JPH08109131A - Ｈｉｖプロテアーゼ抑制因子組成物 - Google Patents
Ｈｉｖプロテアーゼ抑制因子組成物Info
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- JPH08109131A JPH08109131A JP7169630A JP16963095A JPH08109131A JP H08109131 A JPH08109131 A JP H08109131A JP 7169630 A JP7169630 A JP 7169630A JP 16963095 A JP16963095 A JP 16963095A JP H08109131 A JPH08109131 A JP H08109131A
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- A61K38/55—Protease inhibitors
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- A61P31/12—Antivirals
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- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 ＨＩＶ−１プロテアーゼ酵素を有効に抑制
し、かつ個々のＨＩＶ−１プロテアーゼ抑制因子の使用
によって見られるウイルス性クロス抵抗を除去または実
質的に減少する、ＡＩＤＳウイルスに関係する病気の治
療に有用な医薬組成物を提供する。 【解決手段】 この医薬組成物は、特定のＨＩＶ−１プ
ロテアーゼ抑制因子の組合せ、すなわち、下記式(II)の
プロテアーゼ抑制因子またはその医薬的に許容しうる誘
導体と、下記式(III)などのプロテアーゼ抑制因子化合
物またはこれらの医薬的に許容しうる誘導体の少なくと
も１種との組合せから成る。
し、かつ個々のＨＩＶ−１プロテアーゼ抑制因子の使用
によって見られるウイルス性クロス抵抗を除去または実
質的に減少する、ＡＩＤＳウイルスに関係する病気の治
療に有用な医薬組成物を提供する。 【解決手段】 この医薬組成物は、特定のＨＩＶ−１プ
ロテアーゼ抑制因子の組合せ、すなわち、下記式(II)の
プロテアーゼ抑制因子またはその医薬的に許容しうる誘
導体と、下記式(III)などのプロテアーゼ抑制因子化合
物またはこれらの医薬的に許容しうる誘導体の少なくと
も１種との組合せから成る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はＨＩＶプロテアーゼ
抑制因子組成物、更に詳しくは、クロス抵抗(cross−re
sistance)の欠如を示すことによって、ＨＩＶ感染の臨
床上治療に望ましい、抗ウイルス性作用物質であるＨＩ
Ｖ−１プロテアーゼ抑制因子の組合せに関する。
抑制因子組成物、更に詳しくは、クロス抵抗(cross−re
sistance)の欠如を示すことによって、ＨＩＶ感染の臨
床上治療に望ましい、抗ウイルス性作用物質であるＨＩ
Ｖ−１プロテアーゼ抑制因子の組合せに関する。
【０００２】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】ヒト免疫
欠損ウイルス(ＨＩＶ−１)は、人間の後天性免疫不全症
候群(ＡＩＤＳ、エイズ)の原因作用物質である。アメリ
カ合衆国において、ＨＩＶ感染の治療用として、現在認
可されている薬はわずか３種、すなわち、ＡＺＴ[ジド
ブジン(zidovudine)、レトロビア(Ｒetrovir、登録商
標)]、ＤＤＩ[(ジダノシン(didanosine)、ビデックス
(Ｖidex、登録商標)]およびＤＤＣ[(ザルシタビン(zalc
itabine)、ヒビド(Ｈivid、登録商標)]である。これら
３種の全ては、ＨＩＶ−１逆トランスクリプターゼ酵素
の活性を示すヌクレオシド類縁体に属する。これらのヌ
クレオシド類縁体は、臨床状況で効能を示した。しかし
ながら、それらの中で、病気の進行を停止すると思われ
るものはなく、特にＡＺＴで治療すると、薬感受性がか
なり低いウイルス変種が生じる。
欠損ウイルス(ＨＩＶ−１)は、人間の後天性免疫不全症
候群(ＡＩＤＳ、エイズ)の原因作用物質である。アメリ
カ合衆国において、ＨＩＶ感染の治療用として、現在認
可されている薬はわずか３種、すなわち、ＡＺＴ[ジド
ブジン(zidovudine)、レトロビア(Ｒetrovir、登録商
標)]、ＤＤＩ[(ジダノシン(didanosine)、ビデックス
(Ｖidex、登録商標)]およびＤＤＣ[(ザルシタビン(zalc
itabine)、ヒビド(Ｈivid、登録商標)]である。これら
３種の全ては、ＨＩＶ−１逆トランスクリプターゼ酵素
の活性を示すヌクレオシド類縁体に属する。これらのヌ
クレオシド類縁体は、臨床状況で効能を示した。しかし
ながら、それらの中で、病気の進行を停止すると思われ
るものはなく、特にＡＺＴで治療すると、薬感受性がか
なり低いウイルス変種が生じる。
【０００３】ＨＩＶ−１逆トランスクリプターゼは、個
々のヌクレオシド類縁体あるいはヌクレオシドおよび／
または非ヌクレオシド類縁体の混合物に対して抵抗性と
する、数種のアミノ酸置換をかくまうことができて非常
に助けになる酵素であることがわかった。またＨＩＶ−
１は、感染が遅いウイルスの再現に必要不可欠な役割を
演じ、かつ薬関与に対して関心をそそる標的に相当する
アスパルチルプロテアーゼ酵素をコード化する。最近、
このプロテアーゼの数種の抑制因子が文献に報告されて
いる。これらのプロテアーゼ抑制因子は、逆トランスク
リプターゼ抑制因子と異なり、慢性感染細胞における感
染ウイルス粒子の生成を抑制する能力を有することか
ら、抗ＨＩＶ療法の候補(candidate)を約束する。
々のヌクレオシド類縁体あるいはヌクレオシドおよび／
または非ヌクレオシド類縁体の混合物に対して抵抗性と
する、数種のアミノ酸置換をかくまうことができて非常
に助けになる酵素であることがわかった。またＨＩＶ−
１は、感染が遅いウイルスの再現に必要不可欠な役割を
演じ、かつ薬関与に対して関心をそそる標的に相当する
アスパルチルプロテアーゼ酵素をコード化する。最近、
このプロテアーゼの数種の抑制因子が文献に報告されて
いる。これらのプロテアーゼ抑制因子は、逆トランスク
リプターゼ抑制因子と異なり、慢性感染細胞における感
染ウイルス粒子の生成を抑制する能力を有することか
ら、抗ＨＩＶ療法の候補(candidate)を約束する。
【０００４】本発明者の親出願Ｕ．Ｓ．特許出願Ｎo．
０７／７９９７８(１９９３年６月２５日出願)に、下記
式Ｉで示される新規なアミンジオールＨＩＶ−１プロテ
アーゼ抑制因子(Ｉ)およびその塩、好ましくは医薬的に
許容しうる塩が記載されている。
０７／７９９７８(１９９３年６月２５日出願)に、下記
式Ｉで示される新規なアミンジオールＨＩＶ−１プロテ
アーゼ抑制因子(Ｉ)およびその塩、好ましくは医薬的に
許容しうる塩が記載されている。
【化１６】 式中、Ａa,ＡbおよびＡcはそれぞれ独立して、 (１)水素; (２)アルキル、特に低級アルキル;
【化１７】
【化１８】 ＤaおよびＤbはそれぞれ独立して、式:
【化１９】 の基から選ばれ、ここで、ＤaおよびＤbはそれぞれ、−
Ｅ−Ｎ−(Ｒ8)−基(Ｅは単結合または１〜４のアミノ酸
を有するペプチド鎖である)を介して基ＡaおよびＡbと
結合し、そのＮ末端はＥがＤaの一部のときＡaと結合
し、ＥがＤbの一部のときＡbと結合する;Ｒ1およびＲ2
はそれぞれ独立して、 (１)水素; (２)アルキル、特に低級アルキル; (３)アルケニル、特に低級アルケニル; (４)アリール; (５)ヘテロシクロ;または (６)カルボシクロ、たとえばシクロアルキル; Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、 (a)水素; (b)アルキル、特に低級アルキル; (c)アリール; (d)ヘテロシクロ; (e)カルボシクロ、たとえばシクロアルキル; (f)Ｒ3およびＲ4が共通窒素原子に結合するとき、Ｒ3と
Ｒ4は該窒素原子と共に合して、ヘテロ環式基、たとえ
ば５〜７員ヘテロ環式基を形成;または (g)Ｅが単結合でＲ3がＡaまたはＡbの一部のとき、Ｒ3
はＲ8と合してたとえば炭素数１〜５のアルキレン基を
形成してもよく、たとえばＲ3とＲ8はそれらが結合する
原子と共に合して式：
Ｅ−Ｎ−(Ｒ8)−基(Ｅは単結合または１〜４のアミノ酸
を有するペプチド鎖である)を介して基ＡaおよびＡbと
結合し、そのＮ末端はＥがＤaの一部のときＡaと結合
し、ＥがＤbの一部のときＡbと結合する;Ｒ1およびＲ2
はそれぞれ独立して、 (１)水素; (２)アルキル、特に低級アルキル; (３)アルケニル、特に低級アルケニル; (４)アリール; (５)ヘテロシクロ;または (６)カルボシクロ、たとえばシクロアルキル; Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、 (a)水素; (b)アルキル、特に低級アルキル; (c)アリール; (d)ヘテロシクロ; (e)カルボシクロ、たとえばシクロアルキル; (f)Ｒ3およびＲ4が共通窒素原子に結合するとき、Ｒ3と
Ｒ4は該窒素原子と共に合して、ヘテロ環式基、たとえ
ば５〜７員ヘテロ環式基を形成;または (g)Ｅが単結合でＲ3がＡaまたはＡbの一部のとき、Ｒ3
はＲ8と合してたとえば炭素数１〜５のアルキレン基を
形成してもよく、たとえばＲ3とＲ8はそれらが結合する
原子と共に合して式：
【化２０】 の環式基を形成；Ｒ5,Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立し
て、 (a)水素; (b)アルキル、特に低級アルキル; (c)アリール; (d)カルボシクロ、たとえばシクロアルキル; (e)フルオレニル; (f)ヘテロシクロ; (g)Ｒ5,Ｒ6およびＲ7は独立して、それらが結合する炭
素原子と合してモノ、ジもしくはトリ環式カルボ環式基
(特に各環の炭素数３〜７)またはモノ、ジもしくはトリ
環式ヘテロ環基を形成してもよい; (h)アルキニル; (i)アルケニル;または (j)Ｅが単結合でＲ5,Ｒ6およびＲ7がＡaまたはＡbの一
部のとき、Ｒ5,Ｒ6またはＲ7の１つはＲ8と合してたと
えば炭素数１〜３のアルキレン基を形成してもよく、た
とえばＲ5とＲ6がメチルで、Ｒ7およびＲ8がそれらが結
合する原子と共に合して式:
て、 (a)水素; (b)アルキル、特に低級アルキル; (c)アリール; (d)カルボシクロ、たとえばシクロアルキル; (e)フルオレニル; (f)ヘテロシクロ; (g)Ｒ5,Ｒ6およびＲ7は独立して、それらが結合する炭
素原子と合してモノ、ジもしくはトリ環式カルボ環式基
(特に各環の炭素数３〜７)またはモノ、ジもしくはトリ
環式ヘテロ環基を形成してもよい; (h)アルキニル; (i)アルケニル;または (j)Ｅが単結合でＲ5,Ｒ6およびＲ7がＡaまたはＡbの一
部のとき、Ｒ5,Ｒ6またはＲ7の１つはＲ8と合してたと
えば炭素数１〜３のアルキレン基を形成してもよく、た
とえばＲ5とＲ6がメチルで、Ｒ7およびＲ8がそれらが結
合する原子と共に合して式:
【化２１】 の環式基を形成;R8は、 (a)水素; (b)アルキル、特に非置換低級アルキルまたはアリール
−低級アルキル; (c)Ｒ8およびＲ9はそれらが結合する原子と共に合して
ヘテロ環式基、たとえば５〜７員モノ環式ヘテロ環基を
