を、水分離器を用いて、週末にわ
たって攪拌し且つ還流させた（暗所にて）。全体を熱時
ヒフロ上で過し、トリクロロメタンで洗浄し、液を
蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤として
トリクロロメタンを用いて、カラムクロマトグラフィー
によって精製した。第二のフラクションを捕集し、溶離
剤を蒸発させ、５−（２−ブロモエトキシ）−１−エチ
ル−1H−テトラゾール22.3部（40％）を得た（200）。
B.目的化合物の製造 実施例33 ５−（クロロメチル）−４−メチル−1H−イミダゾール
−塩酸塩3.4部、１−（２−フラニルメチル）−Ｎ−
（４−ピペリジニル）−1H−ベンズイミダゾル−２−ア
ミノ６部、炭酸ナトリウム4.25部及びN,N−ジメチルホ
ルムアミド135部の混合物を攪拌し且つ70℃に３時間加
熱した。反応混合物を水に注ぎ、生成物をトリクロロメ
タンで抽出した。抽出液を乾燥し、過し、そして蒸発
させた。残渣をアセトニトリル及びメタノールの混合物
から結晶させ、１−（２−フラニルメチル）−Ｎ−〔１
−〔（４−メチル−1H−イミダゾル−５−イル）メチ
ル〕−４−ピペリジニル〕−1H−ベンズイミダゾル−２
−アミン4.7部（60.2％）を得た；融点242.1℃（化合物
１）。
同様の方法において、また次のものを製造した： Ｎ−〔１−（1H−ベンズイミダゾル−２−イルメチル）
−４−ピペリジニル〕−１−（４−フルオロフエニルメ
チル）−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン−水和物；
融点144.7℃（化合物２）； １−（４−フルオロフエニルメチル）−Ｎ−〔１−〔１
−（４−フルオロフエニルメチル）−1H−ベンズイミダ
ゾル−２−イルメチル〕−４−ピペリジニル〕−1H−ベ
ンズイミダゾル−２−アミン；融点183.4℃（化合物
３）； １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−Ｎ−〔１′
−（１−メチル−４−ニトロ−1H−イミダゾル−５−イ
ル）−〔1,4′−ビピペリジン〕−４−イル〕−1H−ベ
ンズイミダゾル−２−アミン半水和物；融点147.7℃
（化合物４）； １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−Ｎ−〔１′
−（１−メチル−４−ニトロ−1H−イミダゾル−５−イ
ル）−〔1,3′−ビピペリジン〕−４−イル〕−1H−ベ
ンズイミダゾル−２−アミン；融点159.3℃（化合物
５）； １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−Ｎ−〔１−
〔２−〔（１−フエニル−1H−テトラゾル−５−イル）
アミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕−1H−ベンズイ
ミダゾル−２−アミン；融点171.3℃（化合物６）； １−（４−フルオロフエニルメチル）−Ｎ−〔１−
〔（４−メチル−1H−イミダゾル−５−イル）メチル〕
−４−ピペリジニル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−ア
ミン；融点228.3℃（化合物７）； １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−Ｎ−〔１−
〔２−（４−メチル−５−チアゾリル）エチル〕−４−
ピペリジニル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン；
融点153.5℃（化合物８）； １−（２−フラニルメチル）−Ｎ−〔１−〔２−（４−
メチル−５−チアゾリル）エチル〕−４−ピペリジニ
ル〕−1H−ベンゾイミダゾル−２−アミン；融点172.1
℃（化合物９）；及び Ｎ−〔１−〔２−〔（１−エチル−1H−テトラゾル−５
−イル）オキシ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕−１−
〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミ
ダゾル−２−アミン（Ｅ）−２−ブタンジオエート（2:
5）；融点193.4℃（化合物10）。
実施例34 ５−クロロ−１−メチル−４−ニトロ−1H−イミダゾー
ル1.62部、Ｎ−〔１−（２−アミノエチル）−４−ピペ
リジニル〕−３−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕
−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−アミン3.67
部、炭酸ナトリウム1.1部、ヨウ化カリウム0.1部及びN,
N−ジメチルホルムアミド90部の混合物を攪拌し且つ70
℃に一夜加熱した。反応混合物を冷却し、水に注いだ。
生成物を４−メチル−２−ペンタノンで抽出した。抽出
液を乾燥し、過し、そして蒸発させた。残渣をシリカ
ゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びアンモニ
アで飽和したメタノールの混合物（96:4容量部）を用い
て、カラムクロマトグラフィーによつて精製した。純粋
なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を
アセトニトリルから結晶させ、３−〔（４−フルオロフ
エニル）メチル〕−Ｎ−〔１−（２−〔（１−メチル−
４−ニトロ−1H−イミダゾル−５−イル）アミノ〕エチ
ル〕−４−ピペリジニル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕
ピリジン−２−アミン2.2部（45％）を得た；融点198.7
℃（化合物11）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを構造した： １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−Ｎ−〔１−
〔２−（１−メチル−４−ニトロ−1H−イミダゾル−５
−イル）アミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕−1H−
ベンズイミダゾル−２−アミン；融点200.8℃（化合物1
2）； ３−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−Ｎ−〔１−
〔３−〔（２−チアゾリル）アミノ〕プロピル〕−４−
ピペリジニル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−
２−アミン；融点169.3℃（化合物13）； 及び １−〔（3,4−ジメチルフエニル）メチル〕−Ｎ−
〔〔１−〔２−（２−チアゾリル）アミノ〕エチル〕−
４−ピペリジニル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−アミ
ン三塩酸塩；融点229.4℃（化合物14）。
実施例35 ２−ブロモ−５−メチル−1,3,4−チアジアゾール2.41
部、Ｎ−〔１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニ
ル〕−１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−
ベンズイミダゾル−２−アミン5.5部、炭酸ナトリウム
1.6部及びN,N−ジメチルアセトアミド45部の混合物を攪
拌し且つ120℃に一夜加熱した。反応混合物を冷却し、
水に注いだ。生成物を４−メチル−２−ペンタノンで抽
出した。抽出液を乾燥し、過し、そして蒸発させた。
残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン
及びアンモニアで飽和したメタノールの混合物（96:4容
量部）を用いて、カラムクロマトグラフィーによって精
製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、アセトニトリル
から結晶させ、１−〔（４−フルオロフエニルメチル〕
−Ｎ−〔１−〔２−〔（５−メチル−1,3,4−チアジア
ゾル−２−イル）アミノ〕エチル〕−４−ピペリジニ
ル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン2.5部（35.8
％）を得た；融点190.6℃（化合物15）。
同様の方法において、また次のものを製造した： 同様の方法において、また次のものを製造した： １−フエニル−Ｎ−〔１−〔２−（２−チアゾリルアミ
ノ）エチル〕−４−ピペリジニル〕−1H−ベンズイミダ
ゾル−２−アミン三塩酸塩一水和物；融点240.5℃（化
合物45）； Ｎ−〔１−〔２−（２−チアゾリルアミノ）エチル〕−
４−ピペリジニル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−アミ
ン；融点243.3℃（化合物46）；及び シス−Ｎ−〔１−〔２−（２−チアゾリルアミノ）エチ
ル〕−３−メチル−４−ピペリジニル〕−１−（２−チ
エニルメチル）−1H−ベンズイミダゾリル−２−アミ
ン；融点105.8℃（化合物47）。
実施例36 ２−ブロモチアゾール2.7部、Ｎ−〔１−（２−アミノ
エチル）−４−ピペリジニル〕−１−（２−フラニルメ
チル）−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン5.1部、炭
酸ナトリウム５部、ヨウ化ナトリウム0.1部及びN,N−ジ
メチルアセトアミド９部の混合物を約140℃で３時間攪
拌した。水を加え、生成物を４−メチル−２−ペンタノ
ンで抽出した。抽出液を乾燥し、過し、そして蒸発さ
せた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロ
メタン及びメタノールの混合物（95:5容量部）を用い
て、カラムクロマトグラフイーによつて精製した。純粋
なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を
アセトニトリルから結晶させ、１−（２−フラニルメチ
ル）−Ｎ−〔１−〔２−（２−チアゾリルアミノ）エチ
ル〕−４−ピペリジニル〕−1H−ベンズイミダゾル−２
−アミン３部を得た；融点153.1℃（化合物48）。
同様の方法において、また次のものを製造した： Ｎ−〔１−〔２−（２−チアゾリルアミノ）エチル〕−
４−ピペリジニル〕−１−（４−チアゾリルメチル）−
1H−ベンズイミダゾル−２−アミンシユウ酸塩（2:
5）；融点201.8°（化合物49）。
実施例37 ２−ブロモチアゾール2.5部、１−〔（４−フルオロフ
