JPH0547538B2 - - Google Patents
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- JPH0547538B2 JPH0547538B2 JP8413540A JP1354084A JPH0547538B2 JP H0547538 B2 JPH0547538 B2 JP H0547538B2 JP 8413540 A JP8413540 A JP 8413540A JP 1354084 A JP1354084 A JP 1354084A JP H0547538 B2 JPH0547538 B2 JP H0547538B2
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Description
ジアステレオマー塩の結晶化によるアミノ酸の
ラセミ体の分割は、広く使用されている方法であ
る〔「Quart.Rev.」第25巻（1971年）第323頁〕。
通常、Ｎ−アシル化アミノ酸を使用し、アルカロ
イド塩基との塩を結晶化させそして均質なジアス
テレオマー塩を例えば酸性化溶液からのＮ−アシ
ル−アミノ酸の抽出によつて分解する〔IJ.
Amer.Chem.Soc.」第71巻（1949年）第2541頁お
よび第3251頁〕。また光学的に活性な酸を使用し
て変換法を実施しそしてアミノ酸エステルまたは
アミドを結晶化させることも可能である
〔「Chem.Ber.」第86巻（1953年）第1524頁〕。 例えば10−樟脳スルホン酸、アビエチン酸また
は酒石酸またはそれらのＯ−誘導体のような光学
的に活性な化合物が、この目的に対して使用され
る。この操作方法は、更に合成に使用される出発
化合物として光学的に活性なアミノ酸エステルを
使用することを企図する場合に特に適当してい
る。この場合において、初期にＮ−アシル化合物
を製造しそして次に光学的に活性な塩基との塩形
成によつてセラミ体の分割を行い、アシル残基を
分裂除去しそしてそれから遊離アミノ酸をエステ
ル化することは有利でない。 二環式イミノ−α−カルボン酸エステルに対し
て適当した方法は、これまで発表されていない。
慣用的な酸はすべてラセミ体の分割に対して適当
でないということが実験的試験から明らかであ
る。ラセミ体のＮ−ベンゾイル化合物を使用する
オクタヒドロインドール−２−カルボン酸に対し
て欧州特許出願第A37231号から知られている方
法は、光学的に活性なα−フエニルエチルアミン
との塩によつて分割することができる。しかしな
がら、前述した理由のために、この方法はエステ
ルが更に合成するための中間体として必要である
場合に経済的でない。 驚くべきことには、例えばＳ−フエニルアラニ
ン、チロシンまたはチロシンＯ−誘導体のような
フエニル核を含有する光学的に活性なＲ−または
Ｓ−アミノ酸のＮ−アシル誘導体は二環式イミノ
−α−カルボン酸エステルに対するキラールパー
トナー（chiral partner）として適当であるとい
うことが判つた。これは（Ｓ，Ｒ）−および（Ｒ，
Ｓ）−塩は溶液中に残留するけれども、（Ｓ，Ｓ）
−または（Ｒ，Ｒ）−塩は通常適当な溶剤から自
発的に沈殿するという理由からである。単一の工
程で95％より大なる濃縮を達成することが可能で
ありそして単一の再結晶が、高収量で光学的に均
質な塩を与えそしてこれらは既知の方法で分解さ
れる。 従つて、本発明はラセミエステルとフエニル核
を含有する光学的に活性なＮ−アシル化Ｒ−また
はＳ−アミノカルボン酸との塩を製造し、それら
を非プロトン性有機溶剤または６個までの炭素原
子を有するアルコールから再結晶させ、沈殿した
光学的に均質なジアステレオマー塩をそれ自体既
知の方法で分解しそして式（Ia）および（Ib）の
対掌体を単離しそしてもし適当ならば後者をそれ
自体既知の方法で加水分解または水素添加分解に
よつて遊離酸に変換することを特徴とするジアス
テレオマー塩の結晶化によつて二環式イミノ−α
−カルボン酸エステルのラセミ混合物を式（Ia）
および（Ib）
ラセミ体の分割は、広く使用されている方法であ
る〔「Quart.Rev.」第25巻（1971年）第323頁〕。
通常、Ｎ−アシル化アミノ酸を使用し、アルカロ
イド塩基との塩を結晶化させそして均質なジアス
テレオマー塩を例えば酸性化溶液からのＮ−アシ
ル−アミノ酸の抽出によつて分解する〔IJ.
Amer.Chem.Soc.」第71巻（1949年）第2541頁お
よび第3251頁〕。また光学的に活性な酸を使用し
て変換法を実施しそしてアミノ酸エステルまたは
アミドを結晶化させることも可能である
〔「Chem.Ber.」第86巻（1953年）第1524頁〕。 例えば10−樟脳スルホン酸、アビエチン酸また
は酒石酸またはそれらのＯ−誘導体のような光学
的に活性な化合物が、この目的に対して使用され
る。この操作方法は、更に合成に使用される出発
化合物として光学的に活性なアミノ酸エステルを
使用することを企図する場合に特に適当してい
る。この場合において、初期にＮ−アシル化合物
を製造しそして次に光学的に活性な塩基との塩形
成によつてセラミ体の分割を行い、アシル残基を
分裂除去しそしてそれから遊離アミノ酸をエステ
ル化することは有利でない。 二環式イミノ−α−カルボン酸エステルに対し
て適当した方法は、これまで発表されていない。
慣用的な酸はすべてラセミ体の分割に対して適当
でないということが実験的試験から明らかであ
る。ラセミ体のＮ−ベンゾイル化合物を使用する
オクタヒドロインドール−２−カルボン酸に対し
て欧州特許出願第A37231号から知られている方
法は、光学的に活性なα−フエニルエチルアミン
との塩によつて分割することができる。しかしな
がら、前述した理由のために、この方法はエステ
ルが更に合成するための中間体として必要である
場合に経済的でない。 驚くべきことには、例えばＳ−フエニルアラニ
ン、チロシンまたはチロシンＯ−誘導体のような
フエニル核を含有する光学的に活性なＲ−または
Ｓ−アミノ酸のＮ−アシル誘導体は二環式イミノ
−α−カルボン酸エステルに対するキラールパー
トナー（chiral partner）として適当であるとい
うことが判つた。これは（Ｓ，Ｒ）−および（Ｒ，
Ｓ）−塩は溶液中に残留するけれども、（Ｓ，Ｓ）
−または（Ｒ，Ｒ）−塩は通常適当な溶剤から自
発的に沈殿するという理由からである。単一の工
程で95％より大なる濃縮を達成することが可能で
ありそして単一の再結晶が、高収量で光学的に均
質な塩を与えそしてこれらは既知の方法で分解さ
れる。 従つて、本発明はラセミエステルとフエニル核
を含有する光学的に活性なＮ−アシル化Ｒ−また
はＳ−アミノカルボン酸との塩を製造し、それら
を非プロトン性有機溶剤または６個までの炭素原
子を有するアルコールから再結晶させ、沈殿した
光学的に均質なジアステレオマー塩をそれ自体既
知の方法で分解しそして式（Ia）および（Ib）の
対掌体を単離しそしてもし適当ならば後者をそれ
自体既知の方法で加水分解または水素添加分解に
よつて遊離酸に変換することを特徴とするジアス
テレオマー塩の結晶化によつて二環式イミノ−α
−カルボン酸エステルのラセミ混合物を式（Ia）
および（Ib）
【式】
〔上記式中、
Ｒは１〜６個の炭素原子を有する脂肪族残基、
４〜10個の炭素原子を有する脂環式残基、６〜12
個の炭素原子を有する芳香族残基または７〜15個
の炭素原子を有する芳香脂肪族残基を示し、 (a) ＡおよびB1は水素を示しそしてB2およびＣ
は一緒になつて式−〔CH2〕o−（式中ｎは３、
４、５または６である）の鎖または式−〔CH2〕
P−CH＝CH−〔CH2〕q−（式中（ｐ＋ｑ）は１、
２、３または４である）の鎖を形成し (b) ＣおよびB2は水素を示しそしてＡおよびB1
は一緒になつて式−〔CH2〕o−（式中ｎは３、
４、５または６である）の鎖または式−〔CH2〕
P−CH＝CH−〔CH2〕q−（式中（ｐ＋ｑ）は１、
２、３または４である）の鎖を形成しまたは (c) ＡおよびＣは水素を示しそしてB1およびB2
は一緒になつて式−〔CH2〕n−（式中ｍは４、
５、６または７である）の鎖を形成する〕 の成分に分割する方法に関するものである。 式（Ia）および（Ib）において (a) ＡおよびB1が水素を示しそしてB2およびＣ
が一緒になつて式−〔CH2〕o−（式中ｎは３、
４、５または６である）の鎖または式−〔CH2〕
P−CH＝CH−〔CH2〕q−（式中（ｐ＋ｑ）は１、
２、３または４である）の鎖を形成するかまた
は (b) ＣおよびB2が水素を示しそしてＡおよびB1
が一緒になつて(a)に前述した鎖の一つを形成す
る ような化合物のラセミ体の分割が好適である。 特に好適な方法は、２個の橋頭（ブリツジヘツ
ド）水素原子がシス配置を有しそしてCOOR基が
二環式環系に関してエンドに配向されている式
（Ia）および（Ib）のラセミ二環式エステルの塩
を好ましくは結晶として沈殿させることからな
る。 特に適当したイミノ−α−カルボン酸エステル
は、例えばHoubene−Wyle氏編「Methoden
der Organischen Chemie」第XV／１巻第314〜
427頁（1974年）またはBodanszky氏等
「Peptide Synthesis」第２版（1976年）に記載さ
れているような水素添加分解または加水分解によ
つて開裂できる脂肪族、脂環式または芳香脂肪族
アルコールとのエステルである。Ｒが１〜６個の
炭素原子を有するアルキル、４〜８個の炭素原子
を有するシクロアルキルまたは場合によつては
NO2によつて置換されていてもよい７〜13個の
炭素原子を有するアラルキルを示す式（Ia）＋
（Ib）のエステル特に４個までの炭素原子を有す
るアルキルエステルおよびアラルキルエステル例
えばベンジル、ニトロベンジルまたはベンズヒド
リルエステルが好適である。 フエニル核を含有する適当なＮ−アシル化アミ
ノカルボン酸の例は、Ｒ−またはＳ−フエニルア
ラニン、−Ｃ−フエニルグリシン、−β−フエニル
−α−アミノ酪酸、−３，４−ジヒドロキシフエ
ニルアラニン、β−フエニルセリンおよび−チロ
シンの誘導体である。Ｒ−またはＳ−フエニルア
ラニン、−Ｃ−フエニルグリシンおよび−チロシ
ンのＮ−アシル誘導体が好適である。 使用できるＮ−アシル保護基は、例えば
Houbene−Wyle氏編「Methoden der
Organischen Chemie」第XV／１巻第46〜305頁
またはBodanszky氏等著「Peptide Synthesis」
第２版（1976年）に記載されている慣用的な
NH2保護基である。１〜６個の炭素原子を有す
るアルカノイル特にホルミル、第３級ブトキシカ
ルボニルおよびベンジルオキシカルボニルが好適
である。存在する遊離OH基は、もし適当なら
ば、１〜６個の炭素原子を有するアルキル特にメ
チル、エチルまたは第３級ブチルによつて、ベン
ジルによつてまたはペプチド化学において慣用的
な他のOH保護基〔例えばHoubene−Wyle氏編
「Methoden der Orgfnischen Chemie」第
／１巻またはBodanszky氏等著「Peptide
Synthesis」第２版（1976年）参照〕によつてＯ
−アルキル化できる。 適当なおよび好適な溶剤は例えばエステル、酢
酸エチル、シクロヘキサンおよびテトラヒドロフ
ランのような非プロトン性有機溶剤であるが、６
個までの炭素原子を有するアルコールを使用する
ことも可能である。 オクタヒドロインドール−２−カルボ酸は米国
特許第4350704号から既知である。西独特許出願
第P3226768.1号は２−アザビシクロ〔3.3.0〕オク
タン−３−カルボン酸に関するものでありそして
西独特許出願第P3210496.0号は２，３，3a，４，
５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール−２−
カルボン酸に関するものである。西独特許出願第
P3211676.4号はオクタヒドロイソインドール−１
−カルボン酸および３−アザビシクロ〔3.3.0〕
オクタン−４−カルボン酸に関するものである。 ＣおよびB2が水素を示しそしてＡおよびB1が
一緒になつて前述した鎖を示す式（Ia）＋（Ib）の
ラセミ二環式シス、エンド−イミノ−α−カルボ
ン酸は、例えばシクロアルカノンのエナミンおよ
び式（） （式中X′はヌクレオフユーギツク基
（nucleofugicgroup）好適には塩素または臭素を
示し、Y′は１〜５個の炭素原子を有するアルカ
ノイル、７〜９個の炭素原子を有するアロイルま
たはペプチド化学において慣用的でありそして酸
で分裂除去できる他の保護基を示しそしてR4は
１〜５個の炭素原子を有するアルキルまたは７〜
９個の炭素原子を有するアルアルキルを示す）の
Ｎ−アシル化β−ハロゲノ−α−アミノカルボン
酸エステルまたは式（） （式中Y′およびR4は前述した意味を有する）の
アクリル酸エステルから、後者の化合物を反応せ
しめて式 （式中Ａ、B1、R4およびY′は前述した意味を有
する）の化合物を得、後者の化合物を強酸を使用
してアクリルアミドおよびエステルの開裂によつ
て環化せしめて式（ａ）または（ｂ） の化合物を得、後者の化合物を遷移金属触媒の存
在下における接触水素添加によつてかまたは低級
アルカノール中におけるボラン−アミン複合体ま
たは複合硼水素化物による還元によつてＲが水素
を示す式（Ia）および（Ib）の化合物に変換しそ
して後者の化合物をエステル化せしめてＲが前述
した意義を有する式（Ia）および（Ib）の化合物
を得ることによつて製造することができる。 ＡおよびB1が水素を示しそしてB2およびＣが
一緒になつて前述した鎖を示す式（Ia）および
（Ib）のラセミ二環式イミノ−α−カルボン酸は、
例えば式（） （式中橋頭水素原子は相互に関してシスまたはト
ランスに配向されておりそしてB2およびＣは前
述した意味を有する）の化合物から製造すること
ができる。 ｎ＝１である式（）の化合物は「Helv.