形成してもよい; (d)Ｒ8は上述の如く、Ｒ5,Ｒ6またはＲ7と合してもよ
い; (e)Ｒ8は上述の如く、Ｒ3と合してもよい;または (f)Ｒ8およびＲ11はそれらが結合する原子と共に合して
ヘテロ環式基を形成してもよく、たとえばＲ8とＲ11は
合してアルキレン基;Ｒ9およびＲ9'はそれぞれ独立し
て、 (a)水素; (b)アルキル、特に低級アルキル; (c)アルケニル、特に低級アルケニル; (d)アルキニル; (e)アリール; (f)ヘテロシクロ; (g)カルボシクロ、たとえばシクロアルキル; (h)Ｒ9は上述の如く、Ｒ8と合してもよい;または (i)Ｒ9およびＲ9'はそれらが結合する炭素原子と共に合
してカルボ環式基、たとえば５または６員カルボ環式基
を形成してもよい;Ｒ10は、 (a)水素; (b)アルキル、たとえば非置換低級アルキルもしくはヒ
ドロキシ−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキ
ル、アリール−低級アルキルまたはヘテロシクロ−低級
アルキル; (c)アルケニル、特に低級アルケニル; (d)アルキニル; (e)カルボシクロ、たとえばシクロアルキル; (f)アリール;または (g)Ｒ10およびＲ11は共に合して結合を形成して、ケト
(Ｃ＝Ｏ)基を付与してもよい;Ｒ11は、 (a)水素; (b)ヒドロキシル保護基、たとえばアルキル; (c)Ｒ11は上述の如く、Ｒ8と合してもよく;または (d)Ｒ11は上述の如く、Ｒ10と合して結合を形成してケ
ト基を付与してもよい;Ｚは酸素または硫黄;およびpお
よびqはそれぞれ独立して０〜４の整数である。
−低級アルキル; (c)Ｒ8およびＲ9はそれらが結合する原子と共に合して
ヘテロ環式基、たとえば５〜７員モノ環式ヘテロ環基を
形成してもよい; (d)Ｒ8は上述の如く、Ｒ5,Ｒ6またはＲ7と合してもよ
い; (e)Ｒ8は上述の如く、Ｒ3と合してもよい;または (f)Ｒ8およびＲ11はそれらが結合する原子と共に合して
ヘテロ環式基を形成してもよく、たとえばＲ8とＲ11は
合してアルキレン基;Ｒ9およびＲ9'はそれぞれ独立し
て、 (a)水素; (b)アルキル、特に低級アルキル; (c)アルケニル、特に低級アルケニル; (d)アルキニル; (e)アリール; (f)ヘテロシクロ; (g)カルボシクロ、たとえばシクロアルキル; (h)Ｒ9は上述の如く、Ｒ8と合してもよい;または (i)Ｒ9およびＲ9'はそれらが結合する炭素原子と共に合
してカルボ環式基、たとえば５または６員カルボ環式基
を形成してもよい;Ｒ10は、 (a)水素; (b)アルキル、たとえば非置換低級アルキルもしくはヒ
ドロキシ−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキ
ル、アリール−低級アルキルまたはヘテロシクロ−低級
アルキル; (c)アルケニル、特に低級アルケニル; (d)アルキニル; (e)カルボシクロ、たとえばシクロアルキル; (f)アリール;または (g)Ｒ10およびＲ11は共に合して結合を形成して、ケト
(Ｃ＝Ｏ)基を付与してもよい;Ｒ11は、 (a)水素; (b)ヒドロキシル保護基、たとえばアルキル; (c)Ｒ11は上述の如く、Ｒ8と合してもよく;または (d)Ｒ11は上述の如く、Ｒ10と合して結合を形成してケ
ト基を付与してもよい;Ｚは酸素または硫黄;およびpお
よびqはそれぞれ独立して０〜４の整数である。
【０００５】これらの化合物の中で、[１Ｓ−[１Ｒ＊,
２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３−[[(１,１−ジメ
チルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−
４−(４−[２−(４−モルホリニル)−２−オキソ−エト
キシ]フェニル]ブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−
(フェニルメチル)プロピル]カルバミン酸・１,１−ジメ
チルエチルエステルが開示され、この構造式は下式Ｉ
Ｉ:
２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３−[[(１,１−ジメ
チルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−
４−(４−[２−(４−モルホリニル)−２−オキソ−エト
キシ]フェニル]ブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−
(フェニルメチル)プロピル]カルバミン酸・１,１−ジメ
チルエチルエステルが開示され、この構造式は下式Ｉ
Ｉ:
【化２２】 で示される。この化合物は、以下、ＢＭＳ−１８６３１
８と称することもある。ＢＭＳ−１８６３１８の好まし
い具体例としては、無機酸および／または有機酸、たと
えばコハク酸、酢酸、塩酸、フマル酸、クエン酸、リン
ゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、リン
酸、マレイン酸および酒石酸で形成される医薬的に許容
しうる塩が包含される。ＢＭＳ−１８６３１８のスクシ
ネート塩が特に好ましい具体例である。
８と称することもある。ＢＭＳ−１８６３１８の好まし
い具体例としては、無機酸および／または有機酸、たと
えばコハク酸、酢酸、塩酸、フマル酸、クエン酸、リン
ゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、リン
酸、マレイン酸および酒石酸で形成される医薬的に許容
しうる塩が包含される。ＢＭＳ−１８６３１８のスクシ
ネート塩が特に好ましい具体例である。
【０００６】ＥＰ４３２６９５Ａ２に、式:
【化２３】 のホフマン−ラ・ロッシュ(Ｈoffmann−ＬaＲoche)ＨＩ
Ｖ−１プロテアーゼ抑制因子の開示があり、これはサク
イナビア(saquinavir)またはＲo３１−８９５９として
知られている。この化合物の化学名は、Ｎ−ターシャリ
ブチル−デカヒドロ−２−[２(Ｒ)−ヒドロキシ−４−
フェニル−３(Ｓ)−[[Ｎ−(２−キノリルカルボニル)−
Ｌ−アスパラギニル]アミノ]ブチル]−(４aＳ,８aＳ)−
イソキノリン−３(Ｓ)−カルボキサミドである。
Ｖ−１プロテアーゼ抑制因子の開示があり、これはサク
イナビア(saquinavir)またはＲo３１−８９５９として
知られている。この化合物の化学名は、Ｎ−ターシャリ
ブチル−デカヒドロ−２−[２(Ｒ)−ヒドロキシ−４−
フェニル−３(Ｓ)−[[Ｎ−(２−キノリルカルボニル)−
Ｌ−アスパラギニル]アミノ]ブチル]−(４aＳ,８aＳ)−
イソキノリン−３(Ｓ)−カルボキサミドである。
【０００７】ＰＣＴ公開出願ＷＯ９２／０８６８８に、
式:
式:
【化２４】 で示され、[１Ｓ−[１Ｒ＊(Ｒ＊),２Ｓ＊]]−Ｎ1[３−
[[[(１,１−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル](２−
メチルプロピル)アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェ
ニルメチル)プロピル]−２−[(２−キノリニルカルボニ
ル)アミノ]−ブタンジアミドの化学名を有するモンサン
ト−サール(Ｍonsanto−Ｓearle)ＨＩＶ−１プロテアー
ゼ抑制因子(ＳＣ−５２１５１と称す)が開示されてい
る。
[[[(１,１−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル](２−
メチルプロピル)アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェ
ニルメチル)プロピル]−２−[(２−キノリニルカルボニ
ル)アミノ]−ブタンジアミドの化学名を有するモンサン
ト−サール(Ｍonsanto−Ｓearle)ＨＩＶ−１プロテアー
ゼ抑制因子(ＳＣ−５２１５１と称す)が開示されてい
る。
【０００８】ＥＰ４０２６４６Ａ１に、式:
【化２５】 で示され、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２,５−ジ−(Ｎ−
((Ｎ−メチル−Ｎ−((２−ピリジニル)メチル)アミノ)
カルボニル)−バリニル−アミノ)−３,４−ジヒドロキ
シ−１,６−ジフェニルヘキサンの化学名を有するアボ
ット(Ａbbott)ＨＩＶ−１プロテアーゼ抑制因子(Ａ−７
７００３と称す)が開示されている。
((Ｎ−メチル−Ｎ−((２−ピリジニル)メチル)アミノ)
カルボニル)−バリニル−アミノ)−３,４−ジヒドロキ
シ−１,６−ジフェニルヘキサンの化学名を有するアボ
ット(Ａbbott)ＨＩＶ−１プロテアーゼ抑制因子(Ａ−７
７００３と称す)が開示されている。
【０００９】式:
【化２６】 で示され、[１Ｓ−(１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ)]−Ｎ−[２−ヒド
ロキシ−５−フェニル−１−(フェニルメチル)−１−
[[(５−チアゾリルメトキシ)カルボニル]アミノ]ペンチ
ル]−Ｎ2−[[Ｎ−メチル[[２−(１−メチルエチル)−４
−チアゾリル]メチル]アミノ]カルボニル]Ｌ−バリンア
ミドの化学名を有するアボットＨＩＶ−１プロテアーゼ
抑制因子(ＡＢＴ−５３８と称す)が、一般的にＥＰ４８
６９４８Ａ２に開示され、特にカリフォルニア州サン・
ジェゴで開かれた第２０７回アメリカン・ケミカル・ソ
サイアティ・ミーティング(１９９４年３月１３〜１７
日)のアブストラクトに開示されている。
ロキシ−５−フェニル−１−(フェニルメチル)−１−
[[(５−チアゾリルメトキシ)カルボニル]アミノ]ペンチ
ル]−Ｎ2−[[Ｎ−メチル[[２−(１−メチルエチル)−４
−チアゾリル]メチル]アミノ]カルボニル]Ｌ−バリンア
ミドの化学名を有するアボットＨＩＶ−１プロテアーゼ
抑制因子(ＡＢＴ−５３８と称す)が、一般的にＥＰ４８
６９４８Ａ２に開示され、特にカリフォルニア州サン・
ジェゴで開かれた第２０７回アメリカン・ケミカル・ソ
サイアティ・ミーティング(１９９４年３月１３〜１７
日)のアブストラクトに開示されている。
【００１０】ＥＰ４８６９４８Ａ２に、式:
【化２７】 で示され、(２Ｓ,３Ｓ,５Ｓ)−２−(Ｎ−(Ｎ−((２−ピ
リジニル)メトキシカルボニル)−バリニル)アミノ)−５
−(Ｎ−((３−ピリジニル)メトキシカルボニル)アミノ)
−１,６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンの化学
名を有するアボットＨＩＶ−１プロテアーゼ抑制因子
(Ａ−８０９８７と称す)が開示されている。
リジニル)メトキシカルボニル)−バリニル)アミノ)−５
−(Ｎ−((３−ピリジニル)メトキシカルボニル)アミノ)
−１,６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンの化学
名を有するアボットＨＩＶ−１プロテアーゼ抑制因子
(Ａ−８０９８７と称す)が開示されている。
【００１１】ＥＰ５４１１６８Ａ１に、式:
【化２８】 で示され、Ｎ−(２(Ｒ)−ヒドロキシ−１(Ｓ)−インダ
ニル)−２(Ｒ)−フェニルメチル−４(Ｓ)−ヒドロキシ
−５−(１−(４−(３−ピリジルメチル)−２(Ｓ)−Ｎ'
−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル)−ペンタ
ンアミドの化学名を有するメルク(Ｍerck)ＨＩＶ−１プ
