JPH08109127A - アルドースレダクターゼ阻害剤 - Google Patents

アルドースレダクターゼ阻害剤

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JPH08109127A
JPH08109127A JP6224568A JP22456894A JPH08109127A JP H08109127 A JPH08109127 A JP H08109127A JP 6224568 A JP6224568 A JP 6224568A JP 22456894 A JP22456894 A JP 22456894A JP H08109127 A JPH08109127 A JP H08109127A
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reductase inhibitor
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宗彦 鈍寳
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記の一般式（１）で示されるサーモルビン
誘導体を有効成分として含有するアルドースレダクター
ゼ阻害剤。 〔式中Ｒ１は低級アルキル基、低級アルコキシル基、低
級アルケニル基、ベンジン基、Ｒ３は水素原子、ハロゲ
ン原子、水酸基、アミノ基、１級アドミ基等を表し、ま
た、Ｒ１、Ｒ３は低級アルキル基、低級アルコキシル
基、低級アルケニル基、ベンジル基とエステル結合もし
くはアミド結合をしてもよいカルボキシル基を表し、Ｒ
２は低級アルキル基、低級アルコキシル基、水素原子、
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基等を表し、Ｘは酸素原
子又は窒素原子（低級アルキル基で置換されていてもよ
い）を表す。〕 【効果】 安全性に優れ、かつ、強いアルドースレダク
ターゼ阻害活性を有しており、糖尿病性合併症の予防、
治療薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はアルドースレダクターゼ
阻害剤に関するものであり、さらには、糖尿病性白内
障、糖尿病性網膜症、糖尿病性角膜症、糖尿病性腎疾
患、糖尿病性神経症等の糖尿病性合併症の予防及び治療
に有用なアルドースレダクターゼ阻害剤に関するもので
ある。
【０００２】
【従来の技術】糖尿病のような高血糖状態では、アルド
ースレダクターゼ活性の亢進によりポリオール系での代
謝が促進され、ソルビトール、ガラクチトール、フラク
トースの異常蓄積を助長する。また、これらのソルビト
ール、ガラクチトール、フラクトースは細胞内で比較的
安定で、一度生成されると細胞外への移行はほとんど認
められないので、細胞内に蓄積される。その結果、細胞
内の浸透圧が上昇して細胞内に水分貯留が起こり、細胞
機能を正常に維持できなくなり、組織障害を起こすと考
えられている。従って、アルドースレダクターゼ活性を
阻害すれば、細胞内ソルビトール、ガラクチトール、フ
ラクトースの異常蓄積は回避され、細胞機能を正常に維
持できると考えられている。また、アルドースレダクタ
ーゼ阻害剤が白内障、神経症、腎症、網膜症等の糖尿病
合併症の治療に有用であることが知られている〔バイオ
ケミカ・エト・バイオフィジカ・アクタ（Biochem. Bio
phys. Acta) ,158,472 (1968）、バイオケミカル・ファ
ーマコロジー（Biochem. Pharmacol.),32, 1495 (1983)
参照〕。
【０００３】従来、アルドースレダクターゼ阻害剤とし
ては、ヒダントイン誘導体（特開昭５３−５３６５３号
公報参照）、チアゾリン誘導体（特開昭５７−２８０７
３号公報参照）等、多くの化合物が開発されているが、
さらに優れたアルドースレダクターゼ阻害作用を有する
アルドースレダクターゼ阻害剤の開発が望まれている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】以上のように、数多く
