JPH08104608A - 皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 次の一般式（１）又は（２） 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は牛脂から誘導されたイソステアリルアル
コール由来のイソステアリル基を示し、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ
⁴ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は、同一又は異なって、水素原子又は
水酸基を有していてもよい炭素数１〜５の炭化水素基を
示し、Ｒ⁷ 及びＲ ⁸ は水酸基を有していてもよい炭素数
１〜３の炭化水素基を示す〕で表わされるアミン誘導体
又はその酸付加塩を含有する皮膚外用剤。 【効果】 皮膚の正常の機能を維持し、抗フケ効果、日
焼け後の肌の改善効果、色素沈着予防・改善効果及びし
わの予防・改善効果に優れる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は皮膚外用剤に関し、詳細
には、皮膚の正常な機能維持を可能にし、抗フケ効果、
日焼け後の肌の改善効果、皮膚の色素沈着予防・改善効
果及びしわの予防・改善効果に優れる皮膚外用剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】皮膚は、生体からの水分や種々の成分の
損失を防ぎ、水分蒸散や体温の恒常的維持を司ってい
る。また、外界の物理・化学的刺激（湿度、温度、紫外
線等）さらには、種々の細菌から身体を保護するバリア
ー能も有しており、その生理的機能は生体の生命活動に
おいて大変重要である。

【０００３】しかしながら、外環境の変化（季節変化、
紫外線等）や生理機能の変動（加歳や疾患に伴う）とい
った生体に作用する体内外の因子による皮膚組織の機能
異常がしばしば生じる。そのため、表皮肥厚や不全角化
が誘起され、その結果、乾性又は脂性肌、フケ症等の様
々な尋常性の皮膚のトラブルが生じることとなる。

【０００４】このような皮膚のトラブルを改善し、健常
な皮膚を維持するためには、起因物質や事象を排除ある
いは減少させるか、ある種の成分を添加、塗布すること
により皮膚のトラブルを正常化する方法が考えられる。
従来、皮膚のトラブルを予防、改善する主たる方法とし
ては、合成あるいは天然の保湿成分を塗布することによ
り皮膚の乾燥を防ぎ皮膚の保湿能を高める手法や血行促
進剤の塗布による皮膚の血行促進により改善する等の試
みがなされてきた。

【０００５】しかしながら、前記方法は種々の皮膚トラ
ブルの予防、改善における有効性、効果の持続性、及び
薬剤の安定性・安全性等の点で、種々の問題を有してい
る。すなわち、これらの方法は、一般に表皮、特に角層
表面の水分を補給するもの、又は保湿成分の一部を補う
ものであることから、その効能効果は一時的なものであ
るため、永続的な皮膚の改善効果は期待できないもので
あった。

【０００６】一方、シミ、ソバカス及び日焼け後の肌へ
の色素沈着は、加齢に伴い発生、増加し、さらに消失し
にくくなり、中高年齢層の人々の悩みとなっている。こ
れらの色素沈着症の発生機構は未だ明確にはされていな
いが、太陽光線、特に紫外線やメラノサイト刺激ホルモ
ンなどの作用により表皮メラノサイトでのメラニン合成
機構が亢進したためと考えられる。従来、このような後
天的色素（すなわちメラニン）沈着部を正常皮膚色まで
回復させるために、例えばビタミンＣ（Ｌ−アスコルビ
ン酸）誘導体やイソフラボン誘導体（特開昭５８−２２
５００４号公報）、ｐ−ヒドロキシ桂皮酸誘導体（特開
昭５９−１９６８１３号公報）等が知られている。しか
しながら実質的な色素沈着予防・改善効果に優れた物質
は未だ知られていないのが現状である。

【０００７】一方、皮膚のトラブルの一つであるしわ
は、加齢、乾燥、紫外線等による老化により発生する。
すなわち、乾燥、紫外線等の外界からの物理的・化学的
刺激による表皮の表面形態の変化及び加齢、疾病、スト
レス等による真皮での組織の変性、特にコラーゲン繊維
が大きく失われ真皮の退化、皮下脂肪組織の減少などに
より、皮膚が老化し、これが主にしわ弛緩及び弾力性損
失の原因となる。