エニル）メチル〕−Ｎ−〔１−〔２−（メチルアミノ）
エチル〕−４−ピペリジニル〕−1H−ベンズイミダゾル
−２−アミン5.72部、炭酸ナトリウム1.6部、ヨウ化カ
リウム0.1部及びN,N−ジメチルアセトアミド27部のの混
合物を攪拌し且つ140℃に一夜加熱した。反応混合物を
水に注いだ。生成物を４−メチル−２−ペンタノンで抽
出した。抽出液を乾燥し、過し、そして蒸発させた。
残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン
及びメタノールの混合物（95:5容量部）を用いて、カラ
ムクロマトグラフによつて精製した。純粋なフラクシヨ
ンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を1,1′−オキ
シビスエタンから結晶させ、１−〔（４−フルオロフエ
ニル）メチル〕−Ｎ−〔１−〔２−（メチル（２−チア
ゾリル）アミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕−1H−
ベンズイミダゾル−２−アミン3.5部（50％）を得た；
融点143.2℃（化合物50）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した。
実施例38 ２−クロロ−１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕
−1H−ベンズイミダゾール４部、Ｎ−〔１−〔（４−フ
ルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２
−イル〕−〔1,4′−ビピペリジン〕−４−アミン6.1部
及びヨウ化カリウム１部の混合物を攪拌し且つ130℃に
３時間加熱した。反応混合物を冷却し、水及びトリクロ
ロメタンに採り入れた。全体を炭酸カリウムでアルカリ
性にした。有機相を分離し、乾燥し、過し、そして蒸
発させた。残渣をHPLCによつて、溶離剤としてトリクロ
ロメタン及びアンモニアで飽和したメタノールの混合物
（98:2容量部）を用いて精製した。純粋なフラクシヨン
を捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をアセトニトリル
から結晶させ、１−〔（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−Ｎ−〔１′−〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕−〔1,
4′−ビピペリジン〕−４−イル〕−1H−ベンズイミダ
ゾル−２−アミン−水和物1.6部を得た；融点130.2℃
（化合物65）。
実施例39 Ｎ−（1H−ベンズイミダゾル−２−イル）グアニジン5.
25部及びＮ−〔１−（２−アミノエチル）−４−ピペリ
ジニル〕−１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−
1H−ベンズイミダゾル−２−アミン11.01部の混合物を
攪拌し且つ180℃に20時間加熱した。冷却後、残渣をシ
リカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びアン
モニアで飽和したメタノールの混合物（85:15容量部）
を用いて、カラムクロマトグラフイー（HPLC）によつて
精製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発
させた。残渣を２−プロパノン及び2,2′−オキシビス
プロパンから結晶させた、生成物を別し、乾燥し、Ｎ
−（1H−ベンズイミダゾル−２−イル）−Ｎ′−〔２−
〔４〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリ
ジニル〕エチル〕グアニジン三塩酸塩二水和物1.8部
（９％）を得た；融点245.9℃（化合物66）。
実施例40 ４−〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−
ベンズイミダゾル−２−イルアミノ〕−１−ピペリジン
エタノール5.5部及びN,N−ジメチルホルムアミド135部
の攪拌された混合物に50％水素化ナトリウム分散体0.75
部を加えた。室温で30分間攪拌した後、２−クロロベン
ゾチアゾール25.4部を加え、全体を更に３時間攪拌し
た。反応混合物を水に注ぎ、生成物を４−メチル−２−
ペンタノンで抽出した。抽出液を乾燥し、過し、そし
て蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてト
リクロロメタン及びアンモニアで飽和したメタノールの
混合物（96:4容量部）を用いて、カラムクロマトグラフ
イーによつて精製した。純粋なフクラシヨンを捕集し、
溶離剤を蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結晶さ
せ、Ｎ−〔１−〔２−（２−ベンゾチアゾリルオキシ）
エチル〕−４−ピペリジニル〕−１−〔（４−フルオロ
フエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−アミ
ン4.6部（61％）を得た；融点147.0℃（化合物67）。
同様の方法において、また次のものを製造した： Ｎ−〔１−〔２−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕オキシ〕
エチル〕−４−ピペリジニル〕−１−（２−フラニルメ
チル）−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン；融点182.
2℃（化合物68）； １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−Ｎ−〔１−
〔２−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−
1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕オキシ〕エチル〕−
４−ピペリジニル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−アミ
ン；融点153.8℃（化合物69）；及び Ｎ−〔１−〔２−（２−ベンゾチアゾリルオキシ）エチ
ル〕−４−ピペリジニル〕−１−（２−フラニルメチ
ル）−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン（Ｅ）−２−
ブテンジオエート（1:2）；融点166.1℃（化合物70）。
実施例41 ４−〔〔１−（２−フラニルメチル）−1H−ベンズイミ
ダゾル−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジンエタノー
ル5.1部及びジメチルスルホキシド100部の攪拌された混
合物に50％水素化ナトリウム分散体0.9部を一部づつ加
えた。室温で１時間攪拌した後、２−ブロモチアゾール
2.5部を滴下した。添加終了後、攪拌を室温で一夜続け
た。水を加え、生成物をトリクロロメタンで２回抽出し
た。合液した抽出液を乾燥し、過し、そして蒸発させ
た。残渣を４−メチル−２−ペンタノンに採り入れた。
有機相を水で洗浄し、乾燥し、過し、そして蒸発させ
た。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメ
タン及びメタノールの混合物（90:10容量部）を用い
て、カラムクロマトグラフイーによつて精製した。純粋
なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を
メチルベンゼンから結晶させ、１−（２−フラニルメチ
ル）−Ｎ−〔１−〔２−（２−チアゾリルオキシ）エチ
ル〕−４−ピペリジニル〕−1H−ベンズイミダゾル−２
−アミン0.3部を得た；融点136.4℃（化合物71）。
実施例42 ４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミン〕−１−ピペリ
ジンエタノール5.52部、ジメチルスルホキシド100部及
びメチルベンゼン90部の攪拌され且つ冷却された（10℃
以下）混合物に50％水素化ナトリウム分散体0.75部を加
えた。10℃以下の温度で30分間攪拌した後、２−ブロモ
チアゾール2.5部を加え、攪拌を一夜続け、混合物を室
温にもたらした。反応混合物を水に注ぎ、生成物を４−
メチル−２−ペンタノンで抽出した。抽出液を乾燥し、
過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶
離剤としてトリクロロメタン及びアンモニアで飽和した
メタノールの混合物（96:4容量部）を用いてカラムクロ
マトグラフイーによつて精製した。純粋なフラクシヨン
を捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をアセトニトリル
から結晶させ、１−〔（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−Ｎ−〔１−〔２−（２−チアゾリルオキシ）エチ
ル〕−４−ピペリジニル〕−1H−ベンズイミダゾル−２
−アミン１部（14.5％）を得た；融点156.5℃（化合物7
2）。
実施例43 ２−ベンズオキサゾールチオール1.5部、Ｎ−〔１−
（２−クロロエチル）−４−ピペリジニル〕−１−
〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミ
ダゾル−２−アミン1.5部、炭酸カリウム4.2部及び２−
プロパノン120部の混合物を一夜攪拌し且つ還流させ
た。反応混合物を蒸発させ、残渣を水に採り入れた。生
成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、
過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離
剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混合物（9
6:4容量部）を用いて、カラムクロマトグラフイーによ
つて精製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を
蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結晶させ、Ｎ−
〔１−〔２−〔（２−ベンズオキサゾリル）チオ〕エチ
ル〕−４−ピペリジニル〕−１−〔（４−フルオロフエ
ニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン2.