Chim.Acta」第42巻第67頁（1959年）から既知で
ありそしてｎ＝２である式（）の化合物は「J.
Org.Chem.」第21巻第1687頁（1955年）から既知
である。 式（）のこれらの化合物を既知の方法でアシ
ル化する。脂肪族または芳香族アシル残基好適に
はアセチル基またはベンゾイル残基が窒素原子に
結合される。次に得られたＮ−アシル化合物を好
適には0゜〜＋40℃の範囲の温度で導電塩の存在下
において脂肪族アルコール好適には１〜４個の炭
素原子を有するアルコール特にメタノール中で陽
極酸化に受けしめる（「Ann.Chem.」第1978巻第
1719頁）。B2およびＣが前述した意義を有しそし
てR5がC1〜C4−アルキルである式（）の化合
物が形成される。 一般式（）の得られた化合物を、例えば
ZnCl2、SnCl2、SnCl4、TiCl4またはBF3−エー
テレートのようなルイス酸好適にはBF3−エーテ
レート存在下において−60℃〜＋20℃の範囲の温
度好適には−40℃〜±０℃で炭化水素またはハロ
ゲン化炭化水素中で、エーテル中でまたはTHF
中で「Tetrahe.Letters」1981年第141頁の方法に
よつてトリメチルシリルシアン化物と反応せしめ
そして式（） （式中橋頭水素原子は相互に関してシスまたはト
ランスであり、CN基は炭素原子（４＋ｎ）上の
橋頭水素原子に関してシスに位置しておりそして
ｎ、B2およびＣは前述した意味を有する）の得
られた化合物を、精製および再結晶またはカラム
クロマトグラフイー処理によるジアステレオマー
の混合物の分割後に、既知の方法で酸または塩基
の作用によつて加水分解して式（Ia）および
（Ib）の化合物を得る。後者の化合物をエステル
化する。 特に、HClまたはHBrがニトリル基の酸加水分
解に対する酸として使用される。この場合におい
ておよび以下の場合において、エステル化はアミ
ノ酸化学において慣用的な操作方法によつて実施
される。 本発明では、２個の橋頭水素原子がシス配置を
有し、COOR基が二環式環系に関してエンドに配
向されておりそしてCOOR基に対する炭素原子α
がＲまたはＳ配置を有し、Ｒが１〜６個の炭素原
子を有するアルキル、４〜８個の炭素原子を有す
るシクロアルキルまたは場合によつてはNO2に
よつて置換されていてもよい７〜13個の炭素原子
を有するアルキルを示しそしてＡ、B1、B2およ
びＣが前述した通りである式（Ia）または（Ib）
の光学的に均質な化合物およびＲが水素を示しそ
して(a)ＡおよびB1が水素を示しそしてB2および
Ｃが一緒になつて式−〔CH2〕o−（式中ｎは３、
４、５または６である）の鎖または式−〔CH2〕p
−CH＝CH−〔CH2〕q−（式中（ｐ＋ｑ）は１、
２、３または４である）の鎖を形成するかまたは
(b)ＣおよびB2が水素を示しそしてＡおよびB1が
一緒になつて(a)に定義した鎖（ｎは３、５または
６でありそして（ｐ＋ｑ）は１、２、３または４
である）の１種を形成する式（Ia）または（Ib）
の光学的に均質な化合物およびこれらの化合物の
塩を得ることができる。 本発明ではまた、Ａ、B1、B2、ＣおよびＲが
好適であるとして前述した意義を有する式（Ia）
または（Ib）の二環式シス、エンド−イミノ−α
−カルボン酸エステルおよびフエニル核を含有し
そして前述したように保護されている光学的に活
性なＮ−アシル化Ｒ−またはＳ−アミノカルボン
酸のジアステレオマー塩を得ることができる。 また、本発明で得られた式（Ia）または式
（Ib）の光学的に純粋な化合物は、前述のように
医薬として有用な一般式（ａ）または（ｂ）
の光学的に純粋な化合物を製造するのに使用する
ことができる。その製造方法は結合剤の存在化に
おいてまたはもし適当ならば活性エステルとして
Ａ、B1、B2およびＣが後述する意義を有しそし
てＲが１〜６個の炭素原子を有する場合によつて
は置換されている脂肪族残基、４〜10個の炭素原
子を有する場合によつては置換されている脂肪族
残基、６〜12個の炭素原子を有する場合によつて
は置換されている芳香族残基または７〜15個の炭
素原子を有する場合によつては置換されている芳
香脂肪族残基を示す式（Ia）または（Ib）の光学
的に純粋な化合物の式（） （式中星印（＊）を付した２個の炭素原子は
（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｒ，Ｒ）または好適には
（Ｓ，Ｓ）配置を有しそしてR1、R2、ｒ、Ｘ、Ｙ
およびＺは後述する通りである）の光学的に純粋
な化合物と反応せしめ、水素添加分解または加水
分解によつて残基Ｒを分裂除去しそしてもし適当
である場合は式（ａ）または（ｂ）の光学的
に純粋な化合物を生理学的に許容し得る塩に変換
することからなる一般式（ａ）または（ｂ） の光学的に純粋な化合物を製造する方法である。 前記式中、 それぞれ星印（＊）を付された炭素原子は相互
に独立してＲ−またはＳ−配置を有することが可
能であり、 (a) ＡおよびB1は水素を示しそしてB2およびＣ
は一緒になつて式−〔CH2〕o−（式中ｎは３、
４、５または６である）の鎖または式−〔CH2〕
p−CH＝CH〔CH2〕q−（式中（ｐ＋ｑ）は１、
２、３または４である）の鎖を形成し、 (b) ＣおよびB2が水素を示しそしてＡおよびB1
が一緒になつて式−〔CH2〕o−（式中ｍは３、
４、５または６である）の鎖または式−〔CH2〕
P−CH＝CH−〔CH2〕q−式中（ｐ＋ｑ）は１、
２、３または４である）の鎖を形成し、または (c) ＡおよびＣは水素を示しそしてB1およびB2
は一緒になつて式−CH2〕n−（式中ｍは４、５、
６または７である）の鎖を示し、 ｒは０または１を示し、 R1は水素、１〜６個の炭素原子を有する場
合によつて置換されている脂肪族残基、３〜９
個の炭素原子を有する場合によつては置換され
ている脂環式残基、４〜11個の炭素原子を有す
る場合によつては置換されている脂環式−脂肪
族残基、６〜12個の炭素原子を有する場合によ
つては置換されている芳香族残基（これはまた
部分的に水素添加されていてもよい）、７〜15
個の炭素原子を有する場合によつては置換され
ている芳香脂肪族残基、８〜13個の炭素原子を
有する場合によつては置換されているアロイル
−脂肪族残基、環原子の１または２個が硫黄ま
たは酸素原子でありそして（または）環原子の
１〜４個が窒素原子であるそれぞれ５〜７また
は８〜10個の環原子を有する場合によつては置
換されている単環式または二環式複素環式残基
または場合によつては保護されていてもよい天
然にあるアミノ酸の側鎖を示し、 R2は水素、１〜６個の炭素原子を有する場
合によつては置換されている脂肪族残基または
７〜15個の炭素原子を有する場合によつては置
換されている芳香脂肪族残基を示し、 Ｙは水素またはヒドロキシルを示し、Ｚは水
素を示しまたはＹおよびＺは一緒になつて酸素
を示しそして Ｘは１〜６個の炭素原子を有する脂肪族残
基、５〜９個の炭素原子を有する脂環式残基、
６〜12個の炭素原子を有する場合によつては置
換されちる芳香族残基またはインドリルを示
す。 上記の方法の好適な態様は、 ｒが０または１を示し、 Ｒが水素、（C1〜C6）−アルキルまたは７〜９
個 の炭素原子を有するアルアルキルを示し、 R1が水素または場合によつてはアミノ、（C1〜
C6）アシルアミノまたはベンゾイルアミノによ
つて置換されていてもよい（C1〜C6）アルキル、
（C2〜C6）アルケニル、（C5〜C9）シクロアルキ
ル、（C5〜C9）シクロアルケニル、（C5〜C7）シ
クロアルキル−（C1〜C4）アルキル、６〜12個の
炭素原子を有するアリールまたは部分的に水素添
加されたアリール〔これらのそれぞれは（C1〜
C4）アルキル、（C1またはC2）アルコキシまたは
ハロゲンによつて置換されていてもよい〕、（C6
〜C12）アリール−（C1〜C4）アルキルまたは
（C7〜C13）アロイル−（C1〜C2）アルキル〔これ
らはアリール残基において前述したように置換さ
れていてもよい〕、環原子の１または２個が硫黄
または酸素原子でありそして（または）環原子の
１〜４個窒素原子であるそれぞれ５〜７または８
〜10個の環原子を有する単環式または二環式複素
環式残基また場合によつては保護された天然にあ
るアミノ酸の側鎖を示し、 R2が水素、（C1〜C6）アルキル、（C2〜C6）ア
ルケニルまたは（C6〜C12）アリール−（C1〜C4）
アルキルを示し、 Ｙが水素またはヒドロキシルを示し、Ｚが水素
を示しまたはＹおよびＺが一緒になつて酸素を示
しそして Ｘが（C1〜C6）アルキル、（C2〜C6）アルケニ
ル、（C5〜C9）シクロアルキル、（C6〜C12）アリ
ール〔これは（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）ア
ルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、ア
ミノ、（C1〜C4）アルキルアミノ、ジ（C1〜C4）
アルキルアミノおよび（または）メチレンジオキ
シによつてモノ置換、ジ置換またはトリ置換され
ていてもよい〕または３−インドリルを示す 式（ａ）または（ｂ）の化合物を製造する
ことからなる。 式（ａ）のＳ，Ｓ，Ｓ−化合物の製造が好適
である。 本明細書中において、アリールは好適には場合
によつては置換されているフエニルまたはナフチ
ルを包含するものであることは理解されるべきで
ある。アルキルは直鎖状または有枝鎖状であり得
る。 環原子が前述した意義を有するそれぞれ５〜７
または８〜10個の環原子を有する単環式または二
環式複素環式残基の例はチエニル、ベンゾ〔ｂ〕
チエニル、フリル、ピラニル、ベンゾフリル、ピ
ロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、
ピリミジニル、ピリダジニル、インダゾリル、イ
ソインドリル、インドリル、プリニル、キノリジ
ニル、イソキノリニル、フタラジニル、ナフチリ
ジニル、キノキザリニル、キナゾリル、シンノリ
ニル、プテリジニル、オキサゾリル、イソキサゾ
リル、チアゾリルまたはイソチアゾリルを包含す
る。これらの残基が部分的または完全に水素添加
されていることも可能である。 R1が例えば保護されたまたは場合によつては
置換されたSer、Thr、Asp、Asn、Glu、Gln、
Arg、Lys、Hyl、Cys、Orn、Cit、Tyr、Trp、
HisまたはHypのような保護された天然にあるα
−アミノ酸の側鎖を示す場合は、好適な保護基
は、ペプチド化学において慣用されている基であ
る〔例えばHoubene−Wyle第XV／１巻および
第XV／２巻参照）。R1がリジンの保護された側
鎖を示す場合においては、既知のアミノ保護基特
に（C1〜C6）アルカノイルが好適である。チロ
シンに対する好適なＯ−保護基はメチルまたはエ
チルである。 立体異性体の混合物から出発する式（ａ）ま
たは（ｂ）の化合物の立体異性体の混合物を製
造するためにこれまで知られている操作方法にお
いては、式（ａ）または（ｂ）の所望の光学
的に純粋な立体異性体を得るために反応混合物を
分離する念入りな分離操作を使用することが必要
である。本発明による式（ａ）または（ｂ）
の光学的に均質なイミノ−α−カルボン酸エステ
ルを式（）の光学的に均質な化合物と反応せし
めることによつて、式（ａ）または（ｂ）の
光学的に均質な化合物を特異的に合成することが
可能となる。式（ａ）または（ｂ）の所望の
化合物は、念入りな分離技術を使用することなし
に高収量で得られる。 式（）の化合物は、前述した文献に記載され
ているかまたは欧州特許出願第A46953号から既
知である。式（）の化合物を第３級ブチル１−
（2α，3αβ，7αβ）−オクタヒドロ−〔1H〕−イン
ド
ール−２−カルボキシレートと反応させ次いで第
３級ブチルエステルを除去しそれによつて式（
ｂ）の相当するオクタヒドロインドール誘導体を
得ることは欧州特許出願第A37231号から知られ
ている。 しかしながら、この反応はＣおよびB2がそれ
ぞれＨでありそしてＡ＋B1が（CH2）4である式
（ａ）または（ｂ）の化合物の反応に限定す
ることが必要でありそしてこれまでＮ−ベンゾイ
ル化合物、Ｓ−α−フエニルエチルアミンとのジ