のアルドースレダクターゼ阻害剤が存在するが、これら
の多くは毒性をもつことや、あまり活性が強くないとい
う点で解決すべき課題を持っていた。
【０００５】本発明は、安全で、かつ強い活性を持つア
ルドースレダクターゼ阻害剤を提供することを目的とす
るものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、このよう
な課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、特定の
サーモルビン誘導体が安全で、かつアルドースレダクタ
ーゼ活性を阻害するという事実を見出し、本発明に到達
した。
【０００７】すなわち、第１の発明は、下記の一般式
（１）で示されるサーモルビン誘導体を有効成分として
含有することを特徴とするアルドースレダクターゼ阻害
剤を要旨とするものである。
【０００８】
【化５】
【０００９】また、第２の発明は、下記の化学式（２）
で示されるサーモルビン誘導体を有効成分として含有す
ることを特徴とするアルドースレダクターゼ阻害剤を要
旨とするものである。
【００１０】
【化６】
【００１１】さらに、第３の発明は、下記の化学式
（３）で示されるサーモルビン誘導体を有効成分として
含有することを特徴とするアルドースレダクターゼ阻害
剤を要旨とするものである。
【００１２】
【化７】
【００１３】また、第４の発明は、下記の化学式（４）
で示されるサーモルビン誘導体を有効成分として含有す
ることを特徴とするアルドースレダクターゼ阻害剤を要
旨とするものである。
【００１４】
【化８】
【００１５】以下、本発明を詳細に説明する。
【００１６】本発明のアルドースレダクターゼ阻害剤
は、上記の一般式（１）又は化学式（２）〜（４）で示
されるサーモルビン誘導体を有効成分として含有してな
るものである。
【００１７】上記の一般式（１）で示されるサーモルビ
ン誘導体としては、Ｒ1 がＣＯＯＨ、Ｒ2 がＯＨ、Ｒ3
がＣＯＯＨ、ＸがＯのもの、Ｒ1 がＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2
がＯＣＨ3 、Ｒ3 がＣＯＯＣＨ3 、ＸがＯのもの、Ｒ1
がＣＯＯＨ、Ｒ2 がＯＨ、Ｒ3 がＣＯＮＨ2 、ＸがＯの
もの、Ｒ1 がＣＯＯＨ、Ｒ2 がＯＨ、Ｒ3 がＣＯＮＨＣ
Ｈ3 、ＸがＯのもの、Ｒ1 がＣＯＯＨ、Ｒ2 がＯＨ、Ｒ
3 がＣＯＯＨ、ＸがＮＣＨ3 のもの、Ｒ1 がＣＯＯＨ、
Ｒ2 がＯＨ、Ｒ3 がＣＨ2 ＯＨ、ＸがＯのもの、Ｒ1 が
ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 がＯＨ、Ｒ3 がＣＯＯＣＨ3 、Ｘが
Ｏのもの、Ｒ1がＣＯＮＨ（ＣＨ2 ）2 ＣＨ3 、Ｒ2 が
ＯＨ、Ｒ3 がＣＯＯＣＨ3 、ＸがＯのもの等が挙げられ
る。
【００１８】また、本発明に用いられるサーモルビン誘
導体としては、塩基性化合物の医薬として許容される塩
付加物塩、あるいは酸性化合物の医薬として許容される
塩基から誘導される塩の形であってもよい。塩基性化合
物の医薬として許容される塩としては、好ましくは医薬
として許容される無機酸又は有機酸、例えば塩酸、硫
酸、硝酸等の強鉱酸、ハロゲン化水素酸、臭化水素酸、
燐酸、脂肪酸、芳香族カルボン酸、スルホン酸、蟻酸、
酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、
リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、
ピルビン酸、安息香酸、サリチル酸、ニコチン酸、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、ナフタレンスルホン酸等の酸付加塩が挙げられ
る。
【００１９】また、酸性化合物の医薬として許容される
塩としては、医薬として許容される塩基と共に形成され
る塩、例えばアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、カ
リウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウ
ム、カルシウム塩）、アミン塩（例えば、トリエタノー
ルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、ト
ロメタミンの塩）等が挙げられる。
【００２０】本発明に用いられる一般式（１）で示され
るサーモルビン誘導体又は化学式（２）〜（４）で示さ
れるサーモルビン誘導体を得るには、例えば以下のよう
にすればよい。
【００２１】まず、サーモアクチノマイセス・サルホフ
ィラス(Thermoactinomyces thalpophilus, ATCC 14570)
やサーモクチノミセス エス・ピー(Thermoactinomyces
sp.) ＵＡＴ−８（FERM P-13372) の微生物を培養して
サーモルビンを産生させる。これらの微生物を培養する
ための培地としては、放線菌の培養に用いられる一般的
培地であればよく、液体培地、固体培地どちらを用いて
もよい。この培地の栄養源において炭素源としては、D-
マンニトール以外の糖（例えば、グルコース、シュクロ
ース、フルクトース、アラビノース等）が使用でき、窒
素源としては、例えば、ペプトン、肉エキス、酵母エキ
ス、ファーマメディア等が使用できる。また無機塩類と
しては、例えば、各種りん酸塩、硫酸マグネシウム、硫
酸鉄等が使用されるが、天然物を含む培地では必ずしも
添加を必要としない。さらに、栄養要求を必要とする変
異株を用いる場合には、その栄養要求を満たす物質を培
地に添加しなければならない。
【００２２】この培地のｐＨとしては、ｐＨ２〜９、好
ましくはｐＨ４〜８、最適にはｐＨ５〜７．５に調節す
ればよい。
【００２３】これらの微生物を培養する条件としては、
３５〜６５℃、好ましくは４０〜５５℃、最適には４５
〜５０℃で、３〜７日間振とう培養又は通気撹はん培養
すればよい。このときの培養中の通気量としては、０．
２〜２ｖ／ｖ／ｍ、好ましくは０．５〜１．５ｖ／ｖ／
ｍ、より好ましくは０．７５〜１ｖ／ｖ／ｍである。こ
のようにして得られた培養物から、本発明に用いられる
サーモルビンを単離する方法としては、一般の有機化合
物の採取及び精製の手段に準じて行うことができる。例
えば、培養物を遠心分離、ろ過又は分相等に付して、培
養濾液を分取し、疎水性吸着剤ＨＰ−２０（三菱化成社
製）カラムクロマトグラフィー等により活性物質を吸着
させ、水洗後エタノール等により溶出することにより濃
縮する。次いで、この濃縮液から酢酸エチル等の有機溶
媒を用いて抽出し、この抽出物から逆層分配クロマトグ
ラフィー等の方法により、不純物を取り除いた後、さら
に、高速液体クロマトグラフィー等の方法により分別精
製することができる。
【００２４】次に、上記のようにして製造したサーモル
ビンを用いて、ジアゾメタンによるメチル化反応や開裂
反応、アルカリによる加水分解、水素化ホウ素ナトリウ
ム等の還元剤による還元反応等通常の化学反応を組み合
わせることによって各種のサーモルビン誘導体を合成す
ることができ、また、公知の方法〔ザ・ジャーナル・オ
ブ・アンティバイオティックス (Bruno Cavalleri et a
l, The journal of antibiotics), 38, 1752, 1985又は
テトラヘドロン(Maruco Turconi et al, Tetrahedron),
42, 727,1986 参照〕に従って合成することもできる。
【００２５】本発明のアルドースレダクターゼ阻害剤を
糖尿病性合併症の予防あるいは治療に使用する場合、投
与経路としては、経口、皮下注射、静脈注射、局所投与
等のいずれでもよい。また、投与形態としては、通常、
製薬的に許容される担体や賦形剤、その他添加材を用い
て、散剤、錠剤、細粒剤、丸剤、カプセル材、顆粒剤等
の経口剤、点眼剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げら
れる。製薬的に許容される担体や賦形剤、その他添加材
としては、グルコース、ラクトース、ゼラチン、マンニ
トール、でんぷんペースト、トリケイ酸マグネシウム、