5部（50％）を得た；融点174.2℃（化合物73）。
同様の方法において、また次のものを製造した： Ｎ−〔１−〔２−〔（１−エチル−1H−テトラゾル−５
−イル）チオ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕−１−
〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミ
ダゾル−２−アミン；融点155.9℃（化合物74）；及び １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−Ｎ−〔１−
〔２−〔（１−メチル−1H−イミダゾル−２−イル）チ
オ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕−1H−ベンズイミダ
ゾル−２−アミン；融点150.2℃（化合物75）。
実施例44 1H−インドール−２−カルボン酸1.6部、Ｎ−〔１−
（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル〕−１−
〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミ
ダゾル−２−アミン3.67部、N,N′−メタンテトライル
ビス〔シクロヘキサンアミン〕2.1部及びジクロロメタ
ン195部の混合物を室温で週末にわたつて攪拌した。反
応混合物をヒフロ上で過し、液を蒸発させた。残渣
をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及び
メタノールの混合物（95:5容量部）を用いてカラムクロ
マトグラフイーによつて精製した。純粋なフラクシヨン
を捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をアセトニトリル
から結晶させ、Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フル
オロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−
イル）メチル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−1H−イ
ンドール−２−カルボキシアミド１部（19.3％）を得
た；融点232.1℃（化合物76）。
実施例45 1H−インドール−３−酢酸3.5部、N,N−ジエチルエタン
アミン4.05部及びジクロロメタン260部の攪拌された混
合物に２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダイ
ド5.1部を加え、攪拌を室温で15分間続けた。次にＮ−
〔１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル〕−１
−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイ
ミダゾル−２−アミン7.2部を加え、全体を室温で１時
間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、層を分離した。有
機相を乾燥し、過し、そして蒸発させた。残渣をシリ
カゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びアンモ
ニアで飽和したメタノールの混合物（96:4容量部）を用
いて、カラムクロマトグラフイーによつて精製した。純
粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣
をアセトニトリルから結晶させ、Ｎ−〔２−〔４−
〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベ
ンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジニ
ル〕エチル〕−1H−インドル−アセトアミド4.5部（43
％）を得た；融点193.6℃（化合物77）。
同様の方法において、また次のものを製造した： Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−１−メチル−1H−イン
ドール−２−アルボキシアミド；融点140.3℃（化合物7
8）。
実施例46 Ｎ−（2,2−ジメトキシエチル）−Ｎ′−〔２−〔４−
〔（１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベ
ンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジニ
ル〕エチル〕グアニジン−ヨウ化水素酸塩12.部及び10
％塩化水素酸溶液100部の混合物を１時間攪拌し且つ還
流させた。反応混合物を砕氷上に注いだ。全体を水酸化
ナトリウム溶液で処理した。生成物をジクロロメタンで
抽出した。抽出液を乾燥し、過し、そして蒸発させ
た。固体残渣を４−メチル−２−ペンタノンから結晶さ
せた。生成物を別し、乾燥し、１−〔（４−フルオロ
フエニル）メチル〕−Ｎ−〔１−〔２−（1H−イミダゾ
ル−２−イルアミノ）エチル〕−４−ピペリジニル〕−
1H−ベンズイミダゾル−２−アミン2.3部（26％）を得
た；融点226.5℃（化合物79）。
同様の方法において、また次のものを製造した： １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−Ｎ−〔１−
〔２−〔（１−メチル−1H−イミダゾル−２−イル）ア
ミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕−1H−ベンズイミ
ダゾル−２−アミン半水和物；融点85.0℃（化合物8
0）； １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−Ｎ−〔１−
〔２−〔〔１−（１−メチルエチル）−1H−イミダゾル
−２−イル〕アミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕−
1H−ベンズイミダゾル−２−アミノ一水和物；融点90.8
℃（化合物81）；及び １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−Ｎ−〔１−
〔２−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−
1H−イミダゾル−２−イル〕アミノ〕エチル〕−４−ピ
ペリジニル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−アミノシク
ロヘキサンスルフアメート（1:3）二水和物；融点230〜
250℃（分解）（化合物82）。
実施例47 Ｎ−〔２−〔〔（3,4−ジクロロフエニル）メチル〕ア
ミノ〕フエニル〕−Ｎ′−〔２−〔４−〔〔１−〔（４
−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル
−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕エチル〕チ
オウレア40部、酸化水銀（II）60部、硫黄0.1部及びエ
タノール400部の混合物を一夜攪拌し且つ還流させた。
反応混合物をヒフロ上で過し、液を蒸発させた。残
渣をエタノールから結晶させた。精製物を別し、乾燥
し、１−〔（3,4−ジクロロフエニル）メチル〕−Ｎ−
〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１
−ピペリジニル〕エチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２
−アミン17部（45％）を得た；融点113.2℃（化合物8
3）。
実施例48 〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１
−ピペリジニル〕エチル〕シアナミド1.95部、テトラヒ
ドロフラン45部及び水50部の攪拌された溶液に水中の１
−ヒドロキシ−２−プロパノン3.7部の溶液（＝50％）
を加えた。2N水酸化ナトリウム溶液５部を滴下した。添
加終了後、攪拌を室温で２時間続けた。反応混合物を水
に注いだ。生成物をトリクロロメタンで抽出した。抽出
液を乾燥し、過し、そして蒸発させた。残渣をシリカ
ゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びアンモニ
アで飽和したメタノールの混合物（96:4容量部）を用い
て、カラムクロマトグラフイーによつて精製した。純粋
なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を
アセトニトリルから結晶させ、１−〔（４−フルオロフ
エニル）メチル〕−Ｎ−〔１−〔２−〔（４−メチル−
２−オキサゾリル）アミノ〕エチル〕−４−ピペリジニ
ル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン1.3部（６
％）を得た；融点178.1℃（化合物84）。