アステレオマー塩の結晶化、Ｎ−ベンゾイル化合
物の遊離、ベンゾイル基の除去およびエステル化
による複雑な方法でこれを製造することが可能で
あるにすぎなかつた。 これまで、この反応順序を本発明による式（
ａ）および（ｂ）の中間体に変換することは可
能でなかつた。また光学的に活性なカルボン酸ま
たはスルホン酸との在来のジアステレオマー塩を
分離することによつて式（ａ）および（ｂ）
の化合物のラセミ混合物を分割することも可能で
はなかつた。式（ａ）および（ｂ）の化合物
は、前述した操作方法によつてはじめて次の反応
に利用できるようになつた。 式（）の化合物は西独特許出願第P3226768.1
号からの簡単な方法によつて直接光学的に純粋な
形態で製造することができるので、本発明の方法
は特にコスト的に有効である。しかしながら、こ
の参考文献においては、ラセミアミノ酸と反応さ
せそして追加的な精製工程によつて一般式（
ａ）および（ｂ）の光学的に純粋な化合物に変
換させることがこれらの中間体に対して必要であ
る。 すべての他の既知の操作方法においては立体異
性体の混合物のクロマトグラフイー処理または結
晶化（これらのあるものは複雑である）による大
なる損失が許容されなければならなかつたので、
好適には式のＳ，Ｓ−化合物を使用して実施さ
れる本発明の方法ははるかにコスト的に有効な本
明細書記載の化合物の製法を示す。 縮合工程は、例えばHoubene−Wyle第XV巻
または「The Peptides−Analysis、Synthesis、
Biology」第１巻「Major Methods of Peptide
Bond Formation、Part Ａ」（1979年）に記載さ
れているような少量のラセミ化を引き起すペプチ
ド合成の従来の方法の一つによつて実施さる。
「Chem.Ber.」第103巻（1979年）第788〜798頁の
DCC／HOBt法は特に有利である。この点におい
て、残基R1中の反応性官能基はペプチド化学
〔例えばHoubene−Wyle第XV巻または
Bodanszky氏等著「Peptide Synthesis」第２版
（1976年）〕の既知の方法によつて一時的に保護し
なければならないことを考慮に入れなければなら
ない。 式（ａ）または（ｂ）の光学的に均質な化
合物は、念入りの分離技術を使用することなしに
それ自体既知の方法で高収量でＲおよびもし適当
ならばR2の除去後に得られる。 式（ａ）および（ｂ）の化合物およびそれ
らの塩は、長く持続しそして強力な血圧降下活性
を有している。これらの化合物はアンジオテンシ
ン変換酵素（ACE）の強力な阻止剤でありそし
て種々な病因の高血圧を抑制するために使用する
ことができる。この型のACE阻止剤は例えば米
国特許第4344949号、欧州特許出願第A49658号、
同第A46953号、同第A50800号および同第A79022
号から知られている。 これらの化合物を血圧降下活性、血管拡張活性
または利尿活性を有する他の化合物と合すること
もできる。これらの級の活性化合物の典型的な例
は、例えばErhardt−Ruschig氏編
「Arzneimittel」第２版（1972年）に記載されて
いる。これらの化合物は静脈内的、皮下的または
経口的に投与することができる。 経口投与に対する使用量は、一般に正常な体重
の成人患者に対して単一の使用当り１〜500mg好
適には１〜100mgである。これまで毒性は観察さ
れていないので、はげしい場合においてはこの量
を増大することができる。また量を減少すること
もできそしてこれは利尿剤を同時に投与するとき
に特に適当している。 これら化合物は、適当な医薬処方として経口的
または非経口的に投与することができる。経口的
使用のための形態に対しては、活性化合物をこの
目的に対して慣用の添加剤例えばベヒクル、安定
剤または不活性希釈剤と混合しそして慣用的方法
によつて錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセ
ル、水性、アルコール性または油性懸濁液または
水性、アルコール性または油性溶液にする。使用
し得る適当な不活性ベヒクルは、アラビヤゴム、
炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトーズ、
グルコーズまたは殿粉特に玉蜀黍粉である。これ
は乾燥したまたは湿潤した顆粒として処方でき
る。適当した油性ベヒクルまたは溶剤の例は、ヒ
マワリ油または魚肝油のような植物または動物油
である。 皮下的または静脈内的投与に対しては、活性化
合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩を、
もし必要な場合は可溶化剤、乳化剤または他の補
助剤のようなこの目的に対して慣用的な物質と共
に、溶液、懸濁液またはエマルジヨンにする。新
規な活性化合物および相当する生理学的に許容し
得る塩に対する適当な溶剤の例は水、生理学的塩
水またはアルコール例えばエタノール、プロパン
ジオールまたはグリセロールそしてまた糖溶液例
えばグルコールまたはマンニトール溶液または前
述した種々の溶剤または溶液の混合物である。 以下の例は方法を説明するものであるが、本発
明はこれらの特殊な例に限定されるものではな
い。 例 １ ベンジル（1S，3S，5S）−２−アザビシクロ
〔3.3.0〕オクタン−３−カルボキシレート塩酸
塩〔(S)−Aoc−OBzl−HClと略す〕 (A) メチル２−アセチルアミノ−３−（２−オキ
ソシクロペンチル）プロピオネート DMF1.5中のメチル３−クロロ−２−アセ
チルアミノプロピオネート269ｇおよびシクロ
ペンテノピロリジン257ｇを24時間室温に保持
する。混合物を真空蒸発しそして残留物を少量
の水にとり、PHを濃塩酸で２に調整しそして溶
液を毎回酢酸エチル４で２回抽出する。有機
相を蒸発して淡黄色の油を得る。 収量：290ｇ1 H−NMR：2.02（ｓ，3H）、3.74（ｓ，3H）、
4.4〜4.8（ｍ，1H）、（CDCl3） 分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 58.1 7.54 6.16 実験値： 58.5 7.2 6.5 (B) シス、エンド−２−アザビシクロ〔3.3.0〕
オクタン−３−カルボン酸塩酸塩 2N塩酸1.5中の(A)で製造したアセチルアミ
ノ誘導体270ｇを45分還流下で沸騰する。混合
物を真空蒸発しそして残留物を氷酢酸にとり、
Pt／Ｃ（10％Pt）５ｇを加えそして水素添加を
５バール下で実施する。過後、液を蒸発し
そして残留物をクロロホルム／ジイソプロピル
エーテルから結晶化する。 融点：205〜209℃。収量：150ｇ (C) ラセミAoc−OBzl・HCl ベンジルアルコール1.2（11.5モル）を−
10℃に冷却する。塩化チオニル126ml（1.73モ
ル）冷却および撹拌しながら滴加しそして次に
粗製Aoc・HCl126.5ｇ（0.66モル）を−10℃で
撹拌しながら加えそして次に混合物をこの温度
で30分撹拌する。次に温度を撹拌しながら20〜
25℃に徐々に上昇させ、生成物を５時間以内で
溶解する。一夜放置した後、褐色の溶液を撹拌
しながらジイソプロピルエーテル4.0に入れ
る。１時間後に、沈殿した結晶を去し、ジイ
ソプロピルエーテルで洗浄しそして真空乾燥す
る。更に沈殿が合したジイソプロピルエーテル
溶液から一夜間で析出する。 収量：168.5ｇ（90.6％） (D) (S)−Aoc−OBzl.Z−Phe−OH ラセミAoc−OBz.HCl166.0ｇ（0.589モル）
を塩化メチレン500mlに懸濁しそして水250ml中
のNaOH25ｇ（0.625モル）と共に十分に振盪
する。溶液から得られる。短時間後に、はじめ
に形成したエマルジヨンが分離する。塩化メチ
レン相を分離し、0.1NNaOH 100mlおよび毎
回水50mlで２回洗浄しそして合した水性相を毎
回塩化メチレン100mlで２回抽出する。合した
塩化メチレン相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそ
して水ポンプ真空を使用しておだやかな条件下
で蒸発する。残留油をすぐに酢酸エチル100ml
にとりそして酢酸エチル200ml中のＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｓ−フエニルアラニン
（Ｚ−Phe−OH）117.6ｇ（0.39モル）の溶液を
加える。フラスコを酢酸エチル100mlですすぐ。
室温でシクロヘキサン1600ml（容量による量で
４回）を撹拌しながら加えて透明な溶液を得
る。器壁をこすると結晶化が開始する。これを
冷室に一夜放置することによつて完了させる。
結晶性の沈殿を去し、酢酸エチル／シクロヘ
キサン（１：４）250mlで洗浄しそして乾燥す
る。(S)−Aoc−OBzl.Z−Phe−OHの収量：
133.6ｇ（50.9％、理論値の102％に相当する）。 融点：101〜103℃ 〔α〕27 D：−5.3゜（ｃ＝１、メタノール） 酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１）から
再結晶した後、Ｚ−Phe−OH塩に対して次の
データが見出される。 融点：103〜104℃ 〔α〕27 D：−6.1゜（ｃ＝１、メタノール中） (E) (S)−Aoc−OBzl.HCl 前記(D)によつて得られたＺ−Phe−OH塩
63.0ｇ（0.142モル）を塩化メチレン300mlに溶
解しそして溶液を水約150ml中のNaOH6.0ｇ
（0.15モル）と共に十分に振盪する。少量の不
溶物のために相分離が若干の時間起る。塩化メ
チレン相を分離し、0.1N NaOH 50mlおよび
毎回水50mlで２回洗浄する。溶液を約100mlに
蒸発し、ジイソプロピルエーテル100mlでうす
めそして撹拌しながら6N HCl25mlを加える。
１時間後に、混合物を過しそして沈殿をジイ
ソプロピルエーテルで洗浄しそして乾燥する。 収量：32.5ｇ（81.3％） 融点：185〜186℃ 〔α〕30 D：−42.5゜（ｃ＝１、水） 塩化メチレンを塩基性水性相から真空除去し
そしてそれを濃HClで酸性にする。沈殿したＺ
−Phe−OHを水で洗浄しそして乾燥する。 前述した方法で例１(D)から塩化メチレン母液か
らＲ−化合物および更にＺ−Phe−OHが得られ
る。
４〜10個の炭素原子を有する脂環式残基、６〜12
個の炭素原子を有する芳香族残基または７〜15個
の炭素原子を有する芳香脂肪族残基を示し、 (a) ＡおよびB1は水素を示しそしてB2およびＣ
は一緒になつて式−〔CH2〕o−（式中ｎは３、
４、５または６である）の鎖または式−〔CH2〕
P−CH＝CH−〔CH2〕q−（式中（ｐ＋ｑ）は１、
２、３または４である）の鎖を形成し (b) ＣおよびB2は水素を示しそしてＡおよびB1
は一緒になつて式−〔CH2〕o−（式中ｎは３、
４、５または６である）の鎖または式−〔CH2〕
P−CH＝CH−〔CH2〕q−（式中（ｐ＋ｑ）は１、
２、３または４である）の鎖を形成しまたは (c) ＡおよびＣは水素を示しそしてB1およびB2
は一緒になつて式−〔CH2〕n−（式中ｍは４、
５、６または７である）の鎖を形成する〕 の成分に分割する方法に関するものである。 式（Ia）および（Ib）において (a) ＡおよびB1が水素を示しそしてB2およびＣ
が一緒になつて式−〔CH2〕o−（式中ｎは３、
４、５または６である）の鎖または式−〔CH2〕
P−CH＝CH−〔CH2〕q−（式中（ｐ＋ｑ）は１、
２、３または４である）の鎖を形成するかまた
は (b) ＣおよびB2が水素を示しそしてＡおよびB1
が一緒になつて(a)に前述した鎖の一つを形成す
る ような化合物のラセミ体の分割が好適である。 特に好適な方法は、２個の橋頭（ブリツジヘツ
ド）水素原子がシス配置を有しそしてCOOR基が
二環式環系に関してエンドに配向されている式
（Ia）および（Ib）のラセミ二環式エステルの塩
を好ましくは結晶として沈殿させることからな
る。 特に適当したイミノ−α−カルボン酸エステル
は、例えばHoubene−Wyle氏編「Methoden
der Organischen Chemie」第XV／１巻第314〜