【０００８】従来、このような老化作用によるしわを抑
制したり、治療したりするために、種々の組成物や方法
が提案されている（特開昭６２−１８５００５号公報、
特開昭６２−５０２５４６号公報、特開平２−７２１５
７号公報、特開平２−２８８８２２号公報等）。

【０００９】しかし、これらはいずれも、満足のいくし
わ改善効果を奏するものではなかった。

【００１０】かかる観点から種々検討し、本発明者は次
の一般式（１′）又は（２′）

【００１１】

【化２】

【００１２】（式中、Ｒ¹ ′は炭素数４〜４０の直鎖、
分岐鎖又は環状の飽和若しくは不飽和の炭化水素基を示
す。Ｒ²′、Ｒ³′、Ｒ⁴′、Ｒ⁵′及びＲ⁶′はそれぞれ
水素原子又は１個若しくは２個以上の水酸基が置換して
いてもよい炭素数１〜１０の炭化水素基を示す。Ｒ⁷′
及びＲ⁸′はそれぞれ１〜３個の水酸基を有していても
良い炭素数１〜３の炭化水素基を示す。）で表わされる
アミン誘導体又はその酸付加塩が、角化改善、色素沈着
の予防及びしわ改善に有用であることを見出し、先に特
許出願した（特開平５−１９４１８５号公報、特開平６
−４０８８５号公報）。

【００１３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、さらに
皮膚に対する種々の作用に優れた皮膚外用剤が望まれて
いた。従って、本発明の目的は、皮膚の不全角化、表皮
肥厚脂質代謝異常をさらに効果的に予防、改善すると共
に皮膚の色素沈着を予防、改善し、さらにしわの発生を
抑制し、かつ消滅させる効果がさらに優れた皮膚外用剤
を提供することにある。

【００１４】

【課題を解決するための手段】そこで本発明者は、前記
一般式（１′）及び（２′）の化合物の置換基の種類と
作用との関係についてさらに検討した結果、Ｒ¹ で示さ
れる基が、分岐アルキル基である場合に作用がより優れ
ており、中でも牛脂から誘導されたイソアルコール由来
のイソステアリル基である場合に特に顕著な作用を有す
ることを見出し、本発明を完成するに至った。

【００１５】すなわち本発明は、次の一般式（１）又は
（２）

【００１６】

【化３】

【００１７】〔式中、Ｒ¹ は牛脂から誘導されたイソス
テアリルアルコール由来のイソステアリル基を示し、Ｒ
² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は同一又は異なって、水
素原子又は水酸基を有していてもよい炭素数１〜５の炭
化水素基を示し、Ｒ⁷ 及びＲ⁸は水酸基を有していても
よい炭素数１〜３の炭化水素基を示す〕で表わされるア
ミン誘導体又はその酸付加塩を含有する皮膚外用剤を提
供するものである。

【００１８】一般式（１）又は（２）中、Ｒ¹ は牛脂か
ら誘導されたイソステアリルアルコール由来のイソステ
アリル基である。通常イソステアリルアルコールは工業
的にはダイマー酸製造時の副生物由来のイソステアリン
酸を還元して製造されている。このイソステアリン酸に
は、ダイマー酸製造を目的とする油脂原料により大豆
油、牛脂、トール油由来の３種類が広く製造されてお
り、これらのイソステアリン酸及びその誘導体であるイ
ソステアリン酸エステルは、化粧品原料として広く使用
されている。それらを還元して製造されているイソステ
アリルアルコールにもそれに対応して３種類存在する。
しかし、本発明は、Ｒ¹ が大豆油から及びトール油から
誘導されたイソステアリルアルコール由来のイソステア
リル基の場合に比べて、牛脂から誘導されたイソステア
リルアルコール由来のイソステアリル基である場合に特
に効果が優れていることを見出したものである。

