JPH0466846B2

JPH0466846B2 -

Info

Publication number: JPH0466846B2
Application number: JP8595084A
Authority: JP
Inventors: Hirobumi Doi; Kozo Ishida; Masaaki Kotomi; Tomonori Kadowaki; Ko Akashi
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-04-26
Filing date: 1984-04-26
Publication date: 1992-10-26
Also published as: JPS60228410A

Description

【発明の詳細な説明】

技術分野本発明は持続性製剤、詳しくは、５−（２−ヒ
ドロキシ−３−ｔ−ブチルアミノプロポキシ）−
３，４−ジヒドロカルボスチリル又はその薬学的
に許容される酸付加塩を有効成分とし、該有効成
分の薬効を長期に亘つて持続的に発現し得る製剤
に関する。背景技術５−（２−ヒドロキシ−３−ｔ−ブチルアミノ
プロポキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル
及びその薬学的に許容される酸付加塩は、一般名
塩酸カルテオロールとして知られるように、各種
の製剤形態乃至は投与単位形態で不整脈、狭心症
等の心臓病薬や高血圧薬として利用されている
が、治療を必要とする患者に長期間に亘つて毎日
数回投与しなければ、狭心症発作や高血圧の抑制
に充分な効果を奏し難い難点があつた。しかして
かかる毎日数回の投与では、投薬の都度、薬の血
漿中濃度は上昇し、ピークに達し、その後次第に
低下して遂にはゼロになるという経過をたどり、
該血漿中濃度が一過性に上昇し、血漿中濃度を一
定に保ち難く、患者にとつても殊に長期に亘つて
服用する場合には、その服用時期や服用回数を忘
れることがあり、これが発作誘発の原因となつた
り、また頻繁な服用自体が精神的圧迫になつたり
する。発明の目的本発明の目的は、上記医薬品の薬効を長期に亘
つて持続発現させ得、従来の製剤に見られる如き
頻繁な服用を必要としない新しい持続性製剤を提
供することにある。発明の構成本発明によれば、(a)５−（２−ヒドキシ−３−
ｔ−ブチルアミノプロポキシ）−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル又はその薬学的に許容される酸
付加塩を有効成分として含有し、ヒドロキシ低級
アルキル低級アルキルセルロースよりなる速放性
被膜の0.1〜３重量％で被覆された球状粒子（以
下「ａ成分」という）10〜60力価％及び(b)上記と
同一の有効成分を含有し、低級アルキルセルロー
ス37.5〜55重量％及びヒドロキシ低級アルキル低
級アルキルセルロースフタレート62.5〜45重量％
よりなる徐放性皮膜の10〜40重量％で被膜された
球状粒子（以下「ｂ成分」という）90〜40力価％
を配合してなる持続性製剤が提供される。本発明者らの研究によれば、上記有効成分を例
えば通常慣用される適当な賦形剤と共に造粒して
適当な球状乃至球形の粒子となし、該原料粒子を
上記特定のコーテイング剤の所定量で被覆する時
には、適度の速放性を有する被覆粒子が得られ、
また同原料粒子を他の特定のコーテイング剤の所
定量で被覆する時には、適度の徐放性を具備する
被覆粒子が得られ、之等両粒子の所定割合での併
用による時には、長期に亘つて優れた薬効を持続
発現する所望の製剤が得られることが見い出され
た。本発明の持続性製剤は、例えば一日一回の投
与で目的とする薬効を極めて速やかに発現し、し
かもこの薬効を安定て持続発現することができ
る。即ち上記製剤の投与によれば有効成分の血漿
中濃度が一過性に上昇することもなく、非常に安
定して該濃度を一定に保持でき、かくして目的の
治療効果を有効に発揮し得る。殊にその持続効果
は、後記試験例において詳述する通り、市販のこ
の種製剤の約３倍にも及ぶものである。かかる持
続効果は本発明製剤により始めて奏されるもので
あり、従来この様な製剤は全く知られていない。以下、本発明製剤をその製造法より詳述する。本発明においては原料粒子として、有効成分を
含有する球状粒子を用いることが重要であり、該
球状粒子とはその直径が約0.25〜１mmの球状乃至
球形形態を有する粒子を意味する。また有効成分
としては、遊離形態の５−（２−ヒドロキシ−３
−ｔ−ブチルアミノプロポキシ）−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリルを用いてもよいが、通常その
薬学的に許容される酸付加塩を用いるのが好まし
く、特に塩酸カルテオロールとして知られる塩酸
塩の形態のものが好適である。上記球状粒子は、
通常の方法に従い、例えば有効成分の所定量を、
通常用いられる製剤担体と共に、適当な成形手段
により上記形態を成形して製造される。製剤担体
としては当該分野で従来公知のものを広く使用で
