JPH0798836B2 - Ｎ―アルキル化されたジペプチドの製造法 - Google Patents

Ｎ―アルキル化されたジペプチドの製造法

Info

Publication number
JPH0798836B2
JPH0798836B2 JP59191869A JP19186984A JPH0798836B2 JP H0798836 B2 JPH0798836 B2 JP H0798836B2 JP 59191869 A JP59191869 A JP 59191869A JP 19186984 A JP19186984 A JP 19186984A JP H0798836 B2 JPH0798836 B2 JP H0798836B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
aryl
optionally substituted
carboethoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP59191869A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS6089498A (ja
Inventor
ハンスイエルク・ウルバツハ
ライネル・ヘニング
ハンス・ヴイスマン
フオルカー・テーツ
Original Assignee
ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト filed Critical ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト
Publication of JPS6089498A publication Critical patent/JPS6089498A/ja
Publication of JPH0798836B2 publication Critical patent/JPH0798836B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式II （ただし式中、ｎ、Ｒ、Ｒ1およびＲ2は下記に定義され
る意味を有する）の化合物をアルカンホスホン酸無水物
の存在下で式III （ただし式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は下記に定義される
意味を有する）の化合物と反応させ、適当な場合には他
の官能基を保護するために導入された基を除去し、そし
て適当な場合には遊離のカルボキシル基をそれ自体知ら
れた方法でエステル化することからなる、式Ｉ 〔ただし式中、ｎは１または２であり、Ｒは水素、１〜
８個の炭素原子を有し場合により置換された脂肪族基、
３〜９個の炭素原子を有し場合により置換された脂環式
基、６〜12個の炭素原子を有し場合により置換された芳
香族基、７〜14個の炭素原子を有し場合により置換され
た芳香脂肪族基、７〜14個の炭素原子を有し場合により
置換された脂環式−脂肪族基を表わすか、または基ORa
またはSRa（ただし式中、Ｒaは１〜４個の炭素原子を有
し場合により置換された脂肪族基、６〜12個の炭素原子
を有し場合により置換された芳香族基、５〜12個の環原
子を有し場合により置換された複素環式芳香族基を表わ
す）を表わし、Ｒ1は水素、１〜６個の炭素原子を有し
場合により置換された脂肪族基、３〜９個の炭素原子を
有し場合により置換された脂環式基、４〜13個の炭素原
子を有し場合により置換された脂環式−脂肪族基、６〜
12個の炭素原子を有し場合により置換された芳香族基、
７〜16個の炭素原子を有し場合により置換された芳香脂
肪族基、５〜12個の環原子を有し場合により置換された
複素環式芳香族基、または天然に存在するα−アミノ酸
の、必要な場合には保護された側鎖を表わし、Ｒ2およ
びＲ3は同一または異なりて水素、１〜６個の炭素原子
を有し場合により置換された脂肪族基、３〜９個の炭素
原子を有し場合により置換された脂環式基、６〜12個の
炭素原子を有し場合により置換された芳香族基、または
７〜16個の炭素原子を有し場合により置換された芳香脂
肪族基を表わし、そしてＲ4およびＲ5はそれらと結合し
ている原子と一緒になつて５〜15個の炭素原子を有する
単環性、双環性または三環性の複素環系を形成する〕の
化合物の製造法に関する。
これらの型の特に適当な環系はつぎの群中に含まれる環
系である。
ピロリジン（Ａ）、ピペリジン（Ｂ）、テトラヒドロイ
ソキノリン（Ｃ）、デカヒドロイソキノリン（Ｄ）、オ
クタヒドロインドール（Ｅ）、オクタヒドロシクロペン
タ〔ｂ〕ピロール（Ｆ）、２−アザビシクロ〔2.2.2〕
オクタン（Ｇ）、２−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン
（Ｈ）、２−アザスピロ〔4.5〕デカン（Ｉ）、２−ア
ザスピロ〔4.4〕ノナン（Ｊ）、スピロ〔（ビシクロ
〔2.2.1〕ヘプタン−2,3−ピロリジン〕（Ｋ）、スピロ
〔（ビシクロ〔2.2.2〕オクタン−2,3−ピロリジン〕
（Ｌ）、２−アザトリシクロ〔4.3.0.16,9〕デカン
（Ｍ）、デカヒドロシクロヘプタン〔ｂ〕ピロール
（Ｎ）、オクタヒドロインドール（Ｏ）、オクタヒドロ
シクロペンタ〔ｃ〕ピロール（Ｐ）、2,3,3a,4,5,7a−
ヘキサヒドロインドール（Ｑ）、テトラヒドロチアゾー
ル（Ｒ）、２−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン
（Ｓ）、適当な場合にはそれらはすべて置換されていて
もよい。しかしながら置換さていない系が好ましい。
数個のキラル原子を有する化合物においてはすべての可
能なジアステレオマーたとえばラセミ化合物または鏡像
異性体、または種々のジアステレオマーの混合物が適当
である。
適当な環状アミノ酸エステルはつぎの構造式を有する。
カルボキサミドおよびペプチド結合を製造するためには
多数の方法が知られている〔たとえばHouben-Weyl氏著
「Methoden der Organischen Chemie（有機化学の方
法）」第XV巻第II部第１〜364頁および「Angew.Chemi
e」第92巻第129頁（1980年）を参照されたい〕。これら
すべての方法はペプチドの合成に必要な基準（すなわち
ラセミ化しないこと、高収率を与えるための簡単で穏和
な操作、およびできるだけ危険性のない入手しやすい出
発物質）を満たすことをねらいとしているが、その成果
は一定しない。
COOH基を含む化合物をアルカンホスホン酸無水物の存在
下で遊離のNH2基を含む化合物と反応させることにより
カルボキサミド基を含む化合物を製造する方法は米国特
許第4,331,592号明細書に開示されている。
式IIおよびIIIの化合物から出発して式Ｉの化合物を製
造するための現在までに知られている方法（たとえばDM
Fまたはアセトニトリルを溶媒として使用するHOBt-DCCI
法）における収率は50〜75％である。DCCI法の場合生成
するジシクロヘキシル尿素を完全に除去するのに困難を
伴い、さらにカルボジイミドに対する重篤なアレルギー
が知られている。他の試薬たとえば燐酸の他無水物はHO
Bt法に取つて代わるのに大体適当であるが、その目的は
（たとえば式IIの化合物における保護されていない第２
級アミノ基との）副反応を防止するために反応性の高い
試薬の使用を避けることである。
本発明の方法は上記の条件を使用して式Ｉの化合物を経
済的に合成するための新規な方法を示すものである。本
発明の方法により式IIの化合物を穏和な条件下で式III
の化合物と反応させて好収率で式Ｉの化合物を得ること
ができる。この方法が式IIの化合物または最終生成物に
含まれる保護されていない第２級アミノ基において副反
応の生起を含まないことは驚くべきことである。
官能基を保護するために導入された基はその後で通常の
方法により除去することができる。
本発明による方法に対しては１〜８個の炭素原子鎖好ま
しくは４個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状の、場合によつては環状のアルカンホスホン酸の無水
物が適当である。
本発明により使用されるホスホン酸無水物は室温で安定
である。それらは大抵の非水性溶媒特に脂質溶媒たとえ
ばクロロホルムまたはメチレンクロリドに易溶性である
が、極性溶媒たとえばDMFおよびDMAにも易溶性である。
記載することができるアルカンホスホン酸無水物の例は
つぎのものすなわちメタンホスホン酸無水物、エタンホ
スホン酸無水物、ｎ−プロパンホスホン酸無水物および
ｎ−ブタンホスホン酸無水物特にｎ−プロパンホスホン
酸無水物である。
アルカンホスホン酸無水物はそれ自体知られた方法でた
とえばHouben-Weyl氏著「Methoden der Organischen Ch
emie」G.Thieme社1963年発行、第XII/1巻第612頁に処方
されているような方法で製造することができる。
好ましい態様は式Ｉ〔ただし式中、ｎは１または２であ
り、Ｒは水素、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、
２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、３〜９個の炭
素原子を有するシクロアルキル、６〜12個の炭素原子を
有するアリール（それは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニト
ロ、アミノ、アミノメチル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルア
ミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アシルアミノ好ましくは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカ
ノイルアミノ、メチレンジオキシ、カルボキシル、シア
ノおよび／またはスルフアモイルによりモノ置換されて
いるか、ジ置換されているか、またはトリ置換されてい
てもよい）、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、
６〜12個の炭素原子を有するアリールオキシ（それはア
リールに対して上記に記載されたように置換されていて
もよい）、それぞれ５〜７個または８〜10個の環原子を
有し、これらの環原子のうちの１個または２個が硫黄ま
たは酸素原子であり、そして／または１〜４個の環原子
は窒素である単環性または双環性のヘテロアリールオキ
シ（それはアリールに対して上記に記載されたように置
換されていてもよい）、アミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカノイルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキル、（Ｃ7〜Ｃ13）−アロイルアミノ−（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニ
ルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−
アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニルアミノ
−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール
−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
キル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキル、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ−（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルキル、グアニジノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