ロテアーゼ抑制因子(Ｌ−７３５５２４と称す)が開示さ
れている。
ニル)−２(Ｒ)−フェニルメチル−４(Ｓ)−ヒドロキシ
−５−(１−(４−(３−ピリジルメチル)−２(Ｓ)−Ｎ'
−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル)−ペンタ
ンアミドの化学名を有するメルク(Ｍerck)ＨＩＶ−１プ
ロテアーゼ抑制因子(Ｌ−７３５５２４と称す)が開示さ
れている。
【００１２】式:
【化２９】 で示され、[３Ｓ−[２(２Ｓ＊,３Ｓ＊),３a,４ab,８a
b]]−Ｎ−(１,１−ジメチルエチル)デカヒドロ−２−
[２−ヒドロキシ−３−[(３−ヒドロキシ−２−メチル
ベンゾイル)アミノ]−４−(フェニルチオ)ブチル]−３
−イソキノリンカルボキサミドの化学名を有するアゴウ
ロン(Ａgouron)ＨＩＶ−１プロテアーゼ抑制因子(ＡＧ
−１３４３と称す)が、たとえばアゴウロンのＶ・カリ
ッシュがコロラド州スチームボード・スプリングスで１
９９５年１月２９日〜２月２日に開いた第１回ウインタ
ー・ビオオルガニック／メデスナル・ケミストリー・シ
ンポジウムで開示されている[「Ｒev．Ｍed．Ｖirol．」
(５、２３〜３３頁、１９９５年)も参照]。
b]]−Ｎ−(１,１−ジメチルエチル)デカヒドロ−２−
[２−ヒドロキシ−３−[(３−ヒドロキシ−２−メチル
ベンゾイル)アミノ]−４−(フェニルチオ)ブチル]−３
−イソキノリンカルボキサミドの化学名を有するアゴウ
ロン(Ａgouron)ＨＩＶ−１プロテアーゼ抑制因子(ＡＧ
−１３４３と称す)が、たとえばアゴウロンのＶ・カリ
ッシュがコロラド州スチームボード・スプリングスで１
９９５年１月２９日〜２月２日に開いた第１回ウインタ
ー・ビオオルガニック／メデスナル・ケミストリー・シ
ンポジウムで開示されている[「Ｒev．Ｍed．Ｖirol．」
(５、２３〜３３頁、１９９５年)も参照]。
【００１３】上記ＡＧ−１３４３は、式：
【化３０】 のアミン（ジヤンゲイムらのヨーロッパ公開出願６０４
１８５Ａ１の記載に準じて製造)を、標準ペプチドカッ
プリング条件下、たとえば１−(３−ジメチルアミノプ
ロピル)−３−エチルカルボジイミド(ＥＤＣ)／ヒドロ
キシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)の存在下で、式:
１８５Ａ１の記載に準じて製造)を、標準ペプチドカッ
プリング条件下、たとえば１−(３−ジメチルアミノプ
ロピル)−３−エチルカルボジイミド(ＥＤＣ)／ヒドロ
キシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)の存在下で、式:
【化３１】 の酸[Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．５１１０９７９;ハウビオンら
の「Ｏrg．Ｐrep．Ｐroced．Ｉnt．」(１９７９年、１１,
２７);およびクレスプらの「Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．Ｐerkins
Ｔrans．」(１９７４年、２４３５)の記載に準じて製
造]と反応させることによって製造しうる。上述のホフ
マン−ラ・ロッシュ、モンサント−サール、アゴウロ
ン、アボットおよびメルクＨＩＶ−１プロテアーゼ抑制
因子は全て、ＨＩＶ感染に対して臨床発展下にあると報
告されている。
の「Ｏrg．Ｐrep．Ｐroced．Ｉnt．」(１９７９年、１１,
２７);およびクレスプらの「Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．Ｐerkins
Ｔrans．」(１９７４年、２４３５)の記載に準じて製
造]と反応させることによって製造しうる。上述のホフ
マン−ラ・ロッシュ、モンサント−サール、アゴウロ
ン、アボットおよびメルクＨＩＶ−１プロテアーゼ抑制
因子は全て、ＨＩＶ感染に対して臨床発展下にあると報
告されている。
【００１４】ＨＩＶプロテアーゼ抑制因子を含む抗ウイ
ルス性薬と他の抗ウイルス性作用物質を組合せるという
提案が、種々の文献においてなされている[たとえば、
「Ａntimicrob．Ａgents Ｃhemother．」(３６(３)、５
０９〜５２０、１９９２年);「Ｊ．Ａcquired Ｉmmune
Ｄeficiency Ｓyndromes」(３(増補２)、Ｓ９９−Ｓ
１０３、１９９０年);および「Ｊ．Ａcquired Ｉmmune
Ｄeficiency Ｓyndromes」(６、１６２〜１７０、１
９９３年)参照]。ＰＣＴ出願ＷＯ９４／０２１４９に、
それぞれ同じ遺伝子生成物またはウイルスの遺伝子を抑
制することができる３種またはそれ以上の作用物質を抗
ウイルス有効量で用いることによる、抗ウイルス性療法
へのいわゆる輻そう組合せアプローチが開示されてい
る。
ルス性薬と他の抗ウイルス性作用物質を組合せるという
提案が、種々の文献においてなされている[たとえば、
「Ａntimicrob．Ａgents Ｃhemother．」(３６(３)、５
０９〜５２０、１９９２年);「Ｊ．Ａcquired Ｉmmune
Ｄeficiency Ｓyndromes」(３(増補２)、Ｓ９９−Ｓ
１０３、１９９０年);および「Ｊ．Ａcquired Ｉmmune
Ｄeficiency Ｓyndromes」(６、１６２〜１７０、１
９９３年)参照]。ＰＣＴ出願ＷＯ９４／０２１４９に、
それぞれ同じ遺伝子生成物またはウイルスの遺伝子を抑
制することができる３種またはそれ以上の作用物質を抗
ウイルス有効量で用いることによる、抗ウイルス性療法
へのいわゆる輻そう組合せアプローチが開示されてい
る。
【００１５】慢性ＨＩＶ感染を抑えるのに、長期の療法
が必要である。本発明者は、ＨＩＶウイルスが非ヌクレ
オシド逆トランスクリプターゼ抑制因子に対してより
も、プロテアーゼ抑制因子に対しての方が抵抗するよう
になるのがより困難と思われるが、その抵抗は最終的に
は実際にＨＩＶプロテアーゼ抑制因子へ展開することを
見出した。最近の臨床実験におけるＨＩＶ−１プロテア
ーゼ抑制因子に関するインビトロの薬感受性アッセイに
より、２種またはそれ以上のプロテアーゼ抑制因子の組
合せが、ＨＩＶ再現の抑制への有効なアプローチになり
うることを示唆する、ユニークな抵抗プロフィールが証
明された。
が必要である。本発明者は、ＨＩＶウイルスが非ヌクレ
オシド逆トランスクリプターゼ抑制因子に対してより
も、プロテアーゼ抑制因子に対しての方が抵抗するよう
になるのがより困難と思われるが、その抵抗は最終的に
は実際にＨＩＶプロテアーゼ抑制因子へ展開することを
見出した。最近の臨床実験におけるＨＩＶ−１プロテア
ーゼ抑制因子に関するインビトロの薬感受性アッセイに
より、２種またはそれ以上のプロテアーゼ抑制因子の組
合せが、ＨＩＶ再現の抑制への有効なアプローチになり
うることを示唆する、ユニークな抵抗プロフィールが証
明された。
【００１６】本発明の目的は、ＨＩＶ−１プロテアーゼ
抑制因子の特定組合せからなる医薬組成物を提供するこ
とにあり、かかるＨＩＶ−１プロテアーゼ抑制因子を同
時にまたは連続して用いれば、個々のＨＩＶ−１プロテ
アーゼ抑制因子または多くの組合せたＨＩＶ−１プロテ
アーゼ抑制因子の使用によって見られる薬抵抗を克服す
ることができる。
抑制因子の特定組合せからなる医薬組成物を提供するこ
とにあり、かかるＨＩＶ−１プロテアーゼ抑制因子を同
時にまたは連続して用いれば、個々のＨＩＶ−１プロテ
アーゼ抑制因子または多くの組合せたＨＩＶ−１プロテ
アーゼ抑制因子の使用によって見られる薬抵抗を克服す
ることができる。
【００１７】
【発明の構成】本発明は、１つの観点において、有効な
ＨＩＶ抑制量の式：
ＨＩＶ抑制量の式：
【化３２】 のＢＭＳ−１８６３１８（ＩＩ)またはその医薬的に許
容しうる誘導体と、有効なＨＩＶ抑制量の、 (a)式:
容しうる誘導体と、有効なＨＩＶ抑制量の、 (a)式:
【化３３】 のＲo３１−８９５９(ＩＩＩ)またはその医薬的に許容
しうる誘導体、 (b)式:
しうる誘導体、 (b)式:
【化３４】 のＳＣ−５２１５１(ＩＶ)またはその医薬的に許容しう
る誘導体、 (c)式：
る誘導体、 (c)式：
【化３５】 のＡ−７７００３（Ｖ)またはその医薬的に許容しうる
誘導体、 (d)式:
誘導体、 (d)式:
【化３６】 のＡ−８０９８７(ＶＩＩ)またはその医薬的に許容しう
る誘導体、 (e)式:
る誘導体、 (e)式:
【化３７】 のＬ−７３５５２４(ＶＩＩＩ)またはその医薬的に許容
しうる誘導体、 (f)式：
しうる誘導体、 (f)式：
【化３８】 のＡＢＴ−５３８（ＶＩ)またはその医薬的に許容しう
る誘導体、および (g)式:
る誘導体、および (g)式:
【化３９】 のＡＧ−１３４３(ＩＸ)またはその医薬的に許容しうる
誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１種のＨＩＶ
−１プロテアーゼ抑制因子、および医薬的に許容しうる
担体もしくは希釈剤から成ることを特徴とする、ＨＩＶ
ウイルスによってもたらされる病気の予防または治療用
医薬組成物を提供するものである。
誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１種のＨＩＶ
−１プロテアーゼ抑制因子、および医薬的に許容しうる
担体もしくは希釈剤から成ることを特徴とする、ＨＩＶ
ウイルスによってもたらされる病気の予防または治療用
医薬組成物を提供するものである。
【００１８】他の観点において、本発明によれば、有効
ＨＩＶ抑制量の式：
ＨＩＶ抑制量の式：
【化４０】 のＢＭＳ−１８６３１８（ＩＩ)またはその医薬的に許
容しうる誘導体と、有効ＨＩＶ抑制量の、 (a)式:
容しうる誘導体と、有効ＨＩＶ抑制量の、 (a)式:
【化４１】 のＲo３１−８９５９(ＩＩＩ)またはその医薬的に許容
しうる誘導体、 (b)式:
しうる誘導体、 (b)式:
【化４２】 のＳＣ−５２１５１(ＩＶ)またはその医薬的に許容しう
る誘導体、 (c)式：
る誘導体、 (c)式：
【化４３】 のＡ−７７００３（Ｖ)またはその医薬的に許容しうる
誘導体、 (d)式:
誘導体、 (d)式:
【化４４】 のＡ−８０９８７(ＶＩＩ)またはその医薬的に許容しう
る誘導体、 (e)式:
る誘導体、 (e)式:
【化４５】 のＡＢＴ−５３８(ＶＩ)またはその医薬的に許容しうる
誘導体、 (f)式：
誘導体、 (f)式：
【化４６】 のＬ−７３５５２４（ＶＩＩＩ)またはその医薬的に許
容しうる誘導体、および (g)式:
容しうる誘導体、および (g)式:
【化４７】 のＡＧ−１３４３(ＩＸ)またはその医薬的に許容しうる
誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１種のＨＩＶ
−１プロテアーゼ抑制因子とを患者へ連続してまたは同
時に投与することにより、該患者のＨＩＶウイルスによ
ってもたらされる病気の予防または治療を行うことがで
きる。
誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１種のＨＩＶ
−１プロテアーゼ抑制因子とを患者へ連続してまたは同
時に投与することにより、該患者のＨＩＶウイルスによ
ってもたらされる病気の予防または治療を行うことがで
きる。
【００１９】さらに本発明は、他の観点において、上述
の(a)Ｒo３１−８９５９(ＩＩＩ)、(b)ＳＣ−５２１５
１(ＩＶ)、(c)Ａ−７７００３(Ｖ)、(d)Ａ−８０９８７