427頁（1974年）またはBodanszky氏等
「Peptide Synthesis」第２版（1976年）に記載さ
れているような水素添加分解または加水分解によ
つて開裂できる脂肪族、脂環式または芳香脂肪族
アルコールとのエステルである。Ｒが１〜６個の
炭素原子を有するアルキル、４〜８個の炭素原子
を有するシクロアルキルまたは場合によつては
NO2によつて置換されていてもよい７〜13個の
炭素原子を有するアラルキルを示す式（Ia）＋
（Ib）のエステル特に４個までの炭素原子を有す
るアルキルエステルおよびアラルキルエステル例
えばベンジル、ニトロベンジルまたはベンズヒド
リルエステルが好適である。 フエニル核を含有する適当なＮ−アシル化アミ
ノカルボン酸の例は、Ｒ−またはＳ−フエニルア
ラニン、−Ｃ−フエニルグリシン、−β−フエニル
−α−アミノ酪酸、−３，４−ジヒドロキシフエ
ニルアラニン、β−フエニルセリンおよび−チロ
シンの誘導体である。Ｒ−またはＳ−フエニルア
ラニン、−Ｃ−フエニルグリシンおよび−チロシ
ンのＮ−アシル誘導体が好適である。 使用できるＮ−アシル保護基は、例えば
Houbene−Wyle氏編「Methoden der
Organischen Chemie」第XV／１巻第46〜305頁
またはBodanszky氏等著「Peptide Synthesis」
第２版（1976年）に記載されている慣用的な
NH2保護基である。１〜６個の炭素原子を有す
るアルカノイル特にホルミル、第３級ブトキシカ
ルボニルおよびベンジルオキシカルボニルが好適
である。存在する遊離OH基は、もし適当なら
ば、１〜６個の炭素原子を有するアルキル特にメ
チル、エチルまたは第３級ブチルによつて、ベン
ジルによつてまたはペプチド化学において慣用的
な他のOH保護基〔例えばHoubene−Wyle氏編
「Methoden der Orgfnischen Chemie」第
／１巻またはBodanszky氏等著「Peptide
Synthesis」第２版（1976年）参照〕によつてＯ
−アルキル化できる。 適当なおよび好適な溶剤は例えばエステル、酢
酸エチル、シクロヘキサンおよびテトラヒドロフ
ランのような非プロトン性有機溶剤であるが、６
個までの炭素原子を有するアルコールを使用する
ことも可能である。 オクタヒドロインドール−２−カルボ酸は米国
特許第4350704号から既知である。西独特許出願
第P3226768.1号は２−アザビシクロ〔3.3.0〕オク
タン−３−カルボン酸に関するものでありそして
西独特許出願第P3210496.0号は２，３，3a，４，
５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール−２−
カルボン酸に関するものである。西独特許出願第
P3211676.4号はオクタヒドロイソインドール−１
−カルボン酸および３−アザビシクロ〔3.3.0〕
オクタン−４−カルボン酸に関するものである。 ＣおよびB2が水素を示しそしてＡおよびB1が
一緒になつて前述した鎖を示す式（Ia）＋（Ib）の
ラセミ二環式シス、エンド−イミノ−α−カルボ
ン酸は、例えばシクロアルカノンのエナミンおよ
び式（） （式中X′はヌクレオフユーギツク基
（nucleofugicgroup）好適には塩素または臭素を
示し、Y′は１〜５個の炭素原子を有するアルカ
ノイル、７〜９個の炭素原子を有するアロイルま
たはペプチド化学において慣用的でありそして酸
で分裂除去できる他の保護基を示しそしてR4は
１〜５個の炭素原子を有するアルキルまたは７〜
９個の炭素原子を有するアルアルキルを示す）の
Ｎ−アシル化β−ハロゲノ−α−アミノカルボン
酸エステルまたは式（） （式中Y′およびR4は前述した意味を有する）の
アクリル酸エステルから、後者の化合物を反応せ
しめて式 （式中Ａ、B1、R4およびY′は前述した意味を有
する）の化合物を得、後者の化合物を強酸を使用
してアクリルアミドおよびエステルの開裂によつ
て環化せしめて式（ａ）または（ｂ） の化合物を得、後者の化合物を遷移金属触媒の存
在下における接触水素添加によつてかまたは低級
アルカノール中におけるボラン−アミン複合体ま
たは複合硼水素化物による還元によつてＲが水素
を示す式（Ia）および（Ib）の化合物に変換しそ
して後者の化合物をエステル化せしめてＲが前述
した意義を有する式（Ia）および（Ib）の化合物
を得ることによつて製造することができる。 ＡおよびB1が水素を示しそしてB2およびＣが
一緒になつて前述した鎖を示す式（Ia）および
（Ib）のラセミ二環式イミノ−α−カルボン酸は、
例えば式（） （式中橋頭水素原子は相互に関してシスまたはト
ランスに配向されておりそしてB2およびＣは前
述した意味を有する）の化合物から製造すること
ができる。 ｎ＝１である式（）の化合物は「Helv.
Chim.Acta」第42巻第67頁（1959年）から既知で
ありそしてｎ＝２である式（）の化合物は「J.
Org.Chem.」第21巻第1687頁（1955年）から既知
である。 式（）のこれらの化合物を既知の方法でアシ
ル化する。脂肪族または芳香族アシル残基好適に
はアセチル基またはベンゾイル残基が窒素原子に
結合される。次に得られたＮ−アシル化合物を好
適には0゜〜＋40℃の範囲の温度で導電塩の存在下
において脂肪族アルコール好適には１〜４個の炭
素原子を有するアルコール特にメタノール中で陽
極酸化に受けしめる（「Ann.Chem.」第1978巻第
1719頁）。B2およびＣが前述した意義を有しそし
てR5がC1〜C4−アルキルである式（）の化合
物が形成される。 一般式（）の得られた化合物を、例えば
ZnCl2、SnCl2、SnCl4、TiCl4またはBF3−エー
テレートのようなルイス酸好適にはBF3−エーテ
レート存在下において−60℃〜＋20℃の範囲の温
度好適には−40℃〜±０℃で炭化水素またはハロ
ゲン化炭化水素中で、エーテル中でまたはTHF
中で「Tetrahe.Letters」1981年第141頁の方法に
よつてトリメチルシリルシアン化物と反応せしめ
そして式（） （式中橋頭水素原子は相互に関してシスまたはト
ランスであり、CN基は炭素原子（４＋ｎ）上の
橋頭水素原子に関してシスに位置しておりそして
ｎ、B2およびＣは前述した意味を有する）の得
られた化合物を、精製および再結晶またはカラム
クロマトグラフイー処理によるジアステレオマー
の混合物の分割後に、既知の方法で酸または塩基
の作用によつて加水分解して式（Ia）および
（Ib）の化合物を得る。後者の化合物をエステル
化する。 特に、HClまたはHBrがニトリル基の酸加水分
解に対する酸として使用される。この場合におい
ておよび以下の場合において、エステル化はアミ
ノ酸化学において慣用的な操作方法によつて実施
される。 本発明では、２個の橋頭水素原子がシス配置を
有し、COOR基が二環式環系に関してエンドに配
向されておりそしてCOOR基に対する炭素原子α
がＲまたはＳ配置を有し、Ｒが１〜６個の炭素原
子を有するアルキル、４〜８個の炭素原子を有す
るシクロアルキルまたは場合によつてはNO2に
よつて置換されていてもよい７〜13個の炭素原子
を有するアルキルを示しそしてＡ、B1、B2およ
びＣが前述した通りである式（Ia）または（Ib）
の光学的に均質な化合物およびＲが水素を示しそ
して(a)ＡおよびB1が水素を示しそしてB2および
Ｃが一緒になつて式−〔CH2〕o−（式中ｎは３、
４、５または６である）の鎖または式−〔CH2〕p
−CH＝CH−〔CH2〕q−（式中（ｐ＋ｑ）は１、
２、３または４である）の鎖を形成するかまたは
(b)ＣおよびB2が水素を示しそしてＡおよびB1が
一緒になつて(a)に定義した鎖（ｎは３、５または
６でありそして（ｐ＋ｑ）は１、２、３または４
である）の１種を形成する式（Ia）または（Ib）
の光学的に均質な化合物およびこれらの化合物の
塩を得ることができる。 本発明ではまた、Ａ、B1、B2、ＣおよびＲが
好適であるとして前述した意義を有する式（Ia）
または（Ib）の二環式シス、エンド−イミノ−α
−カルボン酸エステルおよびフエニル核を含有し
そして前述したように保護されている光学的に活
性なＮ−アシル化Ｒ−またはＳ−アミノカルボン
酸のジアステレオマー塩を得ることができる。 また、本発明で得られた式（Ia）または式
（Ib）の光学的に純粋な化合物は、前述のように
医薬として有用な一般式（ａ）または（ｂ）
の光学的に純粋な化合物を製造するのに使用する
ことができる。その製造方法は結合剤の存在化に
おいてまたはもし適当ならば活性エステルとして
Ａ、B1、B2およびＣが後述する意義を有しそし
てＲが１〜６個の炭素原子を有する場合によつて
は置換されている脂肪族残基、４〜10個の炭素原
子を有する場合によつては置換されている脂肪族
残基、６〜12個の炭素原子を有する場合によつて
は置換されている芳香族残基または７〜15個の炭
素原子を有する場合によつては置換されている芳
香脂肪族残基を示す式（Ia）または（Ib）の光学
的に純粋な化合物の式（） （式中星印（＊）を付した２個の炭素原子は
（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｒ，Ｒ）または好適には
（Ｓ，Ｓ）配置を有しそしてR1、R2、ｒ、Ｘ、Ｙ
およびＺは後述する通りである）の光学的に純粋
な化合物と反応せしめ、水素添加分解または加水
分解によつて残基Ｒを分裂除去しそしてもし適当
である場合は式（ａ）または（ｂ）の光学的
に純粋な化合物を生理学的に許容し得る塩に変換
することからなる一般式（ａ）または（ｂ） の光学的に純粋な化合物を製造する方法である。 前記式中、 それぞれ星印（＊）を付された炭素原子は相互
に独立してＲ−またはＳ−配置を有することが可
能であり、 (a) ＡおよびB1は水素を示しそしてB2およびＣ
は一緒になつて式−〔CH2〕o−（式中ｎは３、
４、５または６である）の鎖または式−〔CH2〕
p−CH＝CH〔CH2〕q−（式中（ｐ＋ｑ）は１、
２、３または４である）の鎖を形成し、 (b) ＣおよびB2が水素を示しそしてＡおよびB1
が一緒になつて式−〔CH2〕o−（式中ｍは３、
４、５または６である）の鎖または式−〔CH2〕
P−CH＝CH−〔CH2〕q−式中（ｐ＋ｑ）は１、
２、３または４である）の鎖を形成し、または (c) ＡおよびＣは水素を示しそしてB1およびB2
は一緒になつて式−CH2〕n−（式中ｍは４、５、
６または７である）の鎖を示し、 ｒは０または１を示し、 R1は水素、１〜６個の炭素原子を有する場
合によつて置換されている脂肪族残基、３〜９
個の炭素原子を有する場合によつては置換され
ている脂環式残基、４〜11個の炭素原子を有す
る場合によつては置換されている脂環式−脂肪
族残基、６〜12個の炭素原子を有する場合によ
つては置換されている芳香族残基（これはまた
部分的に水素添加されていてもよい）、７〜15
個の炭素原子を有する場合によつては置換され
ている芳香脂肪族残基、８〜13個の炭素原子を
有する場合によつては置換されているアロイル
−脂肪族残基、環原子の１または２個が硫黄ま
たは酸素原子でありそして（または）環原子の
１〜４個が窒素原子であるそれぞれ５〜７また
は８〜10個の環原子を有する場合によつては置
換されている単環式または二環式複素環式残基
または場合によつては保護されていてもよい天
然にあるアミノ酸の側鎖を示し、 R2は水素、１〜６個の炭素原子を有する場
合によつては置換されている脂肪族残基または
７〜15個の炭素原子を有する場合によつては置
換されている芳香脂肪族残基を示し、 Ｙは水素またはヒドロキシルを示し、Ｚは水
素を示しまたはＹおよびＺは一緒になつて酸素
を示しそして Ｘは１〜６個の炭素原子を有する脂肪族残
基、５〜９個の炭素原子を有する脂環式残基、
６〜12個の炭素原子を有する場合によつては置
換されちる芳香族残基またはインドリルを示
す。 上記の方法の好適な態様は、 ｒが０または１を示し、 Ｒが水素、（C1〜C6）−アルキルまたは７〜９
個 の炭素原子を有するアルアルキルを示し、 R1が水素または場合によつてはアミノ、（C1〜
C6）アシルアミノまたはベンゾイルアミノによ
つて置換されていてもよい（C1〜C6）アルキル、