コーンスターチ、ケラチン、コロイド状シリカ等であ
り、さらには、安定剤、増量剤、着色剤、及び芳香剤の
様な補助剤も含有してもよい。
【００２６】この場合のアルドースレダクターゼ阻害剤
中に配合するサーモルビン誘導体の量としては、１〜１
００重量％が好ましく、さらに好ましくは１０〜７０重
量％であり、３０〜５０重量％が好適である。
【００２７】また、その投与量としては、投与対照、投
与ルート、症状等によっても異なるが、通常０．１〜１
０００mg／kg／日であることが好ましく、これを一日１
〜５回に分けて投与すればよい。
【００２８】
【実施例】次に、本発明を実施例によって具体的に説明
する。
【００２９】参考例１ サーモアクチノマイセス・サルホフィラス(Thermoactin
omyces thalpophilus,ATCC 14570）のスラント培養から
１００ミリリットルの培地（大豆粉 ５ｇ、マルトース
２０ｇ、イーストエキス ２ｇ、ペプトン ５ｇ、グ
ルコース ５ｇ、蒸留水 １リットル）を入れた５００
ミリリットル坂口フラスコに植菌し、培養温度５０℃
で、２４時間振とう培養した。この培養液１リットルを
２０リットルの培地〔大豆粉 ５ｇ、マルトース ２０
ｇ、イーストエキス ２ｇ、ペプトン ５ｇ、グルコー
ス ５ｇ、ＫＭ−７３Ｆ（信越シリコーン社製） ０．
１ｇ，蒸留水 １リットル〕を仕込んだ３０リットルジ
ャーファーメンターに植菌し、通気量０．７５ｖ／ｖ／
ｍ、培養温度５０℃、回転数５００ｒｐｍで２６時間培
養し、１６リットルの培養液を得た。この培養液を遠心
分離し、得られた培養上清を４ＮのＨＣｌでｐＨを３．
５に調整した後、等量の酢酸エチルで抽出した。この酢
酸エチル抽出液を減圧乾固し、粗抽出物を６．９ｇ得
た。
【００３０】得られた粗抽出物の５ｇを１０ミリリット
ルのテトラヒドロフランに溶解し、４ｗ／ｗ％（以下、
％と略記する。）のＫＨ2 ＰＯ4 を混合したシリカゲル
（シリカゲル ６０、メルク社製） ５００ｇを充填し
たカラム（φ５×５０ｃｍ）にアプライした。このカラ
ムを１リットルのクロロホルムで洗浄した後、クロロホ
ルム：メタノールが容量比で９９：１の混合溶媒で展開
した。得られた溶出液からサーモルビンを含む画分を回
収し、回収液を減圧濃縮して、サーモルビンのオレンジ
色の粉末０．９６ｇを得た。
【００３１】参考例２（サーモルビン誘導体Ａの合成） 参考例１で得たサーモルビン１ｇを５０ミリリットルの
０．１ＮのＮａＯＨに溶解し、室温で２時間放置した。
この反応溶液に氷を５０ｇ加えた後、１ＮのＨＣｌでｐ
Ｈを３．５に調整し、等量の酢酸エチルで３回抽出し
た。酢酸エチル抽出液を半量の蒸留水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮し、一般式（１）
で示されるサーモルビン誘導体Ａ〔Ｒ1 ＝ＣＯＯＨ、Ｒ
2 ＝ＯＨ、Ｒ3 ＝ＣＯＯＨ、Ｘ＝Ｏのもの〕のオレンジ
色結晶０．４ｇを得た。
【００３２】得られたサーモルビン誘導体Ａの構造式は
以下に示すとおりであり、融点は２１０℃であった。
【００３３】
【化９】
【００３４】参考例３（サーモルビン誘導体Ｂの合成） 参考例２で得たサーモルビン誘導体Ａ５００ｍｇを２５
ミリリットルのテトラヒドロフランに溶解し、これに、
ジアゾメタンの１．５％のエチルエーテル溶液１０ミリ
リットルを滴下し、５分間、室温で放置した。この溶液
に、０．５ミリリットルの酢酸を徐々に滴下し、続い
て、蒸留水を１５０ミリリットル加えた。４ＮのＨＣｌ
でこの溶液のｐＨを４．０に調整した後、１００ミリリ
ットルの酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を減圧
濃縮した後、濃縮物を５％のＫＨ2ＰＯ4 を混合したシ
リカゲル（シリカゲル６０、メルク社製）５０ｇを充填
したカラム（φ２×５０ｃｍ）にアプライした。このカ
ラムをクロロホルム：メタノールが容量比で９９：１の
混合溶媒で展開し、一般式（１）で示されるサーモルビ
ン誘導体Ｂ〔Ｒ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝ＯＣＨ3 、Ｒ