キル、イミダゾリル、インドリル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
キルチオ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルチオ−（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールチオ−（Ｃ1〜Ｃ
4）−アルキル（それはアリールに対して上記に記載さ
れたように、そのアリール部分において置換されていて
もよい）、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキルチオ（それはアリールに対して上記に記載され
たようにそのアリール部分において置換されていてもよ
い）、カルボキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、カルボキ
シル、カルバモイル、カルバモイル−（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル−（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールオキシ−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル（それはアリールに対して上記
に記載されたように、そのアリール部分において置換さ
れていてもよい）、または（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ（それはアリールに対して上
記に記載されたように、そのアリール部分において置換
されていてもよい）を表わし、Ｒ1は水素、１〜６個の
炭素原子を有するアルキル、２〜６個の炭素原子を有す
るアルケニル、２〜６個の炭素原子を有するアルキニ
ル、３〜９個の炭素原子を有するシクロアルキル、５〜
９個の炭素原子を有するシクロアルケニル、（Ｃ3〜
Ｃ9）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
（Ｃ5〜Ｃ9）−シクロアルケニル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
キル、６〜12個の炭素原子を有し場合により部分的に水
素添加されたアリール（それはＲに対して上記に記載さ
れたように置換されていてもよい）、（Ｃ6〜Ｃ12）−
アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ7〜
Ｃ13）−アロイル（Ｃ1またはＣ2）アルキル（それらは
両方とも前記のアリールと同様に置換されていてもよ
い）、それぞれ５〜７個または８〜10個の環原子を有
し、これらの環原子のうちの１個または２個は硫黄また
は酸素原子であり、そして／または１〜４個の環原子は
窒素原子であるような単環性または双環性の、場合によ
り部分的に水素添加されたヘテロアリール（それは前記
のアリールと同様に置換されていてもよい）、または天
然に存在するα−アミノ酸Ｒ1-CH（NH2）−COOHの場合
により保護された側鎖を表わし、Ｒ2およびＲ3は同一ま
たは異なりて、水素、１〜６個の炭素原子を有するアル
キル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、ジ−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルカノイルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニルオキ
シ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ7〜Ｃ13）−アロイ
ルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−
アリールオキシカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
キル、６〜12個の炭素原子を有するアリール、（Ｃ6〜
Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3〜
Ｃ9）−シクロアルキルまたは（Ｃ3〜Ｃ9）−シクロア
ルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルを表わし、そしてＲ4
およびＲ5は上記の意味を有し、そして適当な場合には
基Ｒ〜Ｒ5に存在する遊離のアミノ、アルキルアミノ、
ヒドロキシル、カルボキシル、メルカプトおよび／また
はグアニジノ基は反応の間それ自体知られた方法で保護
されている（たとえば「Kontakte Merck」第3/79巻第14
頁およびそれ以降、および同第1/80巻第23頁およびそれ
以降を参照されたい）〕の化合物を製造することからな
る。
特に好ましい態様は式Ｉ〔ただし式中、ｎは１または２
であり、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル，（Ｃ2〜Ｃ6）−
アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ9）−シクロアルキル、アミノ−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ5）−アシルアミノ
−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ7〜Ｃ13）−アロイル
アミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
コキシカルボニルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ
カルボニルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜
Ｃ12）−アリール（それは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、
ニトロ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノおよび／またはメチレン
ジオキシによりモノ置換されているか、ジ置換されてい
るかまたはトリ置換されていてもよい）、または３−イ
ンドリル、特にメチル、エチル、シクロヘキシル、第３
級ブトキシカルボニルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、ベンゾイルオキシカルボニルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキルまたはフエニル（それはフエニル、（Ｃ1ま
たはＣ2）−アルキル、（Ｃ1またはＣ2）−アルコキ
シ、ヒドロキシル、弗素、塩素、臭素、アミノ、（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ルアミノ、ニトロおよび／またはメチレンジオキシによ
りモノ置換されているか、またはジ置換されているか、
またはメトキシの場合にはトリ置換されていてもよい〕
を表わし、Ｒ1は水素または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル
（それは場合によりアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アシルアミ
ノまたはベンゾイルアミノにより置換されていてもよ
い、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ9）−シクロ
アルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）−シクロアルケニル、（Ｃ3〜
Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールまたは部分的に水素添加され
たアリール（それらはそれぞれ（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、（Ｃ1またはＣ2）−アルコキシまたはハロゲンによ
り置換されていてもよい）、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール
−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ7〜Ｃ13）−アロ
イル−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキル（それらは両方ともアロ
イル部分において前記に定義されたように置換されてい
てもよい）、それぞれ５〜７個または８〜10個の環原子
を有し、これらの環原子のうちの１個または２個は硫黄
または酸素原子であり、そして／または１〜４個の環原
子は窒素原子であるような単環性または双環性の複素環
式基、または天然に存在する、場合により保護されたα
−アミノ酸の側鎖を表わすが、特に水素、（Ｃ1〜Ｃ3）
−アルキル、（Ｃ2またはＣ3）−アルケニル、リジンの
場合により保護された側鎖、ベンジル、４−メトキシベ
ンジル、４−エトキシベンジル、フエネチル、４−アミ
ノブチルまたはベンゾイルメチルを表わし、Ｒ2および
Ｒ3は同一または異なりて、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アル
キル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニルまたは（Ｃ6〜Ｃ12）
−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルを表わすが、特に
水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたはベンジルを表わ
し、そしてＲ4およびＲ5は上記の意味を有し、そして他
の官能基は反応の間上記と同様に保護されている〕の化
合物を製造することからなる。
特に好ましい方法の例により、式Ｉ〔ただし式中、ｎは
２であり、Ｒはフエニルを表わし、Ｒ1はメチルを表わ
し、Ｒ2およびＲ3は同一または異なりて（Ｃ1〜Ｃ6）−
アルキル基または（Ｃ7〜Ｃ10）−アラルキル基（たと
えばベンジルまたはニトロベンジル）を表わし、そして
Ｒ4およびＲ5は一緒になつて式 （ただし式中、ｍは０または１であり、ｐは０、１また
は２であり、そしてＸはCH2−、−CH2-CH2−または−CH
＝CH−であり、またＸと一緒になつて形成される６員環
はベンゼン環であつてもよい）の基を表わす〕の化合物
が生成される。
ここにおいて、そして以下において好ましくはアリール
には場合により置換されたフエニル、ビフエニリルまた
はナフチルが含まれるものと理解される。対応する記載
はアリールから誘導された基たとえばアリールオキシお
よびアリールチオにも当てはまる。アロイルには特にベ
ンゾイルが含まれるものと理解される。脂肪族基は直鎖
または分枝鎖であつてもよい。
それぞれ５〜７個または８〜10個の環原子を有し、これ
らの環原子の１個または２個は硫黄または酸素原子であ
り、そして／またはこれらの環原子の１〜４個は窒素原
子であるような単環性または双環性複素環式基の例には
チエニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、フリル、ピラニル、
ベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、
ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソダゾリ
ル、イソインドリル、インドリル、プリニル、キノリジ
ニル、イソキノリニル、フタラジニル、ナフチリジニ
ル、キノキサリニル、キナゾリル、シンノリニル、プテ
リジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリ
ルまたはイソチアゾリルが含まれるものと理解される。
またこれらの基が部分的にかまたは完全に水素添加され
ているものも可能である。
天然に存在するα−アミノ酸はたとえばHouben-Weyl氏
著「Methoden der Organischen Chemie」第XV/1巻およ
びXV/2巻に記載されている。
Ｒ1が保護された、天然に存在するα−アミノ酸の側鎖
たとえば保護されたSer、Thr、Asp、Asn、Glu、Gln、Ar
g、Lys、Hyl、Cys、Orn、Cit、Tyr、Trp、HisまたはHyp
を表わす場合には、それらの保護基は好ましくはペプチ
ド化学において通常使用されているものである（Houben
-Weyl氏著の上記の文献第XV/1およびXV/2巻を参照）。
Ｒ1がリジンの保護された側鎖を表わす場合には、既知
のアミノの保護基特にＺ、Bocまたは（Ｃ1〜Ｃ6）−ア
ルカノイルが好ましい。チロシンに対するＯ−保護基と
して適当で且つ好ましいのは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル特
にメチルまたはエチルである。
本発明による方法を使用することによりつぎの化合物が
特に有利に得られる。
Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニル−Ｓ−プロリンベンジルエステル、 Ｎ−（１−Ｒ−カルボエトキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニル−Ｓ−プロリンベンジルエステル、 Ｎ−（１−R,S−カルボエトキシ−３−フエニル−プロ
ピル）−Ｓ−アラニル−Ｓ−プロリンベンジルエステ
ル、 Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘキシルプ
ロピル）−Ｓ−アラニル−Ｓ−プロリンベンジルエステ
ル、 Ｎ−（１−Ｒ−カルボエトキシ−３−シクロヘキシルプ
ロピル）−Ｓ−アラニル−Ｓ−プロリンベンジルエステ
ル、 Ｎ−（１−R,S−カルボエトキシ−３−シクロヘキシル
プロピル）−Ｓ−アラニル−Ｓ−プロリンベンジルエス
テル、 Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル−プロピ
ル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジル−
Ｓ−プロリン第３級ブチルエステル、 Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｓ−チロシル−Ｓ−プロリンベンジルエステル、 Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル−プロピ
ル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシル−Ｓ−プロリンベンジ
ルエステル、 Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−Ｓ−プロリンベンジ
ルエステル、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−Ｓ−ピペコレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルプロピル）−Ｓ−アラニル−Ｓ−ピペコレート、 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｓ−アラニル−Ｓ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート、 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シク
ロヘキシルプロピル）−Ｓ−アラニル−Ｓ−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート、 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｎε−ベンジル−カルボニル−Ｓ−リ
ジル−Ｓ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−
カルボキシレート、 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−Ｓ−1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシレー
ト、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−3S−デカヒドロイソキノリ
ン−３−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−（2S,3aS,7aS）−オクタヒ
ドロインドール−２−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルプロピル）−Ｓ−アラニル−（2S,3aS,7aS）−オ
クタヒドロインドール−２−カルボキシレート、 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ
−リジル−（2S,3aS,7aS）−オクタヒドロインドール−
２−カルボキシレート、 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シク
ロヘキシルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｓ−リジル−（2S,3aS,7aS）−オクタヒドロインド
ール−２−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシル−（2S,3aS,7a
S）−オクタヒドロインドール−２−カルボキシレー
ト、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−（2S,3aS,7a
S）−オクタヒドロインドール−２−カルボキシレー
ト、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−4,4−ジメチ
ルフエニル）−Ｏ−アラニル−（2S,3aS,7aS）−オクタ
ヒドロインドール−２−カルボキシレート、 ベンジルＮ−〔１−Ｓ−カルボエトキシ−３−（４−フ
ルオロフエニル）プロピル〕−Ｓ−アラニル−（2S,3a
S,7aS）−オクタヒドロインドール−２−カルボキシレ
ート、 ベンジルＮ−〔１−Ｓ−カルボエトキシ−３−（４−メ
トキシフエニル）プロピル〕−Ｓ−アラニル−（2S,3a
S,7aS）−オクタヒドロインドール−２−カルボキシレ
ート、 ベンジルＮ−〔１−Ｓ−カルボエトキシ−３−（3,4−
ジメトキシフエニル）プロピル〕−Ｓ−アラニル−（2
S,3aS,7aS）−オクタヒドロインドール−２−カルボキ
シレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロペ
ンチルプロピル）−Ｓ−アラニル−（2S,3aS,7aS）−オ
クタヒドロインドール−２−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−（2S,3aR,7aS）−オクタヒ
ドロインドール−２−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルプロピル）−Ｓ−アラニル−（2S,3aR,7aS）−オ
クタヒドロインドール−２−カルボキシレート、 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ
−リジル−（2S,3aR,7aS）−オクタヒドロインドール−
２−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−
Ｓ−リジル−（2S,3aR,7aS）−オクタヒドロインドール
−２−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−（2S,3aR,7a
S）−オクタヒドロインドール−２−カルボキシレー
ト、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−（2S,3aR,7aR）−オクタヒ
ドロインドール−２−カルボキシレート、 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ
−リジル−（2S,3aR,7aR）−オクタヒドロインドール−
２−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルプロピル）−Ｓ−アラニル−（2S,3aR,7aR）−オ
クタヒドロインドール−２−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルプロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−（2S,3
aR,7aR）−オクタヒドロインドール−２−カルボキシレ
ート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−（2S,3aS,7aR）−オクタヒ
ドロインドール−２−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−（2S,3aS,7a
S）−オクタヒドロインドール−２−カルボキシレー
ト、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−4,4−ジメチ
ルフエニル）−Ｏ−アラニル−（2S,3aS,7aS）−オクタ
ヒドロインドール−２−カルボキシレート、 ベンジルＮ−〔１−Ｓ−カルボエトキシ−３−（４−フ
ルオロフエニル）プロピル〕−Ｓ−アラニル−（2S,3a
S,7aS）−オクタヒドロインドール−２−カルボキシレ
ート、 ベンジルＮ−〔１−Ｓ−カルボエトキシ−３−（４−メ
トキシフエニル）プロピル〕−Ｓ−アラニル−（2S,3a
S,7aS）−オクタヒドロインドール−２−カルボキシレ
ート、 ベンジル−Ｎ−〔１−Ｓ−カルボエトキシ−３−（3,4
−ジメトキシフエニル）プロピル〕−Ｓ−アラニル−
（2S,3aS,7aS）−オクタヒドロインドール−２−カルボ
キシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロペ
ンチルプロピル）−Ｓ−アラニル−（2S,3aS,7aS）−オ
クタヒドロインドール−２−カルボキシレート、 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ
−リジル−（2S,3aR,6aS）−オクタヒドロシクロペンタ
〔ｂ〕ピロール−２−カルボキシレート、 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シク
ロヘキシルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｓ−リジル−（2S,3aR,6aS）−オクタヒドロシクロ
ペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−（2S,3aR,6a
S）−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−
カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロペ
ンチルプロピル）−Ｓ−アラニル−２−（2S,3aR,6aS）
−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カル
ボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−Ｓ−２−アザビシクロ〔2.