（C2〜C6）アルケニル、（C5〜C9）シクロアルキ
ル、（C5〜C9）シクロアルケニル、（C5〜C7）シ
クロアルキル−（C1〜C4）アルキル、６〜12個の
炭素原子を有するアリールまたは部分的に水素添
加されたアリール〔これらのそれぞれは（C1〜
C4）アルキル、（C1またはC2）アルコキシまたは
ハロゲンによつて置換されていてもよい〕、（C6
〜C12）アリール−（C1〜C4）アルキルまたは
（C7〜C13）アロイル−（C1〜C2）アルキル〔これ
らはアリール残基において前述したように置換さ
れていてもよい〕、環原子の１または２個が硫黄
または酸素原子でありそして（または）環原子の
１〜４個窒素原子であるそれぞれ５〜７または８
〜10個の環原子を有する単環式または二環式複素
環式残基また場合によつては保護された天然にあ
るアミノ酸の側鎖を示し、 R2が水素、（C1〜C6）アルキル、（C2〜C6）ア
ルケニルまたは（C6〜C12）アリール−（C1〜C4）
アルキルを示し、 Ｙが水素またはヒドロキシルを示し、Ｚが水素
を示しまたはＹおよびＺが一緒になつて酸素を示
しそして Ｘが（C1〜C6）アルキル、（C2〜C6）アルケニ
ル、（C5〜C9）シクロアルキル、（C6〜C12）アリ
ール〔これは（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）ア
ルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、ア
ミノ、（C1〜C4）アルキルアミノ、ジ（C1〜C4）
アルキルアミノおよび（または）メチレンジオキ
シによつてモノ置換、ジ置換またはトリ置換され
ていてもよい〕または３−インドリルを示す 式（ａ）または（ｂ）の化合物を製造する
ことからなる。 式（ａ）のＳ，Ｓ，Ｓ−化合物の製造が好適
である。 本明細書中において、アリールは好適には場合
によつては置換されているフエニルまたはナフチ
ルを包含するものであることは理解されるべきで
ある。アルキルは直鎖状または有枝鎖状であり得
る。 環原子が前述した意義を有するそれぞれ５〜７
または８〜10個の環原子を有する単環式または二
環式複素環式残基の例はチエニル、ベンゾ〔ｂ〕
チエニル、フリル、ピラニル、ベンゾフリル、ピ
ロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、
ピリミジニル、ピリダジニル、インダゾリル、イ
ソインドリル、インドリル、プリニル、キノリジ
ニル、イソキノリニル、フタラジニル、ナフチリ
ジニル、キノキザリニル、キナゾリル、シンノリ
ニル、プテリジニル、オキサゾリル、イソキサゾ
リル、チアゾリルまたはイソチアゾリルを包含す
る。これらの残基が部分的または完全に水素添加
されていることも可能である。 R1が例えば保護されたまたは場合によつては
置換されたSer、Thr、Asp、Asn、Glu、Gln、
Arg、Lys、Hyl、Cys、Orn、Cit、Tyr、Trp、
HisまたはHypのような保護された天然にあるα
−アミノ酸の側鎖を示す場合は、好適な保護基
は、ペプチド化学において慣用されている基であ
る〔例えばHoubene−Wyle第XV／１巻および
第XV／２巻参照）。R1がリジンの保護された側
鎖を示す場合においては、既知のアミノ保護基特
に（C1〜C6）アルカノイルが好適である。チロ
シンに対する好適なＯ−保護基はメチルまたはエ
チルである。 立体異性体の混合物から出発する式（ａ）ま
たは（ｂ）の化合物の立体異性体の混合物を製
造するためにこれまで知られている操作方法にお
いては、式（ａ）または（ｂ）の所望の光学
的に純粋な立体異性体を得るために反応混合物を
分離する念入りな分離操作を使用することが必要
である。本発明による式（ａ）または（ｂ）
の光学的に均質なイミノ−α−カルボン酸エステ
ルを式（）の光学的に均質な化合物と反応せし
めることによつて、式（ａ）または（ｂ）の
光学的に均質な化合物を特異的に合成することが
可能となる。式（ａ）または（ｂ）の所望の
化合物は、念入りな分離技術を使用することなし
に高収量で得られる。 式（）の化合物は、前述した文献に記載され
ているかまたは欧州特許出願第A46953号から既
知である。式（）の化合物を第３級ブチル１−
（2α，3αβ，7αβ）−オクタヒドロ−〔1H〕−イン
ド
ール−２−カルボキシレートと反応させ次いで第
３級ブチルエステルを除去しそれによつて式（
ｂ）の相当するオクタヒドロインドール誘導体を
得ることは欧州特許出願第A37231号から知られ
ている。 しかしながら、この反応はＣおよびB2がそれ
ぞれＨでありそしてＡ＋B1が（CH2）4である式
（ａ）または（ｂ）の化合物の反応に限定す
ることが必要でありそしてこれまでＮ−ベンゾイ
ル化合物、Ｓ−α−フエニルエチルアミンとのジ
アステレオマー塩の結晶化、Ｎ−ベンゾイル化合
物の遊離、ベンゾイル基の除去およびエステル化
による複雑な方法でこれを製造することが可能で
あるにすぎなかつた。 これまで、この反応順序を本発明による式（
ａ）および（ｂ）の中間体に変換することは可
能でなかつた。また光学的に活性なカルボン酸ま
たはスルホン酸との在来のジアステレオマー塩を
分離することによつて式（ａ）および（ｂ）
の化合物のラセミ混合物を分割することも可能で
はなかつた。式（ａ）および（ｂ）の化合物
は、前述した操作方法によつてはじめて次の反応
に利用できるようになつた。 式（）の化合物は西独特許出願第P3226768.1
号からの簡単な方法によつて直接光学的に純粋な
形態で製造することができるので、本発明の方法
は特にコスト的に有効である。しかしながら、こ
の参考文献においては、ラセミアミノ酸と反応さ
せそして追加的な精製工程によつて一般式（
ａ）および（ｂ）の光学的に純粋な化合物に変
換させることがこれらの中間体に対して必要であ
る。 すべての他の既知の操作方法においては立体異
性体の混合物のクロマトグラフイー処理または結
晶化（これらのあるものは複雑である）による大
なる損失が許容されなければならなかつたので、
好適には式のＳ，Ｓ−化合物を使用して実施さ
れる本発明の方法ははるかにコスト的に有効な本
明細書記載の化合物の製法を示す。 縮合工程は、例えばHoubene−Wyle第XV巻
または「The Peptides−Analysis、Synthesis、
Biology」第１巻「Major Methods of Peptide
Bond Formation、Part Ａ」（1979年）に記載さ
れているような少量のラセミ化を引き起すペプチ
ド合成の従来の方法の一つによつて実施さる。
「Chem.Ber.」第103巻（1979年）第788〜798頁の
DCC／HOBt法は特に有利である。この点におい
て、残基R1中の反応性官能基はペプチド化学
〔例えばHoubene−Wyle第XV巻または
Bodanszky氏等著「Peptide Synthesis」第２版
（1976年）〕の既知の方法によつて一時的に保護し
なければならないことを考慮に入れなければなら
ない。 式（ａ）または（ｂ）の光学的に均質な化
合物は、念入りの分離技術を使用することなしに
それ自体既知の方法で高収量でＲおよびもし適当
ならばR2の除去後に得られる。 式（ａ）および（ｂ）の化合物およびそれ
らの塩は、長く持続しそして強力な血圧降下活性
を有している。これらの化合物はアンジオテンシ
ン変換酵素（ACE）の強力な阻止剤でありそし
て種々な病因の高血圧を抑制するために使用する
ことができる。この型のACE阻止剤は例えば米
国特許第4344949号、欧州特許出願第A49658号、
同第A46953号、同第A50800号および同第A79022
号から知られている。 これらの化合物を血圧降下活性、血管拡張活性
または利尿活性を有する他の化合物と合すること
もできる。これらの級の活性化合物の典型的な例
は、例えばErhardt−Ruschig氏編
「Arzneimittel」第２版（1972年）に記載されて
いる。これらの化合物は静脈内的、皮下的または
経口的に投与することができる。 経口投与に対する使用量は、一般に正常な体重
の成人患者に対して単一の使用当り１〜500mg好
適には１〜100mgである。これまで毒性は観察さ
れていないので、はげしい場合においてはこの量
を増大することができる。また量を減少すること
もできそしてこれは利尿剤を同時に投与するとき
に特に適当している。 これら化合物は、適当な医薬処方として経口的
または非経口的に投与することができる。経口的
使用のための形態に対しては、活性化合物をこの
目的に対して慣用の添加剤例えばベヒクル、安定
剤または不活性希釈剤と混合しそして慣用的方法
によつて錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセ
ル、水性、アルコール性または油性懸濁液または
水性、アルコール性または油性溶液にする。使用
し得る適当な不活性ベヒクルは、アラビヤゴム、
炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトーズ、
グルコーズまたは殿粉特に玉蜀黍粉である。これ
は乾燥したまたは湿潤した顆粒として処方でき
る。適当した油性ベヒクルまたは溶剤の例は、ヒ
マワリ油または魚肝油のような植物または動物油
である。 皮下的または静脈内的投与に対しては、活性化
合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩を、
もし必要な場合は可溶化剤、乳化剤または他の補
助剤のようなこの目的に対して慣用的な物質と共
に、溶液、懸濁液またはエマルジヨンにする。新
規な活性化合物および相当する生理学的に許容し
得る塩に対する適当な溶剤の例は水、生理学的塩
水またはアルコール例えばエタノール、プロパン
ジオールまたはグリセロールそしてまた糖溶液例
えばグルコールまたはマンニトール溶液または前
述した種々の溶剤または溶液の混合物である。 以下の例は方法を説明するものであるが、本発
明はこれらの特殊な例に限定されるものではな
い。 例 １ ベンジル（1S，3S，5S）−２−アザビシクロ
〔3.3.0〕オクタン−３−カルボキシレート塩酸
塩〔(S)−Aoc−OBzl−HClと略す〕 (A) メチル２−アセチルアミノ−３−（２−オキ
ソシクロペンチル）プロピオネート DMF1.5中のメチル３−クロロ−２−アセ
チルアミノプロピオネート269ｇおよびシクロ
ペンテノピロリジン257ｇを24時間室温に保持
する。混合物を真空蒸発しそして残留物を少量
の水にとり、PHを濃塩酸で２に調整しそして溶
液を毎回酢酸エチル４で２回抽出する。有機
相を蒸発して淡黄色の油を得る。 収量：290ｇ1 H−NMR：2.02（ｓ，3H）、3.74（ｓ，3H）、
4.4〜4.8（ｍ，1H）、（CDCl3） 分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 58.1 7.54 6.16 実験値： 58.5 7.2 6.5 (B) シス、エンド−２−アザビシクロ〔3.3.0〕
オクタン−３−カルボン酸塩酸塩 2N塩酸1.5中の(A)で製造したアセチルアミ
ノ誘導体270ｇを45分還流下で沸騰する。混合
物を真空蒸発しそして残留物を氷酢酸にとり、
Pt／Ｃ（10％Pt）５ｇを加えそして水素添加を
５バール下で実施する。過後、液を蒸発し
そして残留物をクロロホルム／ジイソプロピル
エーテルから結晶化する。 融点：205〜209℃。収量：150ｇ (C) ラセミAoc−OBzl・HCl ベンジルアルコール1.2（11.5モル）を−
10℃に冷却する。塩化チオニル126ml（1.73モ
ル）冷却および撹拌しながら滴加しそして次に
粗製Aoc・HCl126.5ｇ（0.66モル）を−10℃で
撹拌しながら加えそして次に混合物をこの温度
で30分撹拌する。次に温度を撹拌しながら20〜
25℃に徐々に上昇させ、生成物を５時間以内で
溶解する。一夜放置した後、褐色の溶液を撹拌
しながらジイソプロピルエーテル4.0に入れ
る。１時間後に、沈殿した結晶を去し、ジイ
ソプロピルエーテルで洗浄しそして真空乾燥す
る。更に沈殿が合したジイソプロピルエーテル
