JPH08113573A

JPH08113573A - 結晶性カルバペネム化合物

Info

Publication number: JPH08113573A
Application number: JP7210456A
Authority: JP
Inventors: Isao Kawamoto; 勲川本; Katsuya Ishikawa; 勝也石川; Toyonori Takebayashi; ▲とよ▼矩竹林
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1994-08-23
Filing date: 1995-08-18
Publication date: 1996-05-07

Abstract

(57)【要約】【課題】本結晶はすぐれた安定性を示し、実用的に有
用な抗菌剤または抗菌剤の原料である。【解決手段】本発明は式【化１】を有し、粉末Ｘ線回折において面間隔7.25，5.64，4.9
9，4.86，4.73などに主ピークを示す結晶性化合物であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬用抗菌化合物お
よび原料として有用なカルバペネム化合物の結晶に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】特開平２−４９７８３において式

【０００３】

【化２】

【０００４】を有する１−メチルカルバペネム誘導体お
よびその塩ならびにそのエステルが開示されている。ま
た、特開平６−１５７５３２およびヨーロッパ特許出願
公開−５９９５１２において（１）のエステル化合物
が、経口投与によりグラム陰性菌のみならずグラム陽性
菌にも優れた抗菌力を有する経口カルバペネム化合物と
して実用化が検討されていることが開示されている。従
って式（１）を有する１−メチルカルバペネム化合物は
これらカルバペネムエステルの活性体であり、（１）お
よびその塩は、これらの経口カルバペネムエステルに導
く際の重要な中間体でもある。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかしこれまでに具体
的に製造されているものは単に無晶形のＮａ塩でしかな
い（特開平２−４９７８３、実施例１５）。この無晶形
のＮａ塩は特に湿度のある状態での安定性が不充分で、
長期間保存すると含量が低下するため、経口カルバペネ
ムエステルの中間体として実用的でない。そこで本発明
者等は、種々検討を行い、本発明の化合物が安定な結晶
として得られることを見い出し、本発明を完成した。

【０００６】

【課題を解決するための手段】

【０００７】

【化３】

【０００８】本発明は上記式を有する結晶性（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ピロリ
ジニルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸−水和物であり、この結晶はλ＝1.54Åの波長
の銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、
面間隔7.25，5.64，4.99，4.82，4.73，4.24，4.02，3.
67Åに主ピークを示す。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明の結晶性化合物は、（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−
ピロリジニルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸のナトリウム塩（特開平２−４９７８３）
若しくはリチウム塩を水もしくは水−有機溶媒に溶解
し、氷冷下、酸でゆっくり弱酸性になるまで中和し、そ
のまま冷却するか若しくは減圧下に少し有機溶媒を留去
し放置することによって結晶を得ることが出来る。使用
する有機溶媒は、メタノールおよびエタノール等のアル
コール類、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニト
リルがあげられる。特に好適には水である。使用する酸
としては本反応に関与しなければ特に限定はなく、塩
酸、硫酸、臭化水素酸、硫酸などの鉱酸、酢酸、シュウ
酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酸などの有機酸が
用いられる。弱酸性に中和する際の酸の量は（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ピロリ
ジニルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸のナトリウム塩若しくはリチウム塩を中和する
のに必要な１当量以上であればよく、特に好適には１〜
２当量である。中和する際の反応温度は特に限定はない
が、副反応を抑えるために比較的低温で行うのが望まし
く通常−２０℃乃至４０℃で行われる。反応時間は主に
反応温度、酸の種類によって異なるが通常５分乃至６時
間である。

【００１０】得られた結晶は常法により少量の水で洗
浄、乾燥、単離する。かくして得られた本発明の結晶は
２０４−２０６℃の融点を有し、粉末Ｘ線回折により、
面間隔7.25，5.64，4.99，4.82，4.73，4.24，4.02，3.
67Åの主ピークを有する回折パターンを示すものであ
る。

【００１１】

【発明の効果】本発明の結晶は、実用的に取り扱いやす
い安定な結晶であり、経口カルバペネムエステルの活性
体であると同時に経口カルバペネムエステルを導く際の
重要な中間体である。化合物（１）の抗菌作用について
は寒天平板希釈法により測定したところ、たとえば黄色
ブドウ球菌、腸球菌などのグラム陽性菌、大腸菌、赤痢
菌、肺炎桿菌、変形菌、セラチア、エンテロバクター、
緑膿菌などのグラム陰性菌およびバクテロイデスフラジ
リスなどの嫌気性菌を包含する広範囲な病原菌に対して
強力な活性を示した。また特開平６−１５７５３２およ
びヨーロッパ特許出願公開−５９９５１２において示さ
れた（１）のエステル化合物は、本結晶化合物を塩基の
存在下、（１−メチルシクロヘキサン−１−イル）カル
ボニルオキシメチルアイオダイド若しくはピバロイルオ
キシメチルアイオダイドと反応させることによって製造
される。

【００１２】以下、実施例、試験例および参考例をあげ
て本発明をさらに詳しく説明する。尚、実施例および参
考例中の核磁気共鳴スペクトルについてはテトラメチル
シランを内部標準に用いて測定した。

【００１３】

【実施例】

実施例１．（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２
−オキソ−４−ピロリジニルチオ］−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸−水和物特開平２−４９７８３に記載の化合物（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ピロリジニル
チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
ナトリウム塩(500mg) を水(2.5ml) に溶解し、氷冷下で
１Ｎ塩酸(1.44ml)をゆっくり滴下し、滴下終了後０−５
℃で３０分間放置した。析出した結晶を濾取し、少量の
冷水で洗浄後、６０℃で減圧乾燥し、目的化合物(446m
g) を針状結晶として得た。