2.2〕オクタン−３−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−Ｓ−２−アザ
ビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルプロピル）−Ｓ−アラニル−Ｓ−２−アザビシク
ロ〔2.2.2〕オクタン−３−カルボキシレート、 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シク
ロヘキシルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｓ−２−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−カ
ルボキシレート、 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ
−リジル−Ｓ−２−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−
３−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロペ
ンチルプロピル）−Ｓ−アラニル−Ｓ−２−アザビシク
ロ〔2.2.2〕オクタン−３−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−3S−エキソ−２−アザビシ
クロ〔2.2.1〕ヘプタン−３−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルプロピル）−Ｓ−アラニル−3S−エキソ−２−ア
ザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−３−カルボキシレー
ト、 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ
−リジル−3S−エキソ−２−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘ
プタン−３−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−3S−エンド−２−アザビシ
クロ〔2.2.1〕ヘプタン−３−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルプロピル）−Ｓ−アラニル−3S−エンド−２−ア
ザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−３−カルボキシレー
ト、 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ
−リジル−3S−エンド−２−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘ
プタン−３−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−3S−エンド−
２−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−３−カルボキシ
レート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−２−アザスピロ〔4.5〕デ
カン−３−Ｓ−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−２−アザスピ
ロ〔4,5〕デカン−３−Ｓ−カルボキシレート、 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ
−リジル−２−アザスピロ〔4.5〕デカン−３−Ｓ−カ
ルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルプロピル）−Ｓ−アラニル−２−アザスピロ〔4.
5〕デカン−３−Ｓ−カルボキシレート、 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シク
ロヘキシルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｓ−リジル−２−アザスピロ〔4.5〕デカン−３−
Ｓ−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−２−アザスピロ〔4.4〕ノ
ナン−３−Ｓ−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−２−アザスピ
ロ〔4.4〕ノナン−３−Ｓ−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｎε−第３級ブトキシカルボニル−Ｓ−リ
ジル−２−アザスピロ〔4.4〕ノナン−３−Ｓ−カルボ
キシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルプロピル）−Ｓ−アラニル−２−アザスピロ〔4.
4〕ノナン−３−Ｓ−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロペ
ンチルプロピル）−Ｓ−アラニル−２−アザスピロ〔4.
4〕ノナン−３−Ｓ−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロペ
ンチルプロピル）−Ｎε−第３級ブトキシカルボニル−
Ｓ−リジル−２−アザスピロ〔4.4〕ノナン−３−Ｓ−
カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニルスピロ−〔ビシクロ〔2.2.
1〕ヘプタン−2,3′−ピロリジン〕−５′−Ｓ−カルボ
キシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシルスピロ〔ビシク
ロ〔2.2.1〕ヘプタン−2,3′−ピロリジン〕−５′−Ｓ
−カルボキシレート、 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ
−リジルスピロ〔ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−2,3′−
ピロリジン〕−５′−Ｓ−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルプロピル）−Ｓ−アラニルスピロ〔ビシクロ〔2.
2.1〕ヘプタン−2,3′−ピロリジン〕−５′−Ｓ−カル
ボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルプロピル）−Ｎε−第３級ブトキシカルボニル−
Ｓ−リジルスピロ〔ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−2,3′
−ピロリジン〕−５′−Ｓ−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニルスピロ〔ビシクロ〔2.2.2〕
オクタン−2,3′−ピロリジン〕−５′−Ｓ−カルボキ
シレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシルスピロ〔ビシク
ロ〔2.2.2〕オクタン−2,3′−ピロリジン〕−５′−Ｓ
−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｎε−第３級ブトキシカルボニル−Ｓ−リ
ジルスピロ〔ビシクロ〔2.2.2〕−オクタン−2,3′−ピ
ロリジン〕−５′−Ｓ−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルプロピル）−Ｓ−アラニルスピロ〔ビシクロ〔2.
2.2〕オクタン−2,3′−ピロリジン〕−５′−Ｓ−カル
ボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニルアザトリシクロ〔4.3.0.
16,9〕デカン−３−Ｓ−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−２−アザトリ
シクロ〔4.3.0.16,9〕デカン−３−Ｓ−カルボキシレー
ト、 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ
−リジル−２−アザトリシクロ〔4.3.0.16,9〕デカン−
３−Ｓ−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルプロピル）−Ｓ−アラニル−２−アザトリシクロ
〔4.3.0.16,9〕デカン−３−Ｓ−カルボキシレート、 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ
−リジル−２−アザトリシクロ〔4.3.0.16,9〕デカン−
３−Ｓ−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニルデカヒドロシクロヘプタ
〔ｂ〕ピロール−２−Ｓ−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシルデカヒドロシク
ロヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−Ｓ−カルボキシレート、 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ
−リジルデカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−
Ｓ−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルプロピル）−Ｓ−アラニルデカヒドロシクロヘプ
タ〔ｂ〕ピロール−２−Ｓ−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルプロピル）−Ｎε−第３級ブトキシカルボニル−
Ｓ−リジルデカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール−２
−Ｓ−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−トランス−オクタヒドロイ
ソインドール−１−Ｓ−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−シス−オクタヒドロイソイ
ンドール−１−Ｓ−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルプロピル）−Ｓ−アラニル−トランス−オクタヒ
ドロイソインドール−１−Ｓ−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルプロピル）−Ｓ−アラニル−シス−オクタヒドロ
イソインドール−１−Ｓ−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−シス−オクタヒドロシクロ
ペンタ〔ｃ〕ピロール−１−Ｓ−カルボキシレート、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルプロピル）−Ｓ−アラニル−シス−オクタヒドロ
シクロペンタ〔ｃ〕ピロール−１−Ｓ−カルボキシレー
ト、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルプロピル）−Ｎε−第３級ブトキシカルボニル−