3 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｘ＝Ｏ〕を含む画分を回収して減圧
濃縮することにより、融点１１９〜１２１℃を示すサー
モルビン誘導体Ｂの黄色粉末４８ｍｇを得た。
【００３５】得られたサーモルビン誘導体Ｂの構造式は
以下のとおりであった。
【００３６】
【化１０】
【００３７】参考例４（サーモルビン誘導体Ｃの合成） 参考例１で得たサーモルビン１．５ｇを１６％アンモニ
ア水溶液４０ミリリットルに溶解し、−５℃で２５分間
放置した。この反応溶液に氷を５０ｇ加えた後、４Ｎの
ＨＣｌでｐＨを４．０に調整し、等量の酢酸エチルで３
回抽出した。酢酸エチル抽出液を半量の蒸留水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮し、酢
酸エチルから再結晶操作を行って、一般式（１）で示さ
れるサーモルビン誘導体Ｃ〔Ｒ1 ＝ＣＯＯＨ、Ｒ2 ＝Ｏ
Ｈ、Ｒ3 ＝ＣＯＮＨ2 、Ｘ＝Ｏ〕の赤色結晶０．８ｇを
得た。
【００３８】得られたサーモルビン誘導体Ｃの構造式は
以下のとおりであり、融点は２７０℃以上であった。
【００３９】
【化１１】
【００４０】参考例５（サーモルビン誘導体Ｄの合成） 参考例１で得たサーモルビン１ｇを−５℃に冷却したメ
チルアミンの３５％水溶液１５ミリリットルに、撹はん
しながら徐々に添加した後、この溶液を−５℃で２分間
撹はんした。この反応溶液に氷を５０ｇ加えた後、４Ｎ
のＨＣｌでｐＨを４．０に調整し、等量の酢酸エチルで
３回抽出した。酢酸エチル抽出液を半量の蒸留水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮し、酢
酸エチルから再結晶操作を行って、融点２７０℃以上を
示すサーモルビン誘導体Ｄ〔Ｒ1＝ＣＯＯＨ、Ｒ2 ＝Ｏ
Ｈ、Ｒ3 ＝ＣＯＮＨＣＨ3 、Ｘ＝Ｏ〕のオレンジ色の粉
末０．８ｇを得た。
【００４１】得られたサーモルビン誘導体Ｄの構造式は
以下のとおりであった。
【００４２】
【化１２】
【００４３】参考例６（サーモルビン誘導体Ｅの合成） 参考例１で得たサーモルビンの５ｇを−５℃に冷却した
メチルアミンの３５％水溶液７０ミリリットルに、撹は
んしながら徐々に添加した後、この溶液を−５℃で５分
間撹はんした。この反応溶液に氷を１５０ｇ加えた後、
４ＮのＨＣｌでｐＨを４．０に調整し、等量の酢酸エチ
ルで３回抽出した。酢酸エチル抽出液を半量の蒸留水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して減圧濃縮した
後、５％のＫＨ2 ＰＯ4 を混合したシリカゲル（シリカ
ゲル６０ メルク社製）１５０ｇを充填したカラム（φ
３×５０ｃｍ）にアプライした。カラムをクロロホル
ム：メタノールが容量比で９９：１及び６：４の混合溶
媒でスッテプワイズ法で展開し、化学式（２）で示され
るサーモルビン誘導体Ｅを含む画分を回収した。得られ
た溶出液を減圧濃縮して、融点２７０℃以上を示すサー
モルビン誘導体Ｅの黄色の粉末１．２ｇを得た。
【００４４】得られたサーモルビン誘導体Ｅの構造式は
以下のとおりであった。
【００４５】
【化１３】
【００４６】参考例７（サーモルビン誘導体Ｆの合成） 参考例１で得たサーモルビン１．２ｇを５０ミリリット
ルの０．１ＮのＮａＯＨに溶解し、室温で２時間放置し
た。この反応溶液に氷を５０ｇ加えた後、４ＮのＨＣｌ
でｐＨを３．５に調整し、等量の酢酸エチルで３回抽出
した。酢酸エチル抽出液を半量の蒸留水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮した。この濃縮
物を３３％のメチルアミン無水エタノール溶液５０ミリ
リットルに添加し、室温で１０分間撹はんした。これに
１００ｇの氷を加えた後、８ＮのＨＣｌでｐＨを４．０
に調整した。この溶液を室温で３分間放置し、生じた沈
澱をろ過で集めた。この沈澱を蒸留水で洗浄した後、減
圧乾固した。濃縮物をメタノールに溶解し、再結晶操作
を行って、一般式（１）で示されるサーモルビン誘導体