【００１９】またＲ² 〜Ｒ⁶ のうち水酸基を有していて
もよい炭化水素基としては、水酸基を有していてもよい
炭素数１〜５のアルキル基が好ましく、例えば、メチル
基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｎ−
ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペ
ンチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル
基、１，２−ジヒドロキシエチル基、１，２，３，４−
テトラヒドロキシブチル基等が挙げられる。これらのＲ
² 〜Ｒ⁶ のうち、より好ましいものとしては、水素原
子、メチル基、エチル基、プロピル基、ヒドロキシメチ
ル基、２−ヒドロキシエチル基、１，２−ジヒドロキシ
エチル基、１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル基
が挙げられ、水素原子が特に好ましい。またＲ⁷ 及びＲ
⁸ の水酸基を有していてもよい炭素数１〜３の炭化水素
としては、水酸基を有していてもよい炭素数１〜３のア
ルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イソプロピル基、２−ヒドロキシエチル基がより
好ましく、メチル基が特に好ましい。

【００２０】アミン誘導体（１）及び（２）のうち、特
に次式（１″）及び（２″）で表わされるものが好まし
い。

【００２１】

【化４】

【００２２】（式中、Ｒ¹ は前記と同じものを示す）

【００２３】本発明に使用される一般式（１）で表わさ
れるアミン誘導体は、公知の種々の方法により合成され
る。例えば、次の反応式で表わされるように牛脂由来の
イソステアリルアルコールから誘導されるグリシジルエ
ーテル誘導体（３）にアミン誘導体（４）を付加させる
ことにより合成される。

【００２４】

【化５】

【００２５】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 及
びＲ⁶ は前記と同じ意味を有する） このようにして得られるアミン誘導体（１）は、さらに
必要に応じて常法により塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の
無機酸塩又はコハク酸、フマル酸、乳酸、グリコール
酸、クエン酸、酒石酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン
酸、安息香酸等の有機酸塩とすることもできる。本発明
に使用される一般式（２）で表わされるアミン誘導体
は、公知の種々の方法によ合成される。例えば、下記反
応式で表わされるようにアミン誘導体（１）と同様の合
成法により製造される牛脂由来のアミン誘導体（６）を
ハロゲン化アルキルにより４級化することにより得られ
る。

【００２６】

【化６】

【００２７】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、
Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は前記と同じ意味を有する） また特にＲ⁷ ＝Ｒ⁸ の場合には、下記合成法によっても
アミン誘導体（２）を得ることができる。

【００２８】

【化７】

【００２９】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、
Ｒ⁸ は前記と同じ意味を有する） このようにして得られるアミン誘導体（１）、（２）
は、後述する実施例に示すように優れた表皮細胞の分化
誘導促進作用を有することから、皮膚の表皮細胞の異常
角化を正常化する作用を有する。また、優れた皮膚の色
素沈着予防・改善作用及びしわ改善作用を有することか
ら、特に限定はされないが主にこれらの作用を目的とし
た皮膚外用剤として用いることが好ましい。

【００３０】本発明の皮膚外用剤は、内服、外用その他
いずれの方法によっても投与可能である。本発明の皮膚
外用剤は、薬用皮膚外用剤、化粧薬用皮膚外用剤、化粧
料等の種々の使用形態をとることができる。薬用皮膚外
用剤及び化粧薬用皮膚外用剤としては、例えば薬効成分
を含有する各種の軟膏剤が挙げられる。

【００３１】軟膏剤としては、油性基剤をベースとする
もの、油／水、水／油型の乳化系基剤をベースとするも
ののいずれであってもよい。上記油性基剤としては、特
に制限はなく、例えば、植物油、動物油、合成油、脂肪
酸及び天然又は合成のグリセライド等が挙げられる。ま
た、上記薬効成分としては、特に制限はなく、例えば、
鎮痛消炎剤、鎮痛剤、殺菌消毒剤、収斂剤、皮膚軟化
剤、ホルモン剤、ビタミン類等を必要に応じて適宜使用
することができる。

【００３２】また、化粧料として使用する場合は、化粧
料成分として一般に使用されている油分、保湿剤、紫外
線吸収剤、アルコール類、キレート剤、pH調整剤、防腐
剤、増粘剤、色素、香料等を任意に組み合わせて配合す
ることができる。化粧料としては、種々の用途及び形
態、例えば、水／油、油／水型乳化化粧料、クリーム、
化粧乳液、化粧水、油性化粧料、口紅、ファンデーショ
ン、皮膚洗浄剤、ヘアートニック、養毛剤、育毛剤とし
て用いることができる。本発明の皮膚外用剤は、常用の
方法により上記種々の形態のものに調製することができ
る。