溶液から一夜間で析出する。 収量：168.5ｇ（90.6％） (D) (S)−Aoc−OBzl.Z−Phe−OH ラセミAoc−OBz.HCl166.0ｇ（0.589モル）
を塩化メチレン500mlに懸濁しそして水250ml中
のNaOH25ｇ（0.625モル）と共に十分に振盪
する。溶液から得られる。短時間後に、はじめ
に形成したエマルジヨンが分離する。塩化メチ
レン相を分離し、0.1NNaOH 100mlおよび毎
回水50mlで２回洗浄しそして合した水性相を毎
回塩化メチレン100mlで２回抽出する。合した
塩化メチレン相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそ
して水ポンプ真空を使用しておだやかな条件下
で蒸発する。残留油をすぐに酢酸エチル100ml
にとりそして酢酸エチル200ml中のＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｓ−フエニルアラニン
（Ｚ−Phe−OH）117.6ｇ（0.39モル）の溶液を
加える。フラスコを酢酸エチル100mlですすぐ。
室温でシクロヘキサン1600ml（容量による量で
４回）を撹拌しながら加えて透明な溶液を得
る。器壁をこすると結晶化が開始する。これを
冷室に一夜放置することによつて完了させる。
結晶性の沈殿を去し、酢酸エチル／シクロヘ
キサン（１：４）250mlで洗浄しそして乾燥す
る。(S)−Aoc−OBzl.Z−Phe−OHの収量：
133.6ｇ（50.9％、理論値の102％に相当する）。 融点：101〜103℃ 〔α〕27 D：−5.3゜（ｃ＝１、メタノール） 酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１）から
再結晶した後、Ｚ−Phe−OH塩に対して次の
データが見出される。 融点：103〜104℃ 〔α〕27 D：−6.1゜（ｃ＝１、メタノール中） (E) (S)−Aoc−OBzl.HCl 前記(D)によつて得られたＺ−Phe−OH塩
63.0ｇ（0.142モル）を塩化メチレン300mlに溶
解しそして溶液を水約150ml中のNaOH6.0ｇ
（0.15モル）と共に十分に振盪する。少量の不
溶物のために相分離が若干の時間起る。塩化メ
チレン相を分離し、0.1N NaOH 50mlおよび
毎回水50mlで２回洗浄する。溶液を約100mlに
蒸発し、ジイソプロピルエーテル100mlでうす
めそして撹拌しながら6N HCl25mlを加える。
１時間後に、混合物を過しそして沈殿をジイ
ソプロピルエーテルで洗浄しそして乾燥する。 収量：32.5ｇ（81.3％） 融点：185〜186℃ 〔α〕30 D：−42.5゜（ｃ＝１、水） 塩化メチレンを塩基性水性相から真空除去し
そしてそれを濃HClで酸性にする。沈殿したＺ
−Phe−OHを水で洗浄しそして乾燥する。 前述した方法で例１(D)から塩化メチレン母液か
らＲ−化合物および更にＺ−Phe−OHが得られ
る。
【表】
ヘ
キサン
12 XII メチル Z−Phe−OH
酢酸エチル／シクロ 107〜108℃ ＋47.1°
ヘ
キサン
キサン
12 XII メチル Z−Phe−OH
酢酸エチル／シクロ 107〜108℃ ＋47.1°
ヘ
キサン
【表】
第１表の〔シス、エンド〕−イミノ−α−カル
ボン酸エステルを製造しそして同様な方法でラセ
ミ分割にうけしめる。この表は、光学的に活性な
結晶化パートナーおよび溶剤、収量および塩およ
びエステル塩酸塩またはエステルトシレートの最
終生成物の性質を詳細に示す。 第１表の説明 （XI）
ボン酸エステルを製造しそして同様な方法でラセ
ミ分割にうけしめる。この表は、光学的に活性な
結晶化パートナーおよび溶剤、収量および塩およ
びエステル塩酸塩またはエステルトシレートの最
終生成物の性質を詳細に示す。 第１表の説明 （XI）
【式】および鏡像
（XII）
【式】および鏡像
（Ｘ）
【式】および鏡像
遊離イミノカルボン酸は加水分解または水素添
加分解によつてエステルから製造できる。 例 13 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｓ−アラニル−２−シス、エド−ア
ザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−3S−カルボン
酸 (A) ベンジルＮ−（2S−カルボエトキシ−３−フ
エニルプロピル）−Ｓ−アラニル−シス、エン
ド−２−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−3S
−カルボキシレート 例1Eによつて製造したベンジルエステル塩
酸塩14ｇをジエチルエーテルと共にアルカリ性
水溶液を振盪抽出することによつて遊離エステ
ルに変換しそしてエーテルを留去した後ジメル
ホルムアミド200ml中でHOBt6.7ｇ、Ｎ−（1S
−カルボエトキシ−３−フエニルプロピル）−
Ｓ−アラニン13.8ｇおよびジシクロヘキシルカ
ルボジイミド10.2ｇと反応させる。室温で３時
間撹拌した後に、沈殿したジシクロヘキシル尿
素を去しそして液を蒸発しそして残留物を
酢酸エチル１にとりそしてこの溶液を５％
NaHCO3溶液３×500mlと共に振盪することに
より抽出する。有機相を蒸発させる。 生成物22.4ｇ（90％）が油として得られる。
Ｓ，Ｓ，Ｓ−化合物の1H NMR：1.20（ｄ、
3H）、1.27（ｔ、2H）、4.17（ｑ、3H）、5.13（ｓ、
2H）、7.18（ｓ、5H）、7.32（ｓ、5H）（CDCl3）。 C30H38N2O5に対する分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：71.1 7.56 5.53 実験値：70.8 7.8 5.7 (B) Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｓ−アラニル−シス、エンド−２−
アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−3S−カルボ
ン酸 例1EからのＳ，Ｓ，Ｓ−ベンジルエステル
8.0ｇをエタノール100mlに溶解しそしてベンジ
ル基を10％Pd／C0.5を添加した大気圧下にお
ける水素添加分解によつて除去する。この反応
または上昇した圧力下で実施することもでき
る。これは反応時間を短縮する。計算量の水素
が吸収された後、触媒を去して液を真空蒸
発する。双性イオンが事実上量的収量でエーテ
ルから結晶化する。 融点：110〜112℃（分解） 相当する量の塩酸の添加によつて塩酸塩
（120℃以上で分解）を得ることができる。 C23H32N2O5に対する分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：66.3 7.7 6.73 実験値：66.1 7.8 6.6 得られた1H NMRおよび質量スペクトルは、
上述した構造と一致する。 〔α〕D＝＋15.6゜（ｃ＝１、メタノール） 例 14 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−２−ベンゾイルエ
チル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−シス、エ
ンド−２−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−
3S−カルボン酸 (A) Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシンベンジル
エステル エタノール100ml中のエチルベンゾイルアク
リレート24ｇをトリエチルアミン0.5mlの存在
下においてＯ−エチル−Ｓ−チロシンベンジル
エステル30ｇと反応させそして溶液を蒸発させ
そして残留物をジエチルエーテル／石油エーテ
ル（１：１）で処理しそして真空乾燥した後
RSS化合物42ｇを得る。酢酸エチル／シクロヘ
キサン／（１：３）を使用してシリカゲル上で
クロマトグラフイー処理することによつてジア
ステレオマーの分割を行う。 収量：Ｓ，Ｓ化合物17ｇ。 (B) Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシン 酢酸800ml中の(A)により得られた化合物17ｇ
を100バール下そして室温でPd／ｃ（10％）４
ｇを使用して水素添加する。溶剤酢酸エチル／
シクロヘキサン（１：３）を使用してシリカゲ
ル上でクロマトグラフイー処理しそして蒸発か
らの残留物を乾燥した後の標記化合物の収量12
ｇ。このものは薄層クロマトグラフイー処理に
よつて事実上均質である。 融点：205〜213℃ C23H29NO5（399.5）に対する分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：69.15 7.31 3.50 実験値：69.5 7.4 3.3 (C) Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−シス、
エンド−２−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン
−3S−カルボン酸 例13Aと同様にして、例1Eによつて得られそし
てジエチルエーテルと共に振盪することによつて
アルカリ性溶液から抽出した遊離ベンジルエステ
ル８ｇを、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
2.7ｇの存在下においてジシクロヘキシルカルボ
イミド4.4ｇを使用して例14Bによつて得られた
化合物８ｇと反応させそして油状ベンジルエステ
ル14.3ｇを中間体として得る。 1H NMRおよび質量スペクトルは標記構造と
一致する。 エタノール50ml中のベンジルエステルを大気圧
下Pd／ｃ上で接触的に水素添加する。触媒を
去しそして溶剤を留去した後、固体残留物を得
る。これをジエチルエーテル／石油エーテルで処
理しそして乾燥する。 収量：11.2ｇ。 例 15 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシル−シス、エ
ンド−２−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−
3S−カルボン酸 (A)と同様な段階においてＯ−メチル−Ｓ−チロ
シンベンジルエステルを使用する以外は例14に記
載したように操作を実施しそして標記化合物を得
る。このものの1H NMRスペクトルは標記構造
と一致する。1 H NMR（CDCl3）：1.2〜3.0（ｍ、15H）、1.27
（ｔ、3H）、1.4（ｔ、3H）、3.0〜4.3（ｍ、4H）、
3.8〜4.2（ｍ、4H）、6.5〜7.1（2d、4H）、7.3（ｓ、
5H） 例 16 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−２−アザスピロ−〔４，
５〕デカン−3S−カルボン酸 (A) Ａ−（ジエトキシエチル）シクロヘキサンカ
ルボニトリル 無水のジエチルアミン51.7ml（0.5モル）を
−10℃で保護ガス下においてヘキサン中のｎ−
ブチルリチウムの15％強度溶液312.5ml（0.5モ
ル）に滴加する。混合物を20分撹拌しそして次
に−70℃に冷却する。シクロヘキサンカルボニ
トリル54.6ｇを30分にわたつて滴加しそして更
に30分後にブロモアセトアルデヒドジエチルア
セタール98.5ｇを１時間以内に加えそして混合
物を低温で24時間放置する。次にそれを室温に
加温し、氷100ｇを加えそして混合物を酢酸エ
チル500mlで２回抽出しそして有機相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、真空蒸発しそして残留物
を真空蒸留にうけしめる。重量：90ｇ（理論値
の約80％）。８トール（10.7ミリバール）にお
ける沸点78〜79℃。 (B) １−アミノメチル−１−（ジエチルオキシエ
チル）シクロヘキサン ジエチルオキシシクロヘキサンカルボニトリ
ル90ｇをエタノール１に溶解しそしてナトリ
ウム60ｇを加える。金属が溶解した後に、水