き、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ
糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリ
ン、結晶セルロース、ケイ酸などの賦形剤、水、
エタノール、プロパノール、単シロツプ、ブドウ
糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメ
チルセルロース、セラツク、メチルセルロース、
リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどの結
合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カ
ンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、
炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ス
テアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖など
の崩壊剤、白糖、ステアリン酸、カカオバター、
水素添加油などの崩壊抑制剤、第四級アンモニウ
ム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進
剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デンプ
ン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状
ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸
塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢
剤などが例示できる。また成形手段、上記形態の
粒子が得られる任意の手段を何れも採用できる
が、特に通常汎用される例えば遠心流動型コーテ
イング造粒法やコーテイングパンを用いたスプレ
ーコーテイング法等によるのが好適である。有効
成分の使用量は、得られる球状粒子に引き続きい
ずれの被膜を被覆するかにより若干異なるが、速
放性粒子を得るための原料粒子としては粒子中に
約３〜５重量％、また徐放性粒子を得るためのそ
れは粒子中に約６〜10重量％配合される量とする
のが好ましい。かくして得られる原料粒子からのａ成分即ち速
放性粒子の製造は、該原料粒子に、ヒドロキシ低
級アルキル低級アルキルセルロースの溶剤溶液を
コーテイングすることにより有利に行なわれる。
ここでコーテイング剤としては上記ヒドロキシ低
級アルキル低級アルキルセルロースを用いること
が重要であり、その具体例としては例えばヒドロ
キシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒド
ロキシエチルエチルセルロース（HEEC）、ヒド
ロキシエチルメチルセルロース（HEMC）等を
例示できる。之等のうちではHPMCが好ましく、
これは信越化学工業(株)より「HPMC TC−5R」
と商品名で市販されている。該HPMC TC−5R
はメトキシ基含量28〜30％、ヒドロキシプロポキ
シル基含量７〜12％で粘度（cs、２％、20℃）は
6cs±20％である。上記コーテイング剤の溶剤溶液を作成するため
の溶剤としては特に限定はないが、通常水、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール等のアル
コール類、之等の混液、之等と塩化メチレンとの
混液等が用いられる。コーテイング剤は通常約
0.4〜５重量％の上記ヒドロキシ低級アルキル低
級アルキルセルロースを含む溶液に調製されるの
が好ましく、該溶液には更に必要に応じて着色
剤、隠蔽剤、可塑剤、矯味矯臭剤等の添加剤を適
宜添加することもできる。上記コーテイング剤溶
液の原料粒子へのコーテイングは通常の方法、例
えば遠心流動型コーテイング法やコーテイングパ
ンによるスプレーコーテイング法等に従つて行な
うことができ、塗工後は常法に従い乾燥される。
コーテイング剤溶液の塗工量は、得られる被覆粒
子に対しヒドロキシ低級アルキル低級アルキルセ
ルロース被膜が0.1〜３重量％となる量とされ、
この被膜の形成によつて所望の速放性を有する球
状粒子が収得される。また本発明製剤の必須成分である他方の成分
（ｂ成分）、即ち徐放性粒子は、上記と同様の原料
粒子に、低級アルキルセルロース37.5〜55重量％
とヒドロキシ低級アルキル低級アルキルセルロー
スフタレート62.5〜45重量％との混合物を溶剤溶
液を、同様にコーテイングすることにより製造さ
れる。ここでコーテイング剤として用いる低級ア
ルキルセルロースとしては、代表的にはエチルセ
ルロースを、またヒドロキシ低級アルキル低級ア
ルキルセルロースフタレートとしては例えばヒド
ロキシエチルエチルセルロースフタレート
（HEECP）、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレート（HPMCP）等、好ましくは