【００３３】アミン誘導体（１）又は（２）の皮膚外用
剤への配合量は、特に制限されないが、通常乳化系の皮
膚外用剤の場合には全組成量の０．０００１〜１０重量
％（以下％で示す）、特に０．０００１〜１％が好まし
い。またスクワラン等の液状炭化水素を基剤とする油性
の皮膚外用剤の場合ではそれぞれ全組成量の０．０００
１〜１０％、特に０．０００１〜１％が好ましい。

【００３４】

【発明の効果】本発明の皮膚外用剤は、紫外線その他の
種々の因子の影響による不全角化、表皮肥厚、脂質代謝
異常などに対し顕著な抑制効果を有しており、しかも、
皮膚の恒常性の維持に資するものであり、特に優れた抗
フケ効果や日焼け後の肌の改善効果を有すると共に、シ
ミ、ソバカス及び日焼け後の肌への皮膚の色素沈着の予
防・改善効果に優れ、さらにしわの発生を顕著に抑制、
消滅させる効果に優れるものである。

【００３５】合成例１ 牛脂由来１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−イ
ソステアリルオキシ−２−プロパノール（１ａ）〔一般
式（１）でＲ¹ ＝イソステアリル、Ｒ² ＝Ｒ³＝Ｒ⁴ ＝
Ｒ⁵ ＝Ｒ⁶ ＝Ｈの化合物〕の合成： １）牛脂由来イソステアリルグリシジルエーテルの合成 攪拌装置、窒素導入管、還流管を備えた１００ml３口フ
ラスコに牛脂由来イソステアリン酸（ヘンケル社製Ｅｍ
ｅｒｓｏｌ ８７５）を還元して製造された牛脂由来イ
ソステアリルアルコール９．７５ｇ（３６mmol）、臭化
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム４０mg（０．１２mmo
l）、エピクロルヒドリン７．３４ｇ（７９mmol）、ｎ
−ヘキサン１０mlを入れ、窒素雰囲気下、攪拌しながら
４５℃に加温する。水酸化ナトリウム０．１０ｇを３０
分おきに３回加えた。同条件下、３時間攪拌した後、水
１０mlを加え、ｎ−ヘキサン１０mlで４回抽出した。無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾別し、減圧濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィーにて精製し、牛脂由来イソステアリルグリシジル
エーテル９．６３ｇを得た（収率８２％）。

【００３６】２）牛脂由来１−（２−ヒドロキシエチル
アミノ）−３−イソステアリルオキシ−２−プロパノー
ル〔一般式（１）でＲ¹ ＝イソステアリル、Ｒ² ＝Ｒ³
＝Ｒ ⁴ ＝Ｒ⁵ ＝Ｒ⁶ ＝Ｈの化合物〕の合成：攪拌装置、
滴下ロート、窒素導入管及び蒸留装置を備えた５００ml
４口フラスコに、エタノールアミン３０．０ｇ（０．４
９mol ）、エタノール６．０ｇを仕込み、窒素雰囲気下
で８０℃に加熱攪拌しつつ、これに牛脂由来イソステア
リルグリシジルエーテル９．５０ｇ（２９mmol）を３時
間かけて滴下した。滴下終了後、エタノール及び過剰の
エタノールアミンを減圧下に留去し、残渣をシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、
淡黄色ペースト状物の目的化合物９．０３ｇを得た（収
率８０％）。

【００３７】合成例２（比較例） 大豆油及びトール油由来１−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）−３−イソステアリルオキシ−２−プロパノール
（１ｂ）及び（１ｃ）〔一般式（１）でＲ¹ ＝イソステ
アリル、Ｒ² ＝Ｒ³ ＝Ｒ⁴ ＝Ｒ⁵ ＝Ｒ⁶ ＝Ｈの化合物〕
の合成：合成例１において牛脂由来イソステアリルアル
コールの代わりに、大豆油由来イソステアリン酸を還元
して製造された大豆油由来イソステアリルアルコール
（ユニケマ社製Ｐｒｉｓｏｒｉｎｅ ３５１５）又はト
ール油由来イソステアリン酸（ヘンケル社製Ｅｍｅｒｓ
ｏｌ ８７１）を還元して製造されたトール油由来イソ
ステアリルアルコールを用いてそれぞれ大豆油及びトー
ル油由来１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−イ
ソステアリルオキシ−２−プロパノール〔一般式（１）
でＲ¹ ＝イソステアリル、Ｒ² ＝Ｒ³ ＝Ｒ⁴ ＝Ｒ⁵ ＝Ｒ
⁶ ＝Ｈの化合物〕を合成した。