100mlを加えそして溶剤を大部分真空除去する。
水300mlを残留物に加えそして混合物をエーテ
ル200mlで３回抽出する。エーテル相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、蒸発しそして真空蒸留す
る。収量：83ｇ（理論値の約90％）。８トール
（10.7ミリバール）における沸点69〜72℃。 (C) ２−アザスピロ〔4.5〕デカン−３−カルボ
ニトリル アミノメチルジエチルオキシシクロヘキサン
80.2ｇを保護ガス（N2またはAr）下において
エタノール300mlおよび1N塩酸300mlの混合物
中で約１時間撹拌する。 出発生成物が完全に開裂した後、混合物を０
℃に冷却しそして溶液を2N水酸化ナトリウム
溶液を添加することによつて急速にPH５に調整
する。氷酢酸300mlをすぐに加え（PH約３）そ
して混合物を−10℃に冷却しそしてシアン化ナ
トリウム17.5ｇを加える。反応容器を密閉しそ
して室温で約５時間放置する。反応の完了を薄
層クロマトグラフイー〔酢酸エチル／石油エー
テル（２：１）〕を使用して検査し（シツフ塩
基Rf＝0.6〜0.7、アミノ酸ニトリルRf＝0.28）
そして反応溶液を蒸発乾固する。粗製アミノ酸
ニトリルをすぐに更に例16DまたはＥによつて
処理する。 (D) ２−アザスピロ〔4.5〕デカン−３−カルボ
ン酸 4N塩酸250mlを例16Cで得られたアミノ酸ニ
トリルの半量に加えそして混合物を４時間加熱
還流する。逸出するシアン化水素酸の微量は適
当な方法（凍結、塩基性鉄（）塩溶液中の吸
収）で無害にする。溶液を中和し、蒸発乾固し
そしてｎ−ブタノールで数回抽出する。有機相
の蒸発からの残留物を(a)クロロホルム／ジイソ
プロピルエーテルから結晶化せしめて塩酸塩を
得そしてもし必要ならば再びエタノールとの混
合物から沈殿させるか、または(b)イオン交換体
例えばIR45（OH形態）（アンバーライト ）と
共に撹拌することによつて水溶液から精製しそ
して水を除去した後双性イオンをエタノール／
エーテルから結晶化する。 (a)からの収量：31〜32ｇ（82％） 融点：205℃（分解）、塩酸塩 (E) ベンジル２−アザスピロ〔4.5〕デカン−３
−カルボキシレート塩酸塩 例16Cによつて得られたアミノ酸ニトリルの
半量をベンジルアルコール70mlにとる。HClガ
スの緩慢な流れを室温で５分溶液に通しそれか
らそれを室温で２〜３時間保持し、真空蒸発し
て小容量にしそして重炭酸ナトリウム水溶液を
PHが8.5になるまで加えそしてベンジルエステ
ルを酢酸エチル中に抽出する。有機相を乾燥
し、相当する量のエーテル性塩酸を加えそして
混合物を蒸発する。残留物をジイソプロピルエ
ーテルから結晶化させそして塩化メチレン／ジ
イソプロピルエーテルから再結晶することがで
きる。 収量：43ｇ（約80％） 融点：145℃（分解） (F) ベンジル２−アザスピロ〔4.5〕デカン−3S
−カルボキシレート塩酸塩 例16Eによつて得られたラセミ塩酸塩を例1D
およびＥと同様にしてラセミ体分割にうけしめ
る。 (G) ベンジルンＮ−（1S−カルボエトキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−２−アザ
スピロ〔4.5〕ノナン−3S−カルボキシレート ベンジル２−アザスピロ〔4.5〕ノナン−3S
−カルボキシレート塩酸塩15.6ｇ、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール6.7ｇおよび（Ｓ，Ｓ）
−Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フエニルプ
ロピル）アラニン13.8ｇをDMF200mlに溶解し
そしてジシクロヘキシルカルボジイミド10.2ｇ
と一夜反応させる。第３級塩基例えばＮ−エチ
ルモルホリン6.4mlの添加はわずかに収量を増
大する。沈殿したDC尿素を去し、液を真
空蒸発し、残留物を酢酸エチルにとり、そして
溶液を重炭酸ナトリウム水溶液と共に振盪する
ことによつて抽出し、そして有機相を固体の硫
酸ナトリウム上で乾燥しそして再び蒸発する。
1H NMRスペクトル（CDCl3中）は構造と一
致する。 (H) Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｓ−アラニル−２−アザスピロ
〔4.5〕ノナン−3S−カルボン酸 例16Gで得られたベンジルエステルをメタノ
ール200mlにとりそしてベンジル基をPd／ｃ
（10％Pd）１ｇを使用して水素添加分解によつ
て除去する。水素の吸収が完了した後、混合物
を過しそして液を真空蒸発する。双性イオ
ン性ジペプチド誘導体の固体の吸湿性ホーム状
物をペンタンの添加により得られる。 〔α〕21 D＝38.3゜（ｃ＝１、メタノール） 例 17 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−シス、エンド−２，３，
3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インド
ール−2S−カルボン酸 (a) メチルシス−２，３，3a，４，５，7a−ヘ
キサヒドロ〔1H〕インドール−2S−カルボキ
シレート塩酸塩 西独特許出願第P3210496.0号に記載された操
作と同様にして得られたラセミメチルシス−
２，３，3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕
インドール−２−カルボキシレート塩酸塩を例
1DおよびＥと同様にしてラセミ分割にうけし
める。 〔α〕D＝＋68.4゜（ｃ＝１、H2O） (B) Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｓ−アラニル−シス、エンド−２，
３，3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕イ
ンドール−2S−カルボン酸塩酸塩 標記化合物は例13AおよびＢに記載した操作
方法と同様な操作方法によつて得られる。 1H NMRデータ：0.9〜3.（ｍ、17H） 3.4〜4.9（ｍ、6H） 5.2〜6.0（ｍ、2H） 7.2（ｓ、5H）
加分解によつてエステルから製造できる。 例 13 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｓ−アラニル−２−シス、エド−ア
ザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−3S−カルボン
酸 (A) ベンジルＮ−（2S−カルボエトキシ−３−フ
エニルプロピル）−Ｓ−アラニル−シス、エン
ド−２−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−3S
−カルボキシレート 例1Eによつて製造したベンジルエステル塩
酸塩14ｇをジエチルエーテルと共にアルカリ性
水溶液を振盪抽出することによつて遊離エステ
ルに変換しそしてエーテルを留去した後ジメル
ホルムアミド200ml中でHOBt6.7ｇ、Ｎ−（1S
−カルボエトキシ−３−フエニルプロピル）−
Ｓ−アラニン13.8ｇおよびジシクロヘキシルカ
ルボジイミド10.2ｇと反応させる。室温で３時
間撹拌した後に、沈殿したジシクロヘキシル尿
素を去しそして液を蒸発しそして残留物を
酢酸エチル１にとりそしてこの溶液を５％
NaHCO3溶液３×500mlと共に振盪することに
より抽出する。有機相を蒸発させる。 生成物22.4ｇ（90％）が油として得られる。
Ｓ，Ｓ，Ｓ−化合物の1H NMR：1.20（ｄ、
3H）、1.27（ｔ、2H）、4.17（ｑ、3H）、5.13（ｓ、
2H）、7.18（ｓ、5H）、7.32（ｓ、5H）（CDCl3）。 C30H38N2O5に対する分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：71.1 7.56 5.53 実験値：70.8 7.8 5.7 (B) Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｓ−アラニル−シス、エンド−２−
アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−3S−カルボ
ン酸 例1EからのＳ，Ｓ，Ｓ−ベンジルエステル
8.0ｇをエタノール100mlに溶解しそしてベンジ
ル基を10％Pd／C0.5を添加した大気圧下にお
ける水素添加分解によつて除去する。この反応
または上昇した圧力下で実施することもでき
る。これは反応時間を短縮する。計算量の水素
が吸収された後、触媒を去して液を真空蒸
発する。双性イオンが事実上量的収量でエーテ
ルから結晶化する。 融点：110〜112℃（分解） 相当する量の塩酸の添加によつて塩酸塩
（120℃以上で分解）を得ることができる。 C23H32N2O5に対する分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：66.3 7.7 6.73 実験値：66.1 7.8 6.6 得られた1H NMRおよび質量スペクトルは、
上述した構造と一致する。 〔α〕D＝＋15.6゜（ｃ＝１、メタノール） 例 14 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−２−ベンゾイルエ
チル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−シス、エ
ンド−２−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−
3S−カルボン酸 (A) Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシンベンジル
エステル エタノール100ml中のエチルベンゾイルアク
リレート24ｇをトリエチルアミン0.5mlの存在
下においてＯ−エチル−Ｓ−チロシンベンジル
エステル30ｇと反応させそして溶液を蒸発させ
そして残留物をジエチルエーテル／石油エーテ
ル（１：１）で処理しそして真空乾燥した後
RSS化合物42ｇを得る。酢酸エチル／シクロヘ
キサン／（１：３）を使用してシリカゲル上で
クロマトグラフイー処理することによつてジア
ステレオマーの分割を行う。 収量：Ｓ，Ｓ化合物17ｇ。 (B) Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシン 酢酸800ml中の(A)により得られた化合物17ｇ
を100バール下そして室温でPd／ｃ（10％）４
ｇを使用して水素添加する。溶剤酢酸エチル／
シクロヘキサン（１：３）を使用してシリカゲ
ル上でクロマトグラフイー処理しそして蒸発か
らの残留物を乾燥した後の標記化合物の収量12
ｇ。このものは薄層クロマトグラフイー処理に
よつて事実上均質である。 融点：205〜213℃ C23H29NO5（399.5）に対する分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：69.15 7.31 3.50 実験値：69.5 7.4 3.3 (C) Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−シス、
エンド−２−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン
−3S−カルボン酸 例13Aと同様にして、例1Eによつて得られそし
てジエチルエーテルと共に振盪することによつて
アルカリ性溶液から抽出した遊離ベンジルエステ
ル８ｇを、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
2.7ｇの存在下においてジシクロヘキシルカルボ
イミド4.4ｇを使用して例14Bによつて得られた
化合物８ｇと反応させそして油状ベンジルエステ
ル14.3ｇを中間体として得る。 1H NMRおよび質量スペクトルは標記構造と
一致する。 エタノール50ml中のベンジルエステルを大気圧
下Pd／ｃ上で接触的に水素添加する。触媒を
去しそして溶剤を留去した後、固体残留物を得