Ｆ〔Ｒ1 ＝ＣＯＯＨ、Ｒ2 ＝ＯＨ、Ｒ3 ＝ＣＯＯＨ、Ｘ
＝ＮＣＨ3 〕の赤色の粉末０．４８ｇを得た。
【００４７】得られたサーモルビン誘導体Ｆの構造式は
以下のとおりであり、融点は２７０℃以上であった。
【００４８】
【化１４】
【００４９】参考例８（サーモルビン誘導体Ｇ及びＨの
合成） 参考例１で得たサーモルビン５ｇを２５０ミリリットル
のテトラヒドロフランに溶解し、さらに５ｇのＫＨ2 Ｐ
Ｏ4 を混合した。この懸濁液に、５ｇの水素化ほう素ナ
トリウムを９５％エタノール２５０ミリリットルに溶解
させた溶液を、１５分間かけて撹はんしながら滴下し
た。この反応液を室温で１５時間撹はんした後、反応液
を分液ろうとに移し、さらに、蒸留水１０００ミリリッ
トルと酢酸エチル５００ミリリットルを加えた。４Ｎの
ＨＣｌを滴下して、過剰の水素化ほう素ナトリウムを失
活させた後、分液ろうと中の反応液を撹はんして、酢酸
エチル層に目的物を抽出した。酢酸エチル層を蒸留水で
洗浄後、酢酸エチル層を減圧濃縮し、濃縮物を得た。こ
の濃縮物をシリカゲル（シリカゲル６０、メルク社製）
２５０ｇを充填したカラム（φ３×５０ｃｍ）にアプラ
イした。このカラムをジクロロメタン：メタノールが容
量比で９７：３及び９：１の混合溶媒でスッテプワイズ
法で展開し、一般式（１）で示されるサーモルビン誘導
体Ｇ〔Ｒ1 ＝ＣＯＯＨ、Ｒ2 ＝ＯＨ、Ｒ3 ＝ＣＨ2 Ｏ
Ｈ、Ｘ＝Ｏ〕を含むｇ画分と化学式（３）で示されるサ
ーモルビン誘導体Ｈを含むｈ画分をそれぞれ回収した
後、各画分を減圧濃縮した。ｇ画分の濃縮物をメタノー
ルに溶解し、再結晶操作を行い、融点１６５〜１６７℃
を示すサーモルビン誘導体Ｇの赤色結晶０．９ｇを得
た。
【００５０】得られたサーモルビン誘導体Ｇの構造式は
以下のとおりである。
【００５１】
【化１５】
【００５２】一方、ｈ画分の濃縮物を酢酸エチルに溶解
し、この溶液に石油エーテルを添加して、オレンジ色の
沈澱を析出させた。沈澱をろ過で回収し、減圧乾燥し、
融点１６９〜１７１℃を示すサーモルビン誘導体Ｈのオ
レンジ色の粉末１．２ｇを得た。
【００５３】得られたサーモルビン誘導体Ｈの構造式は
以下のとおりであった。
【００５４】
【化１６】
【００５５】参考例９（サーモルビン誘導体Ｉの合成） 参考例１で得たサーモルビン２ｇを７０ミリリットルの
テトラヒドロフランに溶解した。この溶液に２，２−ジ
メトキシプロパン１００ミリリットルと濃硫酸０．１ミ
リリットルを滴下した。この反応液を１６時間還流した
後、室温まで冷却し、反応液に炭酸ナトリウム１ｇを加
え、中性になるまで撹はんした後、ろ過した。ろ液を減
圧濃縮し、濃縮物を酢酸エチルに溶解した。この酢酸エ
チル溶液より、結晶化操作を行い、一般式（１）で示さ
れるサーモルビン誘導体Ｉ〔Ｒ1＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2
＝ＯＨ、Ｒ3 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｘ＝Ｏ〕のオレンジ色の
結晶０．６ｇを得た。
【００５６】得られたサーモルビン誘導体Ｉの構造式は
以下のとおりであり、融点は２０４〜２０６℃であっ
た。
【００５７】
【化１７】
【００５８】参考例１０（サーモルビン誘導体Ｊの合
成） ２０ミリリットルのテトラヒドロフランと１．７ミリリ
ットルのｎ−プロピルアミンを混合した溶液を０℃に冷
却し、これに０．２９ミリリットルの３塩化リンを撹は
んしながら滴下した。この溶液を室温まで加温して、こ
れに参考例１で得たサーモルビン３ｇを溶解した６０ミ
リリットルのテトラヒドロフラン溶液を加えた。この反
応液を５０℃で２時間、撹はんした。反応液をろ過し、
１０００ミリリットルの水を加えて、ろ液を濃塩酸でｐ
Ｈを４．０に調整した後、これを４００ミリリットルの
酢酸エチルで２回、抽出した。酢酸エチル液を減圧濃縮
し、濃縮物を１００ｇのシリカゲル（シリカゲル６０、
メルク社製）を充填したカラム（φ２×５０）にアプラ
イした。カラムをジクロロメタン：メタノールが容量比
で９８：２の混合溶媒で展開し、サーモルビン誘導体Ｊ