【００３８】得られた牛脂、大豆油及びトール油由来１
−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−イソステアル
オキシ−２−プロパノール〔一般式（１）でＲ¹ ＝イソ
ステアリル、Ｒ² ＝Ｒ³ ＝Ｒ⁴ ＝Ｒ⁵ ＝Ｒ⁶ ＝Ｈの化合
物〕の形状、ＩＲ、ＮＭＲはいずれも以下の通りであっ
た。

【００３９】形状：淡黄色のワセリンよう物質 IR(NaCl,cm^-1)：3440, 2924, 2856, 1462, 1380, 1118,
1054.¹ H-NMR(CDCl₃,d)：0.65-1.80(m,35H), 2.38-2.92(m,4
H),3.18-4.22(m,10H).

【００４０】合成例３ 牛脂由来ヨウ化 Ｎ−（２−ヒドロキシエチルアミノ）
−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３−イソステアリルオキシ
−２−ヒドロキシプロピル）アンモニウム（２ａ）〔一
般式（２）でＲ¹ ＝イソステアリル、Ｒ² ＝Ｒ³ ＝Ｒ⁴
＝Ｒ⁵ ＝Ｒ⁶ ＝Ｈ、Ｒ⁷ ＝Ｒ⁸ ＝Ｍｅの化合物〕の合
成：牛脂由来１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３
−イソステアリルオキシ−２−プロパノール（１ａ）
３．０１ｇ（７．７mmol）及びジエチルエーテル５０ml
を攪拌装置を備えた２００mlフラスコに仕込み、０℃で
攪拌しながらヨードメタン５．５０ｇ（３９mmol）を加
え、さらに室温にて１５時間攪拌して得られた反応混合
物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマト
グラフィーにて精製することにより、表記化合物１．６
７ｇ（収率４０％）を得た。

【００４１】合成例４ 大豆由来１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−イ
ソステアリルオキシ−２−プロパノール（２ｂ）〔一般
式（２）でＲ¹ ＝イソステアリル、Ｒ² ＝Ｒ³＝Ｒ⁴ ＝
Ｒ⁵ ＝Ｒ⁶ ＝Ｈ、Ｒ⁷ ＝Ｒ⁸ ＝Ｍｅの化合物〕の合成：
合成例３において牛脂由来１−（２−ヒドロキシエチル
アミノ）−３−イソステアリルオキシ−２−プロパノー
ル（１ａ）の代わりに、大豆油由来１−（２−ヒドロキ
シエチルアミノ）−３−イソステアリルオキシ−２−プ
ロパノール（１ｂ）を用いて大豆油由来１−（２−ヒド
ロキシエチルアミノ）−３−イソステアリルオキシ−２
−プロパノール（２ｂ）〔一般式（２）でＲ¹ ＝イソス
テアリル、Ｒ² ＝Ｒ³ ＝Ｒ⁴ ＝Ｒ⁵ ＝Ｒ⁶ ＝Ｈ、Ｒ⁷ ＝
Ｒ⁸ ＝Ｍｅの化合物〕を合成した。

【００４２】得られた牛脂、大豆油由来ヨウ化 Ｎ−
（２−ヒドロキシエチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−
Ｎ−（３−イソステアリルオキシ−２−ヒドロキシプロ
ピル）アンモニウム〔一般式（２）でＲ¹ ＝イソステア
リル、Ｒ² ＝Ｒ³ ＝Ｒ⁴ ＝Ｒ⁵＝Ｒ⁶ ＝Ｈ、Ｒ⁷ ＝Ｒ⁸
＝Ｍｅの化合物〕の形状、ＩＲ、ＮＭＲはどちらも以下
の通りであった。

【００４３】形状：黄色油状物 IR(NaCl,cm^-1)：3360, 2920, 2856, 1464, 1368, 1112,
970.¹ H-NMR(CDCl₃,d)：0.72-0.96(m,6H), 0.98-1.80(m,29
H),3.30-3.75(m,12H),3.08-4.25(m,6H), 4.42-4.60(m,1
H).