る。これをジエチルエーテル／石油エーテルで処
理しそして乾燥する。 収量：11.2ｇ。 例 15 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシル−シス、エ
ンド−２−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−
3S−カルボン酸 (A)と同様な段階においてＯ−メチル−Ｓ−チロ
シンベンジルエステルを使用する以外は例14に記
載したように操作を実施しそして標記化合物を得
る。このものの1H NMRスペクトルは標記構造
と一致する。1 H NMR（CDCl3）：1.2〜3.0（ｍ、15H）、1.27
（ｔ、3H）、1.4（ｔ、3H）、3.0〜4.3（ｍ、4H）、
3.8〜4.2（ｍ、4H）、6.5〜7.1（2d、4H）、7.3（ｓ、
5H） 例 16 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−２−アザスピロ−〔４，
５〕デカン−3S−カルボン酸 (A) Ａ−（ジエトキシエチル）シクロヘキサンカ
ルボニトリル 無水のジエチルアミン51.7ml（0.5モル）を
−10℃で保護ガス下においてヘキサン中のｎ−
ブチルリチウムの15％強度溶液312.5ml（0.5モ
ル）に滴加する。混合物を20分撹拌しそして次
に−70℃に冷却する。シクロヘキサンカルボニ
トリル54.6ｇを30分にわたつて滴加しそして更
に30分後にブロモアセトアルデヒドジエチルア
セタール98.5ｇを１時間以内に加えそして混合
物を低温で24時間放置する。次にそれを室温に
加温し、氷100ｇを加えそして混合物を酢酸エ
チル500mlで２回抽出しそして有機相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、真空蒸発しそして残留物
を真空蒸留にうけしめる。重量：90ｇ（理論値
の約80％）。８トール（10.7ミリバール）にお
ける沸点78〜79℃。 (B) １−アミノメチル−１−（ジエチルオキシエ
チル）シクロヘキサン ジエチルオキシシクロヘキサンカルボニトリ
ル90ｇをエタノール１に溶解しそしてナトリ
ウム60ｇを加える。金属が溶解した後に、水
100mlを加えそして溶剤を大部分真空除去する。
水300mlを残留物に加えそして混合物をエーテ
ル200mlで３回抽出する。エーテル相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、蒸発しそして真空蒸留す
る。収量：83ｇ（理論値の約90％）。８トール
（10.7ミリバール）における沸点69〜72℃。 (C) ２−アザスピロ〔4.5〕デカン−３−カルボ
ニトリル アミノメチルジエチルオキシシクロヘキサン
80.2ｇを保護ガス（N2またはAr）下において
エタノール300mlおよび1N塩酸300mlの混合物
中で約１時間撹拌する。 出発生成物が完全に開裂した後、混合物を０
℃に冷却しそして溶液を2N水酸化ナトリウム
溶液を添加することによつて急速にPH５に調整
する。氷酢酸300mlをすぐに加え（PH約３）そ
して混合物を−10℃に冷却しそしてシアン化ナ
トリウム17.5ｇを加える。反応容器を密閉しそ
して室温で約５時間放置する。反応の完了を薄
層クロマトグラフイー〔酢酸エチル／石油エー
テル（２：１）〕を使用して検査し（シツフ塩
基Rf＝0.6〜0.7、アミノ酸ニトリルRf＝0.28）
そして反応溶液を蒸発乾固する。粗製アミノ酸
ニトリルをすぐに更に例16DまたはＥによつて
処理する。 (D) ２−アザスピロ〔4.5〕デカン−３−カルボ
ン酸 4N塩酸250mlを例16Cで得られたアミノ酸ニ
トリルの半量に加えそして混合物を４時間加熱
還流する。逸出するシアン化水素酸の微量は適
当な方法（凍結、塩基性鉄（）塩溶液中の吸
収）で無害にする。溶液を中和し、蒸発乾固し
そしてｎ−ブタノールで数回抽出する。有機相
の蒸発からの残留物を(a)クロロホルム／ジイソ
プロピルエーテルから結晶化せしめて塩酸塩を
得そしてもし必要ならば再びエタノールとの混
合物から沈殿させるか、または(b)イオン交換体
例えばIR45（OH形態）（アンバーライト ）と
共に撹拌することによつて水溶液から精製しそ
して水を除去した後双性イオンをエタノール／
エーテルから結晶化する。 (a)からの収量：31〜32ｇ（82％） 融点：205℃（分解）、塩酸塩 (E) ベンジル２−アザスピロ〔4.5〕デカン−３
−カルボキシレート塩酸塩 例16Cによつて得られたアミノ酸ニトリルの
半量をベンジルアルコール70mlにとる。HClガ
スの緩慢な流れを室温で５分溶液に通しそれか
らそれを室温で２〜３時間保持し、真空蒸発し
て小容量にしそして重炭酸ナトリウム水溶液を
PHが8.5になるまで加えそしてベンジルエステ
ルを酢酸エチル中に抽出する。有機相を乾燥
し、相当する量のエーテル性塩酸を加えそして
混合物を蒸発する。残留物をジイソプロピルエ
ーテルから結晶化させそして塩化メチレン／ジ
イソプロピルエーテルから再結晶することがで
きる。 収量：43ｇ（約80％） 融点：145℃（分解） (F) ベンジル２−アザスピロ〔4.5〕デカン−3S
−カルボキシレート塩酸塩 例16Eによつて得られたラセミ塩酸塩を例1D
およびＥと同様にしてラセミ体分割にうけしめ
る。 (G) ベンジルンＮ−（1S−カルボエトキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−２−アザ
スピロ〔4.5〕ノナン−3S−カルボキシレート ベンジル２−アザスピロ〔4.5〕ノナン−3S
−カルボキシレート塩酸塩15.6ｇ、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール6.7ｇおよび（Ｓ，Ｓ）
−Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フエニルプ
ロピル）アラニン13.8ｇをDMF200mlに溶解し
そしてジシクロヘキシルカルボジイミド10.2ｇ
と一夜反応させる。第３級塩基例えばＮ−エチ
ルモルホリン6.4mlの添加はわずかに収量を増
大する。沈殿したDC尿素を去し、液を真
空蒸発し、残留物を酢酸エチルにとり、そして
溶液を重炭酸ナトリウム水溶液と共に振盪する
ことによつて抽出し、そして有機相を固体の硫
酸ナトリウム上で乾燥しそして再び蒸発する。
1H NMRスペクトル（CDCl3中）は構造と一
致する。 (H) Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｓ−アラニル−２−アザスピロ
〔4.5〕ノナン−3S−カルボン酸 例16Gで得られたベンジルエステルをメタノ
ール200mlにとりそしてベンジル基をPd／ｃ
（10％Pd）１ｇを使用して水素添加分解によつ
て除去する。水素の吸収が完了した後、混合物
を過しそして液を真空蒸発する。双性イオ
ン性ジペプチド誘導体の固体の吸湿性ホーム状
物をペンタンの添加により得られる。 〔α〕21 D＝38.3゜（ｃ＝１、メタノール） 例 17 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−シス、エンド−２，３，
3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インド
ール−2S−カルボン酸 (a) メチルシス−２，３，3a，４，５，7a−ヘ
キサヒドロ〔1H〕インドール−2S−カルボキ
シレート塩酸塩 西独特許出願第P3210496.0号に記載された操
作と同様にして得られたラセミメチルシス−
２，３，3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕
インドール−２−カルボキシレート塩酸塩を例
1DおよびＥと同様にしてラセミ分割にうけし
める。 〔α〕D＝＋68.4゜（ｃ＝１、H2O） (B) Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｓ−アラニル−シス、エンド−２，
３，3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕イ
ンドール−2S−カルボン酸塩酸塩 標記化合物は例13AおよびＢに記載した操作
方法と同様な操作方法によつて得られる。 1H NMRデータ：0.9〜3.（ｍ、17H） 3.4〜4.9（ｍ、6H） 5.2〜6.0（ｍ、2H） 7.2（ｓ、5H）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ラセミエステルとフエニル核を含有する光学
的に活性なＮ−アシル化Ｒ−またはＳ−アミノカ
ルボン酸との塩を製造し、これらを非プロトン性
有機溶剤または６個までの炭素原子を有するアル
コールから再結晶させ、沈殿した光学的に均質な
ジアステレオマー塩をそれ自体既知の方法で分解
しそして式（Ia）および（Ib）の対掌体を単離し
そしてもし適当ならば後者をそれ自体既知の方法
で加水分解または水素添加分解によつて遊離酸に
変換することを特徴とする、ジアステレオマー塩
の結晶化によつて二環式イミノ−α−カルボン酸
エステルのラセミ混合物を式（Ia）および（Ib） 【式】【式】 の成分に分割する方法〔上記式中、 Ｒは１〜６個の炭素原子を有する脂肪族残基、
４〜10個の炭素原子を有する脂環式残基、６〜12
個の炭素原子を有する芳香族残基または７〜15個
の炭素原子を有する芳香脂肪族残基を示し、 (a) ＡおよびB1は水素を示しそしてB2およびＣ
は一緒になつて式−〔CH2〕o−（式中ｎは３、
４、５または６である）の鎖または式−〔CH2〕
P−CH＝CH−〔CH2〕q−（式中（ｐ＋ｑ）は１、
２、３または４である）の鎖を形成し、 (b) ＣおよびB2は水素を示しそしてＡおよびB1
は一緒になつて式−〔CH2〕o−（式中ｎは３、
４、５または６である）の鎖または式−〔CH2〕
P−CH＝CH−〔CH2〕q−（式中（ｐ＋ｑ）は１、
２、３または４である）の鎖を形成しまたは (c) ＡおよびＣは水素を示しそしてB1およびB2
は一緒になつて式−〔CH2〕n−（式中ｍは４、
５、６または７である）の鎖を形成する〕。 ２ (a) ＡおよびB1が水素を示しそしてB2およ
びＣが式−〔CH2〕o−（式中ｎは３、４、５また
は６である）の鎖または式−〔CH2〕P−CH＝
CH−〔CH2〕q−（式中（ｐ＋ｑ）は１、２、３
または４である）の鎖を形成しまたは (b) ＣおよびB2が水素を示しそしてＡおよびB1
が一緒になつて(a)に前述した鎖の一つを形成す
る前記特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 式（Ia）および（Ib）（式中２個の橋頭水素
原子はシス配置を有しそしてCOOR基は二環式環
系に関してエンドに配向されている）のラセミエ
ステルの塩を沈殿させる前記特許請求の範囲第２
項記載の方法。 ４ Ｒが１〜６個の炭素原子を有するアルキル、
４〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルまた
は７〜13個の炭素原子を有するアラルキル（これ
は場合によつてはNO2によつて置換されていて
もよい）を示す前記特許請求の範囲第１項〜第３
項記載のいずれかによる方法。 ５ 塩形成のために使用されるＮ−アシル化Ｒ−
またはＳ−アミノカルボン酸のアミノ基が１〜６
個の炭素原子を有するアルカノイル、第３級ブト
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまた
はペプチド化学において慣用的な他のNH2保護
基によつて保護されておりそしてＮ−アシル化ア
ミノ酸中に存在する任意の遊離OH基が適当な場
合は１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ベン
ジルまたはペプチド化学において慣用的な他の
OH保護基によつて保護されている前記特許請求
の範囲第１項〜第４項記載のいずれかによる方
法。
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