(ＶＩＩ)、(e)ＡＢＴ−５３８(ＶＩ)、(f)Ｌ−７３５５
２４(ＶＩＩＩ)もしくは(g)ＡＧ−１３４３(ＩＸ)また
はこれらの医薬的に許容しうる誘導体からなる群から選
ばれるＨＩＶ−１プロテアーゼ抑制因子の１種、または
かかる抑制因子の２種以上の混合物を投与することによ
って生じる抗ウイルス性抵抗を減少または除去する医薬
組成物であって、上記有効ＨＩＶ抑制量のＢＭＳ−１８
６３１８(ＩＩ)またはその医薬的に許容しうる誘導体か
ら成ることを特徴とする医薬組成物を提供するものであ
り、この場合の投与は、抗ウイルス性抵抗をもたらす前
記抑制因子と連続してまたは同時に行う。
の(a)Ｒo３１−８９５９(ＩＩＩ)、(b)ＳＣ−５２１５
１(ＩＶ)、(c)Ａ−７７００３(Ｖ)、(d)Ａ−８０９８７
(ＶＩＩ)、(e)ＡＢＴ−５３８(ＶＩ)、(f)Ｌ−７３５５
２４(ＶＩＩＩ)もしくは(g)ＡＧ−１３４３(ＩＸ)また
はこれらの医薬的に許容しうる誘導体からなる群から選
ばれるＨＩＶ−１プロテアーゼ抑制因子の１種、または
かかる抑制因子の２種以上の混合物を投与することによ
って生じる抗ウイルス性抵抗を減少または除去する医薬
組成物であって、上記有効ＨＩＶ抑制量のＢＭＳ−１８
６３１８(ＩＩ)またはその医薬的に許容しうる誘導体か
ら成ることを特徴とする医薬組成物を提供するものであ
り、この場合の投与は、抗ウイルス性抵抗をもたらす前
記抑制因子と連続してまたは同時に行う。
【００２０】ＡＩＤＳに関係する病気を含む抗ウイルス
性病気の治療に、組合せ療法は提案されている。本発明
者の親出願Ｕ．Ｓ．特許出願Ｎo．０７／７９９７８(１
９９３年６月２５日出願)において、前記式Ｉの新しい
アミンジオールＨＩＶ−１プロテアーゼ抑制因子を、他
のＨＩＶプロテアーゼ抑制因子を含む他の抗ウイルス性
作用物質と組合せて使用しうることが開示されている。
本発明者の知見によれば、前記式Ｉの範囲に含まれかつ
特に上記親出願の実施例２２６に開示のＢＭＳ−１８６
３１８は、他の特定のＨＩＶ−１プロテアーゼ抑制因子
と組合せて使用すれば、予想外の利点を示すことがわか
った。第１に、ＢＭＳ−１８６３１８は、Ｒo３１−８
９５９あるいはＳＣ−５２１５１のいずれかと組合せて
用いると、細胞培養アッセイにおいて相乗抗ウイルス効
果を示す。第２に、ＢＭＳ−１８６３１８に抵抗するＨ
ＩＶ−１変種は、他のプロテアーゼ抑制因子による抑制
に対し感受性のままである。これらの組合せに見られる
クロス抵抗の驚くべき欠如は、ＨＩＶによってもたらさ
れる病気の治療において重要な臨床上の進歩であろう。
性病気の治療に、組合せ療法は提案されている。本発明
者の親出願Ｕ．Ｓ．特許出願Ｎo．０７／７９９７８(１
９９３年６月２５日出願)において、前記式Ｉの新しい
アミンジオールＨＩＶ−１プロテアーゼ抑制因子を、他
のＨＩＶプロテアーゼ抑制因子を含む他の抗ウイルス性
作用物質と組合せて使用しうることが開示されている。
本発明者の知見によれば、前記式Ｉの範囲に含まれかつ
特に上記親出願の実施例２２６に開示のＢＭＳ−１８６
３１８は、他の特定のＨＩＶ−１プロテアーゼ抑制因子
と組合せて使用すれば、予想外の利点を示すことがわか
った。第１に、ＢＭＳ−１８６３１８は、Ｒo３１−８
９５９あるいはＳＣ−５２１５１のいずれかと組合せて
用いると、細胞培養アッセイにおいて相乗抗ウイルス効
果を示す。第２に、ＢＭＳ−１８６３１８に抵抗するＨ
ＩＶ−１変種は、他のプロテアーゼ抑制因子による抑制
に対し感受性のままである。これらの組合せに見られる
クロス抵抗の驚くべき欠如は、ＨＩＶによってもたらさ
れる病気の治療において重要な臨床上の進歩であろう。
【００２１】本明細書で用いる語句「医薬的に許容しう
る誘導体」とは、宿主に投与したときに、親化合物また
はその抗ウイルスに有効な代謝産物もしくは残留物を直
接または間接的に付与しうる、本発明の化合物の医薬的
に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒化合物を包含
することを意味する。本明細書で用いる語句「医薬的に
許容しうる塩」とは、無機酸および／または有機酸によ
って形成される医薬的に許容しうる酸性塩を意味する。
本発明のＨＩＶ−１プロテアーゼ抑制因子化合物の好適
な医薬的に許容しうる塩は、ＥＰ５８０４０２Ａ２、Ｅ
Ｐ４３２６９５Ａ２、ＷＯ９２／０８６８８、ＥＰ４０
２６４６Ａ１、ＥＰ４８６９４８Ａ２およびＥＰ５４１
１６８Ａ１に開示されている。かかる塩の具体例は、塩
酸、臭酸、硝酸、硫酸およびリン酸などの無機酸や、シ
ュウ酸、酢酸、マレイン酸、乳酸、グリコール酸、酒石
酸、コハク酸、メタンスルホン酸およびクエン酸などの
有機酸によって形成される酸付加塩である。語句「溶媒
化合物」とは、水和物および有機溶剤を含有する化合物
の両方を含むことを意味する。好ましくは、溶媒化合物
は水和物である。
る誘導体」とは、宿主に投与したときに、親化合物また
はその抗ウイルスに有効な代謝産物もしくは残留物を直
接または間接的に付与しうる、本発明の化合物の医薬的
に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒化合物を包含
することを意味する。本明細書で用いる語句「医薬的に
許容しうる塩」とは、無機酸および／または有機酸によ
って形成される医薬的に許容しうる酸性塩を意味する。
本発明のＨＩＶ−１プロテアーゼ抑制因子化合物の好適
な医薬的に許容しうる塩は、ＥＰ５８０４０２Ａ２、Ｅ
Ｐ４３２６９５Ａ２、ＷＯ９２／０８６８８、ＥＰ４０
２６４６Ａ１、ＥＰ４８６９４８Ａ２およびＥＰ５４１
１６８Ａ１に開示されている。かかる塩の具体例は、塩
酸、臭酸、硝酸、硫酸およびリン酸などの無機酸や、シ
ュウ酸、酢酸、マレイン酸、乳酸、グリコール酸、酒石
酸、コハク酸、メタンスルホン酸およびクエン酸などの
有機酸によって形成される酸付加塩である。語句「溶媒
化合物」とは、水和物および有機溶剤を含有する化合物
の両方を含むことを意味する。好ましくは、溶媒化合物
は水和物である。
【００２２】ＨＩＶ抑制因子化合物のプロドラッグも意
図される。本明細書で用いる語句「プロドラッグ」とは、
患者に投与したときに、代謝または化学プロセスによっ
て化学変換を受けて、親化合物またはその塩もしくは溶
媒化合物を生成する化合物を意味する[Ｈ．バンドガー
ドの「Ｄrugs of the Ｆuture」(１６(５)、４４３〜
４５８、１９９１年)およびＨ．バンドガード(著)の「Ｄ
esign of Ｐrodrugs」(１９８５年、エルセビア(アム
ステルダム))参照]。ＢＭＳ−１８６３１８の製造法
は、後記実施例１に開示する。本発明が包含する他のＨ
ＩＶ−１プロテアーゼ抑制因子の製造法については、医
薬的に許容しうる塩およびＡＧ−１３４３に関連する上
記参考文献に開示されている。ＢＭＳ−１８６３１８と
他のＨＩＶ−１プロテアーゼ抑制因子は、同時に(それ
ぞれ分けてあるいは混合して)または連続して投与され
てよい。投与が連続の場合、これら活性成分の投与の遅
れは、当該組合せの有利な効果の利益を失なうといった
ものであってはならない。投与は同時に行うことが好ま
しい。
図される。本明細書で用いる語句「プロドラッグ」とは、
患者に投与したときに、代謝または化学プロセスによっ
て化学変換を受けて、親化合物またはその塩もしくは溶
媒化合物を生成する化合物を意味する[Ｈ．バンドガー
ドの「Ｄrugs of the Ｆuture」(１６(５)、４４３〜
４５８、１９９１年)およびＨ．バンドガード(著)の「Ｄ
esign of Ｐrodrugs」(１９８５年、エルセビア(アム
ステルダム))参照]。ＢＭＳ−１８６３１８の製造法
は、後記実施例１に開示する。本発明が包含する他のＨ
ＩＶ−１プロテアーゼ抑制因子の製造法については、医
薬的に許容しうる塩およびＡＧ−１３４３に関連する上
記参考文献に開示されている。ＢＭＳ−１８６３１８と
他のＨＩＶ−１プロテアーゼ抑制因子は、同時に(それ
ぞれ分けてあるいは混合して)または連続して投与され
てよい。投与が連続の場合、これら活性成分の投与の遅
れは、当該組合せの有利な効果の利益を失なうといった
ものであってはならない。投与は同時に行うことが好ま
しい。
【００２３】各化合物は、単独で使用したときにＨＩＶ
抑制活性を示す量で組合せて用いる。適当な用量範囲
は、文献に開示されている(たとえば医薬的に許容しう
る塩に関連する上記特許文献参照)。たとえば、ＢＭＳ
−１８６３１８は、約１〜１５０mg／体重(kg)、好まし
くは約１０〜５０mg／体重(kg)のトータル１日用量で投
与されてよい。Ｒo ３１−８９５９は、約３mg〜３g、
好ましくは約１０mg〜１gのトータル１日用量で投与さ
れてよい。ＳＣ−５２１５１は、約０.００１〜１０mg
／体重(kg)、好ましくは０.０１〜１mg／体重(kg)のト
ータル１日用量で投与されてよい。Ａ−７７００３は、
約０.００１〜１０mg／体重(kg)、好ましくは約０.０１
〜１mg／体重(kg)のトータル１日用量で投与されてよ
い。Ａ−８０９８７は、約０.００１〜３００mg／体重
(kg)、好ましくは０.１〜１０mg／体重(kg)のトータル
１日用量で投与されてよい。Ｌ−７３５５２４は、約
０.０２〜１０gのトータル１日用量で投与されてよい。
ＡＢＴ−５３８は、約０.００１〜３００mg／体重(kg)
のトータル１日用量で投与されてよい。ＡＧ−１３４３
は、約１００〜２０００mgのトータル１日用量で投与さ
れてよい。
抑制活性を示す量で組合せて用いる。適当な用量範囲
は、文献に開示されている(たとえば医薬的に許容しう
る塩に関連する上記特許文献参照)。たとえば、ＢＭＳ
−１８６３１８は、約１〜１５０mg／体重(kg)、好まし
くは約１０〜５０mg／体重(kg)のトータル１日用量で投
与されてよい。Ｒo ３１−８９５９は、約３mg〜３g、
好ましくは約１０mg〜１gのトータル１日用量で投与さ
れてよい。ＳＣ−５２１５１は、約０.００１〜１０mg
／体重(kg)、好ましくは０.０１〜１mg／体重(kg)のト
ータル１日用量で投与されてよい。Ａ−７７００３は、
約０.００１〜１０mg／体重(kg)、好ましくは約０.０１
〜１mg／体重(kg)のトータル１日用量で投与されてよ
い。Ａ−８０９８７は、約０.００１〜３００mg／体重
(kg)、好ましくは０.１〜１０mg／体重(kg)のトータル
１日用量で投与されてよい。Ｌ−７３５５２４は、約
０.０２〜１０gのトータル１日用量で投与されてよい。
ＡＢＴ−５３８は、約０.００１〜３００mg／体重(kg)
のトータル１日用量で投与されてよい。ＡＧ−１３４３
は、約１００〜２０００mgのトータル１日用量で投与さ
れてよい。
【００２４】本発明組成物の治療に必要な使用量は、選
択される特定化合物によるのみならず、投与方法、処置
される条件の状態並びに患者の年令および症状によって
変化し、最終的には主治医の自由裁量に基づくことが認
められよう。しかしながら、一般に、各化合物の適当な
１日用量は約０.００１〜３００mg／体重(kg)の範囲に
ある。好ましい用量範囲としては、１日１回用量または
２〜４回の分割用量として１日当り約１〜５０mg／体重
(kg)で投与される。
択される特定化合物によるのみならず、投与方法、処置
される条件の状態並びに患者の年令および症状によって
変化し、最終的には主治医の自由裁量に基づくことが認
められよう。しかしながら、一般に、各化合物の適当な
１日用量は約０.００１〜３００mg／体重(kg)の範囲に
ある。好ましい用量範囲としては、１日１回用量または