【００４４】実施例１ 表皮角化細胞のトランスグルタミナーゼ活性に対するア
ミン誘導体の効果： （１）トランスグルタミナーゼ活性の測定 １０cmシャーレ中で増殖状態に培養された角化細胞を使
用した。各ウエルの培地を吸引除去し、脳下垂体抽出液
を添加していないＫ−ＧＭを２ml加え培地交換を行っ
た。その後、アミン誘導体（１ａ）、（１ｂ）、（１
ｃ）、（２ａ）、（２ｂ）を添加した。２４時間後各ウ
エルをＰＢＳ（−）で３回洗浄した後ラバーポリスマン
により細胞を剥離回収した。得られた細胞懸濁液を２，
５００rpm 、１０分間遠心分離し沈渣を回収した。沈渣
に緩衝液（ａ）〔１０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、１
０mM ＤＴＴ、０．５mM ＥＤＴＡ；pH７．４〕２００
μｌを加え、１分間、２回超音波によりソニケーション
した。得られた懸濁液を２５，０００rpm 、３０分間超
遠心分離し、上澄を得た。この上澄を一定量ずつ分配し
た後、それぞれに反応液〔３００mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ
緩衝液、pH８．１、６０mM ＣａＣｌ₂ １００μｌ、
３０mM ＤＴＴ １００μｌ、ジメチルカゼイン５４０
μｇを含む蒸留水１００μｌ、１２mM プトレシン５０
μｌ、２．５μＣｌ［¹⁴Ｃ］プトレシン５０μｌ、蒸留
水１００μｌを混合した溶液〕を加え、３７℃で１時間
インキュベーションした。次に１０％トリクロロ酢酸６
００μｌを加え、３０分間静置した後、０．４５μｍニ
トロセルロースメンブランを用いて沈渣を回収した。こ
のメンブランを５％濃度の氷冷トリクロロ酢酸１５ml
（１％プトレシン含有）で洗浄後、メンブラン上の放射
活性を液体シンチレーションカウンターにより算定し
た。

【００４５】（２）結果 図１にアミン誘導体（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、
（２ａ）、（２ｂ）をそれぞれ２μＭ添加したときのト
ランスグルタミナーゼ活性を、コントロールを１００％
としてそれとの比で示す。図１の結果より明らかなよう
に、上記活性は牛脂由来のアミン誘導体である（１
ａ）、（２ａ）を添加したときに特に高くなり、コント
ロールに対して２〜３倍程度にまで増大する。すなわち
イソステアリルアルコールの由来の違いによってアミン
誘導体の表皮細胞に対する分化誘導活性が大きく異な
り、特に牛脂由来のアミン誘導体である（１ａ）、（２
ａ）が大豆油及びトール油由来のアミン誘導体である
（１ｂ）、（１ｃ）、（２ｂ）よりも高い表皮細胞の分
化誘導活性を有することが明らかとなった。

【００４６】実施例２ 褐色モルモット背部のＵＶ−Ｂ色素班に対する消退効
果： 〔試験方法〕褐色モルモット２０匹の背部毛をバリカン
とシェーバーにて丁寧に剃毛した後、ＵＶ−Ｂ領域の紫
外線を最小紅班量（ＭＥＤ）の３倍量で１日１回３日間
にわけて照射し、３週間かけて色素沈着部を形成し、１
日２回、１カ月間被験部位に評価試料を連続塗布するこ
とによる色素班消退量を調べた。評価は色差計（村上色
彩製、ＣＭＳ−１２００）を用いて測定を行ない、得ら
れたマンセル値よりＬ^* 値を算出し、試料塗布部位のΔ
Ｌ^* （経時変化）から試料未塗布（溶媒のみ＝コントロ
ール）部位のΔＬ^* （経時変化）を差し引いた値（ΔΔ
Ｌ^* ）により行なった。尚、ΔΔＬ^* は以下の式にて表
記される。