を含む画分を得た。この画分を減圧濃縮し、濃縮物を得
た。この濃縮物を分取薄層クロマトグラフィー（シリカ
ゲル６０Ｆ ２５４、メルク社製）にアプライし、クロ
ロホルム：メタノールが９８：２の展開溶媒で展開し
た。Ｒｆ０．４付近の主バンドをかきとり、クロロホル
ム：メタノールが９：１の混合溶媒で溶出させた。溶出
液を減圧濃縮し、一般式（１）で示されるサーモルビン
誘導体Ｊ〔Ｒ1 ＝ＣＯＮＨ（ＣＨ2 ）2 ＣＨ3 、Ｒ2 ＝
ＯＨ、Ｒ3 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｘ＝Ｏ〕のオレンジ色結晶
０．１６ｇを得た。
【００５９】得られたサーモルビン誘導体Ｊの構造式は
以下のとおりであり、融点は２７０℃以上であった。
【００６０】
【化１８】
【００６１】参考例１１（サーモルビン誘導体Ｋの合
成） ２００ミリリットルのテトラヒドロフランに０．３３ミ
リリットルの４０％ホルムアルデヒド水溶液と０．１３
ｇのジメチルアミンを加えた。この溶液に参考例１で得
たサーモルビン１．８ｇを溶解し、室温で、３０分間撹
はんした。この反応液を１０ミリリットルまで減圧濃縮
し、１００ミリリットルの蒸留水を加えた。この溶液を
濃塩酸でｐＨ４．０に調整した後、２００ミリリットル
の酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を蒸留水で
洗浄後、減圧濃縮した。濃縮物を１００ｇのシリカゲル
（シリカゲル６０、メルク社製）を充填したカラム（φ
２×５０ｃｍ）にアプライした。このカラムをジクロロ
メタン：メタノールが容量比で９９：１の混合溶媒で展
開し、化学式（４）で示されるサーモルビン誘導体Ｋを
含む画分を得た。この画分を減圧濃縮し、濃縮物を得
た。この濃縮物をジクロロメタンに溶解し、再結晶操作
を行い、融点２７０℃以上を示すサーモルビン誘導体Ｋ
のオレンジ色結晶０．５８ｇを得た。
【００６２】得られたサーモルビン誘導体Ｋの構造式は
以下のとおりであった。
【００６３】
【化１９】
【００６４】実施例１〜１１（アルドースレダクターゼ
阻害活性の測定） 牛眼球より水晶体を摘出し、３倍量の冷純水でホモゲナ
イズし、１０，０００×ｇで１５分間遠心分離を行っ
た。その上澄みを０．０５Ｍの塩化ナトリウム水溶液で
一夜透析したものを、アルドースレダクターゼ液とし
た。以上の操作は４℃で行い、酵素液は−８０℃で保存
した。
【００６５】アルドースレダクターゼの活性測定はハイ
マンとキノシタ（Hayman and Kinoshita）の方法〔ザ・
ジャーナル・オブ・バイオロジカルケミストリー（The
journal of Biological Chemistry),240, 877, 1965 〕
に基づいて、一部改変して行った。すなわち、硫酸リチ
ウム水溶液（最終濃度４００ｍＭ）、還元型ニコチンア
ミドアデニンジヌクレオチド燐酸（最終濃度０．１５ｍ
Ｍ）、上記アルドースレダクターゼ液及び参考例２〜１
１で得られたサーモルビン誘導体Ａ〜Ｋ（最終濃度１０
-5Ｍ，１０-6Ｍ，１０-7Ｍ及び１０-8Ｍ）を含むように
調製した１００ｍＭのナトリウムカリウムリン酸緩衝液
（ｐＨ６．２）０．９ミリリットルにＤＬ−グリセルア
ルデヒド（最終濃度１０ｍＭ）０．１ミリリットルを加
えて、２８℃で５分間反応を行った。その間の３４０ｎ
ｍにおける吸光度の変化を経時的に測定し、そのときの
ｔａｎθを求めた。阻害剤を添加したときのｔａｎθ値
をＡとし、阻害剤を添加していないときのｔａｎθ値を
Ｂとして、次式によって阻害率（％）を求めた。
【００６６】
【数１】
【００６７】その結果を表１に示す。なお、表中の値は
アルドースレダクターゼ活性を５０％抑制するときの化
合物の濃度〔ＩＣ50（Ｍ）〕で示した。
【００６８】
【表１】
【００６９】参考例１２（急性毒性試験） 両方の性の平均体重１２０ｇのウィスターラット（Wist
er rats ）を使用し、１８時間絶食させた後、参考例２
〜１１ので得たサーモルビン誘導体Ａ〜Ｋをカルボキシ
メチルセルロースに懸濁させて、胃プローブで経口投与
した。また、サーモルビン誘導体を懸濁していないカル