HPMCPを夫々例示できる。該HPMCPは例えば
信越化学工業(株)より「HPMCPHP−55S」とし
て市販されており、これはメトキシル基18〜22
％、ヒドロキシプロポキシル基５〜９％、カルボ
キシベンゾイル基27〜35％を含有し、10％メタノ
ール−ジクロルメタン混液（１：１）での粘度
（20℃）が約170cs±20％である。上記二種のコー
テイング剤成分は、上記特定割合で併用されるこ
とが重要であつて、この混合物の所定量で原料粒
子を被覆することによりはじめて所望の徐放性粒
子が得られる。しかしてコーテイング剤として上
記比率が外れるものを用いる場合、所望の徐放性
被膜の形成は困難である。即ち低級アルキルセル
ロースを37.5重量％未満で用いる場合、有効成分
化合物の薬効の充分な持続効果を得ることができ
ない。また低級アルキルセルロースを55重量％を
越えて併用したコーテイング剤を利用する場合、
従来の市販錠と比べて、消化管内における、有効
成分化合物の吸収率が低下するという欠点があ
る。上記混合コーテイング剤の溶剤溶液は、前記
速放性被膜の形成のために用いられると同様の溶
剤を用いて調製され、該溶液に必要に応じて適当
な添加剤を配合できることも前記と同様であり、
かくして得られるコーテイング剤溶液の原料粒子
への塗工も亦同様の方法により行なわれる。但し
該溶液の塗工量は、得られる被覆粒子に対して混
合コーテイング剤被膜が10〜40重量％となる量と
される必要があり、これが10重量％に満たない場
合及び40重量％を越える場合は、いずれも所望の
徐放性被膜の形成は困難となる。本発明の持続性製剤は。上記により得られる速
放性被膜を形成された球状粒子（ａ成分）と徐放
性被膜を形成された球状粒子（ｂ成分）とをａ成
分対ｂ成分が10〜60力価％対90〜40力価％、即ち
約18〜75重量％対約82〜25重量％となる配合割合
で配合することにより製造される。この配合割合
が上記比率を外れる場合は、速放性と持続性とを
併せ持つ、本発明所望の持続性製剤を得ることは
困難である。かくして得られる本発明製剤は、上記ａ成分と
ｂ成分との所定量を単に混合した混合粒子の形態
で実用することもできるが、通常好ましくは該混
合粒子を適当なカプセルに充填し、カプセル剤の
形態で実用される。該カプセルとしては当業界で
汎用される硬カプセルを代表例として挙げること
ができ、該カプセルへの上記混合粒子の充填も常
法に従い行なわれる。また上記カプセルには混合
粒子を単独で充填することもできるが、通常の方
法に従つて薬学的に許容される適当な担体、その
他着色剤、滑沢剤、賦形剤等と共に充填すること
もできる。本発明の製剤は、通常１回当り有効成分10〜20
mgを含む単位形態で経口投与され、投与後速やか
に所望の治療効果を奏し、その後24〜72時間程度
まで所望の治療効果が持続し、従つて１日１回の
投与で充分に安定した結果を奏し得る。実施例以下、本発明実施例を示す。実施例１ (1) 精製白糖400ｇを遠心流動型コーテイング造
粒機に入れ、塩酸カルテオロール40ｇ、精製白
糖280ｇ及びコーンスターチ280ｇから成る混合
物を散布しながら、精製水120ｇで造粒する。
引き続き造粒物に１％ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース溶液（「HPMC TC−5R」（信越
化学工業社）をエタノール：精製水＝１：１混
液に１％濃度に溶解したもの）250ｇを用いて、
スプレー方式によりコーテイングを行ない、こ
れを60℃で乾燥後、篩別し、0.25〜１mmの塩酸
カルテオロール速放性球状粒子を得る。 (2) 精製白糖400ｇを遠心流動型コーテイング造
粒機を入れ、塩酸カルテオロール80ｇ、精製白
糖260ｇ及びコーンスターチ260ｇから成る混合
物を散布しながら、精製水120ｇで造粒する。
引き続き造粒物にヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレート及びエチルセルロース溶液
（エタノール2500ｇ及びジクロロメタン2500ｇ
中に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレート「HPMCP HP−55S」（信越化学工
業社）150ｇ、エチルセルロース「Ethocel
STD 10cps」（ダウケミカル社）120ｇ及びグ
リセリン脂肪酸エステル「マイバセツト９−
40T」（光洋商会、可塑剤）15ｇを含む）を用
いて、スプレー方式によりコーテイングを行な
い、これを60℃で乾燥し篩別して0.25〜１mmの
塩酸カルテオロール徐放性球状粒子を得る。 (3) 上記(1)で得た速放性球状粒子50重量部と、上
記(2)で得た徐放性球状粒子50重量部とを混合
し、総塩酸カルテオロールとして15mgに相当す
る量を250mgカプセルに充填して本発明製剤を
得る。実施例２〜６実施例１(3)において、速放性球状粒子と徐放性
球状粒子との混合比率を下記第１表の通り変化さ
せ、同様にして本発明製剤（カプセル剤）を得
た。尚第１表には実施例１で得た本発明製剤も併
せ示す。