【００４７】 ΔΔＬ^* ＝（Ｌ^* ₁−Ｌ^* ₀）−（Ｌ′^* ₁−Ｌ′^* ₀） Ｌ^* ₀：塗布前の試料塗布被験部位。 Ｌ′^* ₀：塗布前の試料未塗布被験部位。 Ｌ^* ₁：連続塗布１カ月後の試料塗布被験部位。 Ｌ′^* ₁：連続塗布１カ月後の試料未塗布被験部位。 また、評価は被験動物２０匹のΔΔＬ^* 値の平均値よ
り、表１に従った評価点で示した。

【００４８】

【表１】

【００４９】〔結果〕ＵＶ−Ｂ照射による褐色モルモッ
トの色素班に対する消退作用の結果を表２に示す。本試
料の塗布によりコントロールに比して明らかな色素班の
退色化が認められた。

【００５０】

【表２】

【００５１】以上の結果より明らかなように、特に牛脂
由来のアミン誘導体（１ａ）、（２ａ）を塗布すること
により皮膚の色素沈着を改善することができる。

【００５２】実施例３ ＵＶ−Ｂ照射によりヘアレスマウスに生成したしわに対
する改善作用： 〔試験方法〕ヘアレスマウス（ＨＲ／ＩＣＲ、実験開始
時９週齢）に、東芝健康用ランプ２０ＳＥを６本使用し
てＵＶ−Ｂ光を週３回照射した。エネルギー量はＴＯＫ
ＹＯＯＰＴＩＣＡＬ社製のＵＶ−Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ
ＵＶＲ−３０５／３６５Ｄを用いて測定した。１回の
照射量は１ＭＥＤ以下とし、０．２８mW／cm² のエネル
ギー量で６５mJとした。照射期間は２０週間で、ヘアレ
スマウス背部にしわが形成されていることを確認した
後、８匹ずつの群に分け、０．０２５％濃度のアミン誘
導体（表３に示す）のそれぞれのエタノール溶液を８０
μｌずつ週５回、６週間塗布し続けた。コントロールと
してエタノールのみ８０μｌずつサンプル同様に塗布し
た。塗布終了後、しわの度合を肉眼により、下記の基準
（しわ指数）で評価した。結果を表３に示す。

【００５３】 （しわ指数評価基準） １：しわが完全に消滅。 ２：しわがあるのかないのかわからない。 ３：しわが少しある。 ４：しわが非常にある。

【００５４】さらに、しわの詳細を解析するため、各マ
ウスについて、ハイドロフィリックエクザフレックス親
水性ビニルシリコーン印象材を用いて、皮膚のレプリカ
を直径１cm² の大きさで３ケ所から採取した。このレプ
リカを水平状態にして３０度方向から光を照射し、しわ
によってできる陰の割合を画像解析装置を用いて面積率
として求めた。

【００５５】〔結果〕ＵＶ−Ｂ照射によりヘアレスマウ
スに生成したしわに対する改善作用の結果を表３に示
す。本試料の塗布によりコントロールに比して特に明ら
かなしわ改善が認められた。

【００５６】

【表３】

【００５７】以上の結果より明らかなように、特に牛脂
由来のアミン誘導体（１ａ）、（２ａ）を塗布すること
によりしわを改善することができる。

【００５８】

【表４】実施例４ Ｗ／Ｏクリームの製造： （％） （１）アミン誘導体（１ａ） １．０ （２）コレステロール ０．５ （３）コレステリルイソステアレート １．０ （４）ポリエーテル変性シリコーン １．５ （５）環状シリコーン ２０．０ （６）メチルフェニルポリシロキサン ２．０ （７）メチルポリシロキサン ２．０ （８）硫酸マグネシウム ０．５ （９）５５％エタノール ５．０ （10）カルボキシメチルキチン （一丸ファルコス社製，キチンリキッドＨＶ） ０．５ （11）精製水 バランス

【００５９】（１）〜（７）を８０℃に加温して溶解
し、これに（８）〜（11）を加えて均一に混合し、Ｗ／
Ｏクリームを調製した。

【００６０】

【表５】実施例５ Ｏ／Ｗクリームの製造： （％） （１）ポリオキシエチレン(10)硬化ヒマシ油 １．０ （２）モノステアリン酸ソルビタン ０．５ （３）ステアロイルメチルタウリンナトリウム ０．５ （４）セトステアリルアルコール ２．０ （５）ステアリン酸 １．８ （６）アミン誘導体（２ａ） ０．１ （７）コレステロール １．５ （８）コレステリルイソステアレート １．０ （９）ジカプリン酸ネオペンチルグリコール ８．０ （10）メチルポリシロキサン ５．０ （11）グリセリン ５．０ （12）精製水 バランス