ボキシメチルセルロースを経口投与して対照群とした。
その結果、サーモルビン誘導体Ａ〜Ｋを５０００ｍｇ／
ｋｇ経口投与した場合においても死亡例は観察されなか
った。また、挙動及び一般状態は対照群と比べて変化は
なかった。以上の結果から、サーモルビン誘導体Ａ〜Ｋ
のラットにおける経口投与での急性毒性は５０００ｍｇ
／ｋｇ以上であることがわかる。
【００７０】製剤例１（内服用剤） （イ）錠剤 サーモルビン誘導体Ａ（参考例２で得たもの、以下同様） ５０ｍｇ 乳糖 １２０ｍｇ 結晶セルロース ６０ｍｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム ７ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ この錠剤は通常行われるフィルムコーテイングを行って
も差し支えなく、更に糖衣を行うこともできる。
【００７１】（ロ）顆粒剤 サーモルビン誘導体Ａ ３０ｍｇ ポリビニルピロリドン ２５ｍｇ 乳糖 ３８５ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ５０ｍｇ タルク １０ｍｇ （ハ）散剤 サーモルビン誘導体Ａ ３０ｍｇ 乳糖 ２４０ｍｇ デンプン ４８０ｍｇ コロイダルシリカ ３０ｍｇ （ニ）カプセル剤 サーモルビン誘導体Ａ ５０ｍｇ 乳糖 １０２ｍｇ 結晶セルロース ５６ｍｇ コロイダルシリカ ２ｍｇ 製剤例２（注射剤） 蒸留水にサーモルビン誘導体Ａを１〜３０ｍｇ／ｍｌと
なるように溶解した（ｐＨ６．５〜７．０）。
【００７２】製剤例３（点眼液） ５ｍｌ中に次の成分含量を含有させた。
【００７３】 サーモルビン誘導体Ａ ５０ｍｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０．７ｍｇ パラオキシ安息香酸メチル １．３ｍｇ 水酸化ナトリウム 適量（ｐＨ６．０） 製剤例４（軟膏） サーモルビン誘導体Ａ ２０ｍｇ 白色ワセリン ８８９．８ｍｇ 流動パラフイン １００ｍｇ パラオキシ安息香酸ブチル ０．２ｍｇ 製剤例５（坐剤） サーモルビン誘導体Ａ ５０ｍｇ ポリエチレングリコール１０００ ８００ｍｇ ポリエチレングリコール １５０ｍｇ
【００７４】
【発明の効果】本発明のアルドースレダクターゼ阻害剤
は安全で、かつ強いアルドースレダクターゼ阻害活性を
有しており、糖尿病性合併症の予防、治療薬として有用
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＬ Ｃ０７Ｄ 221/18 311/78 409/04 ２２１ ３１１ 409/06 ２２１ ３１１ Ｃ１２Ｎ 9/99 // Ｃ０７Ｃ 251/16 8829−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 493/04 １０６ Ｃ Ｃ１２Ｐ 15/00 7432−4Ｂ 17/06 7432−4Ｂ 17/12 7432−4Ｂ (72)発明者 中島 宏 京都府宇治市宇治小桜23番地 ユニチカ株 式会社中央研究所内

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の一般式（１）で示されるサーモル
    ビン誘導体を有効成分として含有することを特徴とする
    アルドースレダクターゼ阻害剤。 【化１】
  2. 【請求項２】 下記の化学式（２）で示されるサーモル
    ビン誘導体を有効成分として含有することを特徴とする
    アルドースレダクターゼ阻害剤。 【化２】
  3. 【請求項３】 下記の化学式（３）で示されるサーモル
    ビン誘導体を有効成分として含有することを特徴とする
    アルドースレダクターゼ阻害剤。 【化３】
  4. 【請求項４】 下記の化学式（４）で示されるサーモル
    ビン誘導体を有効成分として含有することを特徴とする
    アルドースレダクターゼ阻害剤。 【化４】
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