実施例49 Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕チオウレア4.3部、炭酸
カリウム2.1部及びテトラヒドロフラン45部の攪拌され
た混合物に、少量のテトラヒドロフラン中の１−クロロ
−２−プロパノン0.9部の溶液を滴下した。添加終了
後、攪拌を室温で一夜続けた。反応混合物をヒフロ上で
過し、液を蒸発させた。残渣をアセトニトリルから
結晶させた。生成物を別し、乾燥し、１−〔（４−フ
ルオロフエニル）メチル〕−Ｎ−〔１−〔２−〔（４−
メチル−２−チアゾリル）アミノ）エチル〕−４−ピペ
リジニル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン3.8部
（81％）を得た；融点184℃（化合物85）。
同様の方法において、また次のものを製造した： １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−Ｎ−〔１−
〔２−〔〔４−（４−ピリジニル−２−チアゾリル）ア
ミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕−1H−ベンズイミ
ダゾル−２−アミン；融点195〜212℃（化合物86）；及
び １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−Ｎ−〔１−
〔２−〔〔４−（２−ピペリジニル−２−チアゾリル）
アミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕−1H−ベンズイ
ミダゾル−２−アミン；融点151.5℃（化合物87）。
実施例50 １−クロロ−２−プロパノン1.3部、Ｎ−〔２−〔４−
〔〔１−（２−フラニルメチル）−1H−ベンズイミダゾ
ル−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕エチル〕
チオウレア５部、炭酸カリウム３部及びN,N−ジメチル
アセトアミド68部の混合物を室温で一夜攪拌した。水を
加え、生成物を４−メチル−２−ペンタノンで抽出し
た。抽出液を乾燥し、過し、そして蒸発させた。油状
残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン
及びメタノールの混合物（95:5容量部）を用いて、カラ
ムクロマトグラフイーによつて精製した。純粋なフラク
シヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２−プロ
パノール中で塩酸塩に転化した。この塩を過し、真空
下にて100℃で一夜乾燥し、１−（２−フラニルメチ
ル）−Ｎ−〔１−〔２−〔（４−メチル−２−チアゾリ
ル）アミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕−1H−ベン
ズイミダゾル−２−アミン三塩酸塩一水和物3.8部を得
た；融点238.5℃（化合物88）。
実施例51 Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕チオウレア4.3部、炭酸
カリウム2.1部及びメタノール40部の攪拌された混合物
に、メタノール中の２−ブロモ−１−フエニルエタノン
２部の溶液を滴下した。添加終了後、攪拌を室温で一夜
続けた。反応混合物をヒフロ上で過し、液を蒸発さ
せた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロ
メタン及びメタノールの混合物（90:10容量部）を用い
て、カラムクロマトグラフイーによつて精製した。純粋
なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を
アセトニトリルから結晶させ、１−〔（４−フルオロフ
エニル）メチル〕−Ｎ−〔１−〔２−〔（４−フエニル
−２−チアゾリル）アミノ〕エチル〕−４−ピペリジニ
ル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン2.5部を得
た；融点176.2℃（化合物89）。
実施例52 Ｎ−（アミノチオキソメチル）グアニジン1.2部、１−
ブロモ−４−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニ
ル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミ
ノ〕−１−ピペリジニル〕−２−ブタノン二臭化水素酸
塩6.3部及びメタノール120部の混合物を室温で一夜攪拌
した。沈殿した生成物を別し、乾燥し、Ｎ−〔４−
〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミン〕−１
−ピペリジニル〕エチル〕−２−チアゾリル〕グアニジ
ン三臭化水素酸塩3.6部（49％）を得た；融点282.8℃
（化合物90）。
同様の方法において、また次のものを製造した： Ｎ−〔１−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）エチ
ル〕−４−ピペリジニル〕−１−〔（４−フルオロフエ
ニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン；
融点201.0℃（化合物91）； １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−Ｎ−〔１−
〔２−（２−フエニル−４−チアゾリル）エチル〕−４
−ピペリジニル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン
二塩酸塩一水和物；融点258.1℃（化合物92）； １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−Ｎ−〔１−
〔２−（２−メチル−４−チアゾリル）エチル〕−４−
ピペリジニル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン一
水和物；融点113.3℃（化合物93）； Ｎ−〔１−〔２−（２−アミノ−５−メチル−４−チア
ゾリル）エチル〕−４−ピペリジニル〕−１−〔（４−
フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル〕
−２−アミン；融点214.4℃（化合物94）； １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−Ｎ−〔１−
〔２−（５−メチル−２−フエニル−４−チアゾリル）
エチル〕−４−ピペリジニル〕−1H−ベンズイミダゾル
−２−アミン一水和物；融点127.4℃（化合物95）；及
び １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−Ｎ−〔１−
〔２−〔２−（フエニルアミノ）−４−チアゾリル〕エ
チル〕−４−ピペリジニル〕−1H−ベンズイミダゾル−
２−アミン三塩酸塩；融点233.4〜237.9℃（化合物9
6）。
実施例53 イソチオシアナトメタン1.5部及びアンモニアで飽和し
たメタノール150部の混合物を室温で１時間攪拌した。
全体を蒸発させ、残渣に４−ブロモ−１−〔４−〔〔１
−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイ
ミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕−
３−ペンタノン9.7部及びメタノール120部を加えた。攪
拌を室温で一夜続けた。反応混合物を蒸発させ、残渣を
水に採り入れた。全体を水酸化ナトリウム溶液でアルカ
リ性にし、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥
し、過し、そして蒸発させた。残渣をアセトニトリル
から結晶させ、１−〔（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−Ｎ−〔１−〔２−〔５−メチル−２−（メチルア
ミノ）−４−チアゾリル〕エチル〕−４−ピペリジニ
ル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン5.2部（72.5
％）を得た；融点181.8℃（化合物97）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−Ｎ−〔１−
〔２−〔２−（メチルアミノ）−４−チアゾリル〕エチ
ル〕−４−ピペリジニル〕−1H−ベンズイミダゾル−２
−アミン；融点157.9℃（化合物98）。
実施例54 ２−クロロエタンアミン1.2部、１−（４−フルオロフ
エニルメチル）−Ｎ−〔１−（２−イソチオシアナトエ
チル）−４−ピペリジニル〕−1H−ベンズイミダゾル−
２−アミン4.1部、炭酸ナトリウム2.2部及びテトラヒド
ロフラン135部の混合物を室温で３時間攪拌した。混合
物を還流下で加熱し、攪拌を還流温度で一夜続けた。反
応混合物を過し、液を蒸発させた。残渣をシリカゲ
ル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びアンモニア