２〜４回の分割用量として１日当り約１〜５０mg／体重
(kg)で投与される。
【００２５】本発明組成物は、通常の固体または液体の
ビヒクルもしくは希釈剤、並びに所望投与方法に適した
種類の医薬用添加物を用いることによって配合されてよ
い。これらの配合物はたとえば、非毒性の医薬的に許容
しうるビヒクルもしくは希釈剤を含有する単位投与剤形
において、錠剤、カプセル剤、粒剤または粉剤などの経
口投与;皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射もしく
は注入(たとえば殺菌注射用の水性または非水性溶液も
しくは懸濁液で)などの非経口投与;軟膏、クリームまた
はローションなどの局所投与;または経皮パッチの形状
で投与、あるいは坐剤の形状で直腸投与されてよい。ま
た配合物は、たとえばリポソーム投与されてもよい。本
発明組成物は、経口投与する場合、医薬製剤の分野で周
知の方法によって製造しうる。本発明組成物はたとえ
ば、懸濁液として、増量のための微結晶セルロース、沈
殿防止剤のアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増
粘剤のメチルセルロース、および公知の甘味剤またはフ
レーバーを含有してもよい。また本発明組成物は、即徐
放性錠剤として、微結晶セルロース、リン酸二カルシウ
ム、スターチ、ステアリン酸マグネシウムおよび／また
はラクトースおよび／または公知の他の賦形剤、結合
剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含有しても
よい。
ビヒクルもしくは希釈剤、並びに所望投与方法に適した
種類の医薬用添加物を用いることによって配合されてよ
い。これらの配合物はたとえば、非毒性の医薬的に許容
しうるビヒクルもしくは希釈剤を含有する単位投与剤形
において、錠剤、カプセル剤、粒剤または粉剤などの経
口投与;皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射もしく
は注入(たとえば殺菌注射用の水性または非水性溶液も
しくは懸濁液で)などの非経口投与;軟膏、クリームまた
はローションなどの局所投与;または経皮パッチの形状
で投与、あるいは坐剤の形状で直腸投与されてよい。ま
た配合物は、たとえばリポソーム投与されてもよい。本
発明組成物は、経口投与する場合、医薬製剤の分野で周
知の方法によって製造しうる。本発明組成物はたとえ
ば、懸濁液として、増量のための微結晶セルロース、沈
殿防止剤のアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増
粘剤のメチルセルロース、および公知の甘味剤またはフ
レーバーを含有してもよい。また本発明組成物は、即徐
放性錠剤として、微結晶セルロース、リン酸二カルシウ
ム、スターチ、ステアリン酸マグネシウムおよび／また
はラクトースおよび／または公知の他の賦形剤、結合
剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含有しても
よい。
【００２６】本発明組成物は、注射用溶液または懸濁液
で投与する場合、医薬分野で周知の方法に従い、適当な
非毒性の非経口に許容される希釈剤または溶剤、たとえ
ばマンニトール、１,３−ブタンジオール、水、リンゲ
ル液、等張性塩化ナトリウム溶液、または合成モノもし
くはジグリセリドおよび脂肪酸(オレイン酸を含む)など
の他の適当な分散剤もしくは湿潤剤や沈殿防止剤を用い
て配合することができる。本発明組成物は、坐剤の形状
で直腸投与する場合、医薬分野で周知の方法により、当
該薬を適当な非刺激性賦形剤、たとえば常温で固体であ
るが、直腸腔内で液化および／または溶解して薬を放出
する、ココアバター、合成グリセリドエステルまたはポ
リエチレングリコールと混合することによって製造しう
る。
で投与する場合、医薬分野で周知の方法に従い、適当な
非毒性の非経口に許容される希釈剤または溶剤、たとえ
ばマンニトール、１,３−ブタンジオール、水、リンゲ
ル液、等張性塩化ナトリウム溶液、または合成モノもし
くはジグリセリドおよび脂肪酸(オレイン酸を含む)など
の他の適当な分散剤もしくは湿潤剤や沈殿防止剤を用い
て配合することができる。本発明組成物は、坐剤の形状
で直腸投与する場合、医薬分野で周知の方法により、当
該薬を適当な非刺激性賦形剤、たとえば常温で固体であ
るが、直腸腔内で液化および／または溶解して薬を放出
する、ココアバター、合成グリセリドエステルまたはポ
リエチレングリコールと混合することによって製造しう
る。
【００２７】本発明組成物は、表皮への局所投与の場
合、ローション、軟膏もしくはクリームとして、または
経皮パッチの形状で配合することができる。軟膏および
クリームはたとえば、水性または油状基剤と共に、適当
な増粘剤および／またはゲル化剤を加えて配合しうる。
ローションは、水性または油状基剤と共に配合でき、ま
た一般に乳化剤、安定化剤、分散剤、沈殿防止剤、増粘
剤および着色剤の少なくとも１種を含有しうる。口内へ
の局所投与に好適な配合物(製剤)としては、風味を持つ
基剤、通常はスクロースおよびアカシアゴムまたはトラ
ガカントに活性成分を配合して成るロゼンジ;不活性基
剤、たとえばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロー
スおよびアカシアゴムに活性成分を含有する錠剤(トロ
ーチ);および適当な液体担体に活性成分を配合して成る
うがい薬が含まれる。
合、ローション、軟膏もしくはクリームとして、または
経皮パッチの形状で配合することができる。軟膏および
クリームはたとえば、水性または油状基剤と共に、適当
な増粘剤および／またはゲル化剤を加えて配合しうる。
ローションは、水性または油状基剤と共に配合でき、ま
た一般に乳化剤、安定化剤、分散剤、沈殿防止剤、増粘
剤および着色剤の少なくとも１種を含有しうる。口内へ
の局所投与に好適な配合物(製剤)としては、風味を持つ
基剤、通常はスクロースおよびアカシアゴムまたはトラ
ガカントに活性成分を配合して成るロゼンジ;不活性基
剤、たとえばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロー
スおよびアカシアゴムに活性成分を含有する錠剤(トロ
ーチ);および適当な液体担体に活性成分を配合して成る
うがい薬が含まれる。
【００２８】本発明組成物は、ＨＩＶプロテアーゼの抑
制に有用であり、従って、結果的に起る病的症状、たと
えばＡＩＤＳの治療を含め、ＨＩＶウイルス(ＨＩＶ−
１、ＨＩＶ−２およびそれらの変異体)によってもたら
される感染の予防および／または治療に使用しうる。本
発明組成物のＨＩＶプロテアーゼ抑制における用途とし
て、これらに限定されるものではないが、ＨＩＶ感染の
広範囲の状態の治療、たとえばＡＩＤＳまたはＡＲＣ
(ＡＩＤＳ関連複合)の治療、症候性および無症候性両方
のＨＩＶ感染患者の治療、およびＨＩＶに実際または潜
在的にさらされることへの治療が含まれる。たとえば、
本発明組成物は、輸血、不慮の針刺しなどによって過去
にＨＩＶにさらされたと疑いのあった、あるいは手術中
の患者の血液への接触のあった後の、ＨＩＶ感染の治療
に使用することができる。
制に有用であり、従って、結果的に起る病的症状、たと
えばＡＩＤＳの治療を含め、ＨＩＶウイルス(ＨＩＶ−
１、ＨＩＶ−２およびそれらの変異体)によってもたら
される感染の予防および／または治療に使用しうる。本
発明組成物のＨＩＶプロテアーゼ抑制における用途とし
て、これらに限定されるものではないが、ＨＩＶ感染の
広範囲の状態の治療、たとえばＡＩＤＳまたはＡＲＣ
(ＡＩＤＳ関連複合)の治療、症候性および無症候性両方
のＨＩＶ感染患者の治療、およびＨＩＶに実際または潜
在的にさらされることへの治療が含まれる。たとえば、
本発明組成物は、輸血、不慮の針刺しなどによって過去
にＨＩＶにさらされたと疑いのあった、あるいは手術中
の患者の血液への接触のあった後の、ＨＩＶ感染の治療
に使用することができる。
【００２９】
【実施例】次に実施例を挙げて、本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれに限定されるものではない。な
お、実施例において、以下に示す略語を用いる。 Ｐh＝フェニル t−Ｂu＝ターシャリ−ブチル Ｂoc＝t−ブトキシカルボニル Ｅt＝エチル h＝時間 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド ＲＴ＝室温 g＝グラム mg＝ミリグラム ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー ＥtＯＡc＝酢酸エチル Ｅt2Ｏ＝ジエチルエーテル eq＝当量 i−ＰrＯＨ＝イソプロパノール ＭeＯＨ＝メタノール n−Ｂu4ＮＩ＝テトラ−n−ブチルアンモニウムヨージド ＤＭＥ＝１,２−ジメトキシエタン
するが、本発明はこれに限定されるものではない。な
お、実施例において、以下に示す略語を用いる。 Ｐh＝フェニル t−Ｂu＝ターシャリ−ブチル Ｂoc＝t−ブトキシカルボニル Ｅt＝エチル h＝時間 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド ＲＴ＝室温 g＝グラム mg＝ミリグラム ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー ＥtＯＡc＝酢酸エチル Ｅt2Ｏ＝ジエチルエーテル eq＝当量 i−ＰrＯＨ＝イソプロパノール ＭeＯＨ＝メタノール n−Ｂu4ＮＩ＝テトラ−n−ブチルアンモニウムヨージド ＤＭＥ＝１,２−ジメトキシエタン
【００３０】実施例１ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−(４−[２−(４−モルホリニル)−
２−オキソ−エトキシ]フェニル]ブチル]アミノ]−２−
ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]カルバミ
ン酸・１,１−ジメチルエチルエステル(ＢＭＳ−１８６
３１８)の製造:−
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−(４−[２−(４−モルホリニル)−
２−オキソ−エトキシ]フェニル]ブチル]アミノ]−２−
ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]カルバミ
ン酸・１,１−ジメチルエチルエステル(ＢＭＳ−１８６
３１８)の製造:−
【化４８】 (i) ジアゾメタン−Ｅt2Ｏ溶液 ０℃に冷却した４０％水性ＫＯＨ(７５ml)およびＥt2Ｏ
(２５５ml)の混合物に、１−メチル−３−ニトロ−１−
ニトロソグアニジン(２３.８５g、１６２.２ミリモル)
を滴下する。各滴下中に、混合物を数回、渦攪拌を行
う。１０分後、得られる黄色Ｅt2Ｏ層を０℃にし、ＫＯ
Ｈペレット上でデカントし、０℃で２.０h 乾燥する。
(２５５ml)の混合物に、１−メチル−３−ニトロ−１−
ニトロソグアニジン(２３.８５g、１６２.２ミリモル)
を滴下する。各滴下中に、混合物を数回、渦攪拌を行
う。１０分後、得られる黄色Ｅt2Ｏ層を０℃にし、ＫＯ
Ｈペレット上でデカントし、０℃で２.０h 乾燥する。
【００３１】(ii) 化合物１
【化４９】 −２０℃(ドライアイス−ＣＣl4浴)に冷却した乾燥ＴＨ
Ｆ(８０ml)中のＮ−Ｂoc−Ｌ−フェニルアラニン(１４.