Ｓ−リジル−シス−オクタヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピ
ロール−１−Ｓ−カルボキシレート、 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｓ−アラニル−2,3,3a,4,5,7a−ヘキ
サヒドロインドール−シス，エンド−２−Ｓ−カルボキ
シレート、 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シク
ロヘキシルプロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−2,
3,3a,4,5,7a−ヘキサヒドロインドール−シス，エキソ
−２−Ｓ−カルボキシレート、 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シク
ロヘキシルプロピル）−Ｓ−アラニル−2,3,3a,4,5,7a
−ヘキサヒドロインドール−シス，エンド２−Ｓ−カル
ボキシレート、 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｓ−アラニル−チアゾリジン−５−Ｓ
−カルボキシレート、 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シク
ロヘキシルプロピル）−Ｓ−アラニルチアゾリジン−５
−Ｓ−カルボキシレート、 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニルリジ
ルチアゾリジン−５−Ｓ−カルボキシレート、 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シク
ロヘキシルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニ
ル−２−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン−３−カルボ
キシレート、 第３級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ
−リジル−Ｓ−２−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン−
シス，エンド−３−８−カルボキシレート、および ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロペ
ンチルプロピル）−Ｓ−アラニル−２−アザビシクロ
〔3.1.0〕ヘキサン−３−カルボキシレート。
本発明による反応は好ましくは中性または弱アルカリ性
媒質中で行われる。脂肪族または環式脂肪族第３級塩基
たとえばＮ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリ
ン、またはアルキル基１個あたり６個までの炭素原子を
有するトリアルキルアミンを加えることにより媒質のpH
を調節するのが最も簡単である。
ペプチド合成において通常使用されるすべての不活性な
無水の溶媒たとえばメチレンクロリド、クロロホルム、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、１−メチルピロリドンまた
はジメチルスルホキシドを溶媒として使用することがで
きる。
概してその反応は−10℃〜＋50℃で好ましくは０℃ない
し室温で充分に迅速に生起する。穏和に加温しても不利
な作用を及ぼさない。さらに高い温度すなわち約50℃以
上ではラセミ化の危険性があるため賢明ではない。
本発明によるアルカンホスホン酸無水物は好ましくは過
剰に（結合される化合物１モルあたりアルカンホスホン
酸無水物約２〜2.5モル）使用される。その反応はラセ
ミ化を伴わず（２％以下）に生起する。有機または混合
有機媒質を使用した場合には、反応が完結したのちに水
性硫酸水素カリウム／硫酸カリウム溶液（pH2）ととも
に、ついで炭酸ナトリウム／炭酸水素ナトリウム溶液と
ともに振盪して抽出することにより有機相から大部分の
出発物質および不純物を除去することができる。有機相
を蒸発させたのちに得られる生成物は油状物として残留
し、そしてこれらはたとえば水素添加（たとえばＲ3が
ベンジルまたはニトロベンジルである場合）または酸処
理（たとえばＲ3が第３級ブチルである場合）により生
物学的に活性な物質に変換される。
本発明による方法はつぎのようなかなりの利点を有す
る。
その合成のための試薬に由来する酸によるアレルギーの
生起は現在まで認められない。それらの毒性は低い。試
薬それ自体は容易に製造され、そして特に蒸留したアル
カンホスホン酸無水物が使用される場合には、それはた
とえばしばしば使用されるジシクロヘキシルカルボジイ
ミドを用いるペプチドカツプリングで生起するような難
溶性の副生成物を合成のあとに生成しない。
現在までに記載された３価または５価の燐に基づく活性
化剤を使用するペプチドの合成法、たとえばホスホルア
ゾ法によるペプチド合成〔「Liebigs Ann.Chem.」第580
巻第68頁（1953年）〕、ジエチルクロロホスフアイトお
よびテトラエチルピロホスフアイトを使用する合成法
〔「J.Am.Chem.Soc.」第74巻第5304頁、第5307頁および
第5309頁（1952年）〕およびポリ燐酸エステルを使用す
る合成法〔「Ber.」第91巻第1073〜1082頁（1958年）ま
たは「J.Org.Chem.」第26巻第2534頁（1961年）〕と比
較した場合、本発明による方法はアミノ酸またはペプチ
ドエステルの塩酸塩を使用した場合に通常生起するよう
なラセミ化がほとんど生起しないという利点を有する。
式Ｉの化合物はアンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害
剤であるか、またはこの種の阻害剤を製造する際の中間
体であり、そしてそれらは種々の原因による高血圧を制
御するために使用することができる。この型の化合物は
たとえば米国特許第4,344,949号、米国特許第4,374,847
号、米国特許第4,350,704号各明細書、ヨーロッパ特許A
50,800号、ヨーロッパ特許第A31,741号、ヨーロッパ特
許第A51,020号、ヨーロッパ特許第A49,658号、ヨーロッ
パ特許第A49,605号、ヨーロッパ特許第A29,488号、ヨー
ロッパ特許第A46,953号およびヨーロッパ特許第A52,870
号各明細書により知られている。つぎのドイツ特許出願
第P3,226,768.1号、第P3,151,690.4号、第P3,210,496.0
号、第P3,211,397.8号、第P3,211,676.4号、第P3,227,0
55.0号、第P3,242,151.6号、第P3,246,503.3号および第
P3,246,757.5号各明細書もまたこれらに関係している。
本発明をさらによく理解せしめるために以下に実施例を
あげて説明するが、本発明はそれらにより限定されるも
のではない。
実施例１ ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３
−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−シス，エンド−
２−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−Ｓ−カルボ
キシレート（Ｎ−エチルモルホリンを塩基として使用） ベンジルS,S,S−２−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−
３−カルボキシレート塩酸塩31gおよびＮ−（１−Ｓ−
カルボエキトシ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニ
ン30gをメチレンクロリド300mlに懸濁する。攪拌しなが
らｎ−プロパンホスホン酸無水物（メチレンクロリド中
の50％溶液の形態で）66mlおよびＮ−エチルモルホリン
81gを１時間かけて加える。氷中で冷却することにより
その温度を０℃ないし室温で保持する。る２時間後に薄
層クロマトグラフイー（シリカゲル、系：クロロホルム
／メタノール／酢酸50＋10＋３）によりその変換を調べ
る。この混合物を室温で数時間（必要な場合には一夜）
放置し、ついで真空下で蒸発させ、その反応混合物を全
量約0.4lになるまでメチレンクロリド（300ml）で希釈
し、そして水１×150ml、水150mlプラス25％硫酸水素カ
リウム90mlで１回、そして５％水性炭酸水素ナトリウム
溶液それぞれ150mlずつで２回抽出する。有機相を少量
の固体状硫酸ナトリウムで乾燥し、そして過する。ほ
とんど無色の液を蒸発させる。収率：理論値の95〜10
0％。生成物の収率および純度を調べるために記載され
た方法（メタノール／パラジウム／炭素）によりベンジ
ル基を接触的に除去することができる。反応生成物であ
るＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニル−シス，エンド−２−アザビシクロ
〔3.3.0〕オクタン−３−Ｓ−カルボン酸をエーテルか
ら結晶化する。収率80〜90％（ベンジルS,S,S−２−ア
ザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−カルボキシレート
塩酸塩に基づいて）。m.p.109℃。▲〔α〕24 D▼＝＋1
5.7°（ｃ＝１、メタノール）。
実施例２ ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３
−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−シス，エンド−
２−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−Ｓ−カルボ
キシレート（塩基としてトリエチルアミンを使用） ベンジルS,S,S−２−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−
３−カルボキシレート塩酸塩20gをメチレンクロリド200
mlに懸濁する。この懸濁物トリエチルアミン66mlおよび
Ｎ−（１−Ｓ−カルボエキトシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニン20gを加える。つぎにｎ−プロパン
ホスホン酸無水物（メチレンクロリド中の50％溶液の形
態で）44mlを氷冷攪拌しながら滴加する。この反応溶液
の温度は０℃〜25℃である。それをさらに３時間攪拌
し、つぎにメチレンクロリド200mlで希釈し、水200mlと
ともに攪拌することにより抽出し、水を分離除去し、有
機相を順次に水200mlプラス25％硫酸水素カリウム100ml
で、ついで水150mlで、そして最後に炭酸水素ナトリウ
ム100mlで洗浄する。このメチレンクロリド溶液を固体
状硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして過する。その
無色の液を蒸発させる。収率は上記のベンジルエステ
ルに基いて約95％である。
生成物の収率および純度を調べるために上記の方法（メ
タノール／パラジウム／炭素）によりベンジル基を接触
的に除去することができる。反応生成物であるＮ−（１