で飽和したメタノールの混合物（95:5容量部）を用い
て、カラムクロマトグラフイーによつて精製した。純粋
なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を
アセトニトリルから２回結晶させ、Ｎ−〔１−〔２−
〔4,5−ジヒドロ−２−チアゾリル）アミノ〕エチル〕
−４−ピペリジニル〕−１−〔（４−フルオロフエニ
ル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン１部
を得た；融点147.6℃（化合物99）。
実施例55 １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−Ｎ−〔１−
〔２−（２−チアゾリルアミノ）エチル〕−４−ピペリ
ジニル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン6.76部、
N,N−ジエチルエタンアミン1.5部及びトリクロロメタン
225部の攪拌された混合物に、トリクロロメタン中の塩
化ベンゾイル2.1部の溶液を滴下した。添加終了後、攪
拌を一夜続けた。反応混合物を水に注いだ。層を分離し
た。有機層を乾燥し、過し、そして蒸発させた。残渣
をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及び
アンモニアで飽和したメタノールの混合物（96:4容量
部）を用いて、カラムクロマトグラフイーによつて精製
した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させ
た。残渣を2.2′−オキシビスプロパン及び２−プロパ
ノンから結晶させた。生成物を別し、乾燥し、Ｎ−
〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１
−ピペリジニル〕エチル〕−Ｎ−（２−チアゾリル）ベ
ンズアミド４部（48％）を得た；融点155.9℃（化合物1
00）。
同様の方法において、また次のものを製造した： 〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１
−ピペリジニル〕エチル〕−（２−チアゾリル）カルバ
ミン酸エチル；融点164.0℃（化合物101）。
実施例56 １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−Ｎ−〔１−
〔２−〔２−チアゾリルアミノ）エチル〕−４−ピペリ
ジニル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン6.76部、
無水酢酸15部及び酢酸40部の混合物を一夜攪拌し且つ還
流させた。反応混合物を蒸発させ、残渣を採り入れた。
全体を水酸化アンモニウムでアルカリ性にし、生成物を
トリクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、過
し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤
としてトリクロロメタン及びメタノールの混合物（90:1
0容量部）を用いて、カラムクロマトグラフイーによつ
て精製した。第二のクラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸
発させた。残渣をアセトニトリルから結晶させ、Ｎ−
〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１
−ピペリジニル〕エチル〕−Ｎ−〔２−チアゾリル）ア
セトアミド4.9部（66.3％）を得た；融点185.5〜193.0
℃（化合物102）。
実施例57 イソシアナトメタン1.1部、１−〔（４−フルオロフエ
ニル）メチル〕−Ｎ−〔１−〔２−〔２−チアゾリルア
ミノ〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−1H−ベンズイミ
ダゾル−２−アミン6.76部及びテトラヒドロフラン90部
の混合物を一夜攪拌し且つ還流させた。反応混合物を蒸
発させた。残渣をアセトニトリルから結晶させ、Ｎ−
〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１
−ピペリジニル〕エチル〕−Ｎ′−メチル−Ｎ−（２−
チアゾリル）ウレア4.5部（59％）を得た；融点171.9℃
（化合物103）。
実施例58 イソチオシアナトメタン1.1部、１−〔（４−フルオロ
フエニル）メチル〕−Ｎ−〔１−〔２−〔２−チアゾリ
ルアミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕−1H−ベンズ
イミダゾル−２−アミン6.76部及びテトラヒドロフラン
90部の混合物を１週間攪拌し且つ還流させた。反応混合
物を蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤として
トリクロロメタン及びメタノールの混合物（90:10容量
部）を用いて、カラムクロマトグラフイーによつて精製
した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させ
た。残渣をメタノールから結晶させ、Ｎ−〔２−〔４−
〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベ
ンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジニ
ル〕エチル〕−Ｎ′−メチル−Ｎ−（２−チアゾリル）
チオウレア3.5部（44.5％）を得た；融点188.5℃（化合
物104）。
実施例59 ２−クロロピリミジン1.7部、１−〔（４−フルオロフ
エニル）メチル〕−Ｎ−〔１−〔２−（1H−イミダゾル
−２−イルアミノ）エチル〕−４−ピペリジニル〕−1H
−ベンズイミダゾル−２−アミン4.3部、炭酸ナトリウ
ム3.2部、ヨウ化ナトリウム0.1部及びN,N−ジメチルア
セトアミド67.5部の混合物を攪拌し、120℃に一夜加熱
した。冷却後、反応混合物を水に注いだ。生成物を４−
メチル−２−ペンタノンで抽出した。抽出液を乾燥し、
過し、そして蒸発させた。残渣を1,1′−オキシビス
エタンに溶解した。全体を活性化した木炭上で過し、
液を蒸発させた。残渣をエタノール及びアセトニトリ
ル中でエタンジオエートに転化した。この塩を別し、
乾燥し、１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−Ｎ
−〔１−〔２−〔〔１−（２−ピリミジニル）−1H−イ
ミダゾニル−２−イル〕アミノ〕エチル〕−４−ピペリ
ジニル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−アミンエタンジ
オエート（1:3）2.3部（28％）を得た；融点149.6℃
（化合物105）。
同様の方法において、また次のものを製造した： Ｎ−〔１−〔２−〔〔１−〔１−（４−クロロフエニ
ル）エチル〕−1H−イミダゾル−２−イル〕アミノ〕エ
チル〕−４−ピペリジニル〕−１−〔（４−フルオロフ
エニル）メチル」−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン
シクロヘキサンスルフアメート（1:3）二水和物；融点1
48.2℃（化合物106）。
実施例60 水素化リチウムアルミニウム0.8部及びテトラヒドロフ
ラン135部の攪拌された混合物にＮ−〔２−〔４−
〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベ
ンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジニ
ル〕−1H−インドール−３−アセトアミド４部を徐々に
加えた。全体を一夜攪拌し且つ還流させた。反応混合物
を氷浴中で冷却し、順次水１部、15％水酸化ナトリウム
溶液4.5部及び水３部の添加によつて分解した。全体を
ヒフロ上で過し、液を蒸発させた。残渣をシリカゲ
ル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びアンモニア
で飽和させたメタノールの混合物（96:4容量部）を用い
て、カラムクロマトグラフイーによつて精製した。純粋
なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を
アセトニトリルから結晶させ、１−〔（４−フルオロフ
エニル）メチル〕−Ｎ−〔１−〔２−〔〔２−（1H−イ
ンドル−３−イル〕エチル〕アミノ〕エチル〕−４−ピ
ペリジニル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−アミノ１部
（25.5％）を得た；融点169.7℃（化合物107）。
同様の方法において、また次のものを製造した： １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−Ｎ−〔１−
〔２−（1H−インドル−３−イル）エチル〕−４−ピペ
リジニル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン；融点