【００６１】（１）〜（10）を８０℃に加温して溶解
し、これに（11）〜（12）を加えて均一に混合し、Ｏ／
Ｗクリームを調製した。

【００６２】

【表６】実施例６ 保湿サンスクリーンクリームの製造： （％） （１）アミン誘導体（２ａ） ０．００５ （２）シリコン被覆酸化亜鉛 ７．０ （３）ｐ−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル ３．０ （４）コレステリルイソステアレート １．０ （５）ポリエーテル変性シリコーン ２．０ （６）メチルポリシロキサン ５．０ （７）環状シリコーン １５．０ （８）硫酸マグネシウム １．０ （９）グリセリン ５．０ （10）精製水 バランス

【００６３】（１）〜（７）を８０℃に加温して溶解
し、これに（８）〜（10）を加えて均一に混合し、保湿
サンスクリーンクリームを調製した。

【００６４】

【表７】実施例７ パック剤の製造： （％） （１）アミン誘導体塩酸塩（２ａ） ０．０５ （２）ポリビニルアルコール １５．０ （３）カルボキシメチルセルロースナトリウム ５．０ （４）プロピレングリコール ３．０ （５）エタノール ８．０ （６）精製水 バランス （７）香料 ０．５ （８）防腐剤、酸化剤 適 量

【００６５】（１）〜（８）を７０℃に加温して溶解し
た後冷却し、パック剤を製造した。

【００６６】

【表８】実施例８ 軟膏の製造： （％） （１）アミン誘導体（１ａ） ０．００５ （２）白色ワセリン バランス （３）コレステリルイソステアレート ３．０ （４）流動パラフィン １０．０ （５）グリセリルエーテル １．０ （６）グリセリン １０．０

【００６７】（１）〜（６）を８０℃に加温して溶解し
た後冷却し、軟膏を製造した。

【００６８】実施例４〜８で調製した本発明のアミン誘
導体を含有する外用剤はいずれも不全角化、表皮肥厚、
脂質代謝異常を抑制し、また正常機能回復及び恒常性維
持に有効なものであり、また、皮膚の色素沈着予防・改
善に有効であり、しわの予防・改善に有効なものであっ
た。

【図面の簡単な説明】

【図１】表皮角化細胞のトランスグルタミナーゼ活性に
対する種々のアミン誘導体の効果を示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/23 ＡＤＡ 9455−4Ｃ (72)発明者 矢田 幸博 栃木県芳賀郡二宮町久下田西１丁目115− １ (72)発明者 芋川 玄爾 栃木県宇都宮市氷室町1022−89 (72)発明者 藤村 努 栃木県河内郡上三川町上蒲生2166 (72)発明者 武馬 ▲吉▼則 栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606−６

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式（１）又は（２） 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は牛脂から誘導されたイソステアリルアル
   コール由来のイソステアリル基を示し、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ
   ⁴ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は、同一又は異なって、水素原子又は
   水酸基を有していてもよい炭素数１〜５の炭化水素基を
   示し、Ｒ⁷ 及びＲ ⁸ は水酸基を有していてもよい炭素数
   １〜３の炭化水素基を示す〕で表わされるアミン誘導体
   又はその酸付加塩を含有する皮膚外用剤。
2. 【請求項２】 さらに、油性基剤、水、薬効成分、保湿
   剤、紫外線吸収剤、美白剤、アルコール類、キレート
   剤、pH調整剤、防腐剤、増粘剤、植物エキス、色素及び
   香料から選ばれる１種又は２種以上が配合されている請
   求項１記載の皮膚外用剤。
3. 【請求項３】 水中油型乳化、油中水型乳化、油性又は
   水性の形態である請求項１又は２記載の皮膚外用剤。
4. 【請求項４】 色素沈着防止、角化改善又はしわ改善を
   目的とするものである請求項１〜３のいずれかの項記載
   の皮膚外用剤。