【００１４】融点２０４−６℃ 赤外線吸収スペクトル(KBr) νcm^-1：3502,3464,3293,3
143,3033,2980,1782,1698,1650,1545,1487,1450,1416,1
377,1281,1258,1226,1201,1183,1141,1128,1101,1083,1
069,1047 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆,400MHz)δppm ：1.13(3
H,d,J=7.3Hz),1.15(3H,d,J=6.1Hz),2.10(1H,dd,J=16.9,
4.3Hz),2.77(1H,dd,J=16.9,7.7Hz),3.08(1H,dd,J=10.8,
3.9Hz),3.20(1H,dd,J=6.5,2.7Hz),3.15-3.60(4H,m),3.6
9(1H,dd,J=10.8,7.5Hz),3.91-4.03(2H,m),4.17(1H,dd,J
=9.3,2.7Hz),5.03(1H,brs),7.82(1H,s) 元素分析Ｃ₁₄Ｈ₁₈Ｎ₂ Ｏ₅ Ｓ・Ｈ₂ Ｏ計算値：Ｃ 48.83; Ｈ 5.85; Ｎ 8.13; Ｓ 9.31 実測値：Ｃ 48.78; Ｈ 5.83; Ｎ 7.99; Ｓ 9.29 粉末Ｘ線回折パターン：回折パターンを図１に示す。

【００１５】実施例２．（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ピロリジニルチオ］−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸−水和物（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−
４−ピロリジニルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル(500mg)
およびヨウ化リチウム(435mg) を酢酸エチル（２８ml）
中５時間加熱還流した。反応後、室温まで冷却し、溶剤
を減圧留去した。残渣に少量の水（１０ml）を加え不溶
部を濾去し、水溶液を濃縮(1.5ml) し、高速液体クロマ
トグラフィー（カラム：コスモシール５Ｃ１８−ＡＲ
２０mmφ×２５０mm、溶離液７％CH₃CN 水）で分取し、
減圧濃縮、凍結乾燥して無色の粉末の（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ピロリジニル
チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
リチウム(198mg）を得た。

【００１６】核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆+D₂O,400MH
z)δppm ：1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.15(3H,d,J=6.3Hz),2.
02(1H,dd,J=16.9,4.0Hz),2.66(1H,dd,J=16.9,7.7Hz),2.
97-3.06(3H,m),3.62(1H,dd,J=10.8,7.4Hz),3.80-3.92(2
H,m),3.97(1H,dd,J=9.3,2.4Hz) このリチウム塩(130mg) を水（0.65ml）に溶解し、氷冷
下で１Ｎ塩酸(0.39ml)をゆっくり滴下し、滴下終了後０
−５℃で３０分間放置し、析出した結晶を実施例１と同
様に濾取、乾燥し目的化合物(110mg) を得た。このもの
は実施例１で得たものと融点、赤外線吸収スペクトル、
核磁気共鳴スペクトル、元素分析および粉末Ｘ線回折パ
ターンにおいて一致した。

【００１７】［試験例］本発明の結晶形粉末および対照
として特開平２−４９７８３号公報に記載されている無
晶形のＮａ塩粉末を４０℃−４０％相対湿度のデシケー
ター中で保存し、７日（１週）後の残存率を測定した。

【００１８】残存率（％）の測定方法残存率を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて測
定した。

【００１９】カラム：コスモシール５Ｃ１８−ＡＲ
（６mmφ×150mm ）移動相：１０ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ7.0 ）：メタ
ノール＝９０：１０検出：ＵＶ，３００nm

【００２０】

【表１】本発明で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４
Ｒ）−２−オキソ−４−ピロリジニルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸−水和物の結
晶は表１に示す様に優れた保存安定性を有しており、従
ってこの結晶は経口用抗菌剤の原料として有用である。

【００２１】参考例１．（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ピロリジニルチオ］−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ピバロイル
オキシメチルエステル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−
４−ピロリジニルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸−水和物（4.39ｇ）のジメチルホルム
アミド（１５ml）の溶液に、冷却下Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（1.65ｇ）を内温０〜５℃で滴下し
た。次いで、同温度下で、ピバロイルオキシメチルアイ
オダイド（3.39ｇ）を滴下した。滴下終了後、同温下さ
らに１時間撹拌を続けた後、酢酸エチル(166ml) を加え
た。有機層を水（６３ml）で３回水洗した。有機層を減
圧下濃縮し、ヨーロッパ特許出願公開−５９９５１２の
実施例１と同様にして、目的化合物4.78ｇを無色結晶と
して得た。このものはヨーロッパ特許出願公開−５９９
５１２で得たものと融点、赤外線吸収スペクトル、核磁
気共鳴スペクトルおよび粉末Ｘ線回折パターンにおいて
一致した。

【図面の簡単な説明】

【図１】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−
オキソ−４−ピロリジニルチオ］−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸−水和物の結晶形粉末の粉末
Ｘ線回折パターンである。なおたて軸は回折強度をｃｐ
ｓ単位で示し、横軸は回折角度２θの値である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】【化１】を有し、粉末Ｘ線回折において面間隔7.25，5.64，4.9
9，4.82，4.73，4.24，4.02，3.67Åに主ピークを示す
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−
４−ピロリジニルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸−水和物の結晶性化合物