178.4℃（化合物108）。
実施例61 １−〔（3,4−ジクロロフエニル）メチル〕−Ｎ−〔２
−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕
−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１−ピ
ペリジニル〕エチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−ア
ミン6.4部、酸化カルシウム２部及びメタノール200部の
混合物を、木炭に担持させた10％パラジウム触媒２部に
よつて、常圧及び室温で水素添加した。計算量の水素を
吸収した後、触媒に別し、液を蒸発させた。水を加
え、生成物をトリクロロメタンで抽出した。抽出液を乾
燥し、過し、そして蒸発させた。残渣をアセトニトリ
ルから結晶させた。生成物を別し、乾燥し、Ｎ−〔２
−〔〔４−〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕
−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１−ピ
ペリジニル〕エチル〕−１−（フエニルメチル）−1H−
ベンズイミダゾル−２−アミン4.8部（84％）を得た；
融点198.4℃（化合物109）。
式（Ｉ）の化合物の有用な抗ヒスタミン特性を次の試験
方法において立証する。
化合物48/80−誘発された致死率からのラツトの保護 化合物48/80、４−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンエタ
ンアミン及びホルムアルデヒドの縮合によつて得られる
オリゴマーの混合物は効力のあるヒスタミン遊離剤とし
て記載されている〔Int.Arch.Allergy,13,336（195
8）〕。化合物48/50−誘発された致死循環性シヨツクが
試験化合物の抗ヒスタミン活性を定量的に評価する簡単
な方法である。体重240〜260gの同系交配のウイスター
（Wister）種の雄ラツトを実験に用いた。一夜断食させ
た後、ラツトを調節された実験室（温度−21±１℃、相
対湿度＝65±５％）に移した。ラツトを試験化合物また
は溶媒（NaCl溶液、0.9％）で皮下または経口的に処置
した。処置して１時間後、水に新たに溶解した化合物48
/80を0.5mg/kg（0.2ml/100g体重）の投薬量で静脈内に
注射した。対照実験として、250匹の溶媒処置した動物
に化合物48/80の標準投薬量を注射した場合、動物の2.8
％以下が４時間後に生存した。従つて、４時間後の生存
を薬剤投与の保護効果の安全な判定基準とみなす。式
（Ｉ）の化合物のED50値を第１表の縦列１に示した。該
ED50値は化合物48/80−誘発された致死率に対して試験
動物の50％を保護する試験化合物のmg/kg体重における
値である。
式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加
塩はまた効力のあるセロトニン−拮抗剤である。セロト
ニン−拮抗剤としての本化合物の効力は、セロトニンの
効果について本化合物の拮抗活性を試験する次の試験で
得られる結果によつて明白である。
胃病変試験におけるセロトニンの効果に関する拮抗活性 A.化合物48/80によつて誘発された病変： 化合物48/80（４−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンエタ
ンアミン及びホルムアルデヒドの縮合によつて得られた
オリゴマーの混合物）は例えばヒスタミン及びセロトニ
ンの如き内因性蓄積による脈管活性アミンの効力のある
遊離剤である。化合物48/80を注射したラツトは異なつ
た血管床において血液流の一致した変化を示す：耳及び
体肢のチアノーゼが酸化合物の注射後５分以内に顕著に
なり；ラツトはシヨツクにより30分以内に死亡する。死
につながるシヨツクはラツトを典型的なH1拮抗剤で予備
処置した場合に避けることができる。
しかしながら、胃腺分泌における刺激効果は抑制され
ず、従つて化合物48/80で処置され且つH1拮抗剤でシヨ
ツクから保護されたラツトは強い胃腺活性の全ての徴候
を示す：肉眼的剖検は異常な内容物による膨張した胃、
崩壊した腺の面積に応じて、全ての粘膜上に粗い光る赤
色の斑点を示した。公知の多くのセロトニン−拮抗剤、
例えばメチセルジド（methysergide）、シプロヘプタジ
ン（cyproheptadine）；シナンセリン（cinanserin）、
ミアンセリン（mianserin）、ピパムペロン（pipampero
ne）、スピペロン（spiperone）、ピゾチフエン（pizot
ifen）及びメテルゴリン（metergoline）は耳及び体肢
のチアノーゼ並びに胃の腺面積における病変及び異常な
胃膨張を完全に予防する。
B.方法： 体重220〜250gの同系交配のウイスター種の雄ラツトを
一夜断食させ、水は十分に与えた。試験化合物を水性媒
質中の溶液または懸濁液として経口的に投与した。対照
ラツト及び「ブランク」（“blank"）ラツトに試験化合
物を与えた。１時間後、全てのラツトに2.5mg/kgの投薬
量で５−〔４−（ジフエニルメチル）−１−ピペリジニ
ルメチル〕−１−メチル−1H−ベンズイミダゾール−２
−メタノールを皮下投与した。試験化合物の経口または
皮下投与の２時間後、化合物48/80（0.25mg/mlの濃度で
水に新たに溶解したもの）を「ブランク」ラツトを除い
て全てのラツトに静脈内注射した（投薬量:1mg/kg）。
化合物48/80の静脈内注射の４時間後、ラツトの首を切
り、胃を除去した。次いで胃を膨張及び内容物（血液、
液体、食物）について検査し、そして十分にすすいだ、
肉眼で見える病変０乃至＋＋＋によつて採点した;0は目
で見える病変の完全にないことに対応し、最大の点は腺
面積の半分以上を帯赤色の粗い斑点がおおつていること
に対応する。
第１表の縦列２は式（Ｉ）の多くの化合物に対する投薬
量（mg/kg体重）を示し、該投薬量は胃の膨張並びに胃
の腺面積における病変が試験ラツトの50％に完全に存在
せぬ量（ED50値）である。
第１表に示した化合物はこれに本発明を限定する目的で
示したものではなく、式（Ｉ）の範囲内の全ての化合物
の有用な薬理学的活性を例示するためのものである。
その抗ヒスタミン特性及びセロトニン−拮抗特性にかん
がみて、式（Ｉ）の化合物及びその酸付加塩はアレルギ
ー性病気、例えばアレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜
炎、慢性じん麻疹、アレルギー性喘息の処置に極めて有
用である。
その有用な薬理学的特性を考慮して、本化合物は投与目
的に対して種々な製薬学的形態に調製物化することがで
きる。本発明の製薬学的組成物を製造するために、活性
成分として塩基または酸付加塩型における特定の化合物
の製薬学的有効量を製剤上許容し得る担体との十分な混
合物として配合し、この担体は投与に望ましい調製物の
形態に応じて、広く種々な形態をとることができる。製
薬学的組成物は好ましくは経口、肛門部投与または非経
腸注射に適する一体となつた投与形態が望ましい、例え
ば経口投与形態における組成物を製造する際に、普通の
製薬学的媒質、例えば経口用液体調製物、例えば懸濁
液、シロツプ、エリキシル及び溶液の場合には、水、グ
リコール、油、アルコール等；或いは粉剤、丸剤、カプ
セル剤及び錠剤の場合には、固体の担体、例えば殿粉、
糖、カオリン、潤滑剤、バインダー、崩壊剤等を用いる
ことができる。投与の容易さのために、錠剤及びカプセ
ル剤が最も有利な経口投与単位形態であり、この場合に
固体の製薬学的担体を用いることは明白である。
非経腸用組成物に対しては、担体は通常少なくとも大部
分が無菌の水からなるが、例えば溶解を助けるために他
の成分を含ませることができる。例えば注射溶液は塩水
溶液、グルコース溶液または塩水及びグルコース溶液の
混合物からなる担体によつて製造することができる。ま
た注射可能な懸濁液を製造することができ、この場合、
適当な液体担体、懸濁剤等を用いることができる。式
（Ｉ）の酸付加塩は、対応する塩基型よりもその水に対
する溶解度が増加するために、水性組成物の製造におい
て明らかにより適している。
投与の容易さ及び投薬の均一性のために、投与単位形態
において上記の製薬学的組成物を調製物化することが特
に有利である。本明細書に用いた如き投与単位形態とは
一体となつた投薬量として適する物理的に分離した単位
を示し、各単位は必要な製薬学的担体との配合物として
所望の治療効果を生ずるために計算された活性成分のあ
らかじめ決められた量を含有する。かかる投与単位形態
の例は錠剤（刻み目付または被覆された錠剤を含む）、
カプセル剤、丸剤、粉剤小包、ウエハース、注射溶液ま
たは懸濁液、茶さじ一杯分、大さじ一杯分等、及びその
分けた倍量である。
次の調製物は本発明に従つて動物及び人間の患者に全身
的に投与するために適する投与単位形態における代表的
な製薬学的組成物を例示するものである。これらの実施
例は説明するために示したものであり、本発明の範囲を
限定するものではない。