【表】尚上記第１表における力価は、高速液体クロマ
トグラフイー（島津製作所LC−5A）、移動相：
１％酢酸：メタノール＝７：３、カラム；マイク
ロボンダバツクC₁₈（μ−BondapakC₁₈、ウオー
ターズ社製、内径3.9mm×長さ30cm）、測定波長
UV254nｍ、内部標準：無水カフエインにより測
定した。実施例７ (1) 実施例１(2)で得た塩酸カルテオロール造粒物
1000ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート及びエチルセルロース溶液（エタノ
ール2200ｇ及びジクロロメタン2200ｇ中に、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
「HPMCP HP−55S」150ｇ、エチルセルロー
ス「Ethocel STD 10cps」90ｇ及びグリセリ
ン脂肪酸エステル「マイバセツト９−40T」15
ｇを含む）を用いて、スプレー方式によりコー
テイングを行ない、これを60℃で乾燥し、篩別
して0.25〜1.0mmの塩酸カルテオロール徐放性
球状粒子を得る。 (2) 実施例１(1)で得た速放性球状粒子と上記(1)で
得た徐放性球状粒子とを実施例１(3)と同様にし
て力価比が１：２及び１：１となるように混合
し、総塩酸カルテオロールとして15mgに相当す
る量をカプセルに充填して本発明製剤（カプセ
ル剤）を得る。実施例８ (1) 実施例１(2)で得た塩酸カルテオロール造粒物
1000ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート及びエチルセルロース溶液（エタノ
ール2900ｇ及びジクロロメタン2900ｇ中に、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
「HPMCP HP−55S」150ｇ、エチルセルロー
ス「Ethocel STD 10cps」150ｇ及びグリセリ
ン脂肪酸エステル「マイバセツト９−40T」15
ｇを含む）を用いて、スプレー方式によりコー
テイングを行ない、これを60℃で乾燥し、篩別
して0.25〜1.0mmの塩酸カルテオロール徐放性
球状粒子を得る。 (2) 実施例１(1)で得た速放性球状粒子と上記(1)で
得た徐放性球状粒子とを実施例１(3)と同様にし
て力価比が１：２及び１：１となるように混合
し、総塩酸カルテオロールとして15mgに相当す
る量をカプセルに充填して本発明製剤（カプセ
ル剤）を得る。実施例９ (1) 精製白糖400ｇを遠心流動型コーテイング造
粒機に入れ、塩酸カルテオロール40ｇ、精製白
糖280ｇ及びコーンスターチ280ｇから成る混合
物を散布しながら、精製水120ｇで造粒する。
引き続き造粒物に0.4％ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース溶液（「HPMC TC−5R」（信
越化学工業社）をエタノール：精製水＝１：１
混液に0.4％濃度に溶解したもの）250ｇを用い
て、スプレー方式によりコーテイングを行な
い、これを60℃で乾燥後、篩別し、0.25〜１mm
の塩酸カルテオロール速放性球状粒子を得る。 (2) 実施例１(2)で得た塩酸カルテオロール造粒物
1000ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート及びエチルセルロース溶液（エタノ
ール4000ｇ及びジクロロメタン4000ｇ中に、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
「HPMCP HP−55S」222ｇ、エチルセルロー
ス「Ethocel STD 10cps」178ｇ及びグリセリ
ン脂肪酸エステル「マイバセツト９−40T」15
ｇを含む）を用いて、スプレー方式によりコー
テイングを行ない、これを60℃で乾燥し、篩別
して0.25〜1.0mmの塩酸カルテオロール徐放性
球状粒子を得る。 (3) 上記(1)で得た速放性球状粒子と上記(2)で得た
徐放性球状粒子とを実施例１(3)と同様にして力
価比が１：２及び１：１となるように混合し、
総塩酸カルテオロールとして15mgに相当する量
をカプセルに充填して本発明製剤（カプセル
剤）を得る。実施例 10 (1) 精製白糖400ｇを遠心流動型コーテイング造
粒機に入れ、塩酸カルテオロール40ｇ、精製白
糖280ｇ及びコーンスターチ280ｇから成る混合
物を散布しながら、精製水120ｇで造粒する。
引き続き造粒物に５％ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース（「HPMC TC−5R」溶液（エタ
ノール：精製水＝１：１混液）600ｇを用いて、
スプレー方式によりコーテイングを行ない、こ
れを60℃で乾燥後、篩別して0.25〜１mmの塩酸
カルテオロール速放性球状粒子を得る。 (2) 実施例１(2)で得た塩酸カルテオロール造粒物
1000ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート及びエチルセルロース溶液（エタノ
ール1000ｇ及びジクロロメタン1000ｇ中に、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
「HPMCP HP−55S」55.5ｇ、エチルセルロー
ス「Ethocel STD 10cps」44.5ｇ及びグリセリ
ン脂肪酸エステル「マイバセツト９−40T」15
ｇを含む）を用いて、スプレー方式によりコー
テイングを行ない、これを60℃で乾燥し、篩別
して0.25〜1.0mmの塩酸カルテオロール徐放性
球状粒子を得る。 (3) 上記(1)及び(2)の各粒子の夫々を用い実施例１
(3)と同様にして力価１：２及び１：１となるよ
う混合後カプセルに充填して、総塩酸カルテオ
ロール15mgを含むカプセル剤（本発明製剤）を
得る。実施例 11〜16 実施例１(3)において、速放性球状粒子と徐放性
球状粒子との力価比を下記第２表の通り変化さ
せ、上記と同様にして本発明製剤（カプセル剤）
を得た。