−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−
アラニル−シス，エンド−２−アザビシクロ〔3.3.0〕
オクタン−３−Ｓ−カルボン酸をジイソプロピルエーテ
ルから結晶化する。収率、ベンジルS,S,S−２−アザビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン−３−カルボキシレート塩酸
塩に基づいて90％。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ライネル・ヘニング ドイツ連邦共和国デー―6234ハツテルスハ イム・アム・マイン．ローテンホフシユト ラーセ31 (72)発明者 ハンス・ヴイスマン ドイツ連邦共和国デー―6232バートゾーデ ン・アム・タウヌス．フアルケンシユトラ ーセ12 (72)発明者 フオルカー・テーツ ドイツ連邦共和国デー―6238ホフハイム・ アム・タウヌス．アンデアタン20 (56)参考文献 特開 昭55−100346（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−112359（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−103364（ＪＰ，Ａ)

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式II （ただし式中、ｎ、Ｒ、Ｒ1およびＲ2は下記に定義され
    る意味を有する）の化合物をアルカンホスホン酸無水物
    の存在下で式III （ただし式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は下記に定義される
    意味を有する）の化合物と反応させ、適当な場合には他
    の官能基を保護するために導入された基を除去し、そし
    て適当な場合にはそれ自体知られた方法で遊離のカルボ
    キシル基をエステル化することからなる、式Ｉ 〔ただし式中、ｎは１または２であり、Ｒは水素、１〜
    ８個の炭素原子を有し場合により置換された脂肪族基、
    ３〜９個の炭素原子を有し場合により置換された脂環式
    基、６〜12個の炭素原子を有し場合により置換された芳
    香族基、７〜14個の炭素原子を有し場合により置換され
    た芳香脂肪族基、７〜14個の炭素原子を有し場合により
    置換された脂環式−脂肪族基を表わすか、または基ORa
    またはSRa（ただし式中、Ｒaは１〜４個の炭素原子を有
    し場合により置換された脂肪族基、６〜12個の炭素原子
    を有し場合により置換された芳香族基、５〜12個の環原
    子を有し場合により置換された複素環式芳香族基を表わ
    す）を表わし、Ｒ1は水素、１〜６個の炭素原子を有し
    場合により置換された脂肪族基、３〜９個の炭素原子を
    有し場合により置換された脂環式基、４〜13個の炭素原
    子を有し場合により置換された脂環式−脂肪族基、６〜
    12個の炭素原子を有し場合により置換された芳香族基、
    ７〜16個の炭素原子を有し場合により置換された芳香脂
    肪族基、５〜12個の環原子を有し場合により置換された
    複素環式芳香族基、または天然に存在するα−アミノ酸
    の、必要な場合には保護された側鎖を表わし、Ｒ2およ
    びＲ3は同一または異なりて水素、１〜６個の炭素原子
    を有し場合により置換された脂肪族基、３〜９個の炭素
    原子を有し場合により置換された脂環式基、６〜12個の
    炭素原子を有し場合により置換された芳香族基、または
    ７〜16個の炭素原子を有し場合により置換された芳香脂
    肪族基を表わし、そしてＲ4およびＲ5はそれらと結合し
    ている原子と一緒になつて５〜15個の炭素原子を有する
    単環性、双環性または三環性の複素環系を形成する〕の
    化合物の製造法。
  2. 【請求項２】式Ｉ（ただし式中、Ｒ4およびＲ5はそれら
    と結合している原子と一緒になつて、ピロリジン、ピペ
    リジン、テトラヒドロイソキノリン、デカヒドロイソキ
    ノリン、オクタヒドロインドール、オクタヒドロシクロ
    ペンタ〔ｂ〕ピロール、２−アザビシクロ〔2.2.2〕オ
    クタン、２−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン、２−ア
    ザスピロ〔4.5〕デカン、２−アザスピロ〔4.4〕ノナ
    ン、スピロ〔（ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−2,3−ピロ
    リジン〕、スピロ〔（ビシクロ〔2.2.2〕オクタン−2,3
    −ピロリジン〕、２−アザトリシクロ〔4.3.0.16,9〕−
    デカン、デカヒドロシクロヘプタン〔ｂ〕ピロール、オ
    クタヒドロイソインドール、オクタヒドロシクロペンタ
    〔ｃ〕ピロール、2,3,3a,4,5,7a−ヘキサヒドロインド
    ール、テトラヒドロチアゾールおよび２−アザビシクロ
    〔3.1.0〕ヘキサンからなる群中の、場合により置換さ
    れた系を表わす）の化合物が製造される、特許請求の範
    囲第１項記載の方法。
  3. 【請求項３】式Ｉ〔ただし式中、ｎは１または２であ
    り、Ｒは水素、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、
    ２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、３〜９個の炭
    素原子を有するシクロアルキル、６〜12個の炭素原子を
    有するアリール（それは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ
    1〜Ｃ4）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニト
    ロ、アミノ、アミノメチル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルア
    ミノ、ジ−（Ｃ1〜4）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）
    −アシルアミノ、メチレンジオキシ、カルボキシル、シ
    アノおよび／またはスルフアモイルによりモノ置換され
    ているか、ジ置換されているか、またはトリ置換されて
    いてもよい）、１〜４個の炭素原子を有するアルコキ
    シ、６〜12個の炭素原子を有するアリールオキシ（それ
    はアリールに対して上記に記載されたように置換されて
    いてもよい）、それぞれ５〜７個または８〜10個の環原
    子を有し、これらの環原子のうちの１個または２個が硫
    黄または酸素原子であり、そして／または１〜４個の環
    原子が窒素である単環性または双環性のヘテロアリール
    オキシ（それはアリールに対して上記に記載されたよう
    に置換されていてもよい）、アミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
    ルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカノイルアミノ−（Ｃ1〜
    Ｃ4）−アルキル、（Ｃ7〜Ｃ13）−アロイルアミノ−
    （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカ
    ルボニルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ
    12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル
    アミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ア
    リール−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−
    アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ−（Ｃ1〜
    Ｃ4）−アルキル、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ
    −（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、グアニジノ−（Ｃ1〜Ｃ4）
    −アルキル、イミダゾリル、インドリル、（Ｃ1〜Ｃ4）
    −アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルチオ−（Ｃ1
    〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールチオ−
    （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル（それはアリールに対して上記
    に記載されたように、そのアリール部分において置換さ
    れていてもよい）、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜
    Ｃ4）−アルキルチオ（それはアリールに対して上記に
    記載されたようにそのアリール部分において置換されて
    いてもよい）、カルボキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
    カルボキシル、カルバモイル、カルバモイル−（Ｃ1〜
    Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニ
    ル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリー
    ルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル（それはアリールに
    対して上記に記載されたように、そのアリール部分にお
    いて置換されていてもよい）、または（Ｃ6〜Ｃ12）−
    アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ（それはアリール
    に対して上記に記載されたように、そのアリール部分に
    おいて置換されていてもよい）を表わし、Ｒ1は水素、
    １〜６個の炭素原子を有するアルキル、２〜６個の炭素
    原子を有するアルケニル、２〜６個の炭素原子を有する
    アルキニル、３〜９個の炭素原子を有するシクロアルキ
    ル、５〜９個の炭素原子を有するシクロアルケニル、
    （Ｃ3〜Ｃ9）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
    ル、（Ｃ5〜Ｃ9）−シクロアルケニル−（Ｃ1〜Ｃ4）−
    アルキル、６〜12個の炭素原子を有し場合により部分的
    に水素添加されたアリール（それはＲに対して上記に記
    載されたように置換されていてもよい）、（Ｃ6〜
    Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ
    7〜Ｃ13）−アロイル−（Ｃ1またはＣ2）アルキル（そ
    れらは両方とも前記のアリールと同様に置換されていて
    もよい）、それぞれ５〜７個または８〜10個の環原子を
    有し、これらの環原子のうちの１個または２個は硫黄ま
    たは酸素原子であり、そして／または１〜４個の環原子
    は窒素原子であるような単環性または双環性の、場合に
    より部分的に水素添加されたヘテロアリール（それは前
    記のアリールと同様に置換されていてもよい）、または
    天然に存在するα−アミノ酸Ｒ1-CH（NH2）−COOHの場
    合により保護された側鎖を表わし、Ｒ2およびＲ3は同一
    または異なりて、水素、１〜６個の炭素原子を有するア
    ルキル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、ジ−
    （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
    ル、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルカノイルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）
    −アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニルオキ
    シ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ7〜Ｃ13）−アロイ
    ルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−
    アリールオキシカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
    キル、６〜12個の炭素原子を有するアリール、（Ｃ6〜
    Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3〜
    Ｃ9）−シクロアルキルまたは（Ｃ3〜Ｃ9）−シクロア
    ルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルを表わし、そしてＲ4
    およびＲ5は上記の意味を有し、そして適当な場合には
    基Ｒ〜Ｒ5に存在する遊離のアミノ、アルキルアミノ、
    ヒドロキシル、カルボキシル、メルカプトおよび／また
    はグアニジノ基は反応の間それ自体知られた方法で保護
    されている〕の化合物が製造される、特許請求の範囲第
    １または２項記載の方法。
  4. 【請求項４】ｎ−プロパンホスホン酸無水物の存在下で
    行われる、特許請求の範囲第１ないし３項のいずれかの
    項に記載の方法。
  5. 【請求項５】その反応が不活性有機溶媒中第３級有機ア
    ミンの存在下で行われる、特許請求の範囲第１ないし４
    項のいずれかの項に記載の方法。
  6. 【請求項６】ベンジル〔S,S,S,S,S〕−Ｎ−〔（１−カ
    ルボエトキシ−３−フエニルプロピル）アラニル〕オク
    タヒドロインドール−２−カルボキシレートが製造され
    る、特許請求の範囲第１ないし５項のいずれかの項に記
    載の方法。
  7. 【請求項７】ベンジルＮ−〔（１（Ｓ）−カルボエトキ
    シ−３−フエニルプロピル）−（Ｓ）−アラニル〕−3a
    R,7aS−オクタヒドロインドール−２−（Ｓ）−カルボ
    キシレートが製造される、特許請求の範囲第１ないし５
    項のいずれかの項に記載の方法。
  8. 【請求項８】ベンジル〔S,S,S,S,S〕−Ｎ−〔（１−カ
    ルボエトキシ−３−フェニルプロピル）アラニル〕デカ
    ヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートが製造され
    る、特許請求の範囲第１ないし５項のいずれかの項に記
    載の方法。
  9. 【請求項９】ベンジル〔S,S,S〕−Ｎ−〔（１−カルボ
    エトキシ−３−フエニルプロピル）−アラニル〕テトラ
    ヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートが製造され
    る、特許請求の範囲第１ないし５項のいずれかの項に記
    載の方法。
  10. 【請求項１０】ベンジル（S,S,S,S,S）−Ｎ−（１−カ
    ルボエトキシ−３−フエニルプロピル）−アラニル−２
    −アザビシクロ〔3.3.0〕オクタ−３−カルボキシレー
    トが製造される、特許請求の範囲第１ないし５項のいず
    れかの項に記載の方法。
  11. 【請求項１１】ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ
    −３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−シス，エン
    ド−２−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン−３−Ｓ−カ
    ルボキシレートが製造される特許請求の範囲第１ないし
    ５項のいずれかの項に記載の方法。
  12. 【請求項１２】ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ
    −３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−シス，エン
    ド−2,3,3a,4,5,7a−ヘキサヒドロインドール−２−Ｓ
    −カルボキシレートが製造される、特許請求の範囲第１
    ないし５項のいずれかの項に記載の方法。
  13. 【請求項１３】上記のベンジルエステルの代わりに対応
    する第３級ブチルエテルまたは加水素分解、酸または塩
    基により解裂することができる他のエステルが製造され
    る、特許請求の範囲第６ないし12項のいずれかの項に記
    載の方法。
JP59191869A 1983-09-16 1984-09-14 Ｎ―アルキル化されたジペプチドの製造法 Expired - Lifetime JPH0798836B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3333455.2 1983-09-16
DE19833333455 DE3333455A1 (de) 1983-09-16 1983-09-16 Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS6089498A JPS6089498A (ja) 1985-05-20
JPH0798836B2 true JPH0798836B2 (ja) 1995-10-25

Family

ID=6209236

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59191869A Expired - Lifetime JPH0798836B2 (ja) 1983-09-16 1984-09-14 Ｎ―アルキル化されたジペプチドの製造法

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5055591A (ja)
EP (1) EP0135181B1 (ja)
JP (1) JPH0798836B2 (ja)
KR (1) KR910007575B1 (ja)
AR (1) AR245453A1 (ja)
AT (1) ATE49979T1 (ja)
AU (1) AU575585B2 (ja)
CA (1) CA1338162C (ja)
DE (2) DE3333455A1 (ja)
DK (1) DK166027C (ja)
ES (1) ES8600220A1 (ja)
FI (1) FI80275C (ja)
GR (1) GR80368B (ja)
HU (1) HU198303B (ja)
IE (1) IE57799B1 (ja)
IL (1) IL72946A (ja)
MA (1) MA20226A1 (ja)
MX (1) MX167396B (ja)
NO (1) NO167808C (ja)
NZ (1) NZ209544A (ja)
PT (1) PT79203B (ja)
ZA (1) ZA847259B (ja)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3333456A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von carbonsaeureamidgruppen enthaltenden verbindungen, insbesondere von peptiden
DE3333454A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern
DE3408923A1 (de) * 1984-03-12 1985-09-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Carboxyalkyldipeptidderivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
JPS61502818A (ja) * 1984-07-30 1986-12-04 シェリング・コ−ポレ−ション シス、エンド−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロ−ル−２−カルボキシレ−トの新規製造方法
DE3518514A1 (de) * 1985-05-23 1986-11-27 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3801587A1 (de) * 1988-01-21 1989-08-03 Hoechst Ag Neue aminosaeureglyceride, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP0331609A3 (de) * 1988-01-27 1992-07-01 Hoechst Aktiengesellschaft Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmstoffe mit psychotroper Wirkung
HU904967D0 (en) * 1988-04-22 1991-01-28 Hoechst Ag Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives
ES2122941B1 (es) * 1997-05-29 1999-07-01 Esteve Quimica Sa Procedimiento para la obtencion de quinapril clorhidrato y solvatos utiles para el aislamiento y purificacion de quinapril clorhidrato.