これらの実施例に用いた如き「活性成分」（A.I.）は式
（Ｉ）の化合物、その可能な立体化学的異性体型または
製薬学的に許容し得る酸付加塩に関する。
実施例62:経口用ドロツプ A.I.500gを２−ヒドロキシプロパン酸0.5l及びポリエチ
レングリコール1.5lに60〜80℃で溶解した。30〜40℃に
冷却後、ポリエチレングリコール35lを加え、この混合
物を十分に攪拌した。次に精製水2.5l中のナトリウムサ
ツカリン1750gの溶液を加え、攪拌しながら、ココア風
味剤2.5l及び容量50lにするために十分な量のポリエチ
レングリコールを加え、1ml当りA.I.10mgからなる経口
用ドロツプ溶液を製造した。生じた溶液を適当な容器に
充填した。
実施例63:経口用溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル9g及び４−ヒドロキシ安
息香酸プロピル1gを沸騰している精製水4lに溶解した。
この溶液3l中にまず2,3−ジヒドロキシブタンジオイツ
ク酸10g、その後、A.I.20gを溶解した。後者の溶液を前
者の溶液の残りの部分と合液し、これに1,2,3−プロパ
ントリオール12l及び70％ソルビトール溶液3lを加え
た。ナトリウムサツカリン40gを水0.5lに溶解し、きい
ちごエツセンス2ml及びグーズベリーエツセンス2mlを加
えた。後者の溶液を前者と合液し、十分な量の水を加え
て容量20lにし、茶さじ一杯（5ml）当り活性成分20mgか
らなる経口用溶液を製造した。生じた溶液を適当な容器
に充填した。
実施例64:カプセル剤 A.I.20g、ラウリル硫酸ナトリウム6g、殿粉56g、ラクト
ース56g、コロイド状二酸化ケイ素0.8g及びステアリン
酸マグネシウム1.2gを共にはげしく攪拌した。次に生じ
た混合物を活性成分各20mgからなる1000個の適当な硬質
ゼラチンカプセルに充填した。
実施例65:フイルム−被覆した錠剤 錠剤芯の製造 A.I.100g、ラクトース570g及び殿粉200gの混合物を十分
に混合し、その後、水約200ml中のドデシル硫酸ナトリ
ウム5g及びポリビニルピロリドン10gの溶液で湿らせ
た。湿つた粉末混合物をふるいにかけ、乾燥し、再びふ
るいにかけた。次に微結晶性セルロース100g及び水素添
加した植物油15gを加えた。全体を十分に混合し、錠剤
に圧縮し、各々活性成分10mgを含有する10,000個の錠剤
を得た。
被覆 変性エタノール75ml中のメチルセルロース10gの溶液
に、ジクロロメタン150ml中のエチルセルロース5gの溶
液を加えた。次にジクロロメタン75ml及び1,2,3−プロ
パントリオール2.5mlを加えた。ポリエチレングリコー
ル10gを溶融し、そしてジクロロメタン75mlに溶解し
た。後者の溶液を前者に加え、次にオクタデカン酸マグ
ネシウム2.5g、ポリビニルピロリドン5g及び濃色素懸濁
液（Opaspray K−１−2109）30mlを加え、全体を均質化
した。
被覆装置中にてかくして得られた混合物で錠剤芯を被覆
した。
実施例66:注射溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル1.8g及び４−ヒドロキシ
安息香酸プロピル0.2gを注射用の沸騰水約0.5lに溶解し
た。約50℃に冷却後、攪拌しなら乳酸4g、プロピレング
リコール0.05g及びA.I.4gを加えた。この溶液を室温に
冷却し、十分な量の注射用水を補足して容量１にし、
1ml当りA.I.4mgの溶液を得た。この溶液を過によつて
滅菌し（U.S.P.X VII p.811）、無菌の容器に充填し
た。
実施例67:坐薬 A.I.3gをポリエチレングリコール40025ml中の2,3−ジヒ
ドロキシブタンジオイツク酸3gの溶液に溶解した。表面
活性剤12g及び300gにするために十分な量のトリグリセ
リドを共に溶融した。後者の混合物を前者の溶液と十分
に混合した。かくして得られた混合物を37〜38℃の温度
で型に注ぎ、各々活性成分30mgを含有する100個の坐薬
を製造した。
また本発明は式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許
容し得る酸付加塩の抗アレルギー的に有効量を投与する
ことによるアレルギー性病気にかかつた定温動物におけ
る該アレルギー性病気を処置する方法に関する。
患者に１日当り投与する適当な投薬量は0.1〜100mg、更
に好ましくは１〜50mgの範囲である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/14 ２０９ ２３３ ２３９ ２５７ 405/14 ２３５ 409/14 ２３５ 413/14 ２１１ 417/14 ２７７ ２８５ 471/04 １０７ Ａ Ｅ (72)発明者 ヨゼフ・フランシス・ヘンス ベルギー国ビー‐2260‐ニーレン・レクト ルデラムスト ラート54 (72)発明者 テオフイルス・テレジア・ヨアネス・マリ ア・フアン・オツフエンウエルト ベルギー国ビー‐2350‐フオセラール・カ ルデイナール カルデイーンラーン53 (56)参考文献 特開 昭54−151982（ＪＰ，Ａ)

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 式中、 A1＝A2−A3＝A4−は式 −CH＝CH−CH＝CH− （ａ）、 −Ｎ＝CH−CH＝CH− （ｂ）、 −CH＝Ｎ−CH＝CH− （ｃ）、 −CH＝CH−Ｎ＝CH− （ｄ） または −CH＝CH−CH＝Ｎ− （ｅ） を有する２価の基であり、ここで該基（ａ）〜（ｅ）に
    おける１個または２個の水素原子は各々相互に独立し
    て、ハロ、低級アルキルまたは低級アルキルオキシで置
    換されていてもよく； Ｒは水素及び低級アルキルからなる群より選ばれる一員
    であり； R1は水素、アルキル、フエニル及びAr1で置換された低
    級アルキルからなる群より選ばれる一員であり； R2は水素及び低級アルキルからなる群より選ばれる一員
    であり； Ｌは式 Het−CsH2ｓ−Ｙ−Alk− （ｇ） の基及び式 の基からなる群より選ばれる一員であり； ｓは０、１または２であり； AlkはC1〜C3アルカンジイルであり； ＹはＯ、Ｓ、NR3または直接結合であり； ＸはＯであり； Ｚは直接結合であり； Hetは場合により低級アルキル、アミノ、低級アルキル
    アミノ、フエニルアミノ及び（アミノイミノメチル）ア
    ミノから選ばれる３個までの置換基で置換されていても
    よいチアゾリル；場合により低級アルキルで置換されて
    いてもよいオキサゾリル；場合によりピリミジニル、フ
    ルオロフエニルメチルもしくは低級アルキルで置換され
    ていてもよいイミダゾリル；場合によりフエニルもしく
    は低級アルキルで置換されていてもよいテトラゾリル；
    アミノもしくは低級アルキルで置換されていてもよい1,
    3,4−チアジアゾリル； Ar1−低級アルキルで置換されたベンズイミダゾリル；
    または場合により低級アルキルで置換されていてもよい
    インドリルからなる群より選ばれる一員であり； R3は水素、低級アルキル、ベンジルまたは式−Ｃ（＝
    X1）−R6の基であり、R6は低級アルキルまたは（低級ア
    ルキル）アミノであり、X1はＯまたＳであり； Ar1は場合により３個までのハロ置換基で置換されてい
    てもよいフエニル；チエニル；フラニル；ピリジニル及
    びチアゾリルからなる群より選ばれる一員である、 を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩ま
    たはその可能な立体化学的異性体型。
  2. 【請求項２】Ｌが、Hetがチアゾリルまたはイミダゾリ
    ルである式（ｇ）または（ｈ）の基である特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】式 式中、 A1＝A2−A3＝A4−は式 −CH＝CH−CH＝CH− （ａ）、 −Ｎ＝CH−CH＝CH− （ｂ）、 −CH＝Ｎ−CH＝CH− （ｃ）、 −CH＝CH−Ｎ＝CH− （ｄ） または −CH＝CH−CH＝Ｎ− （ｅ） を有する２価の基であり、ここで該基（ａ）〜（ｅ）に
    おける１個または２個の水素原子は各々相互に独立し
    て、ハロ、低級アルキルまたは低級アルキルオキシで置
    換されていてもよく； Ｒは水素及び低級アルキルからなる群より選ばれる一員
    であり； R1は水素、アルキル、フエニル及びAr1で置換された低
    級アルキルからなる群より選ばれる一員であり； R2は水素及び低級アルキルからなる群より選ばれる一員
    であり； Ｌは式 Het−CsH2ｓ−Ｙ−Alk− （ｇ） の基及び式 の基からなる群より選ばれる一員であり； ｓは０、１または２であり； AlkはC1〜C3アルカンジイルであり； ＹはＯ、Ｓ、NR3または直接結合であり； ＸはＯであり； Ｚは直接結合であり； Hetは場合により低級アルキル、アミノ、低級アルキル
    アミノ、フエニルアミノ及び（アミノイミノメチル）ア
    ミノから選ばれる３個までの置換基で置換されていても