３４g、５４.０５ミリモル)の溶液に、イソブチルクロ
ロホルメート(７.０１ml、５４.０５ミリモル)を５分に
わたって加えた後、４−メチルモルホリン(５.９４ml、
５４.０５ミリモル)を加え、混合物を２０分間攪拌す
る。白色沈殿物をアルゴン雰囲気下で濾取し、約７０ml
の乾燥ＴＨＦで洗う。コンバインした混合無水物のＴＨ
Ｆ溶液を−５℃に冷却し、これを０℃にて上記製造した
ジアゾメタン／Ｅt2Ｏ溶液に注ぐ、得られる黄色溶液を
０℃で２.０ h、次いでＲＴで一夜保持する。次いで淡
黄色溶液にＮ2を３０分間吹き込み、そしてＥt2Ｏ(４０
０ml)を加える。溶液をＨ2Ｏ(４００ml)、飽和ＮaＨＣ
Ｏ3(３００ml)および塩水(３００ml)で洗い、無水ＭgＳ
Ｏ4上で乾燥する。減圧濃縮を行って黄色残渣を得、こ
れをヘキサンと共にトリチュレートし、高減圧下Ｐ2Ｏ5
上で一夜乾燥して、１４.７２g(９４％)のα−ジアゾケ
トン１を淡黄色固体で得る。この物質を精製せず、直ち
に次工程の反応に使用する。
Ｆ(８０ml)中のＮ−Ｂoc−Ｌ−フェニルアラニン(１４.
３４g、５４.０５ミリモル)の溶液に、イソブチルクロ
ロホルメート(７.０１ml、５４.０５ミリモル)を５分に
わたって加えた後、４−メチルモルホリン(５.９４ml、
５４.０５ミリモル)を加え、混合物を２０分間攪拌す
る。白色沈殿物をアルゴン雰囲気下で濾取し、約７０ml
の乾燥ＴＨＦで洗う。コンバインした混合無水物のＴＨ
Ｆ溶液を−５℃に冷却し、これを０℃にて上記製造した
ジアゾメタン／Ｅt2Ｏ溶液に注ぐ、得られる黄色溶液を
０℃で２.０ h、次いでＲＴで一夜保持する。次いで淡
黄色溶液にＮ2を３０分間吹き込み、そしてＥt2Ｏ(４０
０ml)を加える。溶液をＨ2Ｏ(４００ml)、飽和ＮaＨＣ
Ｏ3(３００ml)および塩水(３００ml)で洗い、無水ＭgＳ
Ｏ4上で乾燥する。減圧濃縮を行って黄色残渣を得、こ
れをヘキサンと共にトリチュレートし、高減圧下Ｐ2Ｏ5
上で一夜乾燥して、１４.７２g(９４％)のα−ジアゾケ
トン１を淡黄色固体で得る。この物質を精製せず、直ち
に次工程の反応に使用する。
【００３２】(iii) 化合物２
【化５０】 ０℃に冷却した乾燥Ｅt2Ｏ(５００ml)中の上記製造した
粗α−ジアゾケトン１(１４.７２g、５０.８７ミリモ
ル)の溶液に、４Ｎ−ＨＣl／ジオキサン溶液(１２.７２
ml、５０.８７ミリモル)を滴下し、その間温度を５℃以
下に維持する。次いで反応混合物を０℃で１.０ h 攪拌
する。ＴＬＣ(ヘキサン／ＥtＯＡc＝４:１)により、痕
跡量の出発α−ジアゾケトンの残留が認められる。別途
４Ｎ−ＨＣl／ジオキサン(６３６μl、０.０５eq、２.
５４ミリモル)を加え、混合物を０℃にてさらに１時間
攪拌する。減圧濃縮を行って残渣を得、これを温Ｅt2Ｏ
(６０ml)に溶解する。ヘキサン(２００ml)をゆっくりと
加え、混合物を５℃で２.０ h 静置せしめる。固体を濾
別し、高減圧下Ｐ2Ｏ5上で乾燥して、９.５８g(第１収
量)のα−クロロケトン２を得る。濾液を濃縮乾固し、
残渣を再びＥt2Ｏ／ヘキサンより再結晶して、別途４.
４１g(第２収量)のαクロロケトン２を得る。トータル
収量１３.９９g(９２％)。
粗α−ジアゾケトン１(１４.７２g、５０.８７ミリモ
ル)の溶液に、４Ｎ−ＨＣl／ジオキサン溶液(１２.７２
ml、５０.８７ミリモル)を滴下し、その間温度を５℃以
下に維持する。次いで反応混合物を０℃で１.０ h 攪拌
する。ＴＬＣ(ヘキサン／ＥtＯＡc＝４:１)により、痕
跡量の出発α−ジアゾケトンの残留が認められる。別途
４Ｎ−ＨＣl／ジオキサン(６３６μl、０.０５eq、２.
５４ミリモル)を加え、混合物を０℃にてさらに１時間
攪拌する。減圧濃縮を行って残渣を得、これを温Ｅt2Ｏ
(６０ml)に溶解する。ヘキサン(２００ml)をゆっくりと
加え、混合物を５℃で２.０ h 静置せしめる。固体を濾
別し、高減圧下Ｐ2Ｏ5上で乾燥して、９.５８g(第１収
量)のα−クロロケトン２を得る。濾液を濃縮乾固し、
残渣を再びＥt2Ｏ／ヘキサンより再結晶して、別途４.
４１g(第２収量)のαクロロケトン２を得る。トータル
収量１３.９９g(９２％)。
【００３３】(iv) 化合物３
【化５１】 ０℃の８４mlのＴＨＦおよび９mlのＨ2Ｏ中の上記製造
したα−クロロケトン２(５g、１６.８ミリモル)の溶液
に、ＮaＢＨ4(１.５９g、４２ミリモル)を加える。０℃
で４５分間攪拌後、反応混合物を濃縮乾固する。残渣を
０℃にてＥtＯＡc(１５０ml)およびＨ2Ｏ(２５ml)と共
に攪拌し、かつpＨが〜１.５になるまで、飽和ＫＨＳＯ
3溶液を注意深く加える。次いでこの混合物を３５０ml
のＥtＯＡcで希釈し、各層を分離する。有機層をＨ2Ｏ
(１００ml)および塩水(１００ml)で洗う。ＭgＳＯ4上で
乾燥後、有機層を濃縮して白色固体とする。この固体の
一部(４.８９g)を７０mlの温ＥtＯＡcより再結晶して、
２.４７g(５０％)の化合物３を白色固体(数％のそのジ
アステレオマー、すなわち、下式４の化合物４を含有)
で得る。
したα−クロロケトン２(５g、１６.８ミリモル)の溶液
に、ＮaＢＨ4(１.５９g、４２ミリモル)を加える。０℃
で４５分間攪拌後、反応混合物を濃縮乾固する。残渣を
０℃にてＥtＯＡc(１５０ml)およびＨ2Ｏ(２５ml)と共
に攪拌し、かつpＨが〜１.５になるまで、飽和ＫＨＳＯ
3溶液を注意深く加える。次いでこの混合物を３５０ml
のＥtＯＡcで希釈し、各層を分離する。有機層をＨ2Ｏ
(１００ml)および塩水(１００ml)で洗う。ＭgＳＯ4上で
乾燥後、有機層を濃縮して白色固体とする。この固体の
一部(４.８９g)を７０mlの温ＥtＯＡcより再結晶して、
２.４７g(５０％)の化合物３を白色固体(数％のそのジ
アステレオマー、すなわち、下式４の化合物４を含有)
で得る。
【化５２】
【００３４】(v) 化合物５
【化５３】 ＲＴの８７mlのＥtＯＨ中の化合物３(２.６g、８.６７
ミリモル)の懸濁液に、０.７１Ｍ−ＫＯＨ／ＥtＯＨ(１
４.７ml、１０.４ミリモル)を加える。反応液をＲＴで
１.５h 攪拌し、その間に粘稠懸濁液が微粉末状とな
る。この時点で、ＥtＯＨを減圧除去し、残渣をＥtＯＡ
c(２００ml)とＨ2Ｏ(２００ml)間に分配する。有機層を
飽和ＮＨ4Ｃl溶液(１００ml×２)、Ｈ2Ｏ(１００ml×
２)および塩水(１００ml)で洗う。ＭgＳＯ4上で乾燥
後、ＥtＯＡcを減圧除去し、固体白色残渣を１０mlの還
流ＥtＯＡcに溶解し、１９０mlのヘキサンを加えて再結
晶する。得られる結晶懸濁液を−４０℃に冷却せしめ、
一夜静置する。濾過、ヘキサンによるリンス、および高
減圧下２時間の乾燥を行い、１.９２g(８４％)の化合物
５を無色結晶固体で得る。この物質はＨＰＬＣにより、
ジアステレオマーとして９９.１％の純度であった。
ミリモル)の懸濁液に、０.７１Ｍ−ＫＯＨ／ＥtＯＨ(１
４.７ml、１０.４ミリモル)を加える。反応液をＲＴで
１.５h 攪拌し、その間に粘稠懸濁液が微粉末状とな
る。この時点で、ＥtＯＨを減圧除去し、残渣をＥtＯＡ
c(２００ml)とＨ2Ｏ(２００ml)間に分配する。有機層を
飽和ＮＨ4Ｃl溶液(１００ml×２)、Ｈ2Ｏ(１００ml×
２)および塩水(１００ml)で洗う。ＭgＳＯ4上で乾燥
後、ＥtＯＡcを減圧除去し、固体白色残渣を１０mlの還
流ＥtＯＡcに溶解し、１９０mlのヘキサンを加えて再結
晶する。得られる結晶懸濁液を−４０℃に冷却せしめ、
一夜静置する。濾過、ヘキサンによるリンス、および高
減圧下２時間の乾燥を行い、１.９２g(８４％)の化合物
５を無色結晶固体で得る。この物質はＨＰＬＣにより、
ジアステレオマーとして９９.１％の純度であった。
【００３５】(vi) 化合物６
【化５４】 −２０℃に冷却した乾燥ＴＨＦ(９０ml)中のＮ−Ｂoc−
Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシン(２５g、６７.３ミリモル)
の溶液に、イソブチルクロロホルメート(８.７ml、６
７.３ミリモル)、次いで４−メチルモルホリン(６.８m
l、６７.３０ミリモル)を加え、混合物を２０分間攪拌
する。沈殿物を濾別し、乾燥ＴＨＦで洗う。濾液を−５
℃に冷却し、これを０℃にて、ジアゾメタン／エーテル
溶液[上記(i)の記載に準じ、１−メチル−３−ニトロ−
１−ニトロソグアニジン(２９.７g、２０２ミリモル)か
ら製造]に注ぐ。得られる黄色溶液を０℃で２.０ h、次
いでＲＴで一夜保持する。次いで該溶液に窒素を３０分
間吹き込み、溶液をＥt2Ｏ(５００ml)で希釈し、そして
Ｈ2Ｏ、飽和ＮaＨＣＯ3および塩水で洗い、乾燥(ＭgＳ
Ｏ4)する。減圧濃縮を行って黄色残渣を得、これをヘキ
サン(５００ml)と共にトリチュレートして、２４.５g
(９２％)の対応するα−ジアゾケトンをオフホワイト固
体で得る。−５℃に冷却した５００mlの１,４−ジオキ
サン／ＤＭＥ(２:１)中の上記α−ジアゾケトン(２０.