WO2014202659A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Process for the preparation of amides of n-[1-(s)-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-l-alanine
CN106536541B (zh) 2014-06-11 2021-01-08 赛诺菲-安万特德国有限公司 制备雷米普利的方法

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5572169A (en) * 1978-11-27 1980-05-30 Tanabe Seiyaku Co Ltd Isoquinoline derivative and its preparation
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE2901843A1 (de) * 1979-01-18 1980-07-31 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von carbonsaeureamiden und peptiden
US4294832A (en) * 1979-04-28 1981-10-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof
FR2491469A1 (fr) * 1980-10-02 1982-04-09 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
FR2503155A2 (fr) * 1980-10-02 1982-10-08 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
US4508729A (en) * 1979-12-07 1985-04-02 Adir Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4350704A (en) * 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
IE52663B1 (en) * 1980-04-02 1988-01-20 Warner Lambert Co Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids
DE3177130D1 (de) * 1980-08-30 1990-01-11 Hoechst Ag Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung.
IL63813A0 (en) * 1980-09-17 1981-12-31 Univ Miami Carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides,antihypertensive compositions and methods for their use
US4344949A (en) * 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
LU88621I2 (fr) * 1980-10-23 1995-09-01 Schering Corp Sandopril
ZA817261B (en) * 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4374847A (en) * 1980-10-27 1983-02-22 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
GB2086390B (en) * 1980-11-03 1984-06-06 Ciba Geigy Ag 1-carboxy-azaalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application
DE3101427A1 (de) * 1981-01-17 1982-09-02 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt "verfahren zur herstellung von carbonsaeureamidgruppen enthaltenden verbindungen, insbesondere von peptiden"
US4820729A (en) * 1981-03-30 1989-04-11 Rorer Pharmaceutical Corporation N-substituted-amido-amino acids
SU1327787A3 (ru) * 1981-11-05 1987-07-30 Хехст Аг (Фирма) Способ получени цис,эндо-2-азабицикло-/3,3,0/-октан-3-карбоновых кислот или их кислотно-аддитивных солей
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3210496A1 (de) * 1982-03-23 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3211397A1 (de) * 1982-03-27 1983-11-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3211676A1 (de) * 1982-03-30 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3242151A1 (de) * 1982-11-13 1984-05-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate tricyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung, sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3246503A1 (de) * 1982-12-16 1984-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3300316A1 (de) * 1983-01-07 1984-07-12 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Disubstituierte prolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3300774A1 (de) * 1983-01-12 1984-07-12 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue spirocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue spirocyclische aminosaeuren als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
DE3303112A1 (de) * 1983-01-31 1984-08-09 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur racemattrennung optisch aktiver bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeuren
DE3315464A1 (de) * 1983-04-28 1984-10-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern
DE3322530A1 (de) * 1983-06-23 1985-01-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren
DE3324263A1 (de) * 1983-07-06 1985-01-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
DE3333454A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern
DE3333456A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von carbonsaeureamidgruppen enthaltenden verbindungen, insbesondere von peptiden
DE3345355A1 (de) * 1983-12-15 1985-06-27 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur racematspaltung bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeureester
DE3431541A1 (de) * 1984-08-28 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung
DE3639879A1 (de) * 1986-11-21 1988-06-01 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung
DE3641451A1 (de) * 1986-12-04 1988-06-16 Hoechst Ag Derivate bicyclischer aminocarbonsaeuren, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung sowie deren verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
AU3307184A (en) 1985-03-21
NO167808C (no) 1991-12-18
IE57799B1 (en) 1993-04-07
ES535918A0 (es) 1985-10-01
DK166027B (da) 1993-03-01
NO843663L (no) 1985-03-18
HUT36140A (en) 1985-08-28
IL72946A (en) 1990-04-29
FI80275C (fi) 1990-05-10
EP0135181A2 (de) 1985-03-27
FI843591A0 (fi) 1984-09-13
MX167396B (es) 1993-03-22
PT79203B (de) 1986-09-10
IL72946A0 (en) 1984-12-31
IE842351L (en) 1985-03-16
US5055591A (en) 1991-10-08
KR850002252A (ko) 1985-05-10
FI80275B (fi) 1990-01-31
ZA847259B (en) 1985-05-29
DE3481192D1 (de) 1990-03-08
MA20226A1 (fr) 1985-04-01
PT79203A (de) 1984-10-01
FI843591L (fi) 1985-03-17
NO167808B (no) 1991-09-02
EP0135181A3 (en) 1986-04-02
JPS6089498A (ja) 1985-05-20
AU575585B2 (en) 1988-08-04
EP0135181B1 (de) 1990-01-31
KR910007575B1 (ko) 1991-09-28
NZ209544A (en) 1989-04-26
DK166027C (da) 1993-07-12
DE3333455A1 (de) 1985-04-11
HU198303B (en) 1989-09-28
CA1338162C (en) 1996-03-12
ATE49979T1 (de) 1990-02-15
ES8600220A1 (es) 1985-10-01
DK440484A (da) 1985-03-17
GR80368B (en) 1985-01-11
AR245453A1 (es) 1994-01-31
DK440484D0 (da) 1984-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4525301A (en) Process for the preparation of N-alkylated dipeptides and their esters
US5120859A (en) Chimeric amino acid analogues
KR850000303B1 (ko) 옥타히드로-1h-인돌-2-카복실산 치환 아실유도체의 제법
JPH0547538B2 (ja)
US5055591A (en) Process for the preparation of octahydropenta(b)pyrrole carboxylates
Maclaren et al. Amino Acids and Peptides. IV. Intermediates for the synthesis of certain cystine-containing peptide sequences in insulin
KR910007574B1 (ko) N-알킬화된 디펩타이드 및 그의 에스테르의 제조방법
US5231084A (en) Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
US6329502B1 (en) β-amino-α-hydroxycarboxylic acid derivatives and HIV protease inhibitors
KR910001438B1 (ko) 광학적 활성 비시클릭 이미노-α-카복실산 에스테르 라세미체의 분할방법
US4999370A (en) Compounds with a psychotropic action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of disorders of the central nervous system
US5114962A (en) New amino acid esters, a process for their preparation, medicaments containing them, and the use thereof
EP0326974A1 (de) Aminosäureamide mit psychotroper Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und deren Verwendung
MAZUROV et al. Formation of pyroglutamylglutamine (or asparagine) diketopiperazine in ‘non‐classical’conditions: a side reaction in peptide synthesis
US5175306A (en) Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters
JPS6261995A (ja) 新規なｎ−アルキル化トリペプチドおよびその製法
IL90031A (en) Amino acid esters, a process for the preparation thereof, pharmaceuticals containing them, and the use thereof
CA1065858A (en) Peptide enzyme inhibitors
AT390796B (de) Verfahren zur herstellung von neuen salzen
Handa et al. Amino-acids and peptides. Part XVII. Synthesis of cyclo-[(O-t-butyl)-l-seryl-β-alanyl-glycyl-(O-methyl)-l-β-aspartyl], and observations on the rearrangement of β-aspartyl peptide esters

Legal Events

Date Code Title Description
EXPY Cancellation because of completion of term