【表】尚、第２表における力価の測定方法は、第１表
のそれと同じである。＜試験例＞実施例１で得た本発明製剤（１カプセル当り、
総塩酸カルテオロール15mgを含有するカプセル
剤）を、５名の成人健常男子被験者に、１日１回
経口投与し、投与後の被験者の血漿中濃度推移を
測定観察した。上記血漿中濃度は、１−メチル−
カルテオロールを内部標準物質とした高速液体ク
ロマトグラフイー（ウオーターズ社製、204コン
パクト型）により定量した。定量条件としてカラ
ムは逆相系のマイクロボンダパツクC₁₈（μ−
BondapakC₁₈、ウオーターズ社製、直径3.9mm×
30cm長さ）を用い、移動相は30％（ｖ／ｖ）アセ
トニトリル、0.02MNH₄H₂PO₄及び0.02M
（NH₄）₂HPO₄を用いた。UV＝254nｍで検出し
た。結果を第１図に線(1)として示す。図において
横軸は投与後時間（hr）を、縦軸は血漿中濃度
（ｎｇ／ml）を示す。また第１図には、比較のため市販の塩酸カルテ
オロール製剤（５mg錠）を、５名の成人健常男子
被験者に１日３回（８時間毎に）経口投与し、投
与後の被験者の血漿中濃度推移を、同様に測定し
た結果を、線(2)として示す。第１図より本発明の持続性製剤は１日１回の投
与で、市販製剤の１日３回投与と同程度の効果を
発揮できることが明らかである。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明製剤及び市販製剤を投与された
被験者の血漿中有効成分濃度推移を示すグラフで
ある。

Claims

【特許請求の範囲】１ (a) ５−（２−ヒドロキシ−３−ｔ−ブチル
アミノプロポキシ）−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル又はその薬学的に許容される酸付加塩
を有効成分として含有し、ヒドロキシ低級アル
キル低級アルキルセルロースよりなる速放性被
膜の0.1〜３重量％で被覆された球状粒子10〜
60力価％及び (b) 上記と同一の有効成分を含有し、低級アルキ
ルセルロース37.5〜55重量％及びヒドロキシ低
級アルキル低級アルキルセルロースフタレート
62.5〜45重量％よりなる徐放性被膜の10〜40重
量％で被覆された球状粒子90〜40力価％を配合してなる持続性製剤。