    よいチアゾリル；場合により低級アルキルで置換されて
    いてもよいオキサゾリル；場合によりピリミジニル、フ
    ルオロフエニルメチルもしくは低級アルキルで置換され
    ていてもよいイミダゾリル；場合によりフエニルもしく
    は低級アルキルで置換されていてもよいテトラゾリル；
    アミノもしくは低級アルキルで置換されていてもよい1,
    3,4−チアジアゾリル； Ar1−低級アルキルで置換されたベンズイミダゾリル；
    または場合により低級アルキルで置換されていてもよい
    インドリルからなる群より選ばれる一員であり； R3は水素、低級アルキル、ベンジルまたは式−Ｃ（＝
    X1）−R6の基であり、R6は低級アルキルまたは（低級ア
    ルキル）アミノであり、X1はＯまたＳであり； Ar1は場合により３個までのハロ置換基で置換されてい
    てもよいフエニル；チエニル；フラニル；ピリジニル及
    びチアゾリルからなる群より選ばれる一員である、 を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩ま
    たはその可能な立体化学的異性体型を有効成分として含
    有することを特徴とする抗アレルギー剤。
  4. 【請求項４】Ｌが、Hetがチアゾリルまたはイミダゾリ
    ルである式（ｇ）または（ｈ）の基である特許請求の範
    囲第３項記載の抗アレルギー剤。
  5. 【請求項５】式 式中、 A1＝A2−A3＝A4−は式 −CH＝CH−CH＝CH− （ａ）、 −Ｎ＝CH−CH＝CH− （ｂ）、 −CH＝Ｎ−CH＝CH− （ｃ）、 −CH＝CH−Ｎ＝CH− （ｄ） または −CH＝CH−CH＝Ｎ− （ｅ） を有する２価の基であり、ここで該基（ａ）〜（ｅ）に
    おける１個または２個の水素原子は各々相互に独立し
    て、ハロ、低級アルキルまたは低級アルキルオキシで置
    換されていてもよく； Ｒは水素及び低級アルキルからなる群より選ばれる一員
    であり； R1は水素、アルキル、フエニル及びAr1で置換された低
    級アルキルからなる群より選ばれる一員であり； R2は水素及び低級アルキルからなる群より選ばれる一員
    であり； Ｌは式 Het−CsH2ｓ−Ｙ−Alk− （ｇ） の基及び式 の基からなる群より選ばれる一員であり； ｓは０、１または２であり； AlkはC1〜C3アルカンジイルであり； ＹはＯ、Ｓ、NR3または直接結合であり； ＸはＯであり； Ｚは直接結合であり； Hetは場合により低級アルキル、アミノ、低級アルキル
    アミノ、フエニルアミノ及び（アミノイミノメチル）ア
    ミノから選ばれる３個までの置換基で置換されていても
    よいチアゾリル；場合により低級アルキルで置換されて
    いてもよいオキサゾリル；場合によりピリミジニル、フ
    ルオロフエニルメチルもしくは低級アルキルで置換され
    ていてもよいイミダゾリル；場合によりフエニルもしく
    は低級アルキルで置換されていてもよいテトラゾリル；
    アミノもしくは低級アルキルで置換されていてもよい1,
    3,4−チアジアゾリル； Ar1−低級アルキルで置換されたベンズイミダゾリル；
    または場合により低級アルキルで置換されていてもよい
    インドリルからなる群より選ばれる一員であり； R3は水素、低級アルキル、ベンジルまたは式−Ｃ（＝
    X1）−R6の基であり、R6は低級アルキルまたは（低級ア
    ルキル）アミノであり、X1はＯまたはＳであり； Ar1は場合により３個までのハロ置換基で置換されてい
    てもよいフエニル；チエニル；フラニル；ピリジニル及
    びチアゾリルからなる群より選ばれる一員である、 を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩ま
    たはその可能な立体化学的異性体型を製造するにあた
    り、 ａ） 式Q2−Ｄ（III）のピペリジンを反応に不活性な
    溶媒中にて式Het−Q1（II）の中間体でアルキル化し、
    ここで、 １） Q1は式−CsH2ｓ−Ｗ′の基であり、 そしてQ2は式HY′−Alk−の基であり、該Ｗ′はＷの意
    味を有するが、ただし、ｓが０である場合、Ｗ′はまた
    低級アルキルオキシまたは低級アルキルチオ基を表わす
    ことができるものとし、ここで該Ｗは適当な反応性の離
    脱性基、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモもしくはヨ
    ード、またはスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホ
    ニルオキシもしくは４−メチルフエニルスルホニルオキ
    シを表わし、そして 該Ｙ′はすでに定義したＹの意味を有するが、ただし、
    Ｙは直接結合以外のものであるものとし、 かくして、式 Het−CsH2ｓ−Ｙ′−Alk−Ｄ （Ｉ−ａ−２） の化合物を製造するか； ２） Q1は式−CsH2ｓ−Ｙ′Ｈの基であり、 そしてQ2は式Ｗ−Alk−の基であり、 かくして、式 Het−CsH2ｓ−Ｙ′−Alk−Ｄ （Ｉ−ａ−２） の化合物を製造するか；または ３） Q1は式−CsH2ｓ−Ｚ−Ｃ（Ｘ）−Ｙ′Ｈ の基であり、そしてQ2は式Ｗ−Alkの基であり、 かくして、式 ここで、Ｄは式 の基を表わす、 の化合物を製造し；そして必要に応じて、式（Ｉ）の化
    合物を適当な酸で処理して治療的に活性な無毒性の酸付
    加塩型に転化するか、或いは逆に、酸付加塩をアルカリ
    によつて遊離塩基型に転化し；そして／またはその立体
    化学的異性体型を製造することを特徴とする前記式
    （Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩ま
    たはその可能な立体化学的異性体型の製造方法。
  6. 【請求項６】式 式中、 A1＝A2−A3＝A4−は式 −CH＝CH−CH＝CH− （ａ）、 −Ｎ＝CH−CH＝CH− （ｂ）、 −CH＝Ｎ−CH＝CH− （ｃ）、 −CH＝CH−Ｎ＝CH− （ｄ） または −CH＝CH−CH＝Ｎ− （ｅ） を有する２価の基であり、ここで該基（ａ）〜（ｅ）に
    おける１個または２個の水素原子は各々相互に独立し
    て、ハロ、低級アルキルまたは低級アルキルオキシで置
    換されていてもよく； Ｒは水素及び低級アルキルからなる群より選ばれる一員
    であり； R1は水素、アルキル、フエニル及びAr1で置換された低
    級アルキルからなる群より選ばれる一員であり； R2は水素及び低級アルキルからなる群より選ばれる一員
    であり； Ｌは式 Het−CsH2ｓ−Ｙ−Alk− （ｇ） の基及び式 の基からなる群より選ばれる一員であり； ｓは０、１または２であり； AlkはC1〜C3アルカンジイルであり； ＹはＯ、Ｓ、NR3または直接結合であり； ＸはＯであり； Ｚは直接結合であり； Hetは場合により低級アルキル、アミノ、低級アルキル
    アミノ、フエニルアミノ及び（アミノイミノメチル）ア
    ミノから選ばれる３個までの置換基で置換されていても
    よいチアゾリル；場合により低級アルキルで置換されて
    いてもよいオキサゾリル；場合によりピリミジニル、フ
    ルオロフエニルメチルもしくは低級アルキルで置換され
    ていてもよいイミダゾリル；場合によりフエニルもしく
    は低級アルキルで置換されていてもよいテトラゾリル；
    アミノもしくは低級アルキルで置換されていてもよい1,
    3,4−チアジアゾリル； Ar1−低級アルキルで置換されたベンズイミダゾリル；
    または場合により低級アルキルで置換されていてもよい
    インドリルからなる群より選ばれる一員であり； R3は水素、低級アルキル、ベンジルまたは式−Ｃ（＝
    X1）−R6の基であり、R6は低級アルキルまたは（低級ア
    ルキル）アミノであり、X1はＯまたＳであり； Ar1は場合により３個までのハロ置換基で置換されてい
    てもよいフエニル；チエニル；フラニル；ピリジニル及
    びチアゾリルからなる群より選ばれる一員である、 を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩ま
    たはその可能な立体化学的異性体型を製造するにあた
    り、式 の中間体を、反応に不活性な溶媒中にて、適当なアルキ
    ルハライド、金属酸化物または金属塩で環形成脱硫化
    し；そして必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を適当な酸
    で処理して治療的に活性な無毒性の酸付加塩型に転化す
    るか、或いは逆に、酸付加塩をアルカリによつて遊離塩
    基型に転化し；そして／またはその立体化学的異性体型
    を製造することを特徴とする前記式（Ｉ）の化合物、そ
    の製薬学的に許容し得る酸付加塩またはその可能な立体
    化学的異性体型の製造方法。
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