３g、５１.４ミリモル)に、４８％水性ＨＢr(５.８ml、
５１.４ミリモル)を滴下する。３０分後、pＨ＝７.０と
なるまで飽和ＮaＨＣＯ3を加え、溶媒を減圧除去する。
混合物をＨ2Ｏで希釈し、ＥtＯＡcで抽出する。コンバ
インした有機抽出物をＨ2Ｏおよび塩水で洗い、乾燥(Ｎ
a2ＳＯ4)する。減圧濃縮後、ＥtＯＡc／ヘキサンからの
再結晶を行い、２０.９g(９１％)の化合物６をオフホワ
イト固体で得る。
Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシン(２５g、６７.３ミリモル)
の溶液に、イソブチルクロロホルメート(８.７ml、６
７.３ミリモル)、次いで４−メチルモルホリン(６.８m
l、６７.３０ミリモル)を加え、混合物を２０分間攪拌
する。沈殿物を濾別し、乾燥ＴＨＦで洗う。濾液を−５
℃に冷却し、これを０℃にて、ジアゾメタン／エーテル
溶液[上記(i)の記載に準じ、１−メチル−３−ニトロ−
１−ニトロソグアニジン(２９.７g、２０２ミリモル)か
ら製造]に注ぐ。得られる黄色溶液を０℃で２.０ h、次
いでＲＴで一夜保持する。次いで該溶液に窒素を３０分
間吹き込み、溶液をＥt2Ｏ(５００ml)で希釈し、そして
Ｈ2Ｏ、飽和ＮaＨＣＯ3および塩水で洗い、乾燥(ＭgＳ
Ｏ4)する。減圧濃縮を行って黄色残渣を得、これをヘキ
サン(５００ml)と共にトリチュレートして、２４.５g
(９２％)の対応するα−ジアゾケトンをオフホワイト固
体で得る。−５℃に冷却した５００mlの１,４−ジオキ
サン／ＤＭＥ(２:１)中の上記α−ジアゾケトン(２０.
３g、５１.４ミリモル)に、４８％水性ＨＢr(５.８ml、
５１.４ミリモル)を滴下する。３０分後、pＨ＝７.０と
なるまで飽和ＮaＨＣＯ3を加え、溶媒を減圧除去する。
混合物をＨ2Ｏで希釈し、ＥtＯＡcで抽出する。コンバ
インした有機抽出物をＨ2Ｏおよび塩水で洗い、乾燥(Ｎ
a2ＳＯ4)する。減圧濃縮後、ＥtＯＡc／ヘキサンからの
再結晶を行い、２０.９g(９１％)の化合物６をオフホワ
イト固体で得る。
【００３６】(vii) 化合物７
【化５５】 −５℃に冷却した２５０mlのＭeＯＨ／ＴＨＦ(１:１)中
の上記化合物６(２３.３g、５０.０ミリモル)の溶液
に、ＮaＢＨ4(２.０g、５０.０ミリモル)を少量づつ加
える。１時間後、１０％ＫＨＳＯ4(７５ml)を０℃で加
え、混合物をＲＴまで加温せしめる。混合物を温ＥtＯ
Ａcで抽出し、コンバインした有機抽出物をＨ 2Ｏおよび
塩水で洗い、乾燥(Ｎa2ＳＯ4)する。減圧濃縮後、ＥtＯ
Ａc(３５０ml)からの再結晶を行って、１４.５g(６２
％)のsynブロモヒドリンを白色固体で得る。ＨＰＬＣ分
析により、ジアステレオマー比９５:５が認められる。
１.５ＬのＴＨＦおよび１.５Ｌの１００％ＥtＯＨ中の
上記製造したsynブロモヒドリン(１１５.２g、０.２５
６モル)の溶液に、ＲＴの３００mlの１００％ＥtＯＨ中
のＫＯＨ(８７.６％ペレット１７.２g、０.２６９モル)
の溶液を加える。１５分後、１Ｌの飽和ＮＨ4Ｃl水溶液
を加え、次いで混合物を６ＬのＨ2Ｏで希釈して、沈殿
物を得る。固体を濾別し、Ｈ2Ｏで洗い、１ＬのＥtＯＡ
cに抽出する。有機相を乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、減圧濃縮し
て固体を得、これを１Ｌのヘキサンと共にトリチュレー
トして、７９.３g(８４％)の化合物７を白色固体で得
る。
の上記化合物６(２３.３g、５０.０ミリモル)の溶液
に、ＮaＢＨ4(２.０g、５０.０ミリモル)を少量づつ加
える。１時間後、１０％ＫＨＳＯ4(７５ml)を０℃で加
え、混合物をＲＴまで加温せしめる。混合物を温ＥtＯ
Ａcで抽出し、コンバインした有機抽出物をＨ 2Ｏおよび
塩水で洗い、乾燥(Ｎa2ＳＯ4)する。減圧濃縮後、ＥtＯ
Ａc(３５０ml)からの再結晶を行って、１４.５g(６２
％)のsynブロモヒドリンを白色固体で得る。ＨＰＬＣ分
析により、ジアステレオマー比９５:５が認められる。
１.５ＬのＴＨＦおよび１.５Ｌの１００％ＥtＯＨ中の
上記製造したsynブロモヒドリン(１１５.２g、０.２５
６モル)の溶液に、ＲＴの３００mlの１００％ＥtＯＨ中
のＫＯＨ(８７.６％ペレット１７.２g、０.２６９モル)
の溶液を加える。１５分後、１Ｌの飽和ＮＨ4Ｃl水溶液
を加え、次いで混合物を６ＬのＨ2Ｏで希釈して、沈殿
物を得る。固体を濾別し、Ｈ2Ｏで洗い、１ＬのＥtＯＡ
cに抽出する。有機相を乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、減圧濃縮し
て固体を得、これを１Ｌのヘキサンと共にトリチュレー
トして、７９.３g(８４％)の化合物７を白色固体で得
る。
【００３７】(viii) 化合物８
【化５６】 １００mlのＥtＯＨおよび２５mlのＥtＯＡc中の上記化
合物７(５.０g、１３.５ミリモル)およびＰd(ＯＨ)2(５
００mg)の混合物を、水素雰囲気下で４.５時間攪拌す
る。触媒を濾去し、濾過ケーキをＥtＯＨ、ＭeＯＨおよ
びＥtＯＡcで洗う。コンバインした洗液を減圧濃縮し
て、３.８g(９９％)の化合物８を白色固体で得る。
合物７(５.０g、１３.５ミリモル)およびＰd(ＯＨ)2(５
００mg)の混合物を、水素雰囲気下で４.５時間攪拌す
る。触媒を濾去し、濾過ケーキをＥtＯＨ、ＭeＯＨおよ
びＥtＯＡcで洗う。コンバインした洗液を減圧濃縮し
て、３.８g(９９％)の化合物８を白色固体で得る。
【００３８】(ix) 化合物９
【化５７】 ＮaＨ(４８mg、６０％鉱油分散体、１.２ミリモル)をヘ
キサンで２回洗い、１.０mlの乾燥ＤＭＦに懸濁する。
懸濁液を０℃に冷却し、１.５mlの乾燥ＤＭＦ中の上記
化合物８(２８０mg、１.０ミリモル)の溶液を加える。
混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで４−(２−ブロ
モアセチル)モルホリン(Ｊ．Ｍed．Ｃhem．、３５、１
６８５、１９９２年;２７０mg、１.３ミリモル)を一度
に加えた後、n−Ｂu4ＮＩ(１８５mg、０.５ミリモル)を
加える。得られる混合物をＲＴで一夜攪拌する。１０℃
に冷却後、Ｈ2Ｏを加え、混合物をＥtＯＡcで抽出す
る。コンバインした抽出物をＨ2Ｏおよび塩水で洗い、
乾燥(ＮaＨＣＯ3)し、減圧濃縮して粗生成物を得、これ
をシリカゲルにて、フラッシュクロマトグラフィー(ヘ
キサン／ＥtＯＡc＝１:１〜１:４)で精製して、３９２m
g(９６％)の化合物９を白色固体で得る。
キサンで２回洗い、１.０mlの乾燥ＤＭＦに懸濁する。
懸濁液を０℃に冷却し、１.５mlの乾燥ＤＭＦ中の上記
化合物８(２８０mg、１.０ミリモル)の溶液を加える。
混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで４−(２−ブロ
モアセチル)モルホリン(Ｊ．Ｍed．Ｃhem．、３５、１
６８５、１９９２年;２７０mg、１.３ミリモル)を一度
に加えた後、n−Ｂu4ＮＩ(１８５mg、０.５ミリモル)を
加える。得られる混合物をＲＴで一夜攪拌する。１０℃
に冷却後、Ｈ2Ｏを加え、混合物をＥtＯＡcで抽出す
る。コンバインした抽出物をＨ2Ｏおよび塩水で洗い、
乾燥(ＮaＨＣＯ3)し、減圧濃縮して粗生成物を得、これ
をシリカゲルにて、フラッシュクロマトグラフィー(ヘ
キサン／ＥtＯＡc＝１:１〜１:４)で精製して、３９２m
g(９６％)の化合物９を白色固体で得る。
【００３９】(x) 化合物１０
【化５８】 ３５０mlのＥtＯＨに溶解した上記化合物５(１５.０g、
５６.９６ミリモル)を攪拌下、０℃にて３５０mlの濃Ｎ
Ｈ4ＯＨに１ h にわたって加える。反応混合物に上記添
加中および添加後１時間にわたってＮＨ3を吹き込む。
次いで反応液をＲＴに加温し、一夜攪拌する。得られた
スラリーを８００mlのＥtＯＡcで希釈し、有機層を塩水
で幾度も洗う。有機抽出物を乾燥(ＭgＳＯ4)し、濃縮し
て白色固体を得、これを１０％i−ＰrＯＨ／ＥtＯＡcと
共にトリチュレートして、４.３７gの化合物１０を得
る。母液を蒸発し、再び上記トリチュレートを行って、
別途５.７３gの化合物１０を得る(トータル収量１０.１
g、６３％)。
５６.９６ミリモル)を攪拌下、０℃にて３５０mlの濃Ｎ
Ｈ4ＯＨに１ h にわたって加える。反応混合物に上記添
加中および添加後１時間にわたってＮＨ3を吹き込む。
次いで反応液をＲＴに加温し、一夜攪拌する。得られた
スラリーを８００mlのＥtＯＡcで希釈し、有機層を塩水
で幾度も洗う。有機抽出物を乾燥(ＭgＳＯ4)し、濃縮し
て白色固体を得、これを１０％i−ＰrＯＨ／ＥtＯＡcと
共にトリチュレートして、４.３７gの化合物１０を得
る。母液を蒸発し、再び上記トリチュレートを行って、
別途５.７３gの化合物１０を得る(トータル収量１０.１
g、６３％)。
【００４０】(xi) 化合物１１
【化５９】 １.０mlの乾燥ＤＭＦ中の上記化合物９(４０７mg、１.
０ミリモル)および化合物１０(２８０mg、１.０ミリモ
ル)の混合物を、１００℃で４.０ h 加熱する。減圧濃
縮後、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィ
ー(ＣＨＣl3／ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９８:２:０.２〜９
５:５:０.５)を行って、５０１mg(７３％)の化合物１１
を白色固体で得る。 m.p.１１８〜１２０℃、[α]D＝−４.７°、[α]
365(Hg)＝−２３.６°(c＝１.０、ＭeＯＨ) マススペクトル(ＦＡＢ):６８７+(Ｍ＋Ｈ)+ 元素分析(Ｃ36Ｈ54Ｎ4Ｏ9・０.３０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６２.４６、Ｈ７.９５、Ｎ８.０９ 実測値:Ｃ６２.４６、Ｈ７.９１、Ｎ８.２８
０ミリモル)および化合物１０(２８０mg、１.０ミリモ
ル)の混合物を、１００℃で４.０ h 加熱する。減圧濃
縮後、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィ
ー(ＣＨＣl3／ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９８:２:０.２〜９
５:５:０.５)を行って、５０１mg(７３％)の化合物１１
を白色固体で得る。 m.p.１１８〜１２０℃、[α]D＝−４.７°、[α]
365(Hg)＝−２３.６°(c＝１.０、ＭeＯＨ) マススペクトル(ＦＡＢ):６８７+(Ｍ＋Ｈ)+ 元素分析(Ｃ36Ｈ54Ｎ4Ｏ9・０.３０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６２.４６、Ｈ７.９５、Ｎ８.０９ 実測値:Ｃ６２.４６、Ｈ７.９１、Ｎ８.２８
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 // Ｃ０７Ｄ 213/30 213/38 215/48 217/26 277/28 295/16 Ｚ 401/06 ２４１ 401/12 ２１１ (72)発明者 リチャード・ジェイ・コロンノ アメリカ合衆国ペンシルベニア州バッキン ガム、ローワー・マウンテン・ロード5288 番 (72)発明者 ピン−ファン・エム・リン アメリカ合衆国コネチカット州ブランフォ ード、ノースフォード・ロード169番
Claims (9)
- 【請求項１】 式: 【化１】 のプロテアーゼ抑制因子化合物(ＩＩ)またはその医薬的
に許容しうる誘導体と、 (a)式: 【化２】 の化合物(ＩＩＩ)またはその医薬的に許容しうる誘導
体、 (b)式: 【化３】 の化合物(ＩＶ)またはその医薬的に許容しうる誘導体、 (c)式: 【化４】 の化合物(Ｖ)またはその医薬的に許容しうる誘導体、 (d)式: 【化５】 の化合物(ＶＩ)またはその医薬的に許容しうる誘導体、 (e)式： 【化６】 の化合物（ＶＩＩ)またはその医薬的に許容しうる誘導
体、 (f)式: 【化７】 の化合物(ＶＩＩＩ)またはその医薬的に許容しうる誘導
体、および (g)式: 【化８】 の化合物(ＩＸ)またはその医薬的に許容しうる誘導体か
らなる群から選ばれる少なくとも１種のプロテアーゼ抑
制因子化合物、および医薬的に許容しうる担体もしくは
希釈剤から成ることを特徴とする、ＨＩＶウイルスによ
ってもたらされる病気の予防または治療用医薬組成物。 - 【請求項２】 ２番目のプロテアーゼ抑制因子化合物
が、式: 【化９】 の化合物(ＩＩＩ)またはその医薬的に許容しうる誘導体
である請求項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項３】 ２番目のプロテアーゼ抑制因子化合物
が、式: 【化１０】 の化合物(ＩＶ)またはその医薬的に許容しうる誘導体で
ある請求項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項４】 ２番目のプロテアーゼ抑制因子化合物
が、式: 【化１１】 の化合物(Ｖ)またはその医薬的に許容しうる誘導体であ
る請求項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項５】 ２番目のプロテアーゼ抑制因子化合物
が、式: 【化１２】 の化合物(ＶＩ)またはその医薬的に許容しうる誘導体で
ある請求項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項６】 ２番目のプロテアーゼ抑制因子化合物
が、式: 【化１３】 の化合物(ＶＩＩ)またはその医薬的に許容しうる誘導体
である請求項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項７】 ２番目のプロテアーゼ抑制因子化合物
が、式: 【化１４】 の化合物(ＶＩＩＩ)またはその医薬的に許容しうる誘導
体である請求項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項８】 ２番目のプロテアーゼ抑制因子化合物
が、式: 【化１５】 の化合物(ＩＸ)またはその医薬的に許容しうる誘導体で
ある請求項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項９】 請求項１に記載の２番目のプロテアーゼ
抑制因子化合物(ＩＩＩ)〜(ＩＸ)またはこれらの医薬的
に許容しうる誘導体の少なくとも１種を、患者に投与す
ることによって生じる抗ウイルス性抵抗を減少または除
去する医薬組成物であって、請求項１に記載のプロテア
ーゼ抑制因子化合物(ＩＩ)またはその医薬的に許容しう
る誘導体から成ることを特徴とする医薬組成物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27061494A | 1994-07-05 | 1994-07-05 | |
| US270614 | 1994-07-05 | ||
| US436868 | 1995-05-17 | ||
| US08/436,868 USH1649H (en) | 1987-07-31 | 1995-05-17 | HIV protease inhibitor combinations |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08109131A true JPH08109131A (ja) | 1996-04-30 |
Family
ID=26954391
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7169630A Pending JPH08109131A (ja) | 1994-07-05 | 1995-07-05 | Ｈｉｖプロテアーゼ抑制因子組成物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | USH1649H (ja) |
| EP (1) | EP0691345A3 (ja) |
| JP (1) | JPH08109131A (ja) |
| CA (1) | CA2153270A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007291131A (ja) * | 1995-06-29 | 2007-11-08 | Abbott Lab | エイズを処置する方法におけるチトクロームｐ４５０により代謝される薬物の薬物動態を改善するためのリトナビル（ａｂｔ−５３８）の使用 |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE218541T1 (de) | 1992-08-25 | 2002-06-15 | Searle & Co | Hydroxyethylaminosulfonamide verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen |
| US7141609B2 (en) | 1992-08-25 | 2006-11-28 | G.D. Searle & Co. | α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| UA49803C2 (uk) * | 1994-06-03 | 2002-10-15 | Дж.Д. Сьорль Енд Ко | Спосіб лікування ретровірусних інфекцій |
| US20030207813A1 (en) * | 1996-12-09 | 2003-11-06 | G.D. Searle | Retroviral protease inhibitor combinations |
| WO1997026880A2 (en) * | 1996-01-26 | 1997-07-31 | Pharmacia & Upjohn Company | Use of a combination of delavirdine and one or more protease inhibitors in hiv-1 infected patients |
| US6180634B1 (en) | 1997-11-13 | 2001-01-30 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for the treatment of AIDS |
| US6538006B1 (en) | 1998-07-08 | 2003-03-25 | Pharmacia Corporation | Retroviral protease inhibitors |
| ATE250024T1 (de) | 1999-01-21 | 2003-10-15 | Kaneka Corp | Methode zur reinigung und abtrennung von (2s,3s)- oder (2r,3s)-halohydrinderivaten |
| JP2004503604A (ja) * | 2000-07-24 | 2004-02-05 | ザ・ユニバーシティ・オブ・クイーンズランド | 化合物およびホスホリパーゼ阻害剤 |
| WO2002044136A1 (en) | 2000-11-30 | 2002-06-06 | Ajinomoto Co., Inc. | PROCESSES FOR PREPARATION OF N-PROTECTED-ss-AMINO ALCOHOLS AND N-PROTECTED-ss-AMINO EPOXIDES |
| WO2003091233A1 (en) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for producing aminoepoxide |
| WO2007094983A2 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-23 | Tanox, Inc. | Methods and compositions for the inhibition of hiv infection of t cells |
| DE102010004957A1 (de) | 2010-01-14 | 2011-07-21 | Universitätsklinikum Jena, 07743 | Biologisch wirksame Moleküle zur Beeinflussung von Virus-, Bakterien-, Parasiten-infizierten Zellen und/oder Tumorzellen und Verfahren zu deren Anwendung |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5142056A (en) | 1989-05-23 | 1992-08-25 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| FR2490872A1 (fr) | 1980-09-19 | 1982-03-26 | Thomson Csf | Ligne a retard a cavites couplees pour tube a ondes progressives et tube a ondes progressives comportant une telle ligne |
| GB8927913D0 (en) | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
| EP0813868B1 (en) | 1990-11-19 | 2005-06-01 | Monsanto Company | Retroviral protease inhibitors |
| IE913840A1 (en) | 1990-11-20 | 1992-05-20 | Abbott Lab | Retroviral protease inhibiting compounds |
| US5110979A (en) | 1991-01-15 | 1992-05-05 | Imperial Chemical Industries Plc | Trisubstituted benzoic acid intermediates |
| ATE163926T1 (de) | 1991-11-08 | 1998-03-15 | Merck & Co Inc | Hiv-protease-inhibitoren verwendbar in der aids- behandlung |
| WO1994002149A1 (en) | 1992-07-17 | 1994-02-03 | The General Hospital Corporation | Convergent combination anti-viral therapy |
| US5559256A (en) * | 1992-07-20 | 1996-09-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminediol protease inhibitors |
| MX9308016A (es) | 1992-12-22 | 1994-08-31 | Lilly Co Eli | Compuestos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, procedimiento para su preparacion y formulacion farmaceutica que los contiene. |
| US5484926A (en) * | 1993-10-07 | 1996-01-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
| JP4369973B2 (ja) | 2007-12-27 | 2009-11-25 | 株式会社日本製鋼所 | カッタ装置 |
-
1995
- 1995-05-17 US US08/436,868 patent/USH1649H/en not_active Abandoned
- 1995-07-05 JP JP7169630A patent/JPH08109131A/ja active Pending
- 1995-07-05 EP EP95304718A patent/EP0691345A3/en not_active Withdrawn
- 1995-07-05 CA CA002153270A patent/CA2153270A1/en not_active Abandoned
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007291131A (ja) * | 1995-06-29 | 2007-11-08 | Abbott Lab | エイズを処置する方法におけるチトクロームｐ４５０により代謝される薬物の薬物動態を改善するためのリトナビル（ａｂｔ−５３８）の使用 |
| JP2012111775A (ja) * | 1995-06-29 | 2012-06-14 | Abbott Lab | エイズを処置する方法におけるチトクロームｐ４５０により代謝される薬物の薬物動態を改善するためのリトナビル（ａｂｔ−５３８）の使用 |
| JP2015013878A (ja) * | 1995-06-29 | 2015-01-22 | アッヴィ・インコーポレイテッド | エイズを処置する方法におけるチトクロームｐ４５０により代謝される薬物の薬物動態を改善するためのリトナビル（ａｂｔ−５３８）の使用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| USH1649H (en) | 1997-05-06 |
| EP0691345A3 (en) | 1996-02-28 |
| CA2153270A1 (en) | 1996-01-06 |
| EP0691345A2 (en) | 1996-